sociedad chilena de neumologia pediatrica neumologia

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ISSN 0718-3321 (versión impresa)
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2010 Volumen 5 Número 1 Páginas 1-56
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LILA
SOCIEDAD CHILENA DE NEUMOLOGIA PEDIATRICA
NEUMOLOGIA
P E D I A T R I C A
Organo Oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica
CONTENIDO
MINI SIMPOSIO DE FIBROSIS QUÍSTICA
Editorial
Historia
Genética
2010
Proteína CFTR
Volumen 5
Diagnóstico
Número 1
Rol de un centro multidisciplinario
Nutrición
Coordinación de un centro
Páginas 1-56
Experiencia en Latinoamérica
Calendario de actividades SOCHINEP
Disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA
La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA de la Sociedad Chilena de Neumología Pediatría, órgano oficial de la
Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica, publica artículos relevantes con la Salud Respiratoria Infantil
y del Adolescente; dirigida principalmente a médicos generales, familiares, pediatras, subespecialistas en medicina
respiratoria, kinesiólogos y enfermeras, con especial interés en aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos. El
Comité Editorial revisa cuidadosamente los trabajos enviados a nuestra sección y selecciona aquellos que brindan
temas de revisión, controversia o actualidad científica. Nuestro propósito es difundir conceptos actuales y herramientas
clínicas para una práctica médica adecuada con nuestros pequeños pacientes.
Editor Responsable
Dr. Luis Enrique Vega-Briceño
Pediatra Broncopulmonar
Hospital Padre Hurtado
Departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica
Santiago de Chile, Chile
Cuerpo Editorial
Dr. José A. Castro-Rodriguez
Profesor Auxiliar
Dr. Viviana Lezana
Profesor Auxiliar Universidad de Valparaíso
Hospital Auxiliar - Hospital Doctor Gustavo Fricke
Valparaíso, Chile
Dra. Ilse Contreras
Dr. Rodrigo Parra
Radiólogo Infantil
Profesor Auxiliar de Radiología
Departamento de Radiología
Dr. Luis Miguel Franchi
Neumólogo Pediatra
Pediatras Asociados
Lima, Perú
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Profesor Asistente de Pediatría Universidad de Chile
Centro Resiratorio Pediátrico
Clínica las Condes
Dr. Cristián García
Radiólogo Infantil
Profesor Titular de Radiología
Departamentos de Radiología y Pediatría
Dr. Manuel Gutiérrez
Neumólogo Pediatra
Profesor Asociado de Pediatría
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Lima, Perú
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Hospital Base Puerto Montt
Puerto Montt, Chile
Editor Gráfico
Fernando Suárez J.
Laboratorio Boehringer Ingelheim
Dr. Carlos Rodríguez
Neumólogo Pediatra
Bogotá, Colombia
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Neumólogo Pediatra
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Docente Universidad del Norte
Barranquilla, Colombia
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Neumólogo Pediatra
Departamento de Pediatría
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Porto Alegre, Brasil
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Neumólogo Pediatra
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
Buenos Aires, Argentina
Dr. Santiago Vidaurreta
Neumólogo Pediatra
NEUMOLOGIA
P E D I A T R I C A
2010 Volumen 5 Número 1 Páginas 1-56
CONTENIDO
MINI SIMPOSIO: Fibrosis Quística en Latinoamérica
Editorial ………. ..............................................................................................................................................................1
Historia de la fibrosis quística
P. Astudillo………. ..........................................................................................................................................................2
Genética y fibrosis quística: Desde el gen CFTR a los factores modificadores
G. Lay-Son, G Repetto………….. ..................................................................................................................................4
CFTR: Más que un canal de cloro
L. Vega-Briceño………… .............................................................................................................................................10
Diagnóstico de fibrosis quística: Lo fácil, lo difícil, lo imposible
A. Bush………… ..........................................................................................................................................................15
Nutrición en fibrosis quística
C. Milla………….. ........................................................................................................................................................23
Prestación de Servicios de Salud en fibrosis quística: El rol de un centro
de cuidado multidisciplinario
H. Gutierrez………………… ......................................................................................................................................29
Coordinación de un centro de fibrosis quística
L. Britton, H. Gutierrez….............................................................................................................................................34
Fibrosis quística en Argentina
V. Rodriguez…………...................................................................................................................................................37
Fibrosis quística en Brasil
F. A. de Abreu e Silva……………….............................................................................................................................39
Fibrosis quística en Chile
P. Astudillo…………… .................................................................................................................................................42
Fibrosis quística en Colombia
C. Vásquez, R. Aristizábal, W. Daza……….. ................................................................................................................44
Fibrosis quística en Ecuador
M. Martinez……….. .....................................................................................................................................................51
Fibrosis quística en Perú
I. Aguirre………. ..........................................................................................................................................................52
Fibrosis quística en Venezuela
I. Chaustre…………….................................................................................................................................................53
Calendario científico…………........................................................................................................................................56
disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl
BIENVENIDA SOLANEP
Estimados amigos,
Estamos a 150 días de inicio del VIII Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica en la ciudad de
Cartagena de Indias - Colombia; el cual se realizará del 18 al 21 de agosto del presente año. Este congreso se llevará a cabo
conjuntamente con el XII Congreso Latinoamericano de Fibrosis Quística y el IX Congreso Colombiano de Neumología
Pediátrica. Para cumplir con este gran objetivo hemos estado trabajando en la Sociedad Latinoamericana de Neumología
Pediátrica (SOLANEP) y la Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica, buscando que su estadía en Cartagena de Indias
sea lo más agradable posible y que responda a todas sus expectativas académicas.
Este evento que se realiza cada tres años, esperamos nos permita ponernos en contacto con antiguos colegas, informarnos
de los últimos avances científicos, conocer los resultados de investigaciones e interiorizarnos de las realidades y problemáticas
que favorecen o dificultan la atención de niños con enfermedades respiratorias en nuestro medio; es además, una excelente
oportunidad para dar la bienvenida a una nueva generación de Neumólogos Pediatras y demás especialistas involucrados en
la atención de la Fibrosis Quística y otras patologías pulmonares.
El congreso contará con la presencia y apoyo de un número importante de invitados de primera línea, tanto de América Latina
como a nivel mundial. El enfoque de presentación de los contenidos se desarrollará a través de
•
Presentación de estudios de investigación en la modalidad de Simposios
•
Sesiones de discusión de posters
•
Foros de discusión
•
Variados cursos de pre-congreso.
Además de integración; intercambiar información, compartir experiencias, ampliar línea de investigación y fortalecer nuestro
liderazgo científico en el área, los comités organizadores del congreso estarán dedicados a brindar el apoyo indispensable en
todos los detalles previsibles para ofrecer a los asistentes todo lo necesario para un mejor aprovechamiento de las presentaciones
científicas y una grata estancia de todos los participantes.
La Revista Neumológica Pediátrica, constituida como órgano de divulgación de SOLANEP, será el órgano oficial de difusión
de todas las actividades científicas presentadas en el congreso. El hotel Cartagena Hilton será la sede del congreso y brinda
el espacio indispensable, la atención y las comodidades necesarias para que tanto los asistentes como los acompañantes
disfruten de la belleza de los paisajes de nuestro mar Caribe, la calidez de sus habitantes, la entretención y distracción que
les ofrece la Ciudad de Cartagena de Indias, patrimonio histórico de la humanidad.
El plazo para la inscripción de los trabajos de investigación vence el 15 de Junio del presente año, los invitamos a visitar nuestra
página web www.solanep.org donde se puede revisar el programa preliminar, conocer los conferencistas invitados, hacer la
inscripción de trabajos de investigación, hacer la preinscripción-pago online al congreso, de igual forma les solicitamos actualicen
sus datos de inscripción como Asociados de SOLANEP.
Todo está dado para organizar nuestra agenda y encontrarnos en Cartagena del 18 al 21 de agosto del año 2010.
Los esperamos sin falta!!!
Fraternalmente,
Dr. Iván Stand Niño
Presidente de SOLANEP
Asociación Colombiana de
Neumología Pediátrica (A.C.N.P)
Sociedad Latinoamericana de
Neumología Pediátrica (SOLANEP)
Dr. José M Escamilla
Presidente del Congreso
Asociación Colombiana de
Neumología Pediátrica (A.C.N.P)
Sociedad Latinoamericana de
Neumología Pediátrica (SOLANEP)
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1
EDITORIAL
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad recesiva genética más común en la población caucásica. Hasta hace poco tiempo,
existía la creencia –errada– en los profesionales de la salud que esta entidad era rara en los países latinoamericanos; lo que
lamentablemente condujo a una tardanza en su reconocimiento, diagnóstico y cuidado inadecuado. Gracias a la presión inicial
y continua de familias de pacientes afectados por esta condición y también del interés y conocimientos de varios especialistas
respiratorios pediátricos, el pronóstico de ésta enfermedad en nuestros países ha comenzado a mejorar.
Sin embargo, al comparar la sobrevida promedio de los pacientes latinoamericanos y de aquellos de países desarrollados, se
vuelve a hacer presente el gran abismo que nos separa. Aunque existen algunas excepciones en América Latina, en general
la esperanza de vida promedio para pacientes con FQ aún se mantiene por debajo de los 20 años, la misma que se lograba
hace más de 30 años en los Estados Unidos. La mayor parte de los pacientes son niños y su calidad de vida es mala. Existen
varias razones para esto: recursos limitados, falta de sospecha clínica, falta de facilidades de laboratorio diagnóstico adecuado
(test del sudor, estudio genético) y falta de entrenamiento y práctica adecuada del personal médico.
A menudo los estudios microbiológicos no son confiables y hay poca disponibilidad de los medicamentos apropiados. Las
infecciones y desnutrición son aún las causas mas frecuentes de muerte en estos niños. Las series de pacientes presentadas
por los distintos autores en este número de la revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA confirman estas afirmaciones. Finalmente,
por su baja frecuencia, la FQ no aparece como una prioridad en las políticas de salud; sin embargo, al ser una enfermedad
crónica y de lenta progresión, los costos de su cuidado son desproporcionadamente altos, lo que debería ser relevante a la
hora de destinar recursos en salud.
La disponibilidad e intercambio de información sobre el manejo más adecuado de ésta condición se ha visto enormemente
favorecido por los avances en la tecnología de la información y por la frecuente interacción –a través de charlas y congresos–
donde exponen expertos en FQ de centros de cuidado de clase mundial. Esto facilita el aprendizaje de los profesionales locales
pero es insuficiente a la hora de mejorar resultados clínicos. Así entonces, para lograr el máximo potencial de sobrevida y
calidad de vida de los pacientes, deben haber mejoras programáticas y propuestas concretas de manejo sistemático y
centralizadas, como se ha demostrado con los centros de FQ de Estados Unidos, Canadá, Europa y la mayoría de los países
desarrollados del mundo. Este salto al desarrollo debe ser llevado a cabo con la participación de los gobiernos locales, agencias
internacionales y las asociaciones de familiares.
Hay que recordar que estas asociaciones fueron catalizadores de instituciones tan exitosas como la Cystic Fibrosis Foundation
(CFF). Asimismo se deben dar oportunidades de entrenamiento extenso de aquellos profesionales interesados en el manejo
de FQ; entrenamiento tanto local como por estadías prolongadas en centros líderes en Norteamérica y Europa. Y para
disponer de datos fidedignos que ayuden a la optimización y eficiencia de los siempre limitados recursos financieros, es necesario
el desarrollo de registro nacionales (y multinacionales) de pacientes, similar al de la CFF.
La comunidad de neumólogos pediátricos –y también adultos– debe acoger el desafío de mejorar los resultados clínicos de
esta infortunada condición, ejerciendo vocalías efectivas a nivel nacional y frente a organizaciones internacionales, y finalmente
liderar con el ejemplo: profundizando en el desarrollo de modelos de cuidado efectivo que ya existen. No es necesario reinventar la rueda. Nuestros pacientes y sus familias lo merecen.
Atentamente,
Dr. Héctor H. Gutierrez
Division of Pulmonary Medicine
Department of Pediatrics
The University of Alabama at Birmingham, USA
2
Dr. Pedro Astudillo
Neumólogo Pediatra
Clínica INDISA
“Ay, de aquel niño que al ser besado en la frente sabe salado. Él está embrujado y pronto debe morir”.
(Esta frase del folklore irlandés del siglo XV, atribuía el sabor salado del sudor a una brujería).
En 1595, el famoso profesor de anatomía y botánica de
Leiden, Holanda, Peter Pauw (1564-1617), realizó la autopsia
de una niña de 11 años que estaba muy delgada debido a
una fiebre héctica y tenía pericarditis. En el informe, el doctor
anotó: "... se suponía que la niña estaba hechizada ... la niña
estaba muy flaca ... el páncreas estaba abultado, cirroso y
color blanco brillante...".
En un libro de medicina editado en 1606, escrito por el
profesor español Alonso, se puede leer el siguiente párrafo:
"...una señora honorable dice que conoce a la gente embrujada,
si al rascarles la frente, uno nota después un sabor salado en
los dedos...".
Otras antiguas historias, similares a las anteriores, donde
el exceso de sal en la frente de los niños, era
irremediablemente síntoma de hechizo, encantos, magia,
posesión demoníaca, etc, se encontraron en otros tantos
pueblos de Europa como por ejemplo: Rusia, Polonia,
Checoslovaquia, Hungría, Rumania, Italia, Suiza, Austria, etc.
Es en 1905 cuando Karl Landsteiner describe la asociación
entre meconio espeso en un recién nacido y fibrosis del
páncreas, especulando que ambos fenómenos se producen
debido a la deficiencia de una enzima(1). En 1912, Sir Archibald
Garrod describió familias, algunos de cuyos niños tenían
esteatorrea y morían por bronconeumonía, sugiriendo un
posible modo recesivo de herencia(2).
En 1936, el pediatra suizo Guido Fanconi fue el primero
en usar el término fibrosis quística (FQ) para describir la
combinación de insuficiencia pancreática y enfermedad
pulmonar crónica en niños(3), pero su reporte se difundió
poco por estar escrito en alemán. En 1938, Dorothy Andersen
asoció íleo meconial con FQ, notando que las lesiones
histológicas en el páncreas eran idénticas en ambas condiciones,
y describe este trastorno separado de la enfermedad celíaca(4).
El mismo año, Blackfan & May describen 35 niños con atrofia
y fibrosis del páncreas debido a espesamiento de secreciones
y dilatación de ductos y acinos(5).
En 1943, Sydney Farber reconoce a la FQ como una
enfermedad sistémica, y acuña el término “mucoviscidosis”(6).
En 1945, Andersen & Hodges estudian 46 familias de sus
pacientes y 56 familias más de la literatura y concluyen que
la FQ se hereda en forma autosómica recesiva(7). En 1953:
ISSN 0718-3321
Paul Di Sant'Agnese asigna valor diagnóstico a los electrolitos
del sudor(8). En 1958 Shwachman y Kulczycki publican su
clásica revisión de experiencia con 105 pacientes, el reporte
más grande hasta esa fecha. Este paper incluyó una descripción
de su score clínico, el que, con algunas actualizaciones, se
sigue usando hasta hoy(9). En 1959, L. Gibson & R. Cooke
describieron el método de iontoforesis con pilocarpina para
estimulación y recolección del sudor, que sigue siendo el
estándar hasta la fecha(10).
La década de los 1950s se caracterizó por el desarrollo de
centros dedicados al estudio y manejo de la FQ, en Europa
y Norteamérica. En 1955 se crea la US National CF Research
Foundation (posteriormente CF Foundation) y en 1959 la
Fundación Canadiense de FQ, y en 1965 se forma en Paris
la CF International Association.
En los 60, aún la perspectiva para los niños afectados
continuaba siendo terrible pues la mayoría moría durante la
niñez, después de años de sufrimiento. Recién en 1976,
Mitchell-Heggs reporta los primeros 45 pacientes mayores
de 12 años, procedentes de 3 hospitales de Londres(11). Sólo
en 1979 se pudo disponer de screening neonatal mediante
la utilización de tripsina immunorreactiva (IRT)(12). En 1983
Paul Quinton, portador de FQ, publica que la impermeabilidad
al cloro que él había demostrado en las glándulas de sudor,
era la base para la elevación de los electrolitos en el sudor
de los pacientes con FQ. Esto se consideró un paso decisivo
en la comprensión del defecto básico(13).
En 1989, el grupo de Lap-Chee Tsui identifica y clona el
gen de la FQ, ubicado en el brazo largo del cromosoma 7,
y a la proteína para la cual codifica, la denomina proteína de
conductancia transmembrana de la FQ (CFTR, por su sigla
en inglés), publicando los hallazgos en un memorable número
de la revista Science(14-16). Desde entonces se han identificado
más de 1.600 mutaciones, siendo la más frecuente la llamada
DF508, tanto en Chile como en el resto del mundo. En ese
momento, se pensó que rápidamente podría disponerse de
terapia génica para la enfermedad, lo que hasta la fecha sigue
siendo experimental.
En los últimos 70 años, la FQ ha “mutado” de un trastorno
genético poco conocido, usualmente fatal en lactantes y niños,
a un complejo trastorno multisistémico, que afecta a muchos
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
niños y adultos. La sobrevida, ha permitido el incremento de
condiciones asociadas: osteoporosis, diabetes mellitus,
enfermedad hepática, embarazo, infertilidad, entre otros.
La demostración que el tratamiento precoz y agresivo
mejora el pronóstico obliga a mejorar la precocidad del
diagnóstico (tamizaje neonatal) y hacer los mayores esfuerzos
en el desarrollo de avances, tanto en las terapias
convencionales (farmacológico, nutricional, etc.), como en
las más innovadoras (trasplante pulmonar, terapia génica).
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Landsteiner K. Zentrabl Allg Pathol 1905;16: 903-7.
Garrod A. Q J Med 1912; 6: 242-58.
Fanconi G. Wien Med Wschr 1936; 86: 753-56.
Andersen D. Am J Dis Child 1938; 56: 344-99.
Blackfan & May. Pediatrics 1938; 13: 627-624.
Farber S. N Engl J Med 1943; 229: 653-82.
Andersen D & Hodges R. Am J Dis Child 1946; 72: 62-80
DI SANT'AGNESE PA, DARLING RC, PERERA GA, SHEA E. Abnormal electrolyte
composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas; clinical significance and
relationship to the disease. Pediatrics. 1953; 12: 549-63.
SHWACHMAN H, KULCZYCKI LL. Long-term study of one hundred five patients
with cystic fibrosis; studies made over a five- to fourteen-year period. AMA J Dis
Child 1958; 96: 6-15.
GIBSON LE, COOKE RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in
cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics 1959;
23: 545-9.
Mitchell-Heggs P, Mearns M, Batten JC. Cystic fibrosis in adolescents and adults.
Q J Med 1976; 45: 479-504.
Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in
the newborn. Lancet 1979; 1: 472-4.
Quinton PM. Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature 1983; 301: 421-2.
Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A,
Buchwald M, Tsui LC. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis.
Science 1989; 245: 1073-80.
Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski
J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning
and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245: 1066-73.
Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel
R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N, et al. Identification of the cystic fibrosis gene:
chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-65.
3
4
Genética y fibrosis quística: Desde el gen CFTR
a los factores modificadores
Dr. Guillermo Lay-Son, Dra. Gabriela Repetto
Centro de Genética Humana. Facultad de Medicina,
Clínica Alemana - Universidad del Desarrollo; Santiago, Chile.
Resumen
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad que produce compromiso multisistémico, crónico y
en muchos casos, progresivo. Más de 20 años han transcurrido desde la identificación del gen CFTR,
cuyas mutaciones producen la enfermedad. Desde entonces, han ocurrido importantes avances en
la comprensión de la patogenia de la enfermedad, muchos de los cuales se han traducido en nuevas
estrategias terapéuticas y mejorías en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes. Sin embargo,
mucho nos queda aún por entender y por avanzar en tratamiento y resultados. Un aspecto relevante
y aún no del todo dilucidado, es la observación de que existe una gran variabilidad clínica, tanto en
la presentación inicial como en el curso clínico de los pacientes, pese a que la FQ es una enfermedad
monogénica, con una etiología única. Diversas evidencias apuntan al rol de factores modificadores,
tanto genéticos como ambientales, que pudieran contribuir a esta variabilidad. Esta revisión resume
algunos de los resultados y conclusiones de estudios realizados en búsqueda de dichos modificadores,
con énfasis en aquellos que pudieran tener un rol en el compromiso pulmonar en FQ.
Palabras Claves: CFTR, fibrosis quística, genes modificadores, MBL, p.F508del, TGF‚ß1.
INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades monogénicas más comunes y se manifiesta con compromiso de
los tractos respiratorio, digestivo, reproductivo y las glándulas
sudoríparas. La FQ se debe a mutaciones en el gen CFTR,
que codifica para la proteína reguladora de la conductancia
de transmembrana de la FQ. Han transcurrido más de 20
años desde el descubrimiento del gen(1). En estas dos décadas,
hemos sido testigos de enormes avances en el conocimiento
de la fisiopatología de la enfermedad, lo que se ha traducido
en estrategias diagnósticas y terapéuticas que han mejorado
la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes. La mediana
de sobrevida para los pacientes en EEUU ha aumentado
desde alrededor de 8 años en los años 70 a casi 37 años en
el 2006, según datos de la Cystic Fibrosis Foundation
(www.cff.org). En Chile, también hemos observado mejorías
importantes, particularmente como consecuencia de la
implementación del Programa Nacional de FQ del Ministerio
de Salud. Por ejemplo, la mediana de sobrevida era de 12
años en los años 90 y ha incrementado a alrededor de 20
años en la actualidad(2). Pese a estos avances, es evidente
que, incluso en las mejores condiciones disponibles de manejo,
la enfermedad en la actualidad aún reduce las expectativas
de vida en al menos un 50%, comparado con la población
Correspondencia: Dra. Gabriela Repetto.Centro de Genética Humana
Facultad de Medicina Clínica Alemana-Universidad del Desarrollo
Av. Las Condes 12438. Santiago, Chile 7710162 [email protected]
ISSN 0718-3321
general. Continuar progresando es, sin duda, un desafío
grande y permanente.
La FQ se hereda de manera autosómica recesiva, es decir,
un individuo debe tener mutaciones con pérdida de función
en ambas copias de su gen CFTR para manifestar la enfermedad. Estos alelos o copias mutadas provienen de sus
padres, que habitualmente son portadores sanos heterocigotos, es decir, poseen una copia normal de CFTR y una copia
mutada. Los portadores sanos no son identificables por
síntomas clínicos ni por elevaciones en el test de sudor. Se
estima que 1 cada 25 personas de origen nor-europeo es
un portador sano. En Chile, esta cifra es probablemente de
alrededor de 1 cada 50 personas, o 2% de la población. Si
ambos miembros de una pareja son portadores sanos, tienen
un 25% o 1 en 4 probabilidades de tener un hijo con FQ.
Esta cifra permanece igual para cada embarazo.
El gen y la proteína CFTR: Estructura, función, mutaciones
y sus efectos
El gen CFTR está ubicado en el cromosoma 7 y tiene una
extensión considerable, de aproximadamente 250 kilobases
(kb), por lo tanto, ofrece un blanco mutacional grande. De
hecho, se han descrito más de 1700 mutaciones causantes
de la enfermedad, con frecuencias individuales variables
(Cystic Fibrosis Mutation Database, CFTR1 en
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html).
Como es sabido, la mutación mundialmente más común es
la deleción de fenilalanina en la posición 508 de la proteína
o p.F508 del (o delta F508). Con respecto a la nomenclatura
para las mutaciones, el prefijo p. denota que la descripción
de la mutación se refiere a la secuencia de aminoácidos de
la proteína. En cambio, la anotación de una mutación precedida
de c., implica que la descripción se refiere a la secuencia del
ADN codificante; por ejemplo, c.1521_1523delCTT describe,
a nivel de ADN, la pérdida de 3 nucleótidos de la secuencia
codificante de CFTR que dan origen a la pérdida del aminoácido
fenilalanina en la secuencia de aminoácidos de la proteína. La
descripción precedida de la letra g., se refiere al ADN
genómico. Esta es la nueva nomenclatura estandarizada según
las recomendaciones de la Human Genome Variation Society
(www.hgvs.org).
Un número variable de mutaciones adicionales a la p.F508del
(entre 1 y 25-30, según la población estudiada) son relativamente comunes y se han encontrado con frecuencias variables
en distintos grupos étnicos. Para la mayoría de estas mutaciones
“comunes”, hay suficientes pacientes como para realizar
análisis de sus consecuencias clínicas y su efecto patogénico
sobre la función de la proteína se ha estudiado in vitro. Los
efectos de las mutaciones comunes sobre la proteína en la
célula se han clasificado en 5 grandes grupos(3):
Clase 1, con ausencia de producción de la proteína
(ejemplo, p.Gli542X o p.G542X)
Clase 2, con defecto de procesamiento de la proteína
(ejemplo, p.F508del)
Clase 3, con defecto en la regulación del canal (ejemplo,
p.Gli551Asp o p.G551D)
Clase 4, con defecto en la conductancia (ejemplo, p.
Arg117His o p.R117H)
Clase 5, por alteración del splicing o “empalme” (ejemplo
c. 621+1G>T).
En las mutaciones clases 1 y 2, hay ausencia de la proteína
en la membrana celular. En contraste, en las mutaciones clases
3 y 4 pueden resultar en la presencia de una proteína con
cierta actividad residual, pero el defecto funcional suele ser
más marcado en las mutaciones clase 3. Las mutaciones clase
5 tienen efecto variable, según el tipo de mutación. Las
mutaciones clases 1, 2 y 3, se consideran “severas”, las clase
4, “leves” y las clase 5, como se señaló, tienen consecuencias
variables.
El resto de las mutaciones (más de 1600) han sido descritas
en uno o muy pocos pacientes, lo que limita la posibilidad
de correlacionarlas con las consecuencias clínicas. Para la
mayoría de ellas, sus efectos deletéreos no han sido claramente
demostrados in vitro. Así como se han descrito muchas
mutaciones patogénicas, también hay centenas de polimorfismos o variantes normales. Con el uso cada vez más
frecuente de screening preconcepcional o neonatal para
diagnóstico presintomático, paneles diagnósticos que incluyen
grandes números de mutaciones, mayor acceso a secuenciación directa y otros métodos de búsqueda de rearreglos
genómicos (inserciones, deleciones, inversiones, etc), se ha
hecho cada vez más imperativo el contar con información
5
que permita claramente distinguir entre variantes normales
y mutaciones causantes de enfermedad. En este sentido, el
consorcio internacional de análisis genético de FQ (Cystic
Fibrosis Genetic Analysis Consortium) ha iniciado un estudio
denominado Clinical and Functional TRanslation of CFTR o
CFTR2, destinado a correlacionar todas las mutaciones con
información completa, actualizada y revisada por expertos
sobre los aspectos funcionales y las consecuencias clínicas de
toda mutación listada en su base de datos
(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Esto, sin duda,
será de gran utilidad para los clínicos.
La proteína CFTR tiene 1480 aminoácidos y ejerce funciones
complejas; primariamente es un canal de cloruro activado
por AMPc que se ubica en la membrana apical de las células
epiteliales. Además, participa en el transporte de otros iones
y en la regulación de otros canales iónicos, como el canal de
sodio epitelial o ENaC. La ausencia o defecto funcional de
la proteína produce efectos en la hidratación de conductos
epiteliales, y también predispone a mayor adherencia bacteriana. Hay evidencia de que además puede producir alteraciones en la respuesta inmune. Las consecuencias fisiopatológicas de la disfunción del canal están analizadas con más
detalle en una revisión de McAuley y Elborn, entre otras 3.
Estos diversos roles han sido útiles para plantear la búsqueda
de factores que modifiquen el efecto primario de las mutaciones
en el gen CFTR y que pudieran influir en el fenotipo de la
enfermedad.
Factores modificadores
Si bien existen manifestaciones clásicas y comunes entre los
pacientes con FQ, la heterogeneidad clínica es muy amplia
entre individuos(4) o incluso hermanos(5) que comparten el
mismo genotipo. Hay pacientes diagnosticados antenatalmente
por alteraciones que son aparentes en la vida intrauterina,
otros individuos tienen manifestaciones típicas de compromiso
crónico de los tractos respiratorios y digestivo y son diagnosticados en la edad pediátrica, y otros son identificados como
adultos con presentaciones oligosintomáticas como sinusitis
crónica, azoospermia o pancreatitis recurrente. Fuera de
estas diferencias en presentación inicial, el curso de la enfermedad es muy variable entre cada grupo.
Numerosos estudios, con estrategias diversas, han tratado
de identificar causas que pudieran explicar la gran variabilidad
clínica. Su individualización es relevante para comprender los
factores involucrados en la patogénesis de la enfermedad,
establecer criterios predictivos del pronóstico de la enfermedad,
diseñar seguimiento y tratamientos personalizados y para
identificar nuevos blancos terapéuticos potenciales.
Los factores modificadores pueden clasificarse como ambientales (o no-genéticos), y genéticos. Estos últimos, a su
vez, pueden dividirse entre variantes del mismo gen CFTR
y variantes en otros genes. Muchos estudios han abordado
la búsqueda de factores modificadores de diversos aspectos
de la enfermedad. Entre algunos resultados , destacan la
presencia de insuficiencia pancreática, en cuyo caso, las
mutaciones en el gen CFTR tienen un alto valor predictivo,
6
ya que la presencia de al menos una mutación leve, clase 4
y algunas clase 5, se asocia a suficiencia pancreática(6,7); el íleo
meconial y su asociación con variantes en el gen ADIPOR2(8);
la diabetes mellitus con variantes en el gen TCF7L2, un gen
previamente asociado a riesgo de diabetes en la población
general(9); el desarrollo de cirrosis hepática y el alelo Z del
gen SERPIN1A que codifica para la ·1 antitripsina(10). En las
secciones siguientes, describiremos aquellos estudios relacionados con la identificación de factores de riesgo de daño
pulmonar y su progresión, que constituyen la principal causa
de mortalidad en FQ.
Lay-Son G, et al.
pacientes con FQ con y sin exposición pasiva al tabaco, una
mejor función pulmonar entre los no expuestos, pero la
diferencia no alcanzó significancia estadística. Estas aparentes
contradicciones pueden deberse a diferencias en el diseño,
a que el tamaño muestral no haya tenido suficiente poder
para detectar efectos, al hecho de que ambos sean retrospectivos y deban depender del reporte parental o, como se
describe más adelante, a que haya otros factores que puedan
modular el efecto de la exposición al humo de cigarrillo.
c)
1. FACTORES AMBIENTALES
Varios estudios han evaluado el rol de elementos ambientales
que pudieran explicar parte de la variabilidad en severidad y
progresión de la enfermedad. Estos factores extragenéticos
son relevantes de identificar, pues son susceptibles de ser
modificados.
a) Nivel socioeconómico
El nivel socioeconómico es un predictor de la salud general
de la población y es determinante en los resultados de muchas
enfermedades. Esto también ha sido evaluado en pacientes
con FQ. Schecter y colaboradores(11) demostraron, en un
estudio de cohorte retrospectiva en EEUU, que los pacientes
con FQ pertenecientes a Medicaid (programa estatal y federal
de cobertura de salud para los individuos de bajos recursos)
tenían mayor morbilidad, manifestada como un 10% menos
de VEF1, el doble de frecuencia de desnutrición y más del
triple de mortalidad que los pacientes con FQ que no estaban
en Medicaid, es decir, que recibían su cobertura de salud a
través de aseguradoras privadas. Ambos grupos de pacientes
eran de composición étnica similar y tenían un número y
frecuencia parecida de visitas médicas ambulatorias con
especialistas, sugiriendo que, en esta población, las diferencias
no serían atribuibles a factores raciales o de acceso a especialistas, sino posiblemente a los múltiples efectos de la pobreza
en nutrición, exposición a polución, infecciones, stress, etc.
En síntesis, el grupo de pacientes más pobres constituiría una
población especialmente vulnerable y a la que debieran
dedicarse esfuerzos terapéuticos adicionales.
b) Exposición a tabaco
Pese a toda la información disponible sobre el efecto adverso
del tabaquismo y la exposición pasiva al tabaco sobre la
función pulmonar, una proporción importante de pacientes
con FQ permanecen expuestos al cigarrillo en sus hogares.
Esto no ha sido cuantificado en Chile. Los resultados en
relación a FQ y exposición pasiva al tabaco han dado resultados
contradictorios: un estudio de Campbell et al(12) en pacientes
homocigotos para la mutación p.F508del, mostró niveles
significativamente menores de VEF1 y CVF en los pacientes
cuyos padres fumaban más 3 o más paquetes diarios , que
en aquellos pacientes no expuestos o con exposiciones
menores. Kovesi et al(13) reportaron, en un estudio de 350
Estado nutricional
La presencia de desnutrición en los pacientes con FQ se
correlaciona con mayor compromiso pulmonar (medido
como VEF1, CVF y puntajes radiológicos), mayor frecuencia
de colonización por Pseudomonas y mayor mortalidad(14).
Estudios comparativos de centros en Inglaterra entre grandes
números de pacientes que recibían cuidados en centros
especializados vs. no especializados con FQ(15) y entre dos
centros especializados en Norteamérica(16) mostraron ventajas
en función pulmonar en el primer estudio y en sobrevida en
el segundo, para los pacientes con mejores condiciones
nutricionales. Hay evidencias de que los pacientes con insuficiencia pancreática que recuperan peso en los dos primeros
años de tratamiento también tienen mejor VEF1 a los 6 años
que aquellos que no tienen una adecuada recuperación
nutricional(17). Además, los pacientes con diagnóstico más
precoz tienden a tener mejor estado nutricional en seguimiento
longitudinal, lo cual ha sido confirmado en aquellas cohortes
que han sido diagnosticadas de manera presintomática a
través de screening neonatal e iniciado tratamiento de manera
precoz(18,19). Estos datos enfatizan la importancia del adecuado
seguimiento y manejo nutricional de los pacientes, así como
los beneficios del diagnóstico precoz.
d) Infección por Pseudomonas aeruginosa
Kosorok et al(20), en un estudio longitudinal de pacientes con
FQ diagnosticados a través de screening neonatal demostraron
un cambio en la pendiente de declinación de la función
pulmonar, evidenciada como deterioro de score radiológico
y mayor velocidad de caída de VEF1 a partir del primer cultivo
positivo para Pseudomonas. Se han reportado resultados
similares, tanto en función pulmonar como en hallazgos de
tomografía de torax de alta resolución, en cohortes de
pacientes diagnosticados con FQ por síntomas(14,21). En
consecuencia, las estrategias para prevenir la infección por
Pseudomonas, y/o para la erradicación de ésta son también
cruciales para optimizar el pronóstico de los pacientes.
2. FACTORES GENÉTICOS
a) Factores del gen CFTR, o correlación genotipofenotipo
El descubrimiento del gen CFTR fue rápidamente seguido
de estudios de la estructura y función de la proteína reguladora
de conductancia y su rol en las superficies epiteliales en la
patogénesis de la enfermedad. También se han analizado
clínicamente a las mutaciones más comunes buscando asociar
el tipo de mutación del paciente con la severidad de sus
manifestaciones clínicas(4,6). Tal como se mencionó anteriormente existe una razonable correlación genotipo-fenotipo
con algunas manifestaciones de la FQ. Es conocido que, en
general, la presencia de suficiencia pancreática se asocia a la
presencia de al menos una mutación “leve” (clase 4 y algunas
clase 5). Sin embargo, esta correlación es poco evidente para
la presencia, magnitud y progresión de las manifestaciones
pulmonares, como lo evidenciaron los estudios citados en
este mismo párrafo.
b) Otros genes modificadores, no CFTR
Los genes y sus productos no actúan de manera aislada, sino
que suelen ser partes de complejas redes, finamente reguladas.
Existen varias estrategias para identificar variantes en otros
genes que pudieran modificar la susceptibilidad a daño pulmonar en FQ, que evalúan mellizos, pares de hermanos o
pacientes no relacionados(22). Muchos estudios recientes en
FQ han sido diseñados para identificar asociación de variantes
comunes en genes con la manifestación clínica de interés.
Asociación es definida como la mayor frecuencia de una
variante en casos comparados con controles. Esto es importante de recalcar, ya que el encontrar asociación entre un
alelo de un gen y una característica de la FQ no necesariamente
implica causalidad(231). De manera simple, los diseños de
análisis de asociación se pueden clasificar en dos grandes
categorías: estudios de genes candidatos, y estudios de
asociación en el genoma completo (“genome-wide association
study” o GWAS). En el primer caso, tal como lo señala el
nombre, el investigador propone estudiar uno o varios genes
basados en evidencias fisiopatológicas, biológicas, epidemiológicas, de modelos animales, etc., que hacen suponer que
el gen en cuestión puede tener algún rol en la enfermedad.
En la segunda estrategia, se compara la frecuencia de miles
o millones de variantes o polimorfismos entre centenas o
miles de casos y controles. Los polimorfismos o variantes
son las diferencias “normales” del genoma entre individuos.
Existen varios tipos de polimorfismos en nuestro genoma,
pero los más estudiados en FQ corresponden a polimorfismos
de nucleótido único o SNPs (single-nucleotide polymorphisms),
que se encuentran en uno cada 300 a cada 1000 nucleótidos
(de ahí la descripción de que los genomas de 2 personas,
que tienen 3 mil millones de pares de nucleótidos cada una,
se parecen en 99,9% de sus secuencias). La mayoría de los
estudios de genes modificadores de FQ han sido estudios de
variantes comunes en genes candidatos, pero se están realizando estudios de GWAS también. Estas variantes comunes,
tal como lo señala su nombre, son frecuentes en la población
sana, y probablemente no tienen ninguna consecuencia
médica evidente en las personas sin FQ, pero teóricamente
si tendrían un efecto más evidente en los pacientes con FQ.
Varias decenas de genes y variantes en ellos han sido
evaluados en estudios de genes candidatos. La mayoría los
analizados tienen que ver con funciones inmunológicas e
inflamatorias. Un listado de los estudiados hasta hace un año
7
atrás se puede encontrar en la revisión de Collaco y Cutting
(24). Sin embargo, pocos estudios han sido replicados en
poblaciones diferentes y de éstos, algunos resultados parecen
aparentemente contradictorios. Entre los genes que han
demostrado asociación con alguna característica de función
pulmonar en FQ en más de un estudio destacan los dos
siguientes:
-TGFß1, que codifica para el factor de crecimiento transformante ß1. El gen se localiza en el cromosoma 19, y la
proteína es una citoquina que tiene múltiples funciones, entre
ellas, controlar la proliferación, crecimiento y diferenciación
celular, así como inflamación y fibrosis. Se han reportado y
replicado estudios de al menos 3 polimorfismos que modulan
los niveles de expresión de la proteína, -509C>T en la región
promotora, c.869C>T (ubicado a 509 nucleótidos antes del
sitio de inicio de la transcripción), que resulta en un cambio
del aminoácido Leucina por Prolina en el codón 10 de la
proteína (se lo llama polimorfismo del codón 10) y c.915G>C
(o cambio de Arginina por Prolina en el codón 25). Las
variantes con prolina en el codón 10 y el 25, se asocian in
vitro a menor producción de TGFß1. Los resultados publicados
han sido contradictorios: Drumm et al(25), en más de 800
pacientes homocigotos p.F508del, reportaron significativamente peor función pulmonar en los homocigotos CC en el
codón 10. La diferencia en función pulmonar fue aún mayor
en los pacientes no-homocigotos p.F508del. Bremer et al,
en un estudio más de 470 tríos, es decir, el paciente con FQ,
más sus padres sanos, en un diseño de estudio genético que
se denomina test de desequilibrio de transmisión que se
utiliza para reducir el sesgo por estratificación de la población,
es decir, evitar que haya diferencias que se atribuyan a
diferencias étnicas subyacentes que pueden ocurrir en un
diseño caso-control convencional(26), reportaron que la
presencia del haplotipo (ambas variantes en un mismo cromosoma) -509C/codón 10T se asocian a mejor función
pulmonar, mientras que Brazova et al en 118 pacientes de
la república checa(27) no encontraron evidencia de asociación
de estas variantes con la función pulmonar. En contraste con
los dos primeros estudios citados, Arkwright et al reportó,
en 170 pacientes homocigotos p.F508del, que las variantes
que causan mayor producción de TGFß1, es decir, codón
10T y codón 25C, se asocian a mayor declinación en función
pulmonar. Las diferencias entre estos resultados pueden
deberse a las poblaciones estudiadas, al poder de los estudios
o a la interacción con variantes en otros genes, pero en globo,
sugieren que TGFß1 sí tiene un rol modificador de la función
pulmonar.
-MBL2, que codifica para lectina de unión a manosa. El gen
está en el cromosoma 10, la proteína es secretada por el
hígado y tiene un rol en la respuesta inmune al promover
activación del complemento y facgocitosis de bacterias. El
déficit de MBL se asocia a mayor susceptibilidad a infecciones,
incluyendo neumonías. Varios polimorfismos se correlacionan
con los niveles plasmáticos de la proteína. Los más estudiados
son una variante en el promotor del gen (-221G>C) y tres
variantes en el exón 1 (codones 52, 54 y 57). Según las
combinaciones de estas 4 variantes, los individuos pueden
clasificarse en aquellos con producción alta, intermedia o baja
de lectina. Varios estudios han demostrado una asociación
8
Lay-Son G, et al.
con mayor velocidad de declinación de función pulmonar(28)
y incluso menor sobrevida(29) en pacientes con FQ con
genotipos de MBL que producen niveles más bajos de la
proteína, aunque otros estudios no han encontrado evidencia
de asociación(25) y otro estudio, incluso, ha encontrado
resultados inversos, es decir, mayor compromiso pulmonar
en los pacientes con genotipos causantes de niveles altos o
intermedios de lectina(30). Los estudios relacionados a genotipo
de MBL y colonización con Pseudomonas aeruginosa o
Burkholderia cepacia también han dado resultados aparentemente contradictorios.
Otros genes cuyas variantes se han estudiado en varias
poblaciones y que parecen no tener evidencias de asociación
con el fenotipo pulmonar incluyen TNFα (factor de necrosis
tumoral α, SERPIN1A (que codifica para α1 antitripsina) y
ADRB2 (receptor adrenérgico ß2)(24).
c) Interacción entre genes
Varios estudios se han realizado que evalúan la interacción
entre CFTR y genes modificadores (CFTR-MBL o CFTRTGFß1, por ejemplo), mostrando evidencias de mayor efecto
de las variantes en genes modificadores en pacientes nohomocigotos para p.F508del o que tengan otras mutaciones
severas(26) y entre éstos últimos (MBL- TGFß1)(31). En este
estudio de más de 1000 pacientes pediátricos canadienses,
los individuos con genotipos asociados a déficit de MBL tenían,
como lo descrito en los párrafos anteriores, mayor declinación
de VEF1 (y también infección más precoz por Pseudomonas),
pero que esta declinación era aún más marcado en los que
además tenían genotipos asociados a alta producción de
TGFß1.
d) Interacciones genes-ambiente
Hay individuos que son más susceptibles que otros a daño
frente a noxas exógenas. Estas diferencias pueden deberse,
por ejemplo, a la magnitud , duración o momento de la
exposición, o a la condición basal de salud del sujeto, pero
es también plausible considerar que existen diferencias
genéticas que pueden modular la respuesta de un individuo
a agentes ambientales. Como se mencionó antes, hay información contradictoria en relación al efecto de la exposición
personal o pasiva al tabaco y la función pulmonar en personas
con FQ. Esto pudiera explicarse por diferencias en el diseño
y poder de los estudios, pero también podría ser fruto de
diferencias en susceptibilidad individual de los participantes.
Un estudio retrospectivo de Collaco et al(32) evaluó la asociación entre función pulmonar, expresada como VEF1 en
seguimiento longitudinal y VEF1 estimado a los 20 años, con
la exposición al tabaco en la vida intrauterina y/o intradomiciliaria, en más de 800 pacientes con FQ y relacionó los
hallazgos con el genotipo CFTR (homocigotos p.F508del o
no, es decir, con 1 o ninguna copia de p.F508del) y en la
posición -509 en el promotor y el codón 10 del gen TGFß1.
Los autores encontraron que los pacientes expuestos a humo
de tabaco tenían VEF1 “cross-sectional” y longitudinal significativamente menor que sus contrapartes no expuestos, y
que el compromiso en función pulmonar entre los expuestos
era aún mayor en los pacientes no-homocigotos p.F508 del.
Los homocigotos TT en TGFß1-509 y CC el codón 10
expuestos a tabaco también tenían mayor reducción en
función pulmonar que aquellos expuestos, pero con otros
genotipos. Así, por ejemplo, un paciente con FQ expuesto
a tabaco tenía, en promedio, entre 6-10 puntos de percentil
menos de VEF1 que uno no expuesto, y si además, tenía el
genotipo -509TT, la reducción en VEF1 era casi de 20% en
Figura 1.- La interacción entre los factores que contribuyen a las manifestaciones clínicas de la Fibrosis Quística
Mutaciones en el gen CFTR
Azar
Fibrosis Quística
Factores ambientales
Variaciones en otros genes
comparación con un individuo con FQ no expuesto. Es decir,
el tabaquismo pasivo reduce la función pulmonar en pacientes
con FQ, pero este efecto es de mayor magnitud en presencia
de las variantes en el gen TGF‚1. Esto sugiere una interacción
gen-ambiente, y que ciertos individuos con FQ serían aún
más vulnerables al efecto nocivo del tabaco.
En síntesis, la FQ es una enfermedad monogénica, pero
el fenotipo o manifestaciones clínicas de los pacientes son
resultado de la interacción de múltiples factores, tanto genéticos
como ambientales, con las mutaciones en el gen CFTR, lo
que la hace una enfermedad compleja o multifactorial(33)
(Figura 1). Este resumen de algunas publicaciones sobre
factores modificadores ilustra los avances como también las
dificultades en su identificación. Hay estudios con resultados
negativos para genes candidatos que parecían biológicamente
plausibles, y con varios estudios con resultados aparentemente
contradictorios. Este es un escenario común para la mayoría
de las enfermedades en los que se han realizado este tipo
de análisis, pero el avance y la disponibilidad de técnicas de
genómica y la formación de consorcios internacionales que
permiten estudiar miles de variantes en grandes números de
pacientes continuarán facilitando la identificación de modificadores y contribuyendo al conocimiento de las causas de la
variabilidad clínica de la FQ.
REFERENCIAS
1. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene:
chromosome walking and jumping. Science 1989;245:1059-65.
2. Gutierrez HH, Sanchez I, Schidlow DV. Cystic fibrosis care in Chile. Curr Opin
Pulm Med 2009.
3. McAuley DF, Elborn JS. Cystic fibrosis: basic science. Paediatr Respir Rev 2000;1:93100.
4. Consortium TCFG-P. Correlation between genotype and phenotype in patients
with cystic fibrosis. N Engl J Med 1993;329:1308-13.
5. Castaldo G, Tomaiuolo R, Vanacore B, et al. Phenotypic discordance in three
siblings affected by atypical cystic fibrosis with the F508del/D614G genotype. J Cyst
Fibros 2006;5:193-5.
6. Kerem E, Corey M, Kerem BS, et al. The relation between genotype and phenotype
in cystic fibrosis--analysis of the most common mutation (delta F508). N Engl J
Med 1990;323:1517-22.
7. Kristidis P, Bozon D, Corey M, et al. Genetic determination of exocrine pancreatic
function in cystic fibrosis. Am J Hum Genet 1992;50:1178-84.
8. Dorfman R, Li W, Sun L, et al. Modifier gene study of meconium ileus in cystic
fibrosis: statistical considerations and gene mapping results. Hum Genet 2009.
9. Blackman SM, Hsu S, Ritter SE, et al. A susceptibility gene for type 2 diabetes
confers substantial risk for diabetes complicating cystic fibrosis. Diabetologia
2009;52:1858-65.
10. Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC, et al. Genetic modifiers of liver disease in cystic
fibrosis. JAMA 2009;302:1076-83.
11. Schechter MS, Shelton BJ, Margolis PA, Fitzsimmons SC. The association of
socioeconomic status with outcomes in cystic fibrosis patients in the United States.
Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1331-7.
12. Campbell PW, 3rd, Parker RA, Roberts BT, Krishnamani MR, Phillips JA, 3rd.
Association of poor clinical status and heavy exposure to tobacco smoke in patients
with cystic fibrosis who are homozygous for the F508 deletion. J Pediatr
1992;120:261-4.
13. Kovesi T, Corey M, Levison H. Passive smoking and lung function in cystic fibrosis.
Am Rev Respir Dis 1993;148:1266-71.
14. McPhail GL, Acton JD, Fenchel MC, Amin RS, Seid M. Improvements in lung
function outcomes in children with cystic fibrosis are associated with better nutrition,
fewer chronic pseudomonas aeruginosa infections, and dornase alfa use. J Pediatr
2008;153:752-7.
15. Mahadeva R, Webb K, Westerbeek RC, et al. Clinical outcome in relation to care
in centres specialising in cystic fibrosis: cross sectional study. BMJ 1998;316:1771-5.
16. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth,
and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J Clin
Epidemiol 1988;41:583-91.
17. Lai HJ, Shoff SM, Farrell PM. Recovery of birth weight z score within 2 years of
diagnosis is positively associated with pulmonary status at 6 years of age in children
with cystic fibrosis. Pediatrics 2009;123:714-22.
9
18. Farrell PM, Kosorok MR, Rock MJ, et al. Early diagnosis of cystic fibrosis through
neonatal screening prevents severe malnutrition and improves long-term
growth. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. Pediatrics
2001;107:1-13.
19. Farrell PM, Lai HJ, Li Z, et al. Evidence on improved outcomes with early diagnosis
of cystic fibrosis through neonatal screening: enough is enough! J Pediatr
2005;147:S30-6.
20. Kosorok MR, Zeng L, West SE, et al. Acceleration of lung disease in children with
cystic fibrosis after Pseudomonas aeruginosa acquisition. Pediatr Pulmonol
2001;32:277-87.
21. Robinson TE, Leung AN, Chen X, Moss RB, Emond MJ. Cystic fibrosis HRCT
scores correlate strongly with Pseudomonas infection. Pediatr Pulmonol
2009;44:1107-17.
22. Cutting GR. Modifier genetics: cystic fibrosis. Annu Rev Genomics Hum Genet
2005;6:237-60.
23. Accurso FJ, Sontag MK. Seeking modifier genes in cystic fibrosis. Am J Respir Crit
Care Med 2003;167:289-90.
24. Collaco JM, Cutting GR. Update on gene modifiers in cystic fibrosis. Curr Opin
Pulm Med 2008;14:559-66.
25. Drumm ML, Konstan MW, Schluchter MD, et al. Genetic modifiers of lung disease
in cystic fibrosis. N Engl J Med 2005;353:1443-53.
26. Bremer LA, Blackman SM, Vanscoy LL, et al. Interaction between a novel TGFB1
haplotype and CFTR genotype is associated with improved lung function in cystic
fibrosis. Hum Mol Genet 2008;17:2228-37.
27. Brazova J, Sismova K, Vavrova V, et al. Polymorphisms of TGF-beta1 in cystic fibrosis
patients. Clin Immunol 2006;121:350-7.
28. Gabolde M, Guilloud-Bataille M, Feingold J, Besmond C. Association of variant
alleles of mannose binding lectin with severity of pulmonary disease in cystic fibrosis:
cohort study. BMJ 1999;319:1166-7.
29. Buranawuti K, Boyle MP, Cheng S, et al. Variants in mannose-binding lectin and
tumour necrosis factor alpha affect survival in cystic fibrosis. J Med Genet
2007;44:209-14.
30. Olesen HV, Jensenius JC, Steffensen R, Thiel S, Schiotz PO. The mannan-binding
lectin pathway and lung disease in cystic fibrosis--disfunction of mannan-binding
lectin-associated serine protease 2 (MASP-2) may be a major modifier. Clin Immunol
2006;121:324-31.
31. Dorfman R, Sandford A, Taylor C, et al. Complex two-gene modulation of lung
disease severity in children with cystic fibrosis. J Clin Invest 2008;118:1040-9.
32. Collaco JM, Vanscoy L, Bremer L, et al. Interactions between secondhand smoke
and genes that affect cystic fibrosis lung disease. JAMA 2008;299:417-24.
33. Dipple KM, McCabe ER. Modifier genes convert "simple" Mendelian disorders to
complex traits. Mol Genet Metab 2000;71:43-50.
10
Dr. Luis E. Vega-Briceño
Resumen
Los avances en torno al conocimiento de la proteína de regulación de transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR) han permitido entender mejor la fisiopatología de ésta enfermedad y la compleja
relación genotipo-fenotipo. Hoy se han reportado más de 1710 mutaciones distintas de ésta proteína;
sin embargo, sólo algunas de ellas se asocian a enfermedad respiratoria. Se reconoce que CFTR es
responsable de la adecuada secreción y absorción de electrolitos a través del epitelio (no sólo
respiratorio); y por ello, la enfermedad se caracteriza por una secreción defectuosa de Cl- epitelial
y una absorción de Na+ aumentada. Estudios recientes muestran que el CFTR interactúa con otras
proteínas a través de los dominios PDZ. El rol de la proteína CFTR en muchas condiciones específicas
es motivo de investigación actualmente.
Palabras Claves: CFTR, fibrosis quística, canales de sodio, canales de cloro.
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad autosómica
recesiva letal más frecuente en la raza caucásica. Su evolución
crónica, progresiva y compromiso multisistémico presenta
grandes variaciones fenotípicas entre individuos afectados. Si
bien es cierto que existe un incremento en el número de
casos reportados en Chile en la última década, el promedio
de sobrevida aún no es ni siquiera la mitad de lo reportado
en Estados Unidos o Europa(1). Un avance importante en el
entendimiento de la FQ fue sin lugar a dudas la clonación del
gen en 1989(2). Este gen se encuentra localizado en el brazo
largo del cromosoma 7 y codifica una proteína de 1480
aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane
Regulator) situada en la porción apical de la membrana de las
células epiteliales, que se expresa en las células secretorias,
senos paranasales, pulmones, páncreas, hígado y tracto
reproductivo (Figura 1).
La proteína CFTR fue descrita inicialmente como un canal
de cloro (Cl-) regulado por AMPc y la proteinquinasa A (PKA).
Se reconoce que CFTR es un regulador de otros canales
iónicos(3-5) (Figura 2). En células epiteliales normales sin FQ
y en células recombinantes que sobreexpresan CFTR, las
grandes corrientes de Cl-, a través de la membrana, son
activadas con el incremento en el AMPc intracelular. En
registros de canales individuales con la técnica patch-clamp
(pinzamiento), se observan corrientes de Cl- dependientes
de CFTR de baja conductancia que no pueden ser detectadas
en células epiteliales provenientes de pacientes con FQ. La
proteína CFTR se expresa en la porción luminal de las
membranas de epitelios secretores y de absorción, y cumple
un rol predominante en la secreción de electrolitos activada
Correspondencia: Dr. Luis E. Vega-Briceño. Pediatra Broncopulmonar,
Hospital Padre Hurtado. Calle Lira 85 6to piso, Santiago centro. Chile. Email: [email protected]
ISSN 0718-3321
Figura 1.- Representación gráfica de la proteína
CFTR en la membrana celular
RNA mensajero
Transcripción
5’ UT
3’ UT
AAAAAAAA
1000
nucleótidos
Proteína CFTR
Traducción
ATP
ATP
NH2
Enrollamiento
e inserción
en membrana
Glicoproteína
de superficie
Regiones
hidrofóbicas
Probables
sitios de
unión de ATP
Proteína CFTR
en la membrana
celular
Proteína
CFTR
Bicapa lipídica
de la membrana
celular
Dominio R
Sitios de
unión de ATP
Tomado de Rev Chil Pediatr 2005; 76:464-70.
11
A
B
Luminal
K+
K+
Adenosina
PKA
K+
cAMP
PGE2
Adenosina
Basolateral
K+
Na+
Na+
2CI-
CFTR
CI-
Luminal
Basolateral
Na+
ENaC
CI-
K+
CFTR
Na+
CI-
PKA
PGE2
FIGURA 2.- Modelos celulares de secreción de electrolitos y absorción de electrolitos en las vías aéreas y epitelio intestinal. A) En las células secretoras,
el Cl- es captado por el lado basolateral (sangre) por el cotransportador Na+-K+-2Cl-. El K+ se recicla mediante los canales K+ basolaterales y el Na+
es bombeado fuera de la célula por la Na+-K+-ATPasa. El Cl- abandona la célula a través de los canales Cl- luminales de CFTR (apical), y el Na+ es
secretado mediante el shunt paracelular. El K+ también es secretado al lado luminal a través de canales K+. Dependiendo del tejido, el cAMP intracelular
es aumentado y la secreción es activada por adenosina o prostaglandina E2 (PGE2). B) En células epiteliales de absorción, el Na+ es captado por canales
Na+ epiteliales luminales (ENaC). El Cl- es transportado mediante el shunt basolateral y probablemente a través de los canales Cl- CFTR. El Na+ es
bombeado fuera de la célula por la Na+-K+-ATPasa basolateral, mientras que el Cl- y K+ abandonan la célula a través de los canales Cl+ y K+,
respectivamente. En estas células epiteliales de absorción que coexpresan CFTR y ENaC, la estimulación del CFTR lleva a la inhibición del ENaC.
por AMPc y calcio (Ca2+) intracelular. CFTR constituye la vía
de salida luminal para Cl-, el que ha sido captado por el
cotransportador Na+-K+-2Cl-(3). Además de su función secretora, el CFTR también regula la función de electrolitos al
controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en
células epiteliales de absorción del colon, vías aéreas y
conductos sudoríparos (Figura 2). Al contrario del colon y las
vías aéreas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor
sobre la activación de ENaC con la activación por PKA, el
CFTR es necesario para la activación de ENaC en los conductos sudoríparos(6).
Secreción defectuosa de Cl- y absorción de Na+ aumentada
en FQ
La forma de interacción de CFTR con ENaC y otros canales
iónicos aún es desconocida y continúa bajo investigación(7).
Dado que los defectos en CFTR llevan a una regulación
defectuosa del canal ENaC, la FQ se caracteriza por alteraciones en la secreción y absorción de electrolitos. En relación
con la enfermedad pulmonar de riesgo vital en pacientes con
FQ, se han descrito dos mecanismos fisiopatológicos importantes: 1) la secreción alterada de Cl-, la cual se localiza de
Figura 3.- Actividad de la proteína CFTR en la membrana celular del humano
NORMAL
Apical
FIBROSIS QUISTICA
Líquido en la superficie de la vía aérea
Basolateral
Glándula
submucosa
Moco
Superficie
epitelial
ABSORCION
Na CI
H2O
Tomado de Rev Chil Pediatr 2005; 76:464-70.
SECRECION
Na CI
H2O
12
Vega-Briceño L.
preferencia en las glándulas submucosas y 2) la absorción
aumentada de Na(8) y la consecuente hiperabsorción de
electrolitos, la cual ocurre en el epitelio superficial (Figura 3).
En las vías aéreas normales, el transporte iónico cambia desde
una absorción neta bajo condiciones de reposo a una secreción
neta cuando se expone a secretagogos. Sin embargo, las vías
aéreas en pacientes con FQ son incapaces de aumentar su
transporte secretor con estimulación. Por el contrario, la
conductancia de Na+ epitelial aumentada en membranas
apicales, en forma paralela a una permeabilidad paracelular
para Cl- y la elevada permeabilidad al agua no permite
gradientes osmóticos transepiteliales mayores, lo que lleva
a hiperabsorción en los epitelios FQ(8). Por lo tanto, la capa
de líquido superficial de la vía aérea (ASL) disminuye, las
glándulas mucosas ya no son despejadas del mucus y el
clearance mucociliar se ve fuertemente alterado en las vías
aéreas con FQ. La expresión clínica de la FQ es causada por
una gran cantidad de mutaciones distintas que afectan la
función del CFTR en diferentes vías(9,10). El objetivo de muchas
nuevas terapias apunta a contrarrestar el efecto deletéreo de
estas mutaciones recuperando al menos la actividad parcial
del canal Cl- dependiente de CFTR.
Existe algo que no sea afectado por CFTR?
La FQ se caracteriza por una variedad de síntomas. La razón
de ello es explicada por el hecho que todos los tipos de
tejidos epiteliales son afectados (Tabla 1). Algunos síntomas
y defectos celulares se deben a una regulación defectuosa de
otros procesos (diversos) de transporte de membranas y
proteínas celulares independientes de CFTR(7). Hasta ahora,
el mejor ejemplo estudiado es el impacto negativo del CFTR
en la conductancia del Na+ epitelial. La regulación de los
canales ENaC por CFTR ha sido estudiada en detalle en
tejidos epiteliales del intestino y tráquea, al igual que en células
renales. Se ha demostrado que el primer pliegue de unión
de nucleótidos funcional (NBF1) es un requisito para la
regulación de ENaC por CFTR(11). De acuerdo a este concepto, otras interacciones de CFTR también se basan en un
NBF1 intacto (Tabla 1). Se han presentado diversas hipótesis
sobre la forma en que CFTR podría controlar la actividad de
los canales ENaC(3). Existen hallazgos que sugieren que el
transporte de Cl- causado por la actividad CFTR, o finalmente,
los cambios locales de la concentración de Cl- en la proximidad
inmediata a la membrana plasmática, están causando la
inhibición del canal de Na+. Dicho mecanismo recuerda la
llamada retroalimentación de Na+ en epitelios que absorben
Na+, la cual ha sido conocida durante largo tiempo y para la
cual los detalles moleculares se encuentra actualmente bajo
investigación(12). En forma alternativa, podría ser la captación
celular de Na+, la cual está fuertemente unida a la de Cl-, lo
que está causando la inhibición.
Cabe destacar que la inhibición de ENaC por CFTR no
está presente en el epitelio de los conductos sudoríparos(6).
Al contrario del colon y vías aéreas, el conducto sudoríparo
se dedica exclusivamente a la absorción de electrolitos e
incluso requiere el CFTR para la activación de ENaC. Por lo
tanto, las conductancias de Cl- y Na+ son bajas en la membrana
apical del conducto sudoríparo de pacientes con FQ. Esta
diferencia esencial entre ambos tipos de epitelios podría
reflejar una expresión diferencial de proteínas accesorias
necesarias para la interacción CFTR/ENaC. Las respectivas
proteínas finalmente interactúan mediante los dominios PDZ.
Tabla 1.- Resumen de las interacciones del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística con
otras proteínas transportadoras
Proteína transportadora afectada
Interacción
EnaC
Intercambiador Na+/H+
Intercambiador HCO3+/ClCanales Cl- ICOR
Inhibición de EnaC
Inhibición del intercambiador de Na+/H+
Activación del intercambiador de HCO3-/ClActivación de ICOR, otorgando sensibilidad
a glibenclamida
Activación/inhibición de canales Cl- activados
por Ca2+ e inflamación
Otorga sensibilidad a glibenclamida a
ROMK2 y Kir6.1
Activación de KLQTI en ovocitos
Activación de AQP3
Activación de empalmes de hendiduras
Exocitosis y secreción de mucus
Liberación de ATP por células epiteliales
Activación del flujo de glutatión
Canales Cl- activados por
Ca2+ y volumen
ROMK2, Kir6.1
KLQTI
AQP3
Canales de empalme de hendiduras
Secreción de mucus
Transporte de ATP
Transporte de glutatión
NBE1 requerido
Si
?
?
Si
Si
i
S
Si
Si
?
?
Si
?
NBF1: dominio de unión a nucleótidos; ENaC: canal Na+ epitelial; ICOR: canal Cl- rectificador externo de conductancia intermedia; ROMK2: canal H+
de nefrona distal de rata; KLQTI: canal N+ dependiente de voltaje de activación retardada; AQP: canal de agua o aquaporina.
13
El CFTR se comunica mediante los dominios PDZ
podría formar dímeros de transición con mayor actividad del
canal Cl-, lo que representa una novedosa forma de regular
la actividad de los transportadores cassette de unión a ATP.
Existe escasa evidencia que demuestre si dicha interacción
reguladora realmente ocurre en el epitelio en estado natural.
Recientemente algunos investigadores mostraron gran interés
en una extensión breve de aminoácidos en el extremo terminal
COOH de CFTR. Estos cuatro aminoácidos forman un grupo
común para interacción proteica denominada dominio de
unión a PDZ(13). Respecto a esto, había controversia sobre
si CFTR funciona como un monómero, formando de esta
manera canales de Cl- individuales, o si la unidad conductora
está compuesta de dos o incluso más proteínas CFTR(14).
Los estudios futuros tendrán que demostrar además la
forma en que CAP70 compite con otras proteínas del dominio
PDZ para la unión al terminal COOH de CFTR. La fosfoproteína 50 de unión a ezrina (EBP50) fue la primera proteína
informada en unirse al terminal COOH de CFTR(16). La
EBP50 está localizada en membranas apicales de células
epiteliales de la vía aérea junto con CFTR. Aunque todavía
no se entrega una prueba experimental definitiva para la
función in vivo, la ezrina podría actuar como una proteína de
anclaje de quinasa A.
Durante los últimos años se ha obtenido información
consistente con el modelo CFTR como canal monomérico.
Otras observaciones implican una posible interacción CFTRCFTR homomérica y la formación de dímeros de proteínas.
La hipótesis del dímero fue reforzada recientemente mediante
la clonación de la proteína de unión a CFTR multivalente
CAP70, una proteína asociada a CFTR de 70 kDa que se
expresa principalmente en riñón e intestino delgado. Se
observó además que CAP70 se localiza en membranas
celulares de células cultivadas de epitelio de vías aéreas(15).
La CAP70 contiene cuatro dominios PDZ y podría usar dos
de estos dominios, PDZ3 y PDZ4, para unir entre sí las dos
proteínas CFTR.
De esta forma, se ha atribuido un rol crucial a estas
proteínas del dominio de unión PDZ en la translocación de
PKA a la membrana plasmática y en la proximidad inmediata
al CFTR (Figura 4). Esta red de proteínas permitiría la activación
eficiente de CFTR mediante un aumento en el cAMP intracelular y la fosforilación dependiente de PKA(16-18). Será
interesante observar el impacto cuantitativo de estas proteínas
en el dominio de unión a PDZ sobre la activación de CFTR
dependiente de PKA. Al menos en los ovocitos de Xenopus,
se observó que la PKA es capaz de activar el CFTR, incluso
en ausencia de este dominio de unión a PDZ(19).
De manera interesante, la dimerización del CFTR por
CAP70 no tuvo impacto en la conductancia de canales
individuales pero aumentó la probabilidad abierta del canal
Cl- dependiente de CFTR y por lo tanto potenció la corriente
Cl- de este canal (Figura 4). En consecuencia, el canal CFTR
?
?
NBF 1
NH2
a
PKA
Ac
tin
PDZ1
R
EBP50
COOH
DTRL
NBF 2
PDZ3
PDZ4
NBF 2
TMD1
?
PDZ2
PDZ2
E3KARP
NHERF
YAP-65
c-Yes
EBP50
PDZ1
?
R
PDZ2
CAP70
NBF 1
TMD2
PDZ1
NH2
TMD2
DTRL
TMD1
αβγ
CFTR
YAP-65
CFTR
COOH
ENaC
FIGURA 4.- Función postulada de las proteínas del dominio PDZ en regular la actividad CFTR y la participación en la regulación de ENaC dependiente
de CFTR. Se muestra el ordenamiento hipotético de CFTR, ENaC y proteínas accesorias del dominio PDZ. Proteínas del dominio PDZ tales como
CAP70, factor de regulador de intercambio Na+/H+ (NHERF), proteína 50 de unión a ezrina (EBP50), o bien la proteína reguladora de quinasa A
tipo 3 de intercambio Na+/H+ (E3KARP) podrían estar involucradas en la regulación de la actividad CFTR mediante la formación de dímeros CFTRCFTR, anclaje citoesquelético de CFTR o bien fosforilación de CFTR dependiente de la proteinquinasa A (PKA). La interacción con otras proteínas de
membrana como el ENaC podría estar mediada por quinasas no de receptores que se unen a estas proteínas del dominio PDZ. NBF: pliegue de unión
de nucleótido; YAP: proteína asociada a Yes.
14
Interacción del CFTR con otros canales iónicos vía dominios
PDZ
Se ha observado que otras proteínas PDZ relacionadas con
EBP50 se unen a CFTR, por ejemplo el factor regulador de
intercambio Na+/H+ (NHERF) y la proteína reguladora de
quinasa A tipo 3 intercambiadora de Na+/H+. Se ha demostrado que, además de su capacidad para reclutar ezrina
y probablemente PKA a la membrana apical, estas proteínas
estructurales anclan el CFTR a la membrana apical vía ezrina
y la interacción con el citoesqueleto de actina(8,18). Es interesante observar que algunas proteínas de receptor, como el
receptor ß2-adrenérgico o el receptor P2Y1 purinérgico,
también se unen a las proteínas del dominio PDZ. Por lo
tanto, estas proteínas portadoras de PDZ representan una
familia de proteínas adaptadoras multifuncionales que están
potencialmente involucradas en muchos aspectos de la
señalización intracelular(20).
En este sentido, las proteínas estructurales portadoras de
PDZ podrían ofrecer una forma de explicar el modo en que
CFTR controla la actividad de otros canales iónicos como el
ENaC (Figura 4). Se ha observado que EBP50 interactúa con
la proteína asociada a Yes YAP65 que recluta c-Yes a la
membrana plasmática apical. La tirosinoquinasa no de receptor
c-Yes y otras quinasas de la familia Src son conocidas por
regular la actividad de canales iónicos(21).
La regulación del ENaC (y otros canales iónicos) podría
ocurrir mediante la fosforilación por dichas quinasas y no de
receptores. Sin embargo, en la actualidad no existe evidencia
que estos mecanismos reguladores estén presentes en células
intactas. La activación de CFTR fue sólo levemente estimulada
después de la coexpresión con NHERF y ezrina en ovocitos
de Xenopus(18). Además, los datos sugieren que el reconocimiento de membranas y la activación de CFTR dependiente
de cAMP ocurre en ovocitos de Xenopus, incluso con un
CFTR truncado en el terminal COOH y no es alterado
cuando NHERF1 o NHERF2 (mutados) son coexpresados
junto con CFTR y ENaC en ovocitos de Xenopus (19) .
Un modelo atractivo sería el de agrupaciones de proteínas
funcionalmente relacionadas organizadas en microdominios
de membrana. Estas agrupaciones incluirían todos los elementos requeridos para el transporte de membranas y
transducción de señales, y por lo tanto la regulación e
interacción de canales iónicos y receptores. La expresión
diferencial de proteínas del dominio PDZ y la unión preferencial
a ciertos grupos PDZ podría permitir la posibilidad de regulación diferencial en diversos tipos celulares. Esto podría
explicar el tipo distinto de interacción entre CFTR y ENaC
en vías aéreas/colon y conductos sudoríparos. En consecuencia,
faltan más investigaciones para comprender la contribución
de estas proteínas del dominio PDZ a la regulación dependiente de CFTR, especialmente en la célula epitelial en estado
natural.
Vega-Briceño L.
REFERENCIAS
1.- Cystic Fibrosis Foundation. Cystic fibrosis Foundation Patient Registry Annual Report
2000. Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation, 2001.
2.- Rommens J, Iannuzzi M, Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene:
chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-65.
3.- Kunzelmann K. The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and its
function in epithelial transport. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1999; 137: 1-70.
4.- Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski
J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning
and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245: 1066-73.
5.- Schwiebert EM, Benos DJ, Egan ME, Stutts MJ, Guggino WB. CFTR is a conductance
regulator as well as a chloride channel. Physiol Rev 1999; 79(1 Suppl): S145-66.
6.- Reddy MM, Light MJ, Quinton PM. Activation of the epithelial Na+ channel (ENaC)
requires CFTR Cl- channel function. Nature 1999; 402: 301-4.
7.- Kunzelmann K, Schreiber R. CFTR, a regulator of channels. J Membr Biol 1999 ;
168: 1-8.
8.- Matsui H, Davis CW, Tarran R, Boucher RC. Osmotic water permeabilities of
cultured, well-differentiated normal and cystic fibrosis airway epithelia. J Clin Invest
2000; 105: 1419-27.
9.- Tsui LC, Durie P. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Hosp Pract 1997; 15:
115-42.
10.- Welsh MJ, Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction
in cystic fibrosis. Cell 1993; 73: 1251-4.
11.- Schreiber R, Hopf A, Mall M, Greger R, Kunzelmann K. The first-nucleotide
binding domain of the cystic-fibrosis transmembrane conductance regulator is
important for inhibition of the epithelial Na+ channel. Proc Natl Acad Sci U S A.
1999; 96: 5310-5.
12.- Komwatana P, Dinudom A, Young JA, Cook DI. Cytosolic Na+ controls and
epithelial Na+ channel via the Go guanine nucleotide-binding regulatory protein.
Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93: 8107-11.
13.- Wang S, Raab RW, Schatz PJ, Guggino WB, Li M. Peptide binding consensus of
the NHE-RF-PDZ1 domain matches the C-terminal sequence of cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR). FEBS Lett 1998; 427: 103-8.
14.- Sheppard DN, Welsh MJ. Structure and function of the CFTR chloride channel.
Physiol Rev 1999; 79(1 Suppl): S23-45.
15.- Wang S, Yue H, Derin RB, Guggino WB, Li M. Accessory protein facilitated CFTRCFTR interaction, a molecular mechanism to potentiate the chloride channel
activity. Cell 2000; 103: 169-79.
16.- Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC, Stutts MJ,
Milgram SL. An apical PDZ protein anchors the cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator to the cytoskeleton. J Biol Chem 1998; 273: 19797-801.
17.- Sun F, Hug MJ, Bradbury NA, Frizzell RA. Protein kinase A associates with cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator via an interaction with ezrin. J Biol
Chem 2000; 275:14360-6.
18.- Sun F, Hug MJ, Lewarchik CM, Yun CH, Bradbury NA, Frizzell RA. E3KARP
mediates the association of ezrin and protein kinase A with the cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator in airway cells. J Biol Chem 2000; 275:
29539-46.
19.- Kunzelmann K, Schreiber R, Boucherot A. Mechanisms of the inhibition of epithelial
Na(+) channels by CFTR and purinergic stimulation. Kidney Int 2001; 60: 45561.
20.- Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ, Lefkowitz
RJ. A C-terminal motif found in the beta2-adrenergic receptor, P2Y1 receptor and
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator determines binding to the
Na+/H+ exchanger regulatory factor family of PDZ proteins. Proc Natl Acad Sci
U S A 1998; 95: 8496-501.
21.- Mohler PJ, Kreda SM, Boucher RC, Sudol M, Stutts MJ, Milgram SL. Yes-associated
protein 65 localizes p62(c-Yes) to the apical compartment of airway epithelia by
association with EBP50. J Cell Biol 1999; 147: 879-90.
15
Diagnóstico de fibrosis quística:
Lo fácil, lo difícil, lo imposible.
Dr. Andrew Bush MB BS (Hons) MA MD FRCP FRCPCH
Profesor de Respirología Pediátrica, Imperial School of Medicine en el National Heart and Lung Institute y
Médico Broncopulmonar Infantil Consultor Honorario, Royal Brompton Hospital.
Resumen
La mayoría de los casos de fibrosis quística (FQ) pueden ser diagnosticados con una prueba de sudor
debidamente realizada. Sin embargo, debido a que las pruebas diagnósticas se han vuelto más
sofisticadas, las fronteras de un diagnóstico de FQ se están tornando imprecisas. Además, el uso
creciente de estudios selectivos para FQ significa que los casos dudosos deben ser considerados.
Las pruebas diagnósticas consisten principalmente en la prueba del sudor, respaldada con pruebas
de ADN. Es importante distinguir las mutaciones productoras de enfermedades de los polimorfismos
inocuos. Otras pruebas incluyen mediciones in vivo de transporte de iones y otras pruebas adicionales.
Los casos clásicos de FQ son fáciles de diagnosticar una vez que el diagnóstico ha sido considerado.
En los límites de la FQ existe la "FQ no clásica" y "trastornos asociados a CFTR". Esta revisión sugiere
un acercamiento en particular a las situaciones problemáticas, incluyendo el niño que tiene pruebas
positivas pero no de valor diagnóstico absoluto para FQ (a menudo al momento de la detección),
y el niño que manifiesta una enfermedad con semejanza clínica a la FQ, pero las pruebas son normales.
A pesar de la gran cantidad de pruebas diagnósticas, la FQ es y continúa siendo un diagnóstico clínico.
Palabras Claves: Fibrosis quística, CFTR, diferencia de potencial nasal, bronquiectasia, pancreatitis.
INTRODUCCIÓN
En qué consiste la FQ?
Las manifestaciones de fibrosis quística (FQ) se dan habitualmente con una historia sugerente, o cada vez más, una prueba
de detección positiva en neonatos(1). Prácticamente en todos
los niños, el diagnóstico puede ser confirmado mediante una
prueba de sudor debidamente realizada. Los problemas
habituales con el diagnóstico son el no pensar en la FQ o no
lograr realizar como corresponde la prueba de sudor. Aunque
se han descrito casos raros de prueba de sudor con un falso
positivo (Tabla 1), no es por lo general un problema diagnóstico
en la vida real. Sin embargo, estos casos atípicos raros de FQ
presentan un problema real. En esta revisión se enfatiza la
estrategia para el paciente individual; aunque se han descrito
datos grupales para fenotipos FQ intermedios(2,3), la superposición entre grupos es tal que el uso de estos datos al
evaluar un paciente individual no es relevante. Esta revisión
analiza la pregunta sobre lo que significa realmente la etiqueta
"FQ" en el siglo XXI; la forma en que la incertidumbre en la
identificación impacta en el enfoque diagnóstico; las herramientas diagnósticas que pueden ser utilizadas y qué hacer
en el caso de niños que clínicamente tienen FQ pero cuyas
pruebas son normales, y el niño normal con pruebas diagnósticas positivas para FQ.
Los problemas para hacer el diagnóstico en la era moderna
han sido bien resumidos en el último documento de Consenso
Tabla 1.- Otras condiciones no FQ que se caracterizan
por concentraciones elevadas de electrolitos en sudor; en
la mayoría de los casos, la confusión con FQ es muy
improbable.
Artefacto (prueba de sudor realizada en forma
incorrecta, eccema)
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
tipo 1
Diabetes insípida nefrogénica
Malnutrición
Panhipopituitarismo
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Insuficiencia suprarrenal no tratada
Fucoscidosis
Hipotiroidismo
Displasia ectodérmica
Correspondencia: Department of Paediatric Respiratory Medicine, Royal
Brompton Hospital, Sydney Street, London SW3 6NP, UK. Tel: -207-3518232; Fax: -207-351-8763; E-mail: [email protected]
ISSN 0718-3321
Mucopolisacaridosis
Individuos normales raros
16
USCFF(4). Casi todas las descripciones de FQ comienzan
diciendo que es causada por un defecto en el gen regulador
transmembrana de FQ (CFTR, en inglés) en el brazo largo
del cromosoma 7. Esto es verdad en la gran mayoría de los
casos, pero depende de lo que entendamos por "FQ". En
general, nos referimos a un fenotipo clínico, caracterizado
por uno o más de lo siguiente: inflamación respiratoria crónica
e infección por organismos típicos tales como Staphylococcus
aureus o Pseudomonas aeruginosa; insuficiencia pancreática;
sinusitis severa y pólipos nasales; cirrosis biliar; infertilidad
masculina y electrolitos en sudor aumentados. ¿Podemos
estar seguros de que la enfermedad clínica FQ siempre se
debe a un defecto en el gen CFTR? Una pista proviene de
la enfermedad pulmonar intersticial de la niñez (chILD); un
cuadro parecido a proteinosis alveolar pulmonar podría ser
consecuencia de defectos genéticos ya sea en los genes B o
C de la proteína de surfactante (Sp)(5,6), pero un cuadro
similar es causado por un defecto genético en ABCA3, una
proteína importante en el procesamiento de surfactante(7).
El CFTR experimenta modificaciones en el complejo post
transcripcional e interactúa con numerosas otras proteínas
(8-10). Seguramente podemos imaginar que las mutaciones
en una o más de las proteínas con las cuales el CFTR interactúa
podrían tener el mismo resultado que las mutaciones CFTR,
es decir, una falla del CFTR para cumplir sus funciones
normales. Esto podría ser la explicación en los casos raros
de FQ con secuenciación CFTR normal(11). Existe un cuerpo
de evidencia que indica que la enfermedad pulmonar FQ no
se relaciona con una falla en el transporte de cloro sino que
se debe a la híper absorción activa de sodio por el canal de
sodio ENaC, asociado a una absorción secundaria y pasiva
de agua que lleva a la deshidratación en la superficie de la vía
aérea(12-14). De ahí que otra causa de una enfermedad
pulmonar similar a FQ con CFTR normal podrían ser las
mutaciones de ENaC, y estos casos han sido descritos(15,16).
Una complicación adicional a los límites de la FQ es el hallazgo
de un aumento en la frecuencia del portador CFTR en
pacientes con enfermedades también observadas en FQ,
como la bronquiectasia, aspergilosis broncopulmonar alérgica,
sinusitis y pancreatitis aguda no alcohólica(17-20). Por lo tanto,
en los límites no resulta claro lo que es y no es "FQ".
Manifestaciones habituales de la FQ
Las manifestaciones convencionales de la FQ relacionadas
con la edad se resumen en la tabla 2. Es probable que este
esquema cambie drásticamente en poblaciones seleccionadas,
porque aquellos con las mutaciones más severas serán
diagnosticados a la brevedad después de nacer. Sin embargo,
la tabla tendrá un valor referencial durante muchos años. En
primer lugar, en algunos bebés en zonas de detección se
podría olvidar la prueba de detección o tal vez se podría
producir un error técnico de laboratorio. En segundo lugar,
los casos leves de FQ serán olvidados por todos los programas
de detección. Finalmente, algunos niños se mudarán desde
una zona en la cual no se realiza la detección. Por lo tanto,
la vigilancia diagnóstica convencional seguirá siendo fundamental.
El diagnóstico de fibrosis quística: Lo fácil, lo difícil, lo imposible.
La mayoría de los programas de detección se basan en la
medición de tripsina inmunorreactiva (iRT) y unos pocos
genes comunes con el pinchazo de talón efectuado por la
matrona en los primeros días de vida(1). Los genes detectados
varían con la población, pero en general son las mutaciones
más severas. Los fenotipos suficientes pancreáticos leves
serán omitidos. La manifestación de FQ en la niñez probablemente se asemeje a las manifestaciones leves tardías en
adultos, quienes son principalmente bastante pancreáticos(21).
Teniendo presente que el diagnóstico retardado es común,
aún en el caso de las mutaciones severas, esto significará que
la alerta diagnóstica para el diagnóstico de FQ deberá ser
aumentada, no disminuida como resultado de la detección.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
Prueba de sudor
La gran mayoría de los niños con FQ son diagnosticados
mediante una prueba de sudor debidamente realizada. El
eccema podría dificultarlo, pero con los sistemas de recolección
modernos lo habitual es recolectar suficiente sudor. Se han
fijado normas de laboratorio; no hay cabida para la unidad
que solamente realiza pruebas de sudor ocasionales. En
términos convencionales, el cloro de sudor ≤39 mmol es
normal, ≥60 es anormal, 40-59 es dudoso. Sin embargo,
existen importantes efectos según la edad; un cloro en sudor
de 40 en un bebé de término se encuentra seis desviaciones
estándar por sobre la media, y por lo tanto con la probabilidad
de ser anormal(22). De hecho, las últimas recomendaciones
de la Fundación USCF fijan un límite superior de 29 en los
primeros 6 meses de vida(4). Incluso esto es cuatro desviaciones
estándar sobre lo normal(23). Además, los casos demostrados
de FQ con electrolitos de sudor normales están bien descritos(24,25). En una serie, cerca del 25% de niños con electrolitos
de sudor dudosos resultaron tener FQ(26). En Estados Unidos,
sólo el 3.5% de los pacientes con FQ tenían cloro en sudor
<60 y sólo el 1.2% <40(27). Se ha informado el sujeto
normal ocasional con cloro en sudor >60(28). La prueba de
sudor dejó de ser la norma de oro para excluir el diagnóstico
de FQ, aunque es extremadamente útil. La proporción de
sodio a cloro ha sido sugerida como útil en casos dudosos
en el pasado, pero muchos han dejado de confiar en ella(23),
y de hecho el sodio en sudor se mide en raras ocasiones. La
osmolalidad del sudor no se debería utilizar en absoluto(4).
En niños mayores y adultos, cuando la prueba de sudor es
dudosa, entonces podría ser útil la inhibición de fludrocortisona.
En esta prueba, se administran 3 mg/m2 de fludrocortisona
por vía oral en dos días consecutivos y la prueba de sudor
se realiza el día tres(29). Esta prueba se utiliza cada vez menos,
debido a la implementación de pruebas genéticas.
Pruebas genéticas
Existen más de 1500 genes descritos, muchos muy raros.
Se agrupan en cuatro categorías, las que se pueden superponer
(especialmente A y B)(1):
17
Bush A.
Tabla 2.- Manifestación de fibrosis quística por grupo etario.
Grupo etario
Dolencia manifestada
Prenatal
- Muestreo de vello coriónico
- Diagnóstico por ultrasonido de perforación intestinal(1)
- Intestino hiperecogénico fetal(2)
Al momento o
después de nacer
-
Lactancia y Niñez
-
Adolescencia y
vida adulta
- Infecciones respiratorias recurrentes
- Asma atípica
Bronquiectasia
- Infertilidad masculina (ausencia bilateral congénita del conducto deferente)
- Alteración de electrolitos/agotamiento por calor
- Infección micobacteriana atípica
- Pancreatitis aguda (habitualmente pacientes pancreáticos suficientes)
- Exploración debido a diagnóstico en pariente afectado
- Hipertensión portal y hemorragia varicosa
Obstrucción intestinal (íleo meconial1, atresia intestinal)
Enfermedad hemorrágica del recién nacido
Ictericia prolongada
Exploración médica (basada en la población o hermano
afectado en forma previa)
Infecciones respiratorias recurrentes
Diarrea y un retardo en el desarrollo(3)
Prolapso rectal(4)
Pólipos nasales(5)
Pancreatitis aguda (habitualmente pacientes pancreáticos suficientes)
Hipertensión portal y hemorragia varicosa(6)
Síndrome de Pseudo-Bartter, alteración de electrolitos
Hipoproteinemia y edema
- Exploración debido a diagnóstico de fibrosis quística en un
hermano/pariente
1. Observar que el íleo meconial podría observarse en lactantes suficientes pancreáticos con fibrosis quística, al igual que en forma rara en aquellos sin
fibrosis quística.
2. La mayoría de los fetos con intestino hiperecogénico son normales, cerca del 6% tienen una trisomía y el 4% fibrosis quística.
3. Observar que hasta el 15% podría ser suficiente pancreático, al menos al diagnóstico; el crecimiento no excluye la fibrosis quística
4. Uno de seis casos de prolapso rectal se debe a fibrosis quística, si se excluyen anomalías anatómicas obvias.
5. A diferencia de los adultos, en que el asma sensible a aspirina se asocia habitualmente con pólipos, los niños con pólipos tienen casi invariablemente
fibrosis quística.
6. La manifestación con falla hepatocelular es muy rara.
A. Mutaciones conocidas por causar FQ.
B. Mutaciones conocidas por causar enfermedad relacionada con CFTR.
C. Mutaciones sin consecuencias clínicas conocidas.
D. Mutaciones de relevancia clínica incierta o no demostrada.
La mayoría de los laboratorios informan los genes más
comunes en las categorías A y B, aunque se ofrece una
secuenciación génica cada vez más completa (cabe destacar
que las secuenciaciones génicas más comerciales solamente
secuencian los exones, y no son tan completas como podría
suponerse). Existe una variación geográfica y étnica pronunciada(30); en Europa central, occidental y nororiental, 10
mutaciones representan >80% de los genes FQ, mientras
que en los países de entrada (España, Bulgaria, Turquía,
Grecia), la cifra es de 25 genes. Un punto importante es que,
al realizar las pruebas genéticas, el clínico debería informar
al laboratorio los antecedentes étnicos del niño. Sin embargo,
la mayor sofisticación ha traído mayores niveles de complejidad.
Se entregan algunos principios simples y menos específicos.
• Si se descubren dos mutaciones conocidas que producen
enfermedad que se encuentran en trans (es decir, en
cromosomas distintos), entonces el niño tiene FQ; sin
embargo, dos mutaciones en cis (es decir, en el mismo
cromosoma) no causarán la enfermedad(4).
• Si se descubre una o ninguna mutación conocida, el
niño aún podría tener FQ(27).
• Podría ser difícil distinguir un polimorfismo inocuo de
una mutación productora de enfermedad; una secuencia
de ADN anormal no significa necesariamente que el
niño tiene una enfermedad.
• Si existen dos mutaciones en el mismo cromosoma
FQ, una podría rescatar los efectos de la otra e impedir
el desarrollo del fenotipo clínico(31).
18
• Genes modificadores en otra parte del cariotipo, o
incluso influencias epigenéticas u otras influencias ambientales podrían afectar la expresión génica y por lo
tanto el fenotipo.
• Existen casos raros de FQ con una secuencia de genes
CFTR normal (comentado antes)(11).
• El intrón al igual que la codificación de mutaciones de
exones podría ser importante. El ejemplo clásico son
las 8 secuencias del intrón 5T-7T-9T, donde las secuencias 5T, y en menor grado las secuencias 7T, están
asociadas a una disminución del CFTR funcional que
alcanza la membrana celular apical(32-5).
Por lo tanto, al igual que con las pruebas de sudor, aunque
la mayoría de los resultados brindan un diagnóstico claro o
no logran excluir la enfermedad, algunos siguen siendo
extremadamente confusos. La definición de una mutación
productora de enfermedad podría ser muy confusa; las
mutaciones de FQ clásicas no están en duda, pero ¿cuál es
la situación de un polimorfismo menor encontrado en relación
con una enfermedad como la sinusitis, conocido por su
relación con una mayor frecuencia del portador de CFTR?
Las sugerencias del documento del Consenso USCFF(4) son
que las mutaciones a ser consideradas productoras de enfermedad deben cumplir con uno de cuatro criterios:
• Causar un cambio en la secuencia de aminoácidos que
afecta en forma severa la síntesis o función del CFTR.
• La perfusión del agente bloqueador de ENaC amilorida
hace que el PD se vuelva más positivo en FQ y normales,
con una deflexión mucho mayor en FQ.
• La perfusión con isoprenalina y solución baja en cloro
para estimular CFTR lleva directamente a una pequeña
deflexión negativa en normales (al menos -5mV), y
nada en FQ. Esta es la prueba de función CFTR más
diferenciadora.
• Una proporción de respuesta a cloro total respecto a
respuesta a amilorida >0.35 también se considera
como anormal.
La prueba de PD nasal requiere un niño cooperador, y se
reserva por lo general para casos con duda diagnóstica. El
niño debe tener un catéter nasal blando, relacionado con un
electrodo sobre la piel frotada, y la ejecución del protocolo
completo podría demorar 30 minutos o más. A pesar de ser
una prueba altamente específica, los resultados podrían ser
difíciles de interpretar con un corte no claro en FQ atípica.
La enfermera nasal, como la poliposis nasal, podría hacer
imposible realizar las mediciones. El equipo ha sido modificado
para permitir mediciones de PDs bronquiales(37), pero esto
se utiliza generalmente como una variable en ensayos clínicos,
en lugar de una prueba diagnóstica. Finalmente, se podría
efectuar una biopsia rectal y ser evaluada(38). Esta es la forma
más invasiva de medir PDs, y está disponible aún en menos
centros que la técnica nasal.
• Introducir una señal de finalización prematura.
Pruebas adicionales
• Alterar nucleótidos fijos de sitios de empalme de intrones.
Otras pruebas podrían brindar apoyo cuando el diagnóstico
está en duda. Sin embargo, mientras más pruebas se realizan,
mayor es la probabilidad de detectar una anomalía de poca
importancia.
• Causar una secuencia de aminoácidos novedosa que
no se presenta en los genes CFTR normales a partir
de ≥100 portadores de mutaciones FQ en ese grupo
étnico del paciente.
Solamente 23 mutaciones cumplen con esos criterios(4).
Estos problemas serán comentados con mayor detalle a
continuación. Cabe destacar que en zonas de detección de
neonatos, es probable que las pruebas genéticas estándar se
vuelvan menos útiles para el diagnóstico porque los genes
comunes ya van a estar detectados.
Mediciones de diferencias de potencial transepitelial
La diferencia de potencial (PD) anormal se puede medir en
la nariz(36), y en forma menos habitual en el árbol bronquial(37)
e in vitro en biopsias rectales utilizando una cámara de
Ussing(38). Esto último no es recomendado [4], debido a la
falta de técnicas estandarizadas y los valores normales que
han sido ampliamente adoptados. Todas las técnicas requieren
una experticia y entrenamiento especiales. Las diferencias
entre FQ y normales son:
• Los pacientes FQ tienen una línea basal más negativa
(normales 0 a -30 mV, CF < -35).
• Si las pruebas para FQ no son concluyentes, es obligatoria una búsqueda renovada de otras afecciones,
incluyendo pruebas genéticas para síndrome de Shwachman Diamond, estudios de función ciliar y un trabajo
inmunológico completo
• El resultado de elastasa fecal ausente es sensible y
específico para insuficiencia pancreática, pero existen
muchas más causas para esto que la FQ(39).
• El cultivo de esputo para organismos de alta prevalencia
en FQ (Pseudomonas aeruginosa mucoide, Staphylococcus
aureus, Mycobacteria atípica) podría ser un indicador
para el diagnóstico
• Un lavado broncoalveolar neutrofílico en ausencia de
alguna otra causa es otro indicador
• Las pruebas para azoospermia podrían valer la pena
de ser consideradas en el adolescente, o bien ultrasonido
del conducto deferente a cualquier edad.
• El escáner HRCT que muestra bronquiectasia en ausencia de otra causa es sospechoso pero no diagnóstico,
aunque debería generar medidas a tomar (ver a continuación).
Bush A.
Cabe destacar que estas pruebas no pueden ser recomendadas para establecer un diagnóstico de FQ, sino solamente
para cambiar el nivel de sospecha clínica. En un estudio de
158 pacientes con FQ no clásica(2), definida como enfermedad
similar a FQ en por lo menos 1 sistema de órganos y falla
para detectar dos mutaciones productoras de la enfermedad
FQ. Al derivar a un especialista, 78 cumplieron los criterios
diagnósticos entonces vigentes para FQ(40) y 80 no. Se realizó
una secuenciación de genes detallada. Dos características
clínicas, a saber, ausencia bilateral del conducto deferente e
infección de la vía aérea con Pseudomonas aeruginosa, fueron
predicadores de un diagnóstico final de FQ, mientras que la
esteatorrea curiosamente no lo fue. Esto podría reflejar una
práctica de derivación con los criterios diagnósticos de FQ
que utilizaron, pero es una importante lección para no suponer
que la esteatorrea y la enfermedad torácica significan automáticamente FQ. La edad al momento del diagnóstico, electrolitos
en sudor, anomalías en escáner de tórax HRCT, presencia
de pólipos nasales y espirometría no fueron discriminadores.
SITUACIONES ESPECIALES
Diagnóstico por detección - el modelo Brompton.
A nivel mundial, cada vez más países están introduciendo la
detección universal de FQ en neonatos y los procesos varían
a través del mundo. En nuestra zona, el laboratorio de
detección nos informa directamente de una prueba de
detección positiva. Nuestro protocolo está diseñado para
minimizar el tiempo entre la primera información de que el
bebe ha dado positivo hasta la confirmación o de algún modo
el diagnóstico final, porque este es un período de gran ansiedad
para la familia. Hemos planificado espacios para pruebas de
sudor los días martes y jueves por la mañana La mañana
previa a uno de estos espacios, la enfermera visitadora
telefonea a la familia para informar que realizará una visita esa
tarde con una enfermera especialista (que proviene de nuestro
equipo de FQ) debido a un problema con una de las pruebas
de detección (no especificado), y que tal vez desearía contar
con su compañera para la visita. En la tarde, la enfermera
especialista en FQ y la enfermera visitadora local acuden al
hogar, dicen que el bebe ha dado positivo y podría tener FQ
y coordinan la prueba definitiva (prueba de sudor) en el
Brompton Hospital al siguiente día. Es fundamental que el
diagnóstico sea confirmado con una prueba de sudor, incluso
si se han identificado dos mutaciones clásicas productoras de
la enfermedad FQ en la mancha de sangre, además de eliminar
la posibilidad de error de laboratorio. La familia recibe literatura
sobre la FQ, detalles de la hora y lugar de la cita y un contacto
telefónico para cualquier consulta adicional. A la mañana
siguiente, acuden al Hospital Brompton y se reúnen con la
Enfermera de FQ y la Consultora. Se realiza una prueba de
sudor y la muestra es enviada por mano al laboratorio, el
cual ya ha sido advertido para analizar el sudor en forma
inmediata. El diagnóstico puede ser entregado por la Consultora dentro de una hora después de llegar la familia, lo que
minimiza la tensión de la espera. Si el diagnóstico es confirmado,
y el bebé está bien, entonces el bebé y los padres son
19
ingresados para una visita educativa de dos días a la semana
siguiente. El objetivo de estas visitas es que se reúnan con
el equipo de FQ en un ambiente relajado y comenzar el
tratamiento inicialmente bajo supervisión. Si el bebé no está
bien, se coordina su ingreso inmediato.
Situaciones especiales: el niño sin síntomas, pero algunas
pruebas diagnósticas positivas.
Esto surge a menudo debido a una selección prolongada de
la familia de un niño con diagnóstico nuevo de FQ. Un niño
con buena salud resulta tener ya sea la misma genética en
los loci CFTR, o una prueba de sudor positiva, o ambos. Sólo
en forma ocasional, la anomalía podría ser un PD nasal
positivo. Un examen físico completo no revela anormalidad.
¿Este niño tiene FQ o no? Que se debería hacer a continuación?
Claramente, es improbable que este niño sano y la familia
perciban que el niño tiene alguna enfermedad. Hemos
acuñado el término 'pre-FQ'(41), que significa que el niño está
bien en la actualidad, pero tiene un grado variable de riesgo
de poder desarrollar la enfermedad; de hecho, en algunos
casos puede que la progresión nunca ocurra, mientras que
en otros, por ejemplo el homocigoto sano F508, la progresión
es inevitable. El término es calificado de acuerdo a qué prueba
es anormal:
• Pre FQ química - una prueba de sudor positiva debidamente realizada que es inequívocamente anormal, pero
el niño está bien
• Pre FQ genética - Cada gen FQ tiene ya sea una
mutación FQ conocida, o bien un polimorfismo cuya
relevancia no está clara, pero el niño está bien. Cabe
destacar que el estado de las mutaciones CFTR no es
inalterable - se pensó inicialmente que I148T era una
mutación causante de enfermedad FQ, pero luego se
descubrió que era un polimorfismo neutro y se ha
recomendado que sea retirado del panel de detección(42). Lo anterior pone el énfasis en que el ADN
alterado no es lo mismo que una enfermedad.
• Pre FQ eléctrico - una medición de PD anormal, pero
el niño está bien
• Los términos podrían ser combinados - por ejemplo,
pre FQ química y genética para el niño cuya prueba de
sudor y genética son anormales según lo definido en
los puntos anteriores.
El riesgo de progresión a FQ es variable, pero nunca puede
ser considerado de valor cero en estos contextos. Mi recomendación es decirle a la familia que "el niño aún no tiene
una enfermedad, y es posible que tal vez nunca la tenga;
pero necesitamos monitorear al niño con mucho cuidado
para detectar cualquier problema". Vería al niño por lo menos
cada tres meses y con mayor frecuencia al inicio, monitoreando
estatura y peso con mucho cuidado. No los veo en la clínica
de FQ, y tomo todas las precauciones para evitar una infección
intrahospitalaria, en particular por Pseudomonas aeruginosa.
Le pido al fisioterapeuta que enseñe a la familia la forma de
20
verificar que el niño no tenga secreciones bronquiales y la
forma de realizar la fisioterapia torácica si se encuentra algo.
Incentivo el ejercicio y un estilo de vida activo; desincentivo
el tabaquismo activo y pasivo y recomiendo una inmunización
completa, incluyendo influenza anual. Existe un umbral muy
bajo para prescribir antibióticos en caso de infección respiratoria. Si se desarrollan síntomas de FQ, es obligatorio un
régimen terapéutico completo para FQ
Una nomenclatura alternativa fue propuesta por el documento de Consenso de Estados Unidos(43). Los autores
acuñaron el término "síndrome metabólico relacionado con
CFTR" para describir lactantes libres de síntomas diagnosticados
mediante hipertripsinogenemia al momento de detectar
neonatos que tienen cloro en sudor <60 y < 2 mutaciones
CFTR, por lo menos una de las cuales no está claramente
categorizada como productora de enfermedad. Las dos
categorías son aquellas con concentraciones de cloro en
sudor intermedias en dos ocasiones (sin embargo, ver antes,
¿son realmente intermedias para lactantes?) con no más de
una mutación CFTR productora de enfermedad definida (lo
que yo llamaría pre FQ química) y aquellos con electrolitos
en sudor normales pero dos mutaciones CFTR, de las cuales
no más de una es una mutación productora de enfermedad
conocida (lo que llamaría pre FQ genética). Los autores
recomiendan un monitoreo estricto de estos lactantes para
detectar cualquier signo de progresión a FQ. La prueba de
sudor se repite a los seis meses de edad para intentar aclarar
la situación. No existe una diferencia real en la estrategia,
simplemente nomenclatura.
Cualquiera sea el enfoque favorecido, el error principal a
evitar es tranquilizar a la familia y dar de alta al niño para un
seguimiento adicional. Estos niños se encuentran en riesgo
de progresión para enfermedad FQ, y deben ser mantenidos
bajo supervisión médica.
Un paradigma distinto: Diagnóstico y tratamiento en
paralelo
El otro contexto clínico difícil y común es el paciente que
tiene una enfermedad con una o más de las características
clínicas de fibrosis quística, pero con pruebas para FQ normales
o no diagnósticas. Por ejemplo, ¿cuál es el diagnóstico en un
niño que tiene bronquiectasia bilateral, aislados de Pseudomonas
aeruginosa no mucoide en el esputo, con cloro en sudor de
45 mmol y genotipo F508/-? La situación es más complicada
que en grandes grupos de pacientes con bronquiectasia
idiopática, o pancreatitis aguda no alcohólica, o sinusitis severa,
o azoospermia debido a ausencia bilateral congénita del
conducto deferente, o aspergilosis broncopulmonar alérgica,
que tienen una frecuencia mayor a la esperada de ser portadores de FQ (y de hecho algunos resultan tener FQ, a
menudo diagnosticada cuando se encuentra un segundo
gen)(17-20). Todos o algunos de estos pacientes tienen FQ?
Que diagnóstico se debería dar?
Es claro que no hay respuestas fáciles, pero un enfoque
distinto es seguramente de utilidad en definir el camino a
seguir. El modelo médico ortodoxo es que el diagnóstico
lleva a un tratamiento específico, y en la mayoría de los casos
de FQ esto es adecuado. Se realiza una prueba diagnóstica
(prueba del sudor) y se entrega una terapia específica. En el
caso de las situaciones desafiantes ya mencionadas, sugiero
adoptar un paradigma distinto. Se puede sostener que por
lo general no existe una terapia específica para bronquiectasia
en FQ y otras complicaciones en oposición a aquellas debido
a diferentes causas. Lo importante no es cuál es el diagnóstico,
sino que el problema sea identificado y se establezca un
tratamiento. Se podría sostener que esto no es verdad y que,
por ejemplo, la rhDNasa es beneficiosa en FQ(44) pero no
en bronquiectasia no FQ(45). Sin embargo, muchos pacientes
con FQ no se benefician con esta terapia y siempre se realiza
un N de un ensayo. La situación no es distinta incluso si el
diagnóstico de FQ no ha sido establecido; es legítimo ensayar
con rhDNasa, pero la medicación es abandonada si no hay
beneficio. Por lo tanto, sugiero que si el cuadro clínico es de
una o más manifestaciones de FQ, pero las pruebas diagnósticas
son dudosas, se siga la siguiente estrategia:
• Buscar con cuidado evidencia para un diagnóstico no
FQ (ver antes).
• Se consideran pruebas FQ más sofisticadas (PDs nasales,
secuenciación génica completa).
• Se realiza una evaluación multi sistémica completa para
detectar complicaciones de FQ ocultas.
• Todas las manifestaciones son tratadas según su mérito:
por ejemplo, bronquiectasia con fisioterapia, ejercicio,
antibióticos adecuados; insuficiencia pancreática con
terapia de reemplazo.
• Las pruebas diagnósticas para FQ se repiten en forma
periódica; la prueba del sudor se puede volver definitivamente anormal con el tiempo.
Lo que fundamenta esto es considerar que las complicaciones graves pueden y de hecho surgen a partir de casos
desatendidos que más tarde resultan tener FQ, u otro
diagnóstico. En una serie, 68 de 2349 valores de cloro en
sudor en niños estuvieron en el rango intermedio. 43 niños
pudieron ser seguidos. 10 pacientes resultaron tener dos
mutaciones causantes de FQ putativas. Estos niños tenían
una enfermedad obvia y severa, la cual fue completamente
compatible con FQ(26). Estos datos respaldan ciertamente las
recomendaciones del Consenso USCFF en cuanto a no
ignorar un valor de cloro en sudor ≥40, sino los méritos
para una evaluación adicional.
¿Resulta útil la diferencia entre FQ "clásica" y "no clásica"?
Los pacientes con FQ "clásica" tienen manifestaciones clínicas
en el tracto respiratorio, páncreas, glándulas sudoríparas y el
tracto reproductivo (en hombres)(46). Cerca del 10% de los
pacientes con FQ no tienen enfermedad en uno o más
sistemas, y son denominados FQ "no clásica"(2). Habitualmente,
la prueba diagnóstica es ambigua(47-9). Sin embargo, este
concepto puede ser desafiado. En primer lugar, los pacientes
con enfermedad pulmonar FQ severa típica, pero sin otra
manifestación de FQ, manifestarán un curso clínico de FQ
relativamente clásico, con muerte prematura. En segundo
21
Bush A.
lugar, la detección y manejo inmediato para el desarrollo de
complicaciones por FQ es la misma para FQ clásica y no
clásica. Finalmente, aunque los datos de grandes grupos
muestran diferencias entre parámetros, como los electrolitos
en sudor, la superposición es tal que estas diferencias no
permiten una clasificación útil de individuos.
¿Resulta útil la diferencia entre FQ y trastorno asociado
a CFTR?
El trastorno relacionado con CFTR se define como la presencia
de una mutación productora de FQ conocida en presencia
de una anomalía indicadora de disfunción CFTR, por ejemplo
bronquiectasia. La relevancia es de importancia principalmente
teórica:
• Cualquiera sea el nombre, el tratamiento debería ser
el mismo (ver antes)
• Muchos, en cualquiera de los casos, resultan finalmente
tener FQ
Por lo tanto, resulta cuestionable su utilidad en la práctica
clínica. Lo que está claro es que al analizar grandes grupos
de pacientes, deberían ser analizados como un subgrupo
separado. Resulta claro que se requiere algún término para
describir pacientes que tienen un fenotipo de la enfermedad
que resulta compatible con uno o más de los fenotipos FQ
bien conocidos, quienes no presentan evidencia de ninguna
otra enfermedad que pudiera ser responsable (inmunodeficiencia, disquinesia ciliar primaria, síndrome de ShwachmanDiamond, por ejemplo) y en los cuales las pruebas diagnósticas
para FQ no son concluyentes. Pienso que "FQ Probable" es
más descriptivo y el tratamiento es el mismo que para FQ
con un fenotipo incompleto.
Tal vez es legítimo sugerir que esto reemplaza a términos
tales como "disfunción CFTR", trastornos relacionados con
CFTR", "CFTR-patía" y "FQ no clásica". Cualquiera sea la
nomenclatura establecida, es correcto realizar esfuerzos
diagnósticos adicionales de vez en cuando.
¿Entonces nunca deberemos molestarnos en hacer el
diagnóstico de FQ?
Se podría pensar que la sección anterior sería más bien
indiferente al diagnóstico y tal vez es correcto considerar las
ventajas y desventajas de la etiqueta FQ. Es evidente que
como médicos deseamos efectuar un diagnóstico seguro.
Sugiero que existen siete posibles razones del porqué un
diagnóstico de FQ podría ser útil que deberían ser consideradas:
• Disponer de una vigilancia y tratamiento adecuados;
pero ya he argumentado antes que un diagnóstico
específico no es un prerrequisito para que esto ocurra.
• La evitación de pruebas diagnósticas innecesarias.
Aunque un diagnóstico firme debería suspender por
completo las pruebas, pueden coexistir distintos diagnósticos y se debería mantener la alerta diagnóstica.
Sin embargo, esta es una razón convincente para desear
efectuar un diagnóstico.
• Información pronóstica. No hay duda de que para
grupos de pacientes con FQ se puede predecir el
pronóstico (por ejemplo, aquellos pacientes con mutaciones Clase 1-3 tienen un peor pronóstico que las
Clases 4 y 5)(50), y que los grupos de pacientes FQ
están peor que los grupos con otras enfermedades
(por ejemplo, PCD(51,52). Sin embargo, para un paciente
individual con FQ, en particular con diagnóstico temprano, el pronóstico es casi imposible de establecer.
• Diagnóstico prenatal de embarazos futuros. Aunque
ésta es una razón convincente para intentar realizar el
diagnóstico, resulta irrelevante para el paciente, solamente para los padres
• Implicancias para seguros de salud. Esto no es en
absoluto algo bien definido. En algunas partes del mundo,
un diagnóstico de FQ le impide al niño contar con una
cobertura de seguro, mientras que en otras partes
puede abrir la posibilidad de beneficios
• El uso de terapias moleculares novedosas. Resulta claro
que, a menos que el diagnóstico esté claramente
establecido, estos pacientes no deberían ingresar a
ensayos de tratamiento controlados y randomizados.
• Proporcionar una "etiqueta". Los pacientes lo podrían
considerar una comodidad, pero proporcionar la etiqueta
equivocada podría no ser de utilidad.
Por lo tanto, aunque un diagnóstico claro y correcto de
FQ siempre es una ayuda, muchos se puede ganar y hay
muy poco que perder si el diagnóstico se mantiene en duda.
Las palabras "No lo sé" son difíciles de pronunciar, pero
podrían ser adecuadas.
RESUMEN Y CONCLUSIONES
Mientras que la gran mayoría de los diagnósticos de FQ se
realiza con facilidad una vez que la posibilidad ha sido considerada, unos pocos casos atípicos desafían una clasificación clara,
y en algunos otros, las pruebas sofisticadas causan mayor
confusión en lugar de reducirla. Sugiero que:
• Incluso si ejerce en una zona donde se realiza detección
en neonatos, siempre recuerde la posibilidad de una
detección pasada por alto que lleva a una FQ atípica
de manifestación tardía
• Hacer el diagnóstico de FQ es la prerrogativa del clínico,
basado en lo obtenido de la historia y el examen físico,
respaldado por pruebas de apoyo(43).
• Un niño completamente sano no tiene una enfermedad
porque un informe de pruebas es anormal, pero las
implicancias de la primera deberían ser analizadas y el
22
niño recibir un seguimiento cuidadoso para detectar un
cambio en la condición
22.
• Cualquiera sea la causa de una manifestación patológica,
trátela de acuerdo a su mérito, incluso si no se puede
establecer un diagnóstico etiológico exacto.
23.
• Finalmente, siempre considere si un diagnóstico de FQ
establecido es correcto - las pruebas diagnósticas realizadas en forma incorrecta no son raras
25.
Si se siguen estos principios, entonces se podrán evitar
peligrosos errores.
27.
24.
26.
28.
29.
30.
REFERENCIAS
31.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Castellani C, Cuppens H, Macek M Jr, Cassiman JJ, Kerem E, Durie P, et al.
Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in
clinical practice. J Cyst Fibros 2008; 7: 179-96
Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Palin D, Cutting GR. Phenotypic
and genetic characterization of patients with features of “non-classic” forms of
cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 146: 675-80
Goubau C, Wilschanski M, Skalicka A, Lebecque P, Southern KW, Sermet I, et al.
Phenotypic characterisation of oatients with intermediate sweat chloride values:
towards validation of the European diagnostic algorithm for cystic fibrosis. Thorax
2009; 64: 683-91
Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, Accurso FJ, Castellani C, Cutting GR, et l.
Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic
Fibrosis Foundation Consensus Report. J Pediatr 2008; 153: S4-S14
Hamvas A, Cole FS, Nogee LM. Genetic disorders of surfactant proteins.
Neonatology 2007; 91: 311-7
Mulugeta S, Nguyen V, Russo SJ, Muniswamy M, Beers MF. A surfactant protein
C precursoe protein BRICHOS domain mutation causes endoplasmic reticulum
stress, proteasome dysfunction, and caspase 3 activation. Am J Respir Cell Mol
Biol 2005; 32: 521-30
Mulugeta S, Gray JM, Notarfrancesco KL, et al. Identification of LBM180, a lamellar
body limiting membrane protein of alveolar type 11 cells, as the ABC transporter
protein ABCA3. J Biol Chem 2002; 277: 22147-55
Widdicombe JH. Yet another role for the cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 22: 11-4.
Mehta A. CFTR: more than just a chloride channel. Pediatr Pulmonol. 2005; 39:
292-8.
Wang X, Venable J, LaPointe P, Hutt DM, Koulov AV, Coppinger J, et al. Hsp90
cochaperone Aha1 downregulation rescues misfolding of CFTR in cystic fibrosis.
Cell. 2006; 127: 803-15.
Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystic fibrosis
phenotypes in the absence of CFTR mutations. N Engl J Med. 2002; 347: 4017.
Matsui H, Grubb BR, Tarran R, Randell SH, Gatzy JT, Davis CW, Boucher RC.
Evidence for periciliary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, in
the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease. Cell. 1998; 95: 1005-15.
Tarran R, Button B, Picher M, Paradiso AM, Ribeiro CM, Lazarowski ER, et al.
Normal and cystic fibrosis airway surface liquid homeostasis. The effects of phasic
shear stress and viral infections. J Biol Chem. 2005; 280: 35751-9.
Mall M, Grubb BR, Harkema JR, O'Neal WK, Boucher RC. Increased airway
epithelial Na+ absorption produces cystic fibrosis-like lung disease in mice. Nat
Med. 2004; 10: 487-93.
Sheridan MB, Fong P, Groman JD, Conrad C, Flume P, Diaz R, et al. Mutations
in the beta-subnit of the epithelial Na+ channel in patients with a cystic fibrosislike syndrome. Hum Mol Genetics 2005; 14: 3493-8
Fajac I, Viel M, Sublemontier S, Hubert D, Bienvenu T. Could defective epithelial
sodium channel lead to bronchiectasis. Respir Res 2008; 9: 46
Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS.
Relations betweenmutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis.
N Engl J Med 1998; 339: 653-8
Pignatti PF, Bombierie C, Marigo C, Benetazzo M, Luisetti M. Increased incidence
of cystic fibrosis gene mutations in adults with disseminated bronchiectasis. Hum
Mol Genet 1995; 4: 635-9
Piller PW, Hamosh A. Macek M Jr, Greenberger PA, MacLean J, Walden SM, et
al. Cystic Fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations in
allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Hum Genet 1996; 59: 45-51
Wang X, Moylan B, Leopold DA, Kim J, Rubenstein RC, Togias A, et al. Mutation
in the gene responsible for cystic fibrosis and predisposition to chronic rhinosinusitis
in the general population. JAMA 2000; 284: 1814-9
Gan KH, Geus WP, Bakker W, Lammers CB, Heijerman HG. Genetic and clinical
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
features of patients with cystic fibrosis diagnosed after the age of 16 years. Thorax
1995; 50: 1301-4
Farrell PM, Koscik RE. Sweat chloride concentrations in infants homozygous or
heterozygous for F508 cystic fibrosis. Pediatrics 1996; 97: 524-8
Massie J, Gaskin K, van Asperen P, Wilcken B. Sweat testing following newborn
screening for cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2000; 2: 452-6
Highsmith WE, Burch LH, Zhon Z, Olsen JC, Boat TE, Spock A, et al. A novel
mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary disease but normal
sweat chloride concentrations. N Engl J Med 1994; 331: 974-80
Stewart B, Zabner J, Shuber A, Wwlsh MJ, McCray PB. Normal sweat chloride
values do not exclude the diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med
1995; 151: 899-903
Lebecque P, Leal T, De Boeck C, Jaspers M, Cuppens C, Cassiman JJ. Mutations
of the cystic fibrosis gene and intermediate sweat chloride levels in children. Am
J Respir Crit Care Med 2002; 165: 757-61
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, 2005 Annual Data Report to the Center
Directors. Bethesda MD: Cystic Fibrosis Foundation
Mishra A, Greaves R, Massie J. Sweat electrolytes: establishing a reference range
in adolescents and adults [Abstract]. Aust J Med Sci 2006; 27: 171
Hodson ME, Beldon I, Power R, Duncan FR, Bambaer M, Batten JC. Sweat tests
to diagnose cystic fibrosis in adults. Br Med J 1983; 286: 1381-3
Wong LJ, Wang J, Zhang YH, Hsu E, Heim RA, Bowman CM, et al. Improved
detection of CFTR mutations in Southern California Hispanic CF patients. Hum
Mutat 2001; 18: 296-307
Roxo-Rosa M, Xu Z, Schmidt A, Neto M, Cai Z, Soares CM, Sheppard DN,
Amaral MD. Revertant mutants G550E and 4RK rescue cystic fibrosis mutants in
the first nucleotide-binding domain of CFTR by different mechanisms. PNAS 2006;
103: 17891-6
Massie RJ, Poplawski N, Wilcken B, Goldblatt J, Byrnes C, Robertson C. Intron8 polythymidine sequence in Australian individuals with CF mutations R117H and
R117C. Eur Respir J 2001; 17: 1195-200
Peckham D, Conway SP, Morton A, Jones A, Webb K. Delayed diagnosis of cystic
fibrosis associated with R117H on a background of 7T polythimidine tract in Intron
8. J Cyst Fibr 2006; 5: 63-5
O'Sullivan BP, Zwerdling RG, Dorkin HL, Comeau AM, Parad E. Early pulmonary
manifectation of cystic fibrosis in children with the DeltaF508/R117H-7T genotype.
Pediatrics 2006; 118: 1260-5
Roussey M, Le Bihannie A, Scotet V, Audrezet MP, Blayau M, Dagorne M, et al.
Neonatal screening of cystic fibrosis: diagnostic problems with CFTR mild mutations.
J Inherit Metab Dis 2007; 30: 613
Middleton PG, Geddes DM, Alton EW. Protocols for in vivo measurement of the
ion transport defects in cystic fibrosis nasal epithelium. Eur Respir J 1994; 7: 2050-6
Davies JC, Davies M, McShane D, Smith S, Chadwick S, Jaffe A, Farley R, Collins
L, Bush A, Scallon M, Pepper J, Geddes DM, Alton EW. Potential Difference
Measurements in the Lower Airway of Children with and without Cystic Fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 1015-1019.
Mall M, Hirtz S, Gonska T, Kunzelmann K. Assessment of CFTR function in rectal
biopsies for the diagnosis of cystic fibrosis. J Cyst Fibr 2004; Suppl 2: 165-9
Daftary A, Acton J, Heubi J, Amin R. Fecal elastase-1: utility in pancreatic function
in cystic fibrosis. J Cyst Fibr 2006; 5: 71-6
Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement.
Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr 1998; 132:589-95
Bush A, Wallis C. Time to think again: cystic fibrosis is not an “all or none” disease.
Pediatr Pulmonol 2000; 30: 139-144
Watson MS, Cutting GR, Desnick RJ, Driscoll DA, Klinger K, Mennuti M, et al.
Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College
of Medical Genetics mutation panel. Genet Med 2004; 6: 387-91
Borowitz D, Parad RB, Sharp JK, Sabadosa K, Robinson KA, Rock MJ, et al. Cystic
Fibrosis Foundation practice guidelines for the management of infants with Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Related Metabolic syndrome
during the first two years of life and beyond. J Pediatr 2009; 155: S106-16
Fuchs HJ, Borowitz DS, Christiansen DH, Morris EM, Nash ML, Ramsey BW, et
al. Effect of aerosolized recombinant huma Dnase on exacerbations of respiratory
symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. The Pulmozyme
Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 637-42
Wills PJ, Wodehouse T, Corkery K, et al. Short-term recombinant human DNase
in bronchiectasis. Effect on clinical state and in vitro sputum transportability. Am J
Respir Crit Care Med 1996; 154: 413-417.
Knowles MR, Durie PR. What is cystic fibrosis? N Engl J Med 2002; 347: 43942
Wallis C. Atypical cystic fibrosis: diagnostic and management dilemmas. J R Soc
Med 2003; 96(Supp;43): 2-10
Boyle MP. Nonclassic cystic fibrosis and CFTR-related diseases. Curr Opin Pulm
Med 2003; 96(Suppl 43): 2-10
Rosenstein BJ. Nonclassic cystic fibrosis: a clinical conundrum. Pediatr Pulmonol
2003; 36: 10-2
McKone EF, Emerson SS, Edwards KL, Aitken ML. Effect of genotype on phenotype
and mortality in cystic fibrosis: a retrospective cohort study. Lancet 2003; 361:
1671-6
Ellerman A and Bisgaard H. Longitudinal study of lung function in a cohort of
primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 1997; 10:2376-2379.
Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, Minnix SL, Carson JL, et al. Primary ciliary
dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med 2004;
169: 459-467.
23
Dr. Carlos Milla
The Stanford Cystic Fibrosis Center
Center for Excellence in Pulmonary Biology
Department of Pediatrics, Stanford University 770 Welch Rd. Suite 350. MC 5882.
Palo Alto, CA 94304; Ph: 650-723-5191; Fx: 650-723-5201
Si bien la fibrosis quística (FQ) es primariamente reconocida
por la morbilidad pulmonar asociada a ella, las manifestaciones
más tempranas que se notan en la mayoría de los pacientes
están relacionadas con sus alteraciones gastrointestinales y
nutricionales(1,2). La ausencia de una función normal de la
proteína de membrana CFTR (por sus siglas en inglés Cystic
Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) conduce a
anomalías en las glándulas exocrinas que son más notorias
en el tracto gastrointestinal por la destrucción del tejido
pancreático acinar debido a la obstrucción ductular(3). Como
resultado, existe una pérdida de la capacidad de secretar
enzimas pancreáticas y bicarbonato a el duodeno, lo que
caracteriza a la insuficiencia pancreática (IP). Una consecuencia
directa es la ausencia de degradación enzimática de nutrientes
en el lumen superior del intestino, así como un decremento
en la capacidad de neutralizar la acidez del contenido gástrico
que evacua en el duodeno(4). Un efecto perjudicial adicional
es la precipitación de sales biliares debido al bajo pH duodenal(5).
La combinación de la falta de actividad enzimática y ausencia
de sales biliares conduce a la mala absorción de nutrientes
ingeridos -especialmente grasas- que se manifiesta por la
diarrea y el retardo del crecimiento. Sólo una minoría de los
pacientes con FQ están afectados por mutaciones leves en
el CFTR y ello conlleva a la preservación de su actividad
secretora pancreática y estar libres de malabsorción significativa
temprano en la vida. Sin embargo, este subgrupo de pacientes
están todavía en riesgo de perder su función pancreática con
el paso del tiempo(6). Si bien está claramente establecido que
la función pulmonar de los pacientes con FQ es el principal
factor de predicción de muerte y que la tasa anual de disminución del VEF1 es la variable, más importante para predecir
mortalidad(7,8); los factores responsables de la progresión de
la enfermedad pulmonar a largo plazo no se han identificado
completamente; mas aún, los factores envueltos en la preservación de la función pulmonar no están claros.
Varios estudios clínicos indican que el estado nutricional
desempeña un papel importante en la progresión de la
enfermedad pulmonar(9,10). Estudios longitudinales apuntan
a una ventaja de supervivencia para los pacientes con un
status nutricional óptimo(11,12). Los valores de la función
pulmonar en si no parecen repercutir tan fuerte, y por lo
Correspondencia: The Stanford Cystic Fibrosis Center. Center for Excellence
in Pulmonary Biology. Department of Pediatrics, Stanford University 770
Welch Rd. Suite 350. MC 5882. Palo Alto, CA 94304; Ph: 650-723-5191;
Fx: 650-723-5201.
ISSN 0718-3321
tanto, la supervivencia aparece más fuertemente asociada al
crecimiento y en particular a la ganancia en talla(13). Un
segundo hallazgo importante de los estudios longitudinales
es que los programas de tratamiento que ponen un mayor
énfasis en maximizar la ingesta calórica reportan consistentemente los mejores resultados(11,14). La insuficiencia pancreática
con malabsorción crónica, las infecciones respiratorias recurrentes (predominantemente pulmonares y de senos paranasales), la inflamación crónica y el gasto de energía incrementado en combinación con la ingesta subóptima son
importantes factores determinantes de la desnutrición en
pacientes con FQ. Además, el deterioro progresivo de la
función pulmonar contribuye a la desnutrición al influir en el
gasto de energía y la actividad. Es aun más importante el
tomar en cuenta que la enfermedad pulmonar incluso en sus
fases subclínicas es un contribuyente temprano para el estado
nutricional de los pacientes(15). Está también claramente
reconocido que la enfermedad pulmonar obstructiva aumenta
el gasto de energía dadas las altas exigencias del trabajo
respiratorio(16) y esto es prominente en pacientes mayores
con enfermedad pulmonar severa(17-20).
Sin embargo, la temporalidad real de la relación causal
entre la desnutrición y la disfunción pulmonar en la FQ no
está completamente establecida. Esto es difícil de elucidar
mas aún teniendo en cuenta que los estudios clínicos en los
bebés diagnosticados por despistaje neonatal han demostrado
la presencia de un proceso inflamatorio activo en las vías
respiratorias incluso antes de que la disfunción pulmonar sea
clínicamente aparente(21-23).
La mayoría de las personas con FQ tiene una mayor
necesidad de calorías, estimada entre un 120 y 150% de los
requisitos normales. Esto se piensa que es en parte debido
a un mayor gasto de energía en reposo (REE)(24-26). Los
estudios en niños con FQ consistentemente han encontrado
un REE mayor en comparación con los niños no afectados
y tanto en los niños con enfermedad muy leve(27) como en
los niños con diferentes grados de severidad de su enfermedad(28). Esta información se ha tomado como sugestiva de la
presencia de un defecto genéticamente determinado en el
metabolismo de estos niños que incrementa sus requerimientos de energía.
Sin embargo, las investigaciones en los bebés diagnosticados
por despistaje neonatal con el uso de la metodología más
apropiada han demostrado que es el REE está dentro de los
valores observados en bebes sin FQ(31,32). Esta evidencia
establece claramente que el gasto de energía en los bebés
con FQ es comparable a los controles sanos y que el déficit
24
de crecimiento observado se explica en gran parte por la
insuficiencia pancreática y malabsorción. También hay evidencia
de que el REE aumenta sobre los valores previstos sólo una
vez que la disfunción pulmonar se establece(33). Esto descarta
la presencia de una alteración genéticamente determinada
en el metabolismo de energía. Lo que sí está muy en claro
es que la enfermedad pulmonar obstructiva progresiva aumenta
los requerimientos de calorías a medida que aumenta el
trabajo respiratorio(34).
Independientemente del origen o las razones del incremento
en el gasto de energía, clínicamente la cuestión más pertinente
de la influencia de la nutrición en la progresión de la enfermedad
pulmonar sigue siendo incompleta de comprender. Es intuitivo
asumir que durante las primeras etapas de crecimiento y
desarrollo del niño, cualquier deficiencia puede afectar la tasa
con la que los pulmones crecen y se convierte a su vez en
un fuerte factor determinante para el desarrollo de la enfermedad pulmonar(35). Existe cierto apoyo a esta posibilidad
en la observación de que los pacientes con FQ que no sufren
de insuficiencia pancreática no sólo tienen mejores parámetros
nutricionales, sino también una tasa más baja de deterioro
pulmonar(36).
Los estudios realizados en los infantes con FQ diagnosticados
a través del despistaje neonatal indican que la falla de crecimiento todavía ocurre en esta población de pacientes a pesar
de su diagnóstico tan temprano(23,37) y esto parece preceder
al desarrollo de la enfermedad pulmonar(37). Thomson et al,
en una evaluación prospectiva de su población de pacientes
con FQ pudieron identificar una importante relación entre
los cambios en el crecimiento y la función pulmonar(38). En
su estudio, una acumulación de potasio corporal total dentro
del rango esperado se asoció con una disminución del VEF1
a una tasa de menos de la mitad que la observada en los
niños que no pudieron acumular a un ritmo aceptable. Estos
hallazgos sugieren que en las primeras etapas de la enfermedad
pulmonar ciertos componentes de la masa corporal desempeñan un papel importante en la preservación de la función
pulmonar.
La masa corporal puede entenderse como principalmente
compuesta por 2 compartimentos: la masa libre de grasa
(MLG) y la masa grasa (MG); con la MLG representando
principalmente la masa muscular y reservas de proteínas y la
MG representando los almacenes de energía. Tomando esto
en cuenta, el peso corporal en si es un marcador indirecto
de los almacenes de proteínas y energía y los cambios en el
peso corporal medido en serie durante largos períodos en
pacientes sin problemas de fluidos reflejan cambios en la masa
de proteínas y/o reservas de energía. Los principales componentes de la MLG son el músculo esquelético, el agua y la
masa ósea, con la masa muscular siendo el mayor componente
en volumen.
Todos estos componentes se pueden calcular a través de
medidas antropométricas, o más directamente con estudios
de radioisótopos o a través de la absorcionmetría de rayos
x de doble de energía (DEXA por sus siglas en inglés), entre
otros métodos(39). Los estudios que han investigado específi-
camente los diferentes componentes de la masa corporal en
los niños con FQ han sido inconsistentes en sus conclusiones,
con algunos estudios encontrando diferencias importantes(40,41),
mientras que otros han encontrado sólo pequeñas diferencias
no significativas(42,43). El único estudio longitudinal a largo
plazo realizado para investigar cambios en la composición
corporal en niños con FQ(44,45) reportó una asociación
significativa entre la MLG y REE y también una divergencia
con el tiempo en el incremento de la MLG entre los niños
con FQ y los controles sanos.
Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el
posible papel de la nutrición en el desarrollo de la enfermedad
pulmonar en la FQ. Si bien el aumento de peso por sí es
importante, el mantenimiento de una masa muscular normal
puede estar íntimamente conectado con tanto el crecimiento
normal como con la preservación de la función pulmonar en
niños con FQ. Hay varios reportes de un estado de catabolismo de proteínas en niños con FQ y pobre crecimiento(4649). La presencia de un retraso en el desarrollo de una MLG
adecuada implica un menor desarrollo del músculo esquelético,
que incluye los músculos respiratorios. Estudios utilizando
medidas como las presiones inspiratoria y espiratoria máximas
(PImáx y PEmax) y la máxima ventilación voluntaria (MVV)
han mostrado anomalías en el desempeño de la bomba
respiratoria en pacientes con FQ con diferentes grados de
disfunción pulmonar y especialmente con respecto a su
potencia muscular respiratoria(50-52).
Sin embargo, no se encuentra debilidad muscular respiratoria
en niños con FQ con una función pulmonar normal en
comparación con controles sanos; lo que implica que la
pérdida de la masa muscular o su potencia precede al desarrollo
de la enfermedad pulmonar(53). Estudios más recientes
Tabla 1.- Factores que determinan la malabsorción en la
FQ. La presencia de estas anomalías gastrointestinales
debería investigarse en pacientes que no responden a una
terapia adecuada de reemplazo de enzimas pancreática.
Insuficiencia pancreática
Acidez luminal duodenal
Anomalías en la composición y precipitación de
las sales vías biliares
Proliferación bacteriana en el intestino superior
Retraso en el vaciamiento gástrico
Anomalías en el transito y la motilidad intestinal
Anomalías en la mucosa intestinal
Síndrome obstructivo intestinal distal
Alteraciones en la flora intestinal
25
Milla E.
demuestran que el defecto en la masa muscular no es
específico de la FQ y probablemente es secundario a el
proceso infeccioso e inflamatorio crónico, ya que pacientes
control con enfermedad pulmonar no debida a FQ demuestran
un déficit similar en la extracción de oxígeno(54). Además,
estudios sobre el efecto de la intervención nutricional para
pacientes con FQ desnutridos han mostrado que, aunque
no se pueden lograr constantemente mejorías en la función
pulmonar, cambios positivos en la función muscular respiratoria
pueden ser logrados(55).
talizaciones por exacerbación pulmonar aguda48. Además,
la experiencia acumulada con el uso de la hormona del
crecimiento en los pacientes con FQ apunta a mejoras en la
salud pulmonar y la MLG(57,58). En estos pequeños ensayos
clínicos controlados, la terapia prolongada condujo a mejoras
en los parámetros de función pulmonar, en las medidas de
fuerza muscular respiratoria, en las tasas de hospitalización
y en ganancias en la capacidad de ejercicio en los pacientes
asignados al tratamiento activo.
De interés, un estudio reveló que la mejora de la VEF1
lograda en pacientes con suplementos nutricionales por
gastrostomía nocturna correlacionaban con cambios en la
MLG, y no con cambios en la MG(56). También se ha observado
que la reversión en el estado de catabolismo de proteínas
estabiliza la función pulmonar y reduce el número de hospi-
Es posible entonces que en FQ el efecto de la malnutrición
sobre el desarrollo de la enfermedad pulmonar temprano
en la vida sea el resultado de un crecimiento inadecuado del
pulmón, así como un déficit en la bomba respiratoria en su
capacidad de eficientemente conllevar las exigencias impuestas
por la enfermedad de las vías respiratorias.
Tabla 2.- Hoja de evaluación nutricional utilizada en el centro de FQ de Stanford. La información especificada se
utiliza para asignar una categoría de riesgo para el paciente.
Centro de la FQ de Stanford Protocolo de evaluación nutricional
Hoja de trabajo del paciente
Niños y adolescentes (2-20 años de edad)
Peso
Peso Actual (kg): _______________ %il para edad: ______________
Peso (kg) última visita: __________
Cambio en el peso (Kg):
Fecha actual: ______________
Fecha última visita: __________
__________
Numero de días entre visitas: __________
Ganancia de Peso por día (gm/día) __________
Puntos: __________
Talla
Talla actual (cm):__________ %il para edad:_________
Fecha actual: __________
Talla (cm) última visita:__________ Fecha: __________ (usar intervalo de 3 a 12 meses)
Cambio en la Talla:____ Velocidad de crecimiento anualizada (cm/año)_____
BMI: _________
(kg/cm2)
%il para edad: ____________
Puntos: ____
Puntos: ____
Adultos (Edad > 20 años)
Talla actual (cm): ______
BMI:
Peso actual (kg): _______
Fecha actual: _______
_______(kg/cm2)
Peso Ideal (kg):_______
Puntos _______
% Peso Ideal: _______
Puntos _______
Peso (kg) última visita: _______ % cambio en Peso: _______
Puntos _______
FEV1 Actual: _______%-pred.
Puntos _______
Puntos Totales: _______
Nivel de Riesgo_____________
26
Tabla 3.- Protocolo de categorización del riesgo nutriciónal seguido en el centro de FQ de Stanford. La evaluación
y clasificación se lleva a cabo en cada visita clínica y se basa principalmente en los datos antropométricos obtenidos.
Centro de la FQ de Stanford - Protocolo de evaluación nutricional
Categorización pediátrica del nivel de riesgo nutricional
0 puntos de riesgo
1 punto de riesgo
2 puntos de riesgo
peso/talla
IMC ≥ 50%il para edad
IMC 10 - 50 %il
IMC < 10 %il
velocidad de
ganancia de peso*
para IMC ≥ 50 %il,
ganancia de peso ≥ 10 %il
para IMC ≥ 50 %ile,
ganancia de peso ≥ 10 %il
por más de 3 meses
pérdida de peso o no ganancia de peso
por más de 6 meses.
para IMC < 50 %il,
ganancia de peso > 50 %il
para IMC < 50 %ile,
ganancia de peso < 50 %il
por más de 3 meses
ganancia de talla ≥ 10 %il
ganancia de talla ≤ 10 %il
velocidad de
ganancia de talla**
mujer (hasta 14 años):
no ganancia > 6 meses
varón (hasta 15 años):
no ganancia > 6 meses
*Las velocidades de ganancia esperadas para el peso y la talla son tomadas del estudio longitudinal de Fels: Baumgartner
RN, Roche AF, Himes JH. Incremental growth tables: supplementary to previously published charts. Am J Clin Nutr
1986; 43: 711-722.
**La categorización de la velocidad de ganancia en la talla es ajustada para tomar en cuenta el estadío pubertal y la
predicción del percentil de la talla adulta basada en la talla promedio de los padres. 1 punto se sustrae si el estadío
pubertal está por debajo de los esperado para la edad actual y/o si el percentil de la talla esta dentro de lo predicho por
el percentil basado en la talla promedio de los padres. El estadío pubertal se determina basado en las tablas de Tanner67
y la predicción de la talla adulta basada en la talla promedio de los padres se estima de acuerdo con las formulas de Luo
et al(68).
Categorización adulta del nivel de riesgo nutricional
0 puntos de riesgo
1 punto de riesgo
2 puntos de riesgo
IMC (Kg/m2)
varon > 23
mujer > 22
varon ≥ 20-22
mujer > 20-22
varon o mujer ≤19
% peso ideal*
≥ 90%
85-89%
≤ 84%
Cambio en peso
estable o ganancia de peso
pérdida de peso ≤ 5%
en 3 meses
pérdida de peso >5% en 3 meses
FEV1 %-pred.
>75% -predicho
40 - 75% -predicho
<40% -predicho
*Porcentaje del peso ideal se calcula dividiendo el peso actual entre el peso ideal y multiplicando por 100. El peso ideal se puede
estimar utilizando las formulas de Budd et al69, que se aplican para todas las edades:
Mujeres: peso ideal (kg) = e (-0.3198 x Ln(Ht^4) + 7.5767 x Ln(Ht^3) - 63.306 x Ln(Ht^2) + 222.74 x Ln(Ht) - 299.6)
Varones: peso ideal (kg) = e (-1.0504 x Ln(Ht^4) + 20.689 x Ln(Ht^3) - 151.4 x Ln(Ht^2) + 490.3 x Ln(Ht) - 592:49)
donde Ht es la talla en centímetros y Ln es el logaritmo natural.
Niveles de riesgo nutricional (todas las edades)
bajo riesgo
riesgo moderado
alto riesgo
0-1 punto
2-3 puntos
≥4 puntos
27
Milla E.
Los principios básicos del manejo nutricional de los pacientes
con FQ e IP incluyen el uso de terapia de reemplazo de
enzimas pancreáticas (TREP) y una dieta sin restricciones con
contenido alto de proteínas y calorías(59). Guías de manejo
están disponibles para el uso de TREP con el objetivo principal
de lograr niveles adecuados de absorción de nutrientes y
manteniendo las dosis dentro de rangos reconocidos como
seguros(60,61). La mayor parte de las guías de dosificación se
basan en consenso y la evidencia limitada disponible de
estudios pequeños.
Cabe señalar que evidencia reciente obtenida en un estudio
con bebés con FQ apunta a niveles significativos de malabsorción residual aun cuando los bebés se trataron con dosis
que se pueden considerar como dentro de un rango adecuado(62). Es además de mucha importancia el siempre tener en
cuenta que varios factores más allá de la IP están involucrados
en el proceso de malabsorción en pacientes con FQ y es
probable que estos cambien con el tiempo y en función de
los cambios en la salud (Tabla 1). Por lo tanto, simplemente
maximizar las dosis de enzimas pancreáticas no necesariamente
puede resultar en mejorías notables en la absorción(4).
La intervención nutricional con suplementos ricos en calorías
en pacientes con FQ se basa en la presunción de que la
mejoría nutricional mejorará la función pulmonar. Sin embargo,
como se señaló en una revisión Cochrane(63), hay una falta
de pruebas firmes a través ensayos controlados para apoyar
esta recomendación y mucho menos datos para orientar los
tipos de intervenciones que pueden ser más eficaces. La
revisión identificó la necesidad de ensayos aleatorios multicéntricos para evaluar la eficacia y los posibles efectos adversos
de la alimentación suplementaria por sonda enteral en comparación con el suplemento oral y con la alimentación normal
en niños con FQ. Sin embargo, el identificar que intervenciones
serian de mayor valor (por ejemplo, suplementar energía vs.
proteína vs. ejercicio adicional como un componente) depende
en cierta medida en determinar que componentes de la masa
corporal son más importantes en el mantenimiento de la
función pulmonar y esto no está completamente claro con
los estudios disponibles.
Desde el punto de vista clínico, lo que es evidente en
muchos pacientes es que la ingesta de calorías por vía oral
se ve frecuentemente afectada por la anorexia asociada con
la infección respiratoria y el malestar abdominal por la malabsorción residual y los efectos secundarios de los medicamentos. También debe tenerse en cuenta que incluso con
un control adecuado de la malabsorción de nutrientes utilizando
TREP, los pacientes con FQ no llegan a satisfacer completamente sus requerimientos de mayor energía(64,65).
En el centro de FQ de Stanford, un componente importante
del manejo nutricional de los pacientes es la evaluación
recurrente de su estado nutricional a través de los parámetros
antropométricos. Además, al menos una vez al año los
pacientes se someten a una evaluación más exhaustiva con
análisis de composición de masa corporal y densidad ósea
por DEXA, detección de diabetes por tolerancia oral a la
glucosa (OGTT), así como perfil bioquímico y evaluación
de los niveles de micronutrientes. Según los datos antropométricos obtenidos en los encuentros clínicos rutinarios
(Tabla 2), los pacientes se clasifican de acuerdo a su riesgo
nutricional (Tabla 3).
El principal objetivo de esta clasificación es identificar a
los pacientes en riesgo temprano de manera de intervenir
apropiadamente en el momento cuando son más susceptibles
a responder a la intervención. Además, esto asegura que
se siga un protocolo uniforme para todos los pacientes a
fin de disminuir la variabilidad en las prácticas de atención.
Este enfoque proactivo para la identificación temprana del
riesgo nutricional se ha convertido en un tema importante
dentro de la red de centros de FQ en los Estados Unidos.
Varios ejemplos de iniciativas de mejora de calidad de la
atención enfocados en el manejo nutricional se han acumulado en la última década66 e impulsados por una iniciativa
patrocinada por la Fundación de FQ en los Estados Unidos.
En conclusión, los resultados de varios estudios clínicos y
longitudinales consistentemente apuntan a una fuerte influencia
del crecimiento y la nutrición en la enfermedad pulmonar de
la FQ. Dado que temprano en la vida la deficiencia nutricional
está determinada principalmente por la insuficiencia pancreática
y malabsorción, se puede suponer que un apoyo nutricional
agresivo con la administración de TREP adecuada debe
conducir tanto a un crecimiento y desarrollo dentro de lo
normal como a una preservación de la función pulmón.
Entonces, el estado nutricional del paciente con FQ debe de
controlarse estrictamente a través de las visitas clínicas de
rutina para permitir la intervención temprana una vez que se
notan trastornos. Esto incluirá un incremento en la ingesta
calórica en las primeras etapas de la enfermedad pulmonar
y ser vigilantes de la sintomatología gastrointestinal y sus
complicaciones. Teniendo en cuenta el progresivo deterioro
de los pulmones que experimentan los pacientes con FQ,
existe una necesidad imperiosa de identificar las intervenciones
nutricionales más eficaces a través de estudios controlados
a largo plazo y en particular en las primeras etapas de la
enfermedad antes de que se produzca desnutrición importante.
REFERENCIAS
1.
2.
Davies JC, Alton EWFW, Bush A. Cystic fibrosis. BMJ 2007; 335: 1255-9.
Davis PB, Drumm M, Konstan MW. Cystic fibrosis. Am J Resp Crit Care Med
1996; 154: 1229-56.
3. Durie PR. The pathophysiology of the pancreatic defect in cystic fibrosis. Acta
Paed Scan Supp 1989; 363: 41-4.
4. James M, Littlewood SPW, Conway SP. Diagnosis and Treatment of Intestinal
Malabsorption in Cystic Fibrosis. Ped Pulmonol 2006; 41: 35-49.
5. Robinson PJ, Smith AL, Sly PD. Duodenal pH in cystic fibrosis and its relationship
to fat malabsorption. Digestive Dis Scie 1990; 35: 1299-304.
6. Walkowiak J, Lisowska A, Blaszczynski M. The changing face of the exocrine
pancreas in cystic fibrosis: pancreatic sufficiency, pancreatitis and genotype. Eur J
Gastr Hepatol 2008; 20: 157-60.
7. Kerem E, Reisman J, Corey M, Canny GJ, Levison H. Prediction of mortality in
patients with cystic fibrosis. New Engl J Med 1992; 326: 1187-91.
8. Milla CE, Warwick WJ. Risk of death in cystic fibrosis patients with severely
compromised lung function. Chest 1998; 113: 1230-4.
9. Kraemer R, Rudeberg A, Hadorn B, Rossi E. Relative underweight in cystic fibrosis
and its prognostic value. Acta Paed Scan 1978; 67: 33-7.
10. Nir M, Lanng S, Johansen HK, Koch C. Long-term survival and nutritional data
in patients with cystic fibrosis treated in a Danish centre. Thorax 1996; 51: 1023-7.
28
11. Corey M, McLaughlin FJ, Williams M, Levison H. A comparison of survival, growth,
and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J
Clin Epidemiol 1988; 41: 583-91.
12. Lai HC, Corey M, FitzSimmons S, Kosorok MR, Farrell PM. Comparison of growth
status of patients with cystic fibrosis between the United States and Canada. Am
J Clin Nutrit 1999; 69: 531-8.
13. Beker LT, Russek-Cohen E, Fink RJ. Stature as a prognostic factor in cystic fibrosis
survival. J Am Dietetic Assoc 2001; 101: 438-42.
14. Corey M, Gaskin K, Durie P, Levison H, Forstner G. Improved prognosis in CF
patients with normal fat absorption. J Ped Gastroenter Nutr 1984; 3 Suppl 1:S99105.
15. Milla C. Nutrition and Lung Disease in Cystic Fibrosis. Clin Chest Med 2007;
28:12.
16. Wilson DO, Rogers RM, Hoffman RM. Nutrition and chronic lung disease. Am
Rev Respir Dis 1985; 132: 1347-65.
17. Vaisman N, Pencharz PB, Corey M, Canny GJ, Hahn E. Energy expenditure of
patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1987; 111: 496-500.
18. Elborn JS, Cordon SM, Western PJ, Macdonald IA, Shale DJ. Tumour necrosis
factor-alpha, resting energy expenditure and cachexia in cystic fibrosis. Clin Science
1993; 85: 563-8.
19. Bell SC, Saunders MJ, Elborn JS, Shale DJ. Resting energy expenditure and oxygen
cost of breathing in patients with cystic fibrosis. Thorax 1996; 51: 126-31.
20. Wilson DC, Pencharz PB. Nutrition and cystic fibrosis. Nutrition 1998; 14: 792-5.
21. Kirchner KK, Wagener JS, Khan TZ, Copenhaver SC, Accurso FJ. Increased DNA
levels in bronchoalveolar lavage fluid obtained from infants with cystic fibrosis. Am
J Respir Crit Care Medicine 1996; 154: 1426-9.
22. Armstrong DS, Grimwood K, Carlin JB, Carzino R, Gutierrez J P, Hull J, Olinsky
A, Phelan EM, Robertson CF, Phelan PD. Lower airway inflammation in infants
and young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:
1197-204.
23. Sly PD, Brennan S, Gangell C, de Klerk N, Murray C, Mott L, Stick, Stephen M,
Robinson PJ, Robertson CF, Ranganathan SC. Lung Disease at Diagnosis in Infants
with Cystic Fibrosis Detected by Newborn Screening. Am J Respir Crit Care Med
2009: 200901-0069OC (ePub ahead of print).
24. Bell SC, Bowerman AM, Nixon LE, Macdonald IA, Elborn JS, Shale DJ. Metabolic
and inflammatory responses to pulmonary exacerbation in adults with cystic fibrosis.
Eur J Clin Investig 2000; 30: 553-9.
25. Dorlochter L, Roksund O, Helgheim V, Rosendahl K, Fluge G. Resting energy
expenditure and lung disease in cystic fibrosis. J Cystic Fibrosis 2002; 1: 131-6.
26. Girardet JP, Tounian P, Sardet A, Veinberg F, Grimfeld A, Tournier G, Fontaine JL.
Resting energy expenditure in infants with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterology
& Nutrition 1994; 18: 214-9.
27. Thomson MA, Wilmott RW, Wainwright C, Masters B, Francis PJ, Shepherd RW.
Resting energy expenditure, pulmonary inflammation, and genotype in the early
course of cystic fibrosis. J Pediatr 1996; 129: 367-73.
28. Lucas A, Prentice AM, Shepherd RW. Energy expenditure and cystic fibrosis.
Lancet 1988; 2: 737.
29. Feigal RJ, Shapiro BL. Mitochondrial calcium uptake and oxygen consumption in
cystic fibrosis. Nature 1979; 278: 276-7.
30. Bell CL, Quinton PM. Regulation of CFTR Cl- conductance in secretion by cellular
energy levels. Am J Physiol 1993; 264: C925-31.
31. Bronstein MN, Davies PS, Hambidge KM, Accurso FJ. Normal energy expenditure
in the infant with presymptomatic cystic fibrosis. J Pediatr 1995; 126: 28-33.
32. Bines JE, Truby HD, Armstrong DS, Phelan PD, Grimwood K. Energy metabolism
in infants with cystic fibrosis. J Pediatr 2002; 140: 527-33.
33. Fried MD, Durie PR, Tsui LC, Corey M, Levison H, Pencharz PB. The cystic
fibrosis gene and resting energy expenditure. J Pediatr 1991; 119: 913-6.
34. Zemel BS, Jawad AF, FitzSimmons S, Stallings VA. Longitudinal relationship among
growth, nutritional status, and pulmonary function in children with cystic fibrosis:
analysis of the Cystic Fibrosis Foundation National CF Patient Registry. J Pediatr
2000; 137: 374-80.
35. Elborn JS, Bell SC. Nutrition and survival in cystic fibrosis. Thorax 1996; 51: 971-2.
36. Gaskin KJ, Waters DL, Soutter VL, Baur L, Allen BJ, Blagojevic N, Parsons D.
Body composition in cystic fibrosis. Basic Life Sciences 1990; 55: 15-21.
37. Assael BM, Casazza G, Iansa P, Volpi S, Milani S. Growth and long-term lung
function in cystic fibrosis: A longitudinal study of patients diagnosed by neonatal
screening. Pediatric Pulmonol 2009; 44: 209-15.
38. Thomson MA, Quirk P, Swanson CE, Thomas BJ, Holt TL, Francis PJ, Shepherd
RW. Nutritional growth retardation is associated with defective lung growth in
cystic fibrosis: a preventable determinant of progressive pulmonary dysfunction.
Nutrition 1995; 11: 350-4.
39. Shils ME, Olson JA; Shike M; Ross AC. Modern Nutrition in Health and Disease.
Baltimore: Williams and Wilkins; 1999.
40. Henderson RC, Madsen CD. Bone mineral content and body composition in
children and young adults with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonol 1999; 27: 80-4.
41. Spicher V, Roulet M, Schaffner C, Schutz Y. Bio-electrical impedance analysis for
estimation of fat-free mass and muscle mass in cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr
1993; 152: 222-5.
42. Tomezsko JL, Scanlin TF, Stallings VA. Body composition of children with cystic
fibrosis with mild clinical manifestations compared with normal children. Am J Clin
Nutrition 1994; 59: 123-8.
43. Allen JR, Humphries IR, McCauley JC, Waters DL, Allen BJ, Baur LA, Roberts
DC, Gaskin KJ.. Assessment of body composition of children with cystic fibrosis
(CF). Applied Radiation & Isotopes 1998; 49: 591-2.
44. Zemel BS, Kawchak DA, Cnaan A, Zhao H, Scanlin TF, Stallings VA. Prospective
evaluation of resting energy expenditure, nutritional status, pulmonary function,
and genotype in children with cystic fibrosis. Pediatr Research 1996; 40: 578-86.
45. Stettler N, Kawchak DA, Boyle LL, Propert KJ, Scanlin TF, Stallings VA, Zemel BS.
Prospective evaluation of growth, nutritional status, and body composition in
children with cystic fibrosis. Am J Clin Nutrition 2000; 72: 407-13.
46. Holt TL, Ward LC, Francis PJ, Isles A, Cooksley WG, Shepherd RW. Whole body
protein turnover in malnourished cystic fibrosis patients and its relationship to
pulmonary disease. Am J Clin Nutrition 1985; 41: 1061-6.
47. Miller M, Ward L, Thomas BJ, Cooksley WG, Shepherd RW. Altered body
composition and muscle protein degradation in nutritionally growth-retarded
children with cystic fibrosis. A J Clin Nutrition 1982; 36: 492-9.
48. Shepherd RW, Holt TL, Thomas BJ, Kay L, Isles A, Francis PJ, Ward LC. Nutritional
rehabilitation in cystic fibrosis: controlled studies of effects on nutritional growth
retardation, body protein turnover, and course of pulmonary disease. J Pediatr
1986; 109: 788-94.
49. Shepherd RW, Holt TL, Johnson LP, Quirk P, Thomas BJ. Leucine metabolism
and body cell mass in cystic fibrosis. Nutrition 1995; 11: 138-41.
50. Asher MI, Pardy RL, Coates AL, Thomas E, Macklem PT. The effects of inspiratory
muscle training in patients with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 855-9.
51. Szeinberg A, England S, Mindorff C, Fraser IM, Levison H. Maximal inspiratory
and expiratory pressures are reduced in hyperinflated, malnourished, young adult
male patients with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 766-9.
52. Lands L, Desmond KJ, Demizio D, Pavilanis A, Coates AL. The effects of nutritional
status and hyperinflation on respiratory muscle strength in children and young
adults. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1506-9.
53. Hanning RM, Blimkie CJ, Bar-Or O, Lands LC, Moss LA, Wilson WM. Relationships
among nutritional status and skeletal and respiratory muscle function in cystic
fibrosis: does early dietary supplementation make a difference? Am J Clin Nutri
1993; 57: 580-7.
54. Mark Rosenthal IN, Liz Edwards, Andrew Bush,. Non-invasive assessment of
exercise performance in children with cystic fibrosis (CF) and non-cystic fibrosis
bronchiectasis: Is there a CF specific muscle defect? Pediatr Pulmonol 2009; 44:
222-30.
55. Mansell AL, Andersen JC, Muttart CR, Ores CN, Loeff DS, Levy JS, Heird WC.
Short-term pulmonary effects of total parenteral nutrition in children with cystic
fibrosis. J Pediatr 1984; 104: 700-5.
56. Steinkamp G, von der Hardt H. Improvement of nutritional status and lung function
after long-term nocturnal gastrostomy feedings in cystic fibrosis. J Pediatr 1994;
124: 244-9.
57. Hardin DS, Ellis KJ, Dyson M, Rice J, McConnell R, Seilheimer DK. Growth
hormone improves clinical status in prepubertal children with cystic fibrosis: results
of a randomized controlled trial. J Pediatr 2001; 139: 636-42.
58. Schibler A, von der Heiden R, Birrer P, Mullis PE. Prospective randomised treatment
with recombinant human growth hormone in cystic fibrosis. Arch Dis Child 2003;
88: 1078-81.
59. Borowitz D, Baker RD, Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric
patients with cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenter Nutr 2002; 35: 246-59.
60. Borowitz DS, Grand RJ, Durie PR. Use of pancreatic enzyme supplements for
patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus
Committee. J Pediatr 1995; 127: 681-4.
61. Schibli S, Durie PR, Tullis ED. Proper usage of pancreatic enzymes. Curr Opin
Pulmonary Med 2002;8:542-6.
62. Munck A, Duhamel J-F, Lamireau T, Le Luyer B, Le Tallec C, Bellon G, Roussey
M, Foucaud P, Giniès JL, Houzel A, Marguet C, Guillot M, David V, Kapel N, Dyard
F, Henniges F.. Pancreatic enzyme replacement therapy for young cystic fibrosis
patients. J Cystic Fibrosis 2009; 8: 14-8.
63. Conway SP, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2000:CD001198.
64. Kawchak DA, Zhao H, Scanlin TF, Tomezsko JL, Cnaan A, Stallings VA. Longitudinal,
prospective analysis of dietary intake in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1996;
129: 119-29.
65. Morrison JM, O'Rawe A, McCracken KJ, Redmond AOB, Dodge JA. Energy
intakes and losses in cystic fibrosis. J Hum Nut Dietetics 1994; 7: 39-47.
66. Leonard A, Davis E, Rosenstein BJ, Zeitlin P, Paranjape SM, Peeler D, Maynard
C, Mogayzel PJ. Description of a standardized nutrition classification plan and its
relation to nutritional outcomes in children with cystic fibrosis. J Pediatr Psych
2009:jsp029 (ePub ahead of print).
67. Tanner JM. Growth at adolescence. Oxford: Blackwell Scientific Publications;
1962.
68. Luo ZC, Low LC, Karlberg J. A comparison of target height estimated and final
height attained between Swedish and Hong Kong Chinese children. Acta Paediat
1999; 88:5.
69. Budd J, Warwick WJ, Wielinski CL. A Medical Information Relational Database
System (MIRDS). Computers & Biomedical Research 1988; 21: 15.
29
Prestación de Servicio de Salud en fibrosis quística:
El rol de un centro de cuidado multidisciplinario
Dr. Héctor H. Gutiérrez
Division of Pulmonary Medicine. Department of Pediatrics.
The University of Alabama at Birmingham
Resumen
El actual sistema de prestación de servicios de salud está mejor diseñado para manejar y reaccionar
frente a problemas agudos mas que anticipar y mantener la salud. El aumento en la prevalencia de
enfermedades crónicas como la fibrosis quística requiere de un cambio en el sistema de salud. En
la mayoría de los casos la infraestructura multidisciplinaria no existe, contribuyendo a una excesiva
variabilidad en las prácticas de salud y resultados clínicos. En este sentido, el modelo de prestación
de cuidados de salud a pacientes con fibrosis quística desarrollado por la Fundación de Fibrosis Quística
de Estados Unidos ofrece una alternativa atrayente y factible de desarrollar en países en desarrollo,
ya que muchos de los elementos del modelo de cuidado se basan en como se hacen las cosas -mas
que de la disponibilidad de medicamentos y terapias- y son de un costo acotado y relativamente
fáciles de implementar.
Palabras Claves: Cystic fibrosis, chronic care, care coordination.
INTRODUCCIÓN
Toda persona espera que la prestación de salud que recibe
sea de calidad, segura, efectiva, centrada en el persona
(paciente), oportuna, equitativa y eficiente(1,2). Aún cuando
estos principios de calidad en la prestación de servicios se
han desarrollado en otras industrias, no ha ocurrido así en
el área de Salud. Es más, se ha demostrado que en Salud
existen claras deficiencias en el diseño de acciones específicas
del manejo del paciente y también en las expectativas y
conocimientos de los profesionales del área en la aplicación
efectiva de los principios y prácticas de gestión de calidad.
Aún así, en la ultima década ha habido una mayor atención
en este tema y paulatinamente se han adaptado métodos
usados en la industria manufacturera (como TQM, Six Sigma,
LEAN, entre otros) con el fin de mejorar los resultados clínicos
de los pacientes(3).
La Gestión de Calidad (QI -Quality Improvement- en sus
siglas en Inglés) se define como aquellas actividades sistemáticas,
guiadas por el análisis de información de datos y diseñadas
para producir mejorías inmediatas en las acciones de un
ámbito médico específico(4), como aquellas en fibrosis quística
(FQ). La gestión de calidad es parte intrínseca de un buen
manejo clínico, en el cual datos de información nosológica
del paciente generados localmente son usados por el equipo
de salud y llevan a mejorar el manejo clínico de estos. A
Correspondencia: Division of Pulmonary Medicine.Department of Pediatrics.
The University of Alabama at Birmingham. Suite 620 ACC 1600, 7th avenue
South, Birmingham, Alabama 35233; Phone: 205-939-9583; Fax: 205975-5983; E-mail: [email protected]
ISSN 0718-3321
medida que los prestadores de la salud conocen y entienden
los procesos del cuidado de la salud, aprenden a mejorarlos.
Con el tiempo, las intervenciones exitosas en la gestión de
calidad transforman la cultura organizacional del equipo
multidisciplinario de salud y cada uno de los miembros se
empeña en mejorar de manera continua la gestión clínica,
como ha sido probado en diversas ocasiones(5,6).
El tratamiento de la FQ ha mejorado significativamente en
las últimas décadas. Esto ha llevado a una mejor sobrevida
de los pacientes, especialmente en los países desarrollados
(Figura 1)(7). La causa de muerte por FQ se debe a complicaciones pulmonares en más del 90% de los casos. Sin
embargo, existe gran variabilidad en la severidad y progresión
de ésta. Existen diversos factores (probados o no) que
influencian la severidad de la enfermedad y la sobrevida. Estos
se agrupan en tres categorías: a) genéticos, que incluye
aquellos factores biológicos intrínsecos al paciente; b) ambientales, que incluye factores socioeconómicos, educacionales
y demográficos; y c) los relacionados a la prestación de salud,
que incluye las intervenciones médicas y la adherencia del
paciente a éstas(8).
Aunque existen muchas enfermedades cuyo tratamiento
es incierto, hay otras tantas condiciones en que aspectos
específicos tienen un manejo terapéutico óptimo identificado
-ya sea por evidencia o por consenso de expertos. En estos
casos, la estandarización del cuidado que emana del uso de
regímenes apoyados en protocolos científicos y basados en
evidencia facilita la prestación de tratamientos de cuidado
óptimos y reducen la variabilidad de prestación a prestación,
culminando en mejores resultados clínicos(9).
30
Prestación de Servicio de Salud en fibrosis quística: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario
40
Meedian Survival Age (years)
36
32
28
24
86
88
90
92
94
96
98
00
02
04
06
08
(años)
Figura 1.- Edad promedio de sobrevida de los pacientes en el Registro Nacional de Fibrosis Quistica de la CFF de Estados Unidos. Para el 2008 fue
de 37,8 años (con un rango promedio entre 35,0 y 40,1 años). Tomado del Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry; 2008 Annual Data Report.
Bethesda, MD, USA.
En los países desarrollados ha evolucionado un sistema de
manejo clínico y de seguimiento de los pacientes con FQ los llamados Centros de Fibrosis Quística- acreditados por
la Fundación de Fibrosis Quística (CFF en sus siglas en Inglés)
Americana. Esta red de centros especializados ofrece la mejor
manera de organizar equipos multidisciplinarios que intercambian conocimientos, aprenden uno del otro, desarrollan,
adaptan y optimizan los diferentes protocolos de tratamiento
y resultan en mejor pronóstico y sobrevida(10). Estos centros
clínicos de excelencia tienen en común un sistema de manejo
clínico altamente desarrollado y óptimamente adaptado a las
condiciones locales permitiendo así la aplicación metódica y
consistente de aquellas terapias y tratamientos basados en la
mejor evidencia disponible.
El sistema de cuidado de pacientes con FQ en Estados
Unidos
Existen varios elementos en el cuidado de FQ en Estados
Unidos (y en otros países desarrollados) que han significado
un avance importantísimo en el manejo, pronóstico y sobrevida
de los pacientes con FQ. Es altamente factible que este
modelo sea posible de replicar -ciertamente adaptado a la
realidad y estructura de salud local- en América Latina. A
continuación se describen de manera breve sus elementos
más importantes.
Centros de Cuidado de Fibrosis Quística
El concepto de centros de excelencia en el cuidado de FQ
surgió hace más de 50 años, bajo el auspicio de la CFF.
Actualmente existen 117 centros acreditados por la CFF en
los Estados Unidos. La acreditación (y re-acreditación mandatoria cada 4 años) de un centro requiere del envío de
detallada documentación ad hoc y de una visita de evaluación
al lugar efectuada por especialistas independientes designados
por la CFF. Para lograr y mantener la acreditación el centro
requiere asegurar la presencia permanente de un equipo de
especialistas médicos, nutricionistas, asistentes sociales,
terapistas respiratorios y físicos, como también la disponibilidad
de técnicas de laboratorio confiables en genética, microbiología
y test del sudor.
Registro nacional de pacientes
Desde mediados de la década de 1960 la CFF mantiene un
registro nacional que contiene datos clínicos y demográficos
de los pacientes atendidos por los centros acreditados. Su
contenido y uso ha evolucionado con los años. Inicialmente
contenía datos descriptivos como edad de diagnóstico,
sobrevida e información microbiológica, pero se ha expandido
y transformado en una importante herramienta de análisis
epidemiológico. Un requisito indispensable de todo registro
es que los datos que recoge sean fidedignos y representativos
de toda la población de pacientes con FQ de modo tal que
permita estudiarlos y llegar a conclusiones validas y también
que se puedan hacer comparaciones de resultados clínicos
entre los diferentes centros de FQ. Actualmente la CFF envía
un reporte anual de los resultados clínicos de cada centro y
como éste se compara con los demás a nivel nacional. La
información -que inicialmente era sin identificación de los
centros y sólo distribuida a los equipos médicos- actualmente
31
Gutiérrez H.
FEV1 Porcentaje Predictivo
110
Goals:
BMI 50th percentile
FEV1 100% predicted
100
90
80
70
20
30
40
50
60
70
BMI Percentiles
Figura 2.- Distribución de FEV1 y BMI% de pacientes entre 6 y 17 años de los diferentes centros de FQ de Estados Unidos. Estos son dos de los
parámetros mas importantes asociados a mejor sobrevida. Cada punto representa un centro individual. Las líneas rojas indican las metas para cada
uno de los parámetros establecidas por la CFF. Se aprecia una gran variabilidad en la performance de los centros. Tomado del Cystic Fibrosis Foundation
Patient Registry; 2008 Annual Data Report. Bethesda, MD, USA.
es transparente y disponible al público a través del sitio web
de la CFF. Todo esto ha hecho que la información del registro
se haya transformado en una herramienta esencial en la
promoción de actividades de gestión de la calidad(11-13).
Evidencia de mejores prácticas
Un análisis del Registro Nacional de la CFF revela amplias
variaciones en los valores de función pulmonar y porcentaje
de pacientes con desnutrición de pacientes pediátricos y
adultos entre los 117 centros acreditados por la CFF en los
Estados Unidos. El análisis también revela grandes diferencias
en la frecuencia de uso de terapias para optimizar la función
pulmonar, nutrición, pesquisa de diabetes secundaria a FQ,
y otros aspectos del cuidado clínico. (Figura 2). Esta variabilidad
en los resultados clínicos es importante.
Representa una oportunidad para identificar las mejores
prácticas y para desarrollar estrategias efectivas que permitan
la rápida diseminación de éstas a todos los centros de FQ.
Es importante hacer notar que los resultados clínicos logrados
por los mejores centros son debido a la implementación
óptima de cuidados y terapias establecidas (por lo tanto
disponibles a todos los equipos de salud). Los centros con
los mejores resultados no usan nuevas terapias. Tampoco se
debe a diferencias en la severidad de los casos de cada centro.
Es entonces esperable que todos los centros sean capaces
de lograr resultados iguales aquellos de los mejores centros(10).
Educación continúa como medio para mejorar resultados
clínicos
Las actividades de educación médica continua tradicionales
se enfocan en la asistencia a sesiones didácticas, ya sea en
cursos o congresos, en la creencia que los conocimientos y
conceptos impartidos de alguna forma se transmitirán a los
asistentes y estos a su vez los aplicarán en su práctica clínica
y llevarán a mejores resultados clínicos. Estudios sobre la
efectividad de estos métodos confirman que éstos raramente
logran el objetivo propuesto(14,15). Por el contrario, enfoques
multifacéticos, orientados a la mejoría de las prestaciones y
acciones en salud a los diferentes niveles son más efectivos
en mejorar los resultados clínicos que aquellos métodos
pasivos tradicionales(16,17).
Además, análisis recientes demuestran que aquellos equipos
de salud que emplean técnicas de gestión de calidad en la
implementación de las enseñanzas adquiridas les ayudan a
adaptarlas a las realidades locales llevando a mejores resultados
clínicos(16).
Benchmarking
Benchmarking es la búsqueda de aquellas prácticas que se
asocian con los mejores resultados. Benchmarking es una
herramienta poderosa ya que expone a organizaciones o
32
Prestación de Servicio de Salud en fibrosis quística: El rol de un centro de cuidado multidisciplinario
grupos a nuevos métodos, ideas y herramientas para mejorar
la efectividad. Ayuda a doblegar la resistencia al cambio al
demostrar solución de problemas usando métodos distintos
a los usualmente usados y al demostrar que estos métodos
funcionan, ya que son aplicados exitosamente por grupos
similares.
Benchmarkig ha sido una herramienta usada por la CFF y
forma parte de la estrategia de ésta para acelerar el cambio
y mejoría de resultados clínicos en los distintos centros de
FQ en Estados Unidos. Más aún, la CFF documenta de una
manera sistemática aquellos hallazgos que constituyen “mejor
practica” de modo tal que esta información se transmita a
todos los centros, pacientes y familias del país(11).
Transparencia de datos y reporte público
En 2001 el Instituto de Medicina (IOM en sus siglas en Inglés)
de Estados Unidos emitió el informe “Crossing the Quality
Chasm: A New Healthcare System for the 21st Century”(1).
En él se expone que la información de salud y resultados
clínicos deben estar disponible a pacientes y sus familias, de
modo tal que puedan tomar decisiones informadas al momento
de seleccionar un plan de salud, hospital, médico o práctica
clínica. Esto supone un grado de transparencia que muchos
prestadores de la salud (individuales y corporativos) no están
acostumbrados(1).
En este ámbito, nuevamente la CFF ha demostrado un
liderazgo sobresaliente. En 2006 presenta públicamente datos
específicos de resultados clínicos de cada centro de FQ de
Estados Unidos en las áreas de función pulmonar y estado
nutricional de niños y adultos, así como porcentajes de
adherencia a pesquisa de diabetes y guías de cuidado clínico
(número de visitas, pruebas de función pulmonar, cultivos de
esputo, etc.). Cada dato se compara con el promedio nacional
y el óptimo definido por la CFF. (CFF WebSite:
http://www.cff.org/LivingWithCF/CareCenterNetwork/Car
eCenterData/)
El reporte público y transparente de los datos de resultados
clínicos de cada centro -y por inferencia, de la calidad del
cuidado prestado- enfatiza que los intereses de los pacientes,
no de los médicos, son lo que en realidad cuentan. Esto es
lo apropiado, ya que los pacientes debieran ser capaces de
aprender lo más posible de lo que influye en el óptimo
cuidado de su salud, incluyendo saber qué tan efectivas y
eficientes son las prestaciones realizadas en el centro que los
atiende.
Cuando los datos de resultados clínicos de los centros de
FQ de Estados Unidos se hicieron públicos, hubo cierto
temor por parte de los equipos médicos que los pacientes
comenzaran a migrar hacia aquellos centros con los mejores
resultados, pero esto no ha ocurrido. Los pacientes y sus
familias no están aproblemados por que su centro tenga
resultados mediocres, sino que el centro esté haciendo todos
el esfuerzo para mejorarlos(11).
Modelo de prestación de cuidados en enfermedades
crónicas
El sistema actual de provisión de cuidados en salud surgió de
la necesidad de proveer cuidado agudo y episódico. Sin
embargo, las enfermedades crónicas han aumentado mucho,
incluso en la población pediátrica. En estos momentos existe
una falta significativa de programas clínicos con la infraestructura
requerida para proveer la gama completa de cuidados y
servicios que necesitan los niños con enfermedades crónicas(18-21). Para optimizar el cuidado de niños con enfermedades
crónicas es útil conceptualizar y trabajar hacia la instauración
de un sistema de prestaciones compuesto por varios componentes interdependientes tanto dentro como fuera del
lugar de atención. Mas aún, las visitas al médico debieran
considerarse dentro de un continuo y no como eventos
aislados e independientes(22).
El modelo de Wagner de cuidado de enfermedades crónicas
supone equipos de salud y pacientes interactuando en un
ambiente donde los recursos de la comunidad y las políticas
de salud existen armónicamente y alientan un sistema de
provisión de salud que enfatiza el autocuidado, la prestación
eficiente, apoyo en la decisiones de los clínicos, y un sistema
de información clínica que rastrea los datos de salud del
paciente individual como de la población que sirve el equipo
de salud (Figura 3).
Hay dos componentes del modelo de Wagner que conviene
resaltar en nuestra discusión. Uno es el llamado diseño del
sistema de prestación que incluye la estructura y función de
la clínica ambulatoria, desde el teléfono a la sala de espera
hasta la sala de examen. Los miembros del equipo deben
tener roles definidos y responsabilidades claras para asegurar
el flujo óptimo, los objetivos que se anticipan de alcanzar en
cada visita, y asegurar el seguimiento apropiado. El otro es
el de apoyo a la gestión, que promueve la aplicación de
cuidados basados en evidencias al momento de la interacción
prestador-paciente. Esto se logra gracias al uso de guías y
algoritmos y otras herramientas clínicas que minimizan el
confiar en la memorización e improvisación al momento de
la toma de decisiones clínicas.
Colaboración entre centros
Son conocidos los beneficios y sinergias que derivan de la
colaboración entre personas trabajando en la misma área de
investigación. Esta estrategia es igualmente efectiva en el
desarrollo y diseminación de innovaciones en el cuidado de
pacientes con FQ. Hay un claro beneficio al compartir, discutir,
mejorar y adaptar de manera cooperativa aquellas acciones
de salud definidas como “mejor practica” entre los diversos
prestadores de salud en FQ. Así se acelera el cambio y los
mejores resultados. Esta práctica es extendida entre los
diferentes centros de Estados Unidos y Europa. Algo parecido
debiera ser factible en los países de America Latina.
33
Gutiérrez H.
Modelo de Cuidados Crónicos
1. Comunidad
Recursos y
Politicas
2. Sistema Sanitario
Organización Sanitaria
3. Apoyo en
autocuidado
Paciente
informado y
activo
4. Diseño de
Provisión de
Servicio
5. Apoyo en
toma de
decisiones
Interacciones
productivas
6. Sistema de
Información
clínica
Equipo práctico
preparado y
proactivo
Mejora en resultados
Figura 3.- El modelo de atención a condiciones crónicas desarrollado por Wagner permite estructurar y analizar la mejora de la atención al paciente.
Adaptado de referencia(22).
CONCLUSIÓN
Aunque ha habido un avance importante en nuevas drogas
y terapias para FQ -lo que supone un costo adicional importante- una de las intervenciones más efectivas en la mejoría
del pronóstico y calidad de vida de los pacientes con FQ ha
emanado de la creación de un modelo sistemático de prestación de salud. Los elementos constituyentes de este modelo
son los que tienen mejor relación costo-beneficio. Existen
algunos ejemplos destacables en América Latina, pero en
general se reduce a un programa local, liderado por un jefe
visionario, pero que no se ha traducido en programas regionales y menos nacionales.
REFERENCIAS
1. Institute of Medicine Committee on Quality Health Care in America. Crossing the
Quality Chasm: a new health system for the 21st century. Washington, DC:
National Academy Press; 2001.
2. McGlynn EA, Asch SM, Adams J, Keesey J, Hicks J, DeCristofaro A, Kerr EA. The
quality of health care delivered to adults in the United States. N Engl J Med 2003;
348: 2635-45.
3. O'connor GT, Quinton HB, Kneeland T, Kahn R, Lever T, Maddock J, Robichaud
P, Detzer M, Swartz DR. Median Household Income and Mortality Rate in Cystic
Fibrosis. Pediatrics 2003; 111: e333-e339.
4. Lynn J, Baily MA, Bottrell M, Jennings B, Levine RJ, Davidoff F, Casarett D, Corrigan
J, Fox E, Wynia MK, Agich GJ, O'Kane M, Speroff T, Schyve P, Batalden P, Tunis S,
Berlinger N, Cronenwett L, Fitzmaurice JM, Dubler NN, James B. The Ethics of
Using Quality Improvement Methods in Health Care. Ann Intern Med 2007; 146:
666-73.
5. Greenhalgh T, Robert G, Macfarlane F, Bate P, Kyriakidou O. Diffusion of innovations
in service organizations: systematic review and recommendations. Milbank Q 2004;
82: 581-629.
6. Rollow W, Lied TR, McGann P, Poyer J, LaVoie L, Kambic RT, Bratzler DW, Ma A,
Huff ED, Ramunno LD. Assessment of the Medicare quality improvement
organization program. Ann Intern Med 2006;145: 342-53.
7. Zemanick ET, Harris JK, Conway S, Konstan MW, Marshall B, Quittner AL, RetschBogart G, Saiman L, Accurso FJ. Measuring and improving respiratory outcomes
in cystic fibrosis lung disease: Opportunities and challenges to therapy. [Internet].
J Cyst Fibros 2009 Oct;[cited 2010 Mar 25 ] Available from:
http://pubget.com/article/19833563
8. Wolfenden LL, Schechter MS. Genetic and non-genetic determinants of outcomes
in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2009; 10: 32-36.
9. Horbar JD, Rogowski J, Plsek PE, Delmore P, Edwards WH, Hocker J, Kantak AD,
Lewallen P, Lewis W, Lewit E, McCarroll CJ, Mujsce D, Payne NR, Shiono P, Soll
RF, Leahy K, Carpenter JH. Collaborative quality improvement for neonatal intensive
care. NIC/Q Project Investigators of the Vermont Oxford Network. Pediatrics
2001; 107: 14-22.
10. Schechter MS, Margolis P. Improving subspecialty healthcare: lessons from cystic
fibrosis. J Pediatr 2005; 147: 295-301.
11. Quinton HB, O'Connor GT. Current issues in quality improvement in cystic fibrosis.
Clin Chest Med 2007; 28: 459-72.
12. Tiddens HA. Quality improvement in your CF centre: taking care of care. J Cyst
Fibros 2009; 8 (Suppl 1): S2-S5.
13. Kraynack NC, McBride JT. Improving care at cystic fibrosis centers through quality
improvement. Semin Respir Crit Care Med 2009; 30: 547-58.
14. Davis D, O'Brien MAT, Freemantle N, Wolf FM, Mazmanian P, Taylor-Vaisey A.
Impact of Formal Continuing Medical Education: Do Conferences, Workshops,
Rounds, and Other Traditional Continuing Education Activities Change Physician
Behavior or Health Care Outcomes? JAMA 1999; 282: 867-74.
15. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing Physician Performance:
A Systematic Review of the Effect of Continuing Medical Education Strategies. JAMA
1995; 274: 700-705.
16. Mazmanian PE, Davis DA, Galbraith R, American College of Chest Physicians
Health and Science Policy Committee, Mazmanian PE. Continuing medical education
effect on clinical outcomes: effectiveness of continuing medical education: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Educational Guidelines. Chest 2009;135
(3 Suppl): 49S-55S.
17. Bordage G, Carlin B, Mazmanian PE, American College of Chest Physicians Health
and Science Policy Committee, Bordage G. Continuing medical education effect
on physician knowledge: effectiveness of continuing medical education: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Educational Guidelines. Chest 2009;
135 (3 Suppl): 29S-36S.
18. Coleman K, Austin BT, Brach C, Wagner EH, Coleman K. Evidence on the Chronic
Care Model in the new millennium. Health Aff (Millwood) 2009; 28: 75-85.
19. Wagner EH, Austin BT, Davis C, Hindmarsh M, Schaefer J, Bonomi A, Wagner
EH. Improving chronic illness care: translating evidence into action. Health Aff
(Millwood) 2001; 20: 64-78.
20. Wagner EH, Austin BT, Von Korff M, Wagner EH. Improving outcomes in chronic
illness. Manag Care Q 1996; 4: 12-25.
21. Wagner EH, Austin BT, Von Korff M, Wagner EH. Organizing care for patients with
chronic illness. Milbank Q 1996; 74: 511-44.
22. Wagner EH, Glasgow RE, Davis C, Bonomi AE, Provost L, McCulloch D, Carver
P, Sixta C, Wagner EH. Quality improvement in chronic illness care: a collaborative
approach. Jt Comm J Qual Improv 2001; 27: 63-80.
34
LaCrecia J Britton1, RN, MSN, CRNP-AC/PC;2 Héctor H. Gutierrez2,
MD UAB/CHS Cystic Fibrosis Center
1Children's
2The
Health System
University of Alabama at Birmingham
Resumen
Datos recientes emanados de estudios randomizados, meta-análisis, y estudios observacionales
resaltan la importancia de un manejo integral y multidisciplinario de las enfermedades crónicas para
mejorar sus resultados clínicos. En este contexto, aquellos equipos con modelos de cuidado mas
probable de tener éxito son los que poseen un liderazgo medico efectivo y una coordinación de
enfermería sólida, facilitando cambios efectivos, mejorando la eficiencia que lleva a mejores resultados
clínicos de los pacientes bajo su cuidado. Las múltiples tareas requeridas en el manejo exitoso del
paciente con FQ requieren de la delegación de funciones médicas a un equipo multidisciplinario,
siendo necesaria la presencia de una coordinación de enfermería y de manejo de personal fuerte y
efectiva.
Palabras Claves: Cystic fibrosis, chronic care, care coordination.
INTRODUCCIÓN
Diversas enfermedades pulmonares crónicas como la fibrosis
quística (FQ) son mejor manejadas por un equipo de salud
multidisciplinario con experiencia y conocimientos especializados(1-3). En los Estados Unidos, la Fundación de FQ (Cystic
Fibrosis Foundation -CFF, en sus siglas en inglés) ha sido líder
en el desarrollo y acreditación de centros de FQ con equipos
de salud que presten servicios de excelencia a pacientes con
FQ.
Uno de los requisitos mínimos solicitados por la CFF para
la acreditación de un centro de FQ, incluye la conformación
de un equipo de salud compuesto al menos por: un director
médico, un coordinador (profesional no médico; en la mayoría
de los centros este puesto lo ocupa un profesional de enfermería de grado universitario), un nutricionista, una asistente
social y un terapista respiratorio(4). Los dos primeros roles
son esenciales para el éxito en el manejo de esta patología.
Entre 2005 y 2006, la CFF envió equipos de profesionales
de cada una de las disciplinas antes mencionadas a diez centros
FQ pediátricos y de adultos con los mejores resultados clínicos
de función pulmonar y estado nutricional. Los resultados de
estas evaluaciones comparativas demostraron que los equipos
con los mejores resultados clínicos consistentemente poseían
un fuerte liderazgo médico y una coordinación de enfermería
de experiencia, con sólidos conocimientos clínicos y un grado
importante de autonomía(5-8).
Actualmente en América Latina existe un limitado número
de centros de excelencia de FQ, con alta especialización y
excelentes resultados clínicos. Además, hay pocos neumólogos
Correspondencia: LaCrecia Britton. Suite 620 ACC 1600, 7th avenue South,
Birmingham, Alabama 35233; Phone: 205-939-5489; Fax: 205-975-5983;
E-mail: [email protected]
ISSN 0718-3321
pediátricos y de adultos con entrenamiento acabado y extenso
en FQ y un número aún menor de enfermeras especialistas(9).
Una de las primeras acciones en la configuración de un
centro de FQ es tener el concurso e interés de una enfermera
universitaria para que realice la coordinación clínica del centro.
Esta coordinación incluye liderazgo en las siguientes ámbitos:
manejo y coordinación del cuidado del paciente; servir de
fuente de ayuda para pacientes y sus familias, y los demás
profesionales de salud; organizar las actividades clínicas,
educacionales y de investigación del centro; rol de mentor
y organizador del equipo; y el alentar a pacientes y sus familias
a sentirse partes del equipo de salud(8). Estos roles demandan
dedicación exclusiva, autonomía para implementar protocolos
de cuidado del paciente, autoridad para manejar el equipo
de salud, y el apoyo y supervigilancia adecuada del director
médico.
CUALIDADES DEL COORDINADOR DEL CENTRO FQ
Ya que el rol de la enfermera coordinadora incluye no sólo
el manejo del equipo de salud sino que atención y manejo
directo del paciente, la persona escogida para ejercer como
tal debe tener claras condiciones de líder y sólida experiencia
clínica. Es fundamental que al asumir el rol de coordinadora,
la profesional tenga experiencia clínica previa en el manejo
de pacientes con FQ en particular y de coordinación de
atención ambulatoria en general. Cualidades de liderazgo,
resolutividad, iniciativa, creatividad y apreciación de la diversidad
son esenciales. También son importantes el que posea
excelentes habilidades de organización y de comunicación,
y que valore y aliente la participación y consejo de los otros
miembros del equipo de salud(10).
35
ADMINISTRACIÓN DE CUIDADOS
El rol de la enfermera coordinadora incluye la administración
de cuidados de los pacientes. Esto incluye el seguimiento de
los parámetros clínicos que se asocian a mejor sobrevida y
la pesquisa de posibles complicaciones de FQ(11). La coordinadora debe poseer registro detallado de aquellos parámetros
clínicos que influyen en la sobrevida, incluyendo: estado
nutricional (relación peso/talla en los menores de 2 años,
percentil de índice de masa corporal en aquellos pacientes
de 2 a 20 años de edad, e índice de masa corporal absoluto
en pacientes mayores de 20 años); porcentaje predictivo del
volumen de espiración forzada en el primer segundo (VEF1);
y microbiología de esputo, específicamente colonización por
Pseudomonas aeruginosa(11). Además, es necesario estudios
de pesquisa de laboratorio para detección temprana de
complicaciones renales, endocrinas, nutricionales y audiológicas.
Asimismo, es necesaria la evaluación radiológica de cambios
pulmonares, óseos y sinusales(11-18).
El equipo multidisciplinario del centro de FQ debe revisar
el estado de resultados clínicos y de detección temprana de
complicaciones de los pacientes previamente a sus visitas de
seguimiento regular en el policlínico y durante cada hospitalización, a fin de guiar los planes de manejo médico. La
enfermera coordinadora es la responsable de compartir y
revisar la información con los diversos equipos clínicos, como
también desarrollar los planes de alta, de evaluación telefónica
rápida y asegurar el seguimiento ambulatorio efectivo luego
del alta hospitalaria(10). En aquellos países en que las prestaciones médicas son compartidas por prestadores públicos y
privados, la misma información debe ser distribuida a ambos
sistemas. En los EEUU existe un registro nacional de datos
de pacientes con FQ mantenido por la CFF que ayuda en
esta tarea.
FUENTE DE RECURSOS
La enfermera coordinadora sirve de fuente de información
general acerca del estado del arte del manejo de la enfermedad
para los pacientes, familias, miembros del equipo de salud y
otros sub-especialistas y organizaciones comunitarias(10).
Afortunadamente, los consorcios de FQ norteamericanos y
europeos disponen de valiosa información en sus respectivos
sitios web, incluyendo guías de cuidado clínico y materiales
de educación para enfermeras coordinadoras, de modo que
mantengan y expandan sus conocimientos.
Toda nueva coordinadora debe saber como encontrar
fuentes de información confiable y al día en varios aspectos
de la FQ, incluyendo diagnostico, genética, pesquisa neonatal,
guía anticipatoria, complicaciones, diagnóstico y manejo de
complicaciones pulmonares, transplante, y cuidados terminales,
etc. En América Latina, esto podría ser cubierto por las
sociedades médicas de enfermedades respiratorias nacionales
y regionales, revistas medicas de la especialidad y congresos
y conferencias especializadas.
Una de las fuentes de información mas valiosas para los
centros de FQ de EEUU y de algunos pises Europeos es
Tabla 1.- Recursos en línea sobre fibrosis quística
Recurso
Descripción
www.cff.org
Sitio web oficial de la Fundación de
FQ de EEUU (Cystic Fibrosis Foundation).
www.cfww.org
Sito web de organización de FQ internacional sin fines de lucro (Cystic
Fibrosis Worldwide).
[email protected]
Listserve de correos electrónicos para
personal de enfermería.
[email protected]
personal de técnico que maneja bases
de datos que forman parte del registro
nacional de FQ en EEUU.
[email protected]
Contacto del Listserve de correos
electrónicos para profesionales que
participan en actividades de mejoría
de la calidad en la gestión de centros
FQ.
[email protected]
prestadores de salud, pacientes y sus
familias que trabajan con grupos de
apoyo y consejería.
www.hopkinscme.net/ofp/eCysticFibrosis
Review/newsletters.html
Sitio web con contenidos educacionales para personal de salud, mantenido por la Escuelas de Medicina y
Enfermería de La Universidad Johns
Hopkins.
Lista parcial de fuentes de información y de colaboración para prestadores
de salud en Fibrosis Quística.
www.portcf.org, sitio web dependiente de la CFF americana,
que incluye tanto datos individuales de los mas de veinte mil
pacientes que participan del registro nacional, como todas
las guías de manejo clínico y documentos afines que guían
cada aspecto del manejo clínico de los centros de FQ. La
CFF también mantiene servidores de lista para cada disciplina
de la salud de modo que los profesionales de la salud dispongan
de un foro electrónico para el intercambio de información
(Tabla 1).
Además de lo mencionado anteriormente, la enfermera
coordinadora debe poseer información de otros componentes
del sistema de salud que directa o indirectamente participan
del manejo de la enfermedad, incluyendo equipos con
conocimientos específicos (microbiología, tecnología de
información), administración (que tengan autoridad sobre el
personal que participa directamente en las prestaciones de
salud), y sub-especialistas (otorrinolaringología, gastroenterología, endocrinología, cirugía general, etc.).
36
Britton L, et al.
MANEJO DE LAS ACTIVIDADES DEL CENTRO
La enfermera coordinadora se debe encargar de organizar
las reuniones y actividades relacionadas con el cuidado del
paciente, proyectos y programas de educación. Debe servir
de enlace en las actividades de investigación, educación y
clínicas en que participa el centro. En los centros más pequeños,
las actividades del equipo de salud se centran en el manejo
clínico del paciente y la mejoría de resultados clínicos. Sin
embargo; en centros más grandes se agregan actividades de
investigación y de educación del personal de salud. Independientemente del tamaño del centro, siempre se debe llevar
una base de datos que permite el seguimiento de los resultados
clínicos del paciente y aquella información que ayuda a mejorar
la gestión clínica y de procesos del centro. Idealmente los
centros FQ deben compartir y desarrollar una base nacional
de datos, similar a la base americana de la CFF.
que lleva a mejores resultados clínicos de los pacientes bajo
su cuidado(1-3). Las múltiples tareas requeridas en el manejo
exitoso del paciente con FQ requieren de la delegación de
funciones médicas a un equipo multidisciplinario, siendo
necesaria la presencia de una coordinación de enfermería y
de manejo de personal fuerte y efectiva(1,2,20-22).
REFERENCIAS
1.2.3.4.-
DESARROLLO DE EQUIPOS
La generación de un equipo de salud efectivo y cohesivo son
características esenciales para el éxito del grupo de salud.
Para alcanzar esto se deben hacer esfuerzos conscientes de
reclutamiento del personal mas idóneo, tiempo para entrenarlos, educar, alentar, celebrar y guiar a los diferentes
profesionales, tengan o no responsabilidad directa en el
cuidado del paciente. Si los líderes del centro (director médico
y coordinadora) tienen una relación fluida y de confianza con
personal de laboratorio, radiología, policlínico, etc. es más
probable que estos equipos sean mas efectivos en solucionar
problemas de gestión.
PARTICIPACIÓN DE PACIENTES
Los miembros del equipo del centro de FQ que menos se
consideran como tales son el paciente y su familia. Sin embargo;
su participación tanto en actividades rutinarias del manejo
médico como aquellas propias de la gestión del centro, es
vital para el éxito de los pacientes y del equipo de salud. La
participación de los pacientes y sus familias se debe alentar
en todo momento y debe ser activa, incluyendo la posibilidad
de ser miembros del equipo líder del centro. Pacientes y sus
familias proveen motivación para mejorar, ayudan a reconocer
déficit en la gestión (como receptores de la atención) y pueden
ofrecer noveles puntos de vista para mejorar la prestación
de cuidados. Ellos también son clave en mejorar sus propios
resultados clínicos. Se les debe alentar en el autocuidado, la
solución de problemas básicos, y que comuniquen sus preocupaciones, dificultades e ideas propias en su manejo
clínico(19).
5.-
6.-
7.8.-
9.10.-
11.12.13.-
14.15.16.17.18.19.-
CONCLUSIÓN
Estudios de investigación en la efectividad de equipos indica
que aquellos mas probable de tener éxito son los que poseen
un liderazgo medico efectivo y una coordinación de enfermería
sólida, facilitando cambios efectivos, mejorando la eficiencia
20.-
21.22.-
Bodenheimer T, Wagner EH, Grumbach K. Improving primary care for patients
with chronic illness: The Chronic Care Model, part 2. JAMA 2002; 288: 190914.
Wagner EH, Austin BT, Davis C, Hindmarsh M, Schaefer J, Bonomi A. Improving
chronic illness care: Translating evidence into action. Health Aff (Millwood) 2001;
20: 64-78.
Shortell SM, Marsteller JA, Lin M, Pearson ML, Wu S-Y, Mendel P, et al. The role
of perceived team effectiveness in improving chronic care. Med Care 2004; 42:
1040-8.
Cystic Fibrosis Foundation Minimum criteria for CF center accreditation.
www.portcf.org. revisado 02 de Enero del 2010.
Schechter M, Leonard A, Nash J, Quinton H, Richards K, et al. “Benchmarking”
to improve CF outcomes. Twentieth Annual North American Cystic Fibrosis
Conference. 2006.
https://www.portcf.org/educationalmaterials.asp?folder=%2FResources%2FQ
uality+Initiative%2F%286%29+Follow-up+%28Benchmarking+-+SelfManagement+-+Playbooks%29. Accedido Marzo 05, 2010.
Boyle, M.P. Improving patient outcomes using the tools we have now. Plenary
presentation. Twenty-first Annual North American Cystic Fibrosis Conference.
2007. http://www.nacfconference.org/plenaryarchive.asp. Accedido Marzo 05,
2010.
Johnson C, Butler SM, Konstan MW, Morgan W, Wohl ME. Factors influencing
outcomes in cystic fibrosis: a center-based analysis. Chest 2003; 123: 20-27.
Padman R, McColley SA, Miller DP, et al. Infant care patterns at Epidemiologic
Study of Cystic Fibrosis sites that achieve superior childhood lung function.
Pediatrics.
2007;119(3).
Disponible
en:
www.pediatrics.org/cgi/content/full/119/3/e531. Accedido Marzo 05, 2010.
Gutierrez HH, Sanchez I, Schidlow DV. Cystic fibrosis care in Chile. Curr Opin
Pulm Med 2009; 15: 632-7.
Baer L, Hazle L, Sabadosa K, Wetmore R, Willis L. Role of the Cystic Fibrosis
Clinic Coordinator
https://www.portcf.org/educationalmaterials.asp?folder=%2FResources%2FM
entoring+Program%2FClinic+Coordinator+Mentoring. Accedido Marzo 05,
2010.
Patient Registry. Annual Data Report to the Center Directors 2008. Cystic Fibrosis
Foundation Patient Registry. Cystic Fibrosis Foundation; Bethesda, MD. USA.
2009.
Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, Spear SL, et
al. Cystic Fibrosis Foundation Evidence-Based Guidelines for Management of
Infants with Cystic Fibrosis. J Pediatr 2009; 155 Suppl: S73-S93.
Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA, Feranchak AP, Quinton H. Clinical practice
guidelines on growth and nutrition subcommittee; ad hoc working group.
Evidence-Based Practice Recommendations for Nutrition-Related Management
of Children and Adults with Cystic Fibrosis and Pancreatic Insufficiency: Results
of a Systematic Review. J Am Diet Assoc 2008; 108: 832-9.
Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel Jr., PJ, Willey-Courand
DB, et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Chronic Medications for
Maintenance of Lung Health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.
Aris RM, Merkel PA, Bachrach LK, Borowitz DS, Boyle MP, Elkin SL, et al. Guide
to bone health and disease in cystic fibrosis. J Clin Endocrinol Metab 2005.
90:1888-96.
Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult
care: consensus conference report. Chest 2004; 125 (1 Suppl): 1S-39S.
Moran A, Hardin D, Rodman D, Allen RF, Beall RJ, Borowitz D, et al. Diagnosis,
screening, and management of CFRD: a consensus conference report. J Diabetes
Res Clin Pract 1999; 45: 61-73.
Sokol RJ, Durie R. Recommendations for management of liver and biliary tract
disease in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation Hepatobiliary Disease
Consensus Group. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28 Suppl 1: S1-13.
Institute for Family-Centered Care. Creating Advisory Councils (revised). Bethesda,
MD: 2005.
Aubert RE, Herman WH, Waters J, Moore W, Sutton D, Peterson BL, et al.
Nurse case management to improve glycemic control in diabetic patients in a
health maintenance organization: A randomized, controlled trial. Ann Intern Med
1998; 129: 605-12.
Wagner EH. The role of patient care teams in chronic disease management. BMJ
2000; 320: 569-72.
Wagner EH, Austin BT, Von Korff M. Organizing care for patients with chronic
illness. Milbank Quart 1996; 74: 511-44.
37
Dra. Viviana A. Rodríguez
Centro Respiratorio del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
Cuando en 1938 la fibrosis quística (FQ) fue reconocida por
primera vez como entidad patológica específica, más del 70%
de los niños con esta enfermedad morían antes de cumplir
su primer año(1). Con el avance de los conocimientos, la
sobrevida de estos pacientes ha ido en aumento y según el
último registro americano de FQ, la edad media de sobrevida
es de alrededor de 36 años(2). En esto influye la posibilidad
de realizar diagnóstico temprano de la enfermedad, donde
juega un rol importante la pesquisa neonatal, lo que también
permitirá instaurar el tratamiento adecuado en forma precoz.
En 1958 se detectó el primer caso de FQ en Argentina y
en 1968 comienza la atención de estos pacientes en el
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires.
Actualmente no se cuenta con registros de datos a nivel
nacional por lo cual no se conoce la incidencia real de la
enfermedad. Existen antecedentes de estudios realizados en
la década de los 80 que tenían como objetivo generar un
registro de pacientes. Entre ellos podemos rescatar un estudio
realizado por Macri y colaboradores(3). Este estudio evaluó
414 niños durante un período de seguimiento de 21 años
(1968-1988) y buscó establecer el perfil epidemiológico de
estos pacientes. Otro estudio, comparó las características
epidemiológicas y evolutivas de 863 pacientes seguidos en
4 hospitales pediátricos latinoamericanos (Argentina, Chile,
Brasil y México). En ambos estudios fue notoria la alta edad
al diagnóstico, con una media de 3 y 4 años respectivamente.
En 1990 comenzó el Registro Latinoamericano de FQ,
(REGLAFQ) con la intervención voluntaria de médicos de la
especialidad de varios países de LatinoAmérica(4,5). Se realizó un estudio retrospectivo evaluándose
los datos de 1827 pacientes seguidos entre los años 1960 y
1989. Según este registro, en 1997 la edad media al diagnóstico
era de 31 meses para la población argentina y una mediana
de 47 meses. Para entonces la edad media del fallecimiento
era 5 años.
Dentro del marco regulatorio nacional, la ley 23413,
sancionada el 10 de diciembre de 1986, establece la obligatoriedad de realizar pesquisa neonatal de fenilcetonuria. En
1990 se agrega hipotiroidismo congénito y en diciembre de
Figura 1.- Programa de Pesquisa Neonatal del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires Fibrosis Quística
TIR + (>70 ng/mL)
Incidencia: 1:6775
(95% CI: 1/4547 - 1/13284)
Se repite TIR antes de los 25 días de vida
Prueba TIR/TIR
>60 ng/ml
Hospital Garrahan para estudio
genético molecular
(29 mutaciones)
Test Sudor
a Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez
Hospital Elizalde
Test del sudor positivo o dudoso
ISSN 0718-3321
38
Figura 2.- Distribución de pacientes según tipo de diagnóstico
Pesquisa neonatal
Clínica
27%
73%
1994 se incluye FQ. En cuanto al Gobierno de la ciudad de
Buenos Aires, en diciembre del año 2000 se establece la
obligatoriedad de pesquisa neonatal para estas enfermedades
en todos los establecimientos públicos y privados en el ámbito
de la Ciudad y prevé el compromiso de adoptar las previsiones
presupuestarias para garantizar el estudio y evaluación de
estas enfermedades, sancionándose así la ley 1808 conocida
como “Ley del Talón” (2005). El Programa de Pesquisa
Neonatal de FQ, cuyo objetivo es detectar las enfermedades
en forma precoz y prevenir o reducir significativamente los
síntomas asociados, se encuentra organizado en 3 niveles de
atención. Un primer nivel se encuentra constituido por los
servicios de neonatología de las 12 maternidades del Gobierno
de la Ciudad y los 3 hospitales pediátricos, responsables de
la toma de la muestra de sangre del recién nacido y a su vez
brindan información a los padres sobre el programa y sus
alcances.
El segundo nivel está constituido por 5 laboratorios de
pesquisa que tienen la función de realizar las determinaciones
y analizar los resultados. El tercer nivel es el responsable de
confirmar el diagnóstico y de efectuar el seguimiento y
posterior tratamiento de los pacientes(6). La metodología de
Figura 3.- Caracteristicas clínicas
Pacientes en seguimiento
110
Diagnosticados por
pesquisa neonatal
25
Edad media al diagnóstico
(meses)
0.11 ± 0.09
Edad actual (años)
3.56 (0.32 a 9.64)
Examen genético molecular
realizado en el 80%
∆ F508 homocigote
40 %
Colonización crónica por
P. aeruginosa
S. aureus meticilino resistente
B. cepacea
ISSN 0718-3321
13 %
7%
10 %
pesquisa neonatal que se utiliza actualmente es la determinación
de Tripsina Inmuno-Reactiva (TIR) (Figura 1) Cuando resulta
positiva (valor establecido de corte ≥ 70 ng/ml) se repite
una segunda determinación antes de los 25 días de vida. Con
2 pruebas positivas, la muestra es derivada para la realización
del estudio genético molecular (29 mutaciones) y los pacientes
son referidos a los centros del tercer nivel para realizar test
del sudor, evaluación y seguimiento neumonológico. En una
evaluación realizada de 43 meses de funcionamiento del
programa, hubieron 108.406 nacimientos, se evaluaron
93.238 madres y se realizaron 591.530 determinaciones.
Con la metodología utilizada por el Programa de Pesquisa se
determinó una incidencia de la enfermedad de 1: 6775
nacidos vivos.
En el año 2002 la Secretaria de Salud de la Ciudad de
Buenos Aires destina una partida de dinero para efectivizar
el Banco de Medicamentos para todos los pacientes con esta
enfermedad atendidos en los Hospitales dependientes del
Gobierno de la Ciudad. El objetivo principal fue cubrir las
necesidades terapéuticas de los pacientes diagnosticados por
el Programa de Pesquisa hasta el 1º año de vida. La realidad
actual es que el mismo trata de cubrir las necesidades de
todos aquellos niños que carecen de cobertura social.
Del análisis de los datos de nuestra población asistida, surge
que el Centro Respiratorio del Hospital de Niños R. Gutiérrez
tiene 110 pacientes en seguimiento, el 27% de los mismos
fue diagnosticado por pesquisa neonatal (Figura 2). De estos
últimos, el 78% proviene de la provincia de Buenos Aires,
el 14% de otras provincias del país y sólo el 6% provienen
de la Ciudad de Buenos Aires. El análisis de esta población
muestra que la edad media al diagnóstico es de 0.11± 0.09
meses y la edad actual en años es de 3.56 (0.32 a 9.64). El
examen genético molecular fue llevado acabo en el 80 % de
los mismos. El 40% de los mismos son homocigotas para el
delta F508. El 100% de los pacientes presenta insuficiencia
pancreática, el 13% se encuentra colonizado crónicamente
con P. aeruginosa, el 7% por S. aureus meticilino resistente,
y el 10% por B. cepacea (Figura 3). En cuanto al estado
nutricional, el Z score de peso/edad es de -1.87 ± 1.52 y
el Z score del Índice de Masa Corporal (BMI) es de -0.68
±1.28 en los menores de 2 años. Si bien se han logrado
muchos avances y algunos de nuestros pacientes ya alcanzaron
la edad adulta, mucho queda aún por recorrer. La implementación de un Programa “Regional” de Pesquisa Neonatal para
FQ y poder llevar a cabo en forma continúa un Registro de
pacientes, permitirá un diagnóstico precoz de la enfermedad
y un monitoreo del efecto de las distintas medidas adoptadas.
LECTURAS RECOMENDADAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Andersen D.H. Cystic Fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease:
A clinical a pathological study; Am J Dis Child 1938; 56: 344-399.
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry. Annual Data 2007. www.cff.org
Macri, CN, et. al. Estudio Clínico Epidemiológico Latinoamericano de FQ. Rev
Arch Arg Pediatr 1992; 90: 73-8.
Registro Argentino de FQ, año 1997. http://www.fqargentina.org.ar/leer.php/55
Registro Latinoamericano de FQ 1997.
Programa de Pesquisa Neonatal. www.buenosaires.gov.ar
39
Dr. Fernando Antonio de Abreu e Silva(1); Dr. Francisco José Caldeira Reis(2)
1Professor
2Professor
de Pediatría. Universidad Federal do Rio Grande do Sul
de Pediatría. Universidad Federal de Minas Gerais
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética, crónica
y progresiva, potencialmente fatal y que compromete las
glándulas exocrinas. La incidencia varía de acuerdo con el
grupo racial considerado, pero en los Estados Unidos se sitúa
alrededor de 1:2.000 caucásicos nacidos vivos siendo menos
frecuente en negros (1:17 000 nacidos vivos; mientras que
estudios recientes revelan dudas sobre esta incidencia creyendo
que es más elevada) y rara en orientales (1:90 000) y afecta
cerca de 30 000 norteamericanos y 20 000 europeos. La
FQ compromete principalmente el aparato respiratorio y el
sistema digestivo, mientras que las glándulas sudoríparas y el
aparato urogenital pueden también estar involucrados. Esta
enfermedad se caracteriza por la tríada de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina
y electrólitos en el sudor elevados. Hasta hace algunos años
se creía que afectaba con mayor frecuencia a caucásicos, pero
ahora, se sabe que afecta a todos los grupos étnicos, variando
sólo su incidencia y hasta hace muy poco, la FQ era desconocida en los países en desarrollo y poco diagnosticada, dadas
las características nosológicas y el énfasis en salud pública
dirigidas a otras patologías aparentemente más prevalentes.
Es difícil pensar, diagnosticar y tratar una enfermedad con
características de tan variada presentación y con compromiso
multisistémico como la FQ, cuyo tratamiento es caro y para
su diagnóstico requiere un examen específico como la dosificación de cloruro en el sudor. Mas aún cuando consideramos
el escenario de los países donde tampoco se creó el hábito
de pensar en FQ como un diagnóstico posible, como una
enfermedad más común de lo que hasta hace pocos años se
creía y además, crear conciencia a la sociedad, principalmente
en los países en desarrollo, donde tratar la enfermedad pasa
a ser un privilegio solo de centros universitarios que muchas
veces priorizan las llamadas patologías raras.
Brasil es un país que ocupa el quinto lugar en el mundo en
población con aproximadamente 190 millones de habitantes,
de etnias diversas y constituida por europeos, amerindios,
asiáticos y negros, habiendo aumentado considerablemente
la inmigración europea y asiática a fines del siglo XIX e inicio
del siglo XX, con una integración racial que dio como resultado
una población extraordinariamente mixta. Actualmente Brasil
posee un porcentaje elevado de inmigrantes europeos,
especialmente españoles, italianos, alemanes y eslavos, pero
como la población de origen portuguesa es predominante,
la lengua oficial es el portugués. Brasil está situado entre los
trópicos y su clima varia poco, con excepción de la región
sur que posee un clima subtropical con estaciones definidas
y donde el inverno puede ser riguroso.
ISSN 0718-3321
El primer relato oficial de FQ en Brasil fue hecho por el
doctor Fernando Figueira en una tesis de doctorado de 1958,
seguido y antecedido de una serie de otras presentaciones
de casos clínicos en la literatura del país y basados en especulaciones diagnósticas de hallazgos de autopsia compatibles
con la patología. A partir del primer trabajo publicado por
Figueira, que marca el punto de partida para comenzar a
pensar en FQ en nuestro país, varios otros profesionales,
principalmente los que tuvieron experiencias de especialización
o postgrado en el exterior, donde la patología ya era conocida,
pasaron a diagnosticar la enfermedad y a presentar sus
hallazgos en congresos bajo la forma inicial de temas libres
o relatos de casos. Durante muchos años aún se afirmaba
que la FQ era una patología de incidencia elevada sólo en los
países del norte de Europa, Estados Unidos y Canadá y que
su incidencia en Brasil era baja. Hasta entonces estos pacientes
permanecían en un limbo diagnóstico, formando parte de
una gran población de individuos con enfermedad respiratoria
aguda y crónica, algunos portadores de bronquiectasias
secundarias a enfermedades infecciosas exantemáticas, tuberculosis, desnutrición y diarrea crónica, patologías prevalentes
e importantes como causa de morbimortalidad en los países
en desarrollo. Cuando los pacientes con FQ lograban tener
su diagnóstico determinado, su enfermedad ya había evolucionado considerablemente y habían pasado por varios
médicos y realizado toda suerte de exámenes con fines de
diagnóstico, muchas veces teniendo en cuenta la hipótesis
de patologías más bien raras que la propia FQ, resultando
muy onerosos en términos de salud pública, ya que mientras
el diagnóstico no era confirmado, estas investigaciones se
repetían innumerables veces en distintos lugares de consulta
de los pacientes. Estos pacientes, entonces desnutridos y
presentando bronquiectasias eran diagnosticados con un
cuadro irremediable, con baja sobrevida y encaminándose
a ser un enfermo terminal.
Fue el doctor Ludma Trotta Dalallana en 1967 quien inició
un trabajo organizado en el Instituto Fernandes Figueira en
Rio de Janeiro, introduciendo la estandarización de la prueba
de la dosificación de los electrólitos en el sudor, para lo cual
los técnicos fueron especialmente capacitados para la realización
de ese examen. En 1972 una unidad de FQ fue organizada
en el mismo hospital, ofreciendo atención ambulatoria especializada para los pacientes FQ y que fue por muchos años
el centro de referencia para pacientes de todo el país. Dentro
de la misma década, en São Paulo, Tatiana Rozov organizaba
también su Centro en el Instituto del Niño de la Universidad
de São Paulo. En Porto Alegre y en Belo Horizonte ya se
daban también los primeros pasos en la formación de grupos
40
multiprofesionales de diagnóstico y tratamiento de la FQ.
Este trabajo, centrado en una patología hasta entonces poco
conocida con la participación de un equipo complejo integrado
de asistencia médica, sirvió de modelo a los futuros centros
que en breve se formarían.
Actualmente en todo Brasil existen cerca 13 centros mayores
o de referencia, que ofrecen diagnóstico, seguimiento ambulatorio e internación hospitalaria y que cuentan con la presencia
de equipos multiprofesionales, mientras que nuevas unidades
con varios niveles de complejidad de atención son inauguradas
ocasionalmente, principalmente en el norte y nordeste del
país. En estos centros, aunque enfocados en el profesional
médico, existe la visión de la necesidad de atención multiprofesional con tendencia creciente a la formación de otros
técnicos tales como nutricionistas, fisioterapeutas y psicólogos
que asistan al paciente FQ en el contexto de enfermedad
multisistémica. El trabajo desarrollado por los profesionales
en sus respectivos centros es de gran valor, existiendo también
en muchos lugares grupos de investigación que aportan
trabajos que han alcanzado niveles de excelencia.
Otro marco histórico ocurrió en 1979 cuando Ludma
Dalallana organizó en Río de Janeiro la Primera Jornada
Brasileña de FQ y a partir de entonces y cada dos años, esta
Jornada se ha desarrollado en paralelo al Congreso Brasileño
de Neumología Pediátrica, presentando a pediatras y neumólogos pediátricos temas relacionados a la FQ. Es importante
tener en mente que los responsables por el crecimiento de
la FQ, su reconocimiento como patología distinta, así como
también el establecimiento de las líneas maestras de tratamiento, son los propios profesionales del área médica y entre
estos son principalmente los pediatras, los neumólogos y los
clínicos, que deben ser estimulados a pensar en esta enfermedad. Le cabe también inicialmente al médico, que es el
profesional involucrado en el diagnóstico y tratamiento,
enseñar FQ en las escuelas médicas y mantener un canal de
diálogo con los órganos de salud pública, además de sumar
a su alrededor a los demás miembros de un equipo, ya que
siendo la FQ una enfermedad multisistémica necesita para su
tratamiento del concurso de diversas áreas.
En 2003 un grupo de médicos decidió fundar el Grupo
Brasileño de Estudios de FQ (GBEFQ) con los objetivos de
expandir el conocimiento de la FQ, suministrar informaciones
a portadores de FQ y sus familiares, promover estudios e
investigaciones y la elaboración de normas técnicas, prestar
asesoramiento técnico a los órganos de política de salud
pública y privada, producir y divulgar informaciones y conocimientos técnicos y científicos, estimular la organización del
Registro Brasileño de FQ (REBRAFQ) y promover la introducción de exámenes que favorezcan el diagnóstico precoz
de FQ. En este sentido, y con la ayuda de la industria farmacéutica y de los órganos gubernamentales, fueron realizados
dos cursos de perfeccionamiento en dos diferentes regiones
de bajos ingresos del país. Fue también creado con el patrocinio
del GBEFQ el Congreso Brasileño de FQ que ya tuvo dos
ediciones (la primera en São Paulo y la segunda en Salvador)
y el próximo será en Belo Horizonte en 2010.
Con la formación de centros y con el trabajo continuo de
divulgación de la enfermedad por parte de los profesionales
involucrados, el número de diagnósticos en todo el país
aumentó considerablemente. Actualmente existen más de
3.000 pacientes FQ vivos en Brasil, diagnosticados y tratados
en centros especializados y se cree que esta sea solo una
parte subestimada del número real de pacientes, ya que un
cálculo superficial basado en los pocos lugares que se hace
rastreo neonatal, sugiere que en Brasil debemos esperar un
mínimo de 250 a 300 nacimientos de pacientes FQ al año.
El aumento progresivo del número de diagnósticos en todo
el país hizo que los servicios de salud comiencen a suministrar
un tratamiento adecuado y la mejora de estos servicios
ofrecidos a los pacientes. Ya existe una población de adolescentes y adultos (en Porto Alegre, la población de pacientes
de más de 16 años comprende el 45% de una clínica de un
total de 260 pacientes), creándose también programas de
trasplante hepático y pulmonar para los pacientes FQ en
varios estados brasileños.
Brasil es un país de extensión continental, dividido en 27
estados diferentes, donde las políticas sociales y de salud
varían considerablemente. No obstante, determinados centros
consiguieron que un tratamiento eficiente y de acuerdo con
estándares internacionales pueda ser ofrecido a los pacientes,
y el objetivo es que este tratamiento amplio y completo,
pueda ofrecerse en el futuro a todo paciente FQ brasileño,
y que no sea solo un privilegio regional de lugares culturalmente
más avanzados. Actualmente diversas secretarías de la salud
en diferentes estados de Brasil ofrecen de forma continua y
gratuita suplementos pancreáticos, suplementos nutricionales,
complejos vitamínicos hidrosolubles, antibióticos tanto en
forma oral como inhalatoria, mucolíticos, etc. para los pacientes
FQ. Pero esta no es una realidad que contemple todo el país.
Existe un planeamiento estratégico para la introducción del
rastreo neonatal de la FQ en Brasil y una resolución del
Ministerio de Salud de Brasil de 2001, que instituyó y reglamentó el Programa Nacional de Rastreo Neonatal (PNRN)
estableciendo criterios para el registro de los Centros de
Referencia para Rastreo en cada estado. El Programa Nacional
fue dividido en etapas que progresivamente incluyen fenilcetonuria, hipotiroidismo y anemia falciforme. La tercera etapa
incluye la FQ, y para esta tercera etapa solo tres estados
fueron capacitados: Santa Catarina, Paraná y Minas Gerais
(hasta fin del año 2008 aproximadamente 2.450.000 recién
nacidos fueron rastreados sobre FQ, con 264 pacientes
diagnosticados). Con el establecimiento del rastreo neonatal
en estas tres regiones se descubrió que la incidencia de la
enfermedad varía de 1:6.551 en Santa Catarina, pasando a
1:9.089 en Paraná y llegando a 1:10.840 en Minas Gerais.
Cuando se realiza el rastreo neonatal, el objetivo no es solo
poder diagnosticar la enfermedad precozmente, sino poder
planificar los recursos humanos y materiales necesarios para
un tratamiento global del paciente FQ diagnosticado, para
que con este ambiente propicio pueda hacerse una intervención precoz y adecuada. Visto que el rastreo neonatal no
diagnostica el paciente con FQ, pero alerta sobre la posibilidad
de que los nacidos en una población puedan tener la enfer-
41
De Abreu e Silva F, et al.
medad, deben existir los medios de diagnósticos disponibles
para que el diagnóstico sea confirmado de forma precisa e
inmediata, tales como dosificación de electrólitos en el sudor
y/o identificación de mutaciones de la FQ. De los pacientes
con FQ que fueron identificados por el rastreo neonatal en
los tres estados brasileños y posteriormente diagnosticados
como portadores de FQ (por dos muestras de sudor con
dosificación de electrólitos positiva) en un promedio de 45
días de vida. Un número considerable que ya presentaba, en
el momento de la confirmación del diagnostico, un cuadro
clínico y de laboratorio preocupante, con niveles séricos bajos
de albúmina, elevada tasa de internación hospitalaria (más
del 50% y los que necesitaban internarse en unidades de
tratamiento intensivo llegaban al 15%) y colonización precoz
de la Pseudomonas aeruginosa, posiblemente debida al
frecuente contacto hospitalario. El promedio de edad al
diagnóstico antes de que el rastreo neonatal sea implementado
en el estado de Minas Gerais era de 4 años, o sea, solo los
sobrevivientes eran diagnosticados; el rastreo neonatal aumentó el número de diagnósticos y lo que fue más importante,
la edad de diagnóstico bajó considerablemente, haciendo
posible que los pacientes inicien su tratamiento antes que
ocurran lesiones pulmonares irreversibles.
Es importante destacar que solo el rastreo neonatal podrá
darnos un estimado de la incidencia de la FQ en determinada
población. Es fundamental que asociado a un programa de
rastreo, se ofrezca una estructura que haga la búsqueda activa
de los pacientes con rastreo positivo, para que el diagnóstico
sea confirmado con la dosificación del cloruro en el sudor.
El rastreo neonatal facilitando la identificación precoz de los
probables positivos para la FQ, encuentra serios obstáculos
en los países en desarrollo, que muchas veces no disponen
de recursos para implementarlo. Pero ya está confirmado
que, si no hacemos el rastreo neonatal para la FQ, igualmente
se gastará el equivalente en las interminables visitas a los
hospitales, principalmente en unidades de emergencia, internando al paciente FQ, muchas veces sin tener la posibilidad
de recibir el tratamiento adecuado y específico para la FQ
para, finalmente, morir sin que el diagnostico haya sido
establecido.
En los últimos 20 años fueron dados pasos importantes en
el reconocimiento de la FQ junto con la entidad nosológica
presente en la población brasileña; fueron creados centros
de excelencia donde los pacientes son tratados según los
estándares internacionales, pero estos avances no benefician
a todos los FQ nacidos en el país, ya que hay ciudades y
localidades donde los pacientes FQ no son diagnosticados,
y cuando lo son no reciben el tratamiento adecuado. Los
esfuerzos que debemos continuar haciendo es estimular a
que los profesionales de medicina empiecen a pensar más
en FQ como un diagnóstico posible, y que haya estandarización
de exámenes de rastreo y de diagnóstico así como un amplio
reconocimiento de que la necesidad del tratamiento para la
FQ sea uniforme para todo el país. No menos importante
fue el surgimiento de grupos laicos de pacientes que se
volvieron activos, reivindicando sus derechos y creando
asociaciones y propiciando la sensibilización de los órganos
del gobierno.
Es también de gran importancia que se organice un Registro
Brasileño de FQ, dentro de los parámetros del ideado en
Argentina en la década del '80, para que se conozca el número
exacto de pacientes, su distribución en los diversos estados
y ciudades para que se puedan planear acciones de salud a
nivel de gobierno central, para uniformar el tratamiento a ser
ofrecido y para conocer a nuestra población de pacientes FQ
su edad promedio y su sobrevida.
Teniendo en consideración el corto espacio de tiempo en
que la FQ es reconocida como de considerable incidencia
en Brasil, hasta la organización de centros de excelencia y el
inicio del rastreo neonatal, muchos objetivos fueron cumplidos.
Resta mientras tanto, el trabajo continuo de los diversos
profesionales que abrazaron la causa y que ciertamente
continuarán contribuyendo, para que la FQ tenga la divulgación
merecida y el mismo reconocimiento oficial que las demás
patologías prevalentes en nuestro país, para que el paciente
portador de FQ en Brasil pueda vivir su vida con plenitud,
tan próxima de la normal cómo sea posible, con diagnóstico
precoz y un tratamiento adecuado.
1.
2.
3.
4.
5.
F. Reis, A. Vergara, S. Melo. Triagem neonatal para fibrose cística em minas gerais,
brasil. aspectos clínicos e laboratoriais. F. Reis. Belo Horizonte, Brasil. Resúmenes
presentados en el VII Congreso Latinoamericano de Neumología Pediátrica
Neumol Pediatr 2008; 3(1): 48-53.
M. Pimenta, I. Castro, F Reis, et al. Resultados do teste do suor no programa
estadual de triagem neonatal de minas gerais - fase iii - fibrose cística. Resúmenes
Neumol Pediatr 2008; 3(1): 48-53.
M. Santana, A. Lemos, V. Nassari, F. Jesuino. Fibrose cística: frequencia alélica da
mutação deltaf508 nos afrobrasileiros, Bahia, Brasil. Resúmenes presentados en
el VII Congreso Latinoamericano de Neumología Pediátrica Neumol Pediatr 2008;
3(1): 12-16.
M. Santana, A. Lemos, C. Cruz. Dados demográficos, clínicos e laboratoriais dos
pacientes afetados de fibrose cística com e sem a mutação deltaf508 de uma
população com alta miscigenação. Resúmenes presentados en el VII Congreso
Latinoamericano de Neumología Pediátrica Neumol Pediatr 2008; 3(1): 12-16.
E. Souza, M. Jesus Martins, L. Oliveira Moreira, P. Lyra, S. Raskin.. Fibrose cística:
apresentação grave e precoce em criança de descendência asiática. Resúmenes
Neumol Pediatr 2008; 3(1): 12-16.
42
Dr. Pedro Astudillo
Neumólogo - Pediatra
Servicio de Pediatría, Clínica INDISA, Santiago, Chile
CONTEXTO EPIDEMIOLÓGICO
Considerando el gran avance obtenido por Chile en mortalidad
infantil con el Programa Nacional de IRA(1), alcanzándose en
este tema tasas similares a las de países desarrollados, durante
los primeros años de la presente década, la Unidad de Salud
Respiratoria del Ministerio de Salud de Chile propuso un plan
estratégico para enfrentar las enfermedades pulmonares
crónicas del Niño. Es así como han nacido durante estos
años en el país los Programas Nacionales de oxigenoterapia
ambulatoria (2003), asma (2006), asistencia ventilatoria no
invasiva domiciliaria (2006), displasia broncopulmonar (2007)
y prevención de infecciones por VRS en grupos de riesgo
con anticuerpos monoclonales (2008). En este marco, se
inserta el Programa Nacional de fibrosis quística (iniciado en
2002). La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética
letal más frecuente en raza blanca. Su herencia es autosómica
recesiva. Un estudio canadiense demuestra que su incidencia
varía entre los distintos grupos raciales, desde 1/3.000 recién
nacido vivos (RNV) en caucásicos, 1/8.000-9.000 RNV en
hispanos, 1/15.300 en personas de origen africano, hasta
1/32.000 en los de origen asiático, lo que es paralelo con
una prevalencia de portadores de 1/29, 1/46, 1/62 y 1/90,
respectivamente(2).
En Chile, una publicación de 2001, calculó una incidencia
de 1/4.000 RNV(3), cifra que fue seguramente sobreestimada,
siendo lo más probable que la real incidencia en nuestro país
oscile alrededor de 1/8.000-9.000 RNV, cifra más acorde
con nuestra mezcla racial, y que significaría en Chile unos 30
pacientes nuevos cada año. Además, en esa publicación se
estimaba un promedio de sobrevida de 12 años, lo que
contrastaba con lo reportado por países desarrollados, que
a la fecha ya se empinaba por sobre los 30 años, calculada
mediante curvas de Kaplan-Meier(4).
Situación en Chile, previa al Programa Nacional de FQ
Hasta inicios del presente siglo, Chile careció de un enfrentamiento sistemático de salud pública en este tema, lo que
claramente redundaba en no disponer de una línea normativa,
programática y organizada, y en consecuencia, sin recursos
especiales asignados en el presupuesto de la nación para
enfrentar este grave problema. Los pocos resultados que se
podían lograr en el sector público de salud, se debían principalmente a esfuerzos de padres y familiares, a veces con
apoyo de instituciones o personas, pero sin recursos adecuados, con equipos poco capacitados, un manejo que dependía
de los conocimientos, distorsiones o intereses que proponían
los pocos médicos dedicados al tema y con insuficiente
conocimiento de criterios de derivación para un oportuno
diagnóstico.
ISSN 0718-3321
Esto estaba además asociado con el hecho de que sólo 9
hospitales del sistema público de salud contaban con equipamiento para test de sudor, la mayoría mediante conductividad
y con técnicas mal estandarizadas y no supervisadas y por
ende, que no garantizaban la calidad de los resultados. Todo
lo anterior, provocaba que el diagnóstico se hiciera en forma
tardía, priorizándose el estudio sólo en aquellos pacientes
más sintomáticos y graves, en los que la enfermedad ya estaba
en una fase avanzada. Por esto, el tratamiento se iniciaba
tardíamente, alcanzándose baja sobrevida y una muy mala
calidad de vida de los pacientes.
LA SITUACIÓN ACTUAL
Desde el año 2002, las autoridades del Ministerio de Salud
de Chile asignaron a la Unidad de Salud Respiratoria la
responsabilidad de hacerse cargo del Programa Nacional(5),
con diseño, normativas, sistematización y conducción de
carácter centralizado, pero de ejecución descentralizada,
considerando la geografía del país, que hoy se encuentra en
plena ejecución, con recursos específicos asegurados en el
presupuesto nacional, y cuyos objetivos son:
1) Reducir la edad de diagnóstico.
2) Aumentar los años de sobrevida y
3) Mejorar calidad de vida de los pacientes.
Las principales estrategias del Programa se pueden resumir
a continuación:
• Dirección única nacional del Programa a nivel del
Ministerio de Salud, por un especialista en neumología
pediátrica.
• Estandarización de los criterios de diagnóstico. Para
esto, durante el año 2003 se adquirió equipamiento e
insumos para hacer test de sudor en 28 hospitales de
todo el país, 21 con técnica de conductividad, que se
considera de screening, y 7 con la técnica clásica de
Gibson y Cooke, confirmatoria, pero agregando a esta
última, cloridometría digital.
• Diagnóstico de insuficiencia pancreática mediante elastasa
fecal.
• Listado único nacional centralizado de pacientes, clasificados en 3 niveles de gravedad, para optimizar tratamiento y apropiado cálculo de costos.
• Normas técnicas nacionales de diagnóstico y tratamiento.
• Financiamiento garantizado para los pacientes nuevos
y antiguos, según protocolos técnicos, tanto en tratamiento (fármacos, hospitalizaciones) como en el seguimiento (laboratorio, imagenología, función pulmonar).
43
• Licitación pública y adquisición centralizada de fármacos:
esto permite aprovechar economía de escala, pero
también impedir “caprichos” personales en el manejo.
También se hace licitación pública nacional de los insumos
de diagnóstico.
• Contacto permanente con las agrupaciones de padres
• Creación de centro de derivación para pacientes adultos
en el Instituto Nacional del Tórax, a cargo de neumólogos
de adultos.
• Caracterización genética de los pacientes diagnosticados
mediante análisis molecular (kit de 31 mutaciones).
• Presentación de resultados del Programa frente a la
comunidad científica internacional.
Pacientes del programa
A mediados de 2009 se mantienen en el Programa Nacional
una totalidad de 347 pacientes, cuyas características biodemográficas más importantes son:
• Sexo masculino 57.1% (198/326).
• Edad promedio: 13 años 6 meses (rango 5 meses - 44
años). Mediana de edad: 14 años 1 mes.
• Estado nutricional: Normal: 61.4%; sobrepeso u obesidad: 8.4%; desnutrición o riesgo de ella: 30.2%.
• Colonización: Pseudomonas aeruginosa 29.3%, Staphylococcus aureus 44.5%.
Principales resultados
• Sobrevida: La primera base de datos única nacional,
confiable, se obtuvo en junio de 2003, correspondiendo
a 221 pacientes y se compara con los 347 pacientes de
2009. Los mayores de 15 años eran 25.8% (57/221)
en 2003 y 45.8% (159/347) en 2009 (p<0.001). Los
mayores de 18 años eran 7.7% (17/221) en 2003 y
29.1% (101/347) en 2009 (p<0.0001).
• Edad de diagnóstico: El promedio de edad del diagnóstico
es de 5 años 9 meses en el grupo total. No obstante,
es de 6 años y 6 meses en los diagnosticados hasta
2005, y de 5 años y 1 mes en los diagnosticados de
2006 en adelante (p=0.03).
Lo que aún nos falta
No obstante el importante nivel de desarrollo estratégico
alcanzado, aún es necesario continuar avanzando en una
serie de aspectos:
• Perfeccionar y chequear el diagnóstico en los casos
dudosos, recordando que hay casos reportados que se
diagnosticaron sin los estándares actuales.
• Completar el estudio genético de los pacientes diagnosticados.
• Identificar las mutaciones que son propias de nuestro
país y posiblemente del Cono Sur, lo que posteriormente
permitirá disponer de un confiable estudio genético de
los casos sospechosos.
• Mejorar la difusión en atención primaria los criterios de
derivación.
• Mejorar y estandarizar laboratorios a lo largo del país,
especialmente en los aspectos microbiológicos y digestivos.
• Mantener modernización de arsenal terapéutico.
• Implementar screening neonatal.
• Disponer dentro de los próximos 2 o 3 años de un
programa de transplante pulmonar.
• Instalar en forma regular un sistema de evaluación de
calidad de vida.
• Integrar en el Programa aspectos relacionados con la
salud mental de los pacientes.
RESUMEN
Desde 2002, Chile dispone de un Programa Nacional de
Fibrosis Quística, de carácter integral, que permite disponer
de diagnóstico para todos los pacientes que lo requieran y
tratamiento completo a todos los pacientes diagnosticados.
Los primeros resultados permiten demostrar una edad más
precoz de diagnóstico y una significativa mayor sobrevida,
explicable solamente por un mejor acceso a la terapia y no
a haberse diagnosticado pacientes mayores, ya que como se
ha demostrado, el diagnóstico de los pacientes nuevos es
más precoz que el de los antiguos. La positividad del estudio
genético es baja y eso puede deberse a que existen pacientes
diagnosticados antes del inicio del Programa, sin los estándares
actuales, lo que permite dudar de si efectivamente tienen
FQ. Por otro lado, es posible que existan mutaciones propias
de nuestra mezcla racial, cuyo estudio y detección es uno de
nuestros próximos pasos.
Es importante destacar que los problemas de salud pública
son exitosos si se conducen centralizadamente por especialistas
capacitados. En el caso del Programa Nacional de FQ de
Chile, el carácter centralizado del Programa ha permitido
disponer de normativas nacionales, optimizar los costos del
tratamiento e ir desarrollando nuevas acciones que beneficien
a la totalidad de los pacientes, no dependiendo de la disponibilidad local de recursos y capacitación, si bien la operación
de las estrategias de diagnóstico y tratamiento se ejecutan en
forma descentralizada en todo el país.
Agradecimientos: Al Klgo. Pedro Mancilla Fritis, gran amigo
y compañero de ruta; al grupo Técnico Asesor del Ministerio
de Salud en FQ; a todos encargados del Programa Nacional
de FQ en los Servicios de Salud del país.
REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
Girardi G, Astudillo P, Zuñiga F: El programa IRA en Chile: Hitos e Historia. Rev
Chil Pediatr 2001; 72: 292-300.
Wilson RD et al: Cystic fibrosis carrier testing in pregnancy in Canada. J Obstet
Gynaecol Can 2002; 24: 644-51.
Sánchez I, Perez MA, Boza ML, Lezana V, Vila A, Repetto G et al. Consenso
Chileno de Fibrosis Quística. Rev Chil Pediatr 2001; 72: 356-80.
Lai HJ, Cheng YM, Farrell PM: The Survival Advantage of Patients with Cystic
Fibrosis Diagnosed Through Neonatal Screening: Evidence from the United States
Cystic Fibrosis Foundation Registry Data. J Pediatr 2005; 147: S57-S63.
Astudillo P, Mancilla F and Collaborative Group of CF National Program: Cystic
Fibrosis National Program. A Chilean Experience. Paediatr Respir Rev 2006; 7S:
303.
44
Dra. Catalina Vásquez(1), Dr. Ricardo Aristizábal(2), Dr. Wilson Daza(3).
1. Neumóloga Pediatra Clínica del Niño, Docente Postgrado de Pediatria de la FUCS y Universidad San Martín, Coordinación del
Programa de Fibrosis Quística Clínica del Niño. Bogotá - Colombia.
2. Neumólogo Pediatra, Jefe de Departamento de Pediatría Hospital Santa Clara, Director del Postgrado de Neumología Pediátrica
Universidad El Bosque. Bogotá - Colombia.
3. Gastroenterólogo Pediatra, Magíster en Nutrición Clínica, Jefe de Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica - Clínica
del Niño “JB”, Director del Postgrado de Gastroenterología Pediátrica Universidad El Bosque. Bogotá - Colombia.
INTRODUCCIÓN
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad hereditaria
autosómica recesiva, que afecta las características químicas
y físicas de las secreciones producidas por diversas glándulas
del organismo, incluidas las bronquiales, intestinales, pancreáticas, sudoríparas, hepáticas, del sistema reproductor u otras.
El espesamiento de dichas secreciones obstruye progresivamente los canalículos excretores hasta ocasionar una disfunción
de las glándulas y del órgano afectado.
Las principales anormalidades están dadas por: 1. Concentración anormal de iones inorgánicos en las secreciones
glandulares serosas, que se refleja en un aumento de cloruro
de sodio en sudor; 2. Aumento en la viscosidad de las
secreciones glandulares mucosas que conduce a obstrucción
de los canales excretores y pérdida secundaria de la función
glandular; 3. Susceptibilidad anormal a la colonización endobronquial crónica por un grupo especial de bacterias, como
la Pseudomona aeruginosa entre otras.
A partir de 1938, cuando se describió la enfermedad, se
han identificado más de 1500 mutaciones que pueden codificar
algún defecto de la FQ(1). El defecto principal se localiza en
el cromosoma 7 y la mutación más frecuente es la Delta
F508, la cual esta presente en 70% a 80% de los americanos
afectados por la enfermedad. En Colombia(2) y Latinoamérica(3) los estudios genéticos realizados muestran que aunque
la DF508 es la mutación más encontrada, su frecuencia no
es la misma que se informa en otros países; hallazgo que
enfatiza la necesidad de continuar realizando investigaciones
que aporten mayor información relacionada con la incidencia
y la genética de la enfermedad en nuestra población.
La FQ es la enfermedad hereditaria más frecuente en la
raza caucásica con consecuencias en la expectativa de vida.
En los Estados Unidos y otros países desarrollados la incidencia
oscila entre 1:1900 a 1:3700 recién nacidos vivos(4), con una
frecuencia de portadores del 5%; por otra parte en asiáticos(5)
y afroamericanos la incidencia es más baja (1:32000 recién
nacidos vivos y 1:15000 recién nacidos vivos(6) respectivamente). En cuanto a los hispanos(7) existen pocos estudios
que evalúan la frecuencia de la enfermedad encontrándose
Correspondencia: Dra. Catalina Vásquez Sagra, Neumóloga Pediatra.
Dirección: Calle 114ª # 45-32 Cons 305, Tel: 2150010 - 3153500319;
Fax: 6567900; E-mail: [email protected]
ISSN 0718-3321
los datos de Uruguay donde la prevalencia es de 6.9 por
cada 100.000 habitantes(8).
Desde 1960 en que se inició el registro canadiense de FQ,
éste se ha venido replicando en diversos países permitiendo
evaluar el perfil de la enfermedad en cada uno de ellos. El
conocimiento epidemiológico de esta patología ha evidenciado
diferentes asociaciones en su historia natural así como variaciones en el pronóstico de vida a través del tiempo, permitiendo evaluar los diferentes tipos de intervención y las
tendencias de manejo de la enfermedad.
Teniendo en cuenta lo anterior el presente estudio pretendió
documentar el perfil de la FQ en Colombia a través de la
cuantificación de los casos que se encuentran actualmente
en seguimiento y de la caracterización de los mismos. De
esta manera se pretendió conformar una base de datos con
variables de salud dinámicas (estado nutricional, función
pulmonar y gérmenes causantes de infecciones entre otras)
que permitiera constituir el punto de partida para observar
la tendencia de la enfermedad en Colombia a través del
seguimiento anual de los pacientes incluidos y del ingreso de
casos nuevos. El fin último de la investigación fue aprestar
herramientas adicionales que permitan apoyar el cumplimiento
de los derechos de estos pacientes, con respecto a disponer
de los medios de diagnóstico, y del cuidado y tratamiento de
la enfermedad y, en consecuencia, poder influir positivamente
sobre la calidad y expectativa de vida de los niños colombianos
con FQ.
Participantes
Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica
(ACNP): Ranyery Acuña, Bertha Agudelo, María del
Pilar Anzola, Juan Arciniégas, María Ester Ariza, Gustavo
Aristizábal, Ricardo Aristizábal, Claudia Aristizábal,
Oscar Barón, Jairo Bedoya, Luz Libia Cala, Beatriz
Helena Calle, Silvana Dadán, Wilson Daza Carreño,
Elida Dueñas, José Miguel Escamilla, Cecilia Gutiérrez,
Arturo Granadillo Puentes, Diego Huertas, José Joaquín
Lambis, Danitza Madero, María del Socorro Medina,
William Parra, Angela María Pedraza, Jose Ricardo
Pieschacón, Ricardo Posada, Marco Sara, Iván Stand,
Vilma Thomas Arias, María Luz Valencia, Catalina
Vásquez.
45
Figura 1.- Distribución de los pacientes con Fibrosis Quística
según grupo etáreos.
2.003
45
las variables numéricas se realizó mediante el empleo de las
medidas de tendencia central (promedio y mediana), de
dispersión (valores mínimos y máximos) y de posición (quartiles). En el caso de las variables cualitativas, las proporciones
fueron empleadas para la descripción de los datos.
40
Frecuencia %
35
RESULTADOS
30
Aspectos Generales
25
20
15
10
5
0
0a1
2a5
6 a 10
11 a 17
18 a 24
Sin dato
Edad (años)
OBJETIVO
El presente trabajo pretende ser el punto de partida para
observar el comportamiento de la enfermedad en Colombia
buscando aportar herramientas adicionales a nuestro sistema
de salud que permitan mejorar la calidad y expectativa de
vida de los pacientes con FQ.
MÉTODOS
Se diseñó un estudio descriptivo de corte transversal basado
en la práctica cotidiana cuya población estuvo conformada
por pacientes con diagnóstico confirmado de Fibrosis quística
que fueron atendidos en la consulta de neumología o gastroenterología pediátricas en todo el territorio colombiano
durante el año 2.003, y quienes fueron informados por sus
médicos tratantes de su participación en el estudio, haciendo
énfasis en la confidencialidad de los datos.
Para la recolección de la información se elaboró un formulario, con instructivo anexo, que fue distribuido a todos los
neumólogos pediatras de la Asociación Colombiana de
Neumología Pediátrica (ACNP) y a algunos gastroenterólogos
del país, el cual debió ser diligenciado en su totalidad por el
médico tratante con base en la revisión de la historia clínica
de cada uno de los casos.
El formulario incluyó tres dominios de variables: 1. Datos
demográficos y aquellos relacionados con antecedentes
médicos y familiares del paciente; 2. Datos relacionados con
las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de la enfermedad
así como de los estudios genéticos practicados; 3. Variables
correspondientes al seguimiento clínico, radiológico, microbiológico, nutricional y de función pulmonar; 4. Información
relacionada con complicaciones y patologías concomitantes;
5. Variables correspondientes al tratamiento suministrado en
el año anterior.
El análisis estadístico se efectuó utilizando los programas
Microsoft Excel y Epi info versión 2002. La descripción de
Se incluyeron un total de 128 pacientes, provenientes de la
ciudad de Bogotá (57%), Medellín (17.2%), Barranquilla
(11.7%), Manizales (4.7%), Cartagena (3.9%), Pereira (3.9%)
y Cali (1.6%), con un porcentaje de casos pertenecientes al
género femenino ligeramente mayor (53.9%). El 95.3% de
dichos pacientes se encontraron vivos al momento de la
recolección de los datos.
Las edades oscilaron entre 2 y 25 años, con un promedio
de 12.05 años y una mediana de 12 años. El 41,4% de
pacientes tuvo edades comprendidas entre 11 y 17 años
Tabla 1.- Manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico.
Cuadro clínico
n
%
56
48
12
10
2
2
130
43,7
37,5
9,4
7,8
1,6
1,6
101,6
103
4
3
2
112
80,5
3,1
2,3
1,6
87.5
9
6
2
1
1
19
7,03
4,7
1,6
0,8
0,8
14,84
Manifestaciones Gastrointestinales
y/o nutricionales
Fallas en el crecimiento
Esteatorrea - Malabsorción
Prolapso rectal
Ileo meconial/ Obstrucción intestinal
Litiasis biliar
Pancreatitis
Subtotal
Manifestaciones Respiratorias
Síntomas respiratorios
Pseudomona a nivel pulmonar
Poliposis nasal
Bronquiectasias
Subtotal
Otras
Hipocratismo digital
Desequilibrio hidroelectrolítico
Sudor salado
Hipertensión portal
Tamizaje
Subtotal
46
Vásquez C. et al
(n=53), y el 28,9% entre 6 y 10 años (n=37), de manera
tal que el porcentaje de pacientes con edades entre 18 y 25
años fue considerablemente más bajo (14.8%) (Figura 1).
El promedio de edad al momento del diagnóstico fue de 3,68
± 3,71 años, aunque dicho dato no se registró en 46 pacientes.
Figura 3.- Comparación del VEF1 según el Registro Colombiano
de Fibrosis Quística (2003) y el Registro americano de la CCF
(2002).
CFF 2002
RCFQ 2003
50
Al momento del nacimiento se reportaron 11 casos de íleo
meconial (8.6%) constituyendo la primera manifestación de
la enfermedad. La neumonía in útero se presentó en 2
pacientes (6%) y la hipoxia perinatal en 1 paciente (0.8%).
En la mayoría de los pacientes las manifestaciones clínicas
fueron una combinación de síntomas gastrointestinales y/o
nutricionales y respiratorios (85 pacientes). Los síntomas
gastrointestinales y nutricionales hicieron sospechar el diagnóstico en la mayoría de los pacientes (130), seguidas por
los síntomas respiratorios (112 pacientes), como se observa
en la Tabla 1. Solo en 38 de los casos, la enfermedad fue
sospechada por síntomas aislados: exclusivamente respiratorios
(29 pacientes), esteatorrea (3) , ileo meconial (2), prolapso
rectal (1), pancreatitis (1), litiasis biliar (1) y falla en el crecimiento
(1).
El análisis de los cultivos de esputo informados durante el
2003, mostró que el Stafilococcus aureus se cultivó en 73
pacientes (57%), mientras que la Pseudomona aeruginosa se
encontró en 51 (39.8%). Otros gérmenes encontrados
fueron Haemofilus influenza, Klebsiella pneumoniae, Serratia
sp, Burkordelia cepacia, Xantomona maltofilia, y otros menos
frecuentes. Al analizar la edad a la que se colonizaron los
pacientes con P. aeruginosa, fue evidente que el 35.2% de
los pacientes estaban colonizados a una edad promedio de
6.38 años. La B. cepacia se encontró presente en 6.25% de
la población estudiada con una edad promedio de colonización
de 11.4 años.
Figura 2.- Comparación de la Función Pulmoníar ( VEF1)
según el Registro Colombiano de Fibrosis Quística (2003) y
el Registro americano de la CCF (1990 y 2.002).
2003
2002
1990
Xxxxxxxxxxxxxxx
Cuadro Clínico
40
30
20
10
0
Normal
Leve
Moderado
Severa
* Cystic Fibrosis Foundation
† Registro Colombiano de Fibrosis Quística 2.003.
Con respecto a la función pulmonar se observó que el
32.7% de los niños tenían el flujo espiratorio forzado en el
primer segundo (VEF1) por encima del 90%; el 23.1%
tenían una obstrucción leve (VEF1 entre 70 - 89%), el 25%
tenían una obstrucción moderada (VEF1 entre 40 - 69%)
y el 19.2%, ya tenían un compromiso severo (VEF1 < 40%)
(Figuras 2 y 3).
Estado Nutricional
El análisis del estado nutricional mostró un compromiso
importante de la talla: el 35.9% de los pacientes tuvo un
z-score de talla/edad por debajo de -2 desviaciones estándar.
La desnutrición global (definida por un indicador Peso/Edad
por debajo de -2 desviaciones estándar) fue del 29.7%.
Aunque según el indicador antropométrico Peso/Talla, solo
el 2,34% de los pacientes estuvo en franca desnutrición (por
debajo de -2 desviaciones estándar), este último indicador
no se pudo determinar en el 60,15% de los casos (Tabla 2).
Con relación al IMC se encontró un promedio de 15.6 ±
2,08.
100
Porcentaje predictivo
90
Complicaciones
80
70
El 70.3% de los casos cursaron con por lo menos una
complicación asociadas a la FQ (n=90). Entre estos pacientes
las principales complicaciones incluyeron: sinusitis (26,6%),
hipertensión pulmonar (26.6%), compromiso hepatobiliar
(20,3%) e hipoxemia (20.3%).
60
50
40
30
20
10
0
6
8
10
12
14
16 18 20
Edad (años)
22
24
26
28
30
Las curvas azul y roja pertenecen a la tendencia encontrada en el Registro de la
Fundacion de Fibrosis Quística (Cystic Fibrosis Foundation) realizados en el año
1.990 y en el año 2.002. Por otra parte, la línea verde corresponde a la información
obtenida en el Registro Colombiano de Fibrosis Quística en el 2003.
Estudio Genético
Fue practicado en 66 casos (52%). Las mutaciones más
frecuentes fueron la DF508 informada en 36 pacientes
(54.5%) seguido de la 621+1G>T que se encontró en 7
pacientes (10.6%). Entre todos los pacientes con FQ hubo
un total de 156 hermanos de los cuales 68 (43.58%) habían
47
Tabla 2.- Estado nutricional de los pacientes con Fibrosis
Quística según los indicadores antropométricos Peso/Edad,
Talla/Edad y Peso/Talla.
Z- score
T/E
P/E
P/T
18 (14,06%)
19 (14,84%)
32 (25%)
21 (16,4%)
29 (22,65%)
16 (12,5%)
Desnutrición (> -2 DS) 46 (35,93%) 38 (29,68%)
3 (2,34%)
Normal ( ± 1 DS)
Riesgo de desnutrición
(-1 a -2 DS)
Sin dato
43 (33,59%) 42 (32,81%) 77 (60,15%)
tenido estudio para FQ, y de estos, 23 (33.8%) resultaron
con electrolitos en sudor positivos.
Tratamiento
El 71.1% de los niños había recibido ciclos de antibióticos.
De dicho porcentaje solo un 6.25% correspondieron a ciclos
intravenosos (IV) ambulatorios (Tabla 3). El 32.8% estaba
recibiendo antibióticos nebulizados caracterizados por ampollas
de Amikacina y Gentamicina para administración IV. El 76.6%
recibía broncodilatadores inhalados y el 58.4% esteroides
inhalados. Hubo un pequeño porcentaje manejado con
ibuprofen en forma permanente (3.2%), mientras que más
de la tercera parte estaban recibiendo Dornasa Alfa (39.8%).
Por otra parte el 83% (n=106) recibían suplencia con
enzimas pancreáticas. La dosis de enzimas administrada a
los pacientes fue en promedio 5.499 ± 2839 unidades de
Lipasa por Kilogramo de peso, existiendo sólo 3 pacientes
con dosis mayor a lo aceptado (mayor a 10000 Ud lipasa/Kg/día). La anterior información solamente se encontró
adecuadamente registrada en 50 casos.
Con relación al manejo nutricional, la mayoría de los
pacientes recibían suplencia de minerales, multivitaminas y
suplementos nutricionales. Dentro de los pacientes registrados
hubo 18 pacientes (14,1%) de ellos recibía suplencia de sodio
en su alimentación diaria de los cuales más del 61.1%
procedían de la región atlántica, 27.8% de Antioquia y 11,1%
de Bogotá.
Entre los otros tratamientos administrados se encontraron
terapias para inhibir la secreción de ácido clorhídrico como
Ranitidina en el 40% de los casos y con Omeprazol en el
15%. En cuanto al ácido ursodeoxocólico se estaba utilizando
en 41.4% de los casos.
del Departamento Administrativo Nacional de Estadísticas
(DANE) para el año 2003, podría estimarse un total de 3.145
pacientes con Fibrosis quística en Colombia, con una incidencia
de 78 casos por año. En contraste con las anteriores cifras
128 casos reclutados en nuestro registro evidencian un
subdiagnóstico importante existiendo también la probabilidad
de que varios afectados hayan fallecido antes de que se
sospechara el diagnóstico de la enfermedad.
La edad de diagnóstico en nuestro país comparada con la
informada en el CCF (del inglés, Cystic Fibrosis Foundation)
del 2003(12) (3,68 años vs 6 meses), muestra una importante
demora en la realización del diagnóstico, pudiéndose suponer
que este retraso genera un impacto negativo considerable
en el pronóstico de la enfermedad en nuestro medio. Esta
situación, de acuerdo con publicaciones previas, no se ha
modificado en los últimos 6 años(13). El tamizaje neonatal(14),
la educación de los profesionales de la salud y de la comunidad,
sobre los signos y síntomas de la enfermedad y el acceso
oportuno a los métodos diagnósticos son las acciones que
en otros países han contribuido a la realización de un
diagnóstico más temprano(15,16,17).
Un dato que ilustra las diferencias de sobrevida entre
Colombia, Latinoamérica y los Estados Unidos (2002), es el
relacionado con el rango de edad de los afectados(18,19), pues
mientras en Colombia se encuentra entre los 2 y 25 años,
en Latinoamérica es de 0 a 79 años y en Estados Unidos de
0 a 74 años. Así mismo sólo un 14.8% de los pacientes
colombianos registrados, fue mayor de 18 años de edad,
comparado con el 40,2% del registro americano, lo que
sugiere que la mayoría de nuestros pacientes fallecen antes
de cumplir los 18 años de edad. Con los informes disponibles
hasta este momento es imposible determinar la expectativa
de vida en Colombia; en un futuro, cuando se logre elaborar
el registro con una periodicidad anual, se espera disponer de
esta y otras informaciones.
Tabla 3.- Tabla comparativa de medicamentos administrados
a pacientes colombianos con fibrosis quística vs. registro
americano (CCF) y registro latinoamericano (REGLAFQ).
Tratamiento
RCF/03*
REGLAFQ†
Tobi®
CCF‡
46
Antibióticos Nebulizados
32.8%
0
Pulmozyme®
39.8%
56
Ibuprofeno
3.2%
3.8
DISCUSIÓN
Acido Ursodeoxicólico
43.1%
7.0
La incidencia real de la FQ en países latinoamericanos no se
conoce en la mayoría, sin embargo, aproximaciones derivadas
de estudios en hispanos residentes en Estados Unidos sugieren
1 caso por cada 9000(8) ó 1 caso por cada 4.966(9), lo que
refleja una incidencia menor que la de los países Anglosajones
y de Europa del Norte. De acuerdo a estas tasas, y con las
aproximaciones estadísticas poblacionales(10) y de natalidad(11)
Ciclos Antibióticos e
dovenosos ambulatorios
6.25%
20.9%
Enzimas pancreáticas
82.8%
80.8%
*Registro Colombiano de Fibrosis Quística 2.003
†Registro Latinoamericano de Fibrosis Quística
‡Cystic Fibrosis Foundation
-
48
El 43.1% de los pacientes de nuestro registro están recibiendo ácido ursodeoxicólico por su compromiso hepatobiliar,
porcentaje más bajo que el informado por Ling et al(20) (68%)
y por un estudio previo realizado en Colombia(21) (55%).
Sin embargo, Linblad A., en 1999, encontró un compromiso
hepatobiliar de la FQ más bajo que el nuestro: alrededor de
25% en los niños mayores de 4 años(22). Dado que en nuestra
cohorte la mayoría de los pacientes estaba por encima de
los cuatro años, es factible que este hecho explique el alto
compromiso hepatobiliar.
De los 106 pacientes que presentaron insuficiencia pancreática, 3 podrían estar en riesgo de colonopatía fibrosante
debido a dosis de lipasa mayores de 10.000 Uds./Kg./día. Es
posible que este riesgo esté subvalorado debido a que no se
registró este dato de manera rigurosa.
Con respecto al estudio genético para FQ, éste fue realizado
al 52% de los pacientes en diferentes instituciones en Bogotá
que evaluaron hasta 32 mutaciones de las 1500 que se
conocen. Los trabajos de investigación de las Universidades
del Rosario (Restrepo y Mateus), Javeriana y Nacional (Keyeux
G.), permitieron la realización de un buen número de estos
estudios lo que explica la alta proporción de pacientes
estudiados, si se tiene en cuenta que en nuestro medio no
es fácil su autorización y realización por parte de los servicios
de salud. La frecuencia de la mutación DF508 fue baja, similar
a la hallada en otros estudios latinoamericanos(23) (54.5%).
Hay suficiente evidencia de que la frecuencia de esta mutación,
es más baja en Colombia y en Latinoamérica comparada con
la población caucásica anglosajona. La doctora Keyeux publicó
un trabajo en pacientes colombianos con FQ, en los que la
mutación DF508 se encontró en 41.8%(24,25). Por su parte,
Restrepo y colaboradores(26), en un estudio realizado en tres
países latinoamericanos, encontraron la mutación DF508 en
el 38% de los enfermos colombianos, 29% de los venezolanos
y 49% de los mexicanos. La frecuencia promedio de la DF508
en estos 3 países fue de 39.6%, incidencia baja, que se
explicaría por la mezcla amerindia, caucásica y negra que ha
habido en Latinoamérica. En otra investigación realizada en
nuestro país se encontró la mutación DF508 en 28,6%,
G542X con el 5%, 621+1G>T con el 4,6% y 1811+1,6kb
A>G con un 2,1%(27).
Por otra parte, similar a lo informado en la mayoría de las
publicaciones, los gérmenes que con mayor frecuencia se
encontraron en los pacientes analizados fueron el Stafilococo
aureus y la Pseudomona aeruginosa, con una edad promedio
de colonización para ésta última de 6.38 años. La P. aeruginosa
es el patógeno de mayor relevancia en la FQ; estudios que
analizan la respuesta inmune(28) han documentado que aparece
más temprano de lo que se sospechaba anteriormente: se
han evidenciado anticuerpos positivos a los 15 meses de
edad, mientras que los cultivos de VA inferior se tornan
positivos a los 23 meses. Conforme a los datos de la Fundación
de Fibrosis Quística de los Estados Unidos, un 42% de la
población enferma ha sido colonizada entre los 6 y 10 años
de edad, porcentaje que se acerca al 80% a partir de los 18
años. La fuente de la P. Aeruginosa no está bien establecida,
siendo probable la colonización desde reservorios del am-
Vásquez C. et al
biente; su aparición esta relacionada con deterioro clínico.
En cuanto a la Burkholderia cepacia, la frecuencia y edad de
colonización fue similar a la informada en otros países. Estos
pacientes tienen un curso más severo, con deterioro importante de la función pulmonar y mayor mortalidad(29). Existen
estudios(30) demostrativos de que la B. cepacia no es una
especie única, sino un grupo de especies relacionadas de las
cuales hay por lo menos 9. En un futuro se espera estar en
capacidad de diferenciarlas dado que algunas especies están
asociadas a una menor severidad de la enfermedad. Se
recomienda la realización de estudios propios que establezcan
con precisión los agentes infecciosos en el esputo y los niveles
de resistencia propios de las instituciones en donde se manejan
pacientes con FQ, para orientar, en consecuencia, el manejo
de antibióticos.
En el aspecto nutricional hay un alto porcentaje (29.7%)
de desnutrición global. Dentro de los factores que están
influyendo en dicha situación se encuentra la enfermedad
pulmonar crónica, las pérdidas proteicas y de nutrientes por
esputo, la mala absorción no controlada, las infecciones a
repetición, la anorexia, el estrés psicológico y la diabetes. La
comparación de estos datos con estudios previos(31) muestra
que el estado nutricional ha mejorado: desnutrición según
Peso/Edad (29.7% vs. 95% en 1999). A pesar de la mejoría
en el estado nutricional por Peso/Edad, actualmente existe
una mayor afectación de la talla o estatura para la edad (T/E)
de los pacientes (35.9% vs. 33% en 1999). El porcentaje
de desnutrición, que sigue siendo alto, y el compromiso
mayor de la talla, probablemente sean el resultado de un
diagnóstico tardío y de la falta de claridad de los pacientes,
sus familias e incluso de algunos profesionales de la salud,
sobre la imperiosa necesidad de mantener un buen estado
nutricional para el control de la enfermedad. La mayor
expectativa de vida alcanzada en los países desarrollados se
ha atribuido, en buena parte, a la mejoría del factor nutricional.
Por lo tanto, a medida que se logre una intervención gastrointestinal y nutricional temprana y de alta calidad, se estará
favoreciendo la sobrevida de los pacientes afectados.
El diagnóstico tardío, el cual influye de manera negativa
en el pronóstico de la enfermedad, también afecta en el
mismo sentido la función pulmonar. En el presente estudio
se observó un deterioro del VEF1 más temprano y más
severo que el informado en países desarrollados. Solo el
32.2% de los niños tenían un VEF1 mayor a 90%, mientras
que el 44% ya tenían un compromiso moderado a severo
(Figura 2). Estas diferencias se hacen patentes al superponer
las gráficas de caída de VEF1 a través de los años y observar
cómo la nuestra del año 2003 es similar a la americana de
1990 (Figura 3).
Los medicamentos que se emplean en la actualidad para
el tratamiento de la FQ en Colombia, son similares a los
descritos internacionalmente para el manejo de la enfermedad
(Tabla 3). Sin embargo, el acceso a estas medicinas usualmente
debe hacerse mediante acciones legales, teniendo en cuenta
que no están cubiertas por el Plan Obligatorio de Salud (POS).
Tal circunstancia obliga con frecuencia a interrumpir el trata-
49
miento por falta de suministro de los medicamentos por las
EPS.
Hasta el año en que se realizó este estudio, la Tobramicina
inhalada aun no estaba disponible en Colombia, empleándose
a cambio, los viales de aminoglicósidos como Amikacina o
Gentamicina en forma nebulizada. Desde el 2004 se cuenta
con tobramicina en ampollas para nebulizar, útil en el manejo
de la infección crónica por P. aeruginosa.
De manera similar a lo referido el informe del año 2002,
del Registro Americano, el Ibuprofen es poco utilizado como
antinflamatorio. Es posible que en el futuro, si contamos con
niveles séricos para este medicamento, y con nuevas evidencias
sobre su eficacia, sea una buena opción de manejo. También
sería útil introducir cada vez más la hospitalización en casa,
para el suministro de antibióticos IV, pues es evidente que se
están utilizando en mucha menor proporción (6.25% vs.
20.9%).
Confiamos en que este trabajo contribuya a la sensibilización
de los entes estatales, de manera que se mejore el acceso
a pruebas genéticas y de iontoforesis, se centralice la atención
en instituciones especializadas en el manejo multidisciplinario
de la FQ y se acceda de manera fácil y regular a los medicamentos.
Nos parece de gran importancia haber dado el primer
paso para emprender un Registro Nacional de Fibrosis Quística
en Colombia y, aunque es probable que el número de
pacientes registrados aún no corresponda con el total de
casos existentes en el momento, creemos que representa
una buena proporción de los afectados en seguimiento.
Muchas de las decisiones clínicas actuales han surgido de
la observación e interpretación de las tendencias longitudinales
del estado nutricional, la función pulmonar y la identificación
microbiológica de la infección que se obtienen de estos
registros. Sin embargo, de acuerdo a la opinión de expertos,
deben mejorarse la estandarización en la recolección de
datos(32).
Como ACNP, hacemos manifiesto nuestro deseo de continuar realizando el seguimiento longitudinal prospectivo de
los pacientes con Fibrosis Quística para lo cual invitamos a
los pediatras, neumólogos y gastroenterólogos pediatras a
participar activamente en este estudio, en especial llevando
un registro adecuado de todos los pacientes con esta enfermedad. De esta manera podremos acercarnos a las metas
alcanzadas por los países desarrollados o por lo menos influir
para que esta brecha sea cada vez más angosta. Confiamos
en que los próximos registros anuales permitirán ampliar el
número de pacientes y mejorar la información.
CONCLUSIONES
Este es el primer informe del Registro Nacional de Fibrosis
Quística en Colombia, del que resultan las siguientes conclusiones: En nuestro país el diagnóstico de la enfermedad sigue
siendo tardío, por lo que al momento del mismo los pacientes
presentan alteraciones irreversibles gastrointestinales, nutricionales y de la función pulmonar, que impactan negativamente
el pronóstico, dado que solo el 14% de nuestros pacientes
alcanzan la mayoría de edad. En este sentido se impone
debatir la posibilidad del tamizaje neonatal para su oportuno
diagnóstico. Entre tanto, se necesita un mejor acceso a
métodos de iontoforesis y sensibilización del personal de
salud para que piensen en su diagnostico.
El análisis de las posibles tasas de incidencia de nuestro país
y de algunos estudios latinoamericanos, permiten inferir un
marcado subdiagnóstico de la enfermedad y una alta probabilidad de que muchos de los afectados fallezcan antes de
que se haya establecido el diagnóstico. El subregistro de los
pacientes diagnosticados y el tratamiento, compromete a las
Asociaciones Colombianas de Neumología Pediátrica (ACNP)
y de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
(ACOGAHNP) para trabajar conjuntamente con el propósito
de promover el diagnóstico a más temprana edad y el
inmediato registro, acciones estas que impactarán positivamente la calidad de vida y los costos de atención de estos
pacientes. Igualmente el desarrollo y actualización de guías
nacionales permitirán una estandarización en el manejo de
la enfermedad.
Se confirman las diferencias étnicas de las mutaciones
involucradas. Resta adelantar estudios para precisar un panel
de mutaciones más amplio, adecuado para nuestra población.
La colonización por Pseudomona aeruginosa se presenta a
una edad más temprana condicionando un mayor deterioro
de la función pulmonar. Se propone enfatizar las medidas de
control de infecciones en estos pacientes.
Las opciones terapéuticas disponibles en el país son adecuadas, si bien deben interponerse acciones legales para su
consecución. El manejo estandarizado en centros especializados de referencia es otra de la estrategias para mejorar el
pronóstico de vida.
Agradecimientos: Este estudio fue posible gracias a la
colaboración de los diferentes miembros de la Asociación
Colombiana de Neumología Pediátrica, de los profesionales
de la salud que participan en la atención de los pacientes con
Fibrosis Quística en los Hospitales y Clínicas de Colombia y
de la doctora Claudia Aristizábal por su aporte en la parte
epidemiológica. Deseamos expresar nuestra gratitud a Laboratorios Roche por el apoyo a la realización de éste proyecto.
REFERENCIAS
1. http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app. Revisado en agosto 2007.
2. Keyeux G,Rodas C, Bienvenu T, Garavito P, Vidaud D, Sanchez D, Kaplan JC,
Aristizabal G. CFTR mutations in patients from Colombia: implications for local
and regional molecular diagnosis programs. Hum Mutat 2003; 22: 259.
3. Restrepo CM, Pineda L, Rojas-Martinez A. CFTR mutations in three Latin American
Countries. Am J Med Genet 2000; 91: 277-9.
4. Welsh MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting G. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet
AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of inherited
diseases, 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001 páginas 5121-88.
5. Imalzumi Y. Incidence and mortality rates of cystic fibrosis in Japan, 1969-1992.
Am J Med Genet 1995; 58: 161-168.
50
6. Hamosh A, Fitz-Simmons SC, Macek M Jr, Knowles MR, Rosenstein BJ, Cutting
GR. Comparison of the clinical manifestations of cystic fibrosis in black and white
patients. J Pediatr 1998; 132: 255-59.
7. Macri CN, de Gentile AS, Manterola A. et al. Epidemiology of cystic fibrosis in
Latin America: preliminary communication. Pediatr Pulmonol 1991; 10: 249-53.
8. Grebbe TA, Doane WW, Richter SF, Seltzer WK, Jain KD. A rational approach to
cystic fibrosis mutation analysis in Hispanics: reply to Arzimanoglou et al. Am J
Hum Genet 1996; 59: 269-72.
9. Pivetta OH, Macri CN. Newborn screening meconium BM test for Cystic Fibrosis.
First Latin American CF Congress B. Aires, 1986
10. http://www.dane.gov.co/files/investigaciones/poblacion/series_proyecciones/proyecc1.xls (Fecha de consulta: Febrero 2.007 )
1 1 . h t t p : / / w w w. d a n e . g o v. c o / f i l e s / i n v e s t i g a c i o n e s / p o b l a c i o n / n a c i m i entos/nac_def03/cuadro1.xls (Fecha de consulta: Febrero 2.007 )
12. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry , Annual data report 2003 (www.cff.org)
( April 2004 )
13. Stand I, Baron O, Aristizabal G. Asociacion genotipo-Fenotipo en la Fibrosis
Quística, Análisis de la mutación DF508 en población Colombiana. Presentado en
Congreso Nacional de Pediatria en Barranquilla 1995
14. Sims EJ, Clark A, McCormick J, Mehta G, Connett G, Mehta A; United Kingdom
Cystic Fibrosis Database Steering Committee. Cystic fibrosis diagnosed after 2
months of age leads to worse outcomes and requires more therapy. Pediatrics
2007; 119: 19-28.
15. Schenchter MS. Key strategies for improving care. Pediatr Pulmonol Suppl 2004;
27: 120-21.
16. O´Connor GT. Northern New England Cystic Fibrosis Consortium Quality
Improvement Project: lessons from the field. Pediatr Pulmonol 2003 suppl 25:
176.
17. Acton JD. Pursuing perfection in CF care: one centers experiencies. Pediatr Pulmonol
2003 Suppl 25: 179.
18. Norberto Macri. Latinoamerican Registry. On the IIIrd Latin American Cystic
Fibrosis Congress (III Congreso Latinoamericano de Fibrosis Quistica and III Simposio
Pan-americano de Neumonologia Pediatrica) Pediatr Pulmonol 1990; 9: 190
19. Macri CN, de Gentile AS, Manterola A, Tomezzoli S, Reis FC, Largo Garcia I et
al. Epidemiology of cystic fibrosis in Latin America: preliminary communication.
Pediatr Pulmonol 1991; 10: 249-53.
20. Ling SC, Wilkinson JD, Hollman AS, McColl J., et al. The evolution of liver disease
in cystic fibrosis. Arch Dis Child Aug 1999; 81: 129-32.
21. González CP, Daza W. Afectación hepatobiliar y pancreática en pacientes con
fibrosis quística: descripción de los hallazgos ecográficos y pruebas bioquímicas en
35 pacientes. Revista Colombiana de Radiología 2003; 14: 1337-43.
22. Linblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis.
Hepatology 1999; 30: 1151-58.
23. Luna MC, Granados PA, Olek K, Pivetta OH. Cystic fibrosis in Argentina: the
frequency of the delta F508 mutation. Hum Genet 1996; 97: 314.
24. Keyeux G, Rodas C, Bienvenu T. CFTR mutations in patients from Colombia:
Implications for local and regional molecular diagnosis programs. Hum Mutat
2003; 22: 259.
25. Keyeux G, Sanchez D, Garavito P, Stand I et al. Estudios Moleculares en pacientes
Colombianos con Fibrosis Quística. ACTA MEDICA COLOMBIANA, Vol 22 n4,
Julio - Agosto, 1997.
26. Restrepo CM, Pineda L, Rojas-Martinez A, Gutierrez CA, Morales A, Gomez Y
et al. CFTR mutations in three Latin American countries. Am J Med Genet 2000;
91: 277-9.
27. Mateus H1, Fonseca D1, Keyeux G2, Myers A3, Restrepo CM1. Mutaciones en
pacientes colombianos . Comunicación personal.
28. Burns JL, Gibson R, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M et al. Longitudinal
assessment of Pseudomonas aeruginosa in young children with cystic fibrosis. J
Infect Dis 2001; 183: 444-52.
29. Thomassen MJ, Demko CA, Klinger JD, Stern RC. Pseudomonas cepacia colonization
among patients with cystic fibrosis: a new opportunist. Am Rev Respir Dis 1985;
131: 791-96.
30. Gibson R, Burns JL, Ramsey B. Pathophysiology and Management of Pulmonary
Infections in Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 918-51.
31. González MA, Dadán S. Algunos condicionantes del estado nutricional en pacientes
pediátricos con fibrosis quística en Colombia. Tesis de grado, Departamento de
Bioquímica y Nutrición, Carrera de Nutrición y Dietética, Pontificia Universidad
Javeriana 1999.
32. McCormick J, Sims E, Green M, et al. Comparative analysis of Cystic Fibrosis
Registry data from the UK with USA, France and Australasia . Journal of Cystic
Fibrosis 2005; 4: 115-122.
Vásquez C. et al
51
Fibrosis quística en Ecuador
Dra. Mariela Martínez
Neumóloga - Pediatra
Fundación Fibrosis Quística del Ecuador
Hasta el año 1990 la fibrosis quística (FQ) en el Ecuador no
era muy conocida. Fue entonces que la dificultad para realizar
el diagnóstico en una niña de 6 meses empieza a alertar a los
médicos. Esta niña viajó a Estados Unidos, donde fue diagnosticada. En 1993, la madre de esta paciente crea en la
ciudad de Guayaquil, la Asociación Ecuatoriana de FQ. En
1994 adquiere vida jurídica y nace la Fundación Ecuatoriana
de FQ y en 1997 la Fundación capítulo Quito. Entre los
objetivos de la Fundación está la difusión de la enfermedad,
para que los médicos la conociéramos, pero una de nuestras
dificultades era el diagnóstico.
El 1994 se adquirió un analizador del sudor de la Wescor
y empezamos hacer diagnóstico. Desde la creación de las
fundaciones tenemos registrados 187 pacientes: Quito 125,
Guayaquil 62. Estas fundaciones registran los pacientes de
todo el Ecuador. En la fundación de Guayaquil existen:
Pacientes en seguimiento (26), pacientes perdidos (11),
pacientes fallecidos (25) con una edad promedio de diagnóstico
de 4.6 años y edad promedio de defunción de 7.6 años. La
edad promedio de sobrevida es 9.6, años, siendo el más
pequeño de 10m y la mayor de 32 años.
1. P. Hernández, M. Martinez. Fibrosis quística. aspectos epidemiológicos en
ECUADOR. Resúmenes presentados en el VII Congreso Latinoamericano de
Neumología Pediátrica Neumol Pediatr 2008; 3(1): 48-53.
2. http://www.rotarioslatinos.org/noticias.html?seccion=sosrotalatino&id=3126&lang=es
3. Édison Patricio Valle, Ramiro Israel Burgos, José Rubén Valle, Daniela Egas Béjar
and Juan-Carlos Ruiz-Cabezas. Análisis de las mutaciones del gen CFTR y de la
incidencia de Fibrosis Quística en la población ecuatoriana. Invest Clín 2007; 48(1):
91-98.
4. Alvarado J, Acosta L, Carrasquel B, Lugo Z. Fibrosis Quística, estudio de 41
pacientes. Hospital de Niños J.M. de los Ríos”. Acta Otorrinolaringológica 2000;
12 (1):14-18.
5. Orozco L, Velásquez R, Zielenski J, Tsui L, Chávez M, Lezana L, Saldaña Y,
Hernández E, Carnavale A. Spectrum of CFTR mutations in Mexican cystic fibrosis
patients: identification of five novel mutations (W1098C, 846delT, P750L,
4160insGGGG and 297-1G à A). Hum Genet 2000; 106:360-365.
6. Paz-y-Miño C, Pérez JC, Burgos R, Dávalos MV, Leone P. The DF508 mutation
in Ecuador, South America. Hum Mutat 1999; 14:348-350.
7. INEC. Instituto Nacional de Estadísticas y Censos. 2001. VI Censo Ecuatoriano
de población y V de vivienda.
En el periodo comprendido entre el 2003 y el 2005, se
realizó un estudio genético con 60 familias de niños con FQ
en Guayaquil y Quito. Este estudio lo realizó el Dr. Patricio
Valle con el laboratorio de biogenética de la Universidad
Católica de Guayaquil, bajo la dirección del Dr. Juan Carlos
Ruiz y los resultados fueron los siguientes: Delta F508 (37.1%);
G85E (8.9%); G542 (2.4%); N1303k (2.4%); G551D (1.6%);
R334W (0.8%); WT (46.8%).
Los pacientes con FQ en Guayaquil son atendidos en los
hospitales pediátricos: Francisco de Icaza Bustamante del
Ministerio de Salud Pública y el Hospital Roberto Gilbert de
la Junta de Beneficencia de Guayaquil. El 20% de los pacientes
son de clase media y el 80% son pobres y de extrema
pobreza.
Nuestros pacientes no han tenido acceso a la medicación
adecuada. Han sido manejados con solución salina hipertónica,
enzimas, aminoglicósidos inhalados y en las exacerbaciones
antibióticos intravenosos que han sido costeados por los
familiares de los enfermos y la fundación. Sólo en este año
2008 y con el actual gobierno están creando un programa
para estos pacientes que probablemente se cristalice en los
próximos días y tendrán la medicación gratuitamente incluyendo la tobramicina inhalada.
Correspondencia: Dra. Mariela Martínez. Neumóloga Pediatra. Fundación
Fibrosis Quística del Ecuador. E- mail: [email protected]
ISSN 0718-3321
52
Fibrosis quística en el Perú
Dr. Ildauro Aguirre
Neumólogo - Pediatra
Hospital San Bartolomé, Lima, Perú
En el Perú la Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad de
prevalencia desconocida. Probablemente hay un subregistro
debido a la falta de un eficiente diagnóstico al no pensar en
esta enfermedad. La raza mestiza es la que predomina en
nuestro país por lo que los casos probablemente sean escasos.
En el transcurso de los años han sido publicados algunos
trabajos, señalando los casos diagnosticados de FQ. En 1994
Aguirre y colaboradores(1), reportaron 9 casos de pacientes
con probable diagnóstico de FQ, la edad al diagnóstico fue
desde los 10 meses hasta los 12 años; no se utilizó la prueba
de sudor con pilocarpina, sino un método no estandarizado
(prueba de la bolsa plástica). En la tabla 1 se detallan las
características de estos 9 casos.
En 1998, Escalante(2), reportó 10 pacientes con diagnóstico
probable de FQ atendidos en el Instituto de Salud del Niño
(ISN) recolectados durante el periodo 1991-1996. En el
2002, Torres y colaboradores realizó un estudio retrospectivo
de todos los casos de FQ que ingresaron al ISN, encontrando
42 casos registrados, pero se pudo hacer el análisis de 13
pacientes que cumplían los criterios del Consenso Americano
de FQ, con un rango de edad de 1 mes hasta 9 años al
momento del diagnóstico, siendo el 61% varones y el 100%
de raza mestiza. La presentación clínica fue: 100% con
malnutrición y/o falla de crecimiento y 77% con problemas
respiratorios como se detalla en la tabla 2.
El sistema de inducción de sudor por iontoforesis usado
en el ISN fue el modelo Webster y colector del sudor
Macroduct (R) con medición de la conductividad sweat check 3100. Luego en junio de 1999, se empieza a utilizar
el análisis de cloro con la técnica de Schales & Schales Titration
hasta al actualidad. Monsante y colaboradores, del Hospital
Edgardo Rebagliati durante el periodo 2000-2007, reportaron
19 casos, de los cuales 6 han fallecido y actualmente siguen
Tabla 2.- Caracteristicas clínicas iniciales de los pacientes con
FQ ISN 1991-2001.
Caracteristicas Clínicas iniciales de los pacientes con
FQ ISN 1991-2001.
Caracteristicas clínicas
Malnutrición falla en crecimiento
Síntomas respiratorios agudos o crónicos
Esteatorrea
Alcalosis metabólica hiponatremica
Ileo meconial, obstrucción intestinal
Historia familiar
n
13
10
5
4
2
1
%
100
77
38.8
30.8
15.4
7.7
en control 13 pacientes. Anabhela y colaboradores, busca la
mutación D F508 en 12 pacientes del ISN con FQ, encontrando que alrededor del 40% de pacientes estudiados tienen
al menos una de las mutaciones D F508. En la actualidad, se
inicia desde el 2008 un plan piloto de tamizaje neonatal que
incluye FQ Hospital Nacional Docente Madre Niño San
Bartolomé. Además se realizará en el mismo Hospital la
prueba de sudor. Con los reportes aislados, con el inicio del
tamizaje neonatal y con la ayuda del laboratorio para llegar
al diagnóstico específico, esperamos pronto tener una prevalencia de la enfermedad de tal manera que podamos destinar
los recursos necesarios para un adecuado tratamiento por lo
que mejorara la calidad de vida de estos niños diagnosticados
de FQ.
Tabla 3.- Mutación DF 508 en 12 pacientes con FQ
Mutación DF 508 en 12 pacientes con
Fibrosis Quística en el Perú.
N
%
X/X
7
58
DF 508/X
4
33
DF 508/DF 508
1
9
Tabla 1.- FQ: Reporte de casos en un hospital de Lima, Perú.
Fibrosis quística: Reporte de casos en un hospital
de Lima, Perú
Paciente Edad
años
Sexo
Raza
Síntomas
Esatdo
nutricional
Respiratorio
Respiratorio
Respiratorio
Respiratorio
Digestivo
Respiratori +
Digestivo
Respiratorio
Respiratorio
Desnutrido II
Desnutrido II
Desnutrido II
Eutrofico
Eutrofico
1
2
3
4
5
6
2
8
3
5
F
F
F
M
F
Mestiza
Mestiza
Caucasica
Caucasica
Mestiza
6
12
F
Mestiza
7
8
08
8
M
F
Mestiza
Mestiza
Desnutrido II
Eutrofico
Desnutrido II
Correspondencia: Dr. Ildauro Aguirre. Neumólogo Pediatra. Hospital San
Bartolomé. Lima, Perú. E-mail: [email protected]
1. Aguirre I, Chiarella P, Hernández H, Chaparro E, Accinelli R, Zegarra O. Fibrosis quística:
Reporte de casos en un hospital de Lima, Perú. Rev Med Hered 1994; 5(4): 204-8.
2. Torres, Daniel. Estudio clínico epidemiológico de la fibrosis quística en el Instituto de
Salud del Niño, Lima 1991 - 2001. Paediatrica 2002; 4(3): 7-15.
3. Sillau, José. FIBROSIS QUÍSTICA (F.Q.). Enfermedades del Torax 1996; 40(2): MayoAgosto.
4. www.fibrosisquistica.org/images/recursos/21.doc
5. Castilla Gladys. Epidemiología de infecciones respiratorias en pacientes con Fibrosis Quística
en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Rev Peru Pediatr 2008; 61: 82-8.
6. Tori CA. Enfermedad fibroquística del páncreas (mucoviscidosis). Tesis de Bachiller
Universidad Peruana Cayetano Heredia 1966.
7. Castilla G, Cisneros L: Evolución clínica e epidemiológica de los pacientes con Fibrosis
Quistica en el HNERM ESSALUD, XXIV. Congreso de la Sociedad Peruana de Pediatría
2006, agosto Huancayo. Perú.
8. Zavaleta, Amparo I; Silva Acuña, Cinthya; Rivera Meza, Luis; Del Castillo Barrientos,
Hernán Torres Vela, Daniel. Mutación F508 en pacientes diagnosticados con fibrosis
quística del Instituto de Salud del Niño. Enfer Tórax 2006; 50(2): 36-38.
9. Escalante R. Diagnóstico y tratamiento de fibrosis quística en el Instituto de Salud del Niño
1991-1996 [Tesis de Bachiller]. Universidad Nacional Mayor de San Marcos; Lima, 1998.
10. Silva Cinthya. Mutaciones más frecuentes en el gen CFTR de pacientes diagnosticados
con fibrosis quística del Instituto Especializado de Salud del Niño. Tesis para optar el título
profesional de Químico Farmacéutico. Universidad Mayor de San Marcos. Lima-Perú.
2008.
ISSN 0718-3321
53
Dra. Ismenia Chaustre
Neumólogo Pediatra. Pediatra Puericultor, Hospital J.M. de Los Rios
Coordinadora de la Unidad de Referencia Nacional de Fibrosis Quística
Coordinadora distrital de Fibrosis Quística. Alcaldía Metropolitana. Caracas
En Venezuela, la fibrosis quística (FQ) como tal, había sido
atendida en una forma no integral durante los últimos años,
hasta principios de los años 90, cuando hubo un primer
intento de agrupar a los pacientes en una consulta, con el fin
de dar una atención medica adecuada y especializada; sin
embargo, este intento sólo pudo funcionar algunos años
debido a ciertos cambios económicos que el país enfrentó
durante unos años. Durante este lapso, los pacientes pasaron
a ser atendidos en forma irregular en las distintas consultas
especializadas de los centros asistenciales de la ciudad de
Caracas y otras capitales importantes del país. Esto ocasionaba
diversos inconvenientes socio-económicos en los pacientes:
ausentismo escolar y laboral, alteraciones en la estructura
familiar, con consecuencias emocionales, económicos, familiares, entre otros. Esto aunado a la imposibilidad de recibir
la medicación adecuada, tanto por los altos costos como por
la ausencia de los mismos en el país.
El reconocimiento de este grave problema permitió al
equipo medico tratante los primeros pasos para la agrupación
y orientación de estos padres en el beneficio de la atención
integral de sus hijos. Fue así como en el año 2002, nació el
proyecto de creación de una unidad de atención integral que
permitiera brindar respuesta a este grupo de pacientes con
enfermedad crónica, progresiva, de alto costo e incurable,
reiniciándose una serie de acciones en donde la participación
de los pacientes en conjunto con el personal de salud se fijó
dicho objetivo. El punto culminante ocurrió en noviembre
del 2003, cuando se introdujo, por parte de CECODAP
(Organización no gubernamental dedicada a la atención y
defensa de los derechos de los niños, niñas y adolescentes),
una acción judicial de protección a favor de los niños, niñas
y adolescentes con FQ de Venezuela, siendo declarada la
misma con lugar por el Tribunal de Protección del Niño y del
Adolescente de la circunscripción judicial del Área Metropolitana
el 8 de julio del 2005. De esta forma, se creó el 20 de octubre
del 2005, la primera unidad en Venezuela de referencia
nacional para la atención del paciente con FQ del páncreas,
con sede en el Hospital de niños J.M. de Los Ríos, de la
ciudad de Caracas.
Luego de un corto periodo de organización y dotación del
espacio asignado, la unidad inició sus labores el 16 de enero
del 2006, funcionando desde entonces físicamente en un
espacio acondicionado exclusivamente para este fin, con
personal dedicado a la atención del paciente afectado por
Correspondencia: Dra. Ismenia Chaustre. Neumólogo Pediatra. E-mail:
[email protected] o [email protected]
ISSN 0718-3321
esta enfermedad, integrando un equipo medico y paramédico
compuesto por: Neumólogo pediatra (coordinador de la
Unidad), gastroenterólogo pediatra, psiquiatra infanto-juvenil,
nutriólogo-nutricionista, enfermera coordinadora, terapistas
respiratorios, trabajador social, auxiliar de farmacia, secretaria,
asesor jurídico y personal de limpieza, completamente comprometidos con el proyecto. Las funciones de este equipo
multidisciplinario son las siguientes:
• Mantener función pulmonar. Prevención de complicaciones de la enfermedad y del tratamiento.
• Supervisar la rehabilitación pulmonar, educando a los
pacientes y sus familiares en el manejo de las medidas
para prevenir el deterioro acelerado de las condiciones
pulmonares.
• Mantener estado nutricional, evitando el gasto calórico
innecesario (manejo de infecciones).
• Manejar la insuficiencia pancreática.
• Apoyo emocional a través de psiquiatría-psicología. En
este punto se logra el manejo emocional mediante la
Terapia familiar, manejo del stress, la negación, culpa,
depresión y enfrentamiento a la muerte, Efectos
individuales, familiares y colectivos.
• Otras funciones de la psiquiatra infanto juvenil son lograr
la adherencia al tratamiento. Fomentar- fortalecer el
autocuidado. Reconocer fallas en la información manejada en las entrevistas médicas. Manejo de la sexualidad
y adolescencia, detección de grupos de riesgo, etc.
• Los técnicos superiores universitarios (TSU) en terapia
respiratoria se encargan, entre otras cosas de: Terapias
respiratorias a pacientes FQ e interconsultas. Atención
de pacientes hospitalizados, educación, entrenamiento,
control de infección y conservación de equipos y
medicamentos, estudios de función pulmonar, toma
de muestras, discusión de casos clínicos y capacitación
de personal.
• Los Técnicos Superiores Universitarios (TSU) en trabajo
social, se encargan de las entrevistas sociales, seguimientos telefónicos, gestión de alojamiento para pacientes del interior del país, informes sociales, gestión
de apoyos económicos, orientaciones generales y sobre
las OG y ONG para conocer sus posibilidades, deberes
y derechos, referencias interinstitucionales, visitas
institucionales y domiciliarias, amparo al menor y consejos de protección.
54
Tabla 1.- Distribución de los pacientes con FQ según sexo.
Hospital de niños J. M. de Los Ríos. Caracas, Venezuela
(2008).
Distribución de los pacientes con
FQ según sexo
Varones
Mujeres
Total
N°
98
39
137
%
71.5
38.5
100
• De igual importancia están la actividades sociales y
educativas que realiza la unidad, dentro de las cuales
cabe destacar: Taller para padres, asistencia a mesas
de trabajo, presencia en pedagogía hospitalaria, asistencia
a curso de defensores de los derechos del niño, niña
y del adolescente, taller a médicos, inclusión en el
postgrado universitario de pediatría de la Universidad
Central de Venezuela, con sede en el Hospital de niños
J.M. de los Rios, celebración del día del niño, fiesta de
navidad y de reyes, paseos a campo abierto, talleres
de terapia familiar y formación en cuidados paliativos.
• En el área de docencia, la unidad participa activamente
en la capacitación de personal necesario, dando prioridad
a residentes de pediatría general del curso de postgrado Universitario de pediatría del Hospital de Niños
J.M. de los Rios. Residentes de los post-grados de
neumología infantil, gastroenterología, otorrinolaringología, nutrición clínica del Hospital y personal médico
o paramédico especialistas o no de Caracas o del
interior del país postulados por instituciones y/u organismos estadales donde la formación de personal
especializado en FQ sea una prioridad para la incorporación en las distintas unidades.
• El proyecto contempla las siguientes actividades: Despistaje, prevención de complicaciones, consejo genético,
tratamiento, rehabilitación, actividades socioeducativas
y cuidados paliativos.
Simultáneamente en el año 2005 se crea el programa
Nacional de FQ del Ministerio de Salud cuyo objetivo fundamental es la atención del paciente con diagnóstico de FQ a
nivel nacional, creando y fortaleciendo así 13 unidades de
atención al paciente con FQ en distintos estados del país, con
presupuesto para la contratación de personal, equipos médicos
y medicamentos de alto costo para su distribución gratuita a
estos pacientes. De esta forma, se ha logrado en Venezuela,
la atención integral especializada, expedita y gratuita con el
suministro de equipos médicos y medicamentos especiales
a los pacientes con diagnóstico corroborado de FQ.
En Venezuela, el diagnóstico de la enfermedad comienza
con una clínica sugestiva a lo cual se le suma la positividad de
2 de 3 determinaciones de electrolitos en sudor por el
método de la pilocarpina y la presencia de uno o mas de
otros signos tales como esteatorrea (insuficiencia pancreática),
sinusitis (afectación de vías aéreas superiores), bronquiectasias
(neumopatía supurativa crónica), niveles séricos de vitaminas
liposolubles anormalmente bajos, etc. El diagnóstico genético
no se realiza de rutina en el país, sólo 3 estados del país
tienen los recursos para realizarlo y de ellos, en la región
capital, en la Unidad del Hospital J.M. de los Ríos se inicio la
determinación de 29 mutaciones. Los otros estados que
practican el estudio genético son Aragua y Zulia. La unidad
de FQ atiende a los pacientes principalmente del área metropolitana, pero por ser centro de referencia nacional también
asiste a pacientes provenientes de 17 estados del resto del
país y de todos los estratos sociales. Actualmente controla a
166 pacientes en total de los cuales 137 pacientes tienen
diagnostico definitivo, el resto se encuentra en despistaje para
la enfermedad. De los pacientes diagnosticados en nuestra
unidad, el 71.5% son de sexo masculino (Tabla 1), mientras
que el 70% de todos los casos se encuentran entre 6 y 18
años (Tabla 2).
El diagnostico de los pacientes con FQ en el Hospital de
niños J.M. de Los Rios en Caracas-Venezuela se realiza
principalmente en base a la clínica, electrolitos en sudor,
esteatocrito, compromiso de senos paranasales, radiografía
de tórax, cultivo de esputo. Las tablas 3 y 4 muestran las
manifestaciones clínicas y complicaciones más frecuentes,
respectivamente.
Contamos en la actualidad con 108 pacientes en terapia
enzimática sustitutiva, que representan un 78,8% del total
de los casos. Igualmente, 25 de nuestros pacientes (18% del
total) están crónicamente colonizados con Pseudomonas
aeruginosa recibiendo todos tobramicina inhalada (TOBI®)
y azitromicina tres veces a la semana por 6 meses según
protocolo. Para el año 2008, se ingresaron 12 nuevos pacientes. El 97% de los pacientes están recibiendo tratamiento
completo acorde a sus necesidades de manera regular y
gratuita. La tabla 5 muestra la distribución de fallecidos según
años.
La unidad de FQ del páncreas del Hospital de Niños J.M.
de Los Ríos, con el apoyo del programa nacional de FQ del
ministerio del poder popular para la salud de Venezuela
(antiguo ministerio de salud), la secretaria de salud de la
alcaldía metropolitana y personas naturales que
desinteresadamente han ayudado y aportado con sus
Tabla 2.- Distribución de los pacientes con FQ según edad.
Hospital de niños J. M. de Los Ríos. Caracas, Venezuela
(2008).
Distribución de los pacientes con
FQ según edad
< 2 años
2 - < 6 años
6-12 años
12-18 años
>18
Total
N°
9
23
37
59
9
137
%
6,5
16,8
27
43
6,5
100
55
Chaustre I.
Tabla 3 .- Clínica predominante de los pacientes con FQ al
momento del diagnóstico. Hospital de Niños J. M. de Los
Rios. Caracas, Venezuela (2008).
Tabla 5 .- Pacientes con FQ. fallecidos desde la creación de
la Unidad de FQ. Hospital de Niños J. M. de Los Rios.
Caracas, Venezuela (2008).
Pacientes con FQ fallecidos desde la creación
de la Unidad de FQ
Clínica predominante de los pacientes con FQ al
momento del diagnóstico.
N°
2
21
7
105
2
137
Ileo meconial
Respiratorios
Digestivos
Ambos
Otros
Total
%
1.5
15.3
5.1
76.6
1.5
100
Año 2006
Año 2007
Año 2008
N°
3
4
-
Edad
3m,6a, 25a
14a,15a,18a,18a
-
•
Formación de equipo multidisciplinario.
•
Reconocimiento de una población con necesidades
importantes.
donaciones, provee en forma expedita, gratuita e
individualizada, de los medicamentos y equipos necesarios
para estos pacientes de acuerdo al protocolo de atención.
Dentro de estos medicamentos figuran la enzimas pancreáticas,
inhibidores de bomba, vitaminas, complementos nutricionales,
inhaladores (broncodilatadores y esteroides tópicos nasales
y bronquiales), compresores, micronebulizadores, antibióticos
orales, parenterales e inhalados (tobramicina inhalada),
mucolítico inhalado (alfa dornasa), equipos para terapia
respiratoria ambulatoria de espiración con presión positiva
para entrenamiento y drenaje postural, percutores manuales,
concentradores de oxígeno y CPAP.
•
Aumento de la percepción del FQ.
•
Dotación de medicamentos y equipos médicos.
•
Aumento de la adherencia a los protocolos de tratamiento.
•
Sentimiento de pertenencia en los pacientes.
•
Estabilización de parámetros médicos con disminución
de número de hospitalizaciones/exacerbaciones.
•
Articulación con entes diversos tanto gubernamentales
como no gubernamentales.
•
Rehabilitación pulmonar efectiva.
En la actualidad se esta trabajando en varios proyectos a
futuro, uno de ellos es el diagnostico neonatal, con el fin de
implementar su pesquisa a nivel de las maternidades publicas
y privadas del territorio nacional con el fin conocido de hacer
un diagnostico precoz y elevar las posibilidades de mantener
una calidad de vida adecuada, sobre todo en lo que respecta
a infecciones y nutrición, otro de los proyectos importantes
es el desarrollo de Unidades de atención para adultos con
FQ, ya que al mejorar la atención medica de estos pacientes
su sobrevida aumenta por lo que se hace necesario la
coordinación de la atención con especialistas de adultos y
por ultimo, el proyecto quizá mas ambicioso que es la creación
o inclusión de unidades de trasplante para el manejo de
alguno de estos pacientes. A casi tres años de funcionamiento
de la unidad de referencia nacional para la atención del
paciente con FQ podemos resumir los logros de la siguiente
forma:
•
Reconocimiento de la enfermedad en el paciente, familia,
comunidad y administradores de salud.
•
Desarrollo de conciencia social.
•
Unidad de atención medica con identidad propia y
presencia nacional.
Tabla 4 .- Complicaciones de los pacientes con FQ. Hospital
de Niños J. M. de Los Rios. Caracas, Venezuela (2008).
Complicaciones de los pacientes
con FQ
Hiper. Pulmonar
Osteopenia
Diabetes RFQ
Hepatopatia
Hipoxemia
N°
1
5
3
6
3
Agradecimientos: Especial interés en agradecer a quienes
han participado en la creación y fortalecimiento de la unidad
con su trabajo profesionalmente impecable Dra. Magaly
Rodriguez (Gastroenterologo Pediatra), Dra. Ziomara Chacon
(Psiquiatra Infanto Juvenil), Dra. Sheila Machillanda (Medico
Nutrologo), Lic. Lissette Gamez (Enfermera Coordinadora),
TSU. Glenys Mendez (Trabajo social), TSU. Carolina Cobos,
TSU. Argelia Fajgre, TSU. Juan Carlos Morales (Terapistas
Respiratorios), Sr. Antonio Marimon (auxiliar de farmacia) y
Sra. Manianella Rivas (secretaria), Dra. Gisela Vargas (directora
del Hospital J.M. de Los Rios).
%
0.7
3.6
2.2
4.4
2.2
1. Torres, Emiberth; Martínez, José A; Rolo, Manuel; et al. Indagación de la mutación
F508 en pacientes con fibrosis quística, atendidos en el Servicio de Neumonología
Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera Valencia Venezuela. Salud
2004; 8: 10-16.
2. http://www.gobiernoenlinea.ve/noticias-view/ver_detalles.pag?idNoticia=76624
3. http://www.fibrosisquistica.org/images/recursos/18.pdf
4. http://saludennotas.blogspot.com/2008/04/fibrosis-qustica-un-problema.html
5. http://fibrosisquisticavenezuela.blogspot.com/2008_05_18_archive.html
6. http://www.infomediconline.com/biblioteca/Revistas/otorrino/oto121art3.pdf
7. http://www.mpps.gob.ve/modules.php?name=News&file=article&sid=2312
BIENVENIDA SOCHINEP
Estimados amigas y amigos
No puedo comenzar este saludo sin antes hacer mención al trágico evento que sacudió nuestra tierra, nuestras casas, nuestro
espíritu. Muchos son los que aún sufren, esperanzados en la reconstrucción de sus vidas, para lo cual miles de manos amigas
tejieron un lazo que da cobijo, que acoge, que mece. Falta mucho y el tiempo sigue avanzando; se acerca el invierno, muchos
siguen ayudando.
Nuestra Sociedad de Neumología Pediátrica no ha querido quedarse ajena a esta labor, tratando de aportar en lo que nos
toca. Se está confeccionado un e-learning solidario, orientado a apoyar al profesional de atención primaria en salud de las
zonas más afectadas, facilitando su manejo de las patologías respiratorias de los niños y su pronta derivación cuando corresponda.
Es nuestra idea llevar en forma directa también esta capacitación. Un abrazo cariñoso a todos nuestros amigos y amigas que
más han sufrido.
Nuestra Sociedad, joven, naciente, sólo desde hace unos meses tiene personalidad jurídica. Esto nos agrega un nuevo desafío
que es el funcionar como una Sociedad con todos los aspectos legales que eso conlleva.
Invitamos a todos nuestros socios a participar activamente en este nuevo período y a los amigos, a hacerse socios; mientras
más somos más crecemos permitiendo un enriquecimiento personal y profesional para todos.
Este año, tenemos el Congreso de SOLANEP, el cual se realizará en agosto en la ciudda de Cartagena de Indias, siendo muy
importante nuestra presencia y participación con presentación de trabajos científicos y muestra de lo que hacemos aquí en
Chile.
Para facilitar nuestra asistencia, nuestra Sociedad organizó sólo el curso de mayo en la ciudad de Viña del Mar, pero por el
terremoto y sus consecuencias, éste fue postergado para realizarlo en diciembre los días 9, 10 y 11, en modalidad de congreso.
Los invitamos a todos a participar con entusiasmo en este evento.
Nuestro interés como Sociedad es fomentar el desarrollo científico y crecimiento como profesionales de la salud en patología
respiratoria del niño. Es así, como nuestra Revista, orgullo y ejemplo que no sólo llega a todo Chile sino que es el órgano
oficial de la SOLANEP, con llegada a muchos países hermanos de Latinoamérica, ha logrado una continuidad y crecimiento
constante manteniéndonos actualizados en los temas más importantes de nuestra especialidad.
El año 2009 se desarrolló con pleno éxito el e-learning, programa de educación continua, que también extendió sus brazos
a países hermanos. Este año crecerá haciéndose internacional, con docentes invitados tanto nacionales como extranjeros,
que elevarán aún más su nivel científico. Esto se iniciará el segundo semestre, dando prioridad al e-learning solidario en este
momento.
Para estimular el desarrollo de la investigación, este año concretaremos el desarrollo de fondos para la investigación con un
concurso anual para el financiamiento de trabajos de investigación.
Son muchos los sueños, proyectos y desafíos que se vienen por delante. Es un camino largo a recorrer, pero estoy segura,
de que si trabajamos todos unidos, nuestra Sociedad de Neumología Pediátrica, crecerá hermosa, fuerte y con mucha vida
por delante.
Es el compromiso de toda la Directiva, de entregarnos con toda nuestra fuerza, corazón y empeño a esta labor que los Socios
nos han confiado.
Saludos cariñosos,
Dra. Alejandra Zamorano W
Presidenta SOCHINEP
NEUMOLOGIA
P E D I A T R I C A
La Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA es el órgano oficial de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica y
órgano oficial de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica (SOLANEP), que publica temas de revisión
en torno a la Salud Respiratoria Infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con
los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos de nuestro medio.
Nuestro Comité Editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias de actualidad general
del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a [email protected] o en
su defecto a Dr. Luis E. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA, Av. El Carmen
1228 Huechuraba.
El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5 x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 2,5 cm en
los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en el ángulo superior derecho, empezando por la página
del título. Debe entregarse dos ejemplares idénticos de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras
acompañados por una copia idéntica para PC, en CD o diskette de 3,5 con espaciado a 1,5 líneas; tamaño de letra
12 pt y justificada a la izquierda. Las Figuras que muestren imágenes (radiografías, histología, etc.) deben entregarse
en copias fotográficas. Los trabajos enviados no deben sobrepasar de 3000 palabras, pudiendo agregárseles hasta
6 tablas y 6 figuras y no más de 40 referencias en lo posible. Las Cartas al Editor u Opiniones no deben exceder
1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta 10 referencias y 1 Tabla o Figura.
El título del trabajo debe ser conciso pero informativo sobre el contenido central de la publicación; El o los autores
deben ser identificados con su nombre de pila seguido del apellido paterno. Debe de colocarse el nombre de la
o las Secciones, Departamentos, Servicios e Instituciones a las que pertenece actualmente el o los autores
responsables; el nombre y dirección del autor con quien establecer correspondencia, incluir un número de fax y
correo electrónico.
Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su revisión.
Los autores son responsables por todas las ideas expresadas y sus conclusiones. El límite las referencias es idealmente
40; prefiera las que correspondan a trabajos originales registradas en el PubMed. Numere las referencias en el
orden en que se las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales arábigos, colocados
(entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Los resúmenes de presentaciones a Congresos
pueden ser citados como referencias sólo cuando fueron publicados en revistas de circulación. Cada tabla deberá
ir en hojas a parte. Numere las tablas en orden consecutivo y asígneles un título que explique su contenido sin
necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (título de la tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento
corto o abreviado. Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para
todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su orden consecutivo de mención en el texto. Las figuras
podrán ser dibujos o diseños mediante un programa computacional.
Envíe 2 reproducciones de cada figura, en blanco y negro (tamaño 9x12 cm). Las letras, números, flechas o símbolos
deben verse claros y nítidos y deben tener un tamaño suficiente como para seguir siendo legibles cuando la figura
se reduzca de tamaño. Sus títulos y leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en hoja aparte.
En el respaldo de cada figura debe anotarse con lápiz de carbón o en una etiqueta, el número de la figura, el
nombre del autor principal. Cite cada figura en el texto en orden consecutivo. Si una figura reproduce material
ya publicado, indique su fuente de origen. Presente los títulos y leyendas de las tablas y figuras en una página
separada.
Cuerpo Editorial
CH. REV. NEUMOLOGIA PEDIATRICA N˚ 2 /2009 - Cód. 96209111
Sulfato de Salbutamol + Bromuro de Ipratropio
Línea
respiratoria
abcd
www.boehringer-ingelheim.com
[email protected]

sociedad chilena de neumologia pediatrica neumologia

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