Acoplamientos no-lineales entre metabolismo y regulación

Transcripción

Acoplamientos no-lineales entre
metabolismo y regulación
transcripcional: Un enfoque de
termodinámica irreversible
Dr. Enrique Hernández Lemus
Congreso Mexicano de Ciencias de la Complejidad
www.inmegen.gob.mx
Instituto Nacional de Medicina Genómica
Motivación
•  Las
variaciones energéticas juegan un papel no trivial en
el inicio y desarrollo del cáncer. Es sabido que existen
algunas transformaciones metabólicas que permiten el
desarrollo y supervivencia de neoplasias, lo que sugiere
un papel para las rutas metabólicas como blancos
farmacológicos.
•  Es entonces relevante estudiar las relaciones existentes
entre las variaciones metabólicas y la tumorigénesis y la
difusión y diseminación tumoral. En particular
estudiaremos la relación entre la des-regulación de
ciertos factores de transcripción y la actividad
metabólica anómala en el caso particular de cáncer
primario de mama.
Motivación
En breve, se cree que alteraciones serias en el
metabolismo resultarán en regulación transcripcional
anómala y en disparos de cascadas transcripcionales que
afectan la integridad del ciclo celular lo que puede resultar
en el posible desarrollo del cáncer.
•  Para esto investigaremos las cuestiones energéticas y
de conectividad de las funciones de genes relacionados
a transcripción genéticas y a metabolismo, tanto en
c é l u l a s n o r m a l e s c o m o n e o p l á s i c a s e n 11 9 1
microarreglos de expresión de genoma completo,
correspondientes a varios experimentos independientes
disponibles públicamente y a un conjunto de datos
provenientes de experimentos en el proyecto de cáncer
de mama que actualmente se desarrolla en el INMEGEN
• 
Enfoques de investigación para sistemas complejos
El análisis de sistemas complejos, en particular los biológicos,
requiere de la combinación de una serie diversa de enfoques y
técnicas de análisis.
Entre los enfoques más comunes en ciencia están los modelos
guiados por hipótesis (Hypothesis-Driven Models = HDMs) y
los modelos guiados por datos (Data-Driven Models = DDMs).
Los primeros han constituido por décadas el modelo de
investigación tanto en biología como en física y química; los
segundos están cobrando cada vez más auge, en particular
debido a las tecnologías de generación masiva de datos (high
throughput) tanto en física de altas energías como en
genómica y proteómica, etc.
En este trabajo hicimos uso tanto de HDMs como de DDMs
combinándolos para analizar de manera más apropiada los
acoplamientos complejos entre metabolismo y regulación
genética.
Minería de Datos
Modelos guiados por Datos
Inferencia
Probabilística
En este trabajo hicimos uso tanto de HDMs como de DDMs
combinándolos para analizar de manera más apropiada los
acoplamientos complejos entre metabolismo y regulación
genética.
Termodinámica
Irreversible
Extendida
Modelos guiados por Hipótesis
Mecanismos de
regulación conocidos
Termodinámica
Irreversible
Extendida
Experimentos de Expresión
de Genoma Completo
Genes con
Niveles de Expresión
Diferencial
Pathways
Factores de
Transcripción
Minería de Datos
Actividad
Metabólica
Redes de regulación
Genética
Rutas metabólicas
Interacción proteinas
Modelo para el acoplamiento
Metabolismo/transcripción
Pruebas
experimentales
Simulación
Modelo probado para el
Acoplamiento
Metabolismo/Transcripción
Termodinámica
Irreversible
Extendida
DDM
Experimentos de Expresión
de Genoma Completo
HDM
DDM
Genes con
Niveles de Expresión
Diferencial
DDM
HDM Pathways
HDM
Factores de
Transcripción
Minería de Datos
Actividad
Metabólica
HDM
Modelo para el acoplamiento
Metabolismo/transcripción
HDM
Redes de regulación
Genética
DDM
DDMRutas metabólicas
HDM Pruebas
experimentales
HDM Simulación
Interacción proteinas
DDM
Modelo probado para el
Acoplamiento
Metabolismo/Transcripción
Regulación Transcripcional
(Mecanismo General )
La transcripción de un
gen por la enzima
RNA-polimerasa II
(RNApol II) puede ser
regulada o controlada
por al menos cinco
diferentes mecanismos
bioquímicos, en cada
uno participan muchas
clases de proteínas y
moléculas de RNA.
RegulaciónTranscripcional
(Un caso específico)
RegulaciónTranscripcional
(Un caso específico)
Utilizaremos
un modelo
de tipo Caja
Negra
GEA experimentos
Hernández-Lemus, E., Jou. Non-Eq.Thermodyn. 34,4, 371-394, (2009)
Termodinámica de los DNA Chips
Fuerzas y flujos generalizados
Los flujos y fuerzas extendidos se han elegido como un
sistema acoplado de ecuaciones lineales con memoria
Potenciales químicos
Sustituyendo los flujos y fuerzas generalizados en
términos de los potenciales químicos obtenemos:
Energía libre y Niveles de expresión
Dado que las mediciones se hacen en términos de
los niveles de expresión y no de las concentraciones
de mRNA:
Parámetros termodinámicos
Cálculos termodinámicos
Niveles de expresión experimentales
Perfiles dinámicos para la concentración de mRNA
Afinidades transcripcionales
Dinámica de los potenciales químicos
Rutas moleculares y funcionales en la red inferida
Red de interacción funcional
Red de interacción
centrada en los 4
genes bajo estudio
Redes de interacción para cada gen
Mecanismo de acoplamiento propuesto
Unión a DNA *
MNDA
Transcripción *
Actividad de
Factores de
Transcripción *
Unión a proteinas *
SMAD3
Regulación de la
Transcripción *
Transcripción vía
promotor de
RNA pol II*
Vía de apoptosis *
POU2AF1
MEF2C
Mecanismo de acoplamiento propuesto
Unión a DNA *
MNDA
Transcripción vía
promotor de
RNA pol II*
Unión a proteinas *
Actividad de
Factores de
Transcripción *
Transcripción *
SMAD3
Vía de apoptosis *
Regulación de la
Transcripción *
POU2AF1
MEF2C
¿Qué sigue?
•  Mediano-Largo
plazo
•  Validar genes específicos (RT-PCR, etc.)
•  Validar interacciones proteina-DNA
•  Validar interacciones proteína-proteína
•  Corto plazo
• Modelo simplificado à Simulación
numérica
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