Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar

Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar

Trabajos originales
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Virus herpes en paciente
con pénfigo vulgar
Claudia M. Rossi1, Verónica Terrilli1, Ana M. Rivero2, Dante Chinchilla2, Paula Bourren3 y Eduardo Rodríguez4
RESUMEN
El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad ampollar, autoinmune, órgano-específica. Los anticuerpos endógenos reaccionan
contra proteínas esenciales en la adhesión entre queratinocitos, produciendo la ruptura de la barrera epidérmica con la
consiguiente formación de ampollas suprabasales en piel y mucosas. La relación de factores genéticos y ambientales en el
desencadenamiento de PV permanece sin establecerse con certeza. El virus herpes simple (VHS) es un destacado factor exógeno
involucrado en la desfavorable evolución de la misma. Se presenta un paciente con lesiones vesicoampollares generalizadas.
La citología e histología revelaron el diagnóstico de infección herpética. Ante la falta de respuesta al tratamiento específico
se realizaron nuevos estudios arribando además, al diagnóstico de PV. La infección viral herpética podría desencadenar la
enfermedad ampollar, en un individuo genéticamente predispuesto.
Palabras clave: pénfigo vulgar, herpes simple, citodiagnóstico de Tzanck
ABSTRACT
Herpes virus in a patient with pemphigus vulgaris
Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune organ-specific bullous disease. Endogenous antibodies react against essential
proteins in the adhesion between keratinocytes, causing the rupture of the barrier with consequent formation of suprabasal
blisters on skin and mucous membrane. Relationship of genetic and environmental factors in triggering PV remains uncertain.
Herpes simplex virus (HSV) is an important exogenous factor involved in the unfavorable evolution of the disease. A male patient
with generalized vesiculobullous lesions is reported. Cytology and histology revealed herpes infection diagnosis. In the absence
of specific treatment response further studies were conducted also arriving at the diagnosis of PV. Herpetic viral infection could
trigger bullous disease in a genetically predisposed individual.
Key words: pemphigus vulgaris, herpes simplex, Tzanck smear test
► INTRODUCCIÓN
El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad mucocutánea
autoinmune debida a la producción endógena de anticuerpos específicos contra las proteínas transmembranas presentes en los desmosomas epiteliales, reconocidas como
desmogleína 1 y desmogleína 3, esenciales en la adhesión
entre los queratinocitos, por tanto la unión autoantígenoautoanticuerpo desencadena una respuesta inflamatoria
con la consiguiente separación inmunológica de dichas
células. Esta acántolisis conduce a la formación de ampollas suprabasales y a la pérdida de la indemnidad de la
barrera cutánea y/o mucosa.
Cuando la susceptibilidad genética de un individuo
a padecer PV interactúa con factores ambientales como
drogas, rayos X, UVB, neoplasia, embarazo, labilidad emocional y algunos virus, la enfermedad ampollar se manifiesta clínicamente. Los agentes infecciosos, virus herpes
Médico concurrente
Médico dermatólogo
3
Médica dermatóloga de planta
4
Jefe de Servicio
Servicio de Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. J. A. Fernández. CABA, República Argentina
1
2
Recibido: 6-9-2013.
Aceptado para publicación: 28-11-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
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Trabajos originales
► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar
simple, virus herpes humano tipo 8, virus Epstein Barr, son
los más relacionados con el desarrollo del PV1, aunque aún
se desconoce con exactitud el mecanismo etiopatogénico
mediante el cual estos estarían vinculados.
► CASO CLÍNICO
Paciente de sexo masculino, de 26 años de edad, consultó
por lesiones eritematovesicoampollares generalizadas de
3 semanas de evolución, con registros febriles en las primeras 48 horas. No refería antecedentes patológicos.
Al examen físico, presentaba erosiones dolorosas en
mucosa yugal y palatina; costras hemáticas en mucosa
nasal y en labios (Fig. 1). En miembros superiores, inferiores y en tronco se observaban lesiones papuloampollares
redondeadas de 0.5 a 2 cm de diámetro, pruriginosas, algunas cubiertas con costras serohemáticas, otras melicéricas (Fig. 2). Se plantearon como diagnósticos probables:
infección por virus herpes, pénfigo vulgar, eritema multiforme. Se decidió su internación.
El laboratorio de rutina fue normal; serología para VIH,
hepatitis B, C, sífilis y cultivos de las lesiones de piel, negativos. El citodiagnóstico de Tzanck y la histopatología
revelaron infección por virus herpes (Figs. 3 y 4). La inmunofluorescencia directa (IFD) no demostró depósitos de
anticuerpos.
Inició tratamiento con aciclovir endovenoso con evolución desfavorable y aparición de nuevas lesiones de mayor tamaño y extensión (Fig. 5). La citología reconfirmó la
infección herpética. Se efectuó nueva biopsia de piel cuya
histopatología e IFD revelaron el diagnóstico de pénfigo
Fig. 2: Lesiones eritematovesicoampollares en tronco y abdomen.
Fig. 3: Citodiagnóstico de Tzanck. Efecto citopático de herpes
virus.
Fig. 1: Lesiones erosivas y costrosas en mucosa oral y nasal.
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
vulgar (Figs. 6 y 7). Inició dosis inmunosupresoras de corticoides, 1.5 mg/kg/dia prednisona endovenosa, con favorable evolución de las lesiones. El aciclovir se mantuvo
por 10 dias a dosis plena (2 mg/dia endovenosa) y luego a
dosis profiláctica de forma indefinida (800 mg/dia vía oral).
Se asoció micofenolato mofetil (1.5 gr/día vía oral) con
el fin de disminuir gradualmente la dosis de corticoides,
efectuándose controles ambulatorios semanales durante
3 meses, con una excelente respuesta al tratamiento con
regresión completa de las lesiones.
Actualmente continúa con prednisona 20 mg/día, micofenolato mofetilo 1 gr/día, aciclovir, omeprazol, calcio y
vitamina D, presentando máculas residuales pigmentadas.
Claudia M. Rossi y colaboradores
Fig. 6: Ampolla suprabasal en pénfigo vulgar (HE 40X).
Fig. 4: Histopatología. Efecto citopático viral (HE 500X).
Fig. 7: Inmunofluorescencia directa. Depósito de IgG intercelular
en pénfigo vulgar.
Fig. 5: Progresión de lesiones durante el tratamiento específico
con aciclovir.
► DISCUSIÓN
El PV se presenta con lesiones ampollares fláccidas que
dejan superficies cutáneomucosas denudadas de diferentes magnitudes según la gravedad del caso. En el estudio
histológico se aprecia despegamiento del estrato de Malpighi con membrana basal intacta constituyendo el piso de
la ampolla2. Los estudios de inmunofluorescencia directa
muestran depósitos de Ig G pericelular en los dos tercios
inferiores de la epidermis3. Las células acantolíticas pueden
verse en un estudio citológico (citodiagnóstico de Tzanck)
redondeadas, únicas o en grupos. Al tratarse de un fenómeno mediado por una respuesta inmune anormal el tratamiento se realiza con corticoides. Según la gravedad de las
lesiones y las condiciones del paciente, es necesario iniciar
con dosis inmunosupresoras hasta lograr la remisión de las
lesiones y luego continuar con la dosis mínima necesaria
para mantenerla. Dentro de lo posible se debe agregar una
droga inmunomoduladora como adyuvante (ciclosporina,
azatioprina, micofenolato mofetil) para controlar la enfermedad. El uso de corticoides ha reducido la mortalidad del 90
% hasta el 5 % aproximadamente en estos pacientes1.
En algunos trabajos se han relacionado las lesiones del
PV con las de infección por virus herpes simple (VHS) con
compromiso cutáneo variable, desde formas localizadas
hasta generalizadas. Las reactivaciones generalmente son
causadas por factores que vulneran la vigilancia inmunológica como fiebre, trauma, cirugías, exposición solar y
stress emocional.
Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
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► Virus herpes en paciente con pénfigo vulgar
A pesar de que la clínica de la infección viral es diferente a la de PV, estas entidades son difíciles de identificar cuando aparecen juntas en un brote de la enfermedad
ampollar. Las lesiones virales son más pequeñas, redondeadas, con tendencia a agruparse, localizándose sobre
piel inflamada; en cambio las de pénfigo son más grandes,
irregulares, con piel circundante aparentemente normal.
El diagnóstico y tratamiento de las enfermedades
ampollares implica un desafío importante en la práctica dermatológica. Consideraciones clínicas del paciente
como edad, etnia, procedencia, historia personal y familiar
del mismo; así como tamaño, localización, distribución de
las lesiones, posibles factores iniciadores, presencia de
prurito, dolor y compromiso de mucosas son útiles en la
orientación etiológica4.
En 1960 se demostraron por primera vez anticuerpos
contra antígenos intercelulares en suero de pacientes con
PV. Casi 10 años después Degos sugirió la presentación
de pénfigo inducido por fármacos5. Siguiendo este nuevo
concepto y luego de muchas estudios se arribó a la hipótesis, actualmente válida, que una interacción de factores
genéticos (endógenos) y ambientales (exógenos) como
RUV, radiaciones ionizantes, alimentos, fármacos e infecciones, son necesarios para la presentación y desarrollo
de PV6,7. En 1974 Krain, en un estudio epidemiológico llevado a cabo con un total de 59 pacientes con PV8, destaca
a dos pacientes que desarrollaron la enfermedad ampollar
posterior a infección herpética.
Muchas hipótesis intentan explicar el rol del virus del
herpes en la patogenia del PV. A pesar del progreso de
métodos cada vez más sofisticados para el diagnóstico
de PV, la infección herpética secundaria en enfermedad
ampollar, sigue siendo una consideración clínica y debe
ser sospechada y considerada siempre en pacientes con
PV que muestran una presentación inusual o resistente a
la terapia inmunosupresora.
El rol etiopatogénico viral en la enfermedad ampollar autoinmune aún no está bien esclarecido y es
controversial. Los estudios publicados a la fecha señalan,
en términos generales, tres situaciones posibles: por un
lado y lo más frecuente, la infección herpética como enfermedad oportunista en pacientes con PV tratados con
inmunosupresores; en otros estudios se propone al agente
viral como causa de PV en pacientes genéticamente vulnerables para el desarrollo del mismo. Por último, se publicaron casos en donde no se encontró vinculación alguna
del virus en la etiopatogenia del pénfigo.
Muchos autores acreditan que la terapia inmunosupresora usada para PV participaría en el desarrollo de infección herpética1,9,10. Bermejo y col.11 comunicaron las observaciones clínicas de 4 pacientes con diferentes variedades
de pénfigo en terapia inmunodepresora, con un empeoramiento aparente de su enfermedad. Tres de ellos portaban
una semiología atípica para infección herpética, pero con
diagnóstico de la misma por métodos complementarios;
mientras que en el restante la serología no fue clásica, pero
la clínica orientaba al diagnóstico. Los autores resaltan el
inicio temprano de tratamiento antiviral específico en toArch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)
dos los casos, lográndose la remisión completa del brote
de PV, evitando el incremento de dosis de corticoides o
el empleo de inmunomoduladores. La infección herpética
secundaria debe ser siempre tenida en cuenta debido a la
alta prevalencia de dicha infección en nuestro medio13.
Meibodi y col.10 investigaron, mediante PCR, la presencia de genoma viral en 41 muestras de piel de pacientes
con pénfigo sin tratamiento inmunosupresor, y en 21 muestras de otros sometidos a cirugía estética sin diagnóstico
de enfermedad ampollar. El ADN viral fue hallado en el
36.6% del primer grupo, estando ausente en las muestras
de los controles. Esta significativa diferencia de prevalencia de VHH8 entre ambos grupos plantea el rol etiopatogénico viral en la enfermedad ampollar, aunque no es posible
descartar una contaminación de las lesiones por el virus,
sin tener una implicancia en el proceso de la enfermedad
autoinmune. La condición de pacientes de reciente diagnóstico sin inmunodepresión terapéutica permite alejar la
posibilidad de infección oportunista, comparable con la de
nuestro paciente.
Los mecanismos mediante los cuales las infecciones
virales podrían generar o exacerbar el desarrollo de enfermedades autoinmunes serían:
• Respuesta cruzada por similitud antigénica entre
un componente del agente infeccioso con una del
huésped, que determina que los anticuerpos formados contra el germen ataquen al tejido humano;
• Amplificación de epítopes por modificación de proteínas celulares; es decir, estructuras que no eran
antigénicas y pasan a serlo luego del daño producido por la respuesta inmune contra el microorganismo;
• Modificación de la expresión del HLA, ya sea aumentando la expresión de las moléculas HLA en las
membrana celular de los tejidos infectados, o bien
mediando su expresión en células que habitualmente no lo expresaban;
• Generación de una respuesta policlonal de linfocitos autorreactivos que se encontraban en situación
de anergia15.
Esmaili y col. 13 en 2010 buscaron ADN viral de VHS y
VHH8 mediante PCR en muestras de sangre periférica y
de piel lesionada de 48 pacientes con pénfigo. En ninguna
de ellas encontraron genoma viral. Los autores sugieren
al herpes como un evento ocasional en el desarrollo y o
exacerbación de la enfermedad ampollar.
Caldarola y col. 9 plantearon lo mismo basándose en el
seguimiento durante meses de tres pacientes con PV que,
al momento de manifestar infección herpética en piel, no
aumentaron los títulos de anticuerpos antidesmogleinas 1
y 3 en sangre periférica. Proponen a la infección por herpes como un evento concomitante facilitado por la ausencia de la barrera epitelial normal, sin ninguna implicancia
en el empeoramiento de PV.
En otro caso clínico publicado14, la asociación de ambas dermatosis fue demostrada en una única muestra para
citología donde se observaron, en concomitancia, células
Claudia M. Rossi y colaboradores
acantolíticas aisladas y queratinocitos con efecto citopático viral. En nuestro caso, en ninguna de las muestras para
citología se identificaron células acantolíticas, esto podría
corresponder a la probabilidad de casos falsos negativos,
aunque mínima, con la que cuenta la prueba.
Es importante destacar la importancia de la citología
para una orientación segura en el diagnóstico de forma
rápida, fácil, de bajo costo y disponible en la mayoría de
los servicios. Algunos autores señalan que la especificidad
del citodiagnóstico es del 90-100% para la detección de
infección por herpes virus15, 16.
► CONCLUSIÓN
En nuestro paciente, ante los diagnósticos diferenciales
planteados, la citología y la histología mostraron efecto
citopático por virus herpes y en la IFD no se hallaron depósitos de inmunocomplejos. Pero al repetir los mismos estudios, la acantólisis y los depósitos de inmunoglobulinas
intercelulares agregaron el diagnóstico de PV. La infección
ocurrió sin alguna dermatosis previa; más aún, el virus fue
detectado con antelación a la enfermedad ampollar. Por lo
que sugerimos que la respuesta inmune desencadenada
contra el virus generó la presentación de PV.
En un individuo con susceptibilidad genética para PV
sin manifestaciones clínicas ni histopatológicas, el desarrollo de infección viral herpética podría favorecer la aparición de la enfermedad ampollar. Situación fuertemente
probable en nuestro caso, debido al tiempo entre la aparición de las lesiones y la detección de inmunocomplejos,
4 semanas, óptimo para la formación de autoanticuerpos.
Cabe preguntarse cuál sería el factor inmunodepresor que
condicionó la infección herpética generalizada en nuestro
paciente.
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[email protected]
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