Descargar pdf - Revista Española de Esclerosis Múltiple
Transcripción
Descargar pdf - Revista Española de Esclerosis Múltiple
REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTI L E Lección clínica en La Salpêtrière: grandes personajes de la historia de la neurología saliendo del cuadro de Brouillet Ángel L. Guerrero1, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 Volumen III - Nº 17 - Marzo de 2011 2 Georges Albert Brutus Édouard Gilles de la Tourette (1857-1904) Antonio Martín Araguz Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá. Madrid. La disfunción genitourinaria en la esclerosis múltiple Marta Pacheco Jiménez1, Miguel Guerrero2, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 2 Recent advances in oral therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis Junger Tang, Moses Rodriguez Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic. Rochester. USA. Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. EDITA: REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS M Ú LT I L E S T A F F Director: Óscar Fernández Fernández Director Instituto Neurociencias Clínicas Jefe de Servicio de Neurología Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Comité de redacción: Secretaria de redacción: Celia Oreja Guevara A. Alonso Torres R. Bustamante Toledo V. Fernández Sánchez M. Guerrero Fernández A. León Martín L. Leyva Fernández G. Luque Fernández J. A. Tamayo Toledo F. Romero Crespo A. L. Muñoz Becerra Comité asesor: Jose Carlos Álvarez Cermeño Txomin Arbizu Urdain Rafael Arroyo González Marina Bujanda Francisco Coret Ferrer J. A. García-Merino Miguel Ángel Hernández Pérez Carlos Hernández Lahoz Guillermo Izquierdo Ayuso Madrid Barcelona Madrid Navarra Valencia Madrid Sta. Cruz de Tenerife Oviedo Sevilla Xavier Montalbán Gairin Fco. Javier Olascoaga Urtaza Jose María Prieto González Alfredo Rodríguez Antigüedad Albert Saiz Hinarejos Alberto Tuñón Álvarez Clara de Andrés de Frutos Purificación de Castro Lorenzo Jordi Matías-Guiu Guía Barcelona San Sebastián Santiago de Compostela Basurto (Vizcaya) Barcelona Oviedo Madrid Pamplona Madrid EDITA: C/ Concha Espina, 8 - 1º Dcha. 28036 Madrid Teléfono: 91 411 00 32 Fax: 91 411 01 46 E-mail: [email protected] Depósito Legal: M-24807-2006 ISSN: 1885-7590 Comité científico: Yolanda Aladro Benito Carmen Arnal García Jose Ramón Ara Callizo Joaquín Argente Alcalá Manuel Arias Gómez Julián Benito Wadih Bowakin Dib Luís Brieva Ruíz Inma Bonaventura Ibars Carmen Durán Herrera Joaquín Escudero Torrella Ricardo Fernández Bolaños Dionisio Fernández Uría Jesús Foronda Benoga Pedro García Ruíz-Espiga Juan Carlos García-Manco María Pilar Granés Ibáñez Pedro Guardado Santerías Getafe (Madrid) Granada Zaragoza Cádiz S. de Compostela Móstoles (Madrid) Valladolid Lleida Tarrasa (Barcelona) Badajoz Valencia Sevilla Asturias Jaén Madrid Bilbao Lérida Almería Miguel Guerrero Fernández Jose Mª Gutiérrez García Cristina Íñiguez Martínez Francisco Lacruz José Meca Lallana Celia Oreja Guevara Ángel Pérez Sempere Cristina Ramo Tello Jordi Río Izquierdo Elena Rodríguez García Jesús Romero López Jaume Roquer González Fernando Sánchez López Mar Tintoré Subirana Antonio Uclés Antonio Yusta Izquierdo Juan José Zarranz Imirizaldu Granada Valladolid Zaragoza Navarra Murcia Madrid Alicante Badalona Barcelona Madrid Vigo Barcelona Córdoba Barcelona Sevilla Guadalajara Bilbao © 2011 Sumario REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS M Ú LT I L E 13 Volumen III - Nº 17 - Marzo de 2011 Lección clínica en La Salpêtrière: grandes personajes de la historia de la neurología saliendo del cuadro de Brouillet Ángel L. Guerrero1, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 2 5 Georges Albert Brutus Édouard Gilles de la Tourette (1857-1904) Antonio Martín Araguz Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá. Madrid. 6 La disfunción genitourinaria en la esclerosis múltiple Marta Pacheco Jiménez1, Miguel Guerrero2, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 2 17 Recent advances in oral therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis Junger Tang, Moses Rodriguez Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic. Rochester. USA. 28 Novedades bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 35 Editorial Lección clínica en La Salpêtrière: grandes personajes de la historia de la neurología saliendo del cuadro de Brouillet Ángel L. Guerrero1, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 2 P ierre André Brouillet (1857-1914) pintó en 1887 uno de los cuadros más famosos de toda la historia de la Medicina. Una litografía posterior realizada por Eugene Piridon (1824-1908) generalizó el conocimiento de esta obra, haciéndola presente, entre otras localizaciones notables, en los despachos de Sigmund Freud1. La popularidad actual de este cuadro es enorme. Probablemente sea, junto con la “Lección de Anatomía del Dr. Tulp”, pintado en 1632 por Rembrandt van Rijn (1606-1669), la imagen que con mayor frecuencia hemos utilizado todos los médicos, y más en concreto, los neurólogos, para ilustrar nuestras presentaciones en público. Une Leçon Clinique à la Salpêtrière refleja con viveza, realismo y elegancia, cómo el brillante, docente y en ocasiones teatral Jean-Martín Charcot (1825-1893) muestra a un entregado auditorio la sintomatología histérica de “Blanche” Wittman en el contexto de una de las famosas lecciones de los Martes2. Mientras la enfermera Mademoiselle Bottard y el joven Joseph Babinski velan por la seguridad de la paciente en lo que puede interpretarse como un arco histérico, grandes personajes como Paul Richer, Pierre Marie, George Gilles de la Tourette, Romain Vigouroux, Henri Parinaud o Désiré Magloire Bourneville contemplan con gran interés la escena, quizá sin sospechar lo excepcional que resulta para un neurólogo del Siglo XXI ver una concentración de tan grandes autores en tan reducido espacio. El momento histórico reflejado en esta obra que hoy puede contemplarse en la Universidad Descartes, junto a la entrada del Museo de Historia de la Medicina en París es, pues, clave, igual que la acumulación de grandes biografías personales y científicas que muestra. Es, por ello, muy tentador, intentar acercarse a la historia de la medicina en este apasionante París del último tercio del Siglo XIX a través de los personajes de este cuadro. Ellos, además de una época brillante, aunque convulsa, como muestran sus biografías, reflejan en su espectacular obra la verdadera fundación de las Neurociencias Clínicas. Revista Española de Esclerosis Múltiple ya se ha ocupado de Charcot, el más notable personaje del cuadro y de la época, y quien sistematizó los conocimientos de esta enfermedad, cuyo cuerpo de doctrina se fijó en lecciones como la representada en el cuadro de Brouillet3. Pretendemos continuar este trabajo y abordar la revisión del nacimiento de toda la Neurología a partir de los personajes de esta obra. Para ello contamos con excelentes autores. Cada uno de ellos tomará uno de los personajes del cuadro y, tras situarlo en su contexto, en parte común para todos ellos, nos lo presentará tanto biográficamente como a su obra, así como la trascendencia de la misma en las embrionarias neurociencias de la época. Comenzamos con el Dr. Antonio Martín Araguz, uno de los autores que más ha aportado en los últimos años al estudio de la neurología en español, quien glosará la brillante, atractiva y contradictoria personalidad de Gilles de la Tourette, así como su obra, que supera con mucho la enfermedad a la que dio nombre. Posteriormente, el Dr. Jesús Porta-Etessam, uno de los neurólogos españoles más destacados, revisará la vida y obra de Parinaud, padre de la neuro-oftalmología. Y, después, los Dres. Ezpeleta, Ares…, y muchos otros con los que hemos tenido el privilegio de contar en este proyecto. Es, por todo ello, un privilegio presentar esta serie de artículos. 1.- Telson HW. Une leçon du Docteur Charcot à la Salpêtriére : Lithograph by Eugene Pirodon after a painting (1887) by André Brouillet. J Hist Med Allied Sci 1980; 35(1): 58. 2.- Signoret JL. Une leçon clinique a la Salpêtrière (1887) par André Brouillet. Rev Neurol (Paris) 1983; 139(12) : 687-701. 3.- Guerrero AL. Charcot: Historia de un descubrimiento. Revista Española de Esclerosis Múltiple 2009; 1(11): 11-17. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Correspondencia: Antonio Martín Araguz – Hospital Central de la Defensa – Universidad de Alcalá (Madrid) – Servicio de Neurología (Planta 17) – Glorieta del Ejército s/n – 28047 Madrid – Teléfono: + 34 639 155 638 – E-mail: [email protected] Revisión 13 Georges Albert Brutus Édouard Gilles de la Tourette (1857-1904) Antonio Martín Araguz Hospital Central de la Defensa. Universidad de Alcalá. Madrid. RESUMEN. Las especiales circunstancias sociales que se dieron en Francia en la segunda mitad del siglo XIX desembocaron en una medicina basada en el pensamiento positivista y en la implantación del método anatomo-clínico. Jean Martin Charcot organizó en el hospital parisino de la Salpêtrière el primer servicio moderno de neurología donde se formaron algunos de los más renombrados pioneros de la especialidad. Gilles de la Tourette (1857-1904) fue el colaborador con el que Charcot tuvo una relación más estrecha, hasta el punto de llegar a ser su jefe clínico y secretario personal. Conocido en la actualidad por haber descrito la enfermedad que lleva su nombre, caracterizada por la presencia de tics, de la Tourette fue un hombre de carácter complejo que tuvo, además, marcados intereses humanísticos. Los años finales de su vida estuvieron envueltos en el drama, falleciendo a consecuencia de una neurosífilis parética a la edad de 46 años. Palabras clave: Historia de la neurología, Gilles de la Tourette, Hospital de la Salpêtriere, Jean Martin Charcot. ABSTRACT. The special circumstances that were given in France in social aspects in the second half of the XIX century ended in a medicine based on the thought positivist and in the implement of the anatomo-clinical method. Jean Martin Charcot organized in the hospital of Salpêtrière in Paris, the first modern service of neurology where they were formed some of the most renowned pioneers in the specialty. Gilles de la Tourette (1857-1904) was the collaborator with which Charcot had a narrower relationship, until the point of ending up being its clinical boss and personal secretary. Known at the present time to have described the illness that takes their name characterized by the tics presence, de la Tourette it´s been a man of complex character, that also had humanistic marked interests was. The final years of their life they were wrapped in the drama, dying as a consequence of a form of paretic neurosyphilis to the 46 year-old age. Key words: History of neurology, Gilles de la Tourette, Salpêtriere Hospital, Jean Martin Charcot. L a neurología moderna se desarrolló en la segunda mitad del siglo XIX1. Las dos décadas de 1848 a 1868 fueron un periodo de importante desarrollo social y económico en Francia; la corriente intelectual era el positivismo de August Compte (1798-1857), y en este ambiente propicio, en el campo neurológico galo, destacaron las figuras señeras de Benjamin Amand Duchenne de Boulogne y Jean Martin Charcot, padres de nuestra especialidad2, 3. Resultaría imposible poder centrar la figura de Gilles de la Tourette sin conocer las especiales circunstancias donde se desarrolló tanto su vida profesional como su especial relación con el que fue conocido como Le Patron de la neurología francesa y mundial4. Jean Martin Charcot nació en París el 29 de noviembre de 1825 en el seno de una familia acomodada de la baja burguesía francesa, siendo el mayor de cuatro hijos. Aunque de niño se sentía atraído por el dibujo, su vocación médica fue tan clara como inmediata, doctorándose en 1835 con una tesis sobre temas reumáticos. Aprendió el método anatomo-clínico con Rayer, lo que constituiría la base de su praxis médica durante el resto de su vida. Fue médico del Hospice de la Salpêtrière, un hospital-asilo donde REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 residían en condiciones penosas al menos 5.000 mujeres que en aquellos años, según sus propias palabras, era “una suerte de museo patológico viviente”. El enorme material clínico, el riguroso orden metodológico y el estudio meticuloso de los casos hicieron que Charcot lograra organizar en este centro un modélico servicio clínico de neurología. Su prestigio personal y profesional llegó a trascender la sociedad parisina, creándose específicamente para él, el 9 de julio de 1881, una Cátedra de neurología con la denominación de Clínique des Maladies du Système Nerveus. De carácter taciturno, positivista y anticlerical, se le llegó a conocer como “El César de la Salpêtrière”, donde estableció las famosas actividades docentes de las “lecciones de los martes” en su propio despacho (no en la cabecera del paciente) y las “lecciones magistrales de los viernes”. Una de estas sesiones está bien representada en el famoso óleo “Una lección de Charcot en La Salpêtrière” de André Brouillet (1887), el sustrato que origina esta serie de artículos (Figura 1). Charcot contribuyó enormemente al desarrollo clínico de la neurología y fundó varias revistas, como Revue de Médecine et de Chirurgie y Archives de Antonio Martín Araguz Figura 1 Una lección de Charcot en la Salpêtrière. André Brouillet (1887). Figura 2 Fotografía de Charcot que utilizó Brouillet para la ejecución del cuadro y detalle de Gilles de la Tourette. Neurologie, que editó hasta su muerte. Dirigió Revue Neurologique, Archives de Medecine Experimentale et d´Anatomie Pathologique, Archives de Phisiologie y Progrés Médicale. Recordando los nombres de algunos de sus colaboradores (Babinski, Bechterev, Bourneville, Brissaud, Pierre Marie, Marinesco, Parinaud, Souques, Gilles de la Tourette, Freud o Sachs) no es de extrañar que, en la actualidad, este fecundo periodo tenga para nosotros un componente cuasi mítico. ❑ Gilles de la Tourette, hombre de confianza de Charcot De entre sus más estrechos colaboradores, probablemente con el que Charcot mantuvo una relación más estrecha fue con Georges Albert Brutus Édouard Gilles de la Tourette. El “César de la Salpêtrière”, al contrario que su homólogo, el dictador romano, no conoció la traición como mentor de este colaborador, también llamado “Brutus”. Nuestro personaje nació el 30 de octubre de 1857 en Saint-Gervais-les Trois-Clochers, una pequeña aldea cercana a Loudun, en la Vienne, en el centro de Francia. Su padre, Theodore León de Gilles de la Tourette (1828-1882) era un comerciante acomodado y su tío fue un médico distinguido, a la par que arqueólogo aficionado y diseñador de cierto talento3, lo que sin duda marcó la personalidad científica y positivista de nuestro personaje. Gilles fue alumno interno aventajado del instituto Chatellerault, donde obtuvo su título de bachiller superior (baccalaurèat) a los 16 años. Influenciado por su madre, que temía que el temperamento de su hijo hiciera que su vida se disipara en París, oponiéndose tercamente a que estudiara en dicha capital, decide iniciar sus estudios de Medicina en la Facultad de Poitiers. Según su amigo y biógrafo Paul Legendre: El peligro para Gilles, si hubiera venido a París siendo muy joven, no hubiera sido, creo, el abandono a los placeres simples, como los de la cervecería Boulevard Saint-Michel, sino su propia curiosidad y diligencia. Con el gusto que tenía por la historia y la literatura, podría haberse visto tentado a abandonar los cursos de la Facultad y desertar de las salas de los hospitales para seguir cursos en la Sorbona y el Colegio de Francia, y tal vez se hubiera metido en las redacciones de los periódicos o como publicista de la política, es decir, se dedicara a tareas exclusivamente literarias en lugar de encontrar relajación en el periodismo propio de su carrera médica4. Desde su infancia mostró un carácter terco e irritable; y en su madurez, una personalidad radical, violenta y anticlerical a ultranza. León Daudet (1867-1942), amigo de Jean, el hijo médico -luego se haría marino aventurero- de Charcot que también aparece en el óleo de Brouillet (es el segundo personaje de pie apoyado en el alféizar del ventanal de la izquierda), coincidió con de la Tourette en la Salpêtriére, tal y como se ve en el cuadro, y le describió “feo como un ídolo de Papúa”. Probablemente su amistad le llevó a la exageración irónica y nuestro personaje era, simplemente, feo3. Gilles de la Tourette está muy bien representado en este óleo (realmente el parecido físico de los personajes con sus respectivas fotografías es impresionante) sentado en primer término con un delantal blanco, en una postura flexionada y tensa que refleja el alto grado de atención que está prestando a la lección de su admirado maestro (Figura 2). En 1876 se matriculó en la Facultad de Medicina de París para continuar su formación médica, siendo REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Revisión 13 admitido en su segundo intento en 1878 como alumno externo, obteniendo el número 195 de entre 231 candidatos. En 1881 obtuvo una plaza de alumno interno de los hospitales de París (Figura 3), donde tendrá contacto con profesores prestigiosos como Francisco Damaschino, Paul Brovard y Alfred Fournier, entre otras figuras de la medicina de la época (Figura 4). Paul Legendre continúa escribiendo: Brovard agregó a su equipo a este alumno tan dotado, tan ansioso por trabajar y con habilidades en el manejo de la literatura médica y en 1885 le dio su aprobación para acudir a sus conferencias de medicina forense4. En 1884 conoció al gran Jean Martin Charcot, «realmente por la voluntad de Dios», según él mismo dijo4. Efectivamente, el encuentro previo con quien sería su patrón le marcaría para el resto de su vida. Su tesis doctoral, titulada Etude de la marche dans les maladies du sistème nerveux, fue defendida en 1886 y tuvo como tema la utilización de las huellas de las pisadas de la marcha para el diagnóstico de las enfermedades neurológicas. En 1887 este trabajo fue galardonado con el premio Godard, siendo en este mismo año cuando se casó con su prima Marie Detroit, diez años menor que él, con quien tuvo dos hijos y dos hijas. A pesar de su carácter complejo y desaforado, y de su raro y desaliñado físico -justo lo contrario que el atildado y estudiado aspecto de su maestro- en este año 1887, sin duda trascendente para nuestro personaje, fue admitido por Le Patron para suceder a Babinski en la difícil plaza de Jefe Clínico de su servicio. Siempre según Legendre: Su obligación era preparar las lecciones del maestro. Estar a las órdenes de Charcot en un centro como era entonces la Salpêtrière, donde había que conciliar la obediencia y la iniciativa asegurando que funcionaran todos los detalles de ese gran servicio, fue para él tanto un gran desafío como una tarea agotadora. Su gran imaginación no pasó desapercibida para Le Patron. En este período se practicarán diversos intentos terapéuticos para aliviar los terribles dolores de la tabes dorsal. El método entonces de moda era el de la “suspensión” que había propugnado previamente Fulgence Raymond. Tras el regreso de un viaje a Rusia con Motchoukowski para atender a la hija del alcalde de Moscú, Charcot prefirió no ignorar el posible beneficio de este novedoso método para aliviar a sus pacientes, que hasta entonces habían recibido hidroterapia como único tratamiento. Gilles de la Tourette mostró la ausencia de la elongación real de la médula espinal, lo que cuestionaba la utilidad del método de la “suspensión” en estos procesos, lo que impresionó a Charcot. Además, Gilles diseñó un REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Figura 3 Internos de medicina de La Salpêtrière: Edouard Georges Gilles de la Tourette (1855-1904), médico de los hospitales de París y neurólogo de la Escuela de Charcot, es el segundo de la parte superior izquierda (HP PA, 1884). Figura 4 La consulta (F. Desmoulin). Se encuentran representados Millard, Charcot, Gilles de la Tourette (situado de pie al lado de Charcot), Brouardel, Larat, Potain, Doléris y Guyon. Musée de l’assistance publique (París). modelo de silla especial para el estudio de la enfermedad de Parkinson e inventó un “casco vibrador”, que incorporaba unas baterías, con el que pretendía tratar procesos tan variopintos como la neurastenia, las neuralgias faciales y el vértigo5, 6. Una carta de Charcot dirigida a de la Tourette7 Antonio Martín Araguz expresa claramente la confianza que llegaron a tener ambos personajes: Mi querido Gilles de la Tourette: Me veo obligado a salir de viaje en esta noche de domingo. No voy a poder estar de vuelta para la lección de la mañana del martes. Consultaré a los pacientes en la lección del viernes. Estaré de vuelta para ese día y como no habré tenido tiempo para prepararlos yo mismo, prepáreme los casos de los ingresados. En mi ausencia, si en la consulta pública del martes hubiera buenos casos, envíemelos también para la lección del viernes. Les interrogaré de nuevo y junto con los ingresados, creo que será suficiente para la lección. Dígale al público que me llamaron de repente, y que a mi pesar, tuve que dejarles. Muy suyo, Charcot, 27 de noviembre 1887. Le Patron tuvo que ausentarse de la Salpêtrière para acudir a una consulta urgente con el Emperador del Brasil en la Riviera francesa, puesto que era el médico de moda de los famosos del “gran mundo” del momento. Su confianza en Gilles de la Tourette hizo que no tuviera miedo a ausentarse pese al férreo control que ejercía tanto en el servicio hospitalario como en su consulta pública; le dio instrucciones precisas para que organizara la sesión clínica del siguiente viernes. Esto implica que se fiaba de su Jefe Clínico, hasta el punto de encargarle la selección de los pacientes para la organización de la famosa y mediática lección de los martes, que en este caso serían revisados en la siguiente sesión del viernes. Como sabemos, estas lecciones o sesiones eran una actividad académica exclusiva y estricta donde el maestro quería volver a examinar a los enfermos dignos de un alto interés clínico, que previamente habían visto en las consultas externas sus colaboradores. Estas observaciones sugieren una cierta familiaridad privada entre Charcot y Gilles de la Tourette, pese a que jamás ninguno de ellos se pronunciara sobre ello. Por el contrario, Charcot se mostraba en público muy distante en el trato con sus colaboradores, dando siempre la imagen de ejercer una autoridad inflexible basada ciertamente en su prestigio, una autoridad -por cierto- que nadie se atrevió a desafiar nunca4. Gilles, con el tiempo, llegó a ser el amanuense y secretario privado de su maestro, departiendo con él a diario por las tardes en un ala privada de la residencia de Charcot. Como no podía ser menos, dado su prestigio y personalidad, Le Patron residía en un palacete de estilo neogótico repleto de obras de arte clásico, situado en el Boulevard Saint-Germain. Gilles acudiría, además, asiduamente a las Soirées de los martes, unas reuniones sociales donde se congregaba en este palacete lo más florido del mundo del arte, la literatura y la política de la época. ❑ La enfermedad de Gilles de la Tourette La gran confianza que tuvo Charcot en de la Tourette también se manifestó en los artículos que éste publicó a instancias -y bajo la inspiración- de su maestro. Entre todos ellos, destaca el clásico Maladie des tics convulsifs avec coprolalia (1885), que elaboró, a propósito de varios enfermos afectos de tics, movimientos anormales continuos de difícil catalogación, junto con alteraciones del lenguaje en forma de ecolalia y coprolalia y compulsiones gestuales procaces (copropraxia). Un día, subiendo las escaleras de la Salpêtrière, Charcot se cruzó con una mujer que iba blasfemando y gesticulando y se interesó por el cuadro. Era la marquesa de Dampierre, y al comentar el asunto con de la Tourette, éste le informó que en sus revisiones bibliográficas había comprobado que, en 1825, Jean Marc Gaspard Itard ya había hecho una descripción del comportamiento extraordinario de esta mujer, bien conocida en la alta sociedad francesa por ser anfitriona de múltiples reuniones sociales. Presentaba un cuadro progresivo de inicio a los siete años de edad, caracterizado por trastornos bruscos de la conducta y acciones obscenas con coprolalia. Aunque parece ser que tuvo un periodo de remisión cuando fue a Suiza para casarse, el cuadro le condicionó tanto que llegó a vivir recluida hasta su muerte con ochenta y cinco años de edad. Motivado por Charcot, Gilles de la Tourette recogió un total de nueve casos con un proceso similar al de la marquesa, que también fue incluido en la serie, de los cuales él exploró personalmente a seis y el resto los tomó de narraciones como la de Itard. La historia clínica se remontaba a la infancia de los pacientes, que de manera progresiva presentaron un aumento de la frecuencia y localización de los tics y un deterioro progresivo del lenguaje. La enfermedad no parecía responder a tratamiento alguno y fue interpretada como un proceso degenerativo hereditario siguiendo la concepción de Ribot, dado que todos los casos se iniciaron antes de los 10 años y el de mayor edad tenía 24. En este clásico artículo, de la Tourette escribía: La marquesa de Dampierre, anfitriona de un salón literario donde frecuentemente se reunían, solía incurrir en movimientos y contorsiones bruscos, acompañados de palabras soeces impropias de su alto rango (…). A la edad de siete años estuvo afligida por movimientos convulsivos de las manos y los brazos, sintió que estaba sufriendo de sobreexcitación y travesuras y era objeto de reprimendas y castigos. Pronto se aclaró que estos movimientos eran realmente involuntarios, involucraban a los hombros, el cuello y la cara y resultaba en contorsiones y muecas extraordinarias… REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Revisión 13 Figura 5 Trabajos de Gilles de la Tourette sobre la histeria y el hipnotismo. 10 Tenemos que tener en cuenta que este trabajo apareció en 1885, un año antes de que defendiera su tesis doctoral en medicina. Aparte de otro caso descrito en 1899 y publicado en La Semaine Medicale, Gilles de la Tourette no pareció prestar más atención al “trastorno de tics convulsivos”14. Como ocurre ahora, los trabajos publicados por médicos bisoños no tenían habitualmente una gran respuesta en el momento de publicación, pero fue el propio Charcot quien certera y generosamente propuso el título de «Enfermedad de Gilles de la Tourette”5. Sin embargo, algunos de sus colaboradores en la misma Salpêtrière no aceptaron el nuevo cuadro, argumentando que los tics y la coprolalia eran una manifestación frecuente en las pacientes histéricas. Entre 1884 y 1965 se describieron únicamente 50 casos en la literatura y el nombre de Gilles de la Tourette podría haber desaparecido en el olvido. Pero el equipo de Shapiro publicó en 1969 un estudio de 114 casos consecutivos con una estimación de prevalencia de 0,5% de un amplio rango de edad de la población de los EUA. Esta legitimación de la descripción y caracterización primigenia del cuadro clínico por parte de Gilles de la Tourette, previamente denegada, se validó finalmente. La creación de una asociación de pacientes en 1971 hizo brillar de nuevo el sonoro y significativo nombre de Gilles de la Tourette, asegurando su fama para la posteridad. Como se ha dicho, resulta ser “un bonito nombre para una terrible enfermedad”. Además de su trabajo pionero sobre los tics, de la Tourette publicó una monografía sobre el tratamiento de la epilepsia con bromuros y, fruto de la dedicación al estudio de la histeria bajo la influencia de su patrón, editó el libro L´Hypnotisme dans les etats analogues (1887) y la obra en tres volúmenes titulada Traité clinique et thérapeutique de l´hystere d´après REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 l´enseignement de la Salpêtrière (1891-1895) donde recogía las ideas de Charcot, sus teorías personales y algunos aspectos médico-legales sobre la histeria (Figura 5). De la Tourette participó y compitió con Babinski en la misma oposición para optar a la plaza de profesor Agrégé (asociado) de Medicina Legal en el Hospital de Saint Antoine en 1892. Víctimas ambos de la discordia entre Bouchard, presidente del jurado, y Charcot, patrón de ambos, ninguna de las dos candidaturas fue aceptada. Pero a diferencia de Babinski, de la Tourette perseveró y posteriormente fue nombrado profesor Asociado de Medicina Legal en 18955. Su nombramiento estaba adscrito a la Oficina Central desde 1893 y como médico de hospital de París, llegará a jefe de departamento en el hospital en 1896 y decano en 1898. La única vez que fue profesor de neurología fue cuando, por motivos de enfermedad, Raymond -sucesor de Charcot en la Cátedra de enfermedades del sistema nervioso- fue sustituido por Gilles de la Tourette por un semestre del año 18998. Fue un excelente profesor y a sus lecciones sobre hipnosis acudió el propio Sigmund Freud; es más que probable que sus enseñanzas fueran decisivas para el descubridor del psicoanálisis. ❑ Gilles de la Tourette, escritor y periodista En enero de 1888 aparece el primer número de Iconographie Photographique de la Salpêtrière, bajo la dirección oficial de Charcot, pero en realidad dirigida de facto por Paul Richer, Gilles de la Tourette y Albert Londe. Probablemente sería la publicación periódica más significativa de aquella época, una colección de monografías clínicas ilustradas de gran valor científico y artístico. La editorial princeps, escrita por Gilles de la Tourette9, no carece del énfasis que le acostumbraba: Todo el mundo sabe hoy que la clínica hospitalaria (de la Salpêtrière) es el asiento y el mayor centro científico del mundo para el estudio de las enfermedades nerviosas. Hay pocos médicos franceses, de París o de las otras provincias, que no hayan enviado a sus pacientes aquí, aunque la diversidad de lenguas que por aquí escuchamos también demuestra que todos los países del mundo están más o menos pendientes de nosotros. De este gran número de pacientes, sin duda muchos vinieron a buscar una cura a sus enfermedades espontáneas y refractarias, pero hay muchos más que han sido referidos por su médico para asegurarse de la búsqueda de un diagnóstico o para resolver sus dudas sobre una base sólida. La ambición de sus creadores era representar de forma objetiva los procesos neurológicos, y cuando un paciente presentaba interés científico era inmedia- Antonio Martín Araguz tamente dibujado o fotografiado. Estas imágenes se encuentran ahora depositadas en los archivos de la Salpêtrière, y constituyen una colección de gran importancia neurológica, médica y artística. La incorporación por parte de Charcot de laboratorio fotográfico, de modelado y de patología, además de los dibujos y grabados de Paul Richer (colaborador de Charcot que además de médico era un excelente dibujante y académico de Bellas Artes), fue una innovación única. De esa forma utilizó el talento de sus colaboradores para difundir las observaciones y descubrimientos que hicieron. Fueron de alguna forma pioneros en documentar con imágenes los casos clínicos, práctica ampliamente extendida en la medicina y neurología modernas. Con una periodicidad bimensual, será excepcional no encontrar un texto de Gilles de la Tourette en cada entrega de Iconographie, lo que nos indica, por tanto, su gusto por el periodismo y la pasión por ampliar y difundir los conocimientos de la escuela a la que pertenecía. ❑ Charcot, Gilles y la histeria Por influencia de su mentor, la histeria fue el gran tema que ocupó a Gilles de la Tourette entre 1884 y 1897. Él pensaba que la histeria era un proceso utilizado como “un cubo de basura donde se echaba todo lo que no podía clasificarse”5. Se convirtió en el celoso editor de los experimentos y teorías de su maestro, dedicado prioritariamente al estudio de la histeria desde 1878, preparando de esta forma el camino a sus discípulos Pierre Janet y Sigmund Freud. Este campo sería el más controvertido de toda la producción científica de la escuela de Charcot. Durante este periodo, se aprecia la dedicación y capacidad de trabajo de Gilles de la Tourette, coincidiendo con su papel de secretario privado de su patrón. El servicio de Charcot incluyó una habitación asignada específicamente a la histeria y la epilepsia, y la presencia de “un número de casos muy notable de histeria” le animó a intentar desentrañar el misterio de las dos enfermedades que a menudo se confundían y que además se coaligaban en frustrar su técnica anatómico-clínica. A pesar de su rica sintomatología clínica, era habitual la ausencia de una clara lesión individualizada del sistema nervioso, por lo que ellos consideraron que la histeria tenía una base orgánica cerebral, aunque de localización difusa y funcional más que estructural. El equipo de Charcot desarrolló para estos pacientes una terapia basada en el hipnotismo. Aunque sus demostraciones públicas sobre este aspecto podrían ser calificadas de “montajes teatrales”, lo cierto es que no existe una clara constancia de que Charcot realizara personalmente ninguna de estas sesiones (una de ellas se representa en el cuadro de Brouillet), si bien las consecuencias de ello repercutieron directamente sobre la integridad física de Gilles de la Tourette, como veremos. La lealtad y el apego de Gilles de la Tourette hacia Charcot y el respeto por sus ideas sobre la histeria se reflejan en el testimonio de Legendre: Desde el día en que fue asignado a Charcot, se encargó de recoger el día a día lo que el maestro decía cuando estaba a solas con él. Charcot hizo testimonios que Gilles acopió con el paciente trabajo de un historiador del pensamiento de su jefe durante ocho años. Por su parte, el maestro hizo la siguiente mención de su alumno en el prefacio de uno de los libros de éste (el tercer volumen del Tratado de la histeria, revisado unos días antes de su muerte por el propio Charcot, que apareció en 1895), un privilegio del que otros discípulos nunca disfrutaron: El trabajo de Gilles de la Tourette me ha sorprendido varias veces al encontrar ideas mías de las que yo tenía conciencia de que eran algo totalmente personal, que nunca fueron emitidas o que, en todo caso, no se publicaron. Es preciso decir aquí que al final de su vida, no siendo ajeno a las críticas de algunos de sus discípulos, como Pierre Marie o Babinski, entre otros, Charcot decidió revisar todas sus teorías sobre esta esquiva enfermedad, aunque desgraciadamente falleció antes de poder acometer ese arduo trabajo. Según cita Barraquer Bordás, en 1925 Pierre Marie se refería a las sesiones de hipnotismo de la siguiente manera: El resultado de estas prácticas es fácil de imaginar. Bajo la influencia de Charcot se producían en estas enfermas una serie de sugestiones inconscientes que conducían a una auténtica construcción, de la cual no se tenía ningún conocimiento. Y, por ello, todas estas investigaciones estaban viciadas desde su base. ❑ Gilles de la Tourette, humanista y escritor La curiosidad ilimitada de Gilles de la Tourette hizo que se interesase por temas tan variados como la historia, el arte, la literatura y el mesmerismo. Su personalidad, que no entendía de sutilezas o correcciones políticas, le llevó a escribir artículos demoledores; por ejemplo, sobre la histeria en el ejército alemán, que no sentó nada bien al propio Otto von Bismarck (1815-1898), o sobre las deplorables condiciones de los hospitales flotantes británicos del Támesis. Alternando con su trabajo de médico, trabajaba como corresponsal científico y crítico literario en un periódico semanal (Figura 6). Paul Legendre dijo de su amigo: REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 11 Revisión 13 12 Gilles se fue ocupando totalmente por el estudio de los desórdenes neurológicos, por lo tanto tenía lagunas en el conocimiento de otros campos de la patología y una experiencia práctica incompleta en casos clínicos especiales. Ciertamente, desde que era adolescente, Gilles de la Tourette se interesó por la historia. Escribió un relato sobre la muerte de Carlos IX y la biografía de Théofraste Renaudot (1584-1653), médico del cardenal Richelieu que era oriundo de muy cerca del mismo lugar de nacimiento de Gilles. Su ilustre compatriota fue fundador en París de la importante institución del «Monte de Piedad» de Francia. Fue también el instigador de las consultas médicas de caridad y con fines humanitarios. El carácter gratuito de este servicio asistencial no le granjeó precisamente el aprecio del resto de sus colegas. Fundó, además, un precursor de las actuales agencias de empleo, para paliar el paro. El 30 de mayo 1631, Renaudot lanzó La Gazette, el famoso primer diario francés que llegó a ser un órgano de propaganda al servicio de Richelieu, que le concedió en 1635 el monopolio de la prensa en detrimento de sus competidores parisinos, que tampoco le apreciaron en demasía por este motivo. Como no podía ser de otra forma, Gilles de la Tourette, positivista y progresista convencido, se sintió fascinado por el personaje. Es imposible no reconocer su fascinación literaria, dado que Gilles fue, en realidad, una especie de periodista diletante. Entre sus más leales amigos destacó Georges Montorgueil, periodista de su misma edad al que conoció en 1882 y que llevaba la sección de noticias del periódico The Flash. Esta amistad creció y se mantuvo hasta la muerte de nuestro personaje. Desde 1892, bajo el seudónimo de Paracelso escribe sobre diversos temas no científicos20, como la locura de la reina Juana21, sobre el estado mental de Marie Michel22 y del “fuego de Ravachol”23 o el epílogo del caso Eyraud-Bompard24. En los años 1889-1890 un caso criminal apasionó a la prensa y al público parisinos. Un agente judicial llamado Gouffé fue víctima de asesinato por estrangulamiento en un sofá de su residencia, donde se había llevado a una mujer llamada Gabrielle Bompard, que era la “cómplice amorosa” de un tal Michel Eyraud, con quien tramó una trampa para robar a la víctima. Durante los juegos amorosos preliminares, aplicaron suavemente alrededor del cuello de la victima una cadena sin que éste lo notara. El asesino, escondido detrás de una cortina, estranguló al desgraciado tirando de una cuerda (Figura 7). Al no encontrar el esperado dinero de los ahorros de la víctima, los homicidas huyeron y abandonaron el cuerpo en un baúl cerca de Lyon. Tras su detención, sus abogados construyeron la defensa explicando que REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Figura 6 Retrato, firma y despacho en el domicilio de Gilles de la Tourette en la parisina Rùede L´Université 39. Figura 7 Ilustraciones de prensa de los sucesos relacionados con la hipnosis que afectaron a Gilles de la Tourette. Izquierda: el asesinato del agente judicial Gouffépor Eyraudy Gabrielle Bompard, su cómplice. Derecha: atentado contra el médico. ella había actuado bajo la influencia de un estado hipnótico en el que se le había sumido. Los peritos de la defensa, procedentes de la escuela de Nancy, explicaron al tribunal que “su propia experiencia y el sentido común podían demostrar que este delito se podía haber perpetrado por sugestión”. Pero el doctor Brouard y el forense Gilbert, de la Salpêtrière, designados como expertos por la acusación, ridiculizaron este testimonio. Michel Eyraud fue condenado a muerte y Gabrielle Bompard a 20 años de prisión por cómplice de homicidio voluntario25. Gilles de la Tourette escribió un memorable Epílogo para este caso donde exponía sus teorías para proclamar la victoria de la Salpêtrière, negando cualquier posibilidad de acciones violentas llevadas a cabo bajo hipnosis o sugestión24. Sin embargo, posteriormente, en su libro Hipnotismo y declaraciones similares desde la perspectiva de Medicina Legal y en otras publicaciones, él mismo aportó ejemplos de histeria con incentivos para cometer delitos durante la Antonio Martín Araguz hipnosis, que declararon los actos cometidos antes de despertar27, lo que supone una flagrante contradicción con la posición por él adoptada en el juicio previo. Probablemente el estudio histórico más interesante de Gilles, realizado junto con Gabriel Legue, fue el del proceso del sacerdote Unbain Grandier celebrado en Loudun, que fue la base de todos los estudios realizados posteriormente sobre el mismo tema (The Devils, de John Whiting; The Devils of Loudun, de Aldous Huxley y The Decrucible, de Arthur Miller). Los hechos se remontaban a 1634, cuando sor Juana de los Ángeles (Jeanne des Anges), de 28 años y abadesa de un pequeño convento, propuso al brillante clérigo local Urbain Grandier la posibilidad de ser el consejero espiritual de su comunidad. Cuando éste rechazó de forma arrogante la proposición, ella le acusó de conspirar con el demonio para poseer a todas las monjas, obligándolas a pronunciar blasfemias y a formar parte en juegos obscenos y depravados. Se inició un juicio escandaloso en el que el fraile tenía todas las de perder, puesto que se enfrentaba a la aristocracia y al clero oficial, incluido el propio Cardenal Richelieu. Fueron meses de controversia e incertidumbre en los que se llevó a cabo un exorcismo público de las monjas -que incluyó un enema de agua bendita para la madre superiora- y acabó con la muerte en la hoguera del clérigo Grandier. En realidad, la base de la reacción histérica fue el amor de la abadesa no correspondido por el clérigo. Lo más interesante del caso -además de prevenir sobre las consecuencias de la venganza de una mujer airada- fue el profundo y bien documentado análisis del proceso por parte de Gilles de la Tourette, como un fenómeno de histeria colectiva. ❑ Un accidentado y triste final El año 1893 fue un año duro y triste para Gilles de la Tourette, en el que tuvo que sufrir varios dramas. En enero, su hijo Jean muere víctima de una meningitis. En agosto, su gran mentor Charcot murió repentinamente a causa de un edema agudo de pulmón. Por último, el seis de diciembre, una mujer apareció en su casa de la Rùe de L´Université 39 para chantajearle, diciendo que había sido víctima de experiencias hipnóticas en la Salpêtrière28. El doctor Lees ha descrito este incidente de la siguiente forma: A primera hora de la tarde del 6 de diciembre de 1893, una mujer joven, vestida de negro, llegó al 39 de la calle de la Universidad, la residencia de Charles Risler, comandante de L´Arrondissement VII y sonó el timbre de la casa de Gilles de la Tourette. El criado del médico contestó que su amo estaba fuera, pero ella insistió en esperar sin dar cuenta de lo que le había llevado allí. Un cuarto de hora más tarde, Gilles volvió del Hospital, donde había estado viendo a un paciente, y fue informado de que una viuda respetable estaba allí para verlo. En la sala, la mujer se levantó y le persiguió inmediatamente a la zona donde pasaba consulta. Allí, ella le mostró un papel con tres nombres (Rochas, Luys y Charcot) y le pidió 50 francos, que le pedían los doctores de la Salpêtriére y que estos la habían arruinado. Gilles, dándose cuenta de que estaba ante una mujer enajenada, la rechazó cortésmente y le ofreció admitirla para tratamiento bajo su cuidado. Como ella no contestó, él se levantó, pero la mujer enfurecida sacó un revolver y le disparó en la parte posterior del cuello tres tiros, uno de ellos le dio en la cabeza (la herida era superficial, y el joven cirujano Pierre Delbet pudo extraer el proyectil sin ninguna dificultad, con recuperación en poco tiempo). Después de esto, la mujer sentada en el pasillo no hace ninguna intención de escaparse y dice:“Reconozco que lo que acabo de hacer es incorrecto, pero era necesario y ahora estoy satisfecha, por lo menos uno de ellos ha pagado por los otros”. La mujer se llamaba Rose Kamper y había estado enferma desde al menos dos años antes. Al ser interrogada por el motivo que la llevó a intentar el asesinato del médico, la mujer repitió: Estaba en la miseria y que tras haber pagado voluntariamente o involuntariamente (sic) experimentos de hipnotismo en la Salpêtrière, que le habían enajenado su voluntad, ella era ahora incapaz de volver a trabajar y que, por tanto, le parecía lógico pedir dinero a los que le habían quitado el pan. Ella reconoció que: Dentro de mí realmente hay dos personalidades, una física y otra intelectual, mis pensamientos no me pertenecen solo a mí, también a las dos que me poseen. Durante el día mi inteligencia permite que resista las energías que surgen sin mi conocimiento, pero en la noche me dominan y para defenderme contra los impulsos, compré un revolver en la calle Rivolí hace dos meses. Dado que estos acontecimientos ocurrieron después de la famosa controversia judicial entre las escuelas de Nancy y de la Salpêtrière, el suceso suscitó una considerable cobertura de los medios de comunicación y algunos periódicos llegaron a insinuar que todo ello era publicidad de un montaje orquestado por Gilles de la Tourette (Figura 8)29. Con la ayuda política de Bourneville y de Millenard, de la Tourette fue elegido médico oficial de la Exposición Mundial de París en 1900, resultando ser un excelente organizador. Estableció un servicio de emergencias extraordinariamente eficaz, motivo por el que fue condecorado con la Legión de Honor, celeREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 13 Revisión 13 Figura 8 Caricatura de Gilles de la Tourette y noticia sobre su atentado. 14 brándose a dichos efectos una cena de homenaje en el hotel Continental. Sería su último éxito profesional. Poco tiempo después, su salud comenzó a deteriorarse. En 1899 había publicado un artículo sobre “mielitis sifilítica” y desde entonces tuvo continuas depresiones. Incluso llegó a perder el conocimiento en una conferencia en el Odeón, motivo por el que fue llevado a su domicilio sin que la pudiera concluir. A principios de 1901 tuvo que renunciar a su trabajo en el hospital. El doctor Albert Mahaim atendió a de la Tourette, paradójicamente afecto de una parálisis progresiva, hasta su muerte unos años después en el hospital suizo de Cery. Para la admisión en este centro, Jean Baptiste Charcot (hijo del gran Jean Martin) tuvo que atestiguar que Gilles había estado sufriendo episodios de melancolía desde hacía dos años y que exteriorizaba con frecuencia ideas de suicidio, presentando posteriormente un cuadro maníaco, con ideas de megalomanía. Una nueva muestra de afecto de los Charcot. El diagnóstico neurológico fue de neurosífilis parética y, antes de su ingreso, estuvo residiendo en el hotel Alfalfa, donde cada vez se comportaba con mayor excentricidad (una de sus manías era robar comida). Al empeorar el cuadro psiquiátrico, Jean Baptiste, para ayudar a Gilles, le habló de un imaginario REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 paciente célebre que esperaba al “famoso doctor Gilles de la Tourette” en el hospital de Cery. El 28 de mayo de 1901, Tourette entró en el hospital, donde ningún paciente le esperaba. Era el inicio de su internalización y hubo que reducirle por la fuerza para que no se escapara. El 1 de junio fue trasladado a una habitación individual. Se eligió un hospital suizo porque sus amigos no querían que permaneciese en un centro francés, para protegerle de la curiosidad y presión mediática. Durante su ingreso forzoso en Cery, escribió varias cartas dirigidas a las autoridades sanitarias y al director del centro, exigiendo la liberación inmediata de ese encierro que no llegaba a comprender. La enfermedad tuvo una progresión cruel, robándole progresivamente la autodeterminación intelectual. Por las consultas del doctor Lees y de su historial clínico, sabemos de los síntomas, tormentos y dolores que padeció Gilles. Presentó megalomanía, ataxia, midriasis arreactiva, disartria. Finalmente, discurso incoherente y frecuentes convulsiones. Murió el 22 de mayo de 1904, a los tres años de su ingreso en Cery y en presencia de su familia, su esposa Marie y sus tres hijos, Jeanne, Madeleine y François, que permanecieron junto a él en todo momento y residieron en Laussane desde el 4 de noviembre de 1901 al 15 de agosto de 1904. Tenía 46 Antonio Martín Araguz años de edad. El cuerpo de Gilles de la Tourette se trasladó a Francia y se le enterró en el sepulcro familiar. Había muerto el hombre y había nacido el mito. Su apellido permanecerá para siempre asociado y nominando al cuadro conocido como “síndrome de Gilles de la Tourette”. Bibliografía 1.- Balcells M. Historia General de la Neurología. Saned. Madrid. 2009. 2.- Bertier de Sauvigny G. Historia de Francia. Ediciones Rialp SA. Madrid. 1986. 3.- Daudet L. Paris Vécu. Paris. Gallimard. 1930. 246p. 4.- Daudet L. Devant la douleur. Souvenirs des milieux littéraires, politiques, artistiques et médicaux de 1880 à 1905. Paris. Nouvelle Librairie Nationale. 1915. 275p. 5.- Sarasqueta I, Gómez JM, Hernando V, López C. Maestros de las ciencias neurológicas. Janssen-Cilag. Madrid. 2000. 6.- Ceballos MA. Historia de un tic. En: Martín Araguz A, Fernàndez-Armayor V (Eds). De Cerebri Morbis: una historia de las enfermedades neurológicas. Saned. Madrid. 2008. 7.- Goetz CG, Bonduelle M, Gelfand T. Charcot. The construcción de Neurología. Oxford University Press. 1995. 8.- Charcot JM. Hystérie et tics: diagnostic. La Semaine Médicale 1886; 6 (37): 363-364. 9.- Drèze C. Charcot, 1825-1893. Louvain Méd 2001; 120: 33-66. 10.- Guillain G, Charcot JM, 1825-1893, sa vie, son œuvre. Paris, Masson & Cie, 1955. 11.- Goetz CG. Medical-legal issues in Charcot’s neurologic career. Neurology 2004; 62: 1827-1833. 12.- Lees A. Georges Gilles de la Tourette: The man and his time. Rev Neurol (Paris) 1986; 142: 808-816. 13.- Legendre P. Gilles de la Tourette (1857-1904). PlonNourry éditeurs. Paris 1905. 14.- Legendre P. Gilles de la Tourette, 1857 & Endash;1904. Bulletins et Mémoires de la Sociéteé Médicale des Hôpitaux de Paris 1905; 21: 1298-1311. 15.- Duncan G. Gilles de la Tourette: aspects connus et méconnus de sa vie et de son oeuvre. Doctoral dissertation in medicine. Université de Poitiers, Faculté de Médecine et de Pharmacie. France. 1995. 166p. 16.- Guilly P. Gilles de la Tourette. En: F. Clifford Rose, W. F. Bynum, editors. Historical aspects of neurosciences. New York: Raven Press; 1982. p397&endash;413. 17.- De Lavarenne E. Gilles de la Tourette. La Presse Médicale 1904; 1 (45): 353-354. 18.- Kushner H. A Cursing Brain? The histories of Tourette syndrome. Cambridge. Havard University Press. 1999. 313p. 19.- Lajonchere C, Nortz M, Finger S. Gilles de la Tourette and the discovery of Tourette syndrome. Includes a translation of his 1884 article. Arch Neurol 1996; 53 (6): 567-574. 20.- Gilles de la Tourette G. La maladie des tics convulsifs. La Semaine Médicale 1899; 19:153-156. 21.- Charcot JM. Hystérie et tics; diagnostic. La Semaine Médicale 1886; 6 (37): 363-364. 22.- Shapiro AK, Shapiro E, Bruun RD, Dulce RD. Gilles de la Tourette síndrome. Nueva York. Raven Press. 1978. 23.- Gilles de la Tourette G. Étude sur une affection nerveuse caractérisée par de l’incoordination motrice accompagnée d’écholalie et de coprolalie (Jumping, Latah, Myriachit). Arch Neurol (Paris) 1885; 9: 158-200. 24.- Gilles de la Tourette G. L’hypnotisme et le états analogues du point de vue médico-légal. Paris, Librairie Plon, 1887. 25.- Gilles de la Tourette G. Le traitement pratique de l’épilepsie. Paris. Baillière et fils. 1901. 93p. 26.- Gilles de la Tourette G. Traité clinique et thérapeutique de l’hystérie d’après l’enseignement de la Salpêtrière: Paris, Librairie Plon, 1891 (vol.1), 1895 (vol. 2 & 3). 27.- Raymond F. Leçons sur les maladies du système nerveux. Paris. Octave Doin 1900: 489-533. 28.- Martín Araguz A, Ceballos Hernansanz MA. Grandes neurólogos de la historia relacionados con el arte. Madrid. Editorial Saned. 2010. 29.- Gilles de la Tourette G. La localisation cérébrale des troubles hystériques. La Revue Neurologique 1900; 5: 225-226. 30.- Gilles de la Tourette G. Documents satiriques sur Mesmer. Nouvelle Iconographie de la Salpêtrière. Paris. Lecrosnier 1889; 2: 196-202. 31.- Charcot JM. Hypnotism and crime. Forum of New York 1890; 9:159-168. 32.- Bernheim H. Les suggestions criminelles. Paris, Revue de l’hypnotisme, vol.266, 1890. 33.- Lacassagne A. L’affaire Gouffé. Lyon, A. Storck, 1891. 34.- Plas R. Hysteria, hypnosis, and moral sense in French 19th-century forensic psychiatry. The Eyraud-Bompard case. Int J Law Psychiat 1998; 21: 397-407. 35.- Liégeois J. De la suggestion hypnotique dans le droit civil et le droit criminel. Séances et Travaux de REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 15 Revisión l’Académie des Sciences Morales et Politiques 1884; 122: 155-240. 36.- Luys J. Les émotions dans l’état d’hypnotisme. Paris, JB Baillière et Fils, 1890. 37.- Gilles de la Tourette G. L’épilogue d’un procès célèbre. Paris, Le Progrès Médical & Lecrosnier et Babé, 1891. 38.- Légué D, Gilles de la Tourette G. Sœur Jeanne des Anges. Autobiographie d’une hystérique possédée, 13 16 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 d’après le manuscrit inédit de la bibliothèque de Tours. Paris, Bourneville, 1886. 39.- Guinon G: Attentat contre le Dr. Gilles de la Tourette. Progr Méd 1893; 446. 40.- Bogousslavsky J, Walusinski O. Gilles de la Tourette’s criminal women: the many faces of fin de siècle hypnotism. Clin Neurol Neurosurg. 2010; 112 (7): 549-551. 41.- Anomymous. Obituary: Gilles de la Tourette. Gazette Médicale de Paris 1904; 13 (4): 269-270. La disfunción genitourinaria en la esclerosis múltiple Marta Pacheco Jiménez1, Miguel Guerrero2, Óscar Fernández2 Servicio de Neurología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. Instituto de Neurociencias Clínicas. Servicio de Neurología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. 1 2 RESUMEN. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de etiología desconocida, crónica desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC que afecta a adultos jóvenes. Las placas de desmielinización pueden afectar las distintas vías aferentes y eferentes que conectan los centros que controlan la micción dando lugar a la aparición de disfunción urinaria. Si bien en las fases iniciales de la enfermedad, un porcentaje bajo de pacientes tienen quejas urológicas, en los pacientes con más de 10 años de evolución aumentan hasta alcanzar una prevalencia en torno al 96%, siendo, por tanto, una causa importante de incapacitación social y laboral, que merma la calidad de vida y aumenta la morbilidad. En la EM, el tipo de alteración miccional pueden ser de dos tipos: irritativos (fase de llenado) y obstructivos (fase de vaciado), siendo la alteración más frecuente la hiperreflexia del detrusor que se correlaciona con el grado de afectación del sistema piramidal. El tratamiento debe ir dirigido a aliviar los síntomas derivados de la disfunción urinaria, prevenir y tratar las infecciones del tracto urinario, eliminar sus factores contribuyentes, preservar la función renal y mejorar la calidad de vida, ya sea a través de terapias de tipo conductual, farmacológica, intravesical, neuromoduladora o quirúrgica. En los pacientes con EM es crucial una historia detallada para identificar tanto el tipo de disfunción urológica como sexual. La fatiga, el dolor, las alteraciones del ánimo, la espasticidad, la disfunción vesical, las alteraciones del ritmo intestinal o los efectos secundarios de medicamentos pueden interferir en la función sexual normal. Identificar estos factores puede ayudar a elegir el tratamiento que mejor se adapte a las condiciones de cada paciente. Palabras clave: disfunción sexual, disfunción urológica, esclerosis múltiple, hiperreflexia del detrusor. ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a chronic demyelinating, inflammatory and neurodegenerative CNS disease of unknown etiology that occurs in young adults. Demyelinating plaques can affect different afferent and efferent ways connecting centers controlling micturition, giving rise to urinary dysfunction. At MS onset, the percentage of urologic symptoms is low, after 10 years of evolution they rise up to 96%, being an important cause of social embarrassment, and occupational impairment, decreasing the quality of life and increasing the morbility due to MS. In MS there can be two main miccional alterations: irritative (storage phase) or obstructive (voiding phase), being more frequent the presence of detrusor hiperreflexia, that correlates with the degree of pyramidal alteration. Treatment must be directed to alleviate the symptoms due to the urinary dysfunction, prevent and treat the infections of the urinary tract, eliminate the contributing factors so to preserve the renal function and increase the quality of life, by means of of conductual, pharmacologic, intravesical, neuromodulatory or surgical therapies. In patients with MS is crucial a detailed medical history to identify the type of urinary or genital dysfunction. Fatigue, pain, mood alterations, spasticity, vesical and bowel dysfunction or the secondary effects of drugs can interfere with the normal sexual function. To identify these factors can help to select the treatment better adapted to each patient. Key words: sexual dysfunction, urologic dysfunction, multiple sclerosis, detrusor hiperreflexia. L a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad de etiología desconocida, crónica desmielinizante, inflamatoria y neurodegenerativa del SNC. Es más frecuente en el sexo femenino, los primeros síntomas aparecen sobre todo en la tercera y cuarta década de la vida y es la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes. Afectaría a personas predispuestas genéticamente y que se supone habrían estado expuestas en la infancia a un agente ambiental probablemente de carácter viral; esto habría ocasionado una disfunción del sistema inmunológico, que desarrollaría una acción autolesiva dirigida fundamentalmente contra la mielina con relativa preservación de las neuronas y sus prolongaciones. La EM se caracteriza por múltiples lesiones (placas) distribuidas a lo largo de todo el neuroeje, lo que condiciona la apa- Correspondencia: Óscar Fernández Fernández – Director del Instituto de Neurociencias Clínicas – Hospital Regional Universitario Carlos Haya Avda. Carlos Haya, s/n – 29010 Málaga – Teléfono: 0034 951 291 135 – Fax: 0034 951 291 157 – E-mail: [email protected] Revisión rición de distintos síntomas y signos en función de la localización de las mismas1-3. El cuadro clínico es muy variado e incluye afectación en distinto grado de las funciones piramidal, cerebelosa, tronco-encefálica, sensitiva, sensorial (principalmente visual), cognitiva y conductual, así como alteración del sistema nervioso autónomo4. ❑ Bases anatómicas, neurofisiología y fisiopatología de la vejiga urinaria La vejiga urinaria y la uretra sirven para almacenar y expeler la orina. Estas funciones son llevadas a cabo por la coordinación de los sistemas nerviosos autónomo, somático y central1 (Tabla I). El reflejo miccional está mediado por una vía espinobulboespinal REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 17 Revisión Circuitos en la función vesicoesfinteriana Tabla I Circuito miccional Nivel I Encefálico. 13 II III IV Función Control volitivo del reflejo del detrusor, tanto en su facilitación como en su inhibición. Estructuras implicadas Conexiones entre la corteza frontal y la formación reticular mesencefálica-pontina (centro de la micción), que conecta con el tálamo, ganglios basales, hipotálamo, sistema límbico y cerebelo. Supra e inframedular. Contracción coordinada del Aferencias y eferencias entre el núcleo detrusor hasta el vaciado total. mesencefálico-pontino y núcleo sacro. Segmental. Coordinación del detrusor Aferencias sensitivas propioceptivas del nervio pélvico y el esfínter estriado durante que sinaptan con el núcleo pudendo sacro que, a través la micción. del nervio pudendo, controla el esfínter externo y los músculos estriados periuretrales. Nivel supramedular Relajación y contracción volitiva Aferencias del suelo pélvico a través del nervio pudendo y otro segmental. de los músculos del suelo pélvico hacia el tálamo y desde allí al área cortical del pudendo (primum movens del inicio y que, a su vez, mediante las eferencias corticoespinales, cese de la micción). pasando por el núcleo pontino, alcanzarán las neuronas motoras del núcleo pudendo sacro, que regulará el tono y contracción de los músculos del suelo pélvico. Inervación de la vejiga Tabla II División Médula espinal Nervio Neutrotransmisor Receptor Mecanismo Efecto Parasimpático S2-S4. Pélvico. Acetilcolina. Muscarínico. Vaciado vesical. Simpático T10-L2. Hipogástrico. Noradrenalina. Beta. Contracción del detrusor. Relajación de la uretra. Relajación del detrusor. Contracción de la uretra. Contracción del esfínter externo. Retención de orina. Alfa. Somático 18 Eferente: S2-S4. Aferente: S2-S4. Pudendo. Acetilcolina. Nicotínico. Retención de orina. Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249:1-8. que pasa a través del núcleo parasimpático sacro; por su parte, el centro de la micción pontino está modulado por centros superiores de la corteza cerebral. Además, el córtex, tegmento pontino y médula espinal sacra son los componentes principales responsables del vaciado vesical3. En la infancia, la micción ocurre espontáneamente como un reflejo segmentario a nivel de la médula. Con la maduración del sistema nervioso, éste ejerce un control voluntario del reflejo espinal a través de mecanismo inhibidores y facilitadores procedentes de áreas encefálicas5. El tracto urinario inferior está constituido por la vejiga, una cavidad muscular con doble función (de almacenamiento y de vaciado de la orina) y por la uretra (un conducto de drenaje exterior). El detrusor es la estructura muscular encargada de la contracción vesical, formado por fibras musculares lisas entrelazadas en forma de malla. El trígono es una región de REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 salida delimitada por los dos orificios ureterales y la uretra; forma parte del sistema esfinteriano interno, que es responsable de la continencia a nivel proximal. La capa circular de músculo estriado que rodea y se inserta en la capa externa de la uretra y ella misma constituyen el esfínter externo, necesario para el mantenimiento de la continencia. Durante la fase de llenado vesical, la presión en la uretra es superior a la vejiga, lo que permite la continencia en esta fase. Durante el vaciado, la presión en la uretra cae por relajación de los mecanismos esfinterianos y se contrae el detrusor, la presión vesical supera a la uretral y comienza la micción5. El sistema nervioso autónomo (parasimpático y simpático) inerva la musculatura vesical (Tabla II). El núcleo parasimpático se origina en la columna intermediolateral en los segmentos S2-S4; sus fibras eferentes discurren por el nervio pélvico hasta alcanzar la pared vesical. Estas neuronas utilizan Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández acetilcolina como neurotransmisor y median su acción sobre la vejiga a través de receptores colinérgicos mediante la activación del músculo detrusor y la relajación del esfínter interno, lo que conlleva el vaciado vesical1, 5. El núcleo simpático se extiende desde T10 a L2 y sus fibras se dirigen hacia el bloque vesicouretral, esfínter interno, a través del nervio hipogástrico. Estas neuronas emplean noradrenalina como neurotransmisor y producen relajación (receptores beta) del músculo detrusor y contracción (receptores alfa) del esfínter interno, favoreciendo el almacenamiento (continencia) de la orina1, 5. La inervación somática procede de neuronas localizadas en los segmentos medulares S2-S4 que envían sus fibras a través del nervio pudendo, lo que conlleva la contracción del esfínter externo (voluntario) mediante receptores colinérgicos nicotínicos, produciendo la retención de la orina1 (Figura 1). ❑ Disfunción urinaria en esclerosis múltiple Las placas de desmielinización pueden afectar las distintas vías aferentes y eferentes que conectan los centros que controlan la micción: corteza cerebral, núcleo mesencefálico-pontino y médula. La vejiga neurógena se define como toda disfunción vesicouretral ocasionada por la alteración de las vías de inervación vesicoesfinteriana, con independencia del nivel de afectación (Tabla III)2, 5. En función de los datos clínicos, urodinámicos y electromiográficos se consideran los siguientes tipos diagnósticos de vejiga neurógena en la EM: vejiga neurógena tipo neurona motora superior, vejiga neurógena tipo neurona motora inferior, vejiga neurógena tipo neurona motora mixta y la lesión simpática vesicouretral. En las fases iniciales de la enfermedad, un porcentaje bajo de pacientes con EM tienen quejas urológicas, a veces asociadas con otros síntomas neurológicos, aunque puede haber evidencias de disfunción urológica en pacientes sin clínica aparente. Durante el curso de la EM, la mayoría de los pacientes desarrollan síntomas urinarios (hasta en un 97%), sin diferencias entre sexos. Las alteraciones de la función vesical en la EM son esencialmente de dos tipos: los que se dan en la fase de llenado vesical (irritativos: urgencia y frecuencia miccional en un 32%, incontinencia en el 49%) y los característicos de la fase de vaciado (obstructivos: dificultad para iniciar la micción o tenesmo en el 19%, que estarían en relación con la presencia de disinergia del esfínter del detrusor)1, 5, 6, 7. Predominan los síntomas mixtos e irritativos sobre los obstructivos posiblemente porque las lesiones desmielinizantes en la EM muestran Tronco del encéfalo Motor Sensitivo Tronco simpático Nervio hipogástrico, aferentes y eferentes simpáticos T11 T12 L1 L2 L3 Ganglio mesentérico inferior S1 S2 S3 S4 Figura 1 Nervio pélvico, aferente/eferente parasimpático Trígono Detrusor (músculo liso) Esfínter externo (músculo estriado) Ganglios autonómicos Nervio pudendo aferente eferente en la pared muscular somático Esquema de la neuroanatomía vesical. predilección por las áreas periventriculares, troncoencéfalo y médula cervical. Por sexos, en las mujeres parecen ser más frecuentes los síntomas irritativos; y en los varones, los síntomas mixtos; esta diferencia puede deberse a las características anatómicas y fisiológicas de la uretra masculina que predisponen a la obstrucción del flujo urinario, más que en el sexo femenino2. Existen cinco patrones urodinámicos en la EM1: A) Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción. B) Hiperreflexia del detrusor con obstrucción de la vía urinaria (disinergia del esfínter externo del detrusor -DEED-). C) Hiperreflexia del detrusor con afectación de la contractilidad. D) Arreflexia-hiporreflexia del detrusor. E) Función normal. La alteración más frecuente en los estudios urodinámicos es la hiperreflexia del detrusor (producida en un 52-78%), seguida de una hiporreflexia (1424%), siendo la arreflexia mucho menos común5, 8. En la hiperreflexia del detrusor, la vejiga se contrae involuntariamente y el paciente experimenta la imperiosa necesidad de orinar. La incontinencia puede ser evitada a veces mediante la contracción de los músculos del suelo pélvico, pero la presión puede aumentar tanto que, a pesar de la contracción del esfínter externo, la orina escapa de la vejiga dando lugar a una incontinencia de urgencia1. La hiperreflexia del detrusor se correlaciona con el grado de afectación del sistema piramidal, y la diREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 19 Revisión Tabla III Afectación vesicoesfinteriana según la localización de las placas desmielinizantes Localización de la lesión Función afectada Resultado Lesiones cerebrales por encima del núcleo pontino Falta de control voluntario y consciente de la micción. Lesiones que interrumpen las vías mesencefálicaspontinas-sacras de la micción Afectación de la coordinación sincrónica de la vejiga y uretra (los reflejos medulares están liberados de su control). Lesiones que afectan al centro sacro de la micción Arreflexia del detrusor con afectación o no de los esfínteres. Cuando la vejiga está llena, los estímulos por el nervio pélvico a su núcleo parasimpático harán que éste se dispare y dé la orden de contracción del detrusor, con lo que se iniciará la micción sin que el paciente lo pueda evitar (hiperreflexia del detrusor). Cuando la vejiga inicia la fase de vaciado por contracción del detrusor, el cuello vesical y el esfínter externo pueden permanecer cerrados e impedir o dificultar la salida de la orina (disinergia vesicoesfinteriana). Además de incontinencia, se producirá un volumen de orina residual por la falta de vaciado total de la vejiga por el cierre de la uretra durante la contracción del detrusor, lo que facilitará la infección urinaria que, junto el reflujo vesicouretral por las altas presiones intravesicales provocadas para vencer la disinergia esfinteriana, puede condicionar una nefropatía por reflujo e insuficiencia renal crónica. La vejiga se vacía cuando está llena sin contracción del detrusor. Si el núcleo simpático a nivel torácico está preservado, el cuello vesical y el esfínter interno permanecen cerrados produciendo retención urinaria e incontinencia por rebosamiento. Si el daño es completo, supondrá una arreflexia del detrusor, abolición del reflejo bulbocavernoso, abolición de la sensibilidad perianal, disminución del tono del esfínter y pérdida del control voluntario anal. Lesiones que interrumpen las vías simpáticas Pérdida del mecanismo esfinteriano proximal 13 20 sinergia del esfínter externo del detrusor depende por completo tanto del grado de incapacidad como del estado de la vía piramidal7, 9. Es frecuente encontrar la asociación de una vejiga hiperrefléctica con una DEED. En este caso, el esfínter externo y el detrusor se contraen involuntariamente a la vez, ocasionando síntomas como tenesmo, interrupción de la micción y vaciado vesical incompleto1. A pesar de que durante el curso de la EM más del 97% de los pacientes referirán clínica miccional, existe una baja incidencia de reflujo vesicoureteral, siendo excepcional la afectación del tracto urinario superior (TUS) en la EM (1-3%, según Krhut et al), aunque el deterioro de la función renal subclínica puede ser más común de lo que se cree. En los enfermos de EM existe siempre asociada una disminución de la capacidad contráctil del detrusor que protege el tracto urinario superior del reflujo2. Un mayor grado de deterioro neurológico (EDSS mayor de 5.5 puntos) podría ser un factor de riesgo para la disfunción del TUS. El sondaje permanente y la evidencia urodinámica de disinergia del esfínter externo del detrusor también parecen ser factores de riesgo para el deterioro de la función renal. La frecuencia de la disfunción del TUS no depende de la duración de los síntomas de EM o de la duración de REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 la clínica de disfunción del tracto urinario inferior, lo que haría innecesario una evaluación rutinaria anual en pacientes clínicamente estables y con una situación basal normal en las pruebas de imagen del TUS, debiéndose reservar a aquellos pacientes con hallazgos patológicos iniciales o con un empeoramiento clínico4-6. Hay que considerar que en condiciones normales pueden existir síntomas urinarios en personas sanas. Se estima que el 25% de las mujeres normales entre los 30 y 50 años tienen alguna dificultad para la contención de la orina, especialmente durante la actividad física, al estornudar, al toser y al reír. Esto se acentúa en obesas, multíparas, mujeres sometidas a cirugía vaginal y después de la postmenopausia. En los varones hay que tener en cuenta los problemas prostáticos10. ❑ Diagnóstico de la disfunción urológica en EM En cada paciente con EM debe realizarse una historia clínica detallada, haciendo énfasis en los síntomas de frecuencia, urgencia, incontinencia, urgencia-incontinencia, tenesmo, retención y nicturia. Debería recogerse un diario miccional que incluya horario, Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández frecuencia y volumen de orina de 24 horas, así como si existe necesidad urgente de orinar, tenesmo o vacilaciones al orinar (típicas de la vejiga disinérgica) o incontinencia. Con estos datos podemos determinar clínicamente el tipo de vejiga neurógena. Debe cuantificarse el volumen residual tras la micción y tras el efecto de determinados fármacos (preferiblemente mediante ultrasonografía, que puede realizarse con facilidad en los servicios de neurología y, si no es posible, mediante sondaje intermitente tras micción espontánea); si sobrepasan los 100 mL es patológico1, 10. Los estudios de laboratorio incluyen: cistomanometría, ecografía, urografía intravenosa, uretrocistografía retrógrada y miccional, electromiografía de esfínteres, medición de la capacidad vesical, residuo, flujo miccional y resistencia uretral, así como urinocultivos y analítica de BUN y creatinina para detectar posibles complicaciones del tracto urinario superior11. Los test no invasivos deberían realizarse con una periodicidad anual o más frecuentemente en caso necesario. Por su parte, los test invasivos deberían ser realizados por personal entrenado (bajo supervisión urológica), aunque es excepcional su necesidad. Las indicaciones de la evaluación urodinámica son: monitorización de la presión de vaciado, volúmenes residuales post-miccionales altos (retención), infecciones del tracto urinario recurrentes, deterioro de la función renal y monitorización de la farmacoterapia1. Las lesiones a lo largo de las áreas que ejercen sus efectos sobre la función vesical tienen distinta repercusión clínica. Como orientación, las lesiones cerebrales con frecuencia inducen una hiperreflexia del detrusor, mientras que una lesión a nivel pontino o de la médula sacra ocasionarían hiperreflexia del detrusor; una lesión en la médula espinal por encima de la región sacra puede producir una hiperreflexia con disinergia del esfínter del detrusor3. En la actualidad se considera que las pruebas mínimamente invasivas (síntomas miccionales, micción diaria total, residuo post-miccional medido por ultrasonografía) son suficientes para formular un tratamiento de primera línea. El fin de la evaluación mínimamente invasiva es averiguar cuál de los síntomas es el predominante (irritativo versus obstructivo), puesto que la opción terapéutica inicial será anticolinérgicos en los síntomas derivados de la fase de llenado y sondaje intermitente en los síntomas de vaciado1, 4. Existe un bajo riesgo de disfunción del TUS en pacientes con una puntuación baja en la EDSS, y en la evaluación de estos pacientes podrían ser suficiente las pruebas urodinámicas mínimamente invasivas (diario miccional, uroflujometría, medición del re- siduo post-miccional mediante ultrasonidos). Si la uroflujometría es normal y el residuo post-miccional es mínimo en varias determinaciones, podría comenzarse el tratamiento sintomático de primera línea. En caso contrario, debería realizarse una evaluación urodinámica específica para una aproximación terapéutica más adecuada4. ❑ Tratamiento de la disfunción genitourinaria El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas derivados de la disfunción urinaria, prevenir y tratar las infecciones del tracto urinario, eliminar sus factores contribuyentes, preservar la función renal y mejorar la calidad de vida5. El tratamiento debe ser flexible e individualizado en función de la fase de la enfermedad, de la independencia funcional, capacidad intelectual, condiciones sociales y motivación. Dependiendo del estado de la enfermedad y de la sintomatología, la clínica urinaria en la EM puede responder a terapias bien de tipo conductual, farmacológica, intravesical, neuromoduladora o quirúrgica10, 12. Las posibles causas de exacerbación clínica, como las infecciones del tracto urinario, deben ser prevenidas y tratadas, mientras que el sondaje permanente debería ser evitado mientras sea posible1 (Figura 2). Terapias de primera línea Medidas generales Se debe recomendar evitar determinados fármacos (antihipertensivos como los bloqueantes adrenérgicos), la cafeína y el alcohol. En casos de afectación moderada es necesario advertir a los pacientes que traten de evitar orinar durante 5-10 minutos tras el deseo de orinar, que se acostumbren a orinar de forma habitual cada 3 horas y a emplear técnicas de distracción. Existen, además, estimuladores de músculos pélvicos que aumentan el esfuerzo de las contracciones voluntarias durante la micción. Para evitar las infecciones urinarias, se recomienda tomar abundantes líquidos durante el día, orinar con frecuencia y de forma completa, lavarse de adelante hacia atrás tras defecar, usar ropa interior de algodón, orinar antes y después del acto sexual y acidificar la orina con suplementos de zumo de arándanos o 1-2 gramos de vitamina C al día1, 10. La combinación de ejercicios de la musculatura del suelo pélvico, el biofeedback y la estimulación eléctrica neuromuscular han demostrado ser eficaces en mejorar la función del suelo pélvico, reducir los síntomas asociados con la disfunción del tracto urinario bajo e incrementar la calidad de vida de los pacientes con EM más que cada una de estas terapias por separado12, 13. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 21 Revisión Paciente con esclerosis múltiple Anomalías urodinámicas - Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción. - Hiperreflexia del detrusor con obstrucción de la vía urinaria (disinergia del esfínter externo del detrusor -DEED-). - Hiperreflexia del detrusor con afectación de la contractilidad. - Arreflexia-hiporreflexia del detrusor. 13 Tratamiento. Objetivos - Continencia. - Reducción del volumen residual cuando existe disinergia del esfínter externo. Terapia de primera línea Medidas generales Autosondaje Fármacos anticolinérgicos - Oxibutinina. (Ditropan®, Dresplan®: 2.5- 5 mg, 2-3 veces al día). - Tolterodina. (Detrusitol®, Urotrol®: 1-2 mg, 2 veces al día). - Propantelina, bromuro (Pro-Banthine®: 7.5-30 mg/4-8 horas). - Cloruro de trospio (Uraplex®, 20 mg/12h). Otros fármacos - Antidepresivos tricíclicos: imipramina (Tofranil®), Nortriptilina (Norfenazin®, Paxtibi®). - Medicación antiespástica (baclofeno, tizanidina). - Alfa bloqueantes (terazosina, doxazosina, tamsulosina). - Desmopresina. Terapia de segunda línea - Inyección de toxina botulínica tipo A directamente en la musculatura lisa del detrusor. - Cannabinoides. - Capsaicina intravesical (1 mmol/litro en 30% de alcohol) (sólo en centros especializados). - Cirugía: • Hiperreflexia del detrusor sin obstrucción: cistoplastia para aumentar tamaño vesical, procedimientos de denervación (Ingelman-Sundberg, rizotomía posterior selectiva, inyección subtrigonal de fenol o alcohol). • Hiperreflexia del detrusor con disinergia del esfínter externo del detrusor: esfinterectomía externa, stent uretral o derivación urinaria. • Arreflexia del detrusor: derivación urinaria. - Sondaje permanente. Figura 2 Esquema del manejo de la disfunción urológica en el paciente con esclerosis múltiple. 22 Tratamientos farmacológicos Serán distintos según sea el síntoma predominante. La hiperreflexia del detrusor con un pequeño volumen residual post-miccional (<100 mL) normalmente responde a fármacos anticolinérgicos como la oxibutinina oral, aunque pueden producir sequedad de boca y ojos, taquicardia, somnolencia y estreñimiento, motivo por el que algunos pacientes abandonan el tratamiento. La tolterodina es otro anticolinérgico con menos efectos secundarios, aunque con un efecto terapéutico similar al anterior en la reducción de la frecuencia de las micciones y en los episodios de incontinencia. Otros fármacos de utilidad son el cloruro de trospio (derivado de la atropina), la probantelina y los antidepresivos tricíclicos (imipramina y nortriptilina). También se han utilizado la lidocaína y el verapamilo. La hiperreflexia del detrusor con disinergia del esfínter externo del detrusor puede ser tratada con medicación antiespástica (baclofeno, tizanidina) y/o alfa bloqueantes (terazosina, doxazosina, tamsulosiREVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 na). Cuando el volumen residual post-miccional es significativo (>100-150 mL), los pacientes responden mejor a la combinación de fármacos anticolinérgicos y sondaje intermitente. En esta situación, las maniobras de Credé o masaje vesical (aplicación de presión con ambas manos de arriba abajo en la porción inferior del abdomen, estando sentado el paciente en posición para orinar) están contraindicadas por el riesgo de inducir reflujo vesicoureteral1, 10, 14. Mención aparte merece la hormona antidiurética desmopresina, inicialmente comercializada para el tratamiento de la poliuria de la diabetes insípida. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento de los pacientes con EM con severa nicturia. La desmopresina, cuya acción se mantiene durante 6-8 horas, solo se debería administrar una vez al día, preferiblemente antes de ir a dormir, a dosis de 10-20 µg intranasal. No se recomienda en pacientes de más de 65 años o en pacientes con edema de miembros inferiores por inmovilidad. El uso de desmopresina Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández hace necesario la monitorización sérica de los niveles de sodio durante 1-3 meses para control de la hiponatremia1, 17. Autosondaje La arreflexia del detrusor con un bajo volumen residual (150-200 mL) puede ser tratado con sondaje intermitente cada 12 horas. Los pacientes con un residuo mayor (>250 mL) deberían sondarse 4-5 veces al día. Es importante tener en cuenta qué pacientes son candidatos a estas medidas, ya que depende de la motivación, destreza manual, estado psicológico y cognitivo1, 17. Terapias de segunda línea Terapia con neurotoxinas Está emergiendo como tratamiento de segunda línea, aunque con distintos grados de éxito9. La inyección de toxina botulínica tipo A directamente en la musculatura lisa del detrusor es efectiva para la hiperreflexia del detrusor y síntomas del tracto urinario inferior en los que los fármacos anticolinérgicos no son suficientemente efectivos o son mal tolerados. Además, ha demostrado ser efectiva en la reducción de la incidencia de las infecciones urinarias sintomáticas recurrentes18. Cannabinoides Existen estudios que sugieren una disminución significativa de la urgencia miccional y una reducción del número y volumen de episodios de incontinencia, así como disminución de la frecuencia y nicturia con el empleo de extractos de cannabis17. Capsaicina intravesical (1 mmol/litro en 30% de alcohol) Empleada con el fin de reducir el número de terminaciones nerviosas aferentes vehiculizadas por las fibras C de la vejiga que causarían la hiperactividad del detrusor. Aunque aumenta la capacidad de la vejiga y disminuye la amplitud de las contracciones hiperreflécticas, su uso está restringido a centros con experiencia en este tratamiento, pudiendo producir un disconfort considerable en los pacientes durante su instilación1, 10, 17. Cirugía Debe reservarse a aquellos casos en los que las técnicas conservadoras o menos agresivas hayan fracasado. Existen varios tipos de intervenciones: a) en la hiperreflexia del detrusor sin obstrucción: cistoplastia para aumentar tamaño vesical, procedimientos de denervación (Ingelman-Sundberg, rizotomía posterior selectiva, inyección subtrigonal de fenol o alcohol); b) en la hiperreflexia del detrusor con disinergia del esfínter externo del detrusor: esfinterectomía externa, stent uretral o derivación urinaria; c) en la arreflexia del detrusor: derivación urinaria1, 17. Sondaje permanente Cuando el paciente adquiere una discapacidad severa con vida cama-sillón, existe un deterioro cognitivo, espasticidad de miembros inferiores importante y/o pérdida de la destreza manual, junto con un incremento de la hiperactividad del detrusor, hace que el sondaje intermitente, incluso con ayuda de un cuidador, no sea factible a largo plazo. En estos casos, un sondaje vesical permanente es una buena opción, sobre todo con una sonda conectada a una bolsa en la pierna, que puede ayudar a que el paciente y el cuidador se familiaricen con esta situación. La sonda uretral debería ser entonces reemplazada por una sonda suprapúbica, puesto que a largo plazo aquellas sondas no son aconsejables por el trauma uretral que conllevan17. El sondaje permanente debe evitarse siempre que sea posible. ❑ Disfunción sexual en EM La actividad sexual en humanos depende de una serie de complejos fenómenos neurológicos en un medio ambiente hormonal. Es necesario que cada componente involucrado en la actividad sexual interactúe adecuadamente, incluyendo los factores psicológicos, sistema endocrino, zonas erógenas, vías nerviosas y aporte sanguíneo1. Los órganos sexuales, como el tracto urinario inferior, están inervados por el sistema nervioso parasimpático sacro (pélvico), el simpático toracolumbar (cadena simpático hipogastrio y lumbar) y el somático (pudendo). El reflejo de erección del pene y del clítoris representa el reflejo espinal parasimpático sacro, mientras que la erección supraespinal es de origen psicológico. La secreción glandular está bajo control simpático y parasimpático y la eyaculación y las contracciones perianales en el orgasmo femenino son estimuladas por impulsos excitatorios desde la inervación somática10 (Tabla IV). Las placas de esclerosis múltiple que afecten al centro parasimpático sacro provocarán una alteración del mecanismo reflejo de la erección. En las lesiones medulares suprasacras los mecanismos de erección reflexógena, a nivel sacro, están conservados, pero las erecciones no pueden mantenerse sin una estimulación táctil constante porque falta el control de los centros superiores y el mantenimiento psicológico de la erección2. Desde un punto de vista fisiopatológico, la disfunción eréctil se puede clasificar como psicógena, REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 23 Revisión Inervación del pene y clítoris Tabla IV División Médula espinal Parasimpática S2-S4 13 Simpático Somático D10-L2 Eferente: S2-S4 Aferente: S2-S4 Nervio NT Receptor Mecanismo Efecto A través de los nervios esplácnicos pélvicos hacia el plexo hipogástrico inferior. A través de los nervios esplácnicos torácicos y lumbares hacia el plexo hipogástrico superior. ACh NANC Muscarínicos y receptores acoplados. Dilatación vascular Relajación del músculo liso. Reflejo de erección. NAdr Receptores adrenérgicos. Eyaculación. Pudendo. ACh Nicotínicos. En hombres: contracción del conducto deferente y cápsula de la próstata y contracción del esfínter de la uretra. En mujeres: contracción del útero, inervación de las arterias vaginales, las glándulas vestibulares y tejido eréctil. Contracción de la musculatura perineal estriada. Pudendo. ACh Receptores de tacto y dolor (de adaptación lenta y rápida). Detumescencia. Reflejo de erección. NT: Neurotransmisor; ACh: Acetilcolina; NANC: noncholinergic transmitters (adenosina trifosfato, péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido Y); NAdr: Noradrenalina. Modificado de: Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1-8. 24 neurógena, arterial, cavernosa, venosa y endocrinológica. Frecuentemente, más de uno de estos desórdenes está presente. Por esto, una historia detallada es crucial para determinar la causa de la disfunción sexual en el paciente con EM. La fatiga, el dolor, las alteraciones del ánimo, la espasticidad, la disfunción vesical, las alteraciones del ritmo intestinal o los efectos secundarios de medicamentos (Tabla V), incluidos muchos de los empleados en el tratamiento sintomático de la EM, pueden interferir en la función sexual normal, debiéndose explorar cada uno de estos aspectos para proponer el tratamiento más adecuado. El abordaje multidisciplinar, incluyendo a la pareja sexual, a menudo ofrece una mejoría sintomática1, 9. Disfunción sexual masculina en EM Los problemas de disfunción sexual masculina en EM incluyen disfunción eréctil, alteración de la eyaculación y dificultad para alcanzar el orgasmo. De todas ellas, la disfunción eréctil (incapacidad persistente para lograr o mantener una erección suficiente para una capacidad sexual satisfactoria) es la más frecuente, habiéndose estimado su incidencia en un 70%, si bien no es habitual que esté entre los síntomas de presentación de la EM16. La EM puede provocar alteraciones de la eyaculación en cualquiera de sus fases: emisión, uretral y de expulsión, provocando cuatro variedades fundamentales de disfunción: eyaculación retrógrada, orgasmo sin eyaculación, aneyaculación / anorgasmia REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 y eyaculación asténica o babeante. La eyaculación precoz es poco frecuente en la EM (en torno al 5%) probablemente porque su origen es normalmente psicógeno2. Según Martín et al.2 la disfunción eréctil suele estar casi siempre asociada a disfunción vesical neurógena, y todos los varones en su estudio con disinergia vesicoesfinteriana presentaron disfunción eréctil, lo que señalaría la localización medular suprasacral y el grado más completo de lesión como los factores predictivos más importantes en la producción de la disfunción eréctil. La determinación en sangre de testosterona permite descartar etiología hormonal y el test de la tumescencia del pene durante la erección nocturna puede ayudar a diferenciar una etiología orgánica de una psicológica. No es aconsejable la realización del test de erección farmacológico como técnica diagnóstica aislada de disfunción eréctil en la EM, excepto si se integra dentro de un estudio neuroandrológico completo1, 2. El tratamiento de la disfunción sexual masculina incluye1, 10, 16: Fármacos orales El sildenafilo (Viagra®), un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), ha demostrado eficacia en los pacientes con EM e impotencia; además se ha reportado una mejoría en la calidad de vida. Este fármaco es bien tolerado a dosis de 25, 50 y 100 mg y se admi- Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández Tabla V Fármacos que alteran la función eréctil Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, fluoxetina, etc. Ansiolíticos Benzodiacepinas. Antihipertensivos Drogas cardiovasculares Diureticos. Antiadrenérgicos: - De acción central (metildopa, clonidina). - De acción periférica. - Beta-bloqueantes: propranolol, atenolol, metoprolol. - Alfa bloqueantes (prazosina, terazosina, doxazosina). Digoxina, antiarrítmicos. Antineoplásicos Agentes alquilantes. Terapia hormonal Antiandrógenos, estrógenos, glucocorticoides, progestágenos. Antipsicóticos-Neurolépticos Fenotiazina. Antihistamínicos Anti-H2. Anticomiciales Fenitoína. Anticolinérgicos Trihexifenidilo. Otros Alcohol, tabaco. Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002;249:1-8. nistra una hora antes de la actividad sexual. Debido a que el PDE5 no solo se expresa en la musculatura del cuerpo cavernoso, sino también en el sistema vascular, cardiovascular, tracto gastrointestinal y en los conos y bastones del sistema de percepción visual, algunos pacientes han referido efectos adversos, como cefalea, congestión nasal, trastornos en la percepción de los colores azul y verde, sensación de mareo, palpitaciones (probablemente secundarias al aumento del consumo cardiaco de oxígeno y por arritmia), enrojecimiento, dispepsia y diarrea. Habitualmente, estos trastornos se resuelven en pocas horas. En varones con enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca congestiva o miocardiopatía, puede suponer un riesgo particular que contraindique su uso. Existen otros inhibidores de la PDE5, como el vardenafilo y tadalafilo, con diferentes velocidades de acción y duración, si bien no hay suficiente ensayos en paciente con EM. Uprima® (hidrocloruro de apomorfina) es un agonista de receptores dopaminérgicos D2, que actúa sobre el sistema nervioso central y que precisa de estímulo sexual. Se administra vía sublingual unos 20 minutos antes del acto sexual. El principal efecto secundario son las náuseas. Yohimbina (un agonista alfa 2) no ha demostrado ser efectiva incluso a dosis de 100 mg. Los efectos secundarios descritos incluyen ansiedad, náuseas, palpitaciones y temblor. prostaglandina E1. Los pacientes con impotencia de origen neurógeno parecen responder bien a la terapia intracavernosa. Aunque es un tratamiento altamente efectivo, algunos pacientes con EM pueden tener dificultades para su administración en relación con la destreza manual necesaria. Las complicaciones derivadas de las inyecciones intracavernosas son la fibrosis en el sitio de inyección y una incidencia mayor del 1% de priapismo. La administración intrauretral tiene una acción más lenta y es menos efectiva que la inyección intracavernosa. Los efectos secundarios de esta forma de administración incluyen dolor peneal (que parece ser dosis dependiente) y mareo. Terapia intracavernosa/intrauretral Terapia quirúrgica En aquellos pacientes refractarios o con intolerancia a la terapia oral. El agente empleado es la Sistemas de vacío Consiste en un cilindro externo que se coloca sobre el pene y sobre el que se bombea aire. Esto conlleva un aumento del flujo sanguíneo al pene, después de lo cual se sitúa un anillo constrictor sobre la base del pene para mantener la erección. Las quejas más habituales de este sistema son la pérdida prematura de rigidez y la dificultad para colocar y retirar el anillo constrictor. Las complicaciones pueden incluir hematomas, petequias y edema cutáneo. Los sistemas de vacío pueden ser útiles en pacientes refractarios a las terapias orales o intracavernosas, pero que rechazan las terapias invasivas. Prótesis inflables, rígidas o semirrígidas pueden ser usadas en casos refractarios. REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 25 Revisión Disfunción sexual femenina Si bien la frecuencia de disfunción sexual femenina en la población general es alta, esta lo es mucho más en las pacientes con EM (50%), en las que una enfermedad neurológica crónica coexiste con dificultades somáticas, psicológicas y sociales. Algunos de los síntomas incluidos son: disminución del deseo sexual y del placer, escasa lubricación, alteración de la sensibilidad sacra, ansiedad por la incontinencia urinaria, espasticidad, dispareunia y dificultad para la consecución del orgasmo. No existen aún medidas objetivas y fiables para cuantificar la disfunción sexual femenina. Existen cuestionarios, pero en cualquier caso no resultan totalmente sensibles para una completa valoración de esta condición dado el componente emocional en el funcionamiento sexual femenino10, 16. No existen terapias específicas para la disfunción sexual femenina en EM, solo aquellas que se emplean en la población general: 13 Terapia sustitutiva con estrógenos y metiltestosterona Dosis bajas de estrógenos se han relacionado con sequedad vaginal, quemazón y dispareunia, por lo que pueden resultar útiles los estrógenos de aplicación tópica. La tibolona es un estrógeno sistémico que ha demostrado ser útil en mejorar el deseo y la respuesta sexual en mujeres postmenopáusicas. La metiltestosterona se puede combinar con estrógenos cuando existen síntomas de disminución de la libido y escasa lubricación vaginal. Sin embargo, los beneficios de esta terapia deben sopesarse por los potenciales efectos secundarios de la testosterona (agrandamiento de clítoris, incremento del peso y vello facial). Terapias farmacológicas Más empleadas en la disfunción sexual masculina. Incluyen: prostaglandina E1 en aplicación vaginal e inhibidores de la PDE5. ❑ Conclusión Si bien los síntomas urogenitales son raros al inicio de la EM, a lo largo de la evolución de la enfermedad se hacen frecuentes, con un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes, cuidadores y familiares Las medidas conservadoras ofrecen la posibilidad de tratar la mayoría de estos síntomas y solo debería derivarse a estos pacientes a una consulta especializada de urología o ginecología en los casos en los que sean necesarios una actitud diagnóstica o terapéutica más agresiva. Bibliografía 26 1.- Fernández O. Mechanisms and current treatments of urogenital dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol 2002; 249: 1-8. 2.- Martín C, et al. Alteraciones genitourinarias en la esclerosis múltiple: la necesidad de un estudio urodinámico. Rev Neurol 2000; 30 (7): 643-648. 3.- Araki I, et al. Relationship of bladder dysfunction to lesion site in multiple sclerosis. J Urol 2003 April; 169: 1384-1387. 4.- Krhut J, Hradílek P, Zapletalová O. Analysis of the upper urinary tract function in multiple sclerosis patients. Acta Neurol Scand 2008: 118: 115-119. 5.- Burguera-Hernández JA. Alteraciones urinarias en la esclerosis múltiple. Rev Neurol 2000; 30 (10): 989-992. 6.- Lemack GE, Hawker K, Frohman E. Incidence or upper tract abnormalities in patients with neurovesical dysfunction secondary to multiple sclerosis: analysis of risk factors and initial urologic evaluation. Urology 2005; 65: 854-857. 7.- Zachoval R, et al. Association between neurologic involvement and lower urinary tract dysfunction and their symptoms in patients with multiple sclerosis. Prog Urol 2003 Apr; 13 (2): 246-251. 8.- Radziszewski P, et al. Multiple sclerosis produces significant changes in urinary bladder innervations REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 9.- 10.- 11.- 12.- 13.- 14.- which are partially reflected in the lower urinary tract functional status-sensory nerve fibers role in detrusor overactivity. Multiple Sclerosis 2009 July; 15 (7): 860-868. Hawker KS, Frohman EM. Bladder, Bowel, and Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2001 May; 3 (3): 207-214. Ayuso Peralta L, de Andrés C. Tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple. Rev Neurol 2002; 35 (12): 1141-1153. Barbalias GA, et al. Vesicourethral dysfunction associated with multiple sclerosis: Correlations among response, most prevailing clinical status and grade of the disease. International Urology and Nephrology 2001; 32: 349-352. McClurg D et al. Comparison of Pelvic Floor Muscle Training, Electromyography Biofeedback, and Neuromuscular Electrical Stimulation for Bladder Dysfunction in People With Multiple Sclerosis: A Randomized Pilot Study. Neurourol Urodynam 2006; 25: 337-348. McClurg D, Lowe-Strong A, Ashe R. Pelvic floor training for lower urinary tract dysfunction in MS. Nurs Times 2009 Feb 24-Mar 2; 105 (7): 45-47. Fingerman JS, Finkelstein LH. The overactive bladder Marta Pacheco Jiménez, Miguel Guerrero, Óscar Fernández in multiple sclerosis. JAOA. Supplement to March 2000; 100 (3): 9-12. 15.- Stoffel JT. Contemporary management of the neurogenic bladder for multiple sclerosis patients. Urol Clin North Am 2010 Nov; 37 (4): 547-557. 16.- DasGupta R, Fowler CJ. Sexual and urological dysfunction in multiple sclerosis: better understanding and improved therapies. Current Opinion Neurology 2002; 15: 271-278. 17.- Kalsi V, Fowler CJ. Therapy Insight: bladder dysfunction associated with multiple sclerosis. Nature Clinical Practice Urology 2005 October; 2 (10): 492-501. 18.- Gamé X, et al. Botulinum Toxin A Detrusor Injections in Patients with Neurogenic Detrusor Overactivity Significantly Decrease the Incidence of Symptomatic Urinary Tract Infections. European Urology 2008; 53: 613-619. 27 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 Correspondence: Moses Rodriguez – Mayo Graduate School of Medicine – Mayo Clinic – 200 First Street SW Rochester, MN 55905 – USA. Tel: +1 507 284 3734 – Fax: +1 507 284 4795 – E-mail: [email protected] Revisión 13 28 Recent advances in oral therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis Junger Tang, Moses Rodriguez Department of Neurology. Mayo Graduate School of Medicine. Mayo Clinic. Rochester. USA. ABSTRACT. Oral therapies for multiple sclerosis have been highly sought after by patients and their physicians. Recently, the results of several important phase III clinical trials studying oral formulations of fingolimod and cladribine were published. In addition, a symptomatic oral treatment, dalfampridine, has been developed for use in MS patients with ambulatory impairment. The efficacy and potential adverse effects of these medications are discussed. Key words: multiple sclerosis, relapsing-remitting, treatment, oral delivery, fingolimod, cladribine, dalfampridine. RESUMEN. Los tratamientos orales para la esclerosis múltiple han sido muy deseados, tanto por los pacientes como por los médicos. Recientemente, se han publicado los resultados de los estudios en fase III con fingolimod y cladribina oral. Además, se ha desarrollado un tratamiento oral, dalfampridina, para el uso en pacientes de EM con alteraciones de la marcha. Se discute en este trabajo, la eficacia y los efectos adversos de estos fármacos. Palabras clave: esclerosis múltiple, recurrente-remitente, tratamiento, vía oral, fingolimod, cladribina, dalfampridina. S ince the early 1990’s, a succession of medications have been approved for the treatment of relapsingremitting multiple sclerosis (MS). These initially consisted of injectable medications in the form of interferon beta-1a (intramuscular and subcutaneous), interferon beta-1b (subcutaneous), and glatiramer acetate (subcutaneous). Natalizumab and mitoxantrone, both of which are delivered by infusion, were later approved and typically used as escalation therapies. Patients who are treated with one of the interferon beta medications or glatiramer acetate face potential adverse effects that include injection-site skin reactions, post-injection side effects such as flulike symptoms in the case of the interferons, and lipoatrophy and transient systemic reactions in the case of glatiramer acetate1. These adverse effects make these drugs less convenient, reduce compliance, and can potentially lead to the discontinuation of diseasemodifying treatment. In a prospective three-year study by Milanese et al of 1481 relapsing-remitting MS patients, drop-out rates for injectable immunomodulatory treatment due to any reason ranged from 15.3% in patients receiving intramuscular interferon beta-1a to 41.1% in patients taking subcutaneous interferon beta-1b2. A retrospective study by Rio et al of 632 MS patients followed for a mean duration of 47.1 months and receiving either one of the beta-interferon medications or glatiramer acetate found that 107 patients (17%) stopped treatment3. Furthermore, 34 of the 632 patients (5.4%) did so not because of therapeutic inefficacy but as a result of flu-like symptoms or their own REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 decision. Oral immunomodulatory treatments have therefore been highly desired by both patients and their health care providers. Recently, the results of pivotal phase III trials of fingolimod and cladribine were published4-6. Fingolimod has subsequently been approved in the United States in September of 2010 for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis while cladribine’s application was rejected. Dalfampridine, a symptomatic MS treatment, was approved in the United States in January of 2010 following the published results of a phase III trial7. In this review, the efficacy of these drugs in patients with relapsing-remitting MS will be covered but perhaps just as importantly, their potential side effects will be discussed. We will conclude with possible strategies on how to incorporate medications such as fingolimod into the known armamentarium of established and approved MS treatments. ❑ Fingolimod Fingolimod (FTY720) is an oral derivative of a fungal metabolite, myriocin, that when phosphorylated in vivo becomes a modulator of sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors8-10. It causes the internalization of S1P receptors such as S1P1 and ultimately results in what has been deemed functional antagonism. Since S1P1 receptors aid in the migration of lymphocytes out of lymph nodes, fingolimod impedes the egress of activated T-cells from peripheral lymphoid organs into the central nervous system11, 12. Peripheral circulating lymphocytes are reduced in number. The Junger Tang, Moses Rodriguez functioning of lymphocytes already in circulation appears to remain unchanged. Other mechanisms are likely to be at work. For example, S1P5 receptors appear to aid in the survival of mature oligodendrocytes in vitro and by functioning as an agonist, fingolimod may exert a beneficial effect13. Clinical trials in humans were preceded by evidence in mice with experimental autoimmune encephalitis that fingolimod had a favorable effect14. In 2006, the results of a phase II clinical trial involving 255 patients with relapsing-remitting MS were published15. In the study, patients were randomly assigned to three groups: placebo (n=81), 1.25 mg daily (n=83), and 5.0 mg daily (n=77) for six months. Among the primary MRI endpoints, there was a reduction in the cumulative number of gadolinium-enhancing lesions and the number of patients who remained free of gadolinium-enhancing lesions at the end of six months in the patients receiving either the 1.25 mg or 5.0 mg doses. The annualized relapse rates of the 1.25 mg and 5.0 mg groups were 0.31 (55% relative reduction) and 0.29 (53% relative reduction), respectively, with prolongation of the time to first relapse in both fingolimod groups. Adverse events that were noted in the phase II clinical trial described above included clinically asymptomatic lymphopenia (20 to 30% of baseline) and elevated alanine aminotransferase (ALT) levels (greater than 3 times the upper limit of normal). Transient bradycardia following the initial dose occurred in 3 patients in the 5.0 mg group and none in the 1.25 mg group. It has been proposed that S1P1 receptors on atrial myocytes are the cause of this bradycardia that is generally asymptomatic with reductions in heart rate of less than 20 beats per minute16. One case of posterior reversible encephalopathy syndrome occurred in the 5.0 mg group. A six-month long extension study was subsequently carried out with randomization of the placebo study patients to either the 1.25 mg or 5.0 mg daily dose while the patients receiving the 1.25 mg dose were maintained at that dosage and the patients receiving the 5.0 mg dose were reduced to the 1.25 mg dose due to the increased incidence of side effects at the higher dosage. There continued to be a reduction in the annualized relapse rate of the treated patients. In the end, this clinical trial was not powered to detect a treatment effect in terms of its relapse end points and so was regarded as a proof-of-concept study. Extending upon their 2006 work, Kappos et al recently published the results of a phase III trial (FREEDOMS) that was a 24-month, double-blind, randomized study of patients with relapsing-remitting MS who had one or more relapses in the year before or two or more relapses in the past two years4. A total of 1272 patients were randomized to placebo (n=418), 0.5 mg daily (n=425), or 1.25 mg daily (n=429). The primary end point was the annualized relapse rate over 24 months, and both treatment groups had significantly lower mean relapse rates (p<0.001) of 0.18 (55% relative reduction) for the 0.5 mg group and 0.16 (60% relative reduction) for the 1.25 mg group compared with 0.40 for the placebo group. Among the various MRI-related secondary end points, there were fewer gadolinium-enhancing lesions at 24 months in both treatment groups compared with placebo with mean values of 0.2 for both 0.5 mg and 1.25 mg groups compared with 1.1 for the placebo group (p<0.001). There were also fewer new or enlarged lesions on T2-weighted images between baseline and 24 months in the fingolimod treated groups. The adverse effects that were reported in the FREEDOMS trial were largely consistent with what had been found in the earlier 2006 phase II trial by Kappos et al. Lymphocytopenia was noted in the fingolimod treatment groups with a reduction in peripheral blood lymphocyte count of about 75 percent. Liver function test abnormalities in the form of an elevated ALT greater than three times the upper limit of normal were again seen more commonly in the groups who received fingolimod. Transient bradycardia after administration of the first dose was more likely to happen with fingolimod. Cases of atrioventricular block were rare. Macular edema occurred in seven patients on 1.25 mg daily of fingolimod and five of those cases developed within three months of initiating treatment. Six of the seven cases resolved after discontinuation of treatment. Herpesvirus infections occurred in a similar fraction of patients in all three groups. While there were three deaths during the study with two in the placebo group (pulmonary embolism and traffic accident) and one in the fingolimod treatment groups (suicide), none of those events were thought to be related to the medication. Another Phase III clinical trial (TRANSFORMS) compared oral fingolimod against intramuscular interferon beta-1a in a 12-month, double-blind, activecontrolled study that enrolled 1292 patients with relapsing-remitting MS who had one or more relapses in the year before or two or more relapses in the past two years5. The patients were randomly assigned to 0.5 mg daily of fingolimod (n=431), 1.25 mg daily of fingolimod (n=426), or 30 μg weekly of intramuscular interferon beta-1a (n=435). The primary endpoint was the annualized relapse rate, and this was significantly lower for fingolimod with mean values of 0.16 (52% relative reduction) for the 0.5 mg group and 0.20 (39% relative reduction) for the 1.25 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 29 Revisión 13 30 mg group compared with 0.33 for interferon beta-1a (p<0.001). Both the proportion of patients who remained relapse-free during the study period and the time to first relapse favored the fingolimod-treated patients. One of the secondary MRI outcomes was the number of gadolinium-enhancing lesions on T1weighted images. The interferon beta-1a group had a mean number of 0.51 gadolinium-enhancing lesions during the 12-month study period while the two fingolimod treatment groups had a mean of 0.23 lesions in the 0.5 mg group (p=0.004) and 0.14 lesions in the 1.25 mg group (p<0.001). Another secondary MRI outcome was the number of new or enlarged hyperintense lesions on T2-weighted images; the two fingolimod groups performed better with a mean of 1.7 lesions in the 0.5 mg group (p<0.001) and 1.5 lesions in the 1.25 mg group (p<0.001) in comparison to the interferon beta-1a group that had a mean of 2.6 lesions over 12 months. Serious adverse events included two fatalities with one patient who developed a disseminated primary varicella zoster infection and another who had herpes simplex encephalitis. After the study concluded, two additional fatalities were attributed to metastatic breast cancer in one of the patients and progressive neurological deterioration with aspiration pneumonia in the other. Herpesvirus infections were documented in 9 patients in the 0.5 mg group (2.1%), 23 patients in the 1.25 mg group (5.5%), and 12 patients in the interferon beta-1a group (2.8%). As in previous studies, episodes of transient bradycardia occurring within an hour following the first dose of fingolimod were noted. Second-degree atrioventricular block was noted in four patients during the first day of treatment. Macular edema also occurred in six patients on fingolimod with five of those six cases discovered within the first four months after starting treatment. Three cases of melanoma were found in the 0.5 mg group. Up to this point, TRANSFORMS has been the only clinical trial directly comparing fingolimod against an established MS medication. One may speculate as to whether or not there would have been a more comparable reduction in annualized relapse rate if fingolimod had been tested against glatiramer acetate, subcutaneous interferon beta-1a, or subcutaneous interferon beta-1b. The Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) trial that was published in 2002 compared weekly intramuscular interferon beta-1a against every-other-day subcutaneous interferon beta-1b in 188 patients with relapsingremitting MS who were randomly assigned to one of two open-label treatment groups17. The annualized relapse rates over two years were 0.70 for intramuscular interferon beta-1a and 0.50 for subcutaneous REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 interferon beta-1b, and both results were higher than what was found in treatment groups in the TRANSFORMS trial. In the Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis (PRISMS) trial published in 1998 that studied 533 relapsing-remitting MS patients in a double-blinded and placebo-controlled manner, the annualized relapse rates for subcutaneous interferon beta-1b were 0.91 in the 22 mcg treatment group, 0.87 in the 44 mcg treatment group, and 1.28 in the placebo group18. More recently, the Betaferon/Betaseron Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose (BEYOND) trial that was published in 2009 studied 2244 patients with relapsing-remitting MS19. Patients were randomized to 20 mg daily of glatiramer acetate or either 250 mcg or 500 mcg every other day of subcutaneous interferon beta-1b. Annualized relapse rates in these three groups were 0.34, 0.36, and 0.33, respectively, and similar to what was found for subcutaneous interferon beta-1a in the TRANSFORMS trial. A summary of the two fingolimod trials and the cladribine trial discussed below along with the earlier studies mentioned above can be found in Table I. ❑ Cladribine Cladribine is a purine nucleoside analogue whose active metabolite, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate, is an adenosine deaminase inhibitor that primarily affects lymphocytes by disrupting their metabolism and causing apoptosis20. CD4+ T cells are affected to a greater extent than CD8+ T cells, and there also appear to be downregulatory effects upon inflammatory cytokines such as interleukin-8 and RANTES21. Originally used to treat hairy cell leukemia and other hematological malignancies, cladribine was studied in the mid-1990’s in patients with chronic progressive MS who received the medication by infusion22, 23. A placebo-controlled trial published in 2000 enrolled 159 patients with primary progressive MS and secondary progressive MS but found no significant difference in disability outcome24. The results of a phase III study (CLARITY – Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally) were published in 20106. This was a 96-week, double-blind, placebo-controlled, multicenter study that enrolled patients with relapsing-remitting MS and at least one relapse within a year before study entry. 1326 patients were randomized to placebo (n=437), a 3.5 mg/kg cumulative dose (n=433), or a 5.25 mg/kg cumulative dose (n=456). During the first 48-week period, the patients on medication were given either two courses in the 3.5 mg/kg group or four courses in the 5 mg/kg group, and during the second 48-week period, both groups received anoth- Junger Tang, Moses Rodriguez Summary of selected relapsing-remitting MS treatment trials mentioned in the text Table I Trial Year Treatments compared PRISMS Study Group18 1998 Durelli et al. (INCOMIN)17 2002 O’Connor et al. (BEYOND)19 2009 Kappos et al. (FREEDOMS)4 2010 44 mcg interferon beta-1a SC three times a week Prospective, 22 mcg interferon beta-1a SC three times a week randomized, Placebo double-blind, placebo-controlled 250 mcg interferon beta-1b SC every other day Prospective, 30 mcg interferon beta-1a IM weekly randomized, double-blind, active-controlled 500 mcg interferon beta-1b SC every other day Prospective, 250 mcg interferon beta-1b SC every other day randomized, 20 mg glatiramer acetate SC daily double-blind, active-controlled 1.25 mg fingolimod PO daily Prospective, 0.5 mg fingolimod PO daily randomized, Placebo double-blind, placebo-controlled 1.25 mg fingolimod PO daily Prospective, 0.5 mg fingolimod PO daily randomized, 30 mcg interferon beta-1a IM weekly double-blind, active-controlled 5.25 mg/kg cumulative dose of cladribine Prospective, 3.5 mg/kg cumulative dose of cladribine randomized, Placebo double-blind, placebo-controlled Cohen et al. 2010 (TRANSFORMS)5 Giovannoni et al. 2010 (CLARITY)6 Study design Patients Duration Annualized relapse rate 0.87 0.91 1.28 184 189 187 24 mo 96 92 24 mo 887 888 445 24-42 mo 0.33 0.36 0.34 429 425 418 24 mo 0.16 0.18 0.40 426 431 435 12 mo 0.20 0.16 0.33 456 433 437 24 mo 0.15 0.14 0.33 0.50 0.70 SC = subcutaneous; IM = intramuscular; PO = oral, see text for the full trial names. er two courses. Each course consisted of one or two 10 mg cladribine tablets given once daily for 4 or 5 days out of a 28-day period. The primary end point was the annualized relapse rate at 96 weeks and the mean values were 0.14 (58% relative reduction) for the 3.5 mg/kg group and 0.15 (55% relative reduction) for the 5.25 mg/kg group compared with 0.33 for the placebo group (p<0.001 for both). Secondary end points such as the relapse-free rate and time to first relapse were in favor of the patients who received cladribine. Lesion activity on brain MRI was significantly reduced with a 85.7% reduction in the mean number of gadolinium-enhancing lesions in the 3.5 mg/kg group (87.9% for the 5.25 mg/kg group). Adverse effects that were reported in the CLARITY trial included lymphocytopenia that was detected in a quarter of patients in both cladribine treatment groups. Headaches were more common in subjects who received cladribine. Herpes zoster infections occurred in 20 patients treated with cladribine and none in the patients who received placebo. Of the 20 patients just mentioned, 3 were deemed to have serious adverse reactions. Neoplasms occurred in 1.4% of patients in the 3.5 mg/kg group and 0.9% of patients in the 5.25 mg/kg group compared with none in the placebo group. A randomized, double-blind phase III clinical trial investigating the use of oral cladribine (1.75 mg/ kg/yr or 3.5 mg/kg/yr) in patients with clinically isolated syndrome entitled ORACLE (Oral Cladribine in Early Multiple Sclerosis) is currently underway with an estimated enrollment of 600 patients.25 There is also a phase II study that will study the addition of cladribine to interferon-beta for the treatment of relapsing-remitting MS patients26. ❑ Dalfampridine Dalfampridine (4-aminopyridine) is a voltage-gated potassium channel blocker that likely prolongs action potentials in demyelinated nerve fibers27, 28. It has been studied as a symptomatic treatment in MS patients with ambulatory impairment. Early clinical trials of 4-aminopyridine were carried out in MS patients in the 1980’s29, 30. In 1994, a randomized and double-blinded crossover trial of 24 patients found 4-aminopyridine to be superior to 3,4-aminopydrine31. Later, Schwid et al studied the use of a timed 8-meter walk test and found it to be superior to the Expanded Disability Severity Scale (EDSS) in providing a quantitative assessment of ambulatory impairment in MS patients taking sustained REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 31 Revisión 13 32 release 4-aminopyridine32. This has since been used as a primary outcome in recent trials in the slightly modified form of a timed 25-foot (7.5-meter) walk (T25FW) test. In 2009, the results of a phase III study were published by Goodman et al7. This was a randomized, double-blinded, placebo-controlled, and parallel-group study of patients with clinically defined MS who were able to complete a T25FW test in an average of 8 to 45 seconds. Out of 301 patients, 72 were randomized to the placebo arm while 229 were randomized to treatment with 10 mg twice daily. Between these two groups, it was found that 8.3% of the placebo group had a significant response as measured by improvement in walking speed while 34.8% of the treatment group showed a significant response. Furthermore, the average improvement in walking speed in the responders of the treatment group was 25.2% (95%CI: 21.5-28.8). Prior to initiating dalfampridine, a baseline T25FW test time should be obtained for future comparison. Measurement of creatinine clearance is recommended as dalfampridine is predominantly excreted renally. Patients with moderate-to-severe renal impairment with a creatinine clearance below 50 ml/min should not take dalfampridine as peak serum levels of the drug will be elevated. Seizures are a concerning side effect of dalfampridine and its use has been contraindicated in patients with a history of seizures. The incidence of seizures may be dose-dependent and in the United States, the manufacturer (Acorda Therapeutics) has recommended a fixed dose of 10 mg twice daily. At that dose, the seizure rate is about 0.25% per 100 patient-years33. Additional possible adverse effects of dalfampridine include imbalance, insomnia, headache, dizziness, nausea, fatigue, and urinary tract infections7, 34. ❑ Conclusion and approach to clinical management Both fingolimod and cladribine portend a future in which MS therapies will be delivered orally rather than by injection. It remains to be seen whether sequestered lymphocytes in peripheral lymphoid organs by fingolimod when released upon discontinuation of the medication might result in a “rebound effect” attributable to a sudden surge of T-cells into circulation. Whether or not reduced immune surveillance due to the sequestration of lymphocytes will have long-term consequences remains an open question. Immunosuppressive therapies such as natalizumab along with other monoclonal antibodies such as rituximab and efalizumab have been associated with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) due REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 to the JC virus35. Uncommon side effects may come to light over time and recent case reports of patients being treated with fingolimod have described the occurrence of hemorrhaging focal encephalitis and critical vasospasm36, 37. Longer follow-up of patients treated with these oral medications will be needed to discern if their use will be justified by the higher rates of infection and other potentially life-threatening side effects. The lack of an apparent dose-related difference in efficacy between the various fingolimod daily doses that have been studied (0.5 mg, 1.25 mg, and 5 mg daily) has allowed for a ten-fold reduction in dosage over successive trials, and this reduction in dose may improve the overall safety of the drug. An extension study entitled FREEDOMS II with an estimated enrollment of 1080 patients that follows the study design of FREEDOMS may be completed by early 2011 and should help to provide further insight into the safety profile of fingolimod38. In the meantime, clinicians that opt to start fingolimod in their patients should obtain baseline complete blood counts and liver function tests that should then be repeated every three to six months. Due to the possibility of transient bradyarrhythmias and atrioventricular block after the first dose of fingolimod, patients will need to be observed for six hours after receiving their initial treatment. Their cardiac history will need to be reviewed before the drug is given. Since macular edema has been observed in patients within the first three to four months of treatment, an ophthalmological evaluation should be performed before starting fingolimod and then repeated after four months of therapy. If patients develop breathing difficulties, spirometry may be needed to check for a reduction in forced expiratory volume over one second (FEV1). Patients may be more prone to developing infections while in a lymphopenic state and the manufacturer (Novartis AG) has recommended checking for antibodies to varicella zoster virus before starting treatment. If found to be negative in a patient, vaccination should be considered before starting fingolimod at least a month later39. The well-established track record of the interferon medications and glatiramer acetate suggests that they will remain first-line treatments for relapsing-remitting MS. Pending the release of additional long-term safety information about fingolimod, a conservative approach would be to use this as second-line therapy unless a patient has an insurmountable phobia to needles or has other reasons for which an oral medication would be preferable. For example, the detection of a high titer of neutralizing antibodies in a patient who is not responding well to interferon treatment could prompt consideration of the use of a different medication such as fingolimod. The greater wholesale cost of Junger Tang, Moses Rodriguez fingolimod when compared with the injectable medications will also need to be taken into account. Drug manufacturers will seek to capitalize on the more preferable form of delivery of oral medications and will market them accordingly, but the risks and benefits of using them must be carefully weighed. Bibliografía 1.- Galetta SL, Markowitz C. US FDA-approved diseasemodifying treatments for multiple sclerosis: review of adverse effect profiles. CNS Drugs 2005;19:239252. 2.- Milanese C, La Mantia L, Palumbo R, et al. A postmarketing study on interferon beta 1b and 1a treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis: different response in drop-outs and treated patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1689-1692. 3.- Rio J, Porcel J, Tellez N, et al. Factors related with treatment adherence to interferon beta and glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11:306-309. 4.- Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401. 5.- Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-415. 6.- Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-426. 7.- Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Sustainedrelease oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2009;373:732-738. 8.- Brinkmann V, Davis MD, Heise CE, et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J Biol Chem 2002;277:2145321457. 9.- Massberg S, von Andrian UH. Fingolimod and sphingosine-1-phosphate--modifiers of lymphocyte migration. N Engl J Med 2006;355:1088-1091. 10.- Aktas O, Kury P, Kieseier B, Hartung HP. Fingolimod is a potential novel therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2010;6:373-382. 11.- Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature 2004;427:355-360. 12.- Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010;33:91-101. 13.- Dev KK, Mullershausen F, Mattes H, et al. Brain sphingosine-1-phosphate receptors: implication for FTY720 in the treatment of multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2008;117:77-93. 14.- Webb M, Tham CS, Lin FF, et al. Sphingosine 1-phos- 15.- 16.- 17.- 18.- 19.- 20.- 21.- 22.- 23.- 24.- 25.- 26.- phate receptor agonists attenuate relapsing-remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice. J Neuroimmunol 2004;153:108-121. Kappos L, Antel J, Comi G, et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-1140. Means CK, Brown JH. Sphingosine-1-phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc Res 2009;82:193-200. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453-1460. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-1504. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:889-897. Beutler E. Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine). Lancet 1992;340:952-956. Bartosik-Psujek H, Belniak E, Mitosek-Szewczyk K, Dobosz B, Stelmasiak Z. Interleukin-8 and RANTES levels in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) treated with cladribine. Acta Neurol Scand 2004;109:390-392. Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E. Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994;344:9-13. Beutler E, Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J. The treatment of chronic progressive multiple sclerosis with cladribine. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:1716-1720. Rice GP, Filippi M, Comi G. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI Study Group. Neurology 2000;54:1145-1155. Oral Cladribine in Early Multiple Sclerosis (MS) (ORACLE MS) [online]. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00725985. Accessed January 2011. Add-on to Interferon-beta (IFN-b) Therapy in MS Sub- REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 33 Revisión 27.- 13 28.- 29.- 30.- 31.- 32.- jects With Active Disease (ONWARD) [online]. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00436826. Accessed January 2011. Sherratt RM, Bostock H, Sears TA. Effects of 4-aminopyridine on normal and demyelinated mammalian nerve fibres. Nature 1980;283:570-572. Judge SI, Bever CT, Jr. Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment. Pharmacol Ther 2006;111:224-259. Jones RE, Heron JR, Foster DH, Snelgar RS, Mason RJ. Effects of 4-aminopyridine in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 1983;60:353-362. Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis. Ann Neurol 1987;21:71-77. Polman CH, Bertelsmann FW, de Waal R, et al. 4Aminopyridine is superior to 3,4-diaminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Arch Neurol 1994;51:1136-1139. Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis. Neurology 1997;48:817-821. 34 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 33.- AMPYRA, extended release oral tablets, package insert. Acorda Therapeutcs, NY, USA. 34.- Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, et al. Dose comparison trial of sustained-release fampridine in multiple sclerosis. Neurology 2008;71:1134-1141. 35.- Major EO. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients on immunomodulatory therapies. Annu Rev Med 2010;61:35-47. 36.- Leypoldt F, Munchau A, Moeller F, Bester M, Gerloff C, Heesen C. Hemorrhaging focal encephalitis under fingolimod (FTY720) treatment: a case report. Neurology 2009;72:1022-1024. 37.- Schwarz A, Korporal M, Hosch W, Max R, Wildemann B. Critical vasospasm during fingolimod (FTY720) treatment in a patient with multiple sclerosis. Neurology 2010;74:2022-2024. 38.- Efficacy and Safety of Fingolimod (FTY720) in Patients With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis (FREEDOMS II) [online]. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00774670. Accessed January 2011. 39.- Guide to Important Safety Information: Using GILENYA in Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis, booklet. Novartis AG, Basel, Switzerland. Novedades Bibliográficas Ana Mª Alonso Torres Unidad de Neuroinmunología. Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. Etiopatogenia ■› Sun exposure and vitamin D are independent risk factors for CNS demyelination Lucas RM, Ponsonby AL, Dear K, Valery PC, Pender MP, Taylor BV, Kilpatrick TJ, Dwyer T, Coulthard A, Chapman C, van der Mei I, Williams D, McMichael AJ. Neurology 2011 February 8; 76 (6): 540-8. El objetivo de este trabajo es analizar cómo la exposición al sol pasada y presente y los niveles de vitamina D (cifras de 25-hidroxivitamina D sérica) se relacionan con el riesgo de presentar un primer episodio desmielinizante, así como la contribución de estos factores al gradiente latitudinal en la incidencia de esto en Australia. Se trata de un estudio multicéntrico caso-control. Los casos fueron 216 pacientes entre 18 y 59 años, con un primer episodio desmielinizante desde noviembre de 2003 hasta diciembre de 2006. Los controles fueron 395, emparejados por edad, sexo y zona de origen. La exposición solar se valoró mediante valoración subjetiva personal de la exposición solar, mediciones objetivas del fototipo cutáneo y el daño actínico y las cifras de vitamina D. Los cuatro centros participantes se encontraban en latitudes distintas, desde los 27º S hasta los 43º S. Los niveles altos de exposición solar pasada, presente y acumulada se relacionaron de forma independiente con un menor riesgo de presentar un episodio. También resultó significativa la disminución de riesgo en pacientes con mayor daño actínico y con cifras séricas mayores de vitamina D. La adición de las diferencias en la exposición solar, los niveles séricos de vitamina D y el tipo cutáneo suponen un aumento de la incidencia entre las zonas de latitud baja y las de alta del 32,4%. ■› Smokers with Multiple Sclerosis Are More Likely to Report Comorbid Autoimmune Diseases Marrie RA, Horwitz RI, Cutter G, Tyry T, Vollmer T. Neuroepidemiology 2011 February 1; 36 (2): 85-90. El habito tabáquico es un factor de riesgo para la esclerosis múltiple y las enfermedades autoinmunes. Se revisan los pacientes de la base de datos del North American Research Committee on Multiple Sclerosis Registry en cuanto a la historia de tabaquismo, el año de diagnóstico y la presencia de comorbilidad autoinmune. Tras un análisis multivariable, los fumadores presentaban un riesgo incrementado de desarrollar alguna enfermedad autoinmune tras el inicio de la esclerosis múltiple. ■› Serum elements and oxidative status in clinically isolated syndromes: imbalance and predictivity Ristori G, Brescianini S, Pino A, Visconti A, Vittori D, Coarelli G, Cotichini R, Bocca B, Forte G, Pozzilli C, Pestalozza I, Stazi MA, Alimonti A, Salvetti M. Neurology 2011 February 8; 76 (6): 549-55. En los pacientes con EM clínicamente definida se ha objetivado un desequilibrio complejo entre los distintos elementos químicos séricos y el estatus oxidativo. Se pretende en este estudio analizar si este desequilibrio afecta igualmente a los pacientes con un Síndrome Clínico Aislado (SCA), y si es así, si predice la conversión a EMCD. Se analizan 22 elementos químicos y el estatus oxidativo en 49 pacientes con SCA, 49 con EMCD y 49 donantes sanos. Se encontraron muchas diferencias entre los tres grupos, especialmente en cuanto a calcio, hierro, estaño, cinc, capacidad antioxidante sérica y estatus oxidativo sérico. Una combinación ponderada de concentraciones de elementos y valores del estatus oxidativo puede predecir un menor riesgo de convertir a EMCD a los tres años (odds ratio 0.37, p=0.007), resultando más eficaz para ello que la RMN basal. Estos datos acerca del equilibrio de elementos séricos y nivel oxidativo en los pacientes con SCA garantizan estudios de mayor tamaño para continuar avanzando. Clínica ■› Fatigue in multiple sclerosis: associations with health-related quality of life and physical performance Smedal T, Beiske AG, Glad SB, Myhr KM, Aarseth JH, Svensson E, Gjelsvik B, Strand LI. European Journal of Neurology 2011 January; 18 (1): 114-20. La fatiga es un síntoma muy común en la esclerosis múltiple, pero su origen aún es poco claro. En este estudio se pretende investigar la asociación REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 35 Novedades Bibliográficas entre la fatiga y las distintas variables demográficas, clínicas, físicas y de calidad de vida. Junto a esto, analizar cómo los cambios en la fatiga afectan a la calidad de vida y al rendimiento físico. Se incluyeron 60 pacientes para un tratamiento de fisioterapia hospitalaria. De estos, 56 completaron el estudio. Se recogieron datos sobre fatiga (Fatigue Severity Scale), calidad de vida (Multiple Sclerosis Impact Scale) y nivel físico (capacidad para caminar y equilibrio) en el screening, basales, durante el tratamiento y a los 3 y 6 meses de seguimiento. Se analizaron las posibles asociaciones entre la fatiga y otras variables basalmente, así como entre el cambio en la fatiga y el cambio en calidad de vida y nivel físico. La fatiga en la visita basal se relacionó con la calidad de vida, pero no con la capacidad física. También el cambio en la fatiga se correlacionó con la calidad de vida, pero no con el nivel físico. Todas las variables mejoraron tras el tratamiento (p≤0.001). La mejoría en la fatiga y la calidad de vida desaparece en las visitas de seguimiento, pero la mejora en el rendimiento físico se mantiene por al menos 6 meses. La disminución de la fatiga y el incremento de la capacidad física no parecen depender de los mismos factores, por lo que sería necesaria una estrategia amplia que incluyese factores físicos y psicológicos para lograr un control eficaz de la fatiga a largo plazo. 13 36 Diagnóstico ■› Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome Okuda DT, Mowry EM, Cree BA, Crabtree EC, Goodin DS, Waubant E, Pelletier D. Neurology 2011 February 22; 76 (8): 686-92. Los avances en neuroimagen y el aumento del empleo de esta son los responsables del descubrimiento de anomalías incidentales en el sistema nervioso. Junto con las lesiones sugestivas de EM que pueden aparecer al realizar un estudio cerebral por otra causa, en ocasiones podemos encontrar lesiones asintomáticas en la médula espinal. Se realiza una revisión retrospectiva para valorar si la presencia de estas lesiones espinales se asocia con una progresión clínica en pacientes con un Sindrome Radiológico Aislado. De los 71 pacientes que presentaron SRA, 25 tenían lesiones espinales muy sugestivas de ser desmielinizantes. De entre estos, 21 (84%) progresaron clínicamente a SCA o EM primaria progresiva en un tiempo medio de REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 seguimiento de 1,6 años desde la identificación del SRA. La presencia de lesiones espinales asintomáticas en un paciente con un SRA supone un riesgo importante para desarrollar un evento desmielinizante, agudo o progresivo, en un tiempo corto, independientemente de las lesiones cerebrales. ■› Cognitive impairment in relation to MRI metrics in patients with clinically isolated syndrome Khalil M, Enzinger C, Langkammer C, Petrovic K, Loitfelder M, Tscherner M, Jehna M, Bachmaier G, Wallner-Blazek M, Ropele S, Schmidt R, Fuchs S, Fazekas F. Multiple Sclerosis 2011 February; 17 (2): 173-80. El déficit cognitivo es muy frecuente en la EM, y se asocia con cambios morfológicos cerebrales. Existe menos información sobre la extensión de los hallazgos en RMN en pacientes con síndrome clínico aislado, así como si las alteraciones estructurales detectadas por la imagen de transferencia de magnetización pueden aportar datos adicionales sobre la disfunción cognitiva. Se administró a 44 pacientes con SCA y 80 con EMRR el Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests y se les realizó una RMN de 3T. Los resultados en los test fueron similares en los dos grupos, siendo el hallazgo más frecuente la disminución en la velocidad de procesamiento mental, que fue el parámetro empleado para analizar correlaciones con los resultados de RMN. En los pacientes con EMRR, el dato que predecía de forma más importante el déficit cognitivo fue el volumen cortical normalizado, seguido de la carga lesional en T2. En los pacientes con SCA, el único parámetro que se correlacionó con la disminución de la velocidad de procesamiento fue la tasa de transferencia de magnetización cortical. El patrón de déficit cognitivo es similar en pacientes con SCA que en aquellos con EMRR, con afectación de la velocidad de procesamiento mental, siendo el hallazgo más precoz en RMN la alteración de la tasa de transferencia de magnetización cortical. ■› Sonographic basal ganglia alterations are related to non-motor symptoms in multiple sclerosis Horowski S, Zettl UK, Benecke R, Walter U. Journal of Neurology 2011 February; 258 (2): 195-202. La base anatómica del déficit cognitivo y otros síntomas no motores en la EM aún no está del todo aclarada. En los pacientes con EM, la ecografía transcraneal muestra lesiones neurodegenerativas en sustancia negra y ganglios basales, que se Novedades Bibliográficas piensa reflejan el acúmulo de hierro. Este estudio intenta determinar si los cambios ecográficos en la sustancia negra, núcleo del rafe, núcleo lenticular o núcleo caudado se relaciona con los síntomas no motores en la EM. Se realiza estudio ecográfico en 54 pacientes con EM y 54 controles pareados, en los que se determina la función cognitiva, fatiga, depresión e incontinencia urinaria mediante el Paced Auditory Serial Addition Test, el Faces Symbol Test, el Modified Fatigue Impact Scale, el Beck Depression Inventory y el Urinary Distress Inventor. Se encuentran hallazgos anormales en sustancia negra, rafe, núcleo lenticular y caudado en el 13, 7, 11 y 6% de los controles y en el 54, 43, 62 y 41% de los pacientes (diferencia entre cada uno con p<0.001), siendo similar en la EMRR y la EMSP. La alteración ecográfica del núcleo lenticular se correlacionaba con la disfunción cognitiva. La alteración combinada de sustancia negra y núcleo lenticular se asocia claramente con la disfunción cognitiva y la fatiga cognitiva. La alteración combinada de la sustancia negra y el rafe se relaciona con la incontinencia urinaria severa independientemente de la presencia de lesiones espinales. No se encontró relación entre la depresión y cualquiera de los hallazgos ecográficos. Todos estos hallazgos sugieren que el proceso neurodegenerativo que afecta a las estructuras cerebrales profundas contribuye a la disfunción cognitiva y autonómica en la EM. ■› Ultra-high-field imaging distinguishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions Tallantyre EC, Dixon JE, Donaldson I, Owens T, Morgan PS, Morris PG, Evangelou N. Neurology 2011 February 8; 76 (6): 534-9. En este trabajo se analiza la capacidad de las secuencias de T2 de la RMN con 7T para diferenciar entre lesiones de sustancia blanca de EM y no relacionadas con la EM. Se trata de un estudio observacional de 28 pacientes con EM y 17 con lesiones de sustancia blanca sin EM. De las 901 lesiones identificadas en los pacientes con EM, 80% fueron perivenosas, frente al 19% de 428 lesiones en pacientes sin EM. La RMN de 7T distingue a todos los pacientes con EMCD (>40% de lesiones perivenosas) del resto (<40% de lesiones perivenosas). La presencia de lesiones perivenosas en T2 en la RMN de 7T es un hallazgo predictivo de la presencia de desmielinización. La optimización de esta técnica de imagen en las RMN de menor campo podría ofrecer beneficios en el diagnóstico de la EM. Tratamiento ■› Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with multiple sclerosis following cessation of natalizumab therapy Miravalle A, Jensen R, Kinkel RP. Archives of Neurology 2011 February; 68 (2): 186-91. Se realiza un estudio prospectivo de cohortes para determinar las consecuencias de la suspensión temporal del tratamiento con natalizumab. Se incluyeron 32 pacientes con EM que habían recibido al menos 12 infusiones consecutivas del fármaco. El 38% de los pacientes presentaron brotes durante la interrupción del tratamiento o poco tiempo tras reiniciarlo. Pero en muchos pacientes con EMPS con alta actividad inflamatoria previa al tratamiento, los brotes fueron graves, con una inusual y amplia actividad inflamatoria en RMN. La imagen y los hallazgos de LCR en estos casos sugieren un síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. En general, los brotes son más frecuentes en pacientes mas jóvenes, con menos dosis del fármaco antes de la interrupción. El control de la enfermedad se recupera tras la reinstauración del natalizumab en todos los pacientes. En este grupo de pacientes, la actividad clínica y de RMN resurgen, con frecuencia agresivamente, tras discontinuar el tratamiento. Estos hallazgos sugieren que se deben considerar estrategias para minimizar el riesgo del Síndrome de Reconstitución Inmune en aquellos pacientes que abandonan el natalizumab. ■› Glatiramer acetate recovers microscopic tissue damage in patients with multiple sclerosis. A case-control diffusion imaging study Zivadinov R, Hussein S, Stosic M, Durfee J, Cox JL, Cookfair DL, Hashmi K, Abdelrahman N, Garg N, Dwyer MG, Weinstock-Guttman B. Pathophysiology 2011 February; 18 (1): 61-8. Se presenta un estudio prospectivo observacional evaluando la eficacia del acetato de glatirámero (AG) subcutáneo sobre los cambios en las imágenes de difusión en RMN al año y tras dos años de iniciar el tratamiento. Completaron el seguimiento a un año 19 pacientes con EMRR y 16 controles sanos y a los dos años 16 y 13 respectivamente. En los pacientes tratados con AG se produjo una recuperación de la difusividad parenquimatosa media en el año uno y el dos. El tratamiento produjo una recuperación de la entropía de difu- REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 37 Novedades Bibliográficas sión a los dos años. No se observaron cambios en ninguno de estos valores en los controles a lo largo del seguimiento. No se produjo deterioro significativo en la tasa de transferencia de magnetización en los controles sanos y los pacientes tratados con AG durante el seguimiento. Tampoco desarrollaron atrofia global o regional significativa en este tiempo. El acetato de glatirámero mejora el daño tisular microscópico en el cerebro medido por RMN de difusión tras uno y dos años de seguimiento. 13 The efficacy of natalizumab in patients with multiple sclerosis according to level of disability: results of an observational study Fernández O, Alvarenga MP, Guerrero M, León A, Alonso A, López-Madrona JC, Leyva L, Oliver B, de Ramón E, Luque G, Fernández V. Multiple Sclerosis 2011 February; 17 (2): 192-7. Se conoce poco acerca de cómo el nivel de discapacidad al inicio del tratamiento con natalizumab 38 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 puede afectar su eficacia. Se analiza el efecto del fármaco sobre los brotes en pacientes con distintos niveles basales de discapacidad asociada a la EM, en un estudio observacional prospectivo sobre pacientes en los que se inició tratamiento con natalizumab debido a la presencia de actividad de la enfermedad. Se recogió la tasa anual de brotes y la escala EDSS del año previo, basal y un año tras el inicio del tratamiento. Se incluyeron 77 pacientes (edad media 39,0 años, duración media de la enfermedad de 12,4 años). La diferencia en la tasa de brotes analizada antes y después de iniciar tratamiento fue de 0,92 para los pacientes con EDSS basal ≤3.5 (p<0.0005), 0.7 para EDSS 4.06.0 (p<0.007) y 0.57 para EDSS ≥6 (p=0.386). La EDSS de los pacientes no cambió durante el estudio. Un paciente abandonó el tratamiento debido a un efecto adverso, y nueve por anticuerpos antinatalizumab positivos. El estudio apoya la eficacia del natalizumab para reducir la tasa de brotes en el año tras iniciar el tratamiento en los pacientes con EDSS ≤6. Agenda ABRIL ■› The 30th Annual Scientific Meeting Congres - Europe 2011 Ciudad: Bruselas (Bélgica) Fecha: 13-14 abril 2011. Más información: www.worldcongress.com/events/ HR11015 Ciudad: Austin (USA). Fecha: 18-21 mayo 2011 Más información: http://www.touchneurology.com/ events/30th-annual-scientific-meeting-americanpain-society ■› II International Symposium on Disorders ■› Pre-Parkinson’s disease – potential markers ■› 7th Annual World Health Care of Consciousness Ciudad: Santiago de Cuba (Cuba). Fecha: 26-28 abril 2011. Más información: www.engraciacal.com ■› 6th World Congress World Institute of Pain – WIP 2011 Ciudad: Seúl (Corea). Fecha: 29 abril - 1 mayo 2011. Más información: www2.kenes.com/wip/Pages/ Home.aspx MAYO ■› Joint EANS Annual Meeting - 4th International ICH Conference Ciudad: Newcastle Gateshead (United Kingdom). Fecha: 2-5 mayo 2011. Más información: www.kenes.com/eans-ich ■› 9th Quadrennial congress of the European Association of Neuroscience Nurses Ciudad: Blankenberge (Bélgica). Fecha: 4-7 mayo 2011. Más información: www.eann2011.com ■› IV Congrés Nacional de Radiòlegs de Catalunya Ciudad: Lleida (España). Fecha: 12-14 mayo 2011. Más información: www.revneurol.com/sec/eventosInfo.php?ev=466 ■› 25th Annual PSG Symposium. Four Seasons Resort Ciudad: Irving (USA). Fecha: 13 mayo 2011. Más información: www.parkinson-study-group. org/PSG%20Symposium.html ■› ACR Annual Meeting and Chapter Leadership Conference Ciudad: Washington (USA). Fecha: 14-18 mayo 2011. Más información: www.acr.org/SecondaryMainMenuCategories/MeetingsandEvents/FeaturedCategories/acr_meetings/AMCLC2011.aspx of the American Pain Society Ciudad: Tübingen (Alemania). Fecha: 19-21 mayo 2011. Más información:www.movementdisorders.org/announcements ■› Dystonia and Parkinson’s disease: the dopamine connection Ciudad: Roma (Italia). Fecha: 20 mayo 2011. Más información: http://rarediseasesnetwork.epi.usf. edu/dystonia/news/index.htm ■› XV Congreso Nacional de Neurología Ciudad: Bilbao (España) Fecha: 25-28 mayo 2011. Más información: http://sen2011bilbao.com ■› 21st Meeting of the European Neurological Society Ciudad: Lisboa (Portugal). Fecha: 28-31 mayo 2011. Más información: www.congrex.ch/ens2011 39 Junio ■› Basic Movement Disorders Course Ciudad: Toronto (Canadá). Fecha: 4 junio 2011. Más información: www.movementdisorders.org/education ■› The 15th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders Ciudad: Toronto (Canadá). Fecha: 5-9 junio 2011. Más información: www.movementdisorders.org/congress/congress11/teaching_courses/ ■› European Congress on Clinical Neurophysiology Ciudad: Roma (Italia). Fecha: 21-25 junio 2011. Más información: www.oic.it/eccn2011 REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 17 - Marzo de 2011 BIIB-ESP-27728 Con la colaboración de: