Ácido graso Ácido graso

Bioquímica gE Tema 11A (UVEG - 2006)
Metabolismo de Lípidos
Tema 11
Bioquímica gE Tema 11A (UVEG - 2006)
Resumen del Tema
• Transporte de lípidos y
metabolismo de
lipoproteínas
• Movilización de lípidos
de reserva
• Degradación de ácidos
grasos y su regulación
• Cuerpos cetónicos
• Síntesis de ácidos
grasos y su regulación
• Fijación del nitrógeno
• Síntesis y degradación
de aminoácidos
• Eliminación del amonio
• Integración del
metabolismo
– Ejemplos de
adaptaciones
metabólicas
2 tipos de rutas dependiendo de finalidad
Catabólicas (degradación) liberan energía
Anabólicas (síntesis) consumen energía
2
Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos
El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los
lípidos y los hidratos de carbono
Triglicéridos
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Fosfolípidos
Colesterol
VIA DEL CITRATO
Mathews mod
3
Digestión y Absorción de los Lípidos de la Dieta
8
Los ácidos grasos son
oxidados o reesterificados
Vesícula biliar
Miocito o adipocito
7
Intestino
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Emulsión de
las grasas
Lipoproteína lipasa
1
Degradación TG por 2
lipasa pancreática
El ácido graso
entra en la célula
Capilar
Lipoproteína lipasa
) libera
6 (ApoC-II
ácidos grasos y glicerol
Mucosa intestinal
5
Absorción de
3
productos por células
mucosa intestinal, y
resíntesis (ATP)
Quilomicrones sistema
linfáticosangre
Quilomicrón
4
Lehninger
Formación de lipoproteínas,
Quilomicrones (Apo CII)
4
Lipoproteínas
Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos
(lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos
(fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres de
colesterol en interior)
Apoproteínas
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QUILOMICRÓN
Fosfolípidos
Apoproteína
B-100
VLDL
Lehninger
Fosfolípidos
Colesterol
Triacilgliceroles
transporte lípidos exógenos
(TG/C, intestino tejidos
periféricos)
Triacilgliceroles
Colesterol
Ésteres de colesterol
transporte lípidos endógenos
(TG/C, hígado tejidos
periféricos)
5
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Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas
Ester de colesterol
Mathews
6
Movilización de Lípidos de Reserva
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En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los
triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres
que se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador)
Stryer
7
Triacilglicerol Lipasa
También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito
Ácido graso
Ácido graso
Lipasa LSH
Lipasa LSH
Diacillicerol
Diacilglicerol
Triacilglicerol
Glicerol
Monoacilglicerol
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Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado
Glicerol
Glicerol
quinasa
Glicerol
3-fosfato
Glicerol fosfato
deshidrogenasa
Dihidroxiacetona
fosfato
Glucosa
Gliceraldehido
3-fosfato
Gluconeogénesis
8
Degradación de los Acidos Grasos
Los ácidos grasos se activan en
el citosol de la célula,
transformándose en acil-CoA
(consumo ATP)
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Pasan al interior de la
mitocondria donde se lleva cabo
su degradación oxidativa. El
transporte a través de
membrana se efectúa mediante
la carnitina
En la mitocondria los acil-CoA se
oxidan mediante la ruta que se
conoce como -oxidación
(carbono CH2 C=O)
Mathews
9
Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos
Etapa 1
-oxidación produce unidades
activadas de dos carbonos,
acetil-CoA
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Etapa 2
Cada molécula de acetil-CoA se
oxida en el ciclo del ácido cítrico
produciéndose NADH, FADH2, y
algunas moléculas de GTP (o
ATP)
Etapa 3
Los coenzimas reducidos se
reoxidan en la cadena
respiratoria produciendo gran
cantidad de ATP
Lehninger
10
Activación del Acido Graso
Los ácidos grasos se
unen al CoA antes de
oxidarse
El acil-CoA no puede
atravesar la membrana
interna mitocondrial
Ácido graso
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Acil-adenilato
Acil-CoA
Lehninger
11
Lanzadera de la Carnitina
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La carnitina y un transportador facilitan la entrada
del acilo en la mitocondria
Lehninger
malonil-CoA
12
-oxidación
1
acil-CoA
deshidrogenasa
(C16) acil-CoA
palmitoil-CoA
(pase anterior)
2
3
enoil-CoA
hidratasa
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-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa
acil-CoA
acetiltransferasa
(tiolasa)
(C14) acil-CoA
miristoil-CoA
trans-2enoil-CoA
4
5
L--hidroxiacil-CoA
-cetoacil-CoA
6
7
Lehninger
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O
acetil-CoA
8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+
13
Balance de ATP
Cada pase por la oxidación
1 FADH2 = 1.5 ATP
1 NADH = 2.5 ATP
4 ATP
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Cada acetil-CoA
3 NADH = 7.5 ATP
1 FADH2 = 1.5 ATP
1 GTP =
1 ATP
10 ATP
Lehninger
Oxidación completa de palmitoil-CoA (C16)
7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP
- 2 (ATP, PPi) en activación
= 106 ATP
14
Oxidación de Acidos Grasos con Número Impar de Carbonos
Se oxidarán de la misma manera, pero en la última vuelta se
formará acetil-CoA y propionil-CoA
El propionil-CoA se convierte en succinil-CoA para incorporarse
al ciclo del ácido cítrico (CAC)
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CAC
Propionil-CoA
carboxilasa
Metilmalonil-CoA
epimerasa
Metilmalonil-CoA
mutasa
(biotina)
15
Oxidación de Acidos Grasos Insaturados
Necesitan la ayuda de enzimas
adicionales
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Isomerasa convierte enlaces cis (no
sustrato de hidratasa) en trans
moviéndolos una posición
Reductasa dependiente de NADPH
elimina un doble enlace cuando hay
dos contiguos
Isomerasa convierte enlaces cis
en trans moviéndolos una
posición
Lehninger
cis
16
Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos
1. Disponibilidad de sustratos
Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por la
velocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH)
2. Regulación alostérica
El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa ,
regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria
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3. Un balance energético positivo también inhibe la
-oxidación:
- -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH
elevada
- Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada
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Cetogénesis
En mamíferos el acetil-CoA no
puede contribuir a la formación de
hidratos de carbono
En condiciones de ayuno el hígado
forma cuerpos cetónicos (matriz
mitocondrial) a partir del acetil-CoA
formado en oxidación de ácidos
grasos
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Permite la liberación de CoA-SH
para que continúe la -oxidación
Los cuerpos cetónicos se
transportan por la sangre a otros
tejidos que los oxidarán para
producir energía (CAC)
Lehninger
Un exceso de cuerpos cetónicos en
sangre causa acidosis (diabetes)
18
Síntesis de los Acidos Grasos
Oxidación
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Transcurre en la mitocondria
Biosíntesis
Transcurre en el citoplasma
CoA es el portador
del grupo acilo
ACP es el portador
del grupo acilo
FAD es el aceptor
de electrones
NADPH es el dador
de electrones
Grupo
L--hidroxiacilo
Grupo
D--hidroxiacilo
NAD+ es el aceptor
de electrones
NADPH es el dador
de electrones
El producto C2
es el Acetil-CoA
El dador de C2 es
el Malonil-CoA
19
Via del Citrato
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Proporciona
acetil-CoA
y NADPH
Ruta pentosas
proporciona
NADPH
Lehninger
20
Acetil-CoA carboxilasa
acetil-CoA
brazo de
biotina
biotina
carboxilasa
malonil-CoA
transcarboxilasasa
brazo de
Lys
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proteína
portadora
de biotina
transportador temporal
de CO2
Lehninger
La reacción de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la
síntesis de ácidos grasos
21
Regulación de la Acetil-CoA Carboxilasa
Regulación alostérica
La enzima defosforilada
polimeriza en presencia
de citrato
pasando a la forma activa
insulina
glucagón, adrenalina
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Modificación covalente
inducida por hormonas
Filamentos
de acetil-CoA
carboxilasa
Lehninger
Lehninger
Polímero
Monómero
Stryer
22
Estrategia del Proceso de Síntesis
MT
AT
Acido graso
sintasa
KS
HD
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Cisteína
de KS
KR
Lehninger
Fosfopanteteína de
proteína portadora
de acilo ACP
ER
23
Síntesis de Palmitato
1
2
3
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4 5 6 7
El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante
incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se
necesitan 7 ciclos de extensión
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+
Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi
Lehninger
24
Organización de la Acido Graso Sintasa
-cetoacil-ACP sintasa
Acetil-CoA-ACP transacetilasa
Enoil-ACP reductasa
Malonil-CoA-ACP transacetilasa
-cetoacil-ACP reductasa
-hidroxiacil-ACP reductasa
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Proteína portadora de acilo
La ácido graso sintasa es
un complejo
multienzimático
(bacterias, plantas) o
multifuncional
(vertebrados)
Lehninger
25
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Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos
Albúmina sérica humana
acomplejada a 7 moléculas
de ácido palmítico
Voet
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