calcificaciones vasculares en la irc

CALCIFICACIONES
VASCULARES EN LA IRC:
CAUSAS Y CONSECUENCIAS
Dr Walter Douthat
Jefe Unidad de Hemodiálisis y Sección Metabolismo
Oseo y Mineral, Servicio de Nefrologia
Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba
Escuela de Posgrado en Nefrologia
Univ. Católica de Córdoba
Cambio de Paradigma
TEJIDOS AFECTADOS
CALCIFICACIONES
CARDIOVASCULARES
CALCIFICACIÓN
TEJIDOS BLANDOS
CALCIFILAXIS
Válvulas Mitral y Ao
Infartos intestinales
Peneana
Miocardio
Pulmonares
Coronarias
SNC
Grandes Arterias (Ao,
Cornea y conjuntivas
Ilíacas y Carótidas)
ICC
Arritmias
 MORBILIDAD - MORTALIDAD
Necrosis de piel
Abdomen
Extremidades
Amputaciones
Calcificación de la media e íntima en ERC
Íntima
Media
Consecuencias
Estrechamiento agudo
(oclusión)
Rigidez vascular (no oclusiva)
Incidencia
Enfermedad cardiovascular
generalizada
ERC, diabetes, envejecimiento
(esclerosis de Mönckeberg)
Factores
Lípidos, macrófagos, CMLV,
inflamación
Elastina, CMLV
Proudfoot D. Herz. 2001;26:245-251; Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964;
London GM, y col. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740
Calcificación de la media e íntima en ERC
Clinica
Íntima
Media
Trombosis
Pérdida elasticidad vascular
Inestabilidad de la placa
Aumento VOP, HVI, ICC
IAM
Disf. diastólica, Hipoperfusión
coronaria
Proudfoot D. Herz. 2001;26:245-251; Giachelli CM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2959-2964;
London GM, y col. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740
Calcificaciones vasculares: aterosclerosis
Desequilibrio entre estimulantes e inhibidores de la calcificaciones
Modelo del efecto del aumento del Ca-PO4 sobre la mineralización del VSMC
Giachelli, JASN 2004
Insuficiencia
Renal Progresiva
Desregulación
MOM
FCF-23
PO4
Ca/P
Mineralización regulación común
Muerte/Signos de daño
INHIBIDORES
LOCALES
Fetuína-A
MPG
Vesículas de
la matriz
Calcificación Vascular
MPG
PPI
INHIBIDORES
CIRCULANTES
Fetuína-A
PPi
Otros:
Vesículas de la matriz
Hidroxiapatita
Vesículas de la matriz
Cuerpos apoptóticos
Transdiferenciación
Osteocondrocito
Schoppet M, Kid Int 2008
Liberación Mineral
OPG
PTH
Khloto
FCF-23
Núcleos minerales
Vesículas de la matriz
Depósito Mineral
Posible Efecto del Turnover Oseo sobre las Calcificaciones Extraesqueleticas
Alto Turnover Oseo
Bajo Turnover Oseo
PTH
PTH
Calcio
Calcio
Fósforo
Depósito
en los
Tejidos
Calcificacion
Fósforo
Cal-phosphate metabolism and bone histomorphometry as a function of
arterial calcification
Serum PTH (pg/ml)
Osteoclast Resoprtion (%)
p<0.0001
600
3,5
500
3
400
2,5
2
300
1,5
200
1
100
0
p<0.001
0,5
0
1
CaCO3 (g Ca/d)
2
3
4
0
0
1
2
Osteoblast Surface (%)
p<0.0001
3
4
p<0.0001
14
2,5
12
2
10
1,5
8
6
1
4
0,5
0
2
0
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
London L et al, JASN 15, 2004
Técnicas de Imagen no Invasivas para evaluar la
Calcificación Vascular
Radiografía
Ecografía
Diagnostico
TAC Multislices
TAC Helicoidal
EBTC
Técnicas de Imagen no Invasivas para evaluar la
Calcificación Vascular
Radiografía
Ecografía
Diagnostico
TAC Multislices
TAC Helicoidal
London G, Hypertension,2001
EBTC
Braun J,AJKD,1996
Parámetro
Imágenes
KDIGO
En pacientes con ERC
estadios 3-5D, sugerimos
que se pueden utilizar
radiografías laterales
abdominales para detectar
la presencia o ausencia de
calcificación vascular y
ecocardiograma para
detectar la presencia o
ausencia de calcificación
valvular, como alternativas
razonables a la tomografía
computarizada basa en
imágenes (2C).
Declaración de la ERBP
El grupo de trabajo de la ERBP
considera que se justifica
evaluar a los pacientes
incidentes en diálisis mediante
el uso de una simple
radiografía lateral abdominal (o
a través de ecocardiografía
para las válvulas mitral o
aórtica calcificadas).
ERC: enfermedad renal crónica
KDIGO Kidney International 2009;76(Suppl 113):S3-S8
Goldsmith DJA y col. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3823-31
Rx Columna Lumbosacra
• Foco: en L4
• Extensión: desde
T11/T12 hasta el
coxis.
Rx Columna Lumbosacra
• Foco: en L4
• Extensión: desde
T11/T12 hasta el
coxis.
En pacientes en diálisis peritoneal la
Rx debe hacerse con el abdomen
drenado
Rx panorámica de Pelvis
• Foco:
Punto medio de la línea
que une ambas espinas
ilíacas anterosuperiores.
• Extensión:
Desde 2 a 3 cm por
encima de las crestas
ilíacas hasta 2 cm del
borde inferior de ambos
isquiones.
Rx Manos
¡Se hacen por
separado!
• Foco: En el carpo.
• Extensión: Toda la
mano, el carpo, y el
tercio distal
radiocubital.
Kaupila Score en Calcificaciones Vasculares
Pared Ant.y Post de la Aorta
•
Para la puntuación se considera la longitud de la placa
calcificada identificada a lo largo del perfil anterior y
posterior de la Aorta, con referencia a la altura de
L1
cada vértebra considerada
•
1 punto = 1/3 de la altura vertebral
•
2 puntos = 2/3 de la altura vertebral
•
3 puntos = la totalidad de la altura vertebral .
L2
L3

El índice varia desde 0 a 24 puntos. El máximo de 24
puntos, corresponde a un máximo de 6 puntos en
cada una de las cuatro vértebras lumbares
(calcificación grave anterior y posterior).
L4
Kaupila Score en Calcificaciones Vasculares
Framingham Heart Study
Pared Ant.y Post de la Aorta
L1
L2
L3
L4
Score 0-24
Kaupilla Li, Atherosclerosis, 132:245-250,1997
Wilson PW, Circulation, 103:1529-34,2001
Kaupila Score en Calcificaciones Vasculares
Framingham Heart Study
Pared Ant.y Post de la Aorta
L1
Aumento de Mortalidad en la Población General
3° Tertile
3° Tertile
L2
1° Tertile
L3
1° Tertile
L4
Score 0-24
Kaupilla Li, Atherosclerosis, 132:245-250,1997
Wilson PW, Circulation, 103:1529-34,2001
Score de Adragao para Calcificaciones Vasculares
Score de 0-8
•Obtenemos ocho cuadrantes. En cada uno de ellos se debe observar si existe calcificación
vascular.
•Su presencia en cada cuadrante nos da un punto y su ausencia es cero.
•La suma de todos los cuadrantes nos da el valor total, el cual puede ser entonces
deNDT,2004
0a8
AdragaoT,
puntos.
RADIOGRAFÍAS LATERALES DE TÓRAX MUESTRAN LA CALCIFICACIÓN AÓRTICA
Sin calcificación
Calcificación moderada
Calcificación severa
Noordzij M y col. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29
DIAGNOSTICO RADIOGRAFICO DE CALCIFICACIONES VASCULARES
N Engl J Med 364;15 Nejm.org 14/abr/2011
ECOCARDIOGRAFÍA PARA DETECCION DE CALCIFICACIÓN DE LA VÁLVULA AÓRTICA
Am J Geriatr Cardiol 2003
EBCT SCANNING: EVALUACION DE CALCIFICACIONES CORONARIAS
SCORE CORONARIO
RIESGO
0
Muy Bajo
1 - 100
Bajo
100 – 400
Moderado
> 400
Alto
Rumberger et al. Mayo Clin Proc. 1999;74
ERC-EMO: calcificaciones vasculares
EPIDEMIOLOGIA
Score de calcificación coronaria
Calcificación de las coronarias medido por EBCT
2500
2000
1500
1000
500
0
28-39
40-49
No CAD
50-59
CAD
60-69
Edad (a)
HD
Braun, et al. Am J Kidney Dis 27, 1996
Score Coronario en 205 pacientes en diálisis
Score
3000
2786
N= 205
2500
2000
1500
1000
667
500
0
151
0
None
(N=35)
Mild to
Moderate
(N=56)
Severe
(N=55)
Very
Severe
(N=59)
Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002
Calcificación de las coronarias en diálisis medido por TC
Oh, 2002
92%
TC
Stompor, 2003
53%
TC multicorte
Matsuoka, 2004
82%
TC de haz de electrones
Barreto, 2005
72%
TC multicorte
0
Prevalencia (%)
100
Adaptado de Kalpakian MR y col. Semin Dial. 2007;20:139-143.
FACTORES DE RIESGO PARA PROGRESIÓN DE CALCIFICACIÓN VASCULAR AÓRTICA
Razón de
probabilidad
ajustada (IC 95%)
Valor de P
Edad (años)
1,04 (1,01–1,07)
0,004
Período de tiempo entre las
radiografías de control
(meses)
1,05 (1,03–1,07)
<0,001
Ca >9,5 mg/dl
3,07 (1,15-8,20)
0,02
PTH >300 pg/ml
4,36 (1,35-14,10)
0,01
P sérico, diabetes, perfil de riesgo coronario, sexo masculino, fetuína-A, tratamiento de hemodiálisis, los valores de PTH
<150 pg/ml y Ca <8,4 mg/dl no tienen ninguna asociación significativa con la progresión de la calcificación en este estudio.
N=237
Noordzij, M y col. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29
Calcificación coronaria en adultos jóvenes en dialisis
Valor de calcificación
10.000
puntaje de calcificación según
la duración de la diálisis (años)
1000
100
10
1
0,1
0
N=39
5
10
15
20
25
30
35
Edad (años)
Proporción con calcificación
puntaje de calcificación
según la edad
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
Duración de la diálisis (años)
“Adulto joven” en el estudio se definió como <30 años de edad.
La línea punteada escalonada indica la proporción de
pacientes con evidencia de calcificación arterial
coronaria dentro de cada intervalo de alrededor de 4
años.
Calcificación arterial coronaria evaluada por tomografía
computarizada de haz de electrones (TC).
Por favor tenga en cuenta que se utilizó la supresión de ceros en
este gráfico
La línea curva refleja los cálculos obtenidos a partir del
análisis de regresión logística
Adaptado de Goodman WG, y col. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483.
ERC-EMO: calcificaciones vasculares y mortalidad
MORTALIDAD
Mortalidad cardiovascular en la población general vs los pacientes con ERC estadío 5
Annual CVD mortality† (%)
100
10
1
0.1
0.01
Relacionados con ERC
Hiperfosfatemia
⇧ Ca X P
⇧ PTH - ⇩ PTH
Déficit 1,25 y/o
25 (OH) D
Carga de Ca++
Inflamación
Desnutrición
Sobrecarga de volumen
Anemia
Albuminuria
Uso infrecuente de ASS,
β Bloqueantes
Factores tradicionales
Edad avanzada
Sexo masculino
HTA
DBT
Tabaquismo
↑ LDL, ↓ HDL
↑ Homocisteína ↑ PCR
Inactividad física
Historia fliar de ECV
Menopausia
Predisposición genética
0.001
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
>85
Age (years)
Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32:S112-S119
Mortalidad cardiovascular en población europea en diálisis (estudio ARO)
Causas de muerte durante el período
del estudio de 2 años de duración
Otras/
Desconocida
43,0%
N=1678
Cáncer
7,4%
Cardiovascular
41,6%
Infecciones
8,0%
de Francisco A y col. Nephron Clin Pract 2011;118:c143–c154
Mortalidad cardiovascular en una población en di6alisis de Argentina
Acceso vascular
1
3
Metabólicas
4
Abandono
5
Neumopatías
8
Otras
8
Gastrointestinales
10
Desconocida
26
Infecciosa
35
Cardiovascular
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Porcentaje
Douthat W, Nefrologia Arg, 2009
Mortalidad aumenta con la calcificación y el tiempo en diálisis
Calcificación aórtica basal
Nula
Moderada
Severa
Porcentaje de sobrevida (%)
100
80
60
40
20
Valor de P según test de log-rank < 0,001
0
0
N=384
1
n=83
n=205
n=96
2
3
4
5
6
Años en diálisis
7
8
9
10
n=58
n=125
n=38
Noordzij, M y col. Nephrol Dial Transplant 2010
Mortalidad aumenta con la progresión de la calcificación
Porcentaje de sobrevida
100
Sin progresión
Progresión
80
60
40
20
n = 237; P según test de log-rank = 0,001
0
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Años desde la última radiografía disponible
Noordzij, M y col. Nephrol Dial Transplant 2010
Calcificación coronaria y mortalidad
Block GA et al; Kidney Int 2007
Velocidad de la onda de pulso y supervivencia en diálisis
Blancher J, et al. Circulation 99: 2434-39, 1999
VELOCIDAD DE ONDA DE PULSO (VOP) AUMENTA CON LA CALCIFICACIÓN AÓRTICA
VOP mediano ajustado (m/seg)
12
P = 0,014 según ANOVA
11
10
9
8
7
6
1
2
3
4
Cuartiles del puntaje de calcio aórtico abdominal
N=193
McEniery et al Hypertension 2009;53:524-531
Probabilidad de sobrevida sin eventos (%)
LOS RESULTADOS CARDIOVASCULARES EMPEORAN CON EL AUMENTO DE LA VOP
100
VOP
90
Primer tercil
80
Segundo tercil
70
60
Tercer tercil
Valor de P según test de log-rank = 0,0001
50
0
180
360
540
720
N=1076
Días hasta el evento
Verbeke, M y col. CJASN 2010; Acceso en línea en sep/09
ERC-EMO: manejo del paciente con calcificaciones
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Calcitriol
Derivados de la vitamina D
Calcimimeticos
Pirofosfato
Bifosfonatos
Tiosulfato
Paratiroidectomia
ERC-EMO: Pautas KDIGO para restringir carga de calcio

Se debe considerar de alto riesgo cardiovascular a los pacientes
con calcificación vascular.

Restringir la dosis de quelantes de fosfato basados en calcio y/o
análogos de la vitamina D

Dializar con concentraciones de Ca entre 1,25 y 1,50 mmol/l
puede respaldar un equilibrio casi neutro del Ca

Se puede utilizar una combinación de calcimiméticos y calcitriol o
análogos de la vitamina D para disminuir los valores de PTH
1. KDIGO Kidney International 2009;76(Suppl 113):S3-S8
2. Goldsmith DJA y col. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3823-31
CONTROL DE LA HIPERFOSFATEMIA: SEVELAMER VS CALCIO A 52 SEM.
175
151 ± 56 *
125
75
- 46 ± 88
25
-25
-75
Calcium
(N=70)
Sevelamer
(N=62)
* p<0.001
Aorta
Score change (SE)
Score change (SE)
Coronary
300
185 ± 370 *
- 523 ± 217
100
-100
-300
-500
-700
Calcium
(N=70)
Sevelamer
(N=62)
* p<0.001
Chertow G et al, Kidney Int 62, 2002
DCOR Study (Dialysis Clinical Outcome Revisted)
2103 pacientes
Seguimiento 3 años
Prospectivo, randomizado,
sevelamer vs quelantes con
calcio.
Reducción del 34% en la mortalidad en los tratados con sevelamer por mas de 2
años.
Reducción del 22% en la mortalidad en mayores de 65 años.
Reducción del 54% en la mortalidad en mayores de 65 años seguidos por más de
2 años.
Peter W, AJKD 2008
ESTUDIO ADVANCE PARA DETERMINAR DISMINUCION DE PROGRESION DE CALCIFICACIONES
Efecto de Cinacalcet + Dosis bajas de Vit D vs dosis tradicionales de Vit D.
N= 320 ptes en HD con HPTs.
End Point primario: Cambio en Agastrom Score de CAC a 52 w.
Análisis
Primario
Cambio Medio % (P10, P90) en la CAC
Cinacalcet
Grupo control
(n = 115)
(n = 119)
Agatston
24 (-22, 119)
31 (-9, 179)
0,073
Volumen
22 (-12, 105)
30 (-6, 133)
0,009
Valor p
Adaptado de Raggi P y col. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327–1339
ESTUDIO ADVANCE PARA DETERMINAR DISMINUCION DE PROGRESION DE CALCIFICACIONES
Puntaje de Agatston
Favours
Grupo Cinacalcet
Puntaje de volumen
Favours
Grupo Control
Arteria coronaria
total
Aorta torácica
Válvula aórtica
Válvula mitral
-90
-70
-50
-30
-10
0
10
Diferencia de la mediana del tratamiento, ajustada por estrato. IC del 95%
(% de cambio en la calcificación)
Raggi P y col. Nephrol Dial Transplant 2010: online advance publication
30
Cinacalcet
600
500
400
300
200
Objetivo del tratamiento 150–300 pg/ml
100
0
B
2
4
6
8
10
Mediana de fósforo sérico (mg/dl)
n=471
n=663
12
14
n=410
n=547
16 18 20
Semana
22
24
26
Control
Control
6,2
9,8
9,6
9,4
9,2
9,0
8,8
Objetivo del tratamiento 8,4 – 9,5 mg/dl
8,6
8,4
8,2
B
2
4
6
8
10
n=471
n=663
n=366
n=473
Cinacalcet
5,8
5,6
5,4
5,2
5,0
Objetivo del tratamiento 3,5 – 5,5 mg/dl
B
n= 471
n= 663
2
4
6
8
10
12
n=409
n=547
14
16 18 20
Semana
12 14 16 18 20 22 24 26
Semana
n=412
n=368
n=555
n=471
CaxP
65
6,0
4,8
Cinacalcet
10,0
P sérico
6,4
4,6
Calcio sérico
10,2
22
24
26
n=363
n=466
Mediana de CaxP (mg2/dl2)
Mediana de PTHi (pg/ml)
Control
Mediana de calcio sérico (mg/dl)
PTHi
700
Control
Cinacalcet
60
55
50
45
Objetivo del tratamiento < 55 mg2/dl2
40
B
n=471
n=662
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26
Semana
n=408
n=363
n=545
n=466
Moe SM y col. Kidney Int 2005;67:760–771
RESUMEN DE MEDIDAS GENERALES DE MANEJO
Gracias