PDF Número - Revista Nefrologia

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2 010
TRATAMIENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL
FORMACIÓN DE MÉDICOS ESPECIALISTAS: PRINCIPIOS Y RETOS
NEFROPATÍA ASOCIADA A INFECCIÓN POR POLIOMAVIRUS BK
RENAL IMMUNOEXPRESSION OF GHRELIN IN HUMAN PROLIFERATIVE
GLOMERULOPATHIES
TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA URÉMICA CON ACETATO
DE MEGESTROL
ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE RENAL
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
Revista Nefrología
Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro
Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos
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J. Egido de los Ríos
S. Lamas
J.M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
J.M. Cruzado
Nefrología clínica
M. Praga*
J. Ara
J. Ballarín
G. Fernández Juárez
F. Rivera
A. Segarra
Nefropatía diabética
F. de Álvaro*
J.L. Górriz
A. Martínez Castelao
J.F. Navarro
J.A. Sánchez Tornero
R. Romero
Nefropatías hereditarias
R. Torra*
X. Lens
J.C. Rodríguez Pérez
M. Navarro
E. Coto
V. García Nieto
Enfermedad renal crónica
A.L. Martín de Francisco*
A. Otero
E. González Parra
I. Martínez
J. Portolés Pérez
IRC-metabolismo Ca/P
E. Fernández*
J. Cannata Andía
R. Pérez García
M. Rodríguez
J.V. Torregrosa
Hipertensión arterial
R. Marín*
J.M. Alcázar
L. Orte
R. Santamaría
A. Rodríguez Jornet
Nefropatía y riesgo vascular
J. Díez*
A. Cases
J. Luño
Calidad en Nefrología
F. Álvarez-Ude*
M.D. Arenas
E. Parra Moncasi
P. Rebollo
F. Ortega
Fracaso renal agudo
F. Liaño*
F.J. Gainza
J. Lavilla
E. Poch
Diálisis peritoneal
R. Selgas*
M. Pérez Fontán
C. Remón
M.E. Rivera Gorrin
G. del Peso
Hemodiálisis
A. Martín Malo*
P. Aljama
F. Maduell
J.A. Herrero
J.M. López Gómez
J.L. Teruel
Trasplante renal
J. Pascual*
M. Arias
J.M. Campistol
J.M. Grinyó
M.A. Gentil
A. Torres
Nefrología pediátrica
I. Zamora*
N. Gallego
A.M. Sánchez Moreno
F. Vilalta
Nefropatología
J. Blanco*
I.M. García
E. Vázquez Martul
A. Barat Cascante
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Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.
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Volumen 30 - Número 6 - 2010
NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO
EN NEFROLOGÍA
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números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación
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Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en
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sumario
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2 010
COMENTARIO EDITORIAL
TRATAMIENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS EN DIÁLISIS PERITONEAL
FORMACIÓN DE MÉDICOS ESPECIALISTAS: PRINCIPIOS Y RETOS
NEFROPATÍA ASOCIADA A INFECCIÓN POR POLIOMAVIRUS BK
599
• El tratamiento de pacientes diabéticos en diálisis peritoneal sigue siendo
un reto 25 años después
GLOMERULOPATHIES
TRATAMIENTO DE LA ANOREXIA URÉMICA CON ACETATO
DE MEGESTROL
ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA POSTRASPLANTE RENAL
J. Portolés Pérez
Sociedad
Española de
Nefrología
ARTÍCULO ESPECIAL
604
• ¿Reinventar la formación de médicos especialistas? Principios y retos
J. Morán-Barrios, P. Ruiz de Gauna-Bahillo
Imágenes de portada. Ver en página
681 de este número. R. Peces et al.
Linfoma de células B tipo MALT con
afectación renal y gammapatía monoclonal.
Presentación de un caso y revisión de la
Literatura.
REVISIONES CORTAS
613
• Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK
618
• Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2
D. Burgos, C. Jironda, M. Martín, M. González-Molina, D. Hernández
G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías
ORIGINALES
626
• Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisis peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo centro
F. Coronel, S. Cigarrán, J.A. Herrero
633
• Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies
639
• El pentosán polisulfato de sodio previene las alteraciones morfológicas renales y la albuminuria
en ratas con diabetes tipo 1
M. Danilewicz, M. Wagrowska-Danilewicz
Y. Mathison Natera, H.J. Finol, Z. Quero, R. González, J. González
646
• Tratamiento de la anorexia urémica con acetato de megestrol
M. Fernández Lucas, J.L. Teruel, V. Burguera, H. Sosa, M. Rivera, J.R. Rodríguez Palomares, R. Marcén, C. Quereda
653
• El filtrado glomerular reducido según las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD no siempre predice
la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes hipertensos atendidos en atención primaria
F.J. Tovillas-Morán, M. Vilaplana-Cosculluela, A. Dalfó-Pibernat, E. Zabaleta-del-Olmo, J.M. Galcerán, A. Coca, A. Dalfó-Baqué
661
• Resistencia a la insulina en la enfermedad renal crónica: características clínicas asociadas
y significado pronóstico
F. Caravaca, I. Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa, R. Martínez Gallardo,
F. Ferreira, R. Hernández-Gallego
669
• Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos décadas de experiencia
A. Franco, l. Jiménez, C. Sillero, M. Trigueros, D. González, E. Alcaraz, J. Olivares
ORIGINAL BREVE
676
• Comunicaciones científicas en los congresos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica
(AENP), 1988-2007
L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas, C. Rodríguez-Fernández,
R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga
03_Sumario_21_04
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Página 2
sumario
CASO CLÍNICO
681
• Linfoma de células B tipo MALT con afectación renal y gammapatía monoclonal: presentación de un caso
y revisión de la literatura
R. Peces, C. Vega-Cabrera, C. Peces, A. Pobes, M.F. Fresno
PROTOCOLOS DE INVESTIGACIÓN
687
• Bases clínicas y genéticas de la nefroesclerosis hipertensiva. Estudio NEFROSEN
B. Diez Ojea, R. Marín, E. Coto, F. Fernández Vega, R. Álvarez Navascués, G. Fernández Fresnedo, A. Pobes Martínez de Salinas,
A. Suárez Laurés, C. García Monteavaro, M. Gorostidi, E. Sánchez, M. Arias, F. Ortega
CARTAS AL DIRECTOR
A)
Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas
698
• Las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver ante la donación de vivo
A. Ríos, A.I. López-Navas, P. Ramírez, P. Parrilla, Proyecto colaborativo internacional donante
699
• Descripción del acceso a la vena yugular interna en posición semisentada para la colocación de catéter
para hemodiálisis en pacientes con ortopnea
R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz, G. Levy, C. Martín
B)
Casos clínicos breves
701
• Nefritis intersticial granulomatosa sin afectación sarcoidea extrarrenal
702
• Acute phosphate nephropathy after bowel cleansing: still a menace
M. Cuxart, M. Picazo, R. Sans Lorman, M.J. Muntané
P. Santos, A. Branco, S. Silva, A. Paiva, J. Baldaia, J. Maximino, A. Loureiro, R. Henrique
704
• Infección por parvovirus B19: diagnóstico y tratamiento en un paciente sometido a trasplante renal
L.R. León, D. Curcio, D. Casadei
704
• Tuberculosis diseminada con abscesos esplénicos en hemodiálisis
B. Moragrega, R. Dolz, I. López Alejandre, A. Núñez Sánchez
706
• Consumo de cocaína, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica
707
• Ruptura espontánea tardía del injerto renal
M. Picazo Sánchez, M. Cuxart Pérez, F. Martín Romero, R. Sans Lorman
J. Kanter Berga, C. Cáceres Borrero, T. Ripollés González, A. Ávila Bernabeu, E. Gavela Martínez, L. Pallardó Mateu
709
• Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis
and crescentic glomerulonephritis
P. Fernandes, J.A. Lopes, L. Correia, S. Gonçalves, S. Jorge
710
• Tratamiento con rituximab en un paciente con glomerulonefritis p-ANCA, hemorragia alveolar
y múltiples recidivas en hemodiálisis
712
• Insuficiencia renal y diabetes. ¿Inercia diagnóstica?
M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech
R. Blanco García, J.J. Bravo López, A. Pérez, M. Moreiras Plaza
714
• EN MEMORIA DEL PROFESOR SAULO KLAHR
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Página 3
contents
Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO
Volume
30 - Number 6 - 2010
V o l u m e
3 0
-
N u m b e r
6
-
2 0 1 0
EDITORIAL COMMENT
TREATMENT OF DIABETIC PATIENTS WITH PERITONEAL DIALISYS
A COMPETENCY-BASED MODEL FOR MEDICAL SPECIALISTS EDUCATION
599
• The treatment of diabetic patients on peritoneal dialysis remains a challenge
BK POLYOMAVIRUS-ASSOCIATED NEPHROPATHY
GLOMERULOPATHIES
25 years later
J. Portolés Pérez
UREMIC ANOREXIA TREATMENT WITH MEGESTROL ACETATE.
POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS IN RENAL
TRANSPLANTATION
Sociedad
Española de
Nefrología
SPECIAL ARTICLE
604
• Reinventing specialty training of physicians? Principles and challenges
J. Morán-Barrios, P. Ruiz de Gauna-Bahillo
Cover images. See on page 381. R. Peces
et al. MALT B cell lymphoma with kidney
damage and monoclonal gammopathy:
A case study and literature review.
SHORT REVIEWS
613
• BK virus-associated nephropathy
618
• Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors (SGLT2): from familial renal glycosuria to the treatment
of type 2 diabetes mellitus
ORIGINALS
626
• Morbidity and mortality in diabetic patients on peritoneal dialysis. Twenty-five years of experience at a
single centre
F. Coronel, S. Cigarrán, J.A. Herrero
633
• Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies
639
• Pentosan polysulfate sodium prevents kidney morphological changes and albuminuria in rats
with type 1 diabetes
Y. Mathison Natera, H.J. Finol, Z. Quero, R. González, J. González
646
• Treatment of uraemic anorexia with megestrol acetate
653
• Decreased glomerular filtration rate using the Cockgroft-Gaultand MDRD formulas does not always
predict cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive primary care patients
M. Fernández Lucas, J.L. Teruel, V. Burguera, H. Sosa, M. Rivera, J.R. Rodríguez Palomares, R. Marcén, C. Quereda
F.J. Tovillas-Morán, M. Vilaplana-Cosculluela, A. Dalfó-Pibernat, E. Zabaleta-del-Olmo, J.M. Galcerán, A. Coca, A. Dalfó-Baqué
661
• Insulin resistance in chronic kidney disease: its clinical characteristics and prognostic significance
F. Caravaca, I. Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa, R. Martínez Gallardo, F. Ferreira,
R. Hernández-Gallego
669
• Post-transplant lymphoproliferative disorders in renal transplantation: two decades of experience
A. Franco, l. Jiménez, C. Sillero, M. Trigueros, D. González, E. Alcaraz, J. Olivares
BRIEF REPORT
676
• Scientific Presentations at the meetings of the Spanish Paediatric Nephrology Association (AENP),
1988-2007
L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas, C. Rodríguez-Fernández,
R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga
03_Sumario_21_04
11/5/10
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Página 4
contents
Volume
30 - Number 6 - 2010
CASE REPORT
681
• MALT B cell lymphoma with kidney damage and monoclonal gammopathy: A case study
and literature review
R. Peces, C. Vega-Cabrera, C. Peces, A. Pobes, M.F. Fresno
RESEARCH PROTOCOLS
687
• Clinical and Genetic Bases of Hypertensive Nephrosclerosis. NEFROSEN Study
B. Diez Ojea, R. Marín, E. Coto, F. Fernández Vega, R. Álvarez Navascués, G. Fernández Fresnedo, A. Pobes Martínez de Salinas,
A. Suárez Laurés, C. García Monteavaro, M. Gorostidi, E. Sánchez, M. Arias, F. Ortega
LETTERS TO THE EDITOR
A) Brief papers on research and clinical experiments
698
• Cadaveric donor procurement units faced with living donation
699
• Internal jugular vein access in a semi-seated position for catheterisation to enable haemodialysis in
orthopnoeic patients
A. Ríos, A.I. López-Navas, P. Ramírez, P. Parrilla, Proyecto colaborativo internacional donante
R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz, G. Levy, C. Martín
B) Brief Case Reports
701
• Granulomatous interstitial nephritis free from extrarrenal sarcoids
M. Cuxart, M. Picazo, R. Sans Lorman, M.J. Muntané
702
• Acute phosphate nephropathy after bowel cleansing: still a menace
P. Santos, A. Branco, S. Silva, A. Paiva, J. Baldaia, J. Maximino, A. Loureiro, R. Henrique
704
• Paravirus B19 infection: diagnosing and treating a kidney transplant patient
704
• Disseminated tuberculosis with splenic abscesses during haemodialysis
B. Moragrega, R. Dolz, I. López Alejandre, A. Núñez Sánchez
706
• Cocaine use, high blood pressure and chronic kidney disease
M. Picazo Sánchez, M. Cuxart Pérez, F. Martín Romero, R. Sans Lorman
707
• Delayed spontaneous rupture of the kidney graft
709
• Coexistence of anti-GBM antibodies and MPO-ANCA in a patient with systemic vasculitis
and crescentic glomerulonephritis
J. Kanter Berga, C. Cáceres Borrero, T. Ripollés González, A. Ávila Bernabeu, E. Gavela Martínez, L. Pallardó Mateu
P. Fernandes, J.A. Lopes, L. Correia, S. Gonçalves, S. Jorge
710
• Treatment with rituximab for a patient with p-ANCA glomerulonephritis, alveolar bleeding and multiple
relapses during haemodialysis
M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros, A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira, J. Camps Domenech
712
• Kidney failure and diabetes. Diagnostic inertia?
R. Blanco García, J.J. Bravo López, A. Pérez, M. Moreiras Plaza
714
• IN MEMORY OF PROFESSOR SAULO KLAHR
© 2010 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
comentario editorial
Ver artículo original en página 626
El tratamiento de pacientes diabéticos en diálisis
peritoneal sigue siendo un reto 25 años después
J. Portolés
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón (REDinREN Carlos III. Red 06/0016). Alcorcón, Madrid
Nefrologia 2010;30(6):599-603
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Oct.10682
RELEVANCIA DE LA DIABETES MELLITUS
EN NEFROLOGÍA
La diabetes mellitus (DM) es la enfermedad más relevante
para quienes nos dedicamos al tratamiento sustitutivo renal
(TSR), por su prevalencia y repercusión clínica, económica y
social. Se estima que el 0,3% de la población general padece
DM tipo 1 y del 7% DM tipo 21. La prevalencia de la DM depende de los criterios diagnósticos empleados y varía entre
distintas regiones del planeta, pero el crecimiento de la incidencia de DM tipo 2 puede situarse entre el 3 y el 5% anual1.
Esto se debe, en gran medida, a los malos hábitos de salud y,
por ello, su crecimiento es aún mayor en los países en vías de
desarrollo. La progresión hacia enfermedad renal crónica
(ERC) en estadio 5D aumenta, por una exposición más prolongada a la hiperglucemia, por la asociación de hipertensión
arterial (HTA), obesidad, sedentarismo y otros factores de
riesgo y por la menor mortalidad que permite a los pacientes
alcanzar el TSR. Por todo ello, la expresión «epidemia del siglo XXI» no es exagerada.
Por otro lado, se calcula que el coste global de la atención del
paciente DM tipo 2 con repercusión visceral es, al menos, de
2.136 euros/año y puede superar los 54.000 euros/año en el
caso de pacientes en hemodiálisis (HD). Finalmente, la DM
es un factor de riesgo cardiovascular (CV) relevante y fuente
de complicaciones clínicas, ingresos, reducción de calidad de
vida y pérdida de años plenamente vividos en salud y actividad profesional. El impacto de esta enfermedad es tremendo.
Los datos de seguimiento de más de 5.000 pacientes en el estudio UKPDS nos permiten establecer el curso evolutivo de
Correspondencia: José Portolés Pérez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón.
(REDinREN Carlos III. Red 06/0016).
Budapest, 1. 28922 Alcorcón. Madrid.
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la nefropatía en la DM tipo 22. La estimación estadística del
tiempo para desarrollar la nefropatía es de 19 años, para pasar de microalbuminuria a macroalbuminuria de 11 años y
para comenzar con un descenso de función renal de 10 años
más. Sin embargo, aquellos pacientes que se incluían en el
UKPDS con una Cr superior a 2 mg/dl llegaban a TSR en
sólo 2 años y medio, y éste es el perfil de pacientes al que nos
enfrentamos habitualmente. El objetivo de intervención en
DM está claramente en las etapas iniciales, enfocado a la nefroprotección y a la cardioprotección, reduciendo los eventos
CV y la llegada a TSR. De hecho, ya hay pruebas de que la
intervención y el control estricto de los pacientes con DM
tipo 1 ha reducido la llegada de estos pacientes a TSR. En un
estudio finlandés de más de 20.000 pacientes atendidos entre
1965 y 1999, las tasas de incidencia en diálisis fueron de sólo
el 2,2% a los 20 años, con una tendencia decreciente en las
etapas más recientes3.
Pese a ello, el reto del tratamiento de los pacientes DM
en diálisis sigue siendo nuestra tarea (para algunos diaria).
Artículos como el presentado en este número por el Grupo
del Hospital Universitario San Carlos de Madrid permiten tener una perspectiva histórica del tratamiento de los pacientes
diabéticos en diálisis peritoneal (DP)4.
No hay muchos programas de DP que puedan analizar una
trayectoria de 25 años, como en el trabajo presentado. El resultado más relevante es la descripción de una peor evolución
de los pacientes con DM y la cuantificación de este riesgo en
nuestro medio4. En este estudio, los pacientes con DM presentan mayores tasas de mortalidad, transferencia a HD, ingresos, infecciones no peritoneales y peritonitis, en línea con
publicaciones previas5. Como referencia próxima, en el estudio del GCDP la probabilidad de supervivencia a los 2 años
es del 86,7% en pacientes no DM y del 75,2% en pacientes
con DM tipo 26. En el estudio publicado en este número, no
obstante, también se comparan dos períodos históricos diferentes de la DP. En el más reciente (post-1992) ya se disponía de los sistemas de doble bolsa, de las primeras soluciones
599
J. Portolés Pérez. Pacientes diabéticos en diálisis peritoneal
libres de glucosa y se generalizaba el uso de sistemas automatizados; también se disponía de la eritropoyetina. En esta
segunda etapa, la tasa de peritonitis se reducía consecuentemente y mejoraban los indicadores de resultado globales,
aunque el riesgo de muerte atribuible a la DM no se había reducido de forma significativa.
un panorama similar sobre la evolución de pacientes DM
en HD. Según el informe USRDS de 2009, sólo el 30% de
los DM sobreviven a los 5 años de iniciar HD, y estos datos serían aún peores si se incluyera la mortalidad precoz
de los pacientes que no alcanzan los 3 meses en HD (excluidos de ese registro)10.
La primera etapa del artículo se remonta a los años ochenta
(pre-1992), entonces algunos grupos planteaban dudas sobre
la pertinencia de incluir a pacientes con DM en programas de
diálisis, por su alta comorbilidad y mortalidad. En ese período (pre-1992) hay datos que llaman poderosamente la atención y que reflejan una selección negativa de pacientes para
DP, que no se reseña expresamente en el artículo. Por ejemplo, la prevalencia de pacientes diabéticos en DP era del 55%,
frente a la media referida por el registro del 18% en HD, o
frente al 20% que recoge el GCDP entre 2003 y 20095. Además, comunican un alto porcentaje de pacientes con ceguera
y con otras comorbilidades, que limitaron la salida por trasplante (TX) a sólo un 5,8% en el seguimiento total de los pacientes con DM tipo 2. La baja tasa de transferencia a HD reportada puede ser un buen índice de mantenimiento en
técnica o una incapacidad de continuar con una transición entre técnicas. Es decir, hablaríamos de pacientes indicados
para DP, más que de pacientes que eligen DP, algo que constituye en sí mismo un factor de riesgo7.
El trabajo refiere que la mitad de las muertes se asocian con
eventos CV. La morbilidad de los DM está asociada al daño
CV prediálisis, la concomitancia de otros factores de riesgo
(dislipidemia, HTA, etc.) y el depósito tisular de los productos de glicosilación (AGE). Los AGE que se acumulan en
la ERC tienen un efecto directo sobre la pared vascular que
favorece la arteriosclerosis acelerada, y la malnutrición calórico-proteica. De hecho, en algunas series, el riesgo atribuible a la DM disminuye en gran medida si se corrige por
la presencia de eventos CV previos y los niveles de albúmina11. Por ejemplo, los datos presentados por el GCDP señalan que el riesgo de muerte de los pacientes DM tipo 2 es
de 2,5 frente a los no DM tras la corrección por la edad. La
asociación entre DM tipo 2 y eventos CV previos excluye
la variable DM tipo 2 al intentar poner en el mismo modelo
DM y evento CV previo a DP6,7.
Frente a este escenario, el nuevo modelo de TSR 3.0 propone
una visión integradora de las técnicas de diálisis y el TX con
un intercambio fluido entre ellas, cuando cada una haya alcanzado su techo en un paciente determinado8. Este modelo empieza a ser realidad en muchos hospitales españoles.
El trabajo publicado por Coronel et al. sirve, además, de referencia de comparación para otros grupos que comienzan
con DP. Los programas de DP en general no son grandes.
Como referencia próxima, en la Comunidad de Madrid tienen un tamaño medio en torno a los 25 pacientes, con una alta
rotación, fluctuaciones en su número y dificultades de crecimiento. Por ello, los estudios retrospectivos de este tipo han
sido referencia hasta ahora para reflejar la realidad de la DP
en nuestro medio y en nuestro tiempo, resaltando diferencias
con estudios en otros sistemas sanitarios y otros países. Se
hace necesario el trabajo colaborativo entre centros, gracias
al cual, comenzamos a disponer de referencias de comparación con datos multicéntricos más recientes9.
La DM es el factor de riesgo más relevante para pacientes en DP y este mal pronóstico está en relación con la
afectación CV de los pacientes a su entrada en DP, otros
estudios así lo señalan6. El trabajo de Coronel et al. presenta un riesgo global de muerte para la DM de 1,96 frente a los no DM en DP y, aunque no presentan datos propios sobre la evolución de los pacientes DM en HD, no es
objetivo del trabajo, surge inevitablemente la comparación entre las técnicas. Las referencias externas muestran
600
La comparación de supervivencia entre HD y DP continúa
siendo motivo de controversia, especialmente porque la información proviene de registros y estudios observacionales, o de análisis post-hoc. Este tipo de cuestiones no pueden resolverse con un diseño de ensayo clínico, por lo que
la información debe proceder de estudios observaciones
con diseño prospectivo, suficiente tamaño de la muestra y
control de covariables y factores de confusión. En una amplia revisión reciente en nuestra Revista se concluye que
ambas técnicas son similares, con una cierta ventaja para
la DP en los primeros 2-3 años de evolución y para la HD
posteriormente. En el caso específico de los pacientes con
DM, los jóvenes parecen tener mejor evolución en DP y
los ancianos en HD12.
Un reciente estudio retrospectivo va más allá del análisis
multivariante y utiliza el propensity score para reducir el
sesgo de selección de una u otra técnica13. Este estudio atribuye una ventaja a los pacientes en DP, especialmente en
el período inicial, con una probabilidad de supervivencia
al año del 85,5 frente al 80,7% en HD, y del 71,1 frente al
68% en HD a los 2 años (p <0,01); la tendencia se mantiene sin alcanzar significación al tercer año. Globalmente, el
riesgo de muerte favorece a la DP en un 8% en el análisis
por intención de tratar. Sin embargo, en el análisis estratificado para pacientes diabéticos este beneficio sólo se mantiene el primer año. Los autores concluyen que la DP puede ser una buena técnica de inicio de TSR. Esta ventaja de
la DP en fases iniciales puede estar relacionada con la mejor conservación de la función renal residual y la peor evolución pasado un tiempo, con el fallo en el control del volumen o factores metabólicos.
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En suma, la DP parece ser una técnica al menos tan buena
como la HD para los pacientes incidentes en TRS, por lo
que debemos considerar la opción del paciente como el elemento de decisión en la mayoría de los casos.
¿CUÁLES SON LAS VENTAJAS E INCONVENIENTES
TEÓRICOS DE LA DIÁLISIS PERITONEAL PARA
PACIENTES CON DIABETES MELLITUS?
La DP presenta una serie de ventajas teóricas para los pacientes con DM, como son la mejor tolerancia hemodinámica, el mantenimiento de la función renal residual, la preservación del capital vascular y el uso de insulina peritoneal
para un mejor control de glucemia (actualmente en desuso).
La HD presenta un perfil electrolítico menos estable que
asocia una mayor incidencia de arritmias; las fístulas protésicas de alto flujo suponen una sobrecarga hemodinámica
que, junto con la HTA, favorecen el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Estos factores se esconden
detrás de los episodios de muerte súbita en HD. Pero, por
otro lado, los pacientes con DM tienen determinados riesgos específicos en esta técnica, fundamentalmente metabólicos. La gastroparesia diabética se agrava en DP y favorece la anorexia y la desnutrición secundaria. La sobrecarga
de glucemia incrementa la resistencia insulínica y dificulta
el control del perfil lipídico.
Los pacientes diabéticos tienen una membrana peritoneal más
gruesa y peor vascularizada, antes incluso de iniciar DP,
como se demuestra en las biopsias peritoneales obtenidas al
colocar el catéter14. Este hecho puede condicionar la peor evolución de la permeabilidad peritoneal a medio plazo.
INTEGRACIÓN A TRAVÉS DEL MODELO DE TRS 3.0
PARA PACIENTES CON DIABETES MELLITUS
Podemos resumir que la DP parece ser una buena técnica de
inicio de TSR para pacientes con DM y que presenta cierta
ventaja en los primeros 2 años. El concepto más actual considera el TSR como una oferta integrada de DP, HD y TX15. No
existen evidencias para dirigir a nuestros pacientes con DM
hacia una u otra técnica de forma unívoca, y factores claves
como comorbilidad, situación social y, sobre todo, preferencias del paciente debe dirigir por dónde iniciar el TRS.
De hecho, el modelo propuesto por algunos grupos sugiere utilizar la DP como técnica inicial y favorecer el TX precoz, reservando la HD para aquellos pacientes que presenten fallo de
la técnica de DP16. El TX precoz es la mejor alternativa para
aquellos pacientes con DM cuya comorbilidad no lo impida.
El registro americano presenta una supervivencia para los DM
sometidos a TX en el 67-77% a los 5 años10. Aun siendo menor que la de los no DM, mejora con mucho el 30% de supervivencia a 5 años DM tratados con HD o DP. Es posible que la
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restauración de la función renal favorezca la eliminación de los
AGE propios de la DM y de otros mediadores urémicos que
favorecen la arteriosclerosis acelerada y son agentes de daño
vascular directo. Además, el TX asocia mejor calidad de vida
y rehabilitación en la vida laboral y personal. Por tanto, el TX
debe ofrecerse a todo paciente diabético en TRS sin contraindicación absoluta y de la forma más precoz.
FUTURO DEL MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS
EN TRATAMIENTO RENAL SUSTITUTIVO
Otro dato llamativo del estudio presentado en este número de
la Revista es que el pronóstico de los pacientes con DM tipo
2 no mejora en la segunda etapa (post-1992). Pese a los avances técnicos en el tratamiento: doble bolsa, cicladoras, uso de
agentes eritropoyéticos, y los nuevos fármacos que tenemos
a nuestra disposición para el control de tensión arterial, dislipidemia, glucemia y enfermedad mineral vascular, la mortalidad de los pacientes se mantiene igual. Sí es cierto que la
tasa de ingresos y la estancia anual se reducen en el período
más reciente, pero no sabemos si es como consecuencia de
un mejor pronóstico o de la evolución general de la dinámica
hospitalaria hacia la ambulatorización de los procesos y la reducción de estancias. Aunque los autores no presentan un detallado análisis de comorbilidad entre ambas etapas, los pacientes no DM o los DM tipo 1 que comienzan DP después
del año 1992, sí que mejoran su pronóstico.
Muchos factores de confusión pueden interferir en un análisis como éste, pues otros estudios sí refieren una mejoría
global en los resultados con el transcurso de los años. Por
ejemplo, en el registro americano, la mortalidad de pacientes diabéticos en HD y DP se ha reducido desde un 27,4%
en 1980 hasta un 18,6% en 2007 y la supervivencia de DM
en DP ha mejorado un 21,8% en los últimos 5 años de los
noventa10. Otros trabajos en ese mismo país demuestran una
menor tasa de fallo de técnica peritoneal al comparar el período de 2002-2003 frente al de 1996-199717. Aunque no tenemos datos publicados por el registro español para los pacientes con DM, la mortalidad global anual en DP mejora
del 12% en 2002 al 7,8% anual 5 años después18.
El tratamiento de los pacientes DM en DP requiere dedicación y un seguimiento integrado para reducir el riesgo CV
en todos sus frentes. La dieta, el ejercicio y el control del
peso son básicos, así como el control de la ingesta hídrica,
que permite reducir el uso de soluciones hipertónicas. Se ha
descubierto una nueva indicación para las soluciones libres
de glucosa con icodextrina o aminoácidos como agentes
para reducir el aporte glucídico a los pacientes. Por otro
lado, la importancia de la preservación de la FRR hace que
todas las medidas nefroprotectoras de la etapa prediálisis sigan teniendo aquí sentido. No tenemos aún evidencia de que
el control de la glucemia, el uso de bloqueantes del SRAA
u otras medidas reduzcan la mortalidad de nuestros pacien601
tes. Sinceramente vemos difícil que se ponga en marcha un
ensayo aleatorizado con objetivos de mortalidad para testar
estas medidas de intervención en el momento actual, pero
hay todo un sustrato fisiopatológico y de evidencias parciales que señalan que la esperanza de mantener la FRR y mejorar la supervivencia de los DM en DP va por ese camino19.
Hasta hace poco se aceptaba que los pacientes con DM
debían empezar precozmente la diálisis, incluso antes
que otros pacientes no DM. Sin embargo, este mismo año
se ha publicado el estudio IDEAL. Se trata de un ensayo
clínico aleatorizado sobre 828 pacientes seguidos más de
3 años y medio, que no demuestra beneficio en empezar el
TSR de forma programada al llegar a un aclaramiento entre 10 y 14 ml/min frente a hacerlo en 7 ml/min20. Hay que
dejar claro que en el estudio se permitía comenzar TSR a
los pacientes sintomáticos o con complicaciones. De hecho, el 76% de los pacientes asignados a inicio tardío lo
hizo antes de alcanzar los 7 ml/min de función renal. Finalmente sólo hubo 6 meses de diferencia en el inicio del
TSR entre ambos grupos. El estudio no está específicamente dedicado en pacientes con DM ni exclusivamente
en la DP, pero aporta evidencia a favor de la inclusión en
TSR tras una valoración clínica completa del paciente y en
contra de la estrategia de inicio temprano basado exclusivamente en cifras. En cualquier caso, la DP presenta la
ventaja añadida de permitir un inicio progresivo apoyándose en la FRR y cuidándola. Recientemente se ha visto
que los pacientes con FRR conservada presentan menor
calcificación vascular, y que este factor podría estar implicado en el protector de esa diuresis residual21.
nemos que luchar por mejorar el pronóstico de los pacientes diabéticos que alcanzan el TSR. La DP parece ser la mejor técnica de inicio para aquellos pacientes que la elijan con
una menor mortalidad en los primeros 2-3 años que en HD,
una mayor independencia y una mejor eficiencia por su menor coste. En ese tiempo deberíamos ser capaces de proporcionar un TX al paciente. En caso de no poder realizarle un
TX al paciente debemos mantener un control integral en la
línea propuesta en la tabla 1 y proteger la FRR. Una vez que
la DP sea insuficiente para mantener la situación del paciente, debemos ofrecerle el traslado a HD, dentro de un modelo integral.
Tabla 1. Medidas para mejorar los resultados a largo
plazo en pacientes diabéticos en diálisis peritoneal
Preservar la membrana peritoneal:
• Evitar peritonitis (reentrenamientos periódicos y tras peritonitis,
atención a la fatiga del cuidador, profilaxis de infección de orificio)
• Reducir uso de soluciones hiperosmolares y bioincompatibles
• Diálisis progresiva mantener día seco mientras sea posible
Mejorar el control de la glucemia:
• Reducir carga glucídica en soluciones (icodextrina, aminoácidos)
• Uso de perfiles apropiados de insulina
Control de factores de riesgo CV propios de ERC-DP:
• Evitar sobrecarga cardíaca por sobrehidratación (dieta, diuréticos)
• Seguimiento reglado de función cardíaca
• Reducir inflamación (si PCR elevada estudio de posibles causas)
• Corregir déficit de 25-OH-vitamina D
• Corregir hiperfosforemia
El futuro de la DP para pacientes con DM pasa por la protección de membrana peritoneal, minimizando la carga de
glucosa, utilizando nuevas soluciones más biocompatibles,
evitando las infecciones peritoneales y desarrollando tratamientos específicos para evitar la fibrosis peritoneal.
Mientras esperamos los resultados de la intervención precoz sobre el daño cardíaco y renal de nuestros pacientes, te-
Control de factores de riesgo CV:
• Hipertensión
• Obesidad
• Dislipidemia
• ˙Tabaquismo
Transferencia electiva a HD cuando sea preciso. TSR integrado
Modificado de referencia 22.
CONCEPTOS CLAVE
1. La DM condiciona mal pronóstico en cualquier
técnica de diálisis fundamentalmente a expensas del daño CV añadido.
2. El futuro es la detección e intervención precoz
con medidas nefroprotectoras.
3. Los resultados en DP han mejorado en los últimos años.
602
4. La DP es buena técnica de inicio para el TRS
de los pacientes DM. El trasplante es la técnica de elección y debe ser lo más precoz
posible.
5. El modelo integrado de TRS es la única alternativa técnicamente recomendable, respetuosa con la libre elección y económicamente sostenible.
Nefrologia 2010;30(6):599-603
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Martínez-Castelao A. Repercusiones clínicas y sociales de la epidemia de diabetes mellitus. Nefrologia 2008;28:245-8.
2. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR.
Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes:
the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney
Int 2003;63:225-32.
3. Finne P, Reunanen A, Stenman S, Groop PH, Gronhagen-Riska C. Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes.
JAMA 2005;294:1782-7.
4. Coronel F, Cigarrán F, Herrero JA. Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisisis peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo
centro. Nefrologia 2010;30(6):626-32.
5. Han SH, Lee SC, Ahn SV , Lee JE, Kim DK, Reduced residual renal function is a risk of peritonitis in continuous ambulatory peritoneal dialysis
patients
Nephrol
Dial
Transplant
2007;22:2653–8
doi:10.1093/ndt/gfm242.
6. Portolés J, Corchete E, López-Sánchez P, Coronel F, Ocaña J, Ortiz A.
Los pacientes diabéticos tipo 2 presentan peor evolución que los no
diabéticos en diálisis peritoneal a expensas de su comorbilidad cardiovascular. Nefrologia 2009;29:336-42.
7. Portolés J, Del Peso G, Fernández-Reyes MJ, Bajo MA, López-Sanchez P. Previous comorbidity and patient free choice of technique
predict early mortality in peritoneal dialysis. PDI 2009;29:150-7.
8. Chung SH, Noh H, Ha H, Lee HB. Optimal use of peritoneal dialysis
in patients with diabetes. Perit Dial Int 2009;29(Suppl 2):S132-4.
9. Portolés J, Ocaña J, López-Sánchez P, Gómez M, Rivera MT, Del
Peso G, et al. Approach to quality objectives in incidents of patients in Peritoneal Dialysis. Nefrologia 2010;30:544-51.
Doi. 10.3265/Nefrologia.pre2010.Jun.10458.
10. www.usrds.org, accessed Sept 2010. no abstract available.
11. Lowrie EG, Lew NL, Huang WH. Race and diabetes as death risk predictors in hemodialysis patients. Kidney Int Suppl 1992;38:S22-31.
12. Remón C, Quirós P, Portolés J, Marrón B. Critical analysis of survival
studies on dialysis. Nefrologia 2010;30(Supl Ext 1):8-14.
13. Weinhandl ED, Foley RN, Gilbertson DT, Arneson TJ, Snyder JJ,
Collins AJ. Propensity-matched mortality comparison of incident
hemodialysis and peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol
2010;21(3):499-506.
14. Honda K, Hamada C, Nakayama M, Miyazaki M, Sherif AM, Harada T, et al. Impact of uremia, diabetes, and peritoneal dialysis itself on the pathogenesis of peritoneal sclerosis: a quantitative
study of peritoneal membrane morphology. Clin J Am Soc Nephrol
2008;3(3):720-8. doi: 10.2215/CJN.03630807
15. Gokal R. Peritoneal Dialysis in the 21st Century: An analysis of
Current Problems and Future Developments. J Am Soc Nephrol
2002;13:S104-S116.
16. Yu AWY, Chau KF, Ho YW, Li PKT. Development of the «peritoneal
dialysis first» model in Hong Kong. Perit Dial Int 2007;27(Suppl
2):S53-5.
17. Mehrotra R, Kermah D, Fried L, Kalantar-Zadeh K, Khawar O, Norris
K, et al. Chronic Peritoneal Dialysis in the United States: Declining
Utilization Despite Improving Outcomes. J Am Soc Nephrol
2007;18:2781-8. Doi: 10.1681/ASN.2006101130
18. Remón C, Quirós P, Gil Cunqueiro JM, et al. Diez años de diálisis peritoneal en Andalucía (1999-2008): datos epidemiológicos, tipos de
tratamiento, peritonitis, comorbilidad y supervivencia de pacientes
y técnica. Nefrologia 2010;30:46-53.
19. Huang CC. Treatment targets for diabetic patients on peritoneal
dialysis: any evidence? Perit Dial Int 2007;27(S2):S176-S179.
20. Cooper BA, Branley P, Bulfone L, et al. A randomized, controlled trial of
early versus late initiation of dialysis. N Engl J Med 2010;363:609-19.
21. Yee-Moon A, Wai-Kei C, Wang M, Hiu-Shuen I, Lui S, Sanderson
JE. Is Valvular Calcification a Part of the Missing Link Between
Residual Kidney Function and Cardiac Hypertrophy in Peritoneal
Dialysis Patients? Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1629-36.
doi: 10.2215/CJN.03100509.
22. Piraino B, Minev E, Bernardini J, Bender FH. Does experience with
PD matter? Perit Dial Int 2009;29:256-61.
Enviado a Revisar: 22 Oct. 2010 | Aceptado el: 25 Oct. 2010
Nefrologia 2010;30(6):599-603
603
artículo especial
¿Reinventar la formación de médicos especialistas?
Principios y retos
J. Morán-Barrios1, P. Ruiz de Gauna-Bahillo2, Miembros de la Junta Directiva
de la Sociedad de Educación Médica de Euskadi. www.ehu.es/semde
Unidad de Docencia Médica. Hospital de Cruces. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Baracaldo. Vizcaya.
Departamento de Teoría e Historia de la Educación. Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea.
San Sebastián-Donostia. Guipuzkoa
1
2
Nefrologia 2010;30(6):604-12
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10559
RESUMEN
En un mundo globalizado y en permanente cambio, la formación de profesionales de la medicina exige una reflexión continua para dar respuesta a esa sociedad en continua transición, máxime cuando se viven momentos
económicos tan delicados como el actual que influyen directamente en el mundo sanitario. Los profesionales precisan nuevas competencias para nuevos tiempos. En la última década han surgido iniciativas en distintos países del
mundo anglosajón que han definido el marco de competencias básicas necesarias que todo médico y especialista
debe demostrar en su práctica profesional. Junto a ello nos
encontramos ante el Espacio Europeo de Educación Superior que también influye en nuestra formación especializada. La formación sanitaria especializada en España precisaba un nuevo impulso y el reciente marco regulatorio
(Real Decreto 183/2008) nos permitirá avanzar y desarrollar aquellas iniciativas e innovaciones que en educación
médica son imprescindibles implantar en los centros sanitarios, para responder a una nueva sociedad y adecuarnos
al contexto educativo y de práctica profesional internacional. La formación médica basada en competencias y su evaluación con instrumentos, sencillos, validados y aceptados
por todos los agentes implicados en la formación, es el camino a seguir. Las instituciones (centros y servicios asistenciales) deberán desarrollar sus propias experiencias dentro del marco general que proporciona la legislación
vigente, y estas instituciones deben ser conscientes del
compromiso adquirido con la sociedad a través de la acreditación docente, debiendo, por tanto, consolidar su organización docente y las distintas figuras de los agentes
formadores (jefes de estudio, tutores y otras figuras do-
Correspondencia: Jesús Morán-Barrios
Unidad de Docencia Médica. Hospital de Cruces.
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Plaza de Cruces, s/n.
48903 Baracaldo. Vizcaya.
[email protected]
[email protected]
604
centes), ejerciendo el necesario liderazgo para el completo desarrollo de los programas formativos. Para ello, es
preciso que las Comunidades Autónomas desarrollen sus
propias normativas en formación sanitaria especializada.
Finalmente, los profesionales de la medicina deben tener
una formación basada en: valores éticos, hábitos y actitudes, que abarque aspectos humanísticos, científicos y tecnológicos; un conocimiento y una práctica del método
científico, unidos a la gestión de la complejidad y de la incertidumbre; un manejo correcto del lenguaje científico,
tecnológico e informático que facilite el aprendizaje autónomo; una capacidad de iniciativa y trabajo en equipo, así
como el desarrollo de habilidades para los asuntos personales y para una eficaz participación democrática en la sociedad y en las instituciones sanitarias.
Palabras clave: Formación sanitaria especializada. Formación
basada en competencias.
Reinventing specialty training of physicians?
Principles and challenges
ABSTRACT
In a world undergoing constant change, in the era of
globalisation, the training of medical professionals should
be under constant review so that it can be tailored to meet
the needs of this society in transition. This is all the more
true at times of economic uncertainty, such as the current
conditions, which have a direct impact on health services.
Professionals need new Competencies for new times. Over
the last decade initiatives have emerged in various AngloSaxon countries which have defined a framework of basic
Competencies that all medical specialists should
demonstrate in their professional practice. In addition to
this, we must respond to the creation of the European
Higher Education Area which has implications for
J. Morán-Barrios et al. ¿Reinventar la formación de médicos especialistas?
specialised training. In Spain, training for medical specialists
was in need of an overhaul and the recently passed law
(Real Decreto 183/2008) will allow us to move forward and
implement, in medical education, initiatives and innovations
required in our medical centres, to respond to the new
society and bring us in line with international professional
education and practice. The way forward is a Competencybased model for medical education with assessment of
these Competencies using simple instruments, validated and
accepted by all the stakeholders. The institutions involved
(hospitals, medical centres and other health care services)
should trial different approaches within the general
framework established by the current legislation and be
conscious of the duty they have to society as accredited
training organisations. Accordingly, they should consolidate
their teaching and learning structures and the various
different educational roles (Director of Studies, Tutors,
and other teaching positions), showing the leadership
necessary to allow proper implementation of their training
programmes. For this, the Spanish Autonomous Regions
must develop their own legislation regulating Medical
Specialty Training. So, medical professionals should receive
training, based on ethical values, behaviours and attitudes
that considers humanistic, scientific and technical factors,
developing an understanding of the scientific method and
ability to put it into practice; skills to manage complexity
and uncertainty; a command of scientific, technical and IT
terminology, to facilitate independent learning; and a
capacity for initiative and teamwork, as well as skills for
personal activities and for making an effective, democratic
contribution both within health organisations and in the
wider society.
Key words: Postgraduate Medical Education. Competencybased Medical Education.
FORMACIÓN DE MÉDICOS EN, PARA
Y POR UN MUNDO GLOBALIZADO,
MÁS HUMANIZADO Y MÁS JUSTO
¿Podemos y debemos seguir formando a nuestros residentes con el mismo perfil profesional que hace simplemente 3 años?, ¿qué nuevas competencias debemos introducir y
trabajar en la formación, que hagan a los futuros profesionales
ser conscientes y capaces de gestionar una demanda sanitaria
creciente y universal, con unos recursos más limitados, con la
obligación de seguir avanzando en el conocimiento (científico
y técnico) y en un mundo globalizado lleno de incertidumbres
que ha de tender hacia una mayor equidad?
Vivimos en un momento histórico muy delicado debido a los
profundos cambios que viene experimentando la sociedad en
los últimos años. Nuestras vidas giran en torno a problemas
que están ocurriendo en diferentes puntos del planeta distantes entre sí y de nosotros miles de kilómetros. Hace simpleNefrologia 2010;30(6):604-12
artículo especial
mente 3 años no éramos conscientes del impacto que sobre
nuestras vidas podían tener decisiones tomadas por otros, a
los que desconocemos, y cuyas consecuencias (la crisis económica actual) están siendo dramáticas para nuestra sociedad
y afectarán de modo permanente a los ámbitos políticos, socioculturales y morales de nuestras sociedades. Estamos viendo la otra cara de la moneda de la globalización, un fenómeno de interdependencia económica que se está viviendo
intensamente desde los años noventa y que ha dado lugar a
las políticas neoliberales que conocemos. La globalización
está en la economía, pero también tiene sus efectos en la política, la ciencia, la cultura, la educación y la sanidad1.
Ante la formación de cualquier profesional de la salud cabe
preguntarse, ¿a favor de qué (mundo) y de quién (persona)
formamos? La dirección que ha de tomar la educación en las
instituciones formadoras (universidades, centros y servicios
sanitarios) está bajo la necesidad de humanizar la sociedad2.
En este sentido, el proceso de formación de los profesionales
ha de tener como horizonte favorecer una conciencia de ciudadanía universal, ello facilitará el que las personas caminen
hacia el cambio y hacia una nueva concepción de ciudadano.
Ya desde hace tiempo, organismos como la Organización
Mundial de la Salud (OMS) están recomendando que, dentro
del ámbito de la enseñanza y del ejercicio de la medicina, se
establezcan medidas que estén orientadas hacia un desarrollo
educativo cuyo resultado sea la prestación de una atención
equitativa, eficaz y comprensiva a los pacientes, familias y
comunidades, en adecuación con las necesidades y valores de
cada sociedad.
La formación médica ha de plantearse ciertos cambios si
realmente quiere contribuir a paliar algunos de los déficits
que se derivan de la globalización. El compromiso de las instituciones formativas debe ser el de formar profesionales por
y para la comunidad; en la posesión de unos valores comunitarios, que expresen cierta solidaridad y que desarrollen la
empatía, para ser capaces de ponerse en la piel y en el sentir
del otro. Este compromiso no ha de quedar sólo en documentos, sino que se ha de manifestar a través de los programas de
formación y de las actuaciones de los propios docentes. Dicho compromiso se debe centrar en una formación que potencie, entre otros aspectos, la convivencia entre las distintas
culturas, el aprendizaje a lo largo de la vida, la autonomía y
la responsabilidad personal y profesional, una visión universalista, y por último, el pensamiento crítico, creativo y solidario1. La formación y evaluación en competencias permite
abordar estos retos y compromisos.
EL ESPACIO EUROPEO Y LA FORMACIÓN MÉDICA
EN UNA SOCIEDAD EN CAMBIO
La formación médica en España se enfrenta a nuevos retos
fruto de un importante cambio de escenario educativo en Europa: el Espacio Europeo de Educación Superior (Declara605
artículo especial
ción de Bolonia de 1999)3. Se abre un proceso de convergencia que tiene como objetivos facilitar el intercambio de titulados y adaptar el contenido de los estudios universitarios a
las demandas sociales. Se pretende crear una Europa del conocimiento (la sociedad del conocimiento, expresión acuñada por Peter Drucker en 19694, no ligado a la cantidad de conocimiento sino a su productividad, es decir, a su impacto
económico). La Declaración de Bolonia señala que «la Europa del conocimiento es un factor irremplazable para el crecimiento social y humano y un componente indispensable para
consolidar y enriquecer la Europa de los ciudadanos, proporcionando a los mismos las competencias necesarias de cara a
los cambios del nuevo milenio junto con una conciencia de
compartir valores y de pertenencia a un espacio social y cultural común»3. Esto no sólo supone un intercambio de estudiantes, sino también de profesionales con el consiguiente
reconocimiento de titulaciones, lo que implica un cambio
profundo en los modelos de formación del médico tanto a nivel universitario como de la formación especializada. Por otra
parte, las necesidades sociales en permanente cambio precisan sistemas sanitarios dinámicos, que deben dar una respuesta segura, efectiva, eficiente y de calidad a las necesidades y
expectativas de los ciudadanos5. Esta respuesta afecta al perfil
de competencias de las profesiones sanitarias. Dicho perfil debe
adaptarse y desarrollarse permanentemente con nuevas competencias, lo que lleva a modificar los sistemas de aprendizaje y de evaluación para abordar con garantías, en el caso del
médico, una relación médico-paciente en la que influyen de
manera directa aspectos como los cambios demográficos, epidemiológicos, científico-tecnológicos, culturales, éticos y de
valores, económicos, judiciales o nuevos modelos de organización y gestión sanitaria (gestión clínica), entre otros, así
como la influencia de los medios de comunicación o la cultura del consumo6. Sobre estos cambios, A. Jovell y M. Navarro7 destacan tres fenómenos sociales: los cambios en la estructura laboral de las profesiones sanitarias, la aparición de
un nuevo modelo de paciente y de ciudadano, y la transformación y aumento de la complejidad en la gestión del conocimiento; a ello se une la colectivización de la provisión de
los servicios sanitarios como estrategia para garantizar un acceso equitativo a los mismos. El reto de los médicos de hoy
está en saber responder de forma efectiva y eficiente a las necesidades de la sociedad del siglo XXI y a la confianza otorgada por los pacientes5.
Por tanto, «la simple idea de que un profesional competente
es aquel que posee los conocimientos y habilidades que le posibilitan desempeñarse con éxito en una profesión específica
ha quedado atrás, siendo sustituida por la comprensión de la
competencia profesional como un fenómeno complejo, que
expresa las potencialidades de la persona para orientar su actuación en el ejercicio de la profesión, con iniciativa, flexibilidad y autonomía, en escenarios heterogéneos y diversos, a
partir de la integración de conocimientos, habilidades, motivos y valores que se expresan en un desempeño profesional
eficiente, ético y de compromiso social. Es preciso despren606
derse del miedo que produce lo desconocido y adentrarse en
la aventura de cambiar interiormente, innovar y entender la
nueva realidad, enfrentar el futuro y entender nuestra misión
en ella» (Pilar Martínez Clarés). Formar hoy al especialista
del mañana es proporcionarle todas las competencias necesarias para afrontar las incertidumbres de la futura práctica clínica, gestionar adecuadamente los futuros cambios sociales y
los propios de la profesión médica (ámbito de actuación de
las especialidades y la colaboración entre éstas, por ejemplo),
así como entender y encontrar la posición del médico entre
los distintos agentes que influyen en el profesional de la medicina (estado/gobiernos, organizaciones/corporaciones sanitarias, industria farmacéutica y de tecnologías sanitarias, ciudadanos, y otras profesiones sanitarias)8,9.
Es en este contexto de transformaciones cada vez más importantes y complejas, donde la formación basada en competencias (FBC) surge para procurar una mayor adaptación y desarrollo de las personas10, en este caso de los médicos. La FBC
se centra en el aprendizaje y no en la enseñanza, en alcanzar
objetivos específicos, es decir, en resultados de aprendizaje,
integrando el saber, saber hacer, saber estar y saber ser11.
EL SISTEMA MIR (FORMACIÓN SANITARIA
ESPECIALIZADA), LOS NUEVOS RETOS
Y OPORTUNIDADES
Formar médicos especialistas supone integrar a un recién licenciado en las actividades asistenciales de un centro sanitario con responsabilidad creciente y supervisión decreciente
en el tiempo. ¿Es posible llevar a cabo esa labor formativa
sin disponer de instrumentos y recursos que garanticen que
dicha integración está adecuadamente planificada, supervisada y que el resultado final (médico especialista competente)
es consecuencia del cumplimiento de un programa adaptado
a las demandas sociosanitarias actuales?12.
El sistema MIR, que nació en los años sesenta con el Seminario de Hospitales13, se basa en el aprendizaje en un contexto laboral y ha sido uno de los motores más importantes de la
modernización de la medicina en España. El sistema tiene
una sólida estructura estatal centrada en el Ministerio de Sanidad y Política Social, que fue regulado en 198414, destacando los siguientes aspectos: la acreditación de centros y unidades docentes cuya garantía de calidad formativa se regula
mediante auditorías periódicas; una prueba de acceso universal; la definición y clasificación de especialidades y sus programas regulados por las correspondientes Comisiones Nacionales de Especialidades y un Consejo Nacional. Sin
embargo, el sistema tiene importantes debilidades en su desarrollo en las instituciones sanitarias. La orden de Comisiones de Docencia de 199515, que regulaba el funcionamiento y
funciones de éstas, así como la de los jefes de estudio y tutores, prácticamente no se llegó a desarrollar y el sistema de
evaluación que proponía, actualmente en vigor, es más un sisNefrologia 2010;30(6):604-12
artículo especial
tema de certificación del cumplimiento de una serie de rotaciones o estancias en determinadas unidades asistenciales, que una verdadera evaluación formativa y de competencias. Un estudio de la Comisión Nacional de Nefrología
ya puso de manifiesto algunas de dichas debilidades en la
formación de especialistas, desde la irregular dotación de
medios materiales y humanos de las Unidades Docentes,
al cumplimiento de objetivos docentes o la función de tutoría voluntarista y poco reconocida16. Con el nuevo Real
Decreto 183/200817, todo el Sistema Nacional de Salud se
encuentra ante una gran oportunidad para desarrollar y
mejorar el sistema de formación sanitaria especializada, ya
que proporciona el marco para formar y evaluar en competencias, abordando, entre otros aspectos, las unidades
multiprofesionales, y un tema controvertido pero fundamental, la troncalidad. Primero hay que ser médico y después especialista.
dad, el espíritu de comunidad, la autoconfianza, la autocrítica, la flexibilidad o el dominio de la persona. Estos
conceptos del mundo laboral son plenamente aplicables
al mundo sanitario y son aspectos en los que hoy en día
se hace especial hincapié como parte fundamental de las
competencias de un profesional de la medicina y que con
otras acertadas palabras expresan A Gual et al. 9: un médico con actitud crítica, comunicador, empático, responsable individual y socialmente; que toma buenas decisiones para el paciente y para el sistema; líder del equipo
asistencial; competente, efectivo y seguro; honrado y
confiable; comprometido con el paciente y con la organización. Un médico que ve enfermos y no enfermedades. En resumen, las competencias de un profesional integran conocimientos (saberes), habilidades y destrezas
(saber hacer), actitudes y comportamientos (saber estar),
y valores y creencias (saber ser).
Sin embargo, en opinión de J. Cobo-Reinoso, la mera aprobación de una ley no garantiza su cumplimiento18; este autor destaca los elementos que deben configurar una residencia segura y eficiente: 1) la definición de un programa
formativo coherente con los objetivos de formación;
2) establecer protocolos de supervisión; 3) una adecuada
comunicación con el tutor; 4) un sistema de evaluación integral, esencialmente formativo, más exigente, y 5) un control de calidad por parte de las Comisiones de Docencia.
Todo ello no será posible sin una dotación de recursos y
una consolidación definitiva en las organizaciones sanitarias, de las estructuras docentes y de los agentes formadores (jefes de estudio, tutores, otros formadores y personal
técnico docente), lo cual corresponde a las Comunidades
Autónomas.
Ante los cambios y retos de la sociedad del siglo XXI
ya referidos, son muchas las organizaciones académicas y
sanitarias de distintos países que ya en la década de los noventa y principios de 2000 se adelantaron a definir las competencias básicas de sus médicos: Tomorrow’s Doctor21,
Scottish Doctor22, Canadá (CanMEDS Roles)23,24, EE.UU.
(Outcome Project-Acreditation Council Graduate Medical
Education)25,26 o el Instituto Internacional para la Educación
Médica de Nueva York27 (tabla 1). Los dominios competenciales definidos en estos modelos son perfectamente aplicables a cualquier especialidad. En concreto CanMEDS y
Outcome Project definen lo que todo residente debe haber
demostrado al finalizar su período formativo. En esta línea,
y en el año 2008, la Unidad de Docencia Médica del Hospital de Cruces, dentro de su proyecto de FBC, iniciado en
el año 200428, ha definido su modelo de «Ser Médico/Profesional» (Visión Docente)29 para todas las especialidades
del centro, tomando como base el modelo del IIEM, e incorporando conceptos del Outcome Project, de CanMEDs
y del American Board Medical Specialties30. La tabla 2
muestra un resumen del modelo «Ser Médico» del Hospital
de Cruces, que será la base de nuestro sistema de evaluación de competencias.
LAS COMPETENCIAS PROFESIONALES
G.P. Bunk define las competencias como los comportamientos resultantes de un conjunto de actitudes, habilidades, destrezas, conocimientos y valores que las personas manifiestan para resolver situaciones concretas relacionadas con su
vida y su profesión19. Es, en definitiva, una capacidad efectiva para llevar a cabo exitosamente una actividad laboral
plenamente identificada. La competencia laboral no es una
probabilidad de éxito en la ejecución de un trabajo; es una
capacidad real y demostrada, que se puede evaluar a través
de resultados.
El movimiento de las competencias (competency movement) fue impulsado por David McClelland en 1973,
quien señaló que no sólo aspectos como los conocimientos y habilidades, sino que también otros como los sentimientos, creencias, valores, actitudes y comportamientos
pueden augurar o predecir un desempeño altamente satisfactorio de un puesto de trabajo20. Hablamos de la empatía, la intuición, la integridad, la percepción de la realiNefrologia 2010;30(6):604-12
Estos planteamientos no significan que los médicos, hasta la fecha, no se hayan formado en competencias; la diferencia estriba en que, en la FBC, éstas se explicitan, y
se enfatizan aquellas necesarias para abordar los retos sociosanitarios cambiantes 31. Trabajar con un modelo de
este tipo facilita el desarrollo y adaptación del proceso
formativo (objetivos de aprendizaje derivados de las
competencias, actividades, tareas específicas, itinerarios
formativos, cronograma, metodologías y recursos docentes) y realizar una evaluación de competencias finales
(evaluación por resultados). Para generar el cambio necesario, es muy importante que todos los profesionales
trabajen con el mismo planteamiento y lenguaje, tarea
que será larga.
607
artículo especial
Tabla 1. Modelos de dominios competenciales
CanMEDs
Outcome Project (ACGME)
IIEM New York
1. Experto médico
1. Profesionalidad
2. Comunicador
2. Habilidades interpersonales
y de comunicación
1. Valores profesionales, actitudes,
comportamiento y ética
3. Colaborador
4. Gestor
5. Consejero de salud
6. Erudito, estudioso
(Scholar)
7. Profesional
3. Conocimiento médico
4. Cuidados del paciente
5. Práctica basada en el contexto
del sistema de salud
6. Práctica clínica basada en el
aprendizaje y la mejoraa
Ser Médico/Profesional
en el Hospital de Cruces
2. Habilidades de comunicación
1. Profesionalidad: valores
profesionales, actitudes,
comportamiento y ética
3. Fundamentos científicos
de la medicina
2. Habilidades clínicas (experto
clínico-cuidados del paciente)
4. Habilidades clínicas
3. Comunicación
5. Salud pública, sistemas de salud
4. Fundamentos científicos de la
medicina (conocimientos)
6. Manejo de la información
7. Análisis crítico, autoaprendizaje
e investigación
5. Salud pública, sistemas de salud
(promotor de la salud, gestor de
recursos)
6. Análisis crítico e investigación.
Autoaprendizaje
7. Manejo de la información
El dominio competencial del modelo de EE.UU.: «Práctica profesional basada en el aprendizaje y la mejora» está desglosado en dos, en el modelo del
IIEM: «Análisis crítico, autoaprendizaje e investigación» y «Manejo de la información».
a
EL PROCESO EDUCATIVO EN EL CONTEXTO
LABORAL Y EL PAPEL DE LAS INSTITUCIONES
EN LA PROFESIONALIZACIÓN
La formación en el contexto laboral profesionaliza al residente al contribuir a desarrollar en éste el conocimiento, las ha-
bilidades, destrezas, actitudes y valores que están presentes,
hoy día, en la profesión médica. Pero también puede desprofesionalizar, ya que existe una dificultad para plantear
prácticas educativas en todos y en cada uno de los contextos asistenciales en los que los residentes se forman. La presión asistencial y otros factores ligados a la organización sa-
Tabla 2. Ser médico/profesional en el Hospital de Cruces (2008)
Resumen de los conceptos básicos de cada dominio competencial. Todo residente será capaz y /o demostrará…
1. ACTITUDES / VALORES PROFESIONALES (PROFESIONALIDAD): Demuestra integridad, acepta su responsabilidad, cumple las tareas. Trabaja dentro
de los límites de sus capacidades; pide ayuda cuando es necesario. Demuestra respeto e interés por los pacientes y sus familiares. Es puntual y
cumple el horario de trabajo.
2. CUIDADOS DEL PACIENTE Y HABILIDADES CLÍNICAS: Obtiene una historia clínica y examen completos; solicita las pruebas diagnósticas
necesarias e integra la información para un correcto diagnóstico diferencial. Planifica un plan de tratamiento adecuado. Demuestra destreza en la
realización de procedimientos técnicos para su nivel.
3. COMUNICACIÓN: Comunicación efectiva con pacientes y familiares, con otros miembros del equipo de trabajo y con el resto del personal
sanitario.
4. CONOCIMIENTOS MÉDICOS: Está al día de los conocimientos clínicos. Pregunta con rigor. Utiliza el conocimiento y el pensamiento analítico para
resolver los problemas clínicos. Demuestra juicios clínicos adecuados.
5. PRÁCTICA BASADA EN EL CONTEXTO DEL SISTEMA DE SALUD (SALUD PÚBLICA Y SISTEMAS SANITARIOS): Usa racionalmente los recursos
sanitarios. Trabaja para garantizar la seguridad del paciente, identificando causas de errores; sigue las guías de práctica clínica (protocolos).
6. PRÁCTICA BASADA EN EL APRENDIZAJE Y LA MEJORA CONTINUA (ANÁLISIS CRÍTICO-AUTOAPRENDIZAJE): Valora críticamente la literatura
científica y utiliza la evidencia científica disponible para el cuidado de los pacientes. Autoevalúa su práctica clínica y cambia comportamientos.
Facilita y colabora en el aprendizaje de los compañeros del equipo de trabajo.
7. MANEJO DE LA INFORMACIÓN: Busca, interpreta y aplica adecuadamente la información clínica y científica.
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Nefrologia 2010;30(6):604-12
nitaria y su gestión no facilitan la interacción entre tutores/facultativos y residentes. Este clima lleva, en ocasiones, a que
tutores y facultativos olviden que son docentes y que los residentes son profesionales en formación, si bien éstos no deben olvidar que son los primeros responsables de su formación, estando obligados a adoptar posiciones activas. Las
instituciones deben garantizar: 1) el ejercicio del liderazgo desde la alta dirección y mandos intermedios (jefe de
estudios, jefes de servicio, tutores); 2) la planificación y
el desarrollo de una estrategia docente, que implique a todas las personas (tutores y plantillas), facilitando la toma
de decisiones y la asunción de responsabilidades, incluidas las de los residentes; 3) los recursos necesarios (estructurales, materiales, económicos y organizativos);
4) el desarrollo de los programas integrándolos en la organización asistencial de acuerdo a un perfil definido de
médico especialista, y 5) la medición cualitativa y cuantitativa de resultados. Dentro de este esquema es donde
la figura del tutor toma relevancia como gestor de un programa de especialización bajo la estrategia docente del
centro. Es en el contrato-programa de los centros y en la
cartera de servicios de las unidades docentes donde deben figurar los compromisos y las tareas formativas. Esto
supone un ejercicio de responsabilidad social derivado de
la acreditación docente 12.
Por tanto, el objetivo está en formar a un profesional:
1) con una formación amplia y esencial basada en valores éticos, hábitos y actitudes y que abarque aspectos humanísticos, científicos y tecnológicos; 2) un conocimiento
y una práctica del método científico que esté unido a la gestión de la complejidad y de la incertidumbre; 3) el manejo
correcto del lenguaje científico, tecnológico e informático
que facilite el aprendizaje autónomo, y 4) una buena experiencia en el ámbito de las relaciones interpersonales que
dé paso a la iniciativa y al trabajo en equipo, al desarrollo
de destrezas para los asuntos personales y para una eficaz
participación democrática en la sociedad32. Para garantizar
ese objetivo, los centros y las unidades docentes deben ser
conscientes de que tiene que haber una coherencia en el
proceso formativo, teniendo en cuenta los tres momentos
de una acción docente: un antes, un durante y un después.
Un antes donde se contempla el entorno social de la especialidad, las competencias que deben desarrollarse por niveles, el papel del tutor, del residente, el de los demás formadores y el de la institución. Un durante (interacción),
que incluye los contextos de formación, el cómo se va a potenciar el aprendizaje en cada uno de los contextos, tareas
específicas, conjuntas e individuales, estrategias metodológicas, y una evaluación continua o formativa. Un después
(evaluación) del aprendizaje del residente, de la actuación
del tutor, del desarrollo del proceso formativo, del programa, del resto de agentes formadores y de la estructura de
soporte32. El tutor como eje de esta compleja y delicada tarea de tanta responsabilidad social debe adquirir y desarrollar determinadas competencias docentes33.
Nefrologia 2010;30(6):604-12
artículo especial
LA EVALUACIÓN DENTRO DEL PROCESO
FORMATIVO
Conceptos y principios generales
Una evaluación de rigor y homologable es la gran asignatura pendiente del sistema de formación especializada, pero
no será posible llevarla a cabo si todos los agentes formadores (no sólo los tutores) no tienen claro qué evaluar, es
decir, si no hay un buen programa con las competencias a
alcanzar claramente definidas34 (perfil del profesional, del
nefrólogo en nuestro caso) y con instrumentos aceptados
por toda la institución. La evaluación (el después) es una
obligación moral ante la sociedad, la institución y el propio
residente. Es un derecho de éste a fin de orientarle y ayudarle en su autoaprendizaje, y en la adquisición y mejora de
sus competencias. Así pues, la evaluación forma parte de
un complejo proceso formativo y debe estar bien definida a
priori. Evaluar es también un proceso como tal, que genera
información a través de una valoración mediante parámetros de referencia y ésta se utiliza para formar juicios y tomar decisiones. Estas decisiones pueden ser de muchos
tipos, y se resumen en dos conceptos: una decisión calificadora, sancionadora, de apto/no apto, sin posibilidad de rectificación inmediata, salvo pasar un nuevo proceso de evaluación. A este tipo se le llama evaluación sumativa. Y
otro tipo, que, pudiendo utilizar los mismos instrumentos,
permite al evaluado, ante los resultados, conocer sus fortalezas y debilidades y establecer planes de mejora, es la evaluación formativa. Ambas exigen el mismo rigor de procedimiento y documentación. En el actual sistema de
formación hay que desarrollar y trabajar en profundidad la
evaluación formativa y olvidar el concepto arraigado en
nuestra cultura de «evaluación igual a examen y a sanción»
(suspenso o aprobado). Hay que tener en cuenta que la evaluación fracasa si previamente no se han respondido con
claridad a las siguientes preguntas34: ¿qué competencia se
va a evaluar?, ¿cómo? (¿con qué instrumento?), ¿por qué?,
¿para qué? (¿cuál es el objetivo?), ¿cuándo?, ¿por quién?,
¿dónde?, ¿con qué recursos?, ¿colaboran todos los miembros del equipo? Por tanto, los principios que debe cumplir
toda evaluación son los siguientes35: 1) adecuada al propósito (¿para qué?); 2) contenido basado en el programa
(¿qué?); 3) métodos seleccionados en función de la validez,
fiabilidad y viabilidad (basados en la mejor evidencia disponible); 4) documentación y métodos, estandarizados,
transparentes y públicos; 5) proporcionar un feedback relevante y positivo (evaluación formativa); 6) capacidad de los
evaluadores demostrada y colaboración (¿quién); 7) personas legas podrán asesorar o examinar en áreas para las que
ellas son competentes (p. ej., comunicación, profesionalidad); 8) recursos suficientes, y 9) disponer de un sistema integral de aseguramiento de la calidad. La evaluación no sólo
debe limitarse al residente sino que debe abarcar el programa, el proceso, la estructura y los agentes formativos, como
la única clave para mejorar.
609
artículo especial
Qué y cómo evaluar las competencias
de un profesional
La evaluación de los residentes tiene como objetivo mejorar y
facilitar el desarrollo de conocimientos, habilidades y actitudes del residente. Para alcanzar este objetivo se requiere una
evaluación progresiva del residente en la adquisición de conocimientos, habilidades y actitudes y documentar los aciertos o fallos del diseño o desarrollo de los programas formativos. La evaluación de las competencias de un profesional
comprende distintas dimensiones que se ponen de manifiesto
en sus actuaciones22: 1) lo que es capaz de hacer: inteligencia
técnica (habilidades y destrezas clínicas); 2) cómo enfoca su
práctica: inteligencia intelectual (conocimiento básico), la
emocional (actitudes), la creativa y analítica (razonamiento),
y 3) el médico como profesional: inteligencia personal (valores, ética, profesionalidad). Existen numerosos instrumentos
y métodos validados para evaluar cada una de dichas áreas,
que, combinados, nos permiten emitir un juicio sobre la competencia de un profesional; su descripción y aplicación exceden el propósito de este artículo, existiendo excelentes revisiones sobre el tema36,37. Un documento muy útil es el Toolbox
(Outcome Project, ACGME)38, ya que describe muy bien cada
instrumento, su concepto, cualidades psicométricas, utilidad,
validez y fiabilidad. Basándose en dicho documento y agrupando las competencias en los siete dominios competenciales
descritos en la tabla 2, los posibles instrumentos de evaluación para cada dominio serían los siguientes:
1. Valores profesionales, actitudes, comportamiento y ética:
evaluación 360º (evaluación múltiple por personal sanitario y equipo de trabajo)39, método habitual en el mundo de
la empresa privada; opinión de pacientes, ECOE40.
2. Habilidades clínicas (experto clínico-cuidados de salud):
pacientes estandarizados, simulaciones, ECOE, evaluación clínica por observación directa de la práctica clínica
en el puesto de trabajo (MiniCEX, DOPs-Observación
Directa de Procedimientos o Técnicas)41,42, cuestionarios,
casos, registros clínicos, auditorías, revisión por pares, indicadores de calidad, memorias, portafolios43. En este sentido, el Hospital de Cruces viene desarrollando su propio
modelo de memoria reflexiva como base de un portafolio44,45. No obstante, en cuanto a las pruebas de evaluación
clínica por observación directa, han sido desarrolladas en
el mundo anglosajón ante una preocupación que el propio
Norcini destaca en su artículo41 y es que raramente observan a los residentes, circunstancia que en nuestro entorno
puede ser diferente.
3. Fundamentos científicos de la medicina (conocimientos
médicos): todo tipo de pruebas de conocimiento, preguntas de elección múltiple (PEM), pareadas (EMI)46, casos
estructurados, simulaciones y modelos.
4. Comunicación: opinión de pacientes, 360º, pacientes estandarizados, ECOE.
5. Salud pública, sistemas sanitarios (promotor de la salud
y gestor de recursos): 360º, cuestionarios, opinión de pacientes.
610
6. Manejo de la información: simulaciones por ordenador,
casos.
7. Análisis crítico e investigación, autoaprendizaje: portafolios, memorias reflexivas, casos estandarizados.
En resumen, la evaluación de las competencias de un profesional implica una multidimensionalidad, teniendo que inferir de lo parcial al todo. No obstante, deberemos comenzar
por instrumentos muy sencillos, económicos, aceptados y entendidos por todo el equipo asistencial y el residente, y que
aporten valor añadido sobre nuestro actual sistema.
CONCLUSIÓN
La formación especializada basada en competencias es la respuesta a un mundo globalizado y en permanente cambio. Los
centros y servicios asistenciales pueden desarrollar sus propias experiencias en este sentido, dentro del marco que proporciona la legislación vigente. Las instituciones sanitarias
deben ser conscientes del compromiso adquirido con la sociedad a través de la acreditación docente, y, para que ejerzan un liderarazgo eficaz en el desarrollo de los programas
formativos, es imprescindible que dispongan de los recursos
estructurales, organizativos y humanos que establece la legislación actual y que corresponde a las Comunidades Autonónomas desarrollar y aplicar sin mayor demora.
Agradecimientos
A Pilar Martínez Clarés, Profesora Titular del Departamento de Métodos
de Investigación y Diagnóstico en Educación, Facultad de Educación
(Universidad de Murcia), por su aportación personal al contenido del texto, a los Tutores del Grupo de Evaluación de Competencias del Hospital
de Cruces (Andima Basterretxea, Elena Bereziartua, Milagros Iriberri y
Agustín Martínez-Berriochoa) y a M.ª Jesús González-García, secretaria
de la Unidad de Docencia Médica.
1. Ruiz de Gauna P. La formación médica en una sociedad globalizada. En:
Fonseca M, Ruiz de Gauna P (eds.). Avances en Educación Médica:
Retos presentes para futuros profesionales de las ciencias de la salud.
Ponencias del I Congreso SEMDE, 22-25 de junio de 2004. Bilbao:
Sociedad de Educación Médica de Euskadi (SEMDE), 2005;2:21.
http://www.ehu.es/SEMDE/archivos_pdf/avances_ed_medica.pdf
2. Mardones JM. Educar para una sociedad más humana: la educación
ante la economía y la cultura. Retos educativos para la próxima década
en la Unión Europea y sus implicaciones organizativas: VII Congreso
Interuniversitario de Organización de Instituciones Educativas (VII CIOIE).
San Sebastián, 4-6 de julio de 2002;81-96.
3. The Bologna Declaration of 19 June 1999.
http:// www.bologna-bergen2005.no/Docs/00-Main_doc/990719
BOLOGNA_DECLARATION.PDF
Nefrologia 2010;30(6):604-12
4. Stein G. Peter Drucker (I). Hacia una biografía intelectual. En: Instituto
Empresa y Humanismo (Cuadernos Empresa y Humanismo n.º 73).
http://www.unav.es/empresayhumanismo/publicaciones/cuadernos/
catalogo07.htm
5. Libro Blanco de las profesiones sanitarias de Cataluña. Generalitat de
Catalunya. Departamento de Sanidad y Seguridad Social. B-18.6882003; p. 69.
6. Jovell A. El futuro de la profesión médica. Fundació Biblioteca Josep
Laporte 2001.
http://www.fbjoseplaporte.org/docs/repositori/070517121543.pdf
7. Jovell A, Navarro M. La profesión médica en la encrucijada: hacia un
nuevo modelo de gobierno corporativo y contrato social (2006).
http://www.fbjoseplaporte.org/docs/repositori/070727130419.pdf
8. Ser Médico, hoy. Retos del nuevo profesionalismo médico en España.
Informe de la Fundación Educación Médica para el Consejo General de
Colegios Oficiales de Médicos. Madrid 2006
http://www.educacionmedica.net/sec/serMedico 2006.pdf
9. Gual A, Oriol-Bosch A, Pardell H. El médico del futuro. Med Clin (Barc)
2010;134:363-8.
10. Martínez-Clares P, Martínez-Juarez M, Muñoz-Cantero JM. Formación
basada en competencias en educación sanitaria: aproximaciones
a enfoques y modelos de competencia. RELIEVE 2008;14(2):1-23.
(www.uv.es/RELIEVE)
11. Echeverría B. Gestión de la competencia de Acción Profesional. Revista
de Investigación Educativa 2002;20(1):7-43.
12. Morán Barrios J. ¿Es necesaria y compatible la existencia del tutor de
médicos residentes dentro de nuestras estructuras asistenciales? Educ
Med 2003;6(3):10-1.
13. Sistema Español de Formación Especializada. Evolución, Situación actual
y Perspectivas de futuro (n.º de expediente 713/000155). En: Sesión
Informativa de la Comisión de Sanidad y Seguridad Social de 30 de
junio de 1992, Diario de Sesiones del Senado: Comisión n.º 190, 1992.
14. Real Decreto 127/1984, de 11 de enero, por el que se regula la
formación médica especializada y la obtención del título de médico
especialista. (Vigente hasta el 22 de febrero de 2008). BOE número 26
de 31/1/1984;2524-8.
15. Orden de 22 de junio de 1995 por la que se regulan las Comisiones de
Docencia y los sistemas de evaluación de la formación de Médicos y
Farmacéuticos especialistas.
www.boe.es/boe/dias/1995/06/30/pdfs/A19793-19799.pdf
16. Quereda C, por la Comisión Nacional de la especialidad de Nefrología
(Ortega F, Martín de Francisco A. L., Matesanz R, Alcázar R, Sanz Boix A,
Bernis C, Abaigar P, Sánchez Casajús A, Mérida E, García Pérez MA).
Algunos aspectos de la situación de la formación de especialistas de
Nefrología en España. Nefrologia 2008;28(3):263-271
17. Real Decreto 183/2008, de 8 de febrero, por el que se determinan y
clasifican las especialidades en Ciencias de la Salud y se desarrollan
determinados aspectos del sistema de formación sanitaria especializada.
www.msc.es/profesionales/formacion/docs/realDecreto183_2008.pdf
18. Cobo-Reinoso J. La difícil transición de licenciado a especialista. Educ
Med 2009;12(Supl 3):S45-S50.
19. Bunk GP. Teaching Competente in Initial and Continuing Vocational
Training in the Federal Republic of Germany. Vocat Train Eur J 1994;1:814.
20. McClelland D. Testing for Competence rather than for Intelligence. Am
Psychol 1973;28(1):1-14.
Nefrologia 2010;30(6):604-12
artículo especial
21. Tomorrow´s Doctor.
www.gmc-uk.org/education/undergraduate/tomorrows_doctors.asp
22. The Scottish Doctor Project 2000.
http://www.scottishdoctor.org/resources/scotdoc1.pdf
23. CanMEDS 2000: Extract from the CanMEDS 2000 Project Societal
Needs Working Group Report. Medical Teacher 2000;22(6):549-54,
y CanMEDS 2005 Framework.
http://rcpsc.medical.org/canmeds/bestpractices/framework_e.pdf
24. Frank JR, Danoff D. The CanMEDS initiative.: implementing an
outcomes-based framework of physician competencies. Medical
Teacher 2007;29(7):642-7.
25. An Introduction to Competency-based Residency Education. ©2006
ACGME. A product of the ACGME Outcome Project, 2006;
http://www.acgme.org/outcome/comp/compCPRL.asp
26. Swing SR. The ACGME outcome Project: retrospective and prospective.
Medical Teacher 2007;29:648-54.
27. Institute for International Medical Education, Core Committee. Global
Minimum Essential Requirements in Medical Education. Medical Teacher
2002;24:130-5. Traducción al español en la revista Educación Médica
2003;6(Supl. 2):11-9.
28. Morán Barrios J. Competencia profesional de médicos especialistas y
modelo de gestión de la formación médica especializada basado en la
experiencia del Hospital de Cruces. En: Fonseca M, Ruiz de Gauna P
(eds.). Avances en Educación Médica: Retos presentes para futuros
profesionales de las ciencias de la salud. Ponencias del I Congreso
SEMDE. San Sebastián, 22-25 de junio de 2004. Bilbao: Sociedad de
Educación Médica de Euskadi (SEMDE), 2005;9:83.
http://www.ehu.es/SEMDE/archivos_pdf/avances_ed_medica.pdf
29. Morán Barrios J. Ser Médico.
http://www.hospitalcruces.com/documentos/actividad
Docente/VISION_DOCENTE-SER_MEDICO.pdf
30. American Board Medical Specialties. MOC Competencies and Criteria:
http://www.abms.org/Maintenance_of_Certification/ABMS_MOC.aspx
31. Morán Barrios J. La Formación basada en competencias debe de
introducirse también en la Formación Especializada (entrevista). DPM
2010;3(1):37-40. http://www.idepro.es/dpm/v3_n1/DPM3_1.pdf
32. Fonseca M, Ruiz de Gauna P. Formación médica especializada:
formar en competencias para incidir en el perfil del profesional
que necesita la sociedad y la sanidad del siglo XXI. En
Perspectivas para el Cambio en la Formación y la Práctica
Médica, pág 67-71. Bilbao, 26-27 de octubre de 2006: II
Congreso de la Sociedad de Educación Médica de Euskadi
(SEMDE). http://www.ehu.es/SEMDE/publi.htm
33. Saura Llamas J. Cómo puede convertirse un tutor en un docente
efectivo. Aten Primaria 2007;39(3):151-5.
34. Morán Barrios J. Estrategias e instrumentos de evaluación del residente.
Valladolid, 8 y 9 de octubre de 2008: Ponencia Jornada de Tutores de
Formación Sanitaria Especializada de Castilla y León.
http://www.ehu.es/SEMDE/publi.htm
35. A working paper from the Postgraduate Medical Education
Training Board. Principles for an assessment system for
postgraduate medical training 14 September 2004.
http://www.ecompendium.nhs.uk/PMETB-principles-forassessment-systems.asp
36. Epstein RM. Assessment in Medical Education. N Engl J Med
2007;356:387-96.
611
artículo especial
37. Wass V, Van der Vleuten C, Shatzer J, Jones R. Assessment of clinical
competence. Lancet 2001;357:945-9.
38. ACGME Outcome project. Toolbox of assessment methods:
http://www.acgme.org/Outcome/assess/Toolbox.pdf
39. Whitehouse A, Hassell A, Bullock A, Wood L, Wall D. 360 degree
assessment (multisource feedback) of UK trainee doctors: Field testing
of team assessment of behaviours (TAB). Medical Teacher 2007;29(23):171-6.
40. Martínez Carretero JM. Los métodos de evaluación de la competencia
profesional: la evaluación clínica objetiva estructurada (ECOE). Educ
Med 2005;8(Supl 2):S18-S22.
41. Norcini J, Burch V. Workplace-based assessment as an educational tool:
AMEE Guide No. 31. Medical Teacher 2007;29(9-10):855-71.
42. Norcini J. The Mini Clinical Evaluation Exercise (mini-CEX). Clinical
Teacher 2005;2(1):25-30.
43. Snadden D, Thomas M. The use of portfolio learning in medical
education. Medical Teacher 1998;20(3):192-9.
44. Morán J, Fernández F, Lorenzo M, Sharluyan A. Memoria de Formación
del Médico Residente (MFMIR). Aproximación al portafolio docente.
Educ Med 2005;8(3):159. (I-8).
45. Morán J, Carballo G, Ruiz de Gauna P. Contenido reflexivo de la
memoria de formación MIR del Hospital de Cruces. Bases del portafolio
formativo. Educ Med 2007;10(3):169. D-6.
46. Case SM, Swanson DB. Extended-matchiong items: A practical
alternative to free-response questions. Teaching and Learning in
Medicine 1993;5(2):107-15.
Enviado a Revisar: 22 Jul. 2010 | Aceptado el: 22 Jul. 2010
612
Nefrologia 2010;30(6):604-12
revisiones cortas
Nefropatía asociada a infección por poliomavirus BK
Servicio de Nefrología. Hospital Carlos Haya. Málaga
Nefrologia 2010;30(6):613-7
RESUMEN
La infección por el poliomavirus BK (PBK) es un problema emergente en el trasplante renal que contribuye a la
pérdida crónica de los injertos renales, y en el que la inmunosupresión desempeña un papel decisivo en su aparición. El conocimiento de los factores de riesgo y la monitorización estrecha de marcadores urinarios y
serológicos de la infección pueden mitigar los efectos indeseables de esta infección. En esta revisión se profundiza en los aspectos clínicos y epidemiológicos de la infección por PBK, así como en las medias profilácticas y
terapéuticas disponibles para su control en pacientes con
trasplante renal que reciben moderna inmunosupresión.
Palabras clave: Trasplante renal.
Inmunosupresión. Células decoy
Poliomavirus
BK.
INTRODUCCIÓN
Los virus son patógenos especialmente problemáticos en receptores de trasplante, debido a que el problema de la infección viral en trasplantes refleja un complejo equilibrio entre las diferentes infecciones virales presentes a lo largo de la vida, la
función inmune antiviral del receptor y el nivel de inmunosupresión necesario para mantener el injerto funcionante.
La infección por el poliomavirus BK (PBK) es un problema
emergente en el trasplante renal, interpretado como el precio
a pagar por una inmunosupresión (IS) moderna y potente.
ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL VIRUS
El poliomavirus, junto con el papilomavirus, pertenece a la
familia de los papovavirus. El virus BK (VBK) pertenece a
Correspondencia: Domingo Hernández Marrero
Servicio de Nefrología. Hospital Carlos Haya.
Avenida Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga.
[email protected]
BK virus-associated nephropathy
ABSTRACT
BK polyomavirus (BKV) infection is a problem which is
becoming more prominent during kidney transplantation
and contributes to chronic rejection of kidney grafts. This
means that immunosuppression plays a crucial role when
the virus appears in kidney transplant patients. Knowing
and understanding the risk factors and closely monitoring
the urine and blood serum markers can alleviate undesired
effects that are associated with this infection. This review
details the clinical and epidemiological aspects of BKV, and
the prophylactic and therapeutic methods available to
control this virus in kidney transplant patients receiving
modern immunosuppression.
Key words: Kidney transplantation. Polyomavirus BK.
Immunosuppression. Decoy cells.
la familia de los poliomavirus junto con otros poliomavirus
detectados en la especie humana, como el virus JC (VJC), el
virus KI, el virus WU, el virus del carcinoma de células Merkel y el virus 40 Simial (SV40).
Son virus pequeños, desnudos, de 42 nm de diámetro, provistos de cápside de simetría icosaédrica que alberga en
su interior un genoma con doble cadena circular de ADN
con más de 5.000 pares de nucleótidos, compuesto de una
región «temprana», altamente conservada, que codifica
para el denominado «antígenoT/t» (AgT), implicado en la
transformación, replicación viral, regulación y expresión
génica; una región «tardía», que codifica para las tres proteínas de la cápside, denominadas VP1, VP2 y VP3, y
para una proteína denominada «agnoproteína» una región
reguladora «no codificante», situada entre las otras dos,
en la que asientan los determinantes para el inicio de la
replicación, la unión del AgT y los elementos reguladores
transcripcionales.
El poliomavirus posee especificidad de adaptación a su huésped, de tal forma que su evolución probablemente esté asociada con la evolución de la especie hospedadora, de modo
que la infección natural se circunscribe a una o a pocas espe613
revisiones cortas
cies relacionadas, pudiendo constituir un marcador para establecer las diferencias raciales en seres humanos.
Mediante el análisis de la secuencia genómica se han podido establecer diferentes genotipos: europeo, asiático y
africano. El resto de los genotipos apuntarían a una recombinación de los anteriores y, aunque su origen es difícil de establecer, su estudio podría constituir una herramienta de apoyo al conocimiento de la evolución de las
migraciones humanas.
El VBK se asocia con dos complicaciones en receptores de
trasplante; la nefropatía asociada a poliomavirus BK
(NAPBK) en trasplante renal y la cistitis hemorrágica en
trasplante de médula ósea. En contraste con el VBK, aunque el VJC reside en el uroepitelio y normalmente se reactiva, rara vez produce nefropatía, y se asocia con cuadros
de encefalitis y leucoencefalopatía multifocal. El SV40,
procedente del simio, se introdujo en la población humana
a través de vacunas contaminadas para la polio y adenovirus, y aunque se ha detectado su presencia en biopsias de
riñones trasplantados, su importancia en el trasplante renal
no está bien definida.
D. Burgos et al. Nefropatía por poliomavirus BK
total de >48.000 trasplantes, 1.474 fueron tratados dentro
de los 24 meses. La incidencia acumulativa de TVBK aumentó con el tiempo, para pasar del 3,45% a los 24 meses
hasta alcanzar un 6,6% en el 60 mes del trasplante.
La pérdida del injerto secundaria a NAPBK es del 50-100%
a los 24 meses en centros sin cribado, lo que pone de relieve
la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad5.
Diferentes protocolos de IS han sido identificados como
factores de riesgo para el desarrollo de NAPBK, especialmente la triple terapia con fármacos anticalcineurínicos, MMF y esteroides5,6, pero casos de NAPBK también
se han descrito con otros regímenes IS, lo que apunta a
la intensidad de la IS más que a un fármaco específico
como factor de riesgo, unido a factores determinantes
del paciente (hombres >50 años, receptor seronegativo
VBK), del injerto (donante seropositivo VBK, incompatibilidades HLA, lesión isquémica o inmunológica), y del
virus (carga viral latente, serotipo de la cápside, capacidad replicativa)7.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO Y PROGRESIÓN
DE LA NAPBK
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La infección primaria ocurre de forma subclínica en la primera década de la vida, con una seroprevalencia en la población adulta superior al 80%.
La fuente de infección es exclusivamente humana, no está
probado que un animal actúe como reservorio, y la vía de
transmisión puede ser fecal-oral, respiratoria, transplacental y a través de tejidos donados. Durante la fase virémica, el virus infecta los tejidos, urotelio, tejido linfoide y
cerebro, produciendo una infección lítica latente.
Después de la transmisión viral natural durante la infancia, el PBK permanece en el tracto urinario con reactivaciones intermitentes y niveles bajos de viruria (Vr) en el
5-10% de los adultos inmunocompetentes1,2. En individuos
inmunocomprometidos la frecuencia de VrBK aumenta al
20-60% y son frecuentes mayores virurias y la aparición
de células decoy (células señuelo) en la orina3.
Las células decoy, viruria y viremia sólo indican replicación
viral, no nefropatía, pero son herramientas clave para la prevención y monitorización de la enfermedad.
La única manifestación clínica de NAPBK es el deterioro de
la función renal, y cuando esto ocurre ya es tarde para intervenir, porque se ha producido la lesión renal.
El diagnóstico de la enfermedad sólo puede hacerse mediante biopsia del injerto donde nos encontraremos las típicas inclusiones virales nucleares basofílicas en las células
epiteliales (tubulares, cápsula de Bowman y/o urotelio), signos de inflamación con tubulitis (figura 1A), hallazgos similares a los que aparecen el rechazo agudo mediados por
células T. Sólo mediante la técnica de inmunohistoquímica para el SV-40 AgLT podremos apreciar la tinción positiva nuclear e identificar al poliomavirus (BK, JC) como responsable de la inflamación, descartar el diagnóstico de
rechazo agudo mediado por células T (figura 1B), y confirmar el diagnóstico de NAPBK.
En el trasplante renal, la prevalencia de la nefropatía asociada con poliomavirus BK (NAPBK) oscila entre el 1 y el
10%4 en función del régimen inmunosupresor y de los métodos de aproximación al diagnóstico localmente utilizados,
más que por verdaderas diferencias epidemiológicas.
Las lesiones histológicas de la NAPBK son focales y heterogéneas, por lo que una biopsia negativa no excluye el diagnóstico. Por tanto, está indicado repetirla si la carga viral en
sangre permanece elevada de forma persistente.
En 2004 se incluyó en la base de datos americana el tratamiento de la infección por el VBK postrasplante renal,
como variable de evolución postrasplante (TVBK); posteriormente se analizaron los datos, y se observó que de un
Los patrones histológicos de la NAPBK2,8,9 se basan en la
identificación y extensión del infiltrado inflamatorio y de
la fibrosis asociada a la infección viral, lo que permite establecer tres patrones histológicos (figura 2).
614
Nefrologia 2010;30(6):613-7
revisiones cortas
diante estudios rutinarios de citología de orina, aunque la
cuantificación de la Vr mediante técnica de PCR es más
sensible que la citología y permite distinguir entre infección por VBK y VJC.
A
Cuando la viruria es >105 copias/ml y persistente, semanas
o meses después es seguida por el desarrollo de viremia
(Vm) >107 copias/ml y, finalmente, NAPBK. La Vr BK no
es diagnóstica de afectación del parénquima renal, sin embargo la aparición simultánea de Vm y Vr es patognomónica de afectación parenquimatosa renal (NAPBK), pero,
además, la Vm mantenida o más típicamente que aumenta
en semanas, es un factor predictivo del deterioro de la función renal y se correlaciona con la presencia y la gravedad
de las lesiones histológicas. En pacientes con función renal normal o moderada disfunción renal, la probabilidad
de encontrarnos con hallazgos histológicos de NAPBK es
directamente proporcional a la duración y nivel de viremia. Viremias elevadas y mantenidas identifican a aquellos pacientes con replicación viral no controlada que conduce al daño renal.
B
Figura 1. Inclusiones virales nucleares basofílicas en las células
epiteliales y tubulitis en la nefropatía por poliomavirus BK (A) e
inmunohistoquímica para el antígeno SV-40 AgLT (B).
En conclusión, el diagnóstico e intervención precoz minimiza la lesión del injerto. Basándonos en los trabajos
publicados una propuesta de algoritmo diagnóstico4,9 sería el de la figura 5.
TRATAMIENTO DE LA NAPBK
CURSO CLÍNICO Y OPORTUNIDADES
PARA LA PREVENCIÓN Y EL DIAGNÓSTICO PRECOZ
El mejor tratamiento de la NAPBK es el diagnóstico precoz
de la enfermedad para intervenir antes de que se produzca la
lesión renal.
El curso clínico típico de la NAPBK 9 representado en la
figura 4, muestra cómo el desarrollo de la enfermedad se
encuentra precedido por la aparición de viruria BK (Vr
BK), reflejo de la reactivación viral y de la replicación
en el tracto urinario, con la aparición de las típicas células decoy (células señuelo), fáciles de identificar me-
Por este motivo, las Guías KDIGO10 sugieren la realización
de cribado en todos los trasplantes renales mediante Vm mensual durante los primeros 3 meses (2D), trimestral hasta finalizar el primer año (2D), siempre que se produzca disfunción renal sin causa justificada (2D) y después del tratamiento
de un episodio de rechazo agudo (2D). También sugieren re-
Patrón A
- Cambios citopáticos
virales parénquima
renal normal
- Insignificante o
ausente
FIAT e inflamación
Patrón B
- Combinación de
cambios citopáticos
virales + áreas de
FIAT e inflamación
focal/multifocal
Patrón C
- Escasos cambios
citopáticos
- Extensa FIAT
e inflamación
B1 <2,5% FIAT
B2 26-50% FIAT
B3 >50% FIAT
Figura 2. Patrones histológicos de la nefropatía por poliomavirus BK.
Nefrologia 2010;30(6):613-7
615
revisiones cortas
Stereotypical evolution of polyoma virus allograft
nephropathy (PVAN)
Viruria + Viremia
Increasing viruria, viremia,
serum creatinine & PVAN
Viruria
Viruria + Viremia + PVN
Endstage PVN
Vr
Vm
Cc
Bx+
F
E
G
Post-trasplant follow up (months)
Figura 3. Células señuelo dispersas y cilindros celulares
conteniendo células señuelo compactadas. Estos cilindros
cuando aparecen son patognomónicos de afectación renal.
Figura 4. Fases evolutivas de la nefropatía por poliomavirus BK.
ducción de la IS, cuando la Vm supera de forma persistente
las 107 copias/ml (2D).
difícil de determinar por haber sido administrados en
combinación con reducción de IS y por la falta de estudios prospectivos controlados y aleatorizados.
En lo que concierne a la pauta de reducción de IS, el primer paso consistiría en implementar el protocolo estándar (no mantener niveles del ACN ni antiproliferativo
por encima del rango terapéutico), seguido por la determinación de viremia cada 4 semanas, descenso del ACN
del 15-20%, descenso del MMF del 50% y/o supresión
del MMF, y/o sustitución del TAC por CsA o un ISP 11
(figura 6).
Respecto al tratamiento antiviral, cidofovir, leflunomida, quinolonas e inmunoglobulina i.v. han sido utilizados de forma empírica y su eficacia en la actualidad es
Manejo BK Resultados del test
NBK
Posible
Indicación
Intervención
1.er paso
Cribado
Citología orina Decoy cells
DNA VBK orina
No
2.º paso
Confirmación
Probable Sí
ADN VBK orina >107 copias/ml
ADN VBK plasma >104 copias/ml
3.er paso
Biopsia
NAPBK A
NAPBK B
NAPBK C
Definitivo Sí
Monitorización ADN VBK
plasma negativa
Resuelta
Para finalizar, comentar el retrasplante renal en pacientes
que han perdido un injerto por NAPBK. La recurrencia de
la enfermedad en pequeñas series es del 12%. Las recomendaciones que deben tenerse en cuenta en esta situación son
las siguientes: 1) informar al paciente del mayor riesgo potencial de recurrencia de la NAPBK; 2) confirmación pretrasplante de ausencia de replicación viral (PCR en sangre
y orina en el momento de la inclusión en lista de espera y
una vez incluido cada 6 meses), el paciente debe ser trasplantado con PCR en sangre negativa, y 3) adaptar la IS a
esta patología12-14.
Ginevri, et al. AJT 2007;7:2727.
- Implementar protocolo estándar
- Viremia >4 semanas
ACN 15-20%
-
4.º paso
Figura 5. Algoritmo diagnóstico NAPBK.
616
MMF 50%
Stop MMF
- Sustitución TAC por CsA o ISP
Figura 6. Algoritmo terapéutico NAPBK.
Nefrologia 2010;30(6):613-7
revisiones cortas
CONCEPTOS CLAVE
1. La potente y moderna inmunosupresión puede
ser la responsable de la creciente prevalencia
de esta infección.
2. La infección por virus BK en pacientes inmunocomprometidos puede afectar a la función y a
la supervivencia del injerto renal.
3. El diagnóstico precoz mediante la monitorización estrecha del recuento de células señuelo
en orina y/o viruria y viremia es crucial para evitar el impacto negativo de esta complicación.
4. No existen evidencias de un tratamiento específico efectivo de esta infección. Sólo la reducción de la inmunosupresión minimiza la virulencia de la misma.
1. Polo C, Pérez JL, Mielnichuk A, et al. Prevalence and patterns of polyomarvirus urinary excretion in immunocompetent adults and children. Clin Microbiol Infect 2004;10:640.
2. Drachemberg CB, Hirsh HH, Ramos E, et al. Polyomavirus disease in
renal transplantation: Review of Pathological findings and diagnostic methods. Hum Pathol 2005;36:1245.
3. Drachemberg CB, Hirsh HH, Papadimitriou JC, et al. Cost efficiency
in the prospective diagnosis and follow-up of polyomavirus allograft
nephropathy. Transplant Proc 2004;36:3028.
4. Hirsh HH, Brennan DC, Drachemberg CB, et al. Polyomavirus associated nephropathy in renal transplantation: Interdisciplinary analysis and recommendations. Transplantation 2005;79:1277.
5. Ramos E, Drachemberg CB, Portocarrero M, et al. BK virus nephropathy diagnosis and treatment: Experience at the University of
Maryland Renal Transplant Program. Clin Transpl 2002;43.
6. Hirsh HH, Friman S, Wiecek A, et al. Prospective study of Polyomavirus BK viruria and viremia in the novo renal transplantation. Am J
Transplant 2007;7:150.
7. Binggeli S, Engli A, Schaub S, et al. Polyomavirus BK specific-cellular
immnune response to VP1 and large T-antigen in kidney transplant
recipients. Am J Transplant 2007;7:1131.
8. Drachemberg CB, Papadimitriou JC, Hirsh HH, et al. Histological patterns of polyomavirus nephropathy: Correlation with graft outcome
and viral load. Am J Transplant 2004;4:2082.
9. Ramos E, Drachemberg CB, Wali R, Hirsh HH. The decade of polyomavirus BK-Associated Nephropathy: State of Affairs. Transplantation 2009;87:621.
10. Kidney Diseases Improving Global Outcomes (KDIGO). Transplant
Work Group. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S1-S157.
11. Ginevri F, Azzi A, Hirsch HH, Bassoo S, Fontana I, Cioni M, et al.
Prospective Monitoring of Poliomavirus BK Replication and Impact
of Pre-Emptive Intervention in Pediatric Kidney Recipients. Am J
12. Nickeleit V. Animal Models of Polyomavirus Nephropathy: Hope and
Reality. Am J Transplant 2006;6:7.
13. Ramos E, Vincenti F, Lu WX, Shapiro R, Trofe J, Stratta RJ, et al. Retransplantation in patients with graft loss caused by polyoma virus
nephropathy. Transplantation 2004;77:131.
14. Womer KL, Meier-Kriesche HU, Patton PR, Dibadj K, Bucci CM,
Foley D, et al. Preemptive Retransplantation for BK Virus Nephropathy: Successful Outcome Despite Active Viremia. Am J Transplant
2006;6:209.
Enviado a Revisar: 28 Jul. 2010 | Aceptado el: 5 Oct. 2010
Nefrologia 2010;30(6):613-7
617
revisiones cortas
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2
(SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Nefrologia 2010;30(6):618-25
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Sep.10494
RESUMEN
Durante siglos, el riñón se ha considerado principalmente un
órgano de eliminación y un regulador de la sal y del equilibrio iónico. A pesar de que una vez se pensó que era la causa
estructural de la diabetes, y que en los últimos años ha sido
ignorado como regulador de la homeostasis de la glucosa, actualmente es reconocido como un actor importante en el ámbito de la regulación del metabolismo glucídico. Durante el
ayuno, el 55% de la glucosa proviene de la gluconeogénesis.
Sólo 2 órganos tienen esta capacidad: el hígado y el riñón.
Este último es responsable del 20% de la producción total de
glucosa y del 40% de la producida por la gluconeogénesis.
Hoy en día tenemos una mejor comprensión de la fisiología
del transporte de glucosa renal a través de transportadores
específicos, como el cotransportador sodio-glucosa tipo 2
(SGLT2 por sus siglas en inglés: Sodium Glucose Cotransporter). Un compuesto natural, floricina, se aisló a principios de
1800 y durante décadas desempeñó un papel importante en
la diabetes y la investigación de la fisiología renal. Finalmente, en el nexo de estos descubrimientos antes mencionados,
se reconoció el efecto de compuestos floricina-like en los
transportadores de glucosa renal, lo que ha ofrecido un nuevo mecanismo para el tratamiento de la hiperglucemia. Esto
ha llevado al desarrollo de varias modalidades terapéuticas
potencialmente eficaces para el tratamiento de la diabetes.
Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2. Glucosuria renal
familiar. Inhibidores de SGLT2.
Sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors
(SGLT2): from familial renal glycosuria to the
treatment of type 2 diabetes mellitus
ABSTRACT
For centuries, the kidney has been considered primarily an
organ of elimination and a regulator of salt and ion
balance. Although once thought that the kidney was the
structural cause of diabetes, which in recent years has been
ignored as a regulator of glucose homeostasis, is now
recognized as a major player in the field of metabolic
regulation carbohydrate. During fasting, 55% of the
glucose comes from gluconeogenesis. Only 2 organs have
this capability: the liver and kidney. The latter is
responsible for 20% of total glucose production and 40%
of that produced by gluconeogenesis. Today we have a
better understanding of the physiology of renal glucose
transport via specific transporters, such as type 2 sodiumglucose cotransporter (SGLT2). A natural compound,
phlorizin, was isolated in early 1800 and for decades
played an important role in diabetes and renal physiology
research. Finally, at the nexus of these findings mentioned
above, recognized the effect of phlorizin-like compounds
in the renal glucose transporter, which has offered a new
mechanism to treat hyperglycemia. This has led to the
development of several potentially effective treatment
modalities for the treatment of diabetes.
Key words: Type 2 diabetes mellitus. Familial renal
glucosuria. SGLT2 inhibitors.
INTRODUCCIÓN
En el año 2009, De Fronzo1 describía la rápida evolución del
conocimiento de las diversas vías fisiopatológicas relacionadas con el desarrollo de la diabetes.
Correspondencia: Gilberto Pérez López
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario Ramón y Cajal.
Carretera de Colmenar Viejo, km 9,100. 28034 Madrid.
[email protected], [email protected]
618
Este hecho lo resumía explicando que se había pasado del
triunvirato al octeto ominoso, haciendo referencia al papel relevante que parecían tener en la alteración hidrocarbonada el
riñón2-4 (por aumento de la reabsorción de glucosa), el intestino delgado y las células alfa (por disminución del efecto incretina y el aumento de la producción de glucagón) y la disfunción de neurotransmisores en el sistema nervioso central,
asociado a los componentes clásicos de la insulinorresistencia
G. Pérez López et al. Inhibidores SGLT2
(disminución de la producción de insulina, aumento de la producción hepática de glucosa, disminución de la captación de
glucosa por el músculo esquelético y aumento de la lipólisis).
EL RIÑÓN Y LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno
de los principales órganos responsables de la homeostasis de
la glucosa. Sin embargo, ahora entendemos que desempeña
un papel importante en la homeostasis de la glucosa de dos
formas: 1) la gluconeogénesis, y 2) la filtración glomerular
y la reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados
proximales.
Con una mayor comprensión de los mecanismos renales responsables de la homeostasis de la glucosa y con las probabilidades de manipular ese sistema, el riñón desempeña un papel clave en el tratamiento de la hiperglucemia.
La filtración y la reabsorción de la glucosa
Los glomérulos de un adulto sano filtran aproximadamente
180 g de glucosa cada día5. En circunstancias normales, casi
toda esta glucosa se reabsorbe y <1% se excreta en la orina6.
La reabsorción de glucosa a partir de los túbulos es un proceso de múltiples pasos con participación de varios mecanismos
de transporte. La glucosa, una vez filtrada en el túbulo, deberá ser transportada fuera del mismo, a través de las células epiteliales tubulares, y después, a través de la membrana basolateral, hacia el capilar peritubular. Bajo condiciones óptimas,
cuando la carga de glucosa tubular es de aproximadamente
120 mg/min o menos, no se pierde la glucosa en la orina. Sin
embargo, cuando la carga de glucosa excede aproximadamente los 220 mg/min (el denominado «umbral de glucosa»), la
glucosa comienza a aparecer en la orina.
El valor de glucosa en sangre necesario para proporcionar dicha carga tubular no es un valor establecido en los seres humanos, sino que es un rango. Un estudio de evaluación de este
proceso comunicó que la concentración de glucosa en sangre
necesaria para superar el umbral de la glucosa tubular osciló
entre 130 y 300 mg/dl7. Además, el estudio encontró una relación entre la edad y un aumento en los niveles del umbral.
El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento contorneado
del túbulo proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada
se reabsorbe por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente2. El resultado es que no
aparece glucosa en la orina.
En modelos animales de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, la capacidad renal máxima de reabsorción tubular (Tm) de la glucosa es mayor8. En personas con diabetes tipo 1, Mogensen et al.9
Nefrologia 2010;30(6):618-25
revisiones cortas
han demostrado que la Tm de la glucosa está incrementada. En
los pacientes con diabetes tipo 2 se han publicado resultados
contradictorios. Clínicamente, la causa más frecuente de glucosuria es la diabetes. Por tanto, los pacientes no excretan glucosa en la orina hasta que su concentración de glucosa en la sangre es superior a 180 mg/dl, lo que no ocurre normalmente en
los individuos sin diabetes.
Papel del transportador SGLT2
El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica el transporte de glucosa desde los túbulos a los capilares peritubulares a través de las células epiteliales tubulares10.
Esto se logra con la familia de cotransportadores sodio-glucosa (SGLT) (figura 1). Los SGLT incluyen una gran variedad de proteínas de membrana que actúan en el transporte de
glucosa, aminoácidos, vitaminas, iones y osmolitos a través
de la membrana del borde «en cepillo» de los túbulos renales
proximales, así como el epitelio intestinal11. SGLT1 es un
transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal, pero también
se puede encontrar en el segmento S3 del túbulo proximal renal. Aunque SGLT1 es el transportador clave de la absorción
de glucosa en el tracto gastrointestinal, su impacto en el riñón es menos importante; representa alrededor del 10% de la
reabsorción de la glucosa.
Esto ha sido de algún interés farmacológico porque el bloqueo de este transportador, teóricamente, atenúa la absorción
gastrointestinal de glucosa y podría ofrecer un método para
inducir la pérdida de peso o reducir la hiperglucemia posprandial.
Por el contrario, SGLT2 es un transportador de gran capacidad y de baja afinidad, y se encuentra principalmente en el
riñón. En la tabla 1 se comparan los transportadores SGLT1
y SGLT2.
Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en el músculo esquelético y el sistema nervioso.
Se cree que SGLT3 no es un transportador de glucosa, sino
que actúa como sensor12.
Aunque se han identificado otros miembros de esta familia
(SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su función en humanos se desconoce en estos momentos (tabla 2). El SGLT de mayor prevalencia e importancia funcional en el riñón es SGLT2. Esto
explica por qué este transportador, que se encarga del 90%
de la reabsorción de la glucosa en el riñón, se ha convertido
en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes.
Este transportador se encuentra en una densidad relativamente alta en el segmento S1 (el segmento inicial) del túbulo proximal. SGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente
de energía de la reabsorción de sodio en el filtrado tubular.
619
revisiones cortas
solute carrier family 5A), encargado de la codificación de la
proteína transportadora SGLT2. Se han comunicado patrones
de herencia autosómica dominante y recesiva. Como resultado de esta mutación, los pacientes con glucosuria renal familiar excretan más de 100 g de glucosa en orina de 24 horas.
Santer et al.13 realizaron un estudio genético en 23 familias
con diagnóstico de glucosuria renal familiar, encontrando
21 mutaciones diferentes del gen SLC5A2; 14 de las 21 familias eran homocigotas y presentaban glucosurias comprendidas entre 15 y 200 g/día. Los heterocigotos presentaban glucosurias menores de 4,4 g/día, e incluso algunos
no las presentaban.
Figura 1. Mecanismo de acción de SGLT2. En la cara luminal
del segmento S1 del túbulo proximal, la absorción de sodio
crea un gradiente de energía, que permite la absorción de
glucosa a través de SGLT2 (cotransportador sodio-glucosa tipo
2). Al otro lado de la célula, el sodio es transportado a través
de la membrana basal al capilar sanguíneo por la bomba
sodio-potasio mediada por ATPasa. Este fenómeno crea a su
vez otro gradiente de energía que permite que la glucosa sea
transportada al flujo capilar a través del transportador de
glucosa GLUT210.
Este proceso recibe el nombre de transporte activo secundario y es impulsado por el gradiente electroquímico de sodio
en el filtrado tubular.
GLUCOSURIA RENAL FAMILIAR: MODELO
DE INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR SGLT2
La glucosuria renal familiar es una condición genética que ha
servido de modelo para observar los efectos de la inhibición
del transportador SGLT2. Los pacientes con esta condición
están asintomáticos, a pesar de presentar en la mayoría de los
casos mutación del gen SLC5A2 (por las siglas en inglés de
En dos familias con diagnóstico de glucosuria renal familiar
no se encontró mutación del gen SLC5A, aunque podrían presentar mutaciones de los genes que codifican GLUT2 (transportador de glucosa tipo 2), HNF-1α (factor hepático nuclear
1 alfa) que regula la transcripción de SGLT2, o de los genes
relacionados con SGLT1 o SGLT3.
Salvo la glucosuria, no se observan otras patologías asociadas. La glucosa plasmática puede estar alta o baja, y el volumen sanguíneo permanece esencialmente normal debido a la
reabsorción de sodio a través de otros canales transportadores. La función renal y vesical continúa siendo normal, y este
grupo de pacientes no presenta incremento en la incidencia
de diabetes, enfermedad renal o infecciones del tracto urinario, en comparación con la población general14.
En la figura 2 se expone un esquema de la reabsorción de
glucosa en individuos normales y en pacientes con glucosuria renal familiar. Como se ha mencionado previamente,
la capacidad renal máxima de reabsorción tubular (Tm) de
glucosa es un rango variable, aunque para estudios fisiológicos (teórico, línea negra continua) se sitúa en torno a 198
mg/dl (11 mmol/l), y el Tm de glucosa observado suele estar por debajo de esta cifra (línea negra discontinua), y se
satura con concentraciones de glucosa cercanas a 180
mg/dl (10 mmol/l)15.
Tabla 1. Comparación de los transportadores SGLT1 y SGLT2
SGLT1
SGLT2
Localización
Intestino delgado y riñón
Riñón
Sustratos
Glucosa o galactosa
Glucosa
Afinidad por la glucosa
Alta
Baja
Capacidad de transporte de glucosa
Baja
Alta
- Absorción intestinal de glucosa y galactosa
Reabsorción renal de glucosa
Función
- Reabsorción renal de glucosa
En el riñón, el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorción tubular de glucosa, mientras que SGLT1 se encarga del 10% restante. La
baja afinidad por la glucosa, sumada a su alta capacidad transportadora, convierte la inhibición de SGLT2 en un mecanismo farmacológico para el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 214.
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Nefrologia 2010;30(6):618-25
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Tabla 2. Familia de cotransportadores sodio-glucosa
Transportador
Sustrato
Distribución tisular
SGLT1
Glucosa y galactosa
Riñón, intestino delgado, corazón y tráquea
SGLT2
Glucosa
Riñón
SGLT3
Sensor de glucosa
Intestino delgado, tiroides, testículos, útero y pulmón
SGLT4
Manosa, glucosa, fructosa, galactosa y 1,5-AG
Riñón, intestino delgado, hígado, estómago y pulmón
SGLT5
Glucosa y galactosa
Riñón
SGLT6
Mio-inositol, glucosa, xilosa y quiro-inositol
Riñón, intestino delgado, médula espinal y cerebro
1,5-AG: 1,5-anhidro-d-glucitol12.
La glucosuria renal familiar puede clasificarse en dos tipos13. La
tipo A, en la que la Tm de glucosa es menor que los individuos
normales (línea azul). Estos pacientes presentan una disminución de la actividad del transportador SGLT2, así como una
glucosuria más importante.
humanas exfoliadas (HEPTC, por sus siglas en inglés: Human exfoliated proximal tubular epithelial cells), que se obtuvieron de muestras de orina. Se aislaron HEPTC de individuos sanos y de pacientes diabéticos, y fueron cultivadas en
un ambiente hiperglucémico.
En la glucosuria renal familiar tipo B, el transportador SGLT2
no tiene afinidad por la glucosa, lo que resulta en una disminución de la tasa de reabsorción de glucosa, aunque con una
Tm de glucosa normal (línea verde).
Como se observa en la figura 3, las HEPTC de pacientes diabéticos presentaron mayor expresión de SGLT2 y GLUT2 en
comparación con los individuos no diabéticos, siendo esta
diferencia estadísticamente significativa. También determinaron la captación renal de glucosa utilizando metil-α-D[U14C]-glucopiranosido (AMG), que es un análogo de glucosa. También se observó una mayor captación de glucosa
en las HEPTC de pacientes diabéticos que en individuos sin
diabetes.
DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y EL TRANSPORTADOR SGLT2
La diabetes mellitus tipo 2 se asocia con incremento de la expresión y actividad de SGLT2.
En un estudio16 realizado para analizar el transportador
SGLT2 se utilizaron células epiteliales tubulares proximales
Estos hallazgos indican que el sistema renal es una parte
importante en el balance energético corporal mediante la
regulación de la absorción de glucosa, y que en los pacientes diabéticos parece existir una mala adaptación a este mecanismo. En la diabetes, la reabsorción de glucosa puede
estar aumentada en términos absolutos por un incremento
de la Tm de glucosa.
INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR SGLT2 PARA
EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2
En 1835, químicos franceses aislaron una sustancia, la florizina, de las raíces de los manzanos. Aunque se creyó que la
florizina era un compuesto para tratar la fiebre, las enfermedades infecciosas y la malaria, no fue hasta 50 años después
de su descubrimiento que se encontró que altas dosis de florizina causaban glucosuria17.
Figura 2. Comparación de la capacidad máxima de
reabsorción tubular (Tm) de glucosa. En la línea negra
continua se observa la Tm de glucosa teórica y en línea negra
discontinua la Tm de glucosa observada en individuos sanos.
La Tm de glucosa en pacientes con glucosuria renal familiar
tipo A se ilustra con la línea azul y la tipo B en verde13.
Nefrologia 2010;30(6):618-25
Durante varias décadas, la florizina fue utilizada para la valoración de la fisiología renal. Fue en 1970 cuando se descubrió que la glucosuria inducida por la florizina se debía a que
inhibía un sistema activo de transporte responsable de la
reabsorción tubular de glucosa. Entre 1980 y 1990 se identifica el transportador SGLT2, y se comienza a perfilar la inhibición de este transportador como tratamiento de la diabetes
621
revisiones cortas
inhibidores de SGLT2 produce glucosuria dosis-dependiente
y una significativa reducción de la glucosa plasmática.
En esencia, la inhibición de SGLT2 «resetea» la mala adaptación del riñón diabético, al disminuir la afinidad del transportador y aumentar la glucosuria, lo que disminuye la glucemia y, por tanto, la glucotoxicidad18.
Actualmente se han desarrollado fármacos análogos de florizina que son selectivos para SGLT2 y con una mejor absorción intestinal. En la tabla 3 se exponen algunos fármacos de
este grupo, que incluye a dapaglifozina y a canaglifozina,
que actualmente se encuentran en ensayos clínicos de fase III.
Figura 3. Comparación de transportadores tubulares de
glucosa en diabéticos y no diabéticos. Comparación de la
expresión de SGLT2 y GLUT2, y la captación de
metil-α-D-[U14C]-glucopiranosido (AMG) en células epiteliales
tubulares proximales humanas exfoliadas (HEPTC) de
individuos sanos y de pacientes diabéticos16. CPM: recuentos
por minuto (del inglés counts per minute).
mellitus tipo 2. Por tanto, la florizina ha sido el primer inhibidor conocido de SGLT2.
Sin embargo, la florizina no pudo utilizarse como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por varias razones. En primer
lugar, porque la absorción intestinal es muy pobre, y en segundo, porque no es un inhibidor selectivo de SGLT2, ya que
también es capaz de inhibir SGLT1, causando en la mayoría
de los casos diarrea osmótica.
La inhibición de SGLT2 puede reducir los niveles de glucosa
plasmática al disminuir el Tm de la glucosa, lo que se traduce en aumento de la excreción urinaria de glucosa.
En animales no diabéticos, la inhibición de SGLT2 no posee
efecto en la glucemia plasmática, porque se incrementa la
producción hepática de glucosa para compensar la glucosuria. Sin embargo, en animales diabéticos la administración de
Además, al menos un laboratorio está desarrollando una molécula para reducir la expresión de SGLT2, y se encuentra en
ensayos clínicos de fase I19. Esta molécula es ISIS-388626.
Este compuesto es un oligonucleótido que disminuye la transcripción del gen que codifica el transportador SGLT2. En modelos murinos y caninos, el tratamiento con ISIS-388626 reduce el ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de SGLT2 en
un 80%, sin demostrar alteración de SGLT1, por lo que es altamente selectivo. Se observó una importante reducción de la
glucemia en ayunas, de la glucemia posprandial y de la HbA1c
(hemoglobina glicada) en modelos animales, sin que se hayan observado cambios en las concentraciones de electrólitos
plasmáticos y urinarios20.
De los inhibidores de SGLT2, el más desarrollado es dapaglifozina.
La dapaglifozina se absorbe rápidamente después de la administración oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en un
tiempo promedio de 1 hora (0,5-4,0 h). Un estudio de fase I
en voluntarios sanos sugirió que la absorción es más lenta
cuando se administra junto con comidas, aunque esta diferencia fue mínima21. La vida media de dapaglifozina es de aproximadamente 16 horas. La glucosuria es dosis-dependiente.
El aclaramiento renal de dapaglifozina es mínimo (36 ml/min) y su excreción renal es baja (menos de 2,5% en orina de 24 h). Estudios in vitro han sugerido que dapaglifozina
Tabla 3. Fármacos inhibidores del transportador SGLT2 y fase de desarrollo
Principio activo
Laboratorio
Fase de desarrollo
Dapaglifozina
BMS/Aztra Zeneca
III
Canaglifozina
Johnson & Johnson
II
Serglifozina
GSK
Suspendido en fase I
Remoglifozina (KGT-1611)
Kiseei Pharmaceuticals
Suspendido en fase I
BI-10773
Boehringer Ingelheim
II
BI-44847
Boehringer Ingelheim
II
YM-543
Astellas
II
AVE-2268
Sanofi-Aventis
II
Fuente: www.clinicaltrials.gov. Elaboración propia. BMS: Bristol Myers Squibb; GSK: GlaxoSmithKline.
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Nefrologia 2010;30(6):618-25
se metaboliza por inactivación metabólica por la vía de la enzima glucuroniltransferasa22.
Dapaglifozina ha demostrado tener un efecto hipoglucemiante a
dosis de 2,5, 5, 10, 20 y 50 mg diarios en ensayos clínicos de
fase II. La mayoría de los ensayos clínicos en fase III que están
en curso evalúan los efectos de dosis diarias de 2,5, 5 y 10 mg.
El diseño del estudio de fase II para dapaglifozina fue aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para valorar los
efectos dosis-dependientes de dapaglifozina en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2. Un total de 389 pacientes diabéticos
tipo 2 sin tratamiento y con HbA1c mayor del 7% fueron aleatoriamente asignados a un grupo tratado con placebo o a un
grupo tratado con dosis crecientes de dapaglifozina, durante
12 semanas23. Metformina XR (fórmula de liberación prolongada) fue el comparador activo, aunque no se realizaron comparaciones estadísticas. Se valoraron: glucemias en ayunas,
glucemia posprandial utilizando la sobrecarga oral de glucosa prolongada (3 h) y HbA1c.
Los valores basales de HbA1c estuvieron comprendidos entre el 7,7% y 8,0% en todos los grupos. En el grupo con
dapaglifozina la reducción de HbA 1c estuvo en torno a
–0,8%, mientras que en el grupo con placebo fue de –0,2 %
(p <0,01). Los pacientes con dapaglifozina presentaron glucosurias comprendidas entre 52 y 85 g/día, con una reducción en la glucemia en ayunas entre 16 y 30 mg/dl. También
se observó pérdida de peso en el grupo tratado con dapaglifozina de 2,2 a 3,2 kg, que significó una pérdida de peso promedio entre el 2,5 y el 3,4%. También se detectó un incremento del volumen urinario de 107 a 470 ml/día.
revisiones cortas
2. Corrige un mecanismo alterado en la diabetes mellitus
tipo 2. En los pacientes diabéticos se ha demostrado
que existe un aumento en la reabsorción tubular de glucosa.
3. Efectos adversos. La hipoglucemia habitualmente es
una barrera a la hora de plantear estrategias de control
glucémico óptimo. Como la inhibición de SGLT2 es
completamente independiente de la secreción de insulina, no hay aumento del riesgo de hipoglucemia.
4. Tratamiento de la hiperglucemia. El mecanismo único de
los inhibidores de SGLT2 hace que probablemente sean
un complemento de otras terapias hipoglucemiantes.
Las mayores preocupaciones sobre la inhibición de SGLT2
son el riesgo de infecciones del tracto urinario, la depleción
del volumen intravascular secundario a la diuresis osmótica,
el desequilibrio hidroelectrolítico, la nefrotoxicidad debido a
la acumulación de productos finales de la glucosilación avanzada, la nicturia y la interacción farmacológica. Se requieren
estudios a largo plazo que respondan a estas consideraciones,
aunque con la evidencia obtenida hasta este momento existen datos suficientes para considerar a los inhibidores de
SGLT2 como fármacos seguros.
Los inhibidores de SGLT2 podrían no ser efectivos en pacientes con insuficiencia renal debido a la reducción de la
tasa de filtración glomerular, aunque actualmente está en investigación. Se están realizando estudios para identificar el
punto de corte de la tasa de filtración glomerular en el que
los inhibidores de SGLT2 pueden estar contraindicados.
CONCLUSIÓN
En cuanto a efectos adversos, se observó un discreto aumento en la incidencia de infecciones del tracto urinario, aunque
esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No hubo
diferencias en la frecuencia de episodios de hipoglucemias e
hipotensión entre los grupos del estudio.
La dapaglifozina está actualmente en fases avanzadas de desarrollo para uso en monoterapia o en combinación con otros agentes
hipoglucemiantes. El fármaco ha sido bien tolerado en fases iniciales, siendo los efectos adversos más frecuentes: infecciones
del tracto urinario, mareos, cefalea, fatiga, lumbalgia y nasofaringitis24. Los estudios de fase III de dapaglifozina incluyen: monoterapia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no se controlan con dieta y ejercicio, así como tratamiento combinado con
metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas o insulina25-29.
Los inhibidores de SGLT2 son un grupo novedoso de fármacos que parecen aportar varias ventajas en el tratamiento de
la diabetes mellitus tipo 2:
1. Peso. Los inhibidores de SGLT2 promueven la pérdida de
peso al incrementar la glucosuria (1 g de glucosa equivale a 4 kcal), lo que disminuye los niveles plasmáticos de
glucosa y estimula la lipólisis.
Nefrologia 2010;30(6):618-25
La inhibición del transportador de glucosa SGLT2 supone un
nuevo abordaje terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2. Estudios en modelos experimentales de diabetes han demostrado que la inducción de glucosuria revierte la glucotoxicidad,
restaura la normoglucemia, y mejora el funcionamiento de la
célula beta y la sensibilidad a la insulina.
El hecho de que existan mutaciones genéticas del transportador de glucosa SGLT2, como ocurre en la glucosuria renal
familiar, apoya la seguridad a largo plazo de la inhibición de
este transportador en humanos. Resultados preliminares con
dapaglifozina aportan evidencias en cuanto a la eficacia de
los inhibidores de SGLT2 en la reducción de la glucemia en
ayunas y de la glucemia posprandial, así como del descenso
de HbA1c en pacientes diabéticos.
La comprensión de la fisiopatología de la diabetes tipo 2 es
un proceso dinámico. Cuando surgen nuevos conceptos fisiopatológicos, también surgen potenciales herramientas terapéuticas. El tratamiento óptimo de la diabetes mellitus tipo 2
requiere un abordaje múltiple de los distintos defectos en la
homeostasis de la glucosa.
623
revisiones cortas
CONCEPTOS CLAVE
1. El 55% de la producción de glucosa proviene
de la gluconeogénesis. El riñón es responsable del 40% de la glucosa producida a través
de la gluconeogénesis, lo que equivale al
20% de la producción total de glucosa.
2. En el riñón, el transportador principal de la reabsorción tubular de glucosa es SGLT2.
3. En la glucosuria renal familiar existe una mutación del gen SCL5A2, que codifica a SGLT2.
En estos pacientes no hay incremento en la incidencia de diabetes o de enfermedad renal. El
único hallazgo es glucosuria asintomática en la
mayoría de los casos.
4. En los pacientes diabéticos se ha observado un
incremento en la actividad transportadora de
SGLT2, lo que se traduce en un aumento de la
reabsorción tubular de glucosa.
5. Inhibidores de SGLT2 se perfilan como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, al inducir glucosuria y, por tanto, la disminución
de la glucemia plasmática y de la glucotoxicidad.
1. De Fronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New
Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 2009;58:773-95.
2. DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Inhibition of renal glucose reabsorption:
a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes
mellitus. Endocrine Practice. Endocr Pract 2008 Sep;14(6):782-90.
3. Noonan WT, Shaprio VM, Banks RO. Renal glucose reabsorption
during hypertonic glucose infusion in female streptozotocininduced diabetic rats. Life Sci 2001;68:2967-77.
4. Dominguez JH, Camp K, Maianu L, Feister H, Garvey WT. Molecular
adaptations of GLUT1 and GLUT2 in renal proximal tubules of
diabetic rats. Am J Physiol 1994;266:F283–F290.
5. Guyton AC, Hall JE. Urine formation and the kidneys. In Textbook
of Medical Physiology. 9th ed. Philadelphia, Pa.: W.B. Saunders,
1996;332-5.
6. Wright EM. Renal Na-glucose transporters. Am J Physiol Renal
Physiol 2001;280:F10-F18.
7. Butterfield WJH, Keen H, Whichelow MJ. Renal glucose threshold
variations with age. BMJ 1967;4:505-7.
8. Kamran M, Peterson RG, Dominguez JH. Overexpression of GLUT2
gene in renal proximal tubules of diabetic Zucker rats. J Am Soc
Nephol 1997;8:943-8.
9. Mogensen CE. Maximum tubular reabsorpiton capacity for
glucose and renal hemodynamics during rapid hypertonic
glucose infusion in normal and diabetic subjects. Scan J Clin Lab
Invest 1971;28:101-9.
10. Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 Mediates Glucose Reabsorption in
the Kidney. Physiol Rev 1994;74:993-1026.
11. Bakris GL, Fonseca V, Sharma K, Wright E. Renal sodium-glucose
transport: role in diabetes mellitus and potential clinical
implications. Kidney Int 2009;75:1272-7.
12. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health
and disease. J Intern Med 2007;261:32-43.
624
13. Santer R, Kinner M, Lassen CL, et al. Molecular analysis of the
SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am Soc Nephrol
2003;14:2873-82.
14. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health
and disease. J Intern Med 2007;261:32-43.
15. Ganong WF. Review of Medical Physiology. 19th ed. Stamford, CT:
Appleton & Lange, 1999;667-95.
16. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown
J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells
isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent
diabetes. Diabetes 2005;54:3427-34.
17. White JR. Apple Trees to Sodium Glucose Co-Transporter Inhibitors.
Clinical Diabetes 2010;28(1):5-10.
18. Abdul-Ghani MA. Inhibition of renal glucose absorption: a novel
strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus.
Endocr Pract 2008;14:782-90.
19. Isis Pharmaceuticals. Pipeline [article online]. Available from
http://www.isispharm.com/Pipeline/index.htm.
20. Wancewicz EV, Siwkowski A, Meibohm B, et al. Long term safety
and efficacy of ISIS-388626, an optimized SGLT2 antisense
inhibitor, in multiple diabetic and euglycemic species. Diabetes
2008;57(Suppl 2):Abstract 334-OR.
21. Komoroski B, Vachharajani N, Boulton D, Kornhauser D, Geraldes
M, Pfister M. Dapgliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor,
induces dose-dependent glucosuria in healthy subjects. Clin
Pharmacol Ther 2009;85:520-6.
22. Brooks AM, Thacker SM. Dapagliflozin for the treatment of type 2
diabetes. Ann Pharmacotherapy. Published electronically on 7 July
2009; DOI 10.134/aph.1M212.
23. List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus.
Diabetes Care 2009;32:650-7.
24. List JF, Woo V, Morales E, Tang Q, Fiedorek FT. Efficacy and safety of
Nefrologia 2010;30(6):618-25
dapagliflozin in a dose-ranging monotherapy study of treatmentnaïve patients with type 2 diabetes [abstract]. Diabetologia
2008;51(Suppl. 1):S22-S23.
25. Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca. A Phase III study of BMS-512148
(dapagliflozin) in patients with type 2 diabetes who are not well
controlled
with
diet
and
exercise
[artículo
online].
http://clinicaltrials.gov/show/NCT00528372
(NLM
Identifier:
NCT00528372).
26. Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca. Efficacy and safety of
dapagliflozin in combination with metformin in type 2 diabetes
patients [articulo online]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00660907
(NLM Identifier: NCT00660907).
revisiones cortas
27. AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb. Efficacy and safety of dapagliflozin
in combination with glimepiride (a sulphonylurea) in type 2 diabetes
patients [artículo online]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00680745
28. Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca. Add-on to thiazolidinedione (TZD)
failures [artículo online]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00683878
29. AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb. Efficacy and safety of
dapagliflozin, added to therapy of patients with type 2 diabetes
with inadequate glycemic control on insulin [artículo online].
http://clinicaltrials.gov/show/NCT00673231 (NLM Identifier:
NCT00673231).
Enviado a Revisar: 22 Jun. 2010 | Aceptado el: 27 Sep. 2010
Nefrologia 2010;30(6):618-25
625
originales
Ver comentario editorial en página 599
Morbimortalidad en pacientes diabéticos en diálisis
peritoneal. Experiencia de 25 años en un solo centro
F. Coronel1, S. Cigarrán2, J.A. Herrero1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. 2 Servicio de Nefrología. Hospital da Costa. Burela. Lugo
Nefrologia 2010;30(6):626-32
RESUMEN
Objetivos: Describir la experiencia de 25 años de tratamiento con diálisis peritoneal (DP) en un solo centro, comparando la hospitalización, abandono de la técnica y supervivencia entre pacientes diabéticos (DM) y no
diabéticos (NoDM) y analizando las diferencias entre diabéticos tipo 1 (DM 1) y tipo 2 (DM 2). Material y métodos:
Se incluyen 118 DM (52 años, 74 hombres y 44 mujeres)
con, al menos, 2 meses de permanencia en DP y media de
25 ± 20 meses (2-109), divididos en 66 con DM 1 (45 años)
y 52 con DM 2 (65 años) y 117 NoDM (53 años, 64 hombres y 53 mujeres), con un tiempo en DP de 29,4 ± 27 meses (2-159). Por el largo período estudiado, en el análisis
de hospitalización y de supervivencia se evalúa, además, el
seguimiento en dos períodos: 1981 a 1992 (pre-92) y 1993
a 2005 (post-92). Resultados: El 93% de los NoDM y el 75%
de los DM fueron autosuficientes para realizar DP (p
<0,001) y también el 65% de 44 pacientes ciegos. Han sido
sometidos a trasplante el 28% NoDM frente al 15% DM (p
<0,001) y no hay diferencia en la transferencia a HD. El
18,6% de los DM frente al 4,3% de los NoDM (p <0,001)
presentan cuatro o más factores comórbidos al iniciar DP.
La hospitalización (ingresos/año) fue mayor en DM (3,4
frente a 1,8) que en NoDM (p <0,01) y también los días/año
(46 frente a 22; p <0,01), sin que exista diferencia entre DM 1
y DM 2. Los ingresos por causas cardiovasculares, infecciones, problemas técnicos e infección peritoneal fueron más
frecuentes en DM 2 (p <0,05) que en NoDM y DM 1, pero
no los días de ingreso por peritonitis. El 48% de los DM y
el 22% de los NoDM fallecen (p <0,001). La supervivencia ajustada a factores de comorbilidad es mayor en
NoDM (p <0,001), con la enfermedad cerebrovascular
como factor mayor de impacto en la mortalidad de DM.
Correspondencia: Francisco Coronel
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos.
Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid.
[email protected]
626
La mortalidad es mayor en DM 2 que en DM 1 y NoDM
(p <0,001). La edad (HR 1,052; p <0,001), la condición de
DM 2 (HR 1,96; p <0,01) y la enfermedad cerebrovascular (HR 4,01; p <0,001) son los más importantes factores de
riesgo. En el período post-92 mejora de manera importante
la tasa de hospitalización y la supervivencia de pacientes
NoDM y, sobre todo, de DM 1. Conclusión: Los pacientes con
DM precisan más frecuentemente ayuda para realizar la DP
y presentan más comorbilidad, menor supervivencia y mayor hospitalización que los pacientes NoDM, mientras que
es comparable la tasa de abandono de la técnica. La edad y
las complicaciones cardiovasculares (sobre todo cerebrales)
son los factores implicados en la mayor mortalidad. Los
avances tecnológicos y la mayor experiencia de los centros
pueden mejorar las expectativas de los DM en diálisis.
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Diálisis peritoneal.
Diabetes mellitus. Comorbilidad. Hospitalización. Supervivencia.
Morbidity and mortality in diabetic patients on peritoneal
dialysis. Twenty-five years of experience at a single centre
ABSTRACT
Aims: To describe PD outcomes during 25 years in a
single centre, comparing hospitalization rate, technique
withdrawal, and survival between diabetic (DM) and
non diabetic (NonDM) patients. Differences between
diabetic 1 (DM 1) and 2 (DM 2) were also analyzed.
Patients and methods: 118 DM patients (52 y/o, 74 men,
44 female) and 117 NonDM (53 y/o, 64 men, 53 female),
with at least 2 months on PD, 25 ± 20 (2-109) and 29.4 ±
27 (2-159) months respectively, were included. Diabetics
were divided in 66 DM 1 and 52 DM 2. Survival and
hospitalization study was also analyzed in two different
time periods: before 1992 (1981-1992) and post-1992 (19932005). Results: 93% NonDM and 75% DM were self-sufficient
to manage PD technique (p <0.001) as well as 65% of 44 blind
patients. The 28% of NonDM and the 15% of DM received a
renal allograft (p <0.001). There is no difference in transfer
F. Coronel et al. Morbimortalidad en diabéticos en DP
to hemodialysis. The 18.6% of DM and the 4.3% of
NonDM patients presented >4 comorbid factors at starting
PD (p <0.001). Hospitalization (admissions/year) was higher
in DM than in NonDM (3.4 vs 1.8, p <0.01) and also the
hospitalization length (46 vs 22 days/year, p <0.01),
without differences between DM 1 and DM 2. Admissions
by cardiovascular events, infections, technical problems
and peritonitis were more frequent in DM 2 than in
NonDM and DM 1 (p <0.05). Mortality was 48% in DM
and 22% in NonDM (p <0.001). Survival adjusted to
comorbidity was higher in NonDM (p <0.001).
Cerebrovascular disease was the highest risks factor on
mortality in DM. Mortality was higher in DM 2 than in
DM 1 (p <0.001). Age (HR 1.052, p <0.001), DM 2 (HR 1.96,
p <0.01) and cerebrovascular disease (HR 4.01, p <0.001)
were the more important risk factors. In post-1992 period,
hospitalization rate and survival improved in DM 1 and
NonDM patients. Conclusions: DM patients require
more often outside aid to perform PD and have more
comorbidity, less survival, and higher admissions than
NonDM, but there is no difference in transfer to HD. Age
and cardiovascular comorbidity are the factors involved in
mortality. Technological advances and cumulative center
experience could achieve dialysis outcome improvements
in diabetic patients.
Key words: End-stage renal disease. Peritoneal dialysis.
Diabetes mellitus. Comorbidity. Hospitalization. Survival.
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, la nefropatía diabética es la mayor causa de
inclusión de pacientes con enfermedad renal crónica en programas de diálisis1,2. Por la dificultad de creación de acceso
vascular para el tratamiento con hemodiálisis (HD) y por la
inestabilidad hemodinámica de los pacientes diabéticos, durante la década de los ochenta fue abundante la descripción
de experiencias prometedoras con la inclusión de estos pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA)3-6.
La buena tolerancia hemodinámica y el buen control de la
glucemia con insulina intraperitoneal fueron las claves para
el optimismo en utilizar la DPCA como tratamiento preferente en diabéticos. La frecuencia de complicaciones de los pacientes diabéticos tratados con diálisis peritoneal (DP) en
cualquiera de sus modalidades era más elevada que en los pacientes no diabéticos, en relación con la severidad de una enfermedad sistémica de afectación multiorgánica como la diabetes mellitus (DM). Tras un tiempo de comunicaciones y
publicaciones frecuentes sobre la evolución de los pacientes
diabéticos en tratamiento con diálisis, sólo se pueden encontrar revisiones del tema en la búsqueda bibliográfica de los
últimos años y son escasos los artículos originales. Sin embargo, las características de los pacientes diabéticos que inician tratamiento con hemodiálisis (HD) o DP en los últimos
años han cambiado, y al contrario de lo que sucedía en las déNefrologia 2010;30(6):626-32
originales
cadas de los ochenta y noventa, la inclusión de pacientes diabéticos en diálisis en la actualidad es según si se encuentran
afectados de diabetes tipo 2, ya que la DM se ha convertido
en una auténtica pandemia, pero con una prevalencia mayor
de la DM del adulto7. Esta diferencia puede modificar la evolución de los pacientes en tratamiento sustitutivo renal.
El objetivo de este trabajo es aportar la experiencia de un solo
centro en 25 años de tratamiento de pacientes diabéticos con
DP, analizando la supervivencia y hospitalización en comparación con pacientes no diabéticos, y marcando las diferencias entre diabéticos tipo 1 y tipo 2.
PACIENTES Y MÉTODOS
Tras unos años de empleo de DP intermitente en un reducido número de pacientes y la descripción de la DPCA en
1977, el Hospital Clínico San Carlos de Madrid inicia el programa de DPCA en 1981 y es en 1982 cuando se incluye al
primer paciente diabético. Es un estudio retrospectivo, observacional, de los pacientes que han iniciado el programa
de DP en nuestro centro desde el comienzo del programa
hasta el año 2005, recogiendo los datos de 235 pacientes con
permanencia en DP superior a 2 meses y con documentación
suficiente para poder realizar su seguimiento (en 12 pacientes los datos de la historia clínica eran insuficientes para valorarlos), repartidos en 118 diabéticos (DM) (50,2%) con criterios de nefropatía diabética y 117 no diabéticos (NoDM)
(49,8%). Los datos demográficos de DM y NoDM se exponen en la tabla 1. La edad, la distribución por sexos, la
permanencia en DP y el tiempo acumulado de seguimiento no son diferentes entre DM y NoDM. El grupo de pacientes DM estaba formado por 66 DM tipo 1 de 44,9 ± 10,4 años
(41 hombres y 25 mujeres) y tiempo acumulado de seguimiento de 2,08 años, y por 52 DM tipo 2 de 62,6 años (33
hombres y 19 mujeres) y experiencia acumulada de 2,1 años.
Las etiologías de la enfermedad renal más prevalentes en
los pacientes NoDM se reparten en un 14,4% intersticial,
un 12,6% vascular-isquémica, un 6,5% glomerular, un
4,8% enfermedad poliquística, y el resto entre otras causas y las no filiadas.
Por los cambios que se producen en un período tan amplio de
seguimiento en materiales, técnicas y experiencia, el estudio
de hospitalización y supervivencia se realiza también dividiendo los 25 años de experiencia en dos períodos: primer período, desde 1981 hasta 1992 (pre-92) y segundo período,
desde 1993 hasta 2005 (post-92). Como avances importantes
que se producen a partir de los años noventa y que justifican
esta división, hay que destacar que la eritropoyetina comienza a emplearse en 1990, los sistemas de DPCA de doble bolsa se introducen en 1992 y la DP automatizada (DPA) con
empleo de cicladoras se comienza a implantar en España a
principios de los noventa.
627
originales
Tabla 1. Características de pacientes diabéticos y no diabéticos en DP y factores de riesgo al iniciar DP
Diabéticos
No diabéticos
p
Edad (años)
51,9
52,7
NS
Sexo (H/M)
74/44
64/53
NS
25 ± 20 (2-109)
29 ± 27 (2-159)
NS
2,5
2,5
NS
18,6%
4,3%
<0,001
Tiempo DP (meses)
Experiencia acumulada (años)
Cuatro o más factores de riesgo (% de pacientes)
Datos en media ± DE; DP: diálisis peritoneal; NS: no significativo; factores de riesgo: hipertensión arterial, obesidad, insuficiencia cardíaca,
enfermedad coronaria, vasculopatía periférica.
En la descripción de los resultados se evalúan los siguientes
aspectos: 1) autosuficiencia en la realización de la DP; 2) número y frecuencia de procesos comórbidos al inicio de DP,
valorándose como tales la obesidad, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad coronaria, la enfermedad
vascular cerebral y la vasculopatía periférica; 3) abandono de
la técnica; 4) hospitalización y causas de ingreso; 5) supervivencia del paciente, y 6) causas de muerte. En todos los casos se compararon los datos de pacientes DM con NoDM y
entre DM tipo 1 y DM tipo 2.
de los pacientes son diabéticos y en el período de 1993 a 2005
este porcentaje desciende al 40,5%. Por otra parte, el tipo de
diabetes cambia en los dos períodos, con un porcentaje de DM
1 del 39,5% y un 18 % de DM 2 en el pre-92 que se invierte
al 16,5 y al 25,9%, respectivamente, en el período post-92.
El 93% de los NoDM y el 75% de los DM fueron autosuficientes para realizar DP (p <0,001) y también el 65% de 44
pacientes ciegos o con deterioro severo de la agudeza visual
(legalmente ciegos). Al inicio de la DP los pacientes DM presentan una alta comorbilidad, superior a la de los pacientes
NoDM (tabla 1). El 18,6% de los DM frente al 4,3% de los
NoDM (p <0,001) presentan cuatro o más factores de riesgo.
Análisis estadístico
Los datos de las variables continuas se expresan como media
y desviación estándar (DE). Las comparaciones se realizan
mediante el test de Student o Chi-cuadrado según la naturaleza de las variables. La supervivencia se analiza mediante el
test de Kaplan-Meier con rangos logarítmicos y los intervalos de confianza (IC), considerando distintos eventos según
sea apropiado y el modelo de regresión proporcional de Cox
condicional hacia adelante para la identificación de la influencia de los factores de riesgo. A efectos de mortalidad de
paciente, el evento es la muerte y la salida de programa por
cualquier otra causa (trasplante, traslado, etc.) es considerado como pérdida. En el abandono de la técnica se incluye el
paso a HD, realización de trasplante y recuperación de función renal y en el fracaso de la técnica sólo la transferencia a
HD.
La heterogeneidad de los grupos se analiza con el test de chicuadrado para N-1 grados de libertad con un alfa de 0,05 para
la significación estadística. Los datos se expresan como probabilidad media de supervivencia con su IC 95%. Los datos
fueron procesados con el programa estadístico SPSS16.1 para
Windows.
RESULTADOS
Prevalencia
La prevalencia y tipo de DM cambia en los dos períodos analizados, de manera que en el período de 1981 a 1992, el 58%
628
Ingresos
Los pacientes DM ingresan más que los NoDM (1,38 ± 1,1
frente a 0,88 ± 0,9 ingresos/año; p <0,001) y tienen más días
de ingreso acumulado (20,7 ± 25,4 frente a 13,2 ± 19,0
días/paciente/año; p = 0,018). La infección peritoneal es la
primera causa de ingreso en todos los grupos de pacientes, y
representa un porcentaje mayor en los DM que en los NoDM
(33 frente a 28%; p <0,05) (tabla 2). Esto se debe fundamentalmente al subgrupo de DM tipo 2, con un 46,2% de ingresos por infección peritoneal frente al 22,7% de los DM tipo 1
(p <0,001) (tabla 2). Sin embargo, no encontramos diferencias significativas entre DM tipo 1 y DM tipo 2 en el número
de estancias acumuladas por infección peritoneal al año (11,1
± 18,6 frente a 7,8 ± 14,0 días/paciente/año; p = 0,150). El
porcentaje de pacientes con hospitalización por causa infecciosa no peritonitis, de causa cardiovascular, o en relación
con la técnica de diálisis se representa en la tabla 2.
Al analizar por separado los dos períodos en que hemos dividido el estudio, se observa una tendencia a reducir progresivamente los ingresos en todos los subgrupos de pacientes.
Así, los NoDM pasan de 1,2 ± 1,1 del primer período (pre92) a 0,63 ± 0,64 en el segundo período (post-92) (p <0,01),
con una reducción en los días de hospitalización (32,8 ± 25,8
frente a 15,1 ± 22,6; p <0,01). Lo mismo ocurre con los DM,
cuya tasa de ingreso desciende de 1,58 ± 1,18 del pre-92 a
1,13 ± 1,0 del post-92 (p <0,01), con reducción consecuente
de los días de ingreso acumulados (51 ± 61 frente a 40,6 ±
48,7; p <0,01).
Nefrologia 2010;30(6):626-32
originales
Tabla 2. Causas de hospitalización y de salida de DP en pacientes diabéticos y no diabéticos
Pacientes
No diabéticos
Diabéticos
DM 1
DM 2
(n = 117)
(n = 118)
(n = 66)
(n = 52)
Peritonitis
28,2%
33%a
22,7%
46,2%b
Infección (no peritonitis)
10,3%
14,4%
6%
25%b
Causa técnica
8,5%
11,9%
9,1%
25,4%b
Causa CV
16,2%
17,8%
12,1%
25%b
Paso a Tx
28,2%
15,3%b
22,7%
5,8%b
Paso a HD
26%
28%
39,4%
13,5%b
Recup. FR
0,9%
0,9%
a
a
DP: diálisis peritoneal; DM 1: diabéticos tipo 1; DM 2: diabéticos tipo 2; CV: cardiovascular; Tx: trasplante renal; HD: hemodiálisis;
FR: función renal; %: porcentaje de pacientes; a p <0,05; b p <0,001.
Cambio de técnica
El análisis de los cambios de técnica se detalla en la tabla
2. No existen diferencias en el paso a HD entre DM y
NoDM, pero sorprendentemente el paso a HD es superior
en los DM tipo 1 (39,4%) que en los DM tipo 2 (13,5%) (p
<0,001). Como era de esperar, el trasplante renal fue la primera causa de salida de DP en el doble de pacientes NoDM
que en los DM (tabla 2). Entre los pacientes diabéticos se
trasplantan el 22,7% de los DM tipo 1 frente a sólo el 5,8%
de los DM tipo 2.
95%, 1,6-14,4; p <0,001) marcan la diferencia entre ambos
períodos. En los DM 1 la cardiopatía isquémica (HR 2,6; IC
95%, 0,70-9,92; p <0,001). En los DM 2, la insuficiencia cardíaca (HR 1,64; IC 95%, 0,67-3,93; p <0,001) y el accidente
cerebrovascular (HR 6,94; IC 95%, 2,32-20,7; p <0,001) en
ambos períodos.
La primera causa de muerte en pacientes DM es el evento
cardiovascular. El 15,3% fallece por causa cardíaca frente al
8,5% de los NoDM (p <0,001) y por accidente cerebrovascular (8,5% en DM frente a 2,6% en NoDM; p <0,01). La infección peritoneal como causa de muerte es igual en ambos
subgrupos de DM y NoDM (5,1 frente al 5,1%).
Supervivencia
La supervivencia según períodos para cada uno de los subgrupos (DM tipo 1, DM tipo 2 y NoDM) se expone en las
figuras 2 a 4, en las que se aprecia una leve diferencia en la
supervivencia entre los dos períodos en los NoDM (p <0,046)
y un significativo incremento en los DM 1 (p <0,008), sin que
se aprecien diferencias significativas entre los dos períodos
en los DM 2. En el estudio de regresión de Cox por períodos, en los NoDM la hipertensión (HR 1,6; IC 95%, 1,171,86; p = 0,017) y el accidente cerebrovascular (HR 4,7; IC
Nefrologia 2010;30(6):626-32
DISCUSIÓN
Nuestro estudio describe la experiencia en el tratamiento con
DP en un solo centro a lo largo de 25 años. En su conjunto
encontramos mejores resultados globales en los pacientes no
diabéticos y en el período más reciente (post-1992). Aunque
1,0
Supervivencia acumulada (%)
El 48,3% de pacientes DM fallecen en DP durante el período de estudio frente al 27,4% de los pacientes NoDM
(p <0,001), con HR de 1,96 (IC 95%, 1,1-3,3). El análisis por
Kaplan-Meyer (figura 1) refleja una mayor supervivencia del
paciente NoDM, aunque hasta los 4 años muestran una supervivencia similar con los DM tipo 1, cercana al 60%, y
siempre muy superior al DM tipo 2. El HR de los pacientes
DM tipo 2 frente a los NoDM es de 2,18 (IC 95%, 1,0424,51). Si realizamos un análisis multivariante por regresión
de Cox por pasos hacia adelante, a partir de la edad y comorbilidad añadida, la presencia de DM tipo 2 con HR 1,96 (IC
95%, 1,13-3,39; p <0,01), junto con la edad con un HR de
1,052 (1,019-1,079) (p <0,001) y la enfermedad cerebrovascular (HR 4,013; IC 95%, 2,119-7,601; p <0,001) son los factores con mayor peso en la mortalidad.
0,8
Log Rank: 14,19
0,6
p <0,001
0,4
0,2
Grupos diabéticos
No diabéticos
DM 1
DM 2
No diabético
censurado
DM 1-censurado
DM 2-censurado
0,0
0,0
2,50
5,00 7,50 10,00 12,50
Tiempo DP (años)
p <0,001 entre NoDM y DM 2
Figura 1. Supervivencia de pacientes diabéticos tipo 1 (DM 1),
tipo 2 (DM 2) y no diabéticos (NoDM) en diálisis peritoneal (DP).
629
originales
nuestros datos demuestran una mayor mortalidad, especialmente cardiovascular, al igual que señalan otros autores8,9.
REGRESIÓN DE COX
Grupo: No diabético
Grupo año inicio
Post-1992
Pre-1992
Supervivencia acumulada
1,0
0,8
0,6
Log Rank: 0,746
p <0,046
0,4
0,2
0,0
0,0
2,00
4,00
6,00
0,00
10,00
Tiempo en DP (años)
Medianas de supervivencia 3,83 (1,65-6,02) en 1981 a 1992
(pre-92) frente a 3,17 (2,7-3,6) de 1993 a 2005 (post-92). Rango
logarítmico 0,746, p <0,046.
Figura 2. Comparación de la supervivencia de pacientes no
diabéticos en los dos períodos considerados.
otros trabajos previos resaltan el peso de la DM como factor
pronóstico, resulta relevante disponer de datos de nuestro entorno y con una proyección temporal tan larga.
La mayoría de los pacientes diabéticos presentan lesión de
diversos órganos y sistemas en el momento de iniciar la DP,
lo que condiciona una alta comorbilidad. Ésta, a su vez, puede condicionar su adaptación a la técnica, el mantenimiento
en la misma y su supervivencia. En cuanto a la adaptación,
resulta relevante que hemos conseguido un nivel autocuidados suficiente para que el paciente sea responsable de su diálisis, pese al elevado número de pacientes DM que son ciegos. En cuanto al mantenimiento en técnica y supervivencia,
Uno de los valores del presente estudio es el de reunir una
larga experiencia de más de 25 años en un solo centro. Ello
nos ha permitido distinguir dos períodos temporales, en los
que se establece una mejoría progresiva, y aunque los pacientes DM tienen peor pronóstico en ambos períodos, en el período post-92 se aprecia una mejora de la supervivencia en los
NoDM y en los DM 1. El peor pronóstico de los pacientes
DM se describe con frecuencia en la bibliografía médica hasta el final de los años noventa10-13 y de forma más esporádica
en los últimos años14-16. Lógicamente, la evolución a largo plazo que aquí describimos se ve influida por los cambios en la
prescripción de diálisis a lo largo del tiempo, las mejoras en
la tecnología y la mayor experiencia en el tratamiento de estos pacientes.
La división del estudio en dos fases, con un punto de corte en
1992, coincide con los cambios importantes en la tecnología
en DP como la consolidación de los sistemas de doble bolsa
y la introducción de las nuevas cicladoras que han permitido
un número creciente de pacientes en DPA. La existencia de
una curva de aprendizaje es un hecho común en casi todas las
actividades médicas complejas, pero aquí queda claro que
esta mejoría de resultados no se limita a los primeros meses
o años de aplicación de la técnica, sino que persiste en el
tiempo y puede mantenerse durante años17. Esta mejora de resultados globales es más evidente en los pacientes mas jóvenes con DM tipo 1, que presentan una disminución de mortalidad en la comparación entre ambos períodos.
En uno de los pocos estudios recientes sobre evolución de los
pacientes DM en DP, Fang et al.15 señalan la edad avanzada
REGRESIÓN DE COX
REGRESIÓN DE COX
Grupo: DM 2
Grupo año inicio
Post-1992
Pre-1992
1,0
0,8
Log Rank: 3,575
0,6
P <0,008
0,4
0,2
0,0
0,0
1,00
2,00 3,00 4,00 5,00 6,00
Medianas de supervivencias: 2,08 (1,39-2,76) de 1981 a 1992
(pre-92) frente a 4,0 (2,9-5,1) de 1993 a 2005 (post-92). Rango
logarítmico 3,57, p <0,008.
Figura 3. Comparación de la supervivencia de pacientes
diabéticos tipo 1 (DM 1) en los dos períodos considerados.
630
Grupo: DM 1
Grupo año inicio
post-1992
pre-1992
1,0
0,8
Log Rank: 0,115
NS
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
2,00
4,00
6,00 8,00
10,00
Medianas de supervivencia 1,83 (1,29-2,38) de 1981 a 1992 (pre-92)
frente a 1,75 (0,85-2,65) de 1993 a 2005 (post-92). Rango
logarítmico 0,115, p = NS.
Figura 4. Comparación de la supervivencia de pacientes
diabéticos tipo 2 (DM 2) en los dos períodos considerados.
Nefrologia 2010;30(6):626-32
como el factor que más impacto tiene en la mortalidad de los
pacientes diabéticos. Nuestros resultados están en la misma
línea, y la edad, junto con la comorbilidad cardiovascular, son
los factores con más peso en la mortalidad de nuestros pacientes. Otros autores refieren resultados similares, describiendo cómo la patología cardiovascular afecta sobre todo a
los DM tipo 214,16. En nuestro estudio, el evento CV con mayor peso pronóstico es el accidente cerebrovascular (ACVA).
Los pacientes DM tipo 2 son los de mayor edad y mayor prevalencia de ACVA, los tres factores se conjugan para ensombrecer el pronóstico de estos pacientes. Otros autores han señalado el valor pronóstico de la enfermedad cerebrovascular
en pacientes DM, tanto en DP18, como en HD19. En un estudio previo de nuestro grupo sobre la supervivencia de pacientes DM y la función renal con que inician DP, la patología cerebrovascular y la insuficiencia cardíaca aparecen también
como los factores con mayor impacto en la mortalidad20.
originales
peor evolución en resultados globales como hospitalización
y supervivencia del paciente. La primera causa de muerte son
los eventos cardiovasculares, y es posible que el daño vascular presente antes del inicio de la DP condicione estos resultados. Por ello, los pacientes DM precisan una atención especial desde fases tempranas de la ERC. La experiencia del
programa y los avances en DP pueden ser los responsables de
los mejores resultados con los pacientes DM tipo 1 en la segunda mitad del período estudiado.
Agradecimientos
Agradecemos al Dr. J. Portolés sus comentarios y consejos sobre el tratamiento estadístico del estudio.
El perfil del paciente DM tipo 1 y tipo 2 es completamente distinto, y por ello hemos analizado a ambos subgrupos por separado. En nuestro estudio, los pacientes DM tipo 1 tienen una supervivencia similar a los ND en los primeros 4 años de
tratamiento, como se aprecia en la figura 1, y una mejora de la
supervivencia y la hospitalización en el período post-92 que
no se aprecia en los DM 2.
Hemos encontrado una mayor tasa de hospitalización en los
pacientes diabéticos, especialmente a expensas de los DM
tipo 2, aunque en algún estudio no describen diferencias en
la hospitalización entre DM y NoDM en DP14. Ya hemos comentado previamente cómo las mejoras técnicas pueden influir en los mejores resultados del segundo período. Algún estudio reciente ya refiere cómo los avances tecnológicos en
DP, en un diseño similar de división de un seguimiento a largo plazo en dos períodos de tiempo, pueden influir en los resultados21. Un porcentaje apreciable de pacientes DM recibe
trasplante renal, aunque lógicamente por su mayor comorbilidad, en número inferior a los NoDM. La transferencia a HD
por fracaso o cansancio de la técnica es, sin embargo, igual
para los pacientes DM y NoDM.
Las limitaciones del presente estudio son varias. Por un lado,
el largo tiempo de evolución conlleva la incorporación de
cambios y mejoras en el tratamiento, pero el peso pronóstico
de la DM se mantiene en ambos períodos. Por otro, al tratarse de un estudio en un solo centro, no podemos asegurar que
sus resultados sean generalizables. Se trata de un estudio retrospectivo con una asimetría en el tamaño de los grupos que
resulta limitante para el análisis de supervivencia. Sin embargo, se han incluido todos los pacientes que han pasado por el
programa de DP y se han depurado los datos y realizado un
análisis correcto. Por ello, este estudio constituye una buena
descripción del tratamiento con DP en el mundo real, lejos de
las restricciones de los ensayos clínicos. En conclusión, en
los 25 años de seguimiento los pacientes diabéticos presentan una peor situación clínica al iniciar DP y presentan una
Nefrologia 2010;30(6):626-32
1. US Renal Data System. Annual Data Report. Bethesda, MD: The National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Kidney
Disease, 2006.
2. Registro Español de Enfermos Renales. Informe de Diálisis y Trasplante 2006. Cádiz: XXXVII Congreso Nacional de la Sociedad Española
de Nefrología, 2007.
3. Amair P, Khanna R, Leíble B, et al. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in diabetics with end-stage renal disease. N Engl J Med
1982;306:625-30.
4. Madden MA, Zimmerman SW, Simpson DP. Continuous ambulatory
peritoneal dialysis in diabetes mellitus. The risk and benefits of intraperitoneal insulin. Am J Nephrol 1982;2:133-9.
5. Grefberg N, Danielson BG, Nilsson P. Continuous ambulatory peritoneal dialysis in the treatment of end-stage diabetic nephropathy.
Acta Med Scand 1984;215:427-34.
6. Coronel F, Naranjo P, Torrente J, et al. A 2 years evaluation of diabetic patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Diab
Comp 1987;1:20-5.
7. Martínez-Castelao A. Repercusiones clínicas y sociales de la epidemia de diabetes mellitus. Nefrologia 2008;28:245-8.
8. Korevaar JC, Feith GW, Dekker FW, Van Manen JG, Boeschoten EW,
Bossuyt PM, et al. Effect of starting with hemodialysis compared
with peritoneal dialysis in patients new on dialysis treatment: a randomized controlled trial. Kidney Int 2003;64:2222-8.
9. Peréz-García R, Dall´Anesse C, Jofré R, et al. Tratamiento sustitutivo
de la función renal (TSFR) en diabéticos: diecisiete años de experiencia. Nefrologia 1996;16(Supl. 3):52-8.
10. Coronel F, Hortal L, Naranjo P, et al. Analysis of factors in the
prognosis of diabetics on continuous ambulatory peritoneal
dialysis (CAPD): Long-term experience. Perit Dial Int 1989;9:1215.
11. Marcelli D, Spotti D, Conte F, et al. Prognosis of diabetic patients on
dialysis: Analysis of Lombardy Registry Data. Nephrol Dial Transplant
1995;10:1895-900.
12. Zimmerman SW, Oxton LL, Bidwell D, Wakeen M. Long-term outcome of diabetic patients receiving peritoneal dialysis. Perit Dial Int
1996;16:63-8.
631
originales
13. Lee HB, Song K II, Kim JH, et al. Dialysis in patients with diabetic
nephropathy: CAPD versus Hemodialysis. Perit Dial Int
1996;16(Supl.1):S269-S274.
14. Miguel A, García-Ramón R, Pérez-Contreras J, et al. Comorbidity
and mortality in peritoneal dialysis: a comparative study of type 1
and type 2 diabetes versus nondiabetic patients. Peritoneal dialysis
and diabetes. Nephron 2002;90:290-6.
15. Fang W, Yang X, Kothari J, et al. Patient and technique survival of
diabetics on peritoneal dialysis: one-center’s experience and review
of the literature. Clin Nephrol 2008;69:193-200.
16. Portolés J, Corchete E, López-Sánchez P, Coronel F, Ocaña J, Ortiz
A, y GCDP. Los pacientes diabéticos tipo 2 presentan peor evolución
que los no diabéticos en diálisis peritoneal a expensas de su comorbilidad cardiovascular. Nefrologia 2009;29:336-42.
17. Piraino B, Minev E, Bernardini J, Bender FH. Does experience with
PD matter? Perit Dial Int 2009;29:256-61.
18. Miguel Carrasco A, García Ramón R, Gómez Roldán C, et al. Morbimortalidad en los pacientes diabéticos con IRC en diálisis peritoneal. En: Coronel F (ed.). Diálisis peritoneal y diabetes. Barcelona:
Editorial Médica JIMS, S.L., 1999;13-8.
19. Mattana J, Effiong C, Gooneratne R, Singhal PC. Risk of fatal cerebrovascular accident in patients on peritoneal dialysis versus hemodialysis. J Am Soc Nephrol 1997;8:1342-7.
20. Coronel F, Cigarrán S, Herrero JA. Early initiation of peritoneal dialysis in diabetic patients. Scand J Urol Nephrol 2009;43:148-53.
21. Moraes TP, Pecoits-Filho R, Ribeiro SC, et al. Peritoneal dialysis in
Brazil: Twenty-five years of experience in a single center. Perit Dial
Int 2009;29:492-8.
632
Nefrologia 2010;30(6):626-32
originales
Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated
in human proliferative glomerulopathies
Department of Nephropathology. Medical University of Lodz. Lodz (Poland)
Nefrologia 2010;30(6):633-8
ABSTRACT
Background: Ghrelin is a novel 28 amino acid growth
hormone-releasing peptide hormone that has been shown
to inhibit cell proliferation and to decrease the production
of proinflammatory cytokines by monocytes/macrophages.
Moreover it decreases the release of endothelin-1 (ET-1), as
well as mononuclear cell binding. Material and methods:
Seventeen patients with proliferative glomerulopathies (PG)
and 15 patients with non-proliferative glomerulopathies
(NPG) were examined by percutaneous renal biopsy. As a
control 11 biopsy specimens of the kidneys removed
because of trauma were used. The immunoexpression of
ghrelin and ET-1 was assessed semiquantitatively whereas
the interstitial monocytes/macrophages and interstitial area
were evaluated quantitatively. Results: The mean value of
the immunoexpression of ghrelin was significantly
diminished in PG patients as compared to both NPG group
and controls while the mean values of ET-1, interstitial
CD68+ cells, as well as interstitial area were in PG group
increased in comparison with controls and NPG patients,
most of them significantly. In all groups there were
significant negative correlations between immunostaining
of ghrelin and ET-1, whereas negative correlation between
immunostaining of ghrelin and CD68+ cells was significant
only in PG group. Conclusions: We can confirm the presence
of ghrelin in tubular epithelial cells in normal and diseased
human kidneys. Lack or low level of this protein in
proliferative glomerulopathies may be, in part, responsible
for interstitial accumulation of monocytes/macrophages in
these cases.
Key words: Ghrelin. Endothelin-1. Monocytes/macrophages.
Glomerulopathies.
Correspondencia: Marian Danilewicz
Department of Nephropathology. Medical University of Lodz.
Pomorska 251, 92-213. Lodz, Poland. Tel: +48601283697
[email protected]
[email protected]
La inmunoexpresión renal de la grelina se atenúa
en las glomerulopatías proliferativas humanas
RESUMEN
Antecedentes: La grelina es un péptido de reciente descubrimiento de 28 aminoácidos que libera la hormona del crecimiento y que se ha demostrado que inhibe la proliferación
celular al igual que disminuye la producción de citoquinas
proinflamatorias mediante monocitos/macrófagos. Además,
reduce la liberación de endotelina-1 (ET-1), así como la
unión de células mononucleares. Materiales y métodos: Se
practicó biopsia renal percutánea a 17 pacientes con glomerulopatías proliferativas (GP) y a 15 pacientes con glomerulopatías no proliferativas (GNP). Como grupo de control se
utilizaron 11 biopsias de riñones que habían sido extirpados por traumatismo. La inmunoexpresión de la grelina y
la ET-1 se determinó semicuantitativamente mientras que se
realizaba un análisis cuantitativo de la zona intersticial y de
los monocitos/macrófagos intersticiales. Resultados: El valor
medio de la inmunoexpresión de la grelina se vio considerablemente disminuido en pacientes con GP, en comparación con el grupo de pacientes con GNP y de control, mientras que los valores medios de ET-1, células CD68+
intersticiales, así como de la zona intersticial, se vieron incrementados en el grupo de pacientes con GP en comparación con el grupo de control y los pacientes con GNP, la mayoría de ellos de forma significativa. En todos los grupos se
observaron correlaciones negativas importantes entre la expresión de grelina y de ET-1, mientras que la correlación negativa entre la expresión de grelina y de células CD68+ era
relevante únicamente en el grupo de pacientes con PG. Conclusiones: Puede confirmarse la presencia de grelina en las
células epiteliales tubulares en riñones humanos normales y
enfermos. La falta o el reducido nivel de esta proteína en
las glomerolopatías proliferativas pueden ser, en parte, la
causa de la acumulación intersticial de monocitos/macrófagos en estos casos.
Palabras clave: Gherelina. Endotelina 1. Monocitos/macrófagos.
Glomerulopatías.
633
originales
M. Danilewicz et al. Renal immunoexpression of ghrelin is attenuated in human proliferative glomerulopathies
INTRODUCTION
Ghrelin is a 28 amino acid peptide hormone, first discovered
in stomach cell extracts, that promotes the release of growth
hormone1,2. It is generated by processing of a 117 amino acid
peptide, preproghrelin, by specific proteases and stored in
secretory vesicles of endocrine cells3. Human ghrelin gene is
located on chromosome 3 and consists of 4 exons and
3 introns 4. A natural receptor for ghrelin (GHS-R) is a
classical G-protein coupled receptor, consists of 336 amino
acids and it was found to contain seven putative alphahelical membrane spanning segments and three
intracellular and extracellular loops5. Apart from the gastric
mucosa ghrelin is also expressed in other tissues, such as
hypothalamus, pituitary, pancreas, immune cells, lung,
ovary, testes, intestine, placenta and various tumors3,5.
Interestingly, Aydin et al.6 found that the urinary ghrelin level
was higher than blood level, suggesting that the kidney
might produce more ghrelin than stomach. It was also
proposed that this locally produced ghrelin may modulate
cell pathophisiology through an autocrine mechanism2.
Ghrelin is a multifunctional molecule, involved in many
biological processes3. Apart from the regulation of a growth
hormone release it takes place in appetite regulation7 and gut
motility8. Moreover, it was suggested that ghrelin inhibits
cell proliferation9, decreases the production of proinflammatory
cytokines by monocytes/macrophages10,11, endothelin-1 (ET-1)
release12,13, and mononuclear cell binding11. In view of the
above, the aim of the present study was to evaluate renal
ghrelin immunoexpression in proliferative (PG) and so called
non-proliferative glomerulopathies (NPG) as well as to find
whether this immunoexpression could correlate with ET-1
immunoexpression, interstitial monocytes/macrophages and
interstitial fibrosis.
MATERIAL AND METHODS
Patients
Kidney tissue biopsies were obtained for diagnostic
purposes percutaneously from 17 patients in PG group
(11 males and 6 females, aged 22-58, mean age = 39.7) and
15 from NPG patients (9 males and 6 females, aged 25-63,
mean age = 46.9). PG group included 9 cases of IgA
nephropathy with diffuse mesangial proliferation, 5 cases of
mesangiocapillary glomerulonephritis type I and 3 cases of
proliferative mesangial glomerulopathy with IgM
depositions. In this group 6 patients showed
hematuria alone, 4 nephrotic syndrome, 4 proteinuria <3.5
g/day and 3 poteinuria and hematuria. Renal function
impairment (serum creatinine >1.5 mg/dl) was noted in
4 cases. NPG group incorporated 10 cases of membranous
glomerulopathy and 5 cases of minimal change disease. In
these patients nephrotic syndrome was seen in 8 cases,
proteinuria <3.5 g/day in 4, proteinuria and hematuria in
634
3 and renal function impairment (serum creatinine >1.5
mg/dl) in 1. The mean duration of PG prior to biopsy taking
was 6.3 months (range 4.7-8.2 months), and the mean
duration of NPG prior to biopsy was 7.7 months (range
7.5-9 months). At the biopsy none of the patients had
been treated with immunosuppressive drugs. As a control
11 biopsy specimens of the kidneys removed because of
trauma were used (the male to female ratio was 7:4, the
mean age was 38.1 ± 7.2). None of the persons from whom
renal tissue originated were known to have had previous or
actual renal disease. Before the semiquantitative and
quantitative examinations were carried out, all control
specimens were histologically examined by a
nephropathologist and found to be normal renal tissue.
In all cases, diagnosis of glomerulopathies were based on
characteristic findings by light microscopy (sections
stained with hematoxylin and eosin, Masson-Trichrome,
Jones’ silver impregnation and periodic acid-Schiff
followed by Alcian Blue) as well as electron-microscopy
and immunofluorescence using standard protocols.
Thickness of each section was controlled according to the
method described by Weibel14.
Immunohistochemistry
Paraffin sections were mounted onto superfrost slides,
deparaffinized, then treated in a microwave oven in a
solution of citrate buffer, pH 6.0 for 20 min at 750 W and
transferred to distilled water. Endogenous peroxidase activity
was blocked by 3% hydrogen peroxide in distilled water
for 5 min, and then sections were rinsed with Tris-buffered
saline (TBS, DakoCytomation, Denmark) and incubated
with: rabbit-anti-human ghrelin antibody (Phoenix
Pharmaceuticals. Inc., dilution 1:400), monoclonal mouse
anti-human anti-endothelin-1 antibody (clone TR.ET.48.5,
Sigma, Saint Louis, USA, dilution 1:250), and monoclonal
mouse anti-human CD68 antibody (DakoCytomation,
Denmark, dilution 1:100). Afterwards LSAB+/HRP
Universal kit (DakoCytomation, Denmark) prepared
according to the instructions of the manufacturer was used.
Visualisation was performed by incubating the sections in a
solution of 0.5 mg 3,3’-diaminobenzidine (DakoCytomation,
Denmark), per ml Tris-HCl buffer, pH 7.6, containing 0.02%
hydrogen peroxide, for 10 min. After washing, the sections
were counter-stained with hematoxylin and coverslipped.
For each antibody and for each sample a negative control
were processed. Negative controls were carried out by
incubation in the absence of the primary antibody and
always yielded negative results. For ghrelin positive control
was performed using gastric mucosa. In each specimen
staining intensity of ghrelin in tubuli and ET-1 in the
endothelium of peritubular capillaries as well as arterioles
and in the renal tubular epithelial cells were recorded
semiquantitatively by two independent observers in 7-10
Nefrologia 2010;30(6):633-8
adjacent high power fields and graded from 0 (staining not
detectable), 1 (weak immunostaining), 2 (moderate
immunostaining intensity) and 3 (strong staining). The mean
grade was calculated by averaging grades assigned by the
two authors and approximating the arithmetical mean to the
nearest unity.
Morphometry
Histological morphometry was performed by means of
image analysis system consisting of a PC computer
equipped with a Pentagram graphical tablet, Indeo Fast
card (frame grabber, true-color, real-time), produced by
Indeo (Taiwan), and color TV camera Panasonic (Japan)
coupled to a Carl Zeiss microscope (Germany). This
system was programmed (MultiScan 8.08 software,
produced by Computer Scanning Systems, Poland) to
calculate the number of objects (semiautomatic function)
and the surface area of a structure using stereological net
(with regulated number of points).
The coloured microscopic images were saved serially in
the memory of a computer, and then quantitative
examinations had been carried out. Interstitial area was
measured as a surface fraction in sections stained with
Masson trichrome using point counting method which is an
adaptation of the principles of Weibel14. The point spacing
being 16 µm. Total numbers of the points of a net was 169,
and total area was 36,864 sq. µm. Under the net described
above 8-10 randomly selected adjacent fields of the renal
cortex were investigated. Glomeruli and large blood
vessels were neglected. The percentage interstitial area
was an expression of the number of points overlying renal
cortical interstitium as a percentage of the total points
counted.
originales
RESULTS
In all renal biopsy specimens in both controls and NPG
groups ghrelin was detected in the renal tubular epithelial
cells of thin portion of the Henle’s loops and some distal
tubules. This immunoexpression was focal and confined
to the cytoplasm (figure 1 and 2). In 14 PG patients (3
cases were completely negative) only slight focal
immunoexpression of ghrelin in tubular epithelial cells of
thin portion of the Henle’s loops and distal tubules was seen
(figure 3). In all groups ghrelin immunoexpression was
absent from glomerular and interstitial areas.
The semiquantitative data of the immunoexpression of
ghrelin in tubuli and ET-1 in the endothelium of peritubular
Figure 1. Strong focal immunoexpression of ghrelin in tubular
epithelium of thin portion of the Henle’s loops in control case.
x200.
Interstitial monocytes/macrophages were determined by
counting CD68+ cells (semiautomatic function) in a
sequence of ten consecutive computer images of 400x
high power fields - 0.0047 mm 2 each. The only
adjustments of field were made to avoid glomeruli and
large vessels. The results were expressed as a mean
number of CD68 immunopositive cells per mm2.
Statistical methods
All values were expressed as the mean ± SD (standard
deviation). The differences between groups were tested
using Student t-test for independent samples preceded by
evaluation of normality and homogenity of variances
with Levene’s test. Additionally the Mann-Whitney U
test was used where appropriate. Correlation coefficients
were calculated using Spearman’s method. Results were
considered statistically significant if P <0.05.
Nefrologia 2010;30(6):633-8
Figure 2. Intense focal immunoexpression of ghrelin in
epithelial cells of thin portion of the Henle’s loops and several
distal tubuli in NPG case. x200.
635
originales
DISCUSSION
Figure 3. Weak, focal immunoexpression of ghrelin in tubular
epithelium of thin portion of the Henle’s loops and distal tubuli
in PG patient. x200.
capillaries and arterioles and in the renal tubular epithelium
as well as morphometric data of the interstitial CD68+ cells
and interstitial area appear from table 1. The mean value
of the immunoexpression of ghrelin was significantly
diminished in PG patients as compared to both NPG
group and controls whereas this immunoexpression did
not differ significantly between controls and NPG group.
On the other hand the mean values of ET-1, interstitial
CD68+ cells, as well as interstitial area were in PG group
increased in comparison with controls and NPG patients,
most of them significantly, meanwhile the differences
between controls and NPG patients were not significant.
The correlations between the tubular immunoexpression
of ghrelin and ET-1, CD68+ cells as well as interstitial
area are shown in table 2. In all groups there were
significant negative correlations between immunostaining
of ghrelin and ET-1, whereas negative correlation
between immunostaining of ghrelin and CD68+ cells was
significant only in PG group. The relationships between
ghrelin and interstitial area were in all groups negative,
but weak and not significant.
The reports on ghrelin in a kidney tissue are very scanty.
In study of Gheraldoni et al. Ghrelin was not detectable in
the kidney 15. Mori et al. 16 demonstrated the ghrelin
immunoreactivity in the mouse kidney which was much
more abundant then that in the mouse plasma. They
concluded that ghrelin is produced locally in the kidney
and suggested the possible endocrine and/or paracrine role
of this peptide. Although these authors found that ghrelin
gene was expressed in glomerulus and renal cells, in our
study the glomeruli showed no ghrelin immunoexpression
in all cases investigated, whereas epithelial tubular cells
were focally positive. Similarly, Dagli et al. 2 noticed
ghrelin immunoexpression in tubular epithelium of human
normal kidney, but glomeruli were absent from ghrelin
immunoreactivity. In the kidneys of normal rats, mice,
hamsters
and
diabetic
rats
positive
ghrelin
immunoexpression was observed in distal tubular
epithelium 17,18. There was no positive staining in the
proximal tubules and glomeruli. However, to the best of
our knowledge, this is the first study of ghrelin
immunoexpression in human glomerulopathies.
We found immunoexpression of ghrelin in normal kidneys
and in both proliferative glomerulopathies usually
accompanied with prominent interstitial leukocyte infiltrates
and non proliferative with only a little interstitial damage.
However, the major finding in the present study was the
observation that tubular immunoreactivity of ghrelin in
proliverative glomerulopathies was significantly diminished
as compared to non proliferative patients and controls.
Emerging evidence indicates that ghrelin has antiinflammatory activity19-21 as it decreases the release of
proinflammatory cytokines from T cells and monocytes22. It
was documented that ghrelin administration in mice
significantly decreased serum TNF-alpha, IL-1 beta and IL-6
and as well as had protective effect against endoxemiainduced kidney injury13. This raises the interesting possibility
that low level or lack of ghrelin in proliferative
glomerulopathies might have a role in interstitial damage in
Table 1. Renal immunoexpression of ghrelin, ET-1, and analysis of interstitial volume as well as CD68+ cells in PG, NPG
and controls
Number of cases
Ghrelin
ET-1
CD68+
(mean score)
(mean score)
(cells /1/mm )
(%)
1.1 ± 0.7
1.6 ± 0.7
38.78 ± 20.67
12.04 ± 2.17
Proliferative glomerulopathies (n = 17)
0.3 ± 0.2
2.5 ± 0.9
108.25 ± 46.21
19.25 ± 7.36
Non proliferative glomerulopathies (n = 15)
0.9 ± 0.6
1.9 ± 0.8
58.25 ± 36.21
14.35 ± 5.86
<0.005
<0.01
<0.001
<0.005a
Controls (n = 11)
P value
a
a
= 0.44 (NS)
= 0.4 (NS)
<0.03
= 0.56 (NS)
b
c
a
b
Interstitial area
2
= 0.12 (NS)
= 0.23 (NS)b
<0.003
<0.05c
b
c
c
Between controls and PG group. b Between controls and NPG group. c Between and PG and NPG groups. NS: not significant.
636
Nefrologia 2010;30(6):633-8
originales
Table 2. The correlations between renal immunoexpression of ghrelin and selected parameters in PG, NPG and controls
Correlation between
PG (n = 17)
NPG (n = 15)
Controls (n = 11)
Immunoexpression of ghrelin and ET-1
r = –0.56, p <0.02
r = –0.52, p <0.05
r = –0.65, p <0.03
Immunoexpression of ghrelin and CD68+ cells
r = –0.49, p <0.05
r = –0.11, p = 0.69 (NS)
r = –0.30, p = 0.24 (NS)
r = –0.28, p = 0.27 (NS)
r = –0.27, p = 0.27 (NS)
r = –0.18, p = 0.59 (NS)
Immunoexpression of ghrelin
and interstitial volume
these cases which in part may also depend on ET-1. We
found that immunoexpression of ET-1 was significantly
increased in PG as compared to controls. In comparison to
NPG, however, this difference was not significant.
Moreover, in the present study there were negative
significant correlations between immunoexpression of
ghrelin and ET-1 in all groups investigated. Endothelin is a
potent biological mediator which exists in three isoforms:
endothelin-1, -2 and -3, however ET-1 is considered the
clinically most important endothelin in human kidney
disease13,24. The main vascular effect of ET-1 is transient
vasodilatation and profound and sustained vasoconstriction25.
It is also regarded as a potent mitogen for mesangial cells
and as a pro-fibrotic protein26,27. On the other hand ghrelin is
known to inhibit ET-1 release probably via TNF-alpha
pathway12,13, thus high immunoexpression of ET-1 in PG
patients may suggest, among others, an involvement of this
protein in interstitial renal damage in these cases.
As might be expected interstitial monocytes/macrophages
were in PG group significantly more numerous than in
NPG and controls. Moreover, CD68+ cells in PG
patients significantly, negatively correlated with the
immunoexpression of ghrelin. Monocytes/macrophages
seem to be the major cell targets in the inhibition of the
high mobility box 1 secretion in which ghrelin blocked
its cytoplasmic translocation 21. In vitro study of Li et al.11
showed that ghrelin inhibited mononuclear cell binding,
whereas findings of Chen et al.10 documented that ghrelin
attenuates proinflammatory cytokine production in
lung macrophages in rats. Our present finding suggests
the interesting opportunity that ghrelin might have the
potential to reduce monocytes/macrophages recruitment in
the kidney tissue.
Renal interstitial fibrosis is the final common pathway
leading to end-stage disease in various nephropathies. We
found the interstitial area to be significantly increased in PG
as compared to NPG and controls. Although the correlations
between interstitial area and ghrelin were in all groups
negative, they were weak and not significant, thus no casual
associations can be made between these parameters.
In conclusion, we can confirm the presence of ghrelin in
tubular epithelial cells in normal and diseased human
kidneys. Lack or low level of this protein in proliferative
Nefrologia 2010;30(6):633-8
glomerulopathies may be, in part, responsible for interstitial
accumulation of monocytes/macrophages in these cases.
Acknowledgement
This work was supported by grant No NN402088735.
REFERENCES
1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K.
Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from
stomach. Nature 1999;402:656-60.
2. Dagli F, Aydin S, Karaglou A, Akpolat N, Ozercan IH, Ozercan
MR.Ghrelin expression in normal kidney tissue and renal
carcinomas. Pathol Res Pract 2009;205:165-73.
3. Grönberg M, Tsolakis AV, Magnusson L, Janson ET, Saras J.
Distribution of obestatin and ghrelin in human tissues:
immunoreactive cells in the gastrointestinal tract, pancreas, and
mammary glands. J Histochem Cytochem 2008;56:793-801.
4. Wajnranch MP, Ten IS, Gertner JM, Leibel RL. Genomic organization
of human ghrelin gene. J Med Gen 2000;1:231-3.
5. Katergari SA, Milousis A, Pagonopoulou O, Asimakopoulos B,
Nikolettos NK. Ghrelin in pathological conditions. Endocr J
2008;55:439-53.
6. Aydin S, Karatas F, Geckil H. Simultaneous quantification of
acylated and desacylated ghrelin in biological fluids. Biomed
Chromatogr 2008;22:1354-9.
7. Asakawa A, Inui A, Kaga T, Yuzuriha H, Nagata T, Ueno N, et al.
Ghrelin is an appetite-stimulatory signal from stomach with
structural
resemblance
to
motilin.
Gastroenterology
2001;120:337-45.
8. Tack J, Depoortere I, Bisschops R, Delporte C, Coulie B, Meulemans
A, et al. Influence of ghrelin on interdigestive gastrointestinal
motility in humans. Gut 2006;55:327-33.
9. Volante M, Allis E, Fulcheri E, Cassoni P, Ghigo E, Muccioli G, et al.
Ghrelin in fetal thyroid and follicular tumors and cell lines: expression
and effects on tumor growth. Am J Pathol 2003;162:645-54.
10. Chen J, Liu X, Shu Q, Li S, Luo F. Ghrelin attenuates
lipopolysaccharide-induced acute lung injury through NO pathway.
Med Sci Monit 2008;14:BR141-146.
11. Li WG, Gavrila D, Liu X, Wang L, Gunnlaugsson S, Stoll LL, et al.
Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factorkappaB activation in human endothelial cells. Circulation
2004;109:2221-6.
637
originales
12. Wu R, Dong W, Zhou M, Cui X, Hank Simms H, Wang P. Ghrelin
improves tissue perfusion in severe sepsis via downregulation of
endothelin-1. Cardiovasc Res 2005;68:318-26.
13. Wang W, Bansal S, Falk S, Ljubanovic D, Schrier R. Ghrelin protects
mice against endotoxemia-induced acute kidney injury. Am J
Physiol Renal Physiol 2009;297:F1032-1037.
14. Weibel ER. Point Counting Methods. In: Weibel ER. Stereological
Methods. vol. 1. London, New York, Toronto, Sydney, San
Francisco: Academic Press, 1979;101-159.
15. Ghelardoni S, Carnicelli V, Frascarelli S, Ronca-Testoni S, Zucchi R.
Ghrelin tissue distribution: comparison between gene and protein
expression. J Endocrinol Invest 2006;29:115-21.
16. Mori K, Yoshimoto A, Takaya K, Hosoda K, Ariyasu H, Yahata K, et
al. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin. FEBS Lett
2000;486:213-6.
17. Kuloglu T, Dabak DO. Determination of ghrelin immunoreactivity in
kidney tissues of diabetic rats. Ren Fail 2009;31:562-6.
18. Yabuki A, Taharaguchi S, Ichii O, Kojima M, Nishi Y, Mifune H, et al.
Immunohistochemical localization of ghrelin in rodent kidneys.
Histochem Cell Biol 200;126:231-8.
19. Demers A, Caron V, Rodrigue-Way A, Wahli W, Ong H, Tremblay A.
A concerted kinase interplay identifies PPARgamma as a molecular
target of ghrelin signaling in macrophages. PLoS One
2009;4:e7728.
20. García EA, Korbonits M. Gherelin ans cardiovascular health.
Curr Opin Pharmacol 200;6:142-7.
21. Chorny A, Anderson P, González-Rey E, Delgado M. Gherelin
protects against experimental sepsis by inhibiting high-mobility
group box 1 release and by killing bacteria. J Immunol
200;180:8369-77.
22. Dixit VD, Yang H, Cooper-Jenkins A, Giri BB, Patel K, Taub DD.
Reduction of T cell-derived ghrelin enhances proinflammatory
cytokine expression: implications for age-associated increases in
inflammation. Blood 2009;113:5202-5.
23. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang ZH. Endotheliumderived contracting factors. Hypertension 1992;19:117-30.
24. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M,
Mitsui Y, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide
produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332:411-5.
25. Kiowski W, Luscher TF, Lindner L, Buchler FR. Endothelin-1-induced
vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blockade,
but not by nitrovasodilatators or endothelium-derived relaxing
factor. Circulation 1991;83:469-75.
26. Chahdi A, Sorokin A. Endothelin-1 induces p66Shc activation
through EGF receptor transactivation: Role of beta(1)Pix/Galpha(i3)
interaction. Cell Signal 2010;22:325-9.
27. Leask A. Signaling in fibrosis: targeting the TGF beta, endothelin-1
and CCN2 axis in scleroderma. Front Biosci 2009;1:115-22.
Sent for review: 8 Jun. 2010 | Aceptado el: 18 Jul. 2010
638
Nefrologia 2010;30(6):633-8
originales
El pentosán polisulfato de sodio previene
las alteraciones morfológicas renales y la albuminuria
en ratas con diabetes tipo 1
Y. Mathison Natera1, H.J. Finol2, Z. Quero1, R. González2, J. González3
Cátedra de Farmacología. Escuela José María Vargas. Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Caracas (Venezuela)
Centro de Microscopia Electrónica Dr. Mitsuo Ogura. Facultad de Ciencias. Universidad Central de Venezuela. Caracas (Venezuela)
3
Centro de Investigaciones Médicas y Biotecnológicas. Universidad de Carabobo. Valencia (Venezuela)
1
2
Nefrologia 2010;30(6):639-45
10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10543
RESUMEN
Se ha reportado una disminución de los valores de glicosaminoglicanos (GAG) en el riñón y otros órganos en modelos experimentales de diabetes y en humanos. La administración a largo
plazo de heparina y otros GAG previene las alteraciones morfológicas y funcionales del riñón en ratas diabéticas. Evaluamos el
efecto del pentosán polisulfato de sodio (PPSNa), un mucopolisacárido semisintético similar a los GAG y de baja actividad anticoagulante, sobre la función renal y los cambios estructurales en
ratas diabéticas. La diabetes fue inducida a ratas SpragueDawley mediante la administración i.v. de estreptozotocina
(STZ). Los animales fueron distribuidos al azar en tres grupos
(C = control, STZ y STZ + PPSNa = pretratados con 15 mg/kg/día
de PPSNa s.c.). Después de 3 meses se tomaron muestras de sangre y de orina de 24 horas; los animales fueron sacrificados y los
riñones extraídos mediante microdisección para el análisis morfométrico. Los animales del grupo STZ presentaron un incremento importante de la excreción de albúmina en orina (C = 0,26 ±
0,03 frente a STZ = 7,75 ± 1,8 mg/24 h), que fue parcialmente
revertido por el pretratamiento con PPSNa (3,7 ± 0,7 mg/24 h),
sin afectar al control metabólico, HbA1c (C = 3,6 ± 1,7; STZ = 8,82
± 0,47; STZ + PPSNa = 8,63 ± 0,54). En las micrografías electrónicas se observan las lesiones renales típicas descritas en la diabetes experimental (grupo STZ). La administración de PPSNa previene el engrosamiento de la membrana basal tubular y la
pérdida de la citoarquitectura inducida por la diabetes. Nuestros
resultados demuestran que la administración de PPSNa previene
parcialmente el daño renal en este modelo experimental y sugieren un potencial uso terapéutico de este compuesto.
Palabras clave: Microalbuminuria. Glicosaminoglicanos.
Daño renal. Diabetes.
Correspondencia: Yaira Mathison Natera
Cátedra de Farmacología. Escuela José María Vargas.
Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela.
Calle LaTrinidad Res. Uracoa Apto, 10-B, Santa Paula, 1060, Caracas, Venezuela.
[email protected]
Pentosan polysulfate sodium prevents kidney
morphological changes and albuminuria in rats with
type 1 diabetes
ABSTRACT
Decreased levels of glycosaminoglycans (GAG) have been observed in kidney and other organs, in human and animal models of diabetes. Long term administration of heparins and
other glycosaminoglycans have demonstrated a beneficial
effect on morphological and functional renal abnormalities
in diabetic rats. We assessed the effect of sodium pentosan
polysulfate (SPP), a semi-synthetic glycosaminoglycan with
low anticoagulant activity, on renal involvement in streptozotocin diabetic rats. Diabetes was induced in male SpragueDawley rats by i.v. administration of streptozotocin (STZ).
Animals were randomly allocated in three groups: C = control, STZ and STZ + SPP = pretreated with SPP (15 mg/kg, s.c.).
After three months of follow-up, blood and 24 h-urine samples were obtained and then the animals were sacrificed and
the kidney microdissected for morphometric analysis. Urinary
albumin excretion was markedly increased in untreated diabetic rats (C = 0.26 ± 0.03 vs. STZ = 7.75 ± 1.8 mg/24 h) and
SPP treatment partially prevented the albumin rise (3.7 ± 0.7
mg/24 h), without affecting the metabolic control HbA1c
(C = 3.6 ± 1.7; STZ = 8.82 ± 0.47; STZ + SPP = 8.63 ± 0.54). Electron microscope observation revealed typical renal lesions
described in experimental diabetes (STZ group). SPP administration prevent the tubular basement membrane thickening
and the lost of cytoarchitecture induced by experimental diabetes. Our data demonstrated that long-term administration
of SPP have a favorable effect on morphological and functional abnormalities in kidney of diabetic rats and suggests
a potential therapeutic use for this compound.
Key words: Microalbuminuria. Glycosaminoglycans. Renal
abnormalities. Diabetes.
INTRODUCCIÓN
La eficacia de los glicosaminoglicanos (GAG) para disminuir
la excreción de albúmina en orina en la nefropatía diabética
639
originales
Y. Mathison Natera et al. PPSNa en prevención de daño renal en DM tipo 1
ha sido ampliamente demostrada en diferentes estudios experimentales y en humanos1-3, lo que ha estimulado la investigación
clínica con estos compuestos no sólo en esta patología sino también en otras complicaciones microvasculares de la diabetes4,5 y
en diferentes tipos de glomerulonefritis6.
Se han realizado estudios con moléculas modificadas, tratando de
obtener preparaciones con poca actividad anticoagulante para mejorar el perfil de seguridad. Las moléculas modificadas derivadas
de heparina presentan una efectividad similar al dermatán sulfato
para disminuir la excreción de albúmina y para inhibir la expresión del TGFβ1, demostrando que la fracción heparina no es indispensable para la actividad7. Igualmente, se han realizado estudios con moléculas con diferente grado de sulfatación8, con
proteoglicanos que unen TGFβ como el decorin9, y GAG con cadena similar al heparán sulfato, como el danaparoid sódico10, obteniéndose resultados diversos. Sin embargo, la mayor experiencia clínica se ha obtenido con el uso de la sulodexida, un GAG
compuesto de una fracción de heparina de migración rápida y dermatán sulfato11-15.
El pentosán polisulfato de sodio (PPSNa) es un mucopolisacárido semisintético con estructura similar a los GAG, que ha
sido ampliamente utilizado en el tratamiento de la cistitis intersticial, mostrando eficacia en el control de la sintomatología
y un perfil de seguridad y una tolerancia adecuados en el rango de dosis utilizado16-18.
El PPSNa presenta cierta similitud de efectos con la sulodexida.
Así, ambos tienen efecto fibrinolítico y activan la lipoproteina lipasa y la lipasa de triglicéridos hepática19-22, efectos que serían beneficiosos en el paciente diabético. La actividad anticoagulante del
PPSNa es muy baja, unas 15 veces menor que la de la heparina;
presenta un mejor perfil de absorción por vía oral que los GAG16
y se ha demostrado en estudios in vitro que inhibe la proliferación
celular mediada por factores de crecimiento que unen heparina23.
Los estudios farmacocinéticos en ratas, mediante la administración de PPSNa radiomarcado, demuestran que se concentra principalmente en los riñones y en el tracto urinario24, lo que sugiere
un posible papel funcional en estas estructuras.
La posibilidad de que el PPSNa prevenga o disminuya la excreción de albúmina en la nefropatía diabética no ha sido evaluada.
Para ello, nos proponemos evaluar si el PPSNa disminuye la excreción de albúmina en orina en ratas hechas diabéticas mediante
la administración de estreptozotocina (STZ) y si puede prevenir
los cambios morfológicos inducidos por la diabetes en el riñón.
con un peso comprendido entre 220 y 250 g, provenientes del
bioterio de la Escuela José María Vargas, Facultad de Medicina, UCV, Caracas, las cuales fueron mantenidas con períodos
alternos de luz y oscuridad, permitiéndoles libre acceso al
agua y a la comida (comida estándar para ratas de laboratorio, que contiene aproximadamente un 20% de proteína).
Las ratas fueron asignadas al azar a dos grupos, un grupo
control y otro al que se le indujo diabetes. Todos los experimentos fueron realizados siguiendo las buenas prácticas
para el manejo de animales de laboratorio25, y fueron aprobados por el Comité de Bioética de la Escuela de Medicina
José María Vargas.
Inducción de la diabetes experimental
La diabetes fue inducida mediante la administración de una
inyección única de STZ (Sigma Chemical Co., St. Louis,
MO), a una dosis de 60 mg/kg de peso, en la vena caudal. La
inducción de la diabetes fue confirmada a los 2 y 7 días posteriores a la administración de STZ, mediante la determinación de los valores sanguíneos de glucosa utilizando un método enzimático (Glucose HK Reagent, Bayer). Se mantuvo
un grupo control al que no se le indujo diabetes, al que sólo
se le administró solución salina en la vena caudal. A los
7 días, los animales controles y aquellos a los cuales se les
indujo diabetes fueron distribuidos al azar los siguientes grupos de tratamiento:
Control: solución salina o vehículo.
STZ-Control: STZ.
STZ-PPSNa: STZ + 15 mg/kg de peso/día de PPSNa por vía
s.c., durante 3 meses.
El PPSNa fue administrado por vía subcutánea durante
5 días a la semana (de lunes a viernes). Los animales no
recibieron insulina durante el experimento. Durante el periodo de seguimiento a los animales se les determinaron
mensualmente el peso, la presión arterial y los valores de
glucosa capilar. Al finalizar el período de tratamiento se
obtuvieron muestras de sangre de la vena caudal de la cola
para la determinación de la glicemia y de la HbA1c, y los
animales fueron colocados en jaulas metabólicas para recolectar orina durante 24 horas para determinar la albuminuria. Posteriormente fueron sacrificados, y se extrajeron
los riñones mediante microdisección para el análisis morfométrico.
MATERIALES Y MÉTODOS
Animales
Los animales de experimentación fueron ratas albinas, machos, de la cepa Sprague-Dawley, de 6 a 7 semanas de edad,
640
La glicemia fue determinada en muestras de sangre mediante
una prueba enzimática utilizando un equipo comercial (Glucose HK Reagent, Bayer). La HbA1c y la excreción de albúmina en orina se determinaron empleando equipos comerciales (DCA 2000®, Bayer).
Nefrologia 2010;30(6):639-45
originales
Determinación de la presión arterial
RESULTADOS
El registro de la presión arterial se realizó en ratas conscientes, utilizando un método no invasivo mediante el uso
de un pletismógrafo digital de cola (LE 5000, LETICA
Scientific Instrument, Barcelona, España).
En la tabla 1 se exponen los valores del peso, la glicemia y el
volumen urinario de los grupos estudiados. Los grupos a los
cuales se les indujo diabetes muestran un incremento significativo en la glicemia y el volumen urinario excretado en 24 h,
así como un menor peso comparados con el grupo control a
los 3 meses de tratamiento.
Para producir la vasodilatación de los vasos periféricos,
las ratas fueron sometidas a calentamiento (42 ºC) durante
15 minutos, utilizando para ello una estufa (Memmert, 854
Schawabach, Alemania)26. Posteriormente fueron inmovilizados en un cepo, y se les colocó en la cola el dispositivo para determinación de la presión arterial conectado a
un transductor de pulso, que permite el registro de este parámetro. Los valores reportados son el promedio de tres
registros sucesivos.
Análisis ultraestructural y morfométrico
Se extrajeron muestras de corteza renal de 2 mm de diámetro. Las muestras fueron fijadas en 3% de glutaraldehído y 1% de OsO4 en tampón fosfato de Millonig (pH =
7,4, 320 mOsmol). Posteriormente fueron deshidratadas en
concentraciones crecientes de etanol e incluidas en epón.
Después de la inclusión, fueron seccionadas en un ultramicrotomo Porter-Blum MT2-B, contrastadas con acetato
de uranilo y citrato de plomo y observadas en un microscopio electrónico de transmisión JEM-1011, con un voltaje de aceleración de 80 kV.
El registro digital de las imágenes fue analizado con un
programa de morfometría (Image-Tool versión 3.0), con
el cual se midió el diámetro de la membrana basal (n =
16/cada tratamiento).
Los resultados se representan como la media ± error estándar de la media (EEM) y fueron graficados y analizados
mediante los programas GraphPad Prism versión 4.1. y
STATICS, versión 7. La comparación entre las medias aritméticas de los grupos fue realizada mediante análisis de varianza (ANOVA). Aquellos valores con p <0,05 fueron considerados estadísticamente significativos.
La inducción de diabetes con STZ produjo un incremento significativo de la excreción urinaria de albúmina con respecto
al grupo control (C = 0,26 ± 0,03; STZ = 7,8 ± 1,8 mg/24 h).
El tratamiento durante 3 meses con PPSNa previno parcialmente este incremento (STZ + PPSNa = 3,7 ± 0,70 mg/24 h),
disminuyendo la excreción de albúmina un 52,5% con respecto al grupo diabético no tratado (figura 1).
Los valores de HbA1c en los grupos de tratamiento fueron:
C = 3,6 ± 1,7; STZ = 8,8 ± 0,47 y STZ + PPSNa = 8,65 ±
0,54%, evidenciándose que el tratamiento con PPSNa no modifica el incremento en los valores de HbA1c característicos
de este modelo de diabetes. Además, se observa que no
existen diferencias significativas entre los valores de la presión arterial media entre los diferentes grupos de tratamiento
(C = 122,8 ± 5,1; STZ = 134,6 ± 12 y STZ + PPSNa = 110
± 5,7 mmHg).
En las micrografías electrónicas (figura 2) se observa la apariencia normal de los túbulos renales en las ratas controles
(A), con una disposición adecuada de las interdigitaciones y
una membrana basal de grosor normal. Nótese que el capilar
muestra un endotelio uniforme y de escaso grosor. Por el
contrario, en el grupo STZ (B) se observa un importante
daño tubular con pérdida de la citoarquitectura evidenciada
por la desaparición de las interdigitaciones y engrosamiento
de la membrana basal. El tratamiento con PPSNa (C) previene parcialmente la implantación del daño tubular, ya que se
observa mayor número de interdigitaciones que en STZ, pero
están dispuestas irregularmente y no se corresponden con el
número de mitocondrias.
El análisis morfométrico del grosor de las membranas basales
tubulares para los diferentes grupos de tratamiento (figura 3)
revela los siguientes valores: C = 0,077 ± 0,003; STZ = 0,266
± 0,021 y STZ + PPSNa = 0,082 ± 0,04 µm. El grosor de la
Tabla 1. Parámetros evaluados a los 3 meses
Pacientes
Control
STZ
STZ + PPSNa
Peso corporal (g)
383,1 ± 3,7
283 ± 7,1a
299,7 ± 3,2a
Glicemia (mg/dl)
95 ± 7,6
632 ± 27a
Vol. urinario (ml/24 h)
17,4 ± 0,4
556,8 ± 88a
109,3 ± 12,9
a
105,2 ± 25a
Los datos corresponden a la media ± EEM de 6-10 ratas. ª p <0,01 frente a control.
Nefrologia 2010;30(6):639-45
641
originales
A
12
10
Albuminuria
8
6
4
2
B
0
Control
STZ
STZ + PPSNa
Los datos corresponden a la media ± EEM de 6-10 ratas.
*p <0,05; **p <0,01 frente a control y +p <0,01 al comparar el
grupo STZ + PPSNa frente a STZ.
Figura 1. Excreción urinaria de albúmina en 24 h en las ratas
control, diabéticas (STZ) y diabéticas tratadas con pentosán
polisulfato de sodio (STZ + PPSNa).
C
membrana basal se incrementa de manera significativa en
el grupo STZ al compararlo con el control, mientras que
en el grupo de ratas con diabetes que recibe tratamiento con
PPSNa el engrosamiento de la membrana basal es mucho menor, no presentando diferencia significativa con el grupo control y sí es estadísticamente diferente al grupo STZ.
DISCUSIÓN
Los GAG, principalmente el heparán sulfato, son sintetizados en las células endoteliales y mesangiales, y después de un proceso de sulfatación en el aparato de Golgi, son incorporados en la matriz extracelular del
glomérulo y de las grandes arterias, donde contribuyen a
mantener la integridad estructural de la membrana basal
y de la pared vascular27.
En la diabetes se ha referido una reducción generalizada
de las cargas negativas de la matriz extracelular y de las
membranas plasmáticas, asociada con una disminución
del contenido de heparán sulfato o con cambios en su
grado de sulfatación 28-31. Esta alteración en la carga de la
membrana basal se traduciría en la pérdida de selectividad por carga y facilitaría una eliminación incrementada
de proteínas en la orina30,32.
642
Figura 2. (A) Control: disposición regular de las
interdigitaciones y de las mitocondrias (círculo), membrana
basal de grosor normal (flecha) y endotelio capilar uniforme
(triángulo). Aumento x12.000. (B) STZ: pérdida de las
interdigitaciones, mitocondrias dispuestas al azar (asteriscos)
y membrana basal engrosada (flecha). Aumento x18.000.
(C) STZ + PPSNa: interdigitaciones conservadas pero irregulares,
espacios desprovistos de mitocondrias (asteriscos).
Aumento x21.000.
Así, en modelos experimentales de diabetes en ratas y en ratones, se ha encontrado una disminución en la síntesis de proteoglicanos en el glomérulo y disminución del contenido de
proteoglicanos unidos a heparán sulfato en la membrana baNefrologia 2010;30(6):639-45
sal33,34. Asimismo, se ha comunicado que el contenido de
GAG está disminuido en los riñones y en la íntima de las aortas obtenidas por autopsia en pacientes diabéticos35,36, lo que
sugiere que las alteraciones del metabolismo del heparán sulfato no están restringidas al riñón y pueden participar en patogenia de otras complicaciones de la diabetes.
Se ha demostrado que las alteraciones en el metabolismo de
los GAG, producidas en un modelo de diabetes experimental
en ratas, son susceptibles de ser modificadas mediante la administración exógena de los mismos, con la consiguiente restauración del funcionamiento normal del riñón1,2.
Nuestros resultados coinciden con lo referido en la bibliografía médica, ya que las alteraciones renales inducidas
por la diabetes son parcialmente prevenidas por la administración de PPSNa durante los 3 meses posteriores a la
administración de STZ en ratas.
La administración de PPSNa por vía subcutánea durante
3 meses previene el incremento en la excreción renal de albúmina en este modelo experimental, lo que coincide con lo
comunicado previamente en la bibliografía médica1,2, y se corresponde con el efecto de disminución de la excreción renal
de albúmina demostrado en pacientes con diabetes mellitus,
mediante la administración de otros GAG12,14,15,37-39, entre los
que el más estudiado es la sulodexida.
De igual manera, el tratamiento con PPSNa protege al riñón
de los cambios estructurales inducidos por la diabetes, previ-
originales
niendo el engrosamiento de la membrana basal y la pérdida
de la citoarquitectura. Esto coincide con lo comunicado por
otros autores que han demostrado que la administración de
heparina y otros GAG previene la nefropatía diabética en ratas manteniendo el grosor normal de la membrana basal y la
densidad de cargas aniónicas, retrasando paralelamente el inicio de la microalbuminuria1-3.
En pacientes con nefropatía diabética, se ha demostrado una
correlación entre la albuminuria y el contenido de heparán
sulfato de la membrana basal del glomérulo40. Asimismo, se
ha observado una importante reducción de la microalbuminuria o de la macroalbuminuria en pacientes diabéticos que
han sido tratados con GAG11,37-39.
Estos hallazgos señalan que los GAG pueden cumplir un papel importante en la fisiopatología de la nefropatía diabética,
y que un metabolismo anormal de los GAG podría ser la causa de esta patología1,41.
El mecanismo por el cual los GAG ejercen este efecto protector en la nefropatía diabética no está completamente dilucidado. Inicialmente se propuso que su efecto se limitaría a
restituir la permeselectividad glomerular al reponer las cargas negativas, disminuyendo de esta forma la excreción de
albúmina en orina y recuperando la funcionalidad3,32,42. Sin
embargo, actualmente se sabe que los GAG pueden modular
la síntesis proteica en la matriz extracelular, efecto que puede contribuir a su utilidad terapéutica.
La administración de heparina de bajo peso molecular y de
dermatán sulfato previene el engrosamiento de la membrana basal, la reducción de cargas aniónicas y el inicio de la
albuminuria en ratas con diabetes inducida mediante la administración de STZ1. Además, se ha demostrado que la
administración de la heparina disminuye la sobreexpresión
de colágeno, posiblemente interfiriendo la vía mediada por el
TGFb1 que está activada en la nefropatía diabética2,7. Recientemente Lewis y Xu (2008) han demostrado que los GAG inhiben la enzima heparanasa, que es estimulada por la hiperglicemia, previniendo de esta manera la degradación del
heparán sulfato31. En conjunto, estos efectos contribuyen a
que los GAG puedan prevenir las alteraciones estructurales y
funcionales, principalmente mesangiales, que se presentan en
la nefropatía diabética.
0,32
0,24
0,16
0,06
Media
Media ± EE
0,00
Control
STZ
STZ + PPSNa
Los datos se expresan como la media ± EEM de n = 16
mediciones/tratamiento. *p <0,05 frente a control; +p <0,05 frente
a STZ + PPSNa.
Figura 3. Diámetro de la membrana basal.
Nefrologia 2010;30(6):639-45
El PPSNa ha demostrado, en ratas nefrectomizadas, que es
capaz de prevenir la atrofia de las células epiteliales y disminuir el infiltrado inflamatorio en el intersticio43, y que inhibe
la proliferación de la matriz extracelular, disminuyendo el colágeno tipos I y IV en cultivo de células mesangiales44, y en
células de músculo liso vascular obtenidas de pacientes en los
que ha fallado el implante para obtener el acceso vascular
para la hemodiálisis45. Además, reduce la nefropatía inducida por ciclosporina en ratas sometidas a depleción de sal, lo
que se evidencia por la disminución del número de arteriolas
643
originales
afectadas y de las lesiones túbulo-intersticiales46. Estos hallazgos, conjuntamente con nuestros resultados, evidencian el
papel nefroprotector del PPSNa.
La similitud de efectos del PPSNa con la sulodexida, a saber,
efecto fibrinolítico y activación la lipoproteina lipasa y la lipasa de triglicéridos hepática19-22, así como la similitud estructural con los GAG, pueden explicar nuestros hallazgos. Asimismo, la acción antinflamatoria del PPSNa desempeña un
papel en su efectividad para el tratamiento de la cistitis intersticial47,48, y podría partcicipar en el efecto nefroprotector.
Así, en modelos de de ratas nefrectomizadas, el efecto nefroprotector del PPSNa evidenciado por la disminución de la esclerosis y la dilatación tubular se asocia con la reducción en
el infiltrado de linfocitos y macrófagos, de manera similar a
los efectos referidos para el losartán43,49.
En este modelo experimental de nefropatía diabética se demuestra que el PPSNa previene parcialmente el daño renal,
observándose concordancia entre los hallazgos fisiológicos y
ultraestructurales, lo que sugiere un potencial uso terapéutico
de este compuesto.
Agradecimientos
Al personal del Bioterio de la Escuela José María Vargas, Laboratorios
CLINIFAR, al Laboratorio de Microscopia Electrónica de la Escuela de Medicina José María Vargas y a Laboratorios IVAX por la donación del pentosán polisulfato de sodio. Este trabajo fue subvencionado por el proyecto N.º PG09-11-5102-2003 y PG0911-5102-2007 del Consejo de
Desarrollo Científico y Humanístico de la Universidad Central de Venezuela.
1. Gambaro G, Cavazzana A, Luzi P, Piccoli A, Borsatti A, Crepaldi G,
et al. Glycosaminoglycans prevents morphological renal alterations
and albuminuria in diabetic rats. Kidney Int 1992;42:285-91.
2. Gambaro G, Venturini A, Noonam D, Fries W, Re G, Garbisa S, et
al. Treatment with a glycosaminoglycans formulation ameliorates
experimental diabetic nephropaty. Kidney Int 1994;46:797-806.
3. Gambaro G, Van der Woude F. Glycosaminoglycans: use in
treatment of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000;11:35968.
4. Kristová V, Kriska M, Babál P, Djibril MN, Slámová J, Kurtansky A.
Evaluation of endothelium-protective effects of drugs in
experimental models of endothelial damage. Physiol Res
2000;49(1):123-8.
5. Koblik T, Sieradzki J, Sendur R, Biernat J, Czarnobilski K, Gryz E, et
al. The effect of insulin and sulodexide (Vessel Due F) on diabetic
foot syndrome: pilot study in the elderly patients. J Diabetes
Complications 2001;15(2):69-74.
6. Gluhovschi G, Schiller A, Raica M, Petrica L, Trandafirescu V, Velciov
644
S, et al. The effects of the therapy with natural glycosaminoglycans
(Sulodexide) on proteinuria in different types of glomerulonephritis.
Facta Universitatis, Medicine and Biology 2001;8(1):26-30.
7. Ceol M, Gambaro G, Sauer U, Baggio B, Anglani F, Fiorino M, et al.
Glycosaminoglycans therapy prevents TGF-b1 overexpression and
pathologic changes in renal tissue of long-term diabetic rats. J Am
Soc Nephrol 2000;11:2324-36.
8. Yard B, Chorianopoulos E, Herr D, Van der Woude F. Regulation of
endothelin-1 and transforming grow factor-b1 production in
culture proximal tubular cells by albumin and heparan sulphate
glycosaminoglycans. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1769-75.
9. Boarder W. Natural inhibitor of transforming growht factor b
protects against scarring in experimental kidney diseases. Nature
(Lond) 1992;360:361-4.
10. Van der Pijl J, Lemkes H, Frölich M, Van der Woude F, Van der Meer
F, Van Es L. Effect of danaparoid sodium on proteinuria, von
Willebrand factor, and hard exudates in patients with diabetes
mellitus type 2. J Am Soc Neprhol 1999;10:1331-6.
11. Solini A, Carraro A, Barzon I, Crepaldi G. Therapy with
glycosaminoglycans lower albumin excretion rate in non-insulin
dependent diabetic patients with macroalbuminuria. Diab Nutr
Metab 1994;7:304-7.
12. Solini A, Vergnani L, Ricci F, Crepaldi G. Glycosaminoglycans delay
the progression of nephropathy in NIDDM. Diabetes Care
1997;20(5):819-23.
13. Dedov I, Shestakova M, Vorontzov A, Palazzini E. A randomixed,
controlled study of sulodexide therapy for the treatment of diabetic
nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2295-300.
14. Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, Pont’uch P, Hertlová M, Olsovsky J,
et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and
macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S
randomized trial. J Am Soc Nephrol 2002;13(6):1615-25.
15. Achour A, Kacem M, Dibej K, Skhiri H, Bouraoui S, El May M. One
year course of oral sulodexide in the management of diabetic
nephropathy. J Nephrol 2005;18(5):568-74.
16. Fisher A, Merton R, Marsh Ngaffney P, Barrowcliffe T, Thomas D. A
comparison of pentosan polysulfate and heparin II: effect of
subcutaneous injection. Thromb Haemostas 1982;47:109-13.
17. Daha LK, Lazar D, Simak R, Pflûger H. The effects of intravesical
pentosan polysulfate treatment on the symptoms of patients with
bladder pain syndrome/intersticial cystitis: preliminary results. Int
Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2008;19(7):987-90.
18. Davis EL, El Khoudary SR, Talbott EO, Davis J, Regan LJ. Safety and
efficacy of the use of intravesical and oral pentosan polysulfate
sodium for intersticial cystitis: a randomized double-blind clinical
trial. J Urol 2008;179(1):177-85.
19. Bonanno G, Bonaccorso R, DellÁli C, Salanitri G. Sulodexide in the
treatment of atherosclerosis: A controlled clinical trial. Acta
Therapeutica 1985;11:87-98.
20. Marsh N, Peyser P, Creighton L, Mahmoud M, Gaffney P. The
experimental pentosan polysulphate (SP54) on the fibrinolytic
enzyme system-a human volunteer and experimental animal study.
Thromb Haemost 1985;54(4):833-7.
21. Mac Gregor I, Dawes J, Pepper D, Prowse C, Stocks J. Metabolism
of sodium pentosan polysulphate in man measured by a new
competitive binding assay for sulphated polysaccharidesNefrologia 2010;30(6):639-45
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
comparison with effects upon anticoagulant activity, lipolysis and
platelet alpha-granule protein. Throm Haemost 1985;53(3):411-4.
Ceriello A, Quatraro A, Ettorre M, Marchi E, Barbanti M, Giugliano
D. Glucosaminoglycans administration decreases high fibrinogen
plasma levels in diabetic patients. Diab Nutr Metab 1993;6(3):1-4.
Czubayko F, Smith R, Chung H, Wellstein A. Tumor growth and
angiogenesis induced by a secreted binding protein for fibroblast
growth factors. J Biol Chem 1994;269(45):28243-8.
Odlind B, Dencker L, Tengblad A. Preferential localization of 3Hpentosanpolysulphate to the urinary tract in rats. Pharmacol Toxicol
1987;61(3):162-6.
NIH Guide for the care and use of laboratory animals. NIH Guide
1996;25(28):1-111.
Sobin S. Accuraty of indirect determination of blood pressure in rat:
relation to temperature of plethismograph and width of cuff. Am J
Physiol 1983;146:179-82.
Gallagher J, Lyon M, Steward W. Structure and function of heparan
sulphate proteoglycans. Biochem J 1986;236:313-25.
Wu V, Wilson B, Cohen M. Disturbances in glomerular basement
membrane glycosaminoglycans in experimental diabetes. Diabetes
1987;36:679-83.
Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Borch-Johnsen K, Rasmussen B,
Jensen T. Microalbuminuria: Implications for micro-and
macrovascular diseases. Diabetes Care 1992;15(9):1181-91.
Jensen T. Pathogenesis of diabetic vascular disease: evidence for the role
of reduced heparan sulfate proteoglycan. Diabetes 1997;46(S2):S98S100.
Lewis E, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristic in
diabetic nephropathy. Implications for the therapeutic use of lowmolecular weight heparin. Diabetes Care 2008;31(S2):S202-S206.
Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Vidal P, Norgaard K, Andreasen
HB, Felt-Rassmussen B. Size and charge selectivity of glomerular
filtration in type 1 (insulin-dependent) diabetes with and without
albuminuria. Diabetologia 1993;36:244-51.
Kanwar Y, Rosenzweig L, Linker A, Jakuboswski M. Decreased the
novo synthesis of glomerular proteoglycans in diabetes:
Biochemical and autoradiographic evidences. Proc Natl Acad Sci
USA 1983;80:2272-5.
Rohrbach D, Hassel J, Kleinman H, Martín G. Alterations in the
basement membrane (heparan sulfate) proteoglycan in dibetic
mice. Diabetes 1982;31:185-8.
Parthasarathy N, Spiro R. Effect of diabetes on the
glycosaminoglycans component of the human glomerular
basement membrane. Diabetes 1982;31:738-41.
Wasty F, Alavi MZ, Moore S. Distribution of glycosaminoglycans in
the intima of human aortas: changes in atherosclerosis and
diabetes mellitus. Diabetologia 1993;36(4):316-22.
Myrup B, Hansen P, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A, FeldtRasmussen B, Gram J, et al. Effect of low-dose of heparin on
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
originales
urinary excretion in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet
1995;345:421-2.
Tamsma J, Van der Woude Y, Lemkes H. Effect of sulphated
glycosaminoglycans on albuminuria in patients with overt diabectic
(type 1) nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1996;11(1):182-5.
Velussi M, Cernigoi A, Dapas F, De Monte A. Glycosaminoglycans
oral therapy reduces microalbuminuria, blood fibrinogen levels and
limb arteriopthy clinical sings in patients with non-insulin
dependent diabetes mellitus. Diab Nutr Metab 1996;9:53-8.
Tamsma J, Van der Born J, Brujin J, Assmann K, Weening J, Berden
J, et al. Expression of glomerular extracelllular matrix components
in human diabetic nephropathy: decrease of heparan sulphate in
the glomerular basement membrane. Diabetologia 1994;37:31320.
Gambaro G, Baggio B. Glycosaminoglycans: a new paradigm in the
prevention of proteinuria and progression of glomerular disease.
Nephrol Dial Transplant 1996;11:762-4.
Gambaro G, Skrha J, Ceriello A. Glycosaminoglycans therapy for
the long-term diabetic complications. Diabetologia 1998;41:975-9.
Bobadilla NA, Tack I, Tapia E, Sánchez-Lozada LG, Santamaría J,
Jiménez F, et al. Pentosan polysulfate prevents glomerular
hypertension and structural injury despite persisting hypertension in
5/6 nephrectomy rats. J. Am Soc Nephrol 2001;12:2080-7.
Elliot SJ, Striker LJ, Stetler-Stevenson W, Jacot TA, Striker GE.
Pentosan polysulfate decreases proliferation and net extracellular
matrix production in mouse mesangial cells. J Am Soc Nephrol
1999;10:62-8.
Elliot SJ, Striker LJ, Connor E, Stetler-Stevenson W, McQuinn WC,
Blagg CR, et al. Pentosan polysulfate decreases proliferation and
extracellular matriz deposition by vascular smooth muscle cells
isolated from failes hemodialysis access grafts. Clin Nephrol
2000;54(2):121-7.
Schwedler SB, Bobadilla N, Striker LJ, Vaamonde CA, HerreraAcosta J, Striker GE. Pentosan polysulfate treatment reduces
cyclosporine-induced nephropathy in SALT-depleted rats.
Transplantation 1999;68(10):1583-8.
Sadhukhan PC, Tchetgen MB, Rackley RR, Vasavada SP, Liou L,
Bandyopadhyay SK. Sodium pentosan polysulfate reduces urothelial
responses to inflammatory stimuli via an indirect mechanism. J Urol
2002;168(1):289-92.
Chiang G, Patra P, Letourneau R, Jeudy S, Boucher W, Green M,
et al. Pentosanpolysulfate inhibits mast cell histamine secretion
and intracellular calcium ion levels: an alternative explanation of
its beneficial effects in interstitial cystitis. J Urol
2000;164(6):2119-25.
Herrera-Acosta J, Tapia E, Sánchez-Lozada LG, Franco M, Striker
LJ, Striker GE, et al. Restoration of glomerular haemodynamics
and renal injury independent of arterial hypertension in rats with
subtotal renal ablation. J Hypertension 2002;20(S3):S29-35.
Nefrologia 2010;30(6):639-45
645
originales
Tratamiento de la anorexia urémica con acetato
de megestrol
M. Fernández Lucas, J.L. Teruel, V. Burguera, H. Sosa, M. Rivera, J.R. Rodríguez Palomares,
R. Marcén, C. Quereda
Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Nefrologia 2010;30(6):646-52
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10546
RESUMEN
Introducción: La anorexia es un trastorno frecuente en el
enfermo tratado con hemodiálisis periódica, y factor contribuyente de la malnutrición. El objetivo del presente trabajo es comprobar la eficacia del acetato de megestrol, un
estimulador del apetito utilizado en enfermos con cáncer,
como tratamiento de la anorexia del enfermo sometido a
diálisis. Material y métodos: En el año 2009, 16 enfermos
de nuestra unidad de hemodiálisis, tres de ellos con diabetes mellitus, fueron tratados con acetato de megestrol
(160 mg/día en dosis única), por anorexia definida según
una escala Likert de apetito. La pauta y la dosis de diálisis
no fueron modificadas durante el estudio. Resultados: Al
tercer mes de tratamiento se objetivó, en el grupo total,
un aumento del peso seco (60,8 frente a 58,9 kg; p <0,01),
de la concentración de albúmina (4,02 frente a 3,8 g/dl;
p <0,05), de la concentración de creatinina (9,73 frente a
8,26 mg/dl; p <0,01) y de la tasa de catabolismo proteico
(1,24 frente a 0,97 g/kg/día; p <0,001). No hemos constatado variaciones significativas en la concentración de hemoglobina, dosis de eritropoyetina y concentración de lípidos. En un enfermo con diabetes mellitus hubo que
aumentar la dosis de insulina y en otros 2 enfermos se detectó una hiperglucemia leve. El acetato de megestrol no
suprimió la secreción de hormonas sexuales hipofisarias,
pero en 3 de 10 enfermos estudiados se constató una inhibición de la secreción de corticotropina. La respuesta no
fue homogénea: un enfermo no respondió y disminuyó su
peso seco, en cinco el incremento de peso fue discreto (inferior a 1 kg) y en los 10 restantes la respuesta fue buena,
con un incremento de peso seco que osciló entre 1,5 y 5,5
kg. Conclusiones: El acetato de megestrol puede mejorar
el apetito y los parámetros nutricionales en enfermos tra-
Correspondencia: Milagros Fernández Lucas
Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal.
Ctra. Colmenar, km 9,100, 28034. Madrid.
[email protected]
646
tados con hemodiálisis periódica que refieran anorexia. El
acetato de megestrol puede inducir hiperglucemia e inhibir la secreción de corticotropina en algunos pacientes. Estos efectos secundarios deben ser valorados cuando se administre este tratamiento.
Palabras clave: Acetato de megestrol. Anorexia. Desnutrición.
Hemodiálisis
Treatment of uremic anorexia with megestrol
acetate
ABSTRACT
Background: Anorexia is a common disorder in patients
treated with regular hemodialysis and a contributing factor of malnutrition. The aim of this study was to evaluate
the effectiveness of megestrol acetate, an appetite stimulant used in cancer patients as a treatment for anorexia in
dialysis patients. Material and methods: In 2009, 16 patients in our hemodialysis unit, three with diabetes mellitus were treated with megestrol (160 mg/day single dose)
for anorexia defined as a Likert scale of Appetite. The pattern and dialysis dose were not changed during the study.
Results: In the third month of treatment is aimed, in the
total group, an increase of dry weight (60.8 vs. 58.9 kg,
p <0.01), concentration of albumin (4.02 vs 3.8 g/dl,
p <0.05), creatinine concentration (9.73 vs. 8.26 mg/dl,
p <0.01) and protein catabolic rate (1.24 vs. 0.97
g/kg/day, p <0001). Non significant variations in the concentration of hemoglobin, erythropoietin dose, and concentration of lipids were found. One patient with diabetes mellitus had to increase the dose of insulin and two
other patients have had some mild hyperglycemia. Megestrol acetate did not suppress the secretion of pituitary sex
hormones, but in 3 of 10 patients studied was found inhibition of ACTH secretion. The response was not homoge-
M. Fernández Lucas et al. Acetato de megestrol en hemodiálisis
neous: a patient did not respond and reduced its dry
weight, 5 weight gain was quiet (less than 1 kg) and the
remaining ten the response was good with an increase in
dry weight ranged between 1.5 and 5.5 kg. Conclusions:
Megestrol acetate can improve appetite and nutritional
parameters in patients treated with periodic hemodialysis
who report anorexia. Megestrol acetate can induce
hyperglycemia and inhibit the secretion of ACTH in some
patients. These side effects should be assessed when given
this treatment.
Key words: Megestrol acetate. Anorexia. Malnutrition.
Hemodialysis.
INTRODUCCIÓN
La anorexia, definida como la falta de deseo de comer, es un
trastorno muy frecuente en los enfermos tratados con hemodiálisis periódica. Una disminución del apetito fue reconocida por el 33% de los pacientes en el estudio HEMO1, por el
24% de los incluidos en el estudio DOPPS2 y alcanzó hasta
el 38% en otras series3.
La anorexia es uno de los factores que contribuyen a la malnutrición del enfermo sometidos a diálisis4,5. La deficiente ingesta de alimentos es la principal causa de la denominada
malnutrición urémica de tipo 1, caracterizada por reducciones del peso y de la masa muscular con repercusión moderada sobre la concentración de albúmina, en contraposición a
la de tipo 2, más relacionada con procesos inflamatorios intercurrentes6,7. Aparte de su repercusión sobre la nutrición, la
anorexia es per se un factor independiente de riesgo de morbilidad y mortalidad1,2. Su patogenia es desconocida, estando
implicadas las citoquinas inflamatorias, la disregulación de
las hormonas y neuropéptidos que controlan el apetito, la retención de moléculas de peso molecular medio y las alteraciones en las concentraciones de aminoácidos4,8,9.
El control de la anorexia es importante para la prevención y
tratamiento de la malnutrición asociada con la insuficiencia
renal y, sin embargo, hay pocos trabajos enfocados al estudio del apetito y a las medidas dirigidas específicamente a
su estímulo. En el estudio HEMO se comprobó que ni la administración de una dosis de hemodiálisis superior a la que
se considera actualmente como adecuada ni el empleo de
dializadores de alto flujo conllevan una mejora del apetito10.
El apetito es menor el día que coincide con la hemodiálisis11,
pero se ha descrito un aumento del mismo con el incremento del número de sesiones12.
Corticoides, progestágenos y antagonistas de la serotonina
han sido utilizados para estimular el apetito en diferentes situaciones clínicas13. De los agentes con efecto orexígeno, el
más conocido es el acetato de megestrol. Es un progestágeno
sintético que se utiliza para aumentar el apetito y el peso en
Nefrologia 2010;30(6):646-52
originales
enfermos con cáncer o con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana14,15. Dos revisiones sistemáticas concluyen que el tratamiento con acetato de megestrol es eficaz en
esos casos16,17. Se considera que su tolerancia es buena, con
una tasa de efectos secundarios no superior a la observada en
los grupos placebo17, pero se han descrito efectos adversos
como intolerancia digestiva, hiperglucemia e inhibición de la
secreción de hormonas hipofisarias como la corticotropina
(ACTH) y las gonadotropinas14. El uso de acetato de megestrol en enfermos sometidos a diálisis tiene una experiencia limitada, las dosis utilizadas han sido muy diversas y los resultados, variables18-23.
En enero de 2009 iniciamos un protocolo de tratamiento de
la anorexia del enfermo sometido a diálisis con acetato de
megestrol. En este trabajo referimos nuestra experiencia con
los enfermos que comenzaron tratamiento durante el primer
año de utilización.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para la definición de anorexia utilizamos el cuestionario de
apetito de los estudios HEMO11 y DOPPS2. Se le indica al
enfermo que muestre cómo considera su apetito actual sobre una escala Likert con cinco posibilidades: muy bueno,
bueno, regular, malo o muy malo. A continuación se le pregunta si en las cuatro últimas semanas su apetito ha mejorado, está igual o ha empeorado. Se diagnostica anorexia
cuando un enfermo refiere que su apetito actual es regular,
malo o muy malo y que en las 4 semanas previas no ha variado o ha empeorado.
En el año 2009, 99 enfermos con insuficiencia renal crónica
fueron atendidos en nuestra unidad de hemodiálisis. Durante
ese año 18 enfermos con anorexia dieron su consentimiento
para recibir tratamiento con acetato de megestrol. Fueron excluidos del análisis una enferma que suspendió el tratamiento un mes después de su inicio sin causa evidente y otro enfermo diagnosticado de mieloma múltiple que falleció por su
enfermedad 2 meses más tarde. Los 16 casos restantes fueron
tratados con acetato de megestrol al menos durante 3 meses
y constituyen el objeto de este estudio.
La edad, el sexo, el tiempo en hemodiálisis y la posible
causa de la anorexia están representados en la tabla 1. Tres
enfermos tenían diabetes mellitus insulinodependiente (casos 1, 2 y 16). Ocho enfermos (casos 3, 6, 7, 8, 11, 13, 15
y 16) habían reanudado el tratamiento con hemodiálisis
tras el fracaso de un trasplante renal; ninguno de ellos recibía inmunosupresión en el momento de comenzar el tratamiento con acetato de megestrol. En 7 enfermos la anorexia fue desencadenada por un proceso intercurrente:
inicio de tratamiento de una hepatitis C con interferón
(caso 6); infección por VIH tratada con agentes antirretrovirales (caso 11), e ingreso hospitalario por complicacio647
originales
Tabla 1. Datos basales de los enfermos y evolución a los 3 meses de tratamiento con acetato de megestrol
Edad (años)
Meses
en HD
Causa
de la anorexia
Pérdida de peso Mejoría subjetiva Ganancia de peso
en los 2
del apetito
al tercer mes
meses previos
al tercer mes
Caso 1
Varón
75
5
78
163
Ninguna
3 kg
Sí
2 kg
con edema de píloro
4,5 kg
Sí
5,5 kg
2,5 kg
Sí
1,5
sepsis posquirúrgica
4 kg
Sí
2,5 kg
Ninguna
1 kg
Sí
1,5
2 kg
No
0,5 kg
trasplantectomía
0
Sí
2kg
Caso 2
Mujer
Úlcera gástrica
Caso 3
Mujer
44
9
Ninguna
72
4
Heminefrectomía
Caso 4
Varón
en riñón único, con
Caso 5
Mujer
82
19
52
72
Caso 6
Mujer
Tratamiento
con interferón
Caso 7
Varón
59
10
Intolerancia al injerto,
Caso 8
Mujer
72
7
Ninguna
1,5 kg
No
0,5 kg
79
1
Ninguna
0
Sí
4 kg
78
43
Ninguna
2,5 kg
Sí
0,5 kg
53
45
Infección por VIH
5 kg
No
?1 kg
71
62
Ninguna
1 kg
Sí
0,5
41
34
Cirugía de hematoma
cerebral
9 kg
Sí
5,5 kg
Caso 9
Mujer
Caso 10
Varón
Caso 11
Mujer
Caso 12
Mujer
Caso 13
Varón
Caso 14
Mujer
40
6
Ninguna
0
Sí
2
62
8
Ninguna
0,5 kg
Sí
2 kg
67
4
0,5 kg
Sí
0,5
Caso 15
Varón
Caso 16
Mujer
Infección de herida
de fístula arteriovenosa
nes diversas (casos 2, 4, 7, 13 y 16). En los 9 enfermos restantes no se pudo atribuir la falta de apetito a una causa
determinada. Todos los enfermos iniciaron el tratamiento
de forma ambulatoria. En los casos en los que la anorexia
fue motivada por un proceso intercurrente que había pre648
cisado ingreso, el tratamiento con acetato de megestrol comenzó tras haber recibido el alta hospitalaria.
La dosis inicial de acetato de megestrol fue de 160 mg al día
en dosis única. No se administraron suplementos calóricos o
Nefrologia 2010;30(6):646-52
proteicos orales o intravenosos durante la sesión de hemodiálisis. A los 3 meses de tratamiento se valoró la respuesta mediante una encuesta en la que se preguntaba a los enfermos si
consideraban que su apetito había mejorado y se analizó la
evolución del peso seco y de los parámetros analíticos. El período de seguimiento finalizó el 30 de junio de 2010.
Los enfermos eran sometidos a diálisis tres veces a la semana, 3,5-4 horas por sesión, con dializadores de alto flujo y líquido de diálisis ultrapuro. La dosis de diálisis se calculó mediante el aclaramiento normalizado de urea (Kt/V) obtenido
por la fórmula simplificada monocompartimental de Daugirdas. La tasa de catabolismo proteico (PCR, g/kg) se obtuvo
por la fórmula de Borah modificada por Sargent24. El peso
seco se estableció por criterios clínicos. Doce enfermos tenían una diuresis residual inferior a 150 ml/día cuando se indicó el tratamiento con acetato de megestrol. Las muestras de
sangre para las determinaciones analíticas fueron obtenidas
inmediatamente antes de la primera sesión de hemodiálisis
de la semana, tras el período interdialítico largo.
Los datos se expresan en media ± DE. Para el análisis estadístico hemos utilizado el test de la t de Student para datos
pareados. Los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
RESULTADOS
La pérdida de peso seco en los 2 meses previos al inicio de tratamiento con acetato de megestrol, y la valoración subjetiva del
apetito y la evolución del peso seco en el control del tercer mes,
está representados en la tabla 1. Trece enfermos consideraron
que su apetito había mejorado. El peso seco aumentó en 15 enfermos, aunque en cinco el incremento fue inferior a 1 kg.
En la tabla 2 se muestra la evolución de los parámetros relacionados con la nutrición analizados al tercer mes de tratamiento. En el grupo total se objetiva un aumento significativo del peso seco, de las concentraciones de albúmina y
creatinina, y de la tasa de catabolismo proteico. Los dos últi-
originales
mos parámetros sólo fueron analizados en los 12 enfermos
sin diuresis para evitar la posible influencia de las variaciones de la función renal residual.
Los dosis de diálisis no experimentó variaciones relevantes:
spKtV basal 1,59 ± 0,37 y a los 3 meses: 1,63 ± 0,29. Tampoco se observaron modificaciones estadísticamente significativas de la concentración de hemoglobina (basal: 10,6 ±
1,2; 3 meses: 11,5 ± 1,4 g/dl), ni de la dosis intravenosa de
eritropoyetina humana recombinante (dosis basal: 19.062 ±
17.448; 3 meses: 15.906 ± 14.262 U/semana).
El tratamiento con acetato de megestrol no tuvo repercusión
estadísticamente significativa sobre las concentraciones de
colesterol total (basal: 152,3 ± 36; 3 meses: 145,4 ± 34,6
mg/dl), colesterol HDL (basal: 35,8 ± 14,6; 3 meses: 33,3 ±
8,2 mg/dl) y colesterol LDL (basal: 98,6 ± 37 mg/dl; 3 meses: 86,2 ± 30,2 mg/dl).
El período de seguimiento desde el inicio del tratamiento, el tiempo durante el que reciben acetato de megestrol, la causa de la suspensión y la ganancia de peso se recogen en la tabla 3. Tres enfermos murieron durante el período de seguimiento. Los casos 2 y
10, con enfermedad vascular severa, fallecieron como consecuencia de la misma, y el caso 3 por una pericarditis tuberculosa en una
enferma con sida. Los 13 enfermos restantes están vivos en el momento de finalizar el estudio. En 5 enfermos se aumentó la dosis
de acetato de megestrol a 320 mg/día por falta de respuesta con la
dosis inicial (casos 6, 8 y 12) o por disminución posterior del apetito (casos 9 y 14), con buena evolución del apetito y del peso en
todos los casos. En el momento de finalizar el estudio, 3 enfermos
continúan tomando acetato de megestrol. En dos de ellos, los intentos de retirada del tratamiento se asociaron con pérdida de apetito con necesidad de reintroducción del mismo (casos 1 y 7).
Efectos secundarios
De los 3 enfermos con diabetes mellitus insulinodependiente
(casos 1, 2 y 16), dos no precisaron modificación de la pauta de insulina tras la administración de acetato de megestrol;
Tabla 2. Evolución del peso seco, de las concentraciones de albúmina y creatinina, del recuento de linfocitos y de la tasa
de catabolismo proteico (PCR) al tercer mes de tratamiento con acetato de megestrol
Basal
Peso (kg)
Albúmina (g/dl)
Linfocitos/µl
Tres meses
p
58,9 ± 10,8
60,8 ± 10,8
<0,01
3,8 ± 0,55
4,02 ± 0,41
<0,05
1.393 ± 762
1.507 ± 831
Creatinina (mg/dl)a
8,26 ± 1,90
9,73 ± 2,75
<0,01
PCR (g/kg)a
0,97 ± 0,26
1,24 ± 0,30
<0,001
a
NS
Analizado sólo en los 12 enfermos sin función renal residual.
Nefrologia 2010;30(6):646-52
649
originales
en el caso 2 hubo que aumentar la dosis de 15 a 18 U/día de
insulina Lantus). En 2 de los 13 enfermos restantes se objetivó una elevación de la concentración de glucosa. En un enfermo (caso 13), que era sometido a diálisis en turno de tarde, la glucemia posprandial, que previamente era inferior a
125 mg/dl, aumentó a partir del segundo mes de tratamiento
(concentración máxima 156 mg/dl) y retornó a cifras habituales un mes después del final del mismo. En el caso 6 la glucemia basal se incrementó coincidiendo con la administración de interferón hasta una cifra máxima 153 mg/dl.
Una enferma (caso 9), que recibía dosis bajas de corticoides
por una vasculitis necrosante con anticuerpos anticitoplasma
leucocitario, tuvo una tromboflebitis de la vena femoral profunda izquierda al sexto mes de tratamiento, y precisó anticoagulación durante 3 meses, con repermeabilización completa de la vena femoral.
En 10 enfermos se hizo estudio del eje hipófisis-suprarrenal
durante el tratamiento con acetato de megestrol. Se determinaron la ACTH basal, el cortisol basal, y a los 30 y 60 minutos tras estímulo con ACTH (0,25 mg de ACTH i.v.) (tabla
4). Tres de ellos tenían una concentración del cortisol basal
por debajo del rango normal, asociada en 2 casos a concentraciones de corticotropina en el límite bajo de la normalidad.
En 8 enfermos se analizaron las concentraciones de las gonadotropinas FSH y LH, que estaban dentro del rango normal
en todos (datos no expuestos).
DISCUSIÓN
Describimos nuestra experiencia con el uso de acetato de
megestrol en 16 enfermos tratados con hemodiálisis que
referían anorexia. El diagnóstico de anorexia fue realizado mediante la encuesta de apreciación subjetiva del
apetito utilizada en los estudios HEMO y DOPPS. La validez de la encuesta quedó constatada en ambos estudios
al comprobar que la valoración del estado del apetito es
un fiel reflejo de la ingestión de alimentos 1,11, tiene una
buena correlación con los parámetros de nutrición y de
calidad de vida 1,2, y es predictor de morbilidad y mortalidad 1-3.
La dosis inicial de acetato de megestrol fue de 160 mg/día.
Es una cifra intermedia entre la amplia gama de dosis usadas en enfermos sometidos a diálisis: 40 mg (18), 80 mg
(22), 160 mg (21), 400 mg (20) y 800 mg diarios19,23. A los
3 meses, 13 de los 16 enfermos consideraron que su apetito
había mejorado. En el grupo total se constataron un incremento de peso seco, una mejoría de parámetros nutricionales relacionados con el metabolismo proteico como la concentración de albúmina y la tasa de catabolismo proteico
(reflejo de la ingestión de proteínas) y un aumento de la concentración de creatinina (indicador de la masa muscular). El
efecto del acetato de megestrol sobre la concentración de albúmina había sido observado en otros estudios con enfermos
sometidos a diálisis18,20-22.
Tabla 3. Seguimiento desde el inicio del tratamiento hasta el cierre del estudio (30 de junio de 2010), tiempo en el que
reciben acetato de megestrol, causa de la suspensión y ganancia de peso
Caso
a
Meses de
Meses de
Motivo de la
Ganancia de
seguimiento
tratamiento con megestrol
finalización
peso (kg)a
1
17
17
Continúa
1
2
7
7
Fallecimiento
11,5
3
18
4
No necesidad
2
4
18
7
No necesidad
13
5
12
6
No necesidad
2
6
18
11
No necesidad
3
7
13
13
Continúa
7
8
14
11
No necesidad
10
9
11
9
No necesidad
4,5
10
4
4
Fallecimiento
0,5
11
4
4
Fallecimiento
–1
12
10
8
No necesidad
6
13
8
4
No necesidad
6,5
14
12
7
No necesidad
4,5
15
8
5
No necesidad
4,5
16
6
6
Continúa
0,5
Hasta la finalización del tratamiento o del período de seguimiento.
650
Nefrologia 2010;30(6):646-52
originales
Tabla 4. Estudio del eje hipófisis-suprarrenal con test de ACTH (0,25 mg de ACTH i.v.)
Caso
Dosis (mg/día)
Duración del
tratamiento (meses)
ACTH
Cortisol basal
Cortisol
30 min
Cortisol
60 min
1
160
16
20,1
8,4
18,1
20,1
4
160
1
21
11
24,2
25,6
6
160
11
10,4
13,2
31,5
40,7
7
160
12
5
1
2,7
4,5
8
320
11
14,3
4,6
14,1
17,1
12
320
8
12,5
11,7
9,23
23,2
13
160
2
20,5
10,6
35,7
37,8
14
320
6
7
2,9
14,1
14,3
15
160
4
25,5
11,9
21,4
27,9
16
160
5
12,2
11,3
45,4
43,2
Rango normal de ACTH 5-46 pg/ml; rango normal de cortisol basal 5-25 µg/dl.
El tratamiento con acetato de megestrol suele ser un tratamiento temporal. En nuestra serie, el 87% de los casos
fueron tratados menos de un año (4-11 meses), estimulando el apetito per se en pacientes clínicamente estables, o
ayudando a la recuperación de procesos intercurrentes, tan
frecuentes en los pacientes sometidos a diálisis.
A la dosis utilizada, la tolerancia clínica fue buena y ningún enfermo refirió síntomas como cefalea, diarreas, confusión y mareos, descritos con dosis de 800 mg diarios19.
Sin embargo, sí que hemos objetivado otros efectos secundarios atribuibles al empleo de acetato de megestrol. Una
enferma diabética necesitó un aumento de su dosis de insulina y en 2 enfermos se detectó un aumento de la concentración plasmática de glucosa. De mayor relevancia fue
el efecto inhibidor del acetato de megestrol sobre el eje hipófisis-suprarrenal. En 3 de los 10 enfermos estudiados se
constató una disminución de la concentración del cortisol
basal, con concentraciones bajas de corticotropina en dos
de ellos. Estos posibles efectos sobre el sistema endocrino
no han sido analizados en los otros estudios realizados en
enfermos dializados. Una enferma tuvo una tromboflebitis, cuya relación con el acetato de megestrol es hipotética, pues estaba recibiendo corticoides por una vasculitis
necrosante. No hemos objetivado ningún efecto del acetato de megestrol sobre el patrón lipídico ni sobre el tratamiento de la anemia. En ninguno de los enfermos en los
que fue estudiada se pudo detectar una inhibición de la
concentración de FSH o LH.
Podemos concluir que el acetato de megestrol estimula el
apetito en enfermos tratados con hemodiálisis que refieren
anorexia. El aumento del apetito se acompaña de incremento
de peso y mejoría de otros parámetros nutricionales relacioNefrologia 2010;30(6):646-52
nados con el metabolismo proteico. Sin embargo, la inducción de hiperglucemia y la inhibición sobre la secreción de
ACTH son posibles efectos secundarios que deben ser tenidos en cuenta cuando se administre este fármaco. La dosis y
la duración del tratamiento deben establecerse en estudios
posteriores.
1. Burrowes JD, Larive B, Chertow GM, Cockram DB, Dwyer JT, Greene T, et al., for the HEMO Study Group: Self-reported appetite, hospitalization and death in haemodialysis patients: findings from the
Hemodialysis (HEMO) Study. Nephrol Dial Transplant 2005;20:276574.
2. Lopes AA, Elder SJ, Ginsberg N, Andreucci VE, Cruz JM, Fukuhara
S, et al. Lack of appetite in haemodialysis patients-associations with
patients characteristics, indicators of nutritional status and outcomes in the international DOPPS. Nephrol Dial Transplant
2007;22:3538-46.
3. Kalantar-Zadeh K, Block G, McAllister CJ, Humphreys MH, Kopple
JD. Appetite and inflammation, nutrition, anemia, and clinical outcome in hemodialysis patients. Am J Clin Nutr 2004;80:299-307.
4. Bossola M, Tazza L, Giungi S, Luciani G. Anorexia in hemodialysis
patients: An update. Kidney Int 2006;70:417-22.
5. Heng AE, Cano NJM. Nutritional problems in adult patients with stage 5 chronic kidney disease on dialysis (both haemodialysis and peritoneal dialysis). NDT Plus 2010;3:109-17.
6. Stenvinkel P, Heimbürger O, Lindholm B, Kaysen GA, Bergström J.
Are there two types of malnutrition in chronic renal failure? Evidence for relationships between malnutrition, inflammation and atherosclerosis (MIA syndrome). Nephrol Dial Transplant 2000;15:953-60.
7. Locatelli F, Fouque D, Heimburger O, Drücke TB, Cannata-Andía JB,
651
originales
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Hörl WH, et al. Nutritional status in dialysis patients: a European consensus. Nephrol Dial Transplant 2002;17:563-72.
Aguilera A, Selgas R, Díez JJ, Bajo MA, Codoceo R, Álvarez V. Anorexia in end-stage renal disease: pathophysiology and treatment. Expert Opin Pharmacother 2001;2:1825-38.
Carrero JJ, Aguilera A, Stenvinkel P, Gil F, Selgas R, Lindholm B. Appetite disorders in uremia. J Ren Nutr 2008;18:107-13.
Rocco MV, Dwyer JT, Larive B, Greene T, Cockram DB, Chumlea WC,
et al., for the HEMO Study Group: The effect of dialysis dose and
membrane flux on nutritional parameters in hemodialysis patients:
Results of the HEMO Study. Kidney Int 2004;65:2321-34.
Burrowes JD, Larive B, Cockram DB, Dwyer J, Kusek JW, McLeroy S,
et al. Effects of dietary intake, appetite, and eating habits on dialysis and non-dialysis treatment days in hemodialysis patients: crosssectional results from the HEMO study. J Ren Nutr 2003;13:191-8.
Galland R, Traeger J, Arkouche W, Cleaud C, Delawari E, Fouque D.
Short daily hemodialysis rapidily improves nutritional status in hemodialysis patients. Kidney Int 2001;60:1555-60.
Loprinzi CL, Hesketh PJ, Savarese DMF, Jatoi A. Pharmacologic management of cancer anorexia/cachexia. 2010 UpToDate. wwwUptodate.com
Corcoran C, Grinspoon S. Treatments for wasting in patients
with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med
1999;340:1740-50.
López AP, Fíguls MR, Cuchi GU, Berenstein EG, Pasies BA, Alegre
MB, et al. Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome. Pain Symptom Manage
2004;27:360-9.
Ruiz-García V, Juan O, Pérez Hoyos S, Peiró R, Ramón N, Rosero MA.
Acetato de megestrol: una revisión sistemática de su utilidad clínica
para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia.
Med Clin (Barc) 2002;119:166-70.
17. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of
anorexia-caquexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2005:CD004310.
18. Lien YH, Ruffenach SJ. Low dose megestrol increases serum albumin
in malnourished dialysis patients. Int J Artif Organs 1996;19:147-50.
19. Boccanfuso JA, Hutton M, McAllister B. The effects of megestrol acetate on nutritional parameters in a dialysis population. J Ren Nutr
2000;10:36-43.
20. Rammohan M, Kalantar-Zadeh K, Liang A, Ghossein C. Megestrol
acetate in a moderate dose for the treatment of malnutrition-inflammation complex in maintenance dialysis patients. J Ren Nutr
2005;15:345-55.
21. Golebiewska J, Lichodziejewska-Niemierko M, Aleksandrowicz E,
Majkowicz M, Lysiak-Szydlowska W, Rutkowski E. Influence of megestrol acetate on nutrition and inflammation in dialysis patients-preliminary results. Acta Biochim Pol 2009;56:733-7.
22. Monfared A, Heidarzadeh A, Ghaffari M, Akbarpour M. Effect of megestrol acetate on serum albumin level in malnourished dialysis patients. J Ren Nutr 2009;19:167-71.
23. Yeh SS, Marandi M, Thode HC, Levine DM, Parker T, Dixon T, et al.
Report of a pilot, doubleblind, placebo-controlled study of megestrol
acetate in elderly dialysis patients with caquexia. J Ren Nutr
2010;20:52-62.
24. Sargent JA. Control of dialysis by a single-pool urea model: The National Cooperative Dialysis Study. Kidney Int 1983;23(Suppl 13):S19S25.
Enviado a Revisar: 20 Ago. 2010 | Aceptado el: 31 Ago. 2010
652
Nefrologia 2010;30(6):646-52
originales
El filtrado glomerular reducido según las fórmulas
de Cockcroft-Gault y MDRD no siempre predice la
morbimortalidad cardiovascular en los pacientes
hipertensos atendidos en atención primaria
F.J. Tovillas-Morán1,2, M. Vilaplana-Cosculluela2,3, A. Dalfó-Pibernat4, E. Zabaleta-del-Olmo2,
J.M. Galcerán5, A. Coca6, A. Dalfó-Baqué2,3
Equipo de Atención Primaria (EAP) Martí i Julià. Cornellá. Barcelona. 2 Instituto de Investigación en Atención Primaria (IDIAP) Jordi Gol.
Barcelona. 3 EAP Gòtic. Barcelona. 4 EAP Vallcarca. Barcelona. 5 Fundación ALTHAIA. Manresa. Barcelona. 6 Unidad de Hipertensión.
Instituto de Medicina y Dermatología. Hospital Clínico. Universidad de Barcelona. Barcelona
1
Nefrologia 2010;30(6):653-60
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Jun.10297
RESUMEN
Antecedentes: El deterioro de la función renal se ha asociado con un incremento de la morbimortalidad cardiovascular. El objetivo del estudio fue analizar la asociación del
filtrado glomerular (FG) basal, según las fórmulas de Cockcroft-Gault y MDRD, con la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) en una cohorte de personas hipertensas seguida durante 12 años. Métodos: Estudio prospectivo de una
muestra aleatoria de 223 hipertensos libres de ECV atendidos en un centro de atención primaria urbano. Se estimó el
FG mediante ambas fórmulas. Se consideró ECV la aparición
de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, accidente
cerebrovascular, vasculopatía periférica o muerte por ECV.
Se analizaron los datos mediante el método actuarial y modelos de regresión de Cox. Resultados: La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 años (rango intercuartílico,
6,5-12,1). El seguimiento fue completo en 191 participantes
(85,7%). La supervivencia acumulada fue del 64,7% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 57,9-71,6%). La tasa media
de incidencia de ECV durante todo el período de seguimiento fue de 3,6 (IC del 95%, 2,7-4,4%) por 100 personas hipertensas/año. El modelo multivariable final mostró que las variables con mayor poder predictivo de ECV en la población
de estudio fueron la diabetes y la estimación del FG >60
ml/min/1,73 m2 mediante fórmula MDRD. Conclusiones: Se
observó una relación entre la aparición de ECV y los valores de FG estimados por la fórmula MDRD al inicio del seguimiento superiores a 60 ml/min/1,73 m2, inversa a la es-
Correspondencia: Francisco Javier Tovillas-Morán
Equipo de Atención Primaria (EAP) Martí i Julià.
Avenida Baix Llobregat, 17. 08940 Cornellà. Barcelona.
[email protected]
[email protected]
perada. La estimación del FG mediante fórmula de Cockcroft-Gault no se asoció con el riesgo cardiovascular.
Palabras clave: Hipertensión. Enfermedad cardiovascular.
Atención Primaria de salud. Análisis de supervivencia.
Filtrado glomerular. Insuficiencia Renal.
Decreased glomerular filtration rate using the
Cockgroft-Gaultand MDRD formulas does not
always predict cardiovascular morbidity and
mortality in hypertensive primary care patients
ABSTRACT
Background: Renal function decrease is associated with
cardiovascular morbidity and mortality. The aim was to
analyze the association of cardiovascular morbidity and
mortality with baseline glomerular filtration rate (GFR), according Cockcroft-Gault and MDRD formulas, with incidence of major adverse cardiovascular events (MACEs) in a
cohort of hypertensive individuals followed for 12 years.
Methods: We performed a prospective study of a random
sample of 223 hypertensive patients free of MACEs followed in an urban Primary Care Center. GFR was estimated
using both formulas. MACEs were considered the onset of
ischemic heart disease, heart failure, stroke, peripheral
vascular disease or cardiovascular death. Data were analyzed using the life-table method and Cox regression modeling. Results: Follow-up median was 10.7 (interquartile
range, 6.5-12.1) years. Follow-up was complete in 191 participants (85.7%). The cumulative survival was 64.7% (95%
Confidence Interval (CI) 57.9%-71.6%). The incidence of
MACEs during the follow-up period was 3.6 (95% CI, 2.7653
originales
F.J. Tovillas-Morán et al. FG como predictor de morbimortalidad CV en HTA
4.4) per 100 subject-years. The final multivariable model
showed that the most predictive variables of MACEs in the
study population were the presence of diabetes and the
estimation of GFR >60 ml/min/1.73 m2 by MDRD equation.
Conclusions: There was a relationship between the occurrence of MACEs and MDRD formula estimated GFR above
60 ml/min/1.73 m2 at study entry, inversely to what expected. C-G formula estimated GFR by was not associated with
cardiovascular risk.
Key words: Hypertension. Cardiovascular disease. Primary
Health Care. Survival Analysis. Glomerular Filtration Rate. Renal
Insufficiency.
En 1993 se realizó un estudio prospectivo que estableció la
prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda determinada
en una población hipertensa general, libre de enfermedad cardiovascular y atendida en un centro de AP16. A partir de ese
año se procedió al seguimiento de la cohorte de pacientes17.
El objetivo del presente estudio fue analizar la asociación
de la morbimortalidad cardiovascular con el estado inicial
de la función renal, según las fórmulas de CockcroftGault y MDRD, en una cohorte de personas hipertensas
seguida durante 12 años.
MATERIAL Y MÉTODOS
INTRODUCCIÓN
La hipertensión arterial (HTA) supone un importante problema de salud, ya que constituye un reconocido factor de
riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular1.
Una de las afectaciones orgánicas derivadas de la HTA es la
enfermedad renal crónica (ERC), definida inicialmente por la
presencia de daño renal y, en estadios posteriores, como una
disminución del filtrado glomerular (FG).
Diversas publicaciones han demostrado que la ERC es responsable de un incremento de la morbimortalidad cardiovascular, mayor cuanto más importante es el grado de deterioro de la función renal2-4. Por este motivo, distintas
Sociedades y organismos5-8 incluyen el FG reducido como
una de las repercusiones orgánicas que hay que buscar en el
paciente hipertenso y que es de utilidad en las tablas de decisión terapéutica. Las recomendaciones actuales9,10 van dirigidas, por un lado, a minimizar la progresión del deterioro
renal y, por otro, a tratar las complicaciones inherentes a la
insuficiencia renal, reduciendo así el riesgo cardiovascular
asociado con la ERC.
La ERC es una entidad que puede diagnosticarse en atención
primaria (AP) en sus fases tempranas mediante la estimación
del FG por distintas fórmulas (ERC oculta), ya que la creatinina plasmática no se ve alterada habitualmente hasta fases
más avanzadas. De éstas, las más utilizadas y validadas son
las de Cockcroft-Gault11 y MDRD12, que tienen diferentes
ventajas y limitaciones y se recomiendan en la bibliografía
según el estadio de alteración de la función renal13-15; además,
se ha descubierto su asociación con la aparición de eventos
cardiovasculares (ECV).
Los estudios realizados en España que analizan la evolución
de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo de una
cohorte de pacientes hipertensos seguidos en AP, según la
función renal, son escasos. Dado que la HTA se detecta y
controla fundamentalmente en la AP, cabe pensar que la población hipertensa general está mejor representada por la población visitada en dicho nivel asistencial.
654
El estudio prospectivo «Gòtic» de una cohorte de hipertensos atendida en un centro de salud de Barcelona (España) ha sido la fuente de datos del presente estudio. El seguimiento se inició en 1993 y tuvo una duración de 12
años. Los criterios de selección de la población y las variables analizadas han sido publicados con anterioridad17.
Para este estudio se excluyeron, además, los pacientes que
presentaban peso corporal extremo (índice de masa corporal [IMC] inferior a 19 kg/m2 o superior a 35 kg/m2), alteraciones importantes en la masa muscular, insuficiencia
renal aguda, embarazo, hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis y aquellos que seguían tratamiento con
fármacos que bloquearan la secreción de creatinina. Finalmente, un total de 223 personas hipertensas formaron la
cohorte del estudio.
Se calculó el FG según las fórmulas de Cockcroft-Gault (FG
= [140 — edad]*peso (kg)/[creatinina plasmática*72]*0,85,
si mujer)11 y MDRD (FG = 186*creatinina plasmática—
1,154
*edad—0,203*1,212, si raza negra*0,742, si mujer)12 y se clasificó según los estadios de la ERC9.
Se consideró ECV la aparición de los siguientes episodios durante el período de seguimiento: insuficiencia cardíaca; cardiopatía isquémica (angina, infarto agudo de miocardio); accidente cerebrovascular (permanente o transitorio); vasculopatía
periférica (clínica de claudicación intermitente o constatación
por eco-Doppler); muerte por causa cardiovascular y muerte
súbita. La muerte súbita se definió como la ocurrida en el intervalo de una hora desde el inicio de los síntomas, o acaecida, sin testigos, en personas sin diagnóstico previo de cardiopatía coronaria ni otras enfermedades presumiblemente
mortales. El registro de la aparición de los ECV se realizó durante las visitas de seguimiento de la HTA. Todos los ECV
recogidos se corroboraron con los médicos responsables de
los pacientes y con los sistemas de información y registros
tanto hospitalarios como de AP.
Se desarrollaron estrategias para minimizar las pérdidas durante el seguimiento y recuperar la información relacionada
con la mortalidad17.
Nefrologia 2010;30(6):653-60
Los ECV y las causas de mortalidad fueron evaluadas por una
comisión externa de médicos que desconocía la situación del
paciente en relación con su función renal.
El estudio contó con la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica del IDIAP Jordi Gol del Instituto Catalán
de la Salud.
El tiempo de supervivencia se midió desde la fecha de inclusión del sujeto en el estudio hasta la aparición de un
ECV, si así sucedía. La variable censuradora fue la aparición o no de ECV desde la inclusión de los sujetos en el estudio (1993) hasta la fecha de término del seguimiento
(2005). Sólo se tuvo en cuenta el evento inicial en el caso
de que se dieran varios episodios de un mismo evento en
un mismo paciente. Las tasas de supervivencia e incidencia se estimaron mediante el método actuarial. Para el análisis bivariado se utilizaron la prueba de la t de Student o
su correspondiente no paramétrica en el caso de las variables continuas y la prueba de la ji cuadrado en el de las categóricas. Para evaluar la concordancia entre las estimaciones de FG realizadas con ambas fórmulas se utilizó el
índice kappa18. El valor pronóstico del FG calculado con
cada una de las dos fórmulas y de los factores de ajuste se
evaluó mediante modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Se evaluó un modelo para cada una de las
fórmulas utilizadas.
Las covariables de ajuste de los modelos iniciales fueron:
edad (años), sexo (hombre/mujer), tiempo de diagnóstico
de HTA (meses), presión arterial sistólica y diastólica media de las dos últimas visitas, presencia al inicio del estudio de obesidad (IMC >30 kg/m2), diabetes mellitus (DM),
dislipemia y consumo de tabaco. La selección de las variables incluidas en el modelo final se efectuó combinando
criterios estadísticos y sustantivos19,20. Se evaluaron los
efectos de confusión y de interacción entre las variables del
modelo. Asimismo, se comprobó el supuesto de proporcionalidad de riesgos para las diferentes covariables y para el
grupo de las incluidas en el modelo final, así como la presencia de multicolinealidad. Los datos cuantitativos se describen mediante la estimación de la media y la desviación
estándar en el caso de seguir una distribución normal; en
caso contrario, se emplea la mediana acompañada del intervalo intercuartílico (IQR). Las estimaciones relacionadas directamente con el objetivo del estudio se acompañan
de sus respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. El
grado de significación estadística aceptado fue una p <0,05.
El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS 15.0 para Windows.
RESULTADOS
De las 265 personas que formaban la cohorte al inicio del estudio sólo se pudo estimar el FG en 223 (84,2%). La relación
Nefrologia 2010;30(6):653-60
originales
y los motivos de exclusión fueron: 25 (9,4%) por presentar un IMC >35 kg/m2 y 17 (6,4%) por otros motivos, como
el consumo de fármacos que bloquearan la secreción de
creatinina, la presencia de hepatopatía grave y la falta de
disponibilidad de cifras de creatinina.
Las características de los participantes al inicio del seguimiento, los valores analíticos medios, la frecuencia de los
distintos factores de riesgo cardiovascular (FRC), la distribución de la estimación del FG de acuerdo con las fórmulas del Cockcroft-Gault y MDRD y la proporción con
tratamiento farmacológico antihipertensivo se exponen en
la tabla 1.
La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 (IQR
6,5-12,1) años. El seguimiento fue completo en 191 participantes (85,7%) e incompleto en un total de 32 (14,3%).
Estos últimos diferían, en comparación con los primeros,
en la edad media (68,5 frente a 64,2 años) y el tiempo medio de diagnóstico de hipertensión (149 frente a 82 meses),
y la distribución del resto de variables de estudio fue similar en ambos grupos.
La supervivencia acumulada, proporción de participantes
que permanecieron libres de eventos cardiovasculares al
final del estudio, fue del 64,7% (IC del 95%, 57,971,6%). La tasa media de incidencia de ECV durante todo
el período de seguimiento fue de 3,6 (IC del 95%, 2,74,4%) por 100 personas hipertensas/año.
La distribución de la estimación de FG al inicio del estudio con ambas fórmulas se expone en la tabla 2. La concordancia entre ambas estimaciones fue moderada (kappa
= 0,501; IC del 95%, 0,399-0,604). La mayoría de los pacientes se clasificaban en los estadios 2 y 3 mediante ambas fórmulas. Dentro del estadio 3, el estadio 3a era más
frecuente: un 86,8% en el caso del cálculo realizado con
la fórmula de Cockcroft-Gault y un 76,1% en el de la fórmula MDRD.
Los resultados obtenidos en el análisis bivariado, en el
que se comparaban los participantes según hubieran sufrido o no algún ECV durante el seguimiento, se exponen en
la tabla 3. Sólo la presencia de DM se relacionaba con una
mayor probabilidad de presentar, como mínimo, un ECV
durante el seguimiento. Por el contrario, el sexo femenino y el FG <60 ml/min/1,73 m2 según la fórmula MDRD
se asociaban con un menor riesgo de presentar un ECV.
Sin embargo, no se encontró asociación entre la aparición
de ECV y el FG estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
En el modelo multivariable final (tabla 4) únicamente el
FG >
_60 ml/min/1,73 m2 mediante fórmula MDRD y la presencia de DM al inicio del estudio se relacionaron con un
mayor riesgo cardiovascular.
655
originales
Tabla 1. Características de la cohorte de estudio al inicio del seguimiento (n = 223)
Variablesa
Total
(n = 223)
Edad, años
64,8 (10,1)
63,5-66,1
63,7
57,1-70,2
Tiempo desde diagnóstico hipertensión; meses
91,5 (96,7)
78,6-104,4
PA media sistólica en las últimas dos visitas; mmHg
159,2 (18,0)
156,9-161,6
PA media diastólica en las últimas dos visitas; mmHg
89,6 (10,2)
88,3-91,0
Índice de masa corporal; kg/m2
28,3 (3,4)
27,9-28,8
Obesidad; %
33,2
26,8-39,6
Diabetes mellitus; %
14,8
9,9-19,7
Dislipemia; %
42,6
35,9-49,3
Colesterol total; mg/dl
229,7 (44,6)
223,8-235,6
Colesterol HDL; mg/dl
47,6 (12,4)
45,9-49,3
Colesterol LDL; mg/dl
158,1 (41,2)
152,0-164,2
14,3
9,5-19,2
- Ninguno
30,0
23,8-36,3
- Uno
40,0
33,3-46,6
- Dos o más
30,0
23,8-36,3
Hipertrofia ventricular izquierda (VI); %
64,1
57,6-70,6
Variablesa
Total
ICb del 95%
Sexo, % mujeres
Fumadores; %
ICb del 95%
Factores de riesgo cardiovascular añadidos; %
(n = 223)
Creatinina; mg/dl
1,1 (0,2)
Filtrado glomerular según MDRD; ml/min/1,73 m
2
Filtrado glomerural según MDRD <60 ml/min/1,73 m2; %
Filtrado glomerular según fórmula de Cockcroft-Gault; ml/min
1,09-1,15
60,1 (11,1)
58,6-61,6
51,6
44,8-58,4
61,1 (15,6)
59,0-63,1
Filtrado glomerular según fórmula de Cockcroft-Gault <60 ml/min/1,73 m2; %
49,8
42,9-56,6
Tratamiento farmacológico antihipertensivo; %
74,4
68,5-80,4
a
b
Las variables cuantitativas se describen con la media y la desviación estándar (DE).
Intervalo de confianza (IC).
DISCUSIÓN
En el presente estudio, el FG moderadamente reducido no
comporta un mayor riesgo cardiovascular. Incluso los pacientes con FG según fórmula MDRD >60 ml/min/1,73 m2 presentan una mayor incidencia de eventos, en sentido contrario
al descrito en la literatura2,21. Estos resultados no se confirman con la medida del FG según fórmula de CockcroftGault.
La fórmula MDRD es útil para estimar FG inferiores a
60 ml/min/1,73 m2 y tiene tendencia a infraestimar valores
superiores14,15,22. Su autor ha descrito recientemente12 la nueva
ecuación CKD-EPI que tiene mayor precisión que la MDRD
para FG >60 ml/min/1,73 m2. La fórmula de CockcroftGault, que también es adecuada para estos valores de FG,
infraestima menos la función renal en valores por encima de
60 ml/min/1,73 m2.
656
Otros trabajos han obtenido resultados contradictorios en
cuanto al comportamiento de la fórmula MDRD según los estadios de insuficiencia renal.
En un estudio realizado en nuestro medio con una cohorte retrospectiva de población general entre 35 y 75
años de edad y en estadio 3 de función renal (FG entre
30 y 60 ml/min/1,73 m 2), Buitrago et al 14 describían que
la fórmula de Cockcroft-Gault detectaba más ERC
oculta en hombres, con mayor riesgo cardiovascular y
más edad. MDRD, en cambio, lo hacía más en el caso
de mujeres, con más obesidad, cifras más elevadas de
presión arterial diastólica y triglicéridos. La ecuación
MDRD podría obviar, pues, casos de gran importancia
desde el punto de vista de prevención cardiovascular.
La concordancia hallada por estos autores entre las estimaciones realizadas con ambas fórmulas era moderada, resultado similar al observado en el presente estuNefrologia 2010;30(6):653-60
originales
Tabla 2. Distribución de la población de estudio según los valores de filtrado glomerular (FG) al inicio del estudio
estimados con las fórmulas de MDRD y Cockcroft-Gault
FG (ml/min/1,73 m2) según Cockcroft-Gault
FG (ml/min/1,73 m ) según MDRD
FG >90
FG 60-89
FG 30-59
FG 15-29
FG <15
FG >90
1
1
0
0
0
2
FG 60-89
8
74
24
0
0
106
FG 30-59
1
27
85
1
0
114
2
Total
FG 15-29
0
0
0
1
0
1
FG <15
0
0
0
0
0
0
Total
10
102
109
2
0
223
dio. Por otra parte, al igual que en nuestro estudio, tampoco evidenciaron relación entre la ERC oculta detectada por una u otra fórmula y la morbimortalidad car-
diovascular 23. Lo mismo ha ocurrido en otros estudios
de mayor tamaño muestral, como el NHANES-I 24, en
población general norteamericana.
Tabla 3. Características al inicio del estudio de los pacientes que completaron el seguimiento (n = 191) según la aparición
o no de eventos cardiovasculares (ECV) durante el mismo
Variablesa
(n = 191)
Edad, años
Sexo, % mujeres
ECV
Total
No
Sí
(n = 125)
(n = 66)
p
64,2 (10,3)
63,2 (11,0)
66,0 (8,8)
0,125
63,4
68,8
53,0
0,031
0,968
Tiempo desde diagnóstico hipertensión; meses
82,0 (85,8)
85,1 (92,9)
76,7 (68,3)
PA media sistólica en las últimas dos visitas; mmHg
158,7 (18,1)
159,7 (19,1)
156,8 (15,9)
0,287
PA media diastólica en las últimas dos visitas; mmHg
89,7 (9,9)
90,7 (9,2)
87,7 (10,8)
0,099
Índice de masa corporal; kg/m2
28,2 (3,3)
28,4 (3,2)
27,9 (3,6)
0,327
Obesidad; %
31,9
30,4
34,8
0,531
Diabetes mellitus; %
13,6
8,8
22,7
0,008
Dislipemia; %
42,4
45,6
36,4
0,219
229,5 (45,7)
227,6 (45,5)
233,1 (46,3)
0,427
0,070
Colesterol total; mg/dl
Colesterol HDL; mg/dl
48,2 (12,8)
49,3 (13,4)
45,9 (9,7)
Colesterol LDL; mg/dl
158,3 (42,7)
158,1 (44,7)
158,9 (38,8)
0,911
Fumadores; %
14,1
12,8
16,7
0,466
Factores de riesgo cardiovascular añadidos; %
69,1
68,0
71,2
0,648
0,785
- Ninguno
30,9
32,0
28,8
- Uno
40,3
40,8
39,4
- Dos o más
28,8
27,2
31,8
Hipertrofia ventricular izquierda (VI); %
62,3
60,8
65,2
Creatinina; mg/dl
0,555
1,1 (0,2)
1,1 (0,2)
1,1 (0,2)
0,264
60,5 (10,6)
59,1 (11,0)
63,3 (9,3)
0,009
49,7
57,6
34,8
0,003
61,6 (15,0)
61,6 (16,2)
61,6 (12,4)
0,992
de Cockcroft-Gault <60 ml/min/m2; %
48,7
52,0
42,4
0,208
Tratamiento farmacológico antihipertensivo; %
72,8
72,0
74,2
0,741
Filtrado glomerular según MDRD; ml/min/1,73 m2
Filtrado glomerular según MDRD <60 ml/min/1,73 m2; %
Filtrado glomerular según fórmula
de Cockcroft-Gault; ml/min/1,73 m2
Filtrado glomerular según fórmula
a
Las variables cuantitativas se describen con la media y la desviación estándar (DE).
Nefrologia 2010;30(6):653-60
657
originales
Tabla 4. Modelo final de regresión de Cox para determinar el poder predictivo de eventos cardiovasculares
de las variables de estudio a los 12 años de seguimiento de la cohorte de personas hipertensas (n = 223)
Variables
Edad >65 años
Comparación
Coeficiente beta
Error estándar
Hazard Ratio (IC del 95%)
p
Frente a <65 años
0,492
0,260
1,6 (0,98-2,72)
0,058
Frente a FG <60 ml/min/1,73 m2
0,832
0,281
2,3 (1,33-4,00)
0,003
Frente a hombre
–0,450
0,264
0,6 (0,38-1,07)
0,637
Sí frente a no
0,637
0,301
1,9 (1,05-3,41)
0,035
FG según MDRD
>60 ml/min/1,73 m2
Mujer
Diabetes
Esto cuestiona la importancia del FG como herramienta predictiva de riesgo cardiovascular por sí sola, o al menos la utilidad del estadio3 considerado como un bloque25. Ciertamente, distintos estudios observaron que el riesgo aumentaba
significativamente con FG inferiores a 45 ml/min/1,73 m2 (
estadio 3b), siendo el riesgo de los pacientes con FG superior
(estadio 3a) comparable a los de función renal normal2,26. En
nuestro estudio la mayoría de pacientes en estadio3 corresponden al estadio3a, tanto por fórmula de Cockcroft-Gault
como por MDRD.
La controversia entre fórmulas persiste incluso en los estadios más avanzados de insuficiencia renal (4 y 5), para los
que algunos autores proponen la superioridad de la fórmula
de Cockcroft-Gault frente a la MDRD27.
Asimismo, la edad avanzada atenúa la relación del FG estimado con la morbimortalidad según han mostrado algunos estudios28. Otros autores29 no han registrado ningún incremento de la mortalidad en ancianos con FG entre 45 y
59 ml/min/1,73 m2. Otros factores, como el sexo, también podrían influir en el valor pronóstico del FG: se ha descrito una
menor correlación en mujeres25,30 que, precisamente, son mayoría en nuestra muestra.
En relación con otros estudios2-4 que sí han encontrado relación entre FG reducido y morbimortalidad cardiovascular, un
primer bloque correspondía a población general. La edad media en nuestro estudio es superior a la de los pacientes de Go
et al. y de Hallan et al., lo que puede contribuir a un distinto
riesgo cardiovascular y a variar la importancia pronóstica de
la función renal. El trabajo de Keith et al., con una edad media de la muestra similar a la nuestra, observó que las diferencias pronósticas entre los estadios 2 y 3 eran inferiores al
5%, con significación estadística en grandes muestras, pero no
en aquellas menos numerosas como la nuestra. Asimismo, en
el trabajo de Go et al. se describió que las mayores diferencias pronósticas se establecían con FG <45 ml/min/1,73 m2
(estadios 3b a 5), sobre todo entre 60 y 80 años, y con FG <30
ml/min/1,73 m2 en mayores de 80 años, siendo francamente
menores entre estadios con mejor función renal.
En estudios en población hipertensa, Ruilope et al.31 sí evidenciaron un valor predictivo del FG, pero en pacientes con
alto riesgo cardiovascular.
658
Nuestro estudio presenta, por otra parte, ciertas limitaciones.
Una de ellas radicaba en una mayor probabilidad de pérdidas
por la larga duración del seguimiento (mayor que la de otros
trabajos), lo que puede aumentar la posibilidad de un sesgo
de selección que repercutiera en la validez interna. Sin embargo, una serie de estrategias17 permitieron que el porcentaje
de pérdidas fuera finalmente del 14,3%.
Otro inconveniente sería la falta de seguimiento de algunos
parámetros, como la evolución del FG en el tiempo. Esto podría ser de gran importancia, ya que recientemente se ha descrito que la velocidad de declive de la función renal en personas de >65 años es más importante en relación al riesgo
cardiovascular que la creatinina basal32.
Tampoco se registraron sistemáticamente al inicio del estudio la albuminuria o la proteinuria. En 1993 su determinación no figuraba
en los protocolos de evaluación del paciente hipertenso. Diversos
estudios han hecho hincapié en la importancia de este parámetro
con valor pronóstico superior al FG estimado por MDRD. Hemmelgarn et al.26 observaron un mayor riesgo cardiovascular y la progresión de deterioro renal en pacientes con estadios 1-2 y proteinuria en comparación con pacientes en estadio 3a sin ella. Asimismo,
el estudio PREVEND33 demostró que individuos con FG <60
ml/min/1,73 m2 sin proteinuria no presentan mayor riesgo cardiovascular que los de FG superior. Combinar FG reducido y proteinuria podría mejorar la predicción de riesgo25,26,34.
Otros marcadores, como la cistatina C, han demostrado recientemente ser predictores de riesgo cardiovascular y de afectación renal en pacientes ancianos con FG >60 ml/min/1,73 m2, en mayor
medida que el FG según MDRD25,35, como ocurre con la citada fórmula CKD-EPI15. Sin embargo, se tiene poco acceso a ambos métodos en AP.
Finalmente, no se evaluó la esperable influencia del tratamiento antihipertensivo u otros, como el hipolipemiante o el
antiagregante, durante el seguimiento.
En conclusión, el presente estudio no evidencia un mayor
riesgo cardiovascular en población hipertensa con FG moderadamente reducido.
Las fórmulas estimativas de FG, por sí solas, recomendadas
actualmente por las guías de práctica clínica, podrían ser de
Nefrologia 2010;30(6):653-60
menor utilidad para la predicción de ECV en hipertensión arterial, al no reflejar el riesgo real de algunas poblaciones importantes. Podría ser recomendable considerar la redefinición
de los valores de función renal de riesgo (estadios 3 o 3b) y
evaluar el posible beneficio de incorporar el sexo y el valor de
la albuminuria para mejorar el valor predictivo del FG estimado. Los pacientes hipertensos con estadios 2-3a son los más
prevalentes en AP y, por tanto, en los que es más necesario definir las mejores estrategias de prevención cardiovascular.
Agradecimientos
Este estudio ha sido posible, en primer lugar, gracias a la colaboración
de todo el EAP «Gòtic» de Barcelona que ha contribuido al seguimiento
óptimo de los pacientes. Además, ha contado con el apoyo del IDIAP
Jordi Gol, así como la ayuda (FIS Exp. PI040356) del Instituto de la Salud
Carlos III del Ministerio de Ciencia e Innovación. Los autores del estudio
declaran la no existencia de conflictos de intereses.
1. Kaplan NM. Clinical Hypertension (9.ª ed.) Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2006.
2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic
kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and
hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-305.
3. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH.
Longitudinal follow-up and outcomes among a population with
chronic kidney disease in a large managed care organization. Arch
Intern Med 2004;164:659-63.
4. Hallan SI, Dahl K, Oien CM, Grootendorst DC, Aasberg A,
Holmen J, et al. Screening strategies for chronic kidney disease in
the general population: follow-up of cross sectional health survey.
BMJ 2006;333:1047.
5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo
JL, Jr., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.
6. Brosius FC, III, Hostetter TH, Kelepouris E, Mitsnefes MM, Moe
SM, Moore MA, et al. Detection of chronic kidney disease in
patients with or at increased risk of cardiovascular disease: a
science advisory from the American Heart Association Kidney
And Cardiovascular Disease Council; the Councils on High
Blood Pressure Research, Cardiovascular Disease in the Young,
and Epidemiology and Prevention; and the Quality of Care and
Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: developed
in collaboration with the National Kidney Foundation.
Circulation 2006;114:1083-7.
7. Mancia G, De BG, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano
G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial
Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial
Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens
2007;25:1105-87.
Nefrologia 2010;30(6):653-60
originales
8. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M,
Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on
hypertension management: a European Society of Hypertension
Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.
9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines
for chronic kidney disease: evaluation, classification, and
stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-266.
10. Alcázar R, Egocheaga MI, Orte L, Lobos JM, González PE, Álvarez
GF, et al. Documento de consenso SEN-SEMFYC sobre la
enfermedad renal crónica. Nefrologia 2008;28:273-82.
11. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
12. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more
accurate method to estimate glomerular filtration rate from
serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet
in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70.
13. Gracia S, Montanes R, Bover J, Cases A, Deulofeu R, Martín de
Francisco AL, et al. Documento de consenso: Recomendaciones
sobre la utilización de ecuaciones para la estimación del filtrado
glomerular en adultos. Nefrologia 2006;26:658-65.
14. Buitrago F, Calvo JI, Gómez-Jiménez C, Canon L, Robles NR,
Angulo E. Comparación y concordancia de las ecuaciones de
estimación de filtrado glomerular de Cockcroft-Gault y MDRD en
el diagnóstico de enfermedad renal crónica oculta. Nefrologia
2008;28:301-10.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, III,
Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular
filtration rate. Ann Intern Med 2009;150:604-12.
16. Dalfo A, Bayo J, Gil M, Campillo M, Botey A, Vila MA, et al.
Hipertrofia ventricular izquierda en una población hipertensa
general de Barcelona. Med Clin (Barc) 1995;105:361-6.
17. Tovillas-Morán FJ, Zabaleta-del-Olmo E, Fo-Baque A, VilaplanaCosculluela M, Galceran JM, Coca A. Cardiovascular morbidity
and mortality and left ventricular geometric patterns in
hypertensive patients treated in primary care. Rev Esp Cardiol
2009;62:246-54.
18. Abraira V. El índice Kappa. SEMERGEN 2000;27:247-9.
19. Kleinbaum DG, Klein M. Survival Analysis. A Self-Learning Text
(2.ª ed.). New York: Springer Science Business Media, 2005.
20. Katz MH. A multivariable Analysis. A Practical Guide for Clinicians
(2.ª ed.). New York: Cambridge University Press, 2006.
21. Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Fernández-Pérez C, Navarro J,
Bonet A, et al. Kidney function and cardiovascular disease in the
hypertensive population: the ERIC-HTA study. J Hypertens
2006;24:663-9.
22. Stevens LA, Coresh J, Feldman HI, et al. Evaluation of the
modification of diet in renal disease study equation in a large
diverse population. J Am Soc Nephrol 2007;18:2749-57.
23. Calvo Hueros JI, Gómez JC, Canon BL, Martín Hidalgo-Barquero
MV, Robles Pérez de Monteoliva NR, Buitrago RF. Episodios
cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal oculta
detectada mediante fórmulas de filtrado glomerular. Aten
Primaria 2008;40:623-30.
24. Garg AX, Clark WF, Haynes RB, House AA. Moderate renal
insufficiency and the risk of cardiovascular mortality: results from
the NHANES I. Kidney Int 2002;61:1486-94.
659
originales
25. Lou Arnal L, Campos B, Gracia O, López I, Turón A. Fórmulas de
cálculo de la función renal: fortalezas y debilidades. Nefrologia
2009;29(Sup. Ext. 5):94-100.
26. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, James MT, Klarenbach S,
Quinn RR, et al. Relation between kidney function, proteinuria,
and adverse outcomes. JAMA 2010;303:423-9.
27. Teruel JL, Sabater J, Galeano C, Rivera M, Merino JL,
Fernández LM, et al. La ecuación de Cockcroft-Gault es
preferible a la ecuación MDRD para medir el filtrado
glomerular en la insuficiencia renal crónica avanzada. Nefrologia
2007;27:313-9.
28. O’Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S,
Mehta K, et al. Mortality risk stratification in chronic kidney
disease: one size for all ages? J Am Soc Nephrol 2006;17:846-53.
29. Manjunath G, Tighiouart H, Coresh J, Macleod B, Salem DN,
Griffith JL, et al. Level of kidney function as a risk factor for
cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int 2003;63:1121-9.
30. Derose S, Crooks P, Rutkowski M, Levin N. Age, GFR and the risk
of ESRD or death. En: Renal Week Abstracts Archive. Washington:
American Society Nephrology;2007:46A.
31. Ruilope LM, Zanchetti A, Julius S, McInnes GT, Segura J, Stolt P,
32.
33.
34.
35.
et al. Prediction of cardiovascular outcome by estimated
glomerular filtration rate and estimated creatinine clearance in
the high-risk hypertension population of the VALUE trial. J
Hypertens 2007;25:1473-9.
Shlipak MG, Katz R, Kestenbaum B, Siscovick D, Fried L, Newman
A, et al. Rapid decline of kidney function increases cardiovascular
risk in the elderly. J Am Soc Nephrol 2009;20:2625-30.
Brantsma AH, Bakker SJ, Hillege HL, De ZD, De Jong PE,
Gansevoort RT. Cardiovascular and renal outcome in subjects
with K/DOQI stage 1-3 chronic kidney disease: the importance
of urinary albumin excretion. Nephrol Dial Transplant
2008;23:3851-8.
Cirillo M, Lanti MP, Menotti A, Laurenzi M, Mancini M,
Zanchetti A, et al. Definition of kidney dysfunction as a
cardiovascular risk factor: use of urinary albumin excretion and
estimated glomerular filtration rate. Arch Intern Med
2008;168:617-24.
Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Fried LF, Newman AB, StehmanBreen C, et al. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and
kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney
disease. Ann Intern Med 2006;145:237-46.
Enviado a revisar: 8 Jun. 2010 | Aceptado el: 23 Jun. 2010
660
Nefrologia 2010;30(6):653-60
originales
Resistencia a la insulina en la enfermedad renal
crónica: características clínicas asociadas
y significado pronóstico
F. Caravaca, I. Cerezo, R. Macías, E. García de Vinuesa, C. Martínez del Viejo, J. Villa,
R. Martínez Gallardo, F. Ferreira, R. Hernández-Gallego
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz
Nefrologia 2010;30(6):661-8
RESUMEN
Introducción: La resistencia a la insulina (RI) es una alteración prevalente en los pacientes con enfermedad renal
crónica (ERC). Su relación con la morbilidad cardiovascular (CV) y la mortalidad en la ERC ha sido poco estudiada. Objetivos: Los objetivos de este estudio fueron determinar la relación de la RI con la progresión de la ERC, el
desarrollo de nuevos eventos CV y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con ERC prediálisis. Material y
métodos: Estudio de cohorte prospectivo observacional
en el que se incluyeron 365 pacientes no diabéticos (63 ±
16 años, 169 mujeres) con un filtrado glomerular <30
ml/min. El grado de RI fue estimado mediante el parámetro «Homeostasis Model Assessment» (HOMA). Los sucesos
evolutivos analizados fueron: progresión de ERC (entrada
en diálisis o duplicar creatinina sérica inicial), desarrollo de
nuevos procesos CV, o la mortalidad por cualquier causa.
Resultados: Los pacientes con valores HOMA en el tercil inferior (<3,13) mostraron una progresión más lenta de la
ERC en un modelo de regresión de Cox ajustado a edad,
sexo, filtrado glomerular basal, índice de masa corporal y
proteinuria, (razón de riesgo = 0,72; p = 0,03). Durante el
período total de seguimiento 51 pacientes desarrollaron
nuevos eventos CV y 103 fallecieron. Los valores HOMA no
se relacionaron con el desarrollo de nuevos eventos CV ni
con la mortalidad en modelos no ajustados o ajustados a
edad, sexo, índice de comorbilidad, albúmina sérica y proteína C reactiva. Conclusiones: En conclusión, la progresión
de la ERC fue más lenta en pacientes con los valores HOMA
más bajos, aunque este parámetro no fue capaz de predecir el desarrollo de nuevos eventos cardiovasculares o la
mortalidad.
Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Mortalidad.
Progresión insuficiencia renal. Resistencia insulina. Riesgo
cardiovascular.
Correspondencia: Francisco Caravaca
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina.
Avda. Elvas, s/n. 06080 Badajoz.
[email protected]
Insulin resistance in chronic kidney disease: its
clinical characteristics and prognostic significance
ABSTRACT
Introduction: Insulin resistance (IR) increases significantly the risk for cardiovascular disease (CV) in the general population. IR is a common metabolic disorder in
patients with chronic kidney disease (CKD). However,
the influence of IR on the evolution of CKD patients has
scarcely been studied. Objective: This study aims to determine whether IR is associated with the progression
of CKD, the development of new CV events, or all-cause mortality of non-diabetic patients with CKD stage 4
or 5 not yet on dialysis. Material and methods: The
study group consisted of 365 non-diabetic patients (63
± 16 year, 169 females) with GFR <30 ml/min. The degree of IR was estimated by the Homeostasis Model Assessment parameter (HOMA). The outcome measures
were: progression of CKD (composite of initiation of
dialysis or doubling of baseline serum creatinine level),
new cardiovascular events, and all-cause mortality.
Unadjusted and multivariable-adjusted relative risks
were calculated for HOMA either as a continuous or
qualitative variable (tertiles), using Cox proportional
hazards models. Results: Mean HOMA value (± SD) was
4.28 ± 2.07. HOMA values correlated significantly with
body mass index (beta = 0.37; p <0.0001), plasma triglycerides (beta = 0.22; p <0.0001), plasma albumin (beta
= 0.19; p = 0.007), and serum phosphate (beta = 0.17; p
= 0.031). Progression of CKD was observed in 234 patients (64%) with a median follow-up of 542 days. Patients with HOMA values in the lower tertile (<3.13)
showed a slower progression of CKD than that of the
rest of study patients (log rank 4.16, p <0.05). In adjusted models for age, sex, baseline GFR, body mass index,
and proteinuria, HOMA values in the lower tertile entered as an independent variable in the best predictive
equation for progression of CKD (HR 0.72, p <0.03).
Fifty-one patients developed a new CV event and 103
patients died during the study period (median followup of 1,103 days). HOMA did not relate to the develop661
originales
ment of new CV events or all-cause mortality in unadjusted or adjusted models for age, sex, comorbid index, plasma albumin, and C-reactive protein. Conclusions: In conclusion, progression of renal disease was slower in those
non-diabetic CKD patients with low HOMA values; however, HOMA values did not relate to the development of
new CV events or all-cause mortality.
Key words: Chronic kidney disease. Mortality. Progression
renal insufficiency. Insulin resistance. Cardiovascular risk.
INTRODUCCIÓN
La resistencia a la insulina (RI), caracterizada por un déficit
funcional de esta hormona a pesar de niveles plasmáticos elevados, conduce a una serie de alteraciones en la composición
de los lípidos plasmáticos, coagulación, función endotelial,
resistencias vasculares, cambios endocrinos y obesidad, que
en conjunto incrementan el riesgo de desarrollo de hipertensión arterial y aterosclerosis acelerada1-4. Este aumento del
riesgo cardiovascular asociado con la RI ha sido demostrado
en la población general1-4.
Una alta proporción de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) muestran datos bioquímicos compatibles con RI5-8,
incluso en los estadios más tempranos de insuficiencia renal.
Aunque esta alteración metabólica asociada a la uremia fue
descrita por primera vez en los años ochenta por DeFronzo y
Alvestrand9,10, sus mecanismos fisiopatológicos no son todavía bien conocidos.
Los pacientes con ERC tienen un riesgo muy elevado de desarrollo de enfermedades cardiovasculares (CV)11,12, y la asociación de estos procesos con los factores tradicionales de
riesgo CV es peculiar13. No existen muchos estudios sobre el
papel que desempeña la RI en el desarrollo de enfermedad
CV y mortalidad en la población con ERC7,14-16.
F. Caravaca et al. Resistencia a la insulina en la enfermedad renal
presentar un estado clínico estable sin enfermedad intercurrente aguda en el momento del estudio basal y no estar en
tratamiento con corticoides u otros medicamentos con acción
«contra-insular» significativa.
La etiología de la insuficiencia renal fue: no filiada (154 pacientes), glomerulonefritis primarias (76 pacientes), nefritis
intersticial crónica (66 pacientes), poliquistosis (31 pacientes), nefropatía isquémica (30 pacientes), y otras etiologías
(8 pacientes).
Aunque ninguno de los pacientes incluidos padecía diabetes mellitus, sí fueron frecuentes otras procesos comórbidos:
41 pacientes tenían historia previa de cardiopatía isquémica, 55 de insuficiencia cardíaca, 61 de enfermedad vascular
cerebral o periférica, 23 de enfermedad maligna, 40 de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y 19 pacientes tenían otras comorbilidades significativas.
Los fármacos prescritos con más frecuencia fueron antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión, bloqueadores de los receptores de la angiotensina, betabloqueantes),
diuréticos, estatinas, antiagregantes y quelantes del fósforo.
Datos clínicos y análisis de laboratorio
Además de los datos demográficos, se incluyeron las mediciones de la presión arterial sistólica y diastólica, y el índice de masa corporal. El grado de comorbilidad fue cuantificado por el método de Davies et al.17. Por su potencial
relación con la resistencia a la insulina, también se incluyeron como variables la toma habitual de fármacos tales
como betabloqueantes, diuréticos, e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA).
Pacientes
Se extrajo sangre a los pacientes tras un ayuno prolongado (al menos 8 horas) para determinación de los siguientes parámetros: hemograma, glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, calcio, fósforo, colesterol total, triglicéridos,
albúmina (Multianalizador Advia Chemistry, Siemens Healthcare Diagnostics) y bicarbonato venoso (ABL 800
FLEX analyzer). La concentración plasmática de proteína
C reactiva de alta sensibilidad fue determinada mediante
nefelometría (N High Sensitivity CRP, Behring, Marburg,
Alemania). Las concentraciones plasmáticas de PTH se
determinaron mediante IRMA (1-84 N-tact PTH IRMA
Diasorin).
Se incluyeron 365 pacientes (edad media 63 ± 16 años,
169 mujeres) con enfermedad renal crónica estadio 4-5, seguidos en la consulta de enfermedad renal crónica avanzada
(ERCA). Los criterios de inclusión fueron: edad superior a
18 años, no haber sido diagnosticado de diabetes mellitus,
presentar una glucemia basal en ayunas inferior a 126 mg/dl,
El filtrado glomerular se estimó mediante la fórmula MDRD-4.
La tasa de catabolismo proteico (PNPNA) se calculó a través
de la excreción del nitrógeno ureico mediante las fórmulas
combinadas de Cottini et al. y Maroni et al., según la descripción de Bergström et al.18. El PNPNA fue corregido al
peso real del paciente.
Los objetivos de este estudio fueron determinar la prevalencia y las características clínicas y bioquímicas asociadas a la
RI en una población de pacientes con ERC avanzada prediálisis, y establecer el valor pronóstico de la RI en la progresión de la ERC, el desarrollo de nuevos procesos CV y la
mortalidad por cualquier causa.
MATERIAL Y MÉTODOS
662
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Las concentraciones plasmáticas de insulina se determinaron
mediante ensayo inmunométrico con dos sitios de unión, quimioluminiscente en fase sólida (Immulite® 2000 Immunoassay System Siemens Healthcare Diagnostics). Los coeficientes de variación intraensayo y total fueron del 6,1 y del
7,1%, respectivamente.
Para establecer el grado de resistencia a la insulina se utilizó
el parámetro Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA)19, cuya utilidad y fiabilidad han sido validadas en pacientes con insuficiencia renal crónica20. Este parámetro se calcula mediante la fórmula: insulina en ayunas
(µU/ml) x glucosa en ayunas (mmol/l)/22,5.
Diseño del estudio y análisis estadístico
Este estudio se divide en dos partes, una primera consistente en un análisis transversal en el que se describen las características clínicas y analíticas asociadas al grado de resistencia a la insulina y una segunda, en la que a través de
un análisis prospectivo se intenta establecer el valor pronóstico del parámetro HOMA sobre tres sucesos evolutivos: a) progresión de la ERC, definida como comienzo de
diálisis o duplicar la creatinina sérica basal; b) desarrollo
de nuevos procesos cardiovasculares agudos severos (infarto de miocardio, angina inestable, necesidad de intervención coronaria, accidentes cerebrovasculares transitorios o
establecidos, o isquemia severa de miembros inferiores), y
c) muerte por cualquier causa.
Los pacientes fueron seguidos tras la evaluación inicial
con visitas regulares cada 1-3 meses mientras continuaron
en consulta ERCA, o a través de la comunicación de cualquier cambio evolutivo después del inicio de diálisis, siendo censurados en caso de muerte por cualquier causa, trasplante renal, pérdida de seguimiento (16 pacientes), o
finalización del período de estudio (1 de noviembre 2008).
La fecha de censura que se tomó en los pacientes perdidos fue la de la última consulta.
originales
Para analizar las variables que mejor se asociaban al parámetro HOMA (variable continua), se utilizaron modelos de regresión lineal multivariable, con elección de covariables de
forma automática mediante el proceso de eliminación condicional (hacia atrás).
Para establecer si existía una asociación independiente entre el parámetro HOMA y los sucesos evolutivos de estudio
se utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional
de Cox, y se determinaron los riesgos relativos e intervalos de
confianza del 95%. El parámetro HOMA fue analizado tanto
de forma continua como de forma discreta (terciles).
Los modelos fueron ajustados con la introducción de variables o factores de riesgo con influencia potencial sobre los
sucesos finales de estudio (edad, sexo, índice de comorbilidad, albúmina plasmática, proteína C reactiva, función renal
residual, proteinuria, etc.). La elección de las variables que
mejor ajustaron los modelos se realizó de forma automática
mediante el proceso de eliminación progresiva condicional.
Para confirmar la proporcionalidad de riesgo en todos los estudios de supervivencia se examinaron los gráficos resultantes de correlacionar el logaritmo (–logaritmo de la tasa de supervivencia) con el logaritmo del tiempo de supervivencia,
así como los gráficos de los residuos parciales de cada covariable frente al tiempo de supervivencia.
El porcentaje de datos ausentes fue menor del 1% en todas
las variables. Las variables cuantitativas perdidas fueron repuestas con el valor de la medía aritmética del resto de los
datos presentes.
Los datos de este estudio se presentan como media y desviación estándar (± DE), o como mediana y rangos intercuartiles o valor mínimo-máximo. Una p <0,05 fue considerada
como estadísticamente significativa. El análisis estadístico y
los gráficos se realizaron con el programa SPSS versión 15.0
(SPSS, Chicago, EE.UU.).
La mediana de seguimiento hasta el comienzo de diálisis
fue de 542 días (rangos intercuartiles: 221-922 días), y la
mediana de seguimiento hasta el fallecimiento o censura
fue de 1103 días (rangos intercuartiles: 643-1.707 días).
RESULTADOS
La comparación de variables continuas entre grupos se
realizó mediante análisis de la varianza (ANOVA) o test
de Kruskal-Wallis, según las características de distribución
de las variables. Las comparaciones post hoc fueron realizadas mediante el test de Scheffe. Para la comparación de
dos variables continuas independientes se utilizó el test de
la t de Student para muestras no apareadas, o el test no paramétrico de Mann-Whitney según las características de
distribución de las variables. Para la comparación de variables discretas se utilizó el test de la chi-cuadrado.
Los niveles medios de insulina y del parámetro HOMA en el
grupo de estudio fueron: 17,31 ± 7,54 mU/ml y 4,28 ± 2,07
mU/ml x mmol/l, respectivamente.
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Características clínicas asociadas a la resistencia
a la insulina
En la tabla 1 se exponen las características clínicas y bioquímicas de los pacientes agrupados por terciles de la frecuencia de distribución del parámetro HOMA. No se observaron
diferencias significativas en la edad, sexo, índice de comorbilidad, porcentaje de pacientes con cardiopatía isquémica y
proteinuria. Los pacientes en el tercil superior tenían un fil663
originales
Tabla 1. Características clínicas y bioquímicas de los pacientes agrupados según terciles del parámetro HOMA
Tercil inferior
Tercil medio
Tercil superior
Edad, años
60 ± 19
66 ± 14
62 ± 15
Sexo, H/M
72/50
61/61
63/58
- Ausente
74
61
74
- Leve-Moderada
37
52
40
- Severa
11
9
7
Con antecedentes de cardiopatía isquémica, %
12
12
11
Comorbilidad
Con antecedentes de otros procesos vasculares, %
18
17
15
Índice de masa corporal, kg/m2
26,3 ± 4,7
28,1 ± 4,9a
30,2 ± 5,6b
PAS, mmHg
147 ± 25
153 ± 23
149 ± 25
PAD, mmHg
86 ± 13
85 ± 11
87 ± 13
Filtrado glomerular, ml/min/1,73 m
15,58 ± 5,89
14,64 ± 4,71
13,12 ± 4,08c
Proteinuria, mg/24 h
1723 ± 1732
2
2.000 ± 2.458
1.819 ± 2.223
Ácido úrico sérico, mg/dl
7,4 ± 1,9
7,7 ± 1,9
7,6 ± 2,3
Albúmina plasmática, g/dl
3,84 ± 0,54
3,81 ± 0,50
3,98 ± 0,40e
Colesterol total plasmático, mg/dl
193 ± 56
203 ± 45
194 ± 49
Triglicéridos plasmáticos, mg/dl
115 ± 51
126 ± 61
171 ± 111b
Calcio total sérico, mg/dl
9,19 ± 0,81
9,25 ± 0,84
9,42 ± 0,90
Fósforo sérico, mg/dl
4,65 ± 0,98
4,62 ± 0,97
5,00 ± 1,12d
Bicarbonato sérico, mmol/l
21,2 ± 3,4
21,9 ± 4,1
20,6 ± 3,7e
Tasa de catabolismo proteico, g/kg/24 h
1,03 ± 0,32
1,08 ± 0,28
1,07 ± 0,27
Proteína C reactiva, mg/l
8,86 ± 13,99
9,58 ± 17,82
9,14 ± 14,54
PTH, pg/ml
217 ± 185
244 ± 164
301 ± 274c
Ferritina, ng/ml
216 ± 248
115 ± 129
148 ± 175
2,26
3,92
6,67
(0,73-3,13)
(3,14-4,90)
(4,93-11,88)
66
69
67
HOMA, mU/ml x mmol/l (mín.-máx.)
IECA/ARA, % pacientes
a
Betabloqueante, % pacientes
19
17
16
Diuréticos, % pacientes
48
57
52
a
d
p <0,05 tercil medio frente a tercil inferior; b p <0,0001 tercil superior frente al resto de terciles; c p <0,01 tercil superior frente al tercil inferior;
p <0,05 tercil superior frente al resto de terciles; e p <0,05 tercil superior frente a tercil medio.
trado glomerular significativamente inferior al de los del tercil inferior. Los pacientes en los terciles superiores de HOMA
tenían un índice de masa corporal más elevado que los del tercil
inferior. Aunque no se observaron diferencias en las concentraciones de colesterol plasmático total, los pacientes en el tercil
superior HOMA mostraron unos niveles de triglicéridos significativamente superiores al de los del resto de los terciles. Los niveles de fósforo sérico también fueron más elevados en los pacientes del tercil superior que en los del resto de los terciles.
Otras diferencias significativas entre terciles se observaron
con la albúmina plasmática, bicarbonato y PTH (tabla 1).
Los niveles de proteína C reactiva fueron similares, y no existían diferencias significativas en los fármacos prescritos en
los tres subgrupos (tabla 1).
664
Mediante regresión lineal múltiple, las variables que entraron a
formar parte de la mejor ecuación predictiva para los valores
HOMA fueron: el índice de masa corporal, los triglicéridos, la
albúmina plasmática y los niveles de fósforo sérico (tabla 2).
Relación entre resistencia a la insulina y progresión
de la ERC
Durante el período de seguimiento, 234 pacientes (64%)
cumplieron el criterio de progresión de la ERC (6 pacientes duplicaron la creatinina sérica inicial, y 228 comenzaron diálisis). Mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (figura 1) se observó que sólo los pacientes en
el tercil inferior HOMA mostraban una supervivencia más
prolongada sin los criterios de progresión de la ERC (terNefrologia 2010;30(6):661-8
originales
Tabla 2. Variables asociadas con el parámetro HOMA mediante regresión lineal múltiple
Variable
Coeficiente B
IC 95% coeficiente B
Beta
p
0,138
0,102 ; 0,174
0,357
<0,0001
Triglicéridos, mg/dl
0,005
0,003 ; 0,008
0,217
<0,0001
Albúmina, g/dl
0,807
0,414 ; 1,199
0,189
<0,0001
0,157
0,0001
0,311
0,130 ; 0,493
Constante
–4,976
–7,133 ; –2,819
R2 = 0,233.
cil inferior frente al resto de los pacientes: log rank =
4,19; p = 0,04).
rank = 0,117; NS), ni con la mortalidad por cualquier causa
(log rank = 2,64; p = 0,267).
En el análisis de regresión de Cox, ajustado a variables potencialmente relacionadas con la progresión de la ERC (edad, sexo,
índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica,
filtrado glomerular basal, proteinuria, hemoglobina, albúmina,
fósforo, bicarbonato, diabetes, y tratamiento antiangiotensina,
antagonistas del calcio y diuréticos), presentar un HOMA en el
tercil inferior seguía asociándose de forma significativa con una
progresión más lenta de la ERC (tabla 3 y figura 2).
En modelos de regresión de Cox ajustados a edad, sexo, índice de masa corporal, índice de comorbilidad, albúmina
plasmática, proteína C reactiva, filtrado glomerular basal,
proteinuria, fósforo sérico, y medicación antihipertensiva, el
parámetro HOMA tanto en forma continua como en terciles,
no se asoció ni con el desarrollo de nuevos procesos CV (relación de riesgo para variable continua = 1,106; IC 95%,
0,901-1,358; p = 0,337), ni con la mortalidad por cualquier
causa (RR variable continua = 1,091; IC 95%, 0,991-1,200;
p = 0,076).
Relación entre resistencia a la insulina y desarrollo
de nuevos episodios de enfermedad cardiovascular
o mortalidad
Durante el período de seguimiento, 51 pacientes presentaron
un nuevo episodio cardiovascular y 104 fallecieron por cualquier causa. Mediante curvas de supervivencia de KaplanMeier, no se observó una relación significativa entre los terciles de HOMA y el desarrollo de nuevos episodios CV (log
La estratificación de los modelos para un índice de masa corporal superior o inferior a 30 kg/m2 no modificó de forma sustancial los resultados, aunque la relación entre el parámetro
HOMA y la mortalidad se situó en el límite de la significación estadística (RR terciles HOMA = 1,28; p = 0,060).
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio muestran que el grado de severidad de la resistencia a la insulina en la ERCA se asocia
con la obesidad, niveles de triglicéridos, albúmina y fósforo
plasmáticos. Otros parámetros que se asocian de forma univariable con los valores HOMA son el filtrado glomerular, bicarbonato sérico y PTH. Sin embargo, ni las cifras de presión
arterial ni los niveles de proteína C reactiva o la magnitud de
la proteinuria mostraron una relación significativa con los valores HOMA.
Aunque no existen valores de referencia de la normalidad
para el parámetro HOMA (en teoría un joven sano debería tener un valor igual a uno19), las cifras que presentaron los pacientes incluidos en este estudio fueron muy elevadas (dos
tercios de los pacientes tenían un valor >3), lo que confirma
la alta prevalencia de esta alteración metabólica en la ERC
no diabética.
Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia sin
criterios de progresión de la ERC según terciles de HOMA.
Nefrologia 2010;30(6):661-8
La obesidad es una característica clínica muy prevalente en la
ERC21. La RI y la hiperinsulinemia asociada con la obesidad
665
originales
Tabla 3. Parámetros incluidos en la mejor ecuación predictiva sobre la progresión de la ERC estimada mediante
regresión de Cox
Variable
Relación riesgoa
IC 95% Relación riesgo
p
0,98
0,97 ; 0,99
<0,0001
<0,004
Edad, años
Sexo (1 = hombre)
1,52
1,15 ; 2,00
0,97
0,94 ; 0,99
0,023
Albúmina plasma, g/dl
0,57
0,42 ; 0,79
<0,0001
1,09
1,03 ; 1,15
0,005
Filtrado glomerular basal, ml/min/1,73 m
0,87
0,84 ; 0,91
<0,0001
1,32
1,14 ; 1,53
<0,0001
Tercil inferior HOMA (0,1)
0,72
0,54 ; 0,97
0,032
Proteinuria, g/24 h
2
No entraron a formar parte de la mejor ecuación predictiva: diabetes, presión arterial sistólica, diastólica, hemoglobina, bicarbonato, triglicéridos,
medicamentos antiangiotensina, antagonistas del calcio, diuréticos.
a
Relación de tasas instantáneas («hazard ratio»).
muestran una asociación significativa entre los valores
HOMA y los triglicéridos plasmáticos, lo que sugiere un papel importante de la RI en el desarrollo de esta dislipemia en
la ERC.
La relación positiva entre los valores HOMA y las concentraciones de albúmina plasmática es un dato destacable en el presente estudio. La concentración de albúmina plasmática refleja la presencia y severidad de distintos procesos que tienen un
impacto negativo en la evolución de los pacientes con ERC
(p. ej., desnutrición, inflamación, hipervolemia, etc.), y así
este parámetro es considerado como un «índice clínico de enfermedad»25, determinante de mortalidad en la mayoría de los
estudios en pacientes con ERC.
Figura 2. Curvas de supervivencia en pacientes con HOMA en
el tercil inferior (línea discontinua) y el resto de los pacientes
de estudio (línea continua). El modelo es una estimación tras
ajuste con edad, sexo, índice masa corporal, albúmina,
proteinuria, fósforo
han sido implicadas en el desarrollo de enfermedad renal y de
aterosclerosis acelerada22,23. La obesidad fue muy prevalente
en los pacientes incluidos en el presente estudio, y determinó
de forma significativa el grado de severidad de la RI, sugiriendo una relación patogénica en el desarrollo de esta alteración
metabólica, independiente de la atribuible a la uremia.
La hipertrigliceridemia es una dislipemia asociada patogénicamente a la RI3,4. Esta alteración lipídica también es muy frecuente en la ERC24. Los resultados del presente estudio
666
En pacientes en hemodiálisis, el parámetro HOMA se relaciona positivamente tanto con la tasa de síntesis como con la de
degradación proteica muscular, aunque con una tendencia a
asociarse negativamente con el balance neto de proteínas musculares26. Mientras que estos hallazgos sugieren un efecto negativo de la RI sobre el estado de nutrición, otros estudios en
pacientes con ERC prediálisis muestran que la cantidad de ingesta proteica determina el grado de hiperinsulinemia y sensibilidad a la insulina, mejorando la RI con dietas bajas en proteínas y fósforo27-29.
Una posible explicación a la asociación positiva entre HOMA y
albúmina plasmática podrían ser las diferencias en la ingesta proteica y estado de nutrición entre pacientes. Aunque los pacientes
en el tercil inferior de HOMA del presente estudio mostraban
una tasa de catabolismo proteico (PNNA) inferior a la de los pacientes en los terciles superiores, las diferencias no fueron significativas, y por tanto no se puede aceptar esta hipótesis.
Los niveles de fósforo plasmático también se asociaron positivamente con los valores de HOMA. Redundando en la hiNefrologia 2010;30(6):661-8
originales
pótesis anterior, una ingesta inadecuada al grado de insuficiencia renal podría ayudar a explicar este hallazgo. Una reducción de fósforo en la dieta ha demostrado mejorar el grado de RI en pacientes con ERC28. También hay que señalar el
vínculo potencial que tiene la insulina sobre la excreción urinaria de fósforo. La insulina posee un efecto antifosfatúrico30,31, antagonizando incluso la acción fosfatúrica de la
PTH32. En el presente estudio no se realizaron balances de
fósforo y, por tanto, no es posible confirmar esta hipotética
relación entre RI y fósforo.
progresión de ERC utilizados en el presente estudio no son
tan fiables como la medida o estimación de los cambios del
filtrado glomerular durante el período de seguimiento.
La hiperinsulinemia y la RI predisponen al desarrollo o al
agravamiento de la hipertensión arterial, y al desarrollo y a la
progresión de la ERC a través de mecanismos como el aumento de la reabsorción renal de sodio, incremento de la actividad simpática, alteraciones de la función endotelial y del
podocito, dislipemia, hiperglucemia, y aumento de la actividad renina-angiotensina33. En algunos estudios se ha observado una relación entre el parámetro HOMA y la tasa de progresión de la ERC en pacientes con glomerulonefritis34, y
entre los niveles plasmáticos de insulina y la tasa de progresión del deterioro renal asociado con la edad35.
La progresión de la ERC, según los criterios establecidos en
el presente estudio, fue más lenta en pacientes con un menor
grado de RI (tercil inferior). Aunque el hallazgo es estadísticamente significativo, incluso después del ajuste con otros
determinantes de la progresión de la ERC, y consistente con
los potenciales efectos negativos de la hiperinsulinemia, la
relevancia clínica de este hallazgo no parece muy importante, si lo comparamos con el efecto que tienen otros factores
(proteinuria, edad, fósforo, etc.) en la progresión de la ERC.
Aunque la RI se considera un factor de riesgo cardiovascular
y de mortalidad en la población general1-4, el impacto de esta
alteración metabólica en la población con ERC es controvertido7,14-16. En la ERC, la asociación entre RI y mortalidad sólo
se ha descrito en pacientes japoneses14,16, mientras que en
otros grupos étnicos no se ha podido demostrar esta asociación7,15.
Los resultados del presente estudio tampoco apoyan una asociación entre la magnitud del parámetro HOMA y la mortalidad o desarrollo de nuevos sucesos CV en pacientes con ERC
avanzada prediálisis, hallazgos, una vez más, discrepantes
con los que se observan en la población general.
Este estudio presenta limitaciones. La medida de la severidad
de la RI se basa en una sola muestra del parámetro HOMA.
El diseño transversal del estudio sobre los determinantes del
parámetro HOMA limita la capacidad de explicar adecuadamente las asociaciones. La ausencia de relación entre los niveles HOMA y el desarrollo de nuevos procesos CV no descarta una potencial relación de la RI con la severidad y
extensión del daño aterosclerótico vascular medidas por
procedimientos más específicos y sensibles. Los criterios de
Nefrologia 2010;30(6):661-8
En conclusión, la resistencia a la insulina estimada por el parámetro HOMA es prevalente en la ERC avanzada, aunque
no parece influir negativamente en el pronóstico vital de estos pacientes.
1. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron
AD. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial
dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance.
J Clin Invest 1996;97:2601-10.
2. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated
metabolic abnormalities–the role of insulin resistance and the
sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-81.
3. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin
Invest 2000;106:453-8.
4. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and
cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-8.
5. Eidemak I, Feldt-Rasmussen B, Kanstrup IL, Nielsen SL, Schmitz O,
Strandgaard S. Insulin resistance and hyperinsulinemia in mild to
moderate progressive chronic renal failure and its association with
aerobic work capacity. Diabetologia 1995;38:565-72.
6. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, Kautzky-Willer A, Prager R, Franek
E, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present
in patients with incipient renal disease. Kidney Int 1998;53:1343-7.
7. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, Haller H, Morath C, Ritz E, et
al., MMKD Study Group. Renal insulin resistance syndrome,
adiponectin and cardiovascular events in patients with kidney
disease: the mild and moderate kidney disease study. J Am Soc
Nephrol 2005;16:1091-8.
8. Lorenzo C, Nath SD, Hanley AJ, Abboud HE, Haffner SM. Relation
of low glomerular filtration rate to metabolic disorders in
individuals without diabetes and with normoalbuminuria. Clin J Am
Soc Nephrol 2008;3:783-9.
9. DeFronzo RA, Alvestrand A, Smith D, Hendler R, Hendler E, Wahren
J. Insulin resistance in uremia. J Clin Invest 1981;67:563-8.
10. Alvestrand A, Mujagic M, Wajngot A, Efendic S. Glucose
intolerance in uremic patients. The relative contributions of
impaired beta-cell function and insulin resistance. Clin Nephrol
1989;31:175-83.
11. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular
disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998;9(Supl
12):S16-S23.
12. Schiffri EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on
the cardiovascular system. Circulation 2007;116:85-97.
13. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple J. Reverse
epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis
patients. Kidney Int 2003;63:793-808.
14. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, Tahara H, Koyama H, Ishimura E, et
al. Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular
667
originales
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
mortality in patients with end-stage renal disease. J Am Soc
Nephrol 2002;13:1894-900.
Menon V, Li L, Wang X, Greene T, Balakrishnan V, Madero M, et al.
Adiponectin and mortality in patients with chronic kidney disease. J
Am Soc Nephrol 2006;17:2599-606.
Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, Suzuki H. Key role of insulin
resistance in vascular injury among hemodialysis patients.
Metabolism 2007;56:153-9.
Davies SJ, Phillips L, Naish PF, Russell GI. Quantifying comorbidity in
peritoneal dialysis patients and its relationship to other predictors of
survival. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1085-92.
Bergström J, Fürst P, Alvestrand A, Lindholm B. Protein and energy
intake, nitrogen balance and nitrogen losses in patients treated
with continuous ambulatory peritoneal dialysis. Kidney Int
1993;44:1048-57.
Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner
RC. Homeostasis model assessment. Diabetologia 1985;28:412-9.
Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validation of simple indices to
assess insulin sensitivity and pancreatic beta-cell function in patients
with renal dysfunction. Nephron 2002;92:713-5.
Abrass CK. Overview. Obesity: what does it have to do with kidney
disease? J Am Soc Nephrol 2004;15:2768-72.
Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A
recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004;15:277591.
Schelling JR, Sedor JR. The metabolic syndrome as a risk factor for
chronic kidney disease: More than a fat chance? J Am Soc Nephrol
2004;15:2773-4.
Kwan BCH, Kronenberg F, Beddhu S, Cheung AK. Lipoprotein
metabolism and lipid management in chronic kidney disease. J Am
Soc Nephrol 2007;18:1246-61.
Friedman AN, Fadem SZ. Reassessment of albumin as a nutritional
marker in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010;21:223-30.
Siew ED, Pupim LB, Majchrzak KM, Shintani A, Flakoll PJ, Ikizler TA.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Insulin resistance is associated with skeletal muscle protein
breakdown in non-diabetic chronic hemodialysis patients. Kidney
Int 2007;71:146-52.
Gin H, Aparicio M, Potaux L, Merville P, Combe C, De Precigout V,
et al. Low-protein, low-phosphorus diet and tissue insulin
sensitivity in insulin-dependent diabetic patients with chronic renal
failure. Nephron 1991;57:411-5.
Gin H, Combe C, Rigalleau V, Delafaye C, Aparicio M, Aubertin J.
Effects of a low-protein, low phosphorus diet on metabolic insulin
clearance in patients with chronic renal failure. Am J Clin Nutr
1994;59:663-6.
Rigalleau V, Blanchetier V, Combe C, Guillot C, Deleris G, Aubertin
J, et al. A low-protein diet improves insulin sensitivity of
endogenous glucose production in predialytic uremic patients. Am
J Clin Nutr 1997;65:1512-6.
DeFronzo RA, Cooke CR, Andres R, Faloona GR, Davis PJ. The
effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium,
and phosphate in man. J Clin Invest 1975;55:845-55.
Allón M, Rodríguez M, Llach F. Insulin in the acute renal
adaptation to dietary phosphate restriction in the rat. Kidney Int
1990;37:14-20.
Gunputalli J, Rogers A, Bourke E. Effect of insulin on renal
phosphorus handling in the rat: Interaction with PTH and
nicotinamide. Am J Physiol 1985; 249:F610-F618.
El-Atat FA, Stas SN, McFarlane SI, Sowers JR. The relationship
between hyperinsulinemia, hypertension and progressive renal
disease. J Am Soc Nephrol 2004;15:2816-27.
Kaartinen K, Syrjanen J, Porsti I, Harmoinen A, Pasternack A,
Huhtala H, et al. Insulin resistance and the progression of IgA
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:778-83.
Oterdoom LH, De Vries AP, Gansevoort RT, De Jong PE, Gans
RO, Bakker SJ. Fasting insulin modifies the relation between
age and renal function. Nephrol Dial Transplant 2007;22:158792.
Enviado a Revisar: 7 Ago. 2010 | Aceptado el: 22 Ago. 2010
668
Nefrologia 2010;30(6):661-8
originales
Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal.
Dos décadas de experiencia
A. Franco1, L. Jiménez1, C. Sillero1, M. Trigueros2, D. González1, E. Alcaraz2, J. Olivares1
1
2
Servicio de Nefrología. Hospital General de Alicante
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General de Alicante
Nefrologia 2010;30(6):669-75
RESUMEN
Introducción: La enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP) representa un grupo heterogéneo de enfermedades
que se caracterizan por una proliferación de linfocitos que
se presenta después del trasplante de órganos sólidos. La mayoría de los casos de ELP son de estirpe B y su desarrollo se
ha asociado estrechamente con el virus de Epstein-Barr
(VEB), cuya proliferación se vería favorecida por la inhibición
de la función citotóxica de los linfocitos T debido a la inmunosupresión farmacológica a la que se somete a los receptores de trasplante. Se han descrito varios factores de riesgo
para el desarrollo de esta entidad, como son la seronegatividad del receptor para VEB, el grado de inmunosupresión
neta global, sobre todo con el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales, el rechazo agudo y la enfermedad por
citomegalovirus (CMV). Material y métodos: Hemos estudiado la incidencia de ELP y su relación con el VEB, así como su
evolución y los posibles factores de riesgo en su desarrollo,
en 1.176 receptores adultos de trasplante renal de cadáver
realizados en nuestro hospital, entre 1988 y 2009, con un seguimiento de uno a 255 meses. Se determinó la presencia de
VEB en el tejido linfoproliferativo mediante hibridación.
Analizamos la incidencia de ELP en dos períodos de tiempo,
1988-1998 y 1999-2009 con 472 y 704 pacientes, respectivamente. Resultados: Un total de 28 receptores (2,38%),
22 hombres y 6 mujeres, con una edad media de 46,5 ± 15,36
años (18-70 años) y con una evolución media postrasplante
de 72,9 ± 56,3 meses (1-180 meses), desarrollaron ELP. Trece
de ellos (46,4%) no presentaban ninguno de los factores de
riesgo clásicos descritos. Se detectó la presencia de VEB en el
tejido linfoproliferativo de 18 de los 26 pacientes estudiados (69,2%). Respecto a su estirpe histológica 25 de los 28
eran tipo B (89,2%). Diez de los 28 pacientes diagnosticados
(35,7%) recibieron tratamiento con rituximab, seis de ellos
Correspondencia: Antonio Franco
Servicio de Nefrología. Hospital General de Alicante.
Maestro Alonso, 109. 30010 Alicante.
[email protected]
fallecieron durante el seguimiento, cinco como consecuencia directa de su enfermedad. Calculada la densidad de incidencia en los dos períodos, ésta fue muy similar en ambos grupos, de 0,003922 casos/años-paciente en el período
1988-1998 y de 0,003995 casos/años-paciente en el período
1999-2009. La supervivencia global postrasplante del paciente que presentó ELP fue del 73,6% a los 5 años y del
36,9 % a los 10 años frente al 87,8% y al 75,9% del receptor libre de enfermedad (p <0,0001). Evidenciamos una supervivencia del injerto del 62,6% a los 5 años y del 27,3% a
los 10 años frente al 72,4% y al 53,9% de los injertos de los
receptores libres de enfermedad (p <0,0001). En nuestra serie, la supervivencia del paciente al año de presentar la enfermedad fue del 30,9%, y del 23,2% al segundo año, y para
el injerto del 15,5% del 7,7%, respectivamente. Conclusiones: Concluimos que la ELP es una entidad en su mayoría de
estirpe B, asociada de forma significativa con el VEB, cuya
incidencia no ha variado en el tiempo y en la que en la mitad de los casos no se identifican factores de riesgo, condicionando muy mal pronóstico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados.
Palabras
clave:
Trasplante
renal.
Enfermedad
linfoproliferativa postrasplante. Virus de Epstein-Barr.
Post-transplant lymphoproliferative disorders in
renal transplantation: two decades of experience
ABSTRACT
Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) are a
group of heterogeneous lymphoid proliferations in chronic immunosuppressed recipients of solid organs which
seem to be related to Epstein Barr Virus (EBV). EBV seronegativity in the receptor, the use of antilymphocyte antibodies, acute rejection and CMV disease exist been identified as classical risk factors. We have studied the
incidence of PTLD and its relationship with EBV in 1176
669
A. Franco et al. ELP en TR: dos décadas
originales
adult renal transplant recipients from cadaveric donors,
who were transplanted in our hospital from 1988 to 2009.
We have also evaluated the variation of PTLD incidence in
2 decades, the risk factors and the outcome of the patients
who developed PTLD even with the new therapies. All patients received immunosuppression with calcineurin inhibitors, prednisone and azathioprine, switched to MMF since 1998. Immunological risk recipients were treated with
antilymphocyte antibodies. PTLD was always diagnosed
histologically and EBV determined in proliferative cells by
hibridation in situ. Two different periods were analized:1988-1998 and 1999-2009 with 472 and 704 recipients
respectively in each group.The follow-up was between
1 and 255 months. We identified 28 recipients, 22 males
and 6 females, aged 18 to 70 years (mean age 46.5 ± 15.3
years) with a time between grafting and PTLD of 72.9 ±
56.3 months (1-180 months), who developed PTLD (2.3%).
Ten patients CD20 positive were treated with rituximab.
Thirteen of 28 recipients (46.4%) had no classical risk factor and only 4 patients had more than one. The presence
of EBV in the lymphoproliferative cells was confirmed in
18 out of the 26 studied recipients (69.2%).Twenty-five out
28 proliferations were due to B lymphocytes (89.2%). The
density incidence PTLD/year/patient was similar in both periods,0.003922 and 0,003995, respectively. The patient survival after transplantation in the recipients who develop
PTLD was 73,6% at 5 years and 36.9% at 10 years respectively against 87,8% and 75,9% in the patients without
PTLD, p<0.0001. The graft survival was 62.6% at 5 years
and 27.3% at 10 years while was 72.4% and 53.9% in the
group of patients without PTLD. P<0.0001. The patient
and graft survivals were 30.9% and 15.5% at 1 year; 23.2%
and 7.7% at 2 years after the diagnosis of PTLD. There was
no significant difference in the survival of patients treated
with rituximab. Six out of 10 patients treated died, 5 of
them due to the disease. In conclusion, PTLD is a disease
with a poor prognosis in renal transplant patients. Most of
the proliferations are due to B lymphocytes. It seems to
have a close relationship between EBV and PTLD , which
can develop in the absence of classical risk factors. The incidence of PTLD has not changed in the last two decades.
Key words: Renal transplantation. Post-transplant
lymphoproliferative disorder. Epstein-Barr virus.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELP) representa un grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por una proliferación de linfocitos que se presenta después del trasplante de órganos sólidos1.
La mayoría de ELP es de estirpe B2 y su desarrollo se ha asociado estrechamente con el virus de Epstein-Barr (VEB)1,3,4,
670
cuya proliferación se vería favorecida por la inhibición de la
función citotóxica de los linfocitos T debido a la inmunosupresión neta global farmacológica a la que se somete a los receptores de trasplante5.
Se han descrito varios factores de riesgo clásicos para el desarrollo de esta entidad, como la seronegatividad del receptor para
VEB6,7, el grado de inmunosupresión global, sobre todo con
el uso de anticuerpos monoclonales o policlonales6-8, el rechazo agudo7 y la enfermedad por citomegalovirus (CMV)9,10.
Recientemente, Opelz ha apuntado la incompatibilidad en los
locus DR como factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, pero no puede concluir si dicho factor sería un reflejo de la necesidad de más inmunosupresión o de una mayor incidencia de inmunogenicidad y de rechazo agudo en
estos pacientes11.
En una experiencia de dos décadas, hemos estudiado la incidencia de la ELP y su posible variación a lo largo del tiempo, la relación del VEB en su producción, el pronóstico de la
entidad, los posibles factores de riesgo para su desarrollo, así
como la influencia de las nuevas estrategias empleadas en su
tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Se estudia, de forma descriptiva, la incidencia de ELP en un
total de 1.176 receptores adultos que recibieron un trasplante
renal procedente de donante cadáver durante un período de
21 años, desde julio de 1988 hasta diciembre de 2009. El
tiempo de seguimiento postrasplante fue de uno a 255 meses.
Un total de 472 pacientes fueron sometidos a un trasplante en
el período 1988-1998 y 704 en el período 1999-2009. La inmunosupresión utilizada inicialmente incluyó ciclosporina,
azatioprina y prednisona, sustituyendo a partir de 1998 la azatioprina por micofenolato y usando tacralimus como anticalcineurínico en muchos pacientes también a partir de dicho
año. Los receptores de alto riesgo inmunológico recibieron
tratamiento de inducción con OKT3 hasta el 2000 y posteriormente con timoglobulina.
El rechazo agudo se diagnosticó mediante biopsia y se trató inicialmente con 3 bolos i.v. de 6-metil-prednisolona
(500 mg). En caso de corticorresistencia o de grados II o
III de Banff, los pacientes recibieron anticuerpos monoclonales o policlonales.
Evaluamos mediante el estudio de la historia clínica la
presencia de factores de riesgo clásicos para el desarrollo de la enfermedad, siendo éstos la seronegatividad para
el VEB, el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales, el desarrollo de infección por CMV y el rechazo agudo tratado.
Nefrologia 2010;30(6):669-75
Métodos
Diagnóstico
originales
Las curvas de supervivencias de injerto y receptor fueron
calculadas mediante Kaplan-Maier, y las diferentes comparaciones entre ellas con la prueba de rangos logarítmicos
(log rank).
Histología
Se obtuvo material histológico y/o celularidad en todos los
pacientes con enfermedad, y se solicitó estudio necrópsico
en aquellos receptores que fallecieron. La valoración histológica se llevó a cabo según estudios morfológicos e inmunohistoquímica. El estudio morfológico se realizó según la
clasificación de enfermedades hematopoyéticas de la Organización Mundial de la Salud12, sobre cortes teñidos con hematoxilina y eosina, Giemsa y PAS obtenidos de material fijado en formalina neutra tamponada e incluido en parafina.
Los estudios inmunohistoquímicos fueron llevados a cabo sobre tejido fijado e incluido en parafina mediante el método
de estreptavidina biotina peroxidasa, con recuperación antigénica de olla exprés durante 15 minutos. Se usaron los siguientes anticuerpos: CD 45 (panleucocitario), marcadores de
linfocitos B (CD 20, CD 79, CD 45), marcadores de linfocitos T (CD 43, CD 3, CD 45RO = UCL1), marcador de proliferación celular Ki67, cadenas ligeras, CD 30 (anaplásico),
CD 15, proteína bcl2 y proteína p53.
Estudios VEB
Se determinó la serología de VEB mediante VEB-VCA IgG e
IgM antes del trasplante en todos los receptores por ELISA.
Se determinó su presencia en tejido linfoproliferativo mediante hibridación in situ con sondas PNA-EBER (Dako).
Otros estudios
Se realizaron pruebas de imagen, incluyendo TAC toracoabdominal, en los pacientes diagnosticados de ELP en vida.
Se consideró significativa una comparación si p <0,05. En el
estudio se utilizó el paquete estadístico SPSS.
RESULTADOS
De la población total de 1.176 pacientes, fueron diagnosticados 28 casos de ELP (2,38%), siendo 22 hombres (78,5%) y
6 mujeres (21,5%), con una edad media de 46,5 ± 15,36 años
(18-70 años). El seguimiento de los pacientes postrasplante fue
de uno a 255 meses y el tiempo medio entre el trasplante y el
diagnóstico de la enfermedad fue de 72,9 ± 56,32 meses
(1-180). Un total de 5 pacientes (17,8%) desarrollaron la enfermedad durante el primer año postrasplante y 23 (82,2%)
más tardíamente (tabla 1). El 78,6% eran VEB seropositivos
en el momento previo al trasplante frente al 21,4% que eran seronegativos (tabla 1). Habían recibido ciclosporina como anticalcineurínico 23 de los 28 pacientes diagnosticados de ELP
(82,1%) y azatioprina 16 de 28 pacientes (57,1%). Cinco pacientes (17,8%) recibieron tacrolimus y 11 (39,2%), micofenolato, en combinación con ciclosporina o tacrolimus. Únicamente un paciente recibió como parte de su inmunosupresión
sirolimus. Un total de 4 pacientes (14,2%) recibieron tratamiento con anticuerpos monoclonales o policlonales (tabla 1).
Trece de los 28 pacientes (46,4%) no presentaron ningún factor de riesgo clásico. De los 15 que sí presentaron algún
factor de riesgo, cinco (17,8%) tenían más de uno (tabla 1).
El diagnóstico de ELP se realizó en 6 casos post mortem (21,4%),
mientras que en el resto se obtuvo material histológico o celularidad in vivo (tabla 1). La estirpe linfocitaria objetivada fue B en
25 de los 28 pacientes (89,2%) (tabla 2). Se estudió la presencia
de VEB en el tejido linfoproliferativo de 26 de los 28 pacientes
(92,8%), detectándose el virus en 18 de ellos (69,2%) (tabla 2).
La descripción de las características basales de los pacientes
se expresa mediante porcentaje para variables cualitativas.
Para las cuantitativas con distribución normal se ha determinado la media con desviación estándar. Para las variables
cuantitativas que no seguían una distribución normal se utilizó la mediana con su rango intercuartil.
A pesar de que la mayoría de casos pertenecían a la estirpe
de células B, dado que el rituximab (anti-CD20) no se comienza a usar hasta el 2003 y que no todos los casos presentaban el antígeno CD20, sólo 10 de los 28 pacientes diagnosticados (35,7%) recibieron tratamiento con dicho fármaco.
De ellos, seis fallecieron durante el seguimiento, cinco como
consecuencia directa de su enfermedad.
Las variables cualitativas independientes se han analizando
mediante tablas de contingencia con el estadístico asociado de
la chi-cuadrado. Las comparaciones entre variables cuantitativas han sido analizadas mediante el test de la t de Student.
La densidad de incidencia de fue muy similar en aquellos pacientes sometidos a trasplante en el período 1988-1998,
0,003922, con respecto a la de los receptores del período
1999-2009, 0,003995.
Se calculó la densidad de incidencia en los dos períodos, expresándola como casos/años-paciente.
La supervivencia global postrasplante del paciente que presentó ELP fue del 73,6% a los 5 años y del 36,8% a los
Nefrologia 2010;30(6):669-75
671
originales
Tabla 1. Tiempo postrasplante, método diagnóstico, inmunosupresión y factores de riesgo en receptores
que desarrollaron la enfermedad
N.º
Meses postrasplante
Diagnóstico
Inmunosupresión
Factores de riesgo
1
1
Necropsia
Ac / CyA / Aza / Pred
RA /Ac / CMV
2
24
Biopsia
CyA / Aza / Pred
RA
3
84
Celularidad
CyA / Aza / Pred
RA
4
84
Necropsia
CyA / Aza / Pred
0
5
48
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
6
60
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
7
60
Necropsia
CyA / Aza / Pred
0
8
36
Biopsia
CyA / Aza / Pred
Seronegativo VEB
9
48
Necropsia
CyA / MMF / Pred
0
10
156
Biopsia
CyA / Aza / Pred
Seronegativo VEB
11
144
Biopsia
CyA / Aza / Pred
Seronegativo VEB
12
30
Biopsia
Ac / CyA / MMF / Pred
Ac / Seronegativo VEB
13
84
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
14
108
Necropsia
CyA / Aza / Pred
0
15
43
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
16
24
Biopsia
CyA / MMF / Pred
RA
17
85
Biopsia
CyA / MMF / Pred
RA
18
81
Celularidad
CyA / MMF / Pred
0
19
4
Biopsia
Fk / SRL / Pred
RA
20
5
Celularidad
FK / MMF / Pred
RA / Seronegativo VEB
21
168
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
22
154
Biopsia
CyA / Aza / Pred
0
23
92
Biopsia
CyA / MMF / Pred
0
24
5
Biopsia
Fk / MMF / Pred
Seronegativo VEB
25
156
Necropsia
CyA / MMF / Pred
0
26
4
Biopsia
Ac / Fk / MMF / Pred
Ac / Seronegativo VEB
27
180
Biopsia
Ac / CyA / Aza / Pred
Ac /RA
28
18
Biopsia
Fk / MMF / Pred
RA
RA: rechazo agudo; CMV: infección por citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; Ac: anticuerpos monoclonales o policlonales; CyA: ciclosporina;
MMF: micofenolato mofetilo; Aza: azatioprina; FK: tacrolimus; SRL: sirolimus; Pred: prednisona.
10 años frente al 87,8% y al 75,9% del receptor libre de enfermedad (p <0,0001) (figura 1). El injerto presentó una supervivencia del 62,6% a los 5 años y del 27,3% a los 10 años, frente al 72,4% y al 53,9% de los injertos de los receptores libres
de enfermedad (p <0,0001) (figura 2). En nuestra serie, la supervivencia del paciente al año de presentar la enfermedad fue
del 30,9%, y del 23,2% al segundo año (figura 3) y para el injerto del 15,5% y del 7,7%, respectivamente (figura 3).
DISCUSIÓN
En nuestra experiencia, la relación del VEB con el desarrollo
de la enfermedad es estrecha, como lo confirma el hecho de
que la mayoría de los receptores que desarrollaron ELP
en nuestra serie presentaban VEB en el tejido proliferativo (tabla 2). Además, siete de nuestros pacientes presentaban
672
como factor de riesgo la seronegatividad para dicho virus y,
por tanto, la posibilidad de desarrollar una primoinfección,
siendo éste el principal factor de riesgo identificado en las
grandes series6,7,9. Es llamativo que sólo en la mitad de los casos de nuestra serie hemos podido identificar un factor de
riesgo clásico (tabla 1), dato que podría explicarse por la existencia de factores o combinación de factores favorecedores
de la enfermedad todavía desconocidos para nosotros.
La influencia de los diferentes agentes inmunosupresores en el
desarrollo de la enfermedad ha sido exhaustivamente estudiada en la literatura. De forma general la inmunosupresión es determinante en su aparición, como lo demuestra el dato de que
en los pacientes sometidos a trasplante que reinician la diálisis
disminuye de manera significativa el riesgo de desarrollo de la
enfermedad6,13. Así pues, el uso de anticuerpos monoclonales
o policlonales se ha establecido como un factor de riesgo de
Nefrologia 2010;30(6):669-75
originales
Tabla 2. Clasificación histológica según la OMS12, tratamiento con rituximab y presencia de VEB en tejido de receptores
con enfermedad linfoproliferativa
N.º
Estirpe
Morfología
VEB
1
B
Polimorfo
1
Rituximab
2
2
B
Burkitt
1
2
3
B
Célula grande
nd
2
4
B
Polimorfo
1
2
5
B
Polimorfo
2
2
6
Hodgkin
Hodgkin
1
2
7
B
Célula grande
2
2
8
B
Polimorfo
1
2
9
B
Polimorfo
2
2
10
B
Polimorfo
2
2
11
B
Célula grande
2
1
12
B
Célula grande
2
1
13
B
Célula grande
1
1
14
No B ni T
Anaplásico CD 30 +
1
2
15
B
Polimorfo
nd
2
16
B
Burkitt
2
2
17
B
Polimorfo
1
2
18
B
Polimorfo
1
2
19
B
Célula grande
1
1
20
B
Célula grande
1
1
21
B
Célula grande
2
1
22
Hodgkin
Hodgkin
1
1
23
B
Plasmocitoma
1
2
24
B
Célula grande
1
1
25
B
Polimorfo
1
2
26
B
Polimorfo
1
1
27
B
Plasmocitoma
1
2
28
B
Célula grande
1
1
1 sí; 2: no; nd: no determinado; VEB: virus de Epstein-Barr.
primer orden6-8. En nuestra serie, sólo 4 de 28 pacientes habían recibido dicho agente inmunosupresor (tabla 1), lo que indicaría otra vez la existencia de otros factores para el desarrollo de la entidad. El uso de los anticuerpos anti-CD25 en la
inducción no añade un riesgo sobreañadido de aparición de
la enfermedad7,8. En cuanto a otros inmunosupresores, hay
que destacar la mayor incidencia de ELP en receptores de
trasplante renal que han recibido FK en vez de CyA7,8. En
nuestra serie, sólo 5 pacientes recibieron dicho inmunosupresor (tabla 1), lo que nos impide llegar a alguna conclusión.
Los antiproliferativos azatioprina y micofenolato se asocian
con un riesgo menor de desarrollar la enfermedad7.
Es de destacar que podría ser la inmunosupresión neta global
empleada el factor de riesgo que debe considerarse, aunque
la importancia del uso de los anticuerpos monoclonales o policlonales sería notable. La identificación del rechazo agudo
como factor de riesgo clásico7,8 podría ser un indicativo de la
Nefrologia 2010;30(6):669-75
importancia de la inmunosupresión neta global en el desarrollo de la enfermedad.
Ante la posible influencia que el cambio de la inmunosupresión en la última década podría tener en la incidencia de ELP
hemos analizado la densidad de incidencia en las dos últimas
décadas sin encontrar una diferencia significativa. Estos resultados son respaldados por los publicados por Opelz, en los
que evidencia que la incidencia de esta entidad ha permanecido estable en los tres períodos de tiempo que compara8. Este
dato no es tranquilizador, pues dado que el tiempo de seguimiento en el segundo período es menor, cabe prever que los
casos tardíos de la enfermedad aún no se han presentado.
Existe una controversia sobre la existencia o no de dos entidades diferenciadas dentro de la ELP: una de aparición precoz, muy relacionada con la infección por VEB y con tendencia a la remisión tras la reducción de la inmunosupresión y
673
originales
Años
No ELP
ELP
Figura 1. Supervivencia global de los pacientes (no ELP frente a
ELP).
otra tardía, poco relacionada con el VEB y con una mala
evolución clínica con la reducción de la inmunosupresión1,2,6.
Los datos de Opelz irían en contra de esta hipótesis, ya que
objetivan un similar pronóstico para la ELP sea ésta precoz o
tardía8. En nuestra serie, la mayoría de los casos fueron de
aparición tardía, por lo que su mal pronóstico podría estar en
relación con la mala evolución achacada a la entidad de aparición tardía por autores como Leblond2. No obstante, la mayoría de nuestros pacientes presentaban VEB en el tejido proliferativo, dato poco frecuente en las entidades de desarrollo
tardío2,4.
Respecto al tiempo de aparición postrasplante, el mayor
riesgo parece objetivarse durante el primer año14. Smith ha
comunicado una mayor incidencia de ELP durante el primer año postrasplante que disminuye en los años posteriores, aunque sus datos son de limitado valor al censurar la
serie por motivos extramédicos a los 3 años de seguimiento13. Van Leeuwen, con los datos del ANZDATA, recoge una
incidencia menor durante el período de 2 a 5 años que durante los primeros 2 años6. Opelz también refiere una mayor incidencia durante el primer año, pero que se mantiene de manera estable durante los siguientes 10 años8, pero otras series
comunican un número de casos precoces y tardíos similar4
o incluso, como en el caso de nuestra serie, invierten la proporción a favor de una incidencia tardía de la enfermedad15.
Sólo cinco de nuestros pacientes (17,8%) desarrollaron la
enfermedad dentro del primer año postrasplante, pero en todos ellos pudimos demostrar la presencia de VEB en el tejido proliferativo, dato que confirma la relación entre la precocidad del desarrollo de la entidad y la presencia de VEB2.
El tiempo postrasplante medio en el que se diagnosticó la enfermedad en nuestra serie fue de 77,8 meses, por lo que cabe
etiquetar a nuestros pacientes como afectados de ELP tardía,
siendo similar la experiencia de Trappe et al., quienes refieren un tiempo medio postrasplante de 88 meses15. Pascual re674
coge, en un metanálisis, un tiempo de aparición mucho más
tardío, de 117 meses16, pero otras series describen tiempos
medios mucho más precoces7,17.
La mayoría de las ELP son de estirpe B2, dato confirmado en
nuestra serie, en la que el 89,2% de los pacientes desarrollaron proliferaciones de estirpe B (tabla 2). El tratamiento de dichos casos, siempre que tengan CD20 positivo, está establecido con anti-CD20 y conversión a inhibidores de la m-TOR
con obtención de buenos resultados en otras series15,16. En
nuestra limitada experiencia, 6 de los 10 pacientes tratados
fallecieron, cinco de ellos como consecuencia directa de la
enfermedad, lo que apoyaría que, a pesar de los avances recientes, esta entidad sigue siendo una enfermedad de pronóstico grave. Hay que resaltar que la estrategia referida sólo se
ha aplicado a los últimos pacientes diagnosticados, con lo que
el pronóstico de la enfermedad podría variar en el futuro.
La incidencia global de ELP en nuestra serie es alta, del
2,38%, superior a la de otras series publicadas6,7,17. La presencia de factores de riesgo en nuestros enfermos no explica esta
alta incidencia, ya que sólo la mitad de ellos mostraban algunos de los factores de riesgo clásicos descritos. Cabe destacar que más del 20% de nuestros casos fueron diagnosticados
mediante la realización de autopsias (tabla 1), fruto de la política del servicio de realizar estudios post mortem a todos los
pacientes sin causa definida de mortalidad, lo que aumentaría el número de casos diagnosticados.
El pronóstico de los pacientes con ELP en nuestra experiencia es malo, con una supervivencia del paciente al año y a los
2 años del 30,9% y del 23,2%, respectivamente, significativamente inferior a la de aquellos pacientes que no desarrollaron enfermedad, por lo que el desarrollo de ELP marca de
manera determinante la supervivencia de paciente y de injerto en nuestra serie. Dichos datos son confirmados por otros
autores, aunque con supervivencias mayores7, siendo la mortalidad al año en la serie de Opelz del 40%8.
Supervivencia global injerto (no ELP frente a ELP)
Supervivencia
Supervivencia
Supervivencia global paciente (no ELP frente a ELP)
Años
No ELP
ELP
Figura 2. Supervivencia global del injerto (no ELP frente a ELP).
Nefrologia 2010;30(6):669-75
Supervivencia
Supervivencias tras el diagnóstico
Meses
Paciente
Injerto
Figura 3. Supervivencia de los pacientes tras el diagnóstico.
Al comparar nuestros resultados actuales con los publicados
hace 8 años18, que recogían los datos de pacientes sometidos a
trasplante hasta 2001, no observamos cambios significativos
en la edad de los pacientes en el momento de desarrollar su
enfermedad, tiempo de aparición postrasplante, porcentaje de
pacientes con factores de riesgo y pronóstico de la enfermedad, pero debemos destacar que nuestra incidencia casi se ha
duplicado, lo que sería debido a un seguimiento más largo de
los pacientes, con una incidencia de enfermedad de desarrollo
tardío en el postrasplante muy importante, lo que confirma los
datos de Opelz, que demuestran la existencia de un riesgo acumulado año tras año de desarrollar la enfermedad desde el momento del trasplante8.
Podemos concluir que la ELP es una entidad en su mayoría de
estirpe B, cuya incidencia no ha variado en el tiempo, asociada de forma significativa con el VEB, en la que en la mitad de
los casos no se identifican factores de riesgo y con muy mal
pronóstico a pesar de los nuevos tratamientos desarrollados.
1. Payá CV, Fung JJ, Nalesnik MA, Kieff F, Green M, Gores G, et al. Meeting on Epstein-Barr virus induce post-transplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 1999;68:1517-25.
2. Leblond V, Davi F, Charlotte F, Dorent R, Bitker MO, Sutton L, et al.
Post-transplant lymphoproliferative disorder not associated with
Epstein-Barr virus: A distint entity? Clin Oncol 1998;16:2052-9.
3. Rosselet A, Vu DH, Meylan P, Baur Chauber AS, Schapira M, Pascual
M, et al. Associations of Serum EBV DNA and gammopathy with
Post-transplant lymphoproliferative disorder. Clin Transplant
2009;23:74-82.
originales
4. Ghobrial, IM, Habermann TM, Macon WR, Ristow KM, Larson TS,
Walker RC, et al. Differences between early and late post-transplant
lymphoproliferative disorders in solid organ transplant patients: are
they two different disesase. Transplantation 2005;79:244-7.
5. Sánchez Fructuoso A. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante asociada a virus de Epstein-Barr. Nefrologia 2005;25:20-30.
6. Van Leeuwen MT, Grulich AE, Webster AC, Mc Credie MRE, Stewart
JH, Mc Donald SP, et al. Immunosuppression and other risk factors
for early and late non-Hodgkin lymphoma after kidney transplantation. Blood 2009;114:630-7.
7. Callard S, Dharnidharka V, Agodoa L, Bohend E, Abbott K. Post-transplant lymphoproliferative disorder after renal transplantation in the
United States in Era of modern immunosuppression. Transplantation
2005;80:1233-43.
8. Opelz G, Döhler B. Lymphomas after solid organ transplantation: A Collaborative transplant study report. Am J Transplant 2003;4:222-30.
9. Opelz G, Daniel V, Naujokat C, Döhler B. Epidemiology of pretransplant EBV and CMV serostatus in relation to posttransplant nonHodgkin lymphoma. Transplantation 2009;88:962-7.
10. Mañez R, Breining MC, Linden P, Wilson J, Torres-Cisneros JU, Kusnei S, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease in primary
Epstein Barr Virus Infection after liver transplantation: The role of
Cytomegalovirus disease. J Infect Dis 1997;176:1462-7.
11. Opelz G, Döhler B. Impact of HLA mismatching on incidence of posttransplant non-Hodkin lymphoma after kidney transplantation.
Transplantation 2010;89:567-72.
12. Swerdlow SH. International agency for research 0n cancer, World
Health Organization.WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon, France: International
Agency for Research on Cancer, 2008.
13. Smith JM, Rudser K, Gillend Kestenbaum, B, Seliger S, Weiss N, Mc
Donald RA, et al. Risk of lymphoma after renal transplantation varies with time: An analysis of the United States Renal Data System.
14. Morgans AK, Reshef R, Tsai DE. Post-transplant lymphoproliferative
disorder following kidney transplant. Am Kidney Dis 2010;55:16880.
15. Trappe R, Hinrichs C, Appel U, Babel N, Reinke P, Neumayer HH, et
al. Treatment of PTLD with Rituximab and CHOP reduces the risk
of renal graft impairment after reduction of immunosuppression.
Am J Transplant 2009;9:2331-7.
16. Pascual J. Post-transplant lymphoproliferative disorder. The potential of proliferation signal inhibitors. Nephrol Dial Transplant
2007;22:27-35.
17. Saadat A, Einollahi B, Ahmadzad-Asi MA, Moradi M, Nafar M, Pourfarziani V, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients: Report of over 20 years of experience.
Transplant Proc 2007;39:1071-3.
18. Franco A, Jiménez L, Aranda I, Álvarez L, González M, Rocamora N,
et al. La Enfermedad linfoproliferativa difusa postrasplante renal y
su relación con el virus Epstein-Barr. Experiencia de un Centro. Nefrologia 2002;22:463-9.
Enviado a Revisar: 22 Jul. 2010 | Aceptado el: 22 Ago. 2010
Nefrologia 2010;30(6):669-75
675
original breve
Comunicaciones científicas en los congresos
de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica
(AENP), 1988-2007
L.M. Rodríguez-Fernández, V. Recio-Pascual, M. Fernández-Fernández, M. Rosón-Varas,
C. Rodríguez-Fernández, R. Morales-Sánchez, D. Mata-Zubillaga
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital de León
Nefrologia 2010;30(6):676-80
RESUMEN
Scientific Presentations at the meetings of the Spanish
Paediatric Nephrology Association (AENP), 1988-2007
Objetivos: Revisar las comunicaciones científicas presentadas en los congresos de la Asociación Española de
Nefrología Pediátrica (AENP). Material y métodos: En
los programas científicos (1988-2007) de los congresos
de la AENP se revisaron: número de presentaciones,
centros participantes y con el mayor número de comunicaciones, forma de presentación, estudios experimentales y temas elegidos. Resultados: En los últimos
20 años, 91 centros presentaron 1.119 comunicaciones.
El Hospital La Paz (Madrid) fue el que más comunicaciones presentó. Desde el año 1995 comenzaron a admitirse comunicaciones tipo póster y 369 de las 815 comunicaciones presentadas tuvieron ese formato.
Dieciséis comunicaciones informaron de investigación
animal. El tema más frecuente fue la enfermedad glomerular (203). Se presentaron 51 comunicaciones sobre
diálisis. Trataron sobre trasplante renal 123 comunicaciones. Sólo una comunicación sobre genética fue presentada antes de 1998. Conclusiones: El formato póster es un método útil para las presentaciones
científicas. El tema más habitual fue la enfermedad
glomerular. En la última década han aparecido comunicaciones sobre genética, pero sobre experimentación
animal son todavía excepcionales.
ABSTRACT
Objectives and study: To find out that characteristics of the
scientific presentations given at the AENP’s meetings in
the past 20 years. Material and Methods: We reviewed in
the scientific programs of the AENP’s meetings of the past 20
years: number of presentations, number of participating
institutions, institutions that provided the majority of the
presentations, presentation format, number of studies
involving experimental nephrology, topics most commonly
presented. Results: There have been 1,119 presentations in
the past 20 years, 45/year between 88-92 and 67/year
between 03-07. Ninety-one institutions participated in the
meetings, 17/year between 88-92 and 34/year between 0307. Pediatric Nephrology unit from the H. La Paz (Madrid)
contributed the most presentations. Poster presentations
were accepted at the ANEP meetings after 1995. Since then,
369 of the 815 presentations followed this format. Between
88-07 only 16 presentations dealt with experimental
nephrology. The most common topics of presentation waere
glomerular disease (203) and urinary tract infection/VUR
(132). Fifty-one presentations dealt with dialysis (almost
2/3 peritoneal). Transplantation was the topic of 123
presentations. Of the 21 presentations on molecular genetics
only one happened before 1998. Conclusions: The poster is a
useful alternative in scientific presentations which has
allowed an increase in presentations, authors and
institutions participating in the ANEP meetings. The main
topic of presentation was glomerular disease. The frequency
of presentations dealing with transplantation has increased
in the last years. The past decade has seen more
presentations on molecular genetics, but presentations
dealing with experimental nephrology are still infrequent.
Palabras clave: Nefrología pediátrica. Congresos.
Comunicaciones científicas.
Key words: Pediatric nephrology. Meetings. Scientific
presentations.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Marta Fernández Fernández
Unidad de Nefrología Pediátrica. Servicio de Pediatría.
Hospital de León.
[email protected]
676
La Asociación Española de Nefrología Pediátrica (AENP) es
la entidad oficial de carácter científico que agrupa a los profesionales españoles —nefrólogos pediátricos—, dedicados a
L.M. Rodríguez-Fernández et al. Comunicaciones en los congresos de la AENP
original breve
la práctica de la especialidad y tiene entre sus fines estatutarios promover el desarrollo de la nefrología pediátrica1. Fue
fundada en el año 1973 con el nombre de Sección de Nefrología de la Asociación Española de Pediatría y en 1995 pasa
a recibir su denominación actual2.
8. Comunicaciones sobre experimentación animal.
9. Temas elegidos para presentación y su frecuencia.
10. Comunicaciones sobre diálisis y trasplante renal, sobre
genética molecular y sobre patología glomerular.
Un año después de su fundación tuvo lugar en Madrid su primera Reunión Científica, seguida de convocatorias anuales,
que a partir de 1999 pasan a llamarse Congresos Nacionales
de Nefrología Pediátrica2.
RESULTADOS
Coincidiendo con el 20 aniversario de la Unidad de Nefrología Pediátrica (UNP) del Hospital de León y para conocer las
características de la actividad investigadora de los miembros
de la AENP, se revisaron las comunicaciones presentadas en
sus congresos durante ese período de tiempo.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo, descriptivo, de las comunicaciones
presentadas por los nefrólogos infantiles españoles a los congresos nacionales de nefrología pediátrica celebrados entre
1988 y 2007. La información se obtuvo revisando los programas publicados en los libros de los congresos y los resúmenes de las reuniones publicados en Anales de Pediatría.
Se realizaron 4 Reuniones (1992, 1999, 2000, 2005) con los
nefrólogos infantiles portugueses y una (2002) dentro del
Congreso Europeo de Nefrología Pediátrica.
En los programas científicos fueron recogidos y valorados los
siguientes datos:
1. Número de comunicaciones presentadas cada año y evolución del número de comunicaciones en períodos de 5 años.
2. Centro de procedencia de los autores y evolución del número de centros participantes en cada congreso en períodos de 5 años.
3. Centros que han hecho el mayor número de aportaciones
científicas.
4. Centros que han participado en todos los Congresos enviando comunicaciones.
5. Evolución del porcentaje de comunicaciones de centros
que realizan trasplantes en períodos de 5 años.
6. Comunicaciones procedentes de fuera de España
7. Número de comunicaciones presentadas en forma oral y
de póster.
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Se presentaron 1.119 comunicaciones en los 20 años revisados,
con un notable aumento de comunicaciones/congreso en los últimos años (figura 1). Si se analizan los datos en períodos de
5 años, el número medio de comunicaciones aumentó desde 45
comunicaciones/año entre 1988-1992 hasta 67 entre 2003-2007.
Centros de procedencia de los autores
Durante el período analizado, hicieron aportaciones científicas
91 centros. En la figura 2 se representa la evolución anual del
número de centros. El número medio de centros participantes
fue de 17/año en el período 1988-1992, aumentando hasta
34/año entre los años 2003-2007. El porcentaje de comunicaciones procedentes de centros que realizaban trasplantes pasó
del 50,8% entre 1988 y 1992 al 39,4% entre 2003 y 2007.
Los centros que más comunicaciones científicas presentaron
en los últimos 20 años fueron el Hospital Materno-Infantil La
Paz, el Hospital de la Vall d’Hebron y el Hospital Central de
Asturias (HUCA). Sólo 3 centros presentaron comunicaciones en todos los congresos celebrados durante esos 20 años
(La Paz, HUCA y Virgen del Rocío).
Los centros extranjeros aportaron aproximadamente el 8% de
las comunicaciones, siendo Portugal el país que más ha contribuido (37).
Número de comunicaciones
En 37 años de historia, la AENP ha celebrado 35 Reuniones o Congresos Nacionales y, desde 1992, 4 Reuniones
conjuntas con la Sociedad Portuguesa de Nefrología Pediátrica. Cada reunión incluye mesas redondas y conferencias dictadas por profesores invitados, pero la actividad investigadora de los nefrólogos infantiles se manifiesta con
la presentación de comunicaciones científicas, base fundamental de los congresos de la AENP.
Número de comunicaciones presentadas
Año
Figura 1. Número de comunicaciones/año presentadas en los
congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007.
677
original breve
Número de comunicaciones sobre experimentación
animal
Número de centros
En estos 20 años, sólo 16 de las 1.119 comunicaciones
(1,5%) informaban sobre investigación animal, de las
que 15 procedieron del HUCA-Universidad de Oviedo.
Temas elegidos para las presentaciones
Todos los años se presentaron comunicaciones sobre patología glomerular, túbulo-intersticial y trasplante renal.
El tema más frecuentemente elegido fue la patología glomerular, seguido de la infección urinaria/reflujo vésico-ureteral
y la patología túbulo-intersticial (figura 3).
Año
Figura 2. Número de centros/año que participan en los
congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007.
Número de comunicaciones presentadas en forma
oral y de póster
En el año 1995 se inició la presentación de comunicaciones en formato de póster. Desde entonces, tuvieron ese
formato 369 de las 815 comunicaciones presentadas
(45,3%).
Se presentaron 51 comunicaciones sobre diálisis (32 peritoneal/19 hemodiálisis). El trasplante renal fue el tema de 123
comunicaciones y casi tres cuartas partes (90) fueron presentadas entre 1998 y 2007. Trataron sobre genética y/o biología
molecular 21 comunicaciones (1,8%) y sólo una se presentó
antes de 1998.
Fueron presentadas 204 comunicaciones sobre patología glomerular (el 18,2% del total), de las que 23 procedieron de
ITU/RV/U/P NC
250
Hidronefrosis/uropatías obstructivas
Trastornos miccionales
204
Litiasis/metabolopatías
Enfermedades del desarrollo
200
Número de comunicaciones
Genética/biología molecular
Enfermedades quísticas
HTA
150
132
Enfermedades sistémicas
120
123
Patología glomerular
Patología túbulo-intersticial
IRA
100
IRC-generalidades
IRC-crecimiento
IRC-osteodistrofia renal
Hemodiálisis
50
Diálisis peritoneal
Trasplante renal
Estudios de imagen
Técnicas quirúrgicas
0
Tema de las comunicaciones
Miscelánea
Figura 3. Temas más habitualmente elegidos en las comunicaciones presentadas a los congresos de la AENP entre los años 1988 y 2007
678
Nefrologia 2010;30(6):676-80
centros portugueses. Un total de 33 centros españoles presentaron comunicaciones sobre este tema. El Hospital Sant Joan
de Déu y el Hospital La Fe fueron los que más comunicaciones presentaron.
El síndrome nefrótico fue la patología glomerular más frecuentemente comunicada (29 de 69 eran sobre su tratamiento). Trataron sobre patología glomerular de origen sistémico
49 comunicaciones (17 sobre nefropatía de Schönlein-Henoch) y 15 sobre biopsia renal.
DISCUSIÓN
Cada año se encargan de la organización de los congresos
de la AENP nefrólogos infantiles de algún hospital español cumpliendo los fines de esta Asociación recogidos en
sus estatutos1.
En estas reuniones científicas se incluyen conferencias magistrales, impartidas por especialistas españoles y extranjeros, mesas redondas sobre temas de actualidad, mesas de controversia, mesas de casos clínicos y preguntas al experto2. Sin
embargo, es la presentación de comunicaciones científicas
procedentes de las UNP de hospitales españoles la que da
sentido a los congresos y la que permite la incorporación de
nuevos especialistas y nuevos centros a las actividades de la
AENP, ayudando al previsible e inminente relevo generacional de esta subespecialidad pediátrica3,4. Desde este punto de
vista, nuestra revisión aporta información sobre el tono vital
y científico de la AENP, y ofrece una idea de las expectativas de futuro en esta área de conocimiento específico.
Elegimos este período de 20 años para el estudio por considerarlo un espacio de tiempo lo suficientemente prolongado
y para facilitar el acceso a los libros de comunicaciones, teniendo en cuenta que la publicación de los resúmenes en revistas científicas fue irregular a lo largo de los años2.
Durante estos 20 años se produjo un progresivo y llamativo
incremento del número de comunicaciones presentadas
en cada congreso que fue paralelo al aumento de centros participantes. En total, participaron 91 hospitales en los congresos de la AENP, duplicándose el número de centros participantes en cada congreso desde el primer lustro (17
centros/año) hasta el último lustro analizado (34
centros/año). Este hecho, probablemente, guarda relación
con la creación de nuevas UNP, como recomienda el Plan
Nacional de Nefrología Pediátrica5,6. Estas unidades son de
tres tipos según el aprovechamiento de los recursos asistenciales y humanos, de criterios demográficos y geopolíticos5,6:
1. Nivel I o unidades básicas: función eminentemente preventiva y asistencial.
2. Nivel II: dotación para mantener un programa de tratamiento sustitutivo de la insuficiencia renal crónica: hemofiltración, diálisis peritoneal y/o hemodiálisis.
Nefrologia 2010;30(6):676-80
original breve
3. Nivel III: poseen infraestructura y dotación básica para
mantener un programa de diálisis y trasplante renal pediátrico.
En estos 20 años prácticamente no ha variado el número de
UNP de niveles II y III, y sólo se ha autorizado a realizar trasplante renal en niños a un nuevo centro: Sant Joan de Déu de
Barcelona. Sin embargo, gracias a la actividad de ex-residentes formados en las UNP más importantes, se han incorporado a la red sanitaria numerosas UNP de nivel I, como podía
preverse a partir de la revisión histórica realizada hace aproximadamente una década por el Dr. García-Nieto2. Los miembros de estas nuevas unidades son, probablemente, responsables del aumento del número de comunicaciones y de centros
participantes en los congresos de la AENP. Este hecho explica que más de la mitad de las comunicaciones procedieran de
centros trasplantadores entre 1988 y 1992, mientras que sólo
el 39,4% tenían esta procedencia en el período 2003-2007.
Lógicamente, el mayor número de comunicaciones presentadas procede de las dos UNP de nivel III con un mayor número de pacientes: Hospital Universitario La Paz de Madrid y
Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. Sin embargo, sorprende que la UNP de nivel II del HUCA ocupe el tercer lugar,
entre los centros españoles, en número de comunicaciones,
por delante del resto de centros que realizan trasplantes y que
sea una de las tres únicas UNP que enviaron comunicaciones
a todos los congresos de la AENP celebrados en los 20 años
revisados junto con las del Hospital La Paz de Madrid y el
Hospital Virgen del Rocío de Sevilla.
Las comunicaciones enviadas desde fuera de nuestro país representan sólo el 1,5% del total y, en su mayoría, proceden
de centros portugueses en el contexto de las Reuniones Ibéricas de Nefrología Pediátrica2. El resto de comunicaciones internacionales proceden de otros nueve países y su número es,
prácticamente, testimonial.
En el año 1995 comenzaron a aceptarse las comunicaciones
con formato de póster en los congresos de la AENP2. Desde
entonces, este tipo de presentaciones representa casi la mitad
del total y, probablemente, su introducción ha contribuido
también al aumento del número de comunicaciones observado en los últimos años.
La investigación básica utilizando experimentación animal
no es habitual en nuestros hospitales y sus resultados tienen
muy poca representación en los congresos de pediatría y, particularmente, en los de nefrología pediátrica. La investigación
clínica predomina muy significativamente, mientras que la
experimentación animal depende casi siempre de centros universitarios y alcanza sólo el 1,5% del total, procediendo casi
siempre de la Universidad de Oviedo-HUCA.
Durante la infancia, la patología glomerular es menos frecuente que la relacionada con cuadros infecciosos, heredita679
original breve
rios, congénitos y/o malformativos, y causa poco más del
20% de las insuficiencias renales terminales de la infancia7.
A pesar de ello, fue el tema más habitualmente elegido para
su presentación (casi el 20% del total), seguido por la infección urinaria/reflujo vésico-ureteral y la patología túbulo-intersticial. De todas las enfermedades glomerulares primarias,
el síndrome nefrótico es el tema más usual de comunicación,
probablemente porque se trata del cuadro glomerular primario más frecuente en la infancia8. Entre la patología glomerular de origen sistémico predominan, como era de esperar, las
comunicaciones sobre la nefropatía de Schönlein-Henoch.
Sin embargo, sólo una tercera parte de las UNP enviaron comunicaciones sobre patología glomerular, posiblemente porque, al ser poco frecuentes, los centros pequeños apenas tengan casos de estas características. El Hospital Sant Joan de
Déu de Barcelona fue el que más comunicaciones presentó
sobre este tema.
Cada año hubo comunicaciones, además de sobre enfermedad glomerular, sobre nefropatía túbulo-intersticial y sobre
trasplante renal. Este último es un tema frecuente en los congresos que hemos revisado, a pesar de que en España sólo
existen 7 UNP de nivel III y que eran seis hasta hace pocos
años2. Las presentaciones sobre diálisis son menos habituales
y, entre ellas, predominan las referidas a diálisis peritoneal.
Esto no debe extrañar porque en los últimos años la diálisis
peritoneal es elegida como primer tratamiento sustitutivo de
la función renal en dos veces más niños que la hemodiálisis7.
Prácticamente todos los estudios realizados sobre genética y
biología molecular se presentaron en la última década y es
previsible que nos encontremos ante un tema de comunicación cada vez más frecuente. Se han descrito recientemente
las mutaciones responsables de diversos trastornos tubulares
y de varias enfermedades quísticas renales y varias UNP españolas no se han mantenido ajenas a este proceso que sigue
la nefrología pediátrica a nivel mundial9-11.
Podemos concluir recordando que durante los últimos
20 años ha aumentado el número de centros participantes y
de comunicaciones presentadas en los congresos de la AENP,
que la patología glomerular ha sido el tema más común, que
las comunicaciones sobre trasplante renal han aumentado su
frecuencia en los últimos años y que en la última década han
comenzado a aparecer comunicaciones sobre genética molecular, pero que las comunicaciones sobre experimentación
animal son todavía excepcionales.
Como señalaba el Dr. Rodríguez Soriano hace unos años,
el fenómeno de la subespecialización en pediatría es irre-
versible y está ya marcando nuevos retos que, además de
asistenciales y docentes, son de investigación12. Las reuniones científicas con el envío de comunicaciones son la
prueba de esa actividad investigadora y una de las bases
en las que se sustenta la formación de especialistas, contribuyendo, además, de forma crucial al desarrollo de las
áreas específicas dentro de la pediatría.
1. Estatutos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica. Año
2007. Registro Nacional de Asociaciones del Ministerio del Interior.
http://servicio.mir.es/webasocia
2. García Nieto V, Málaga S. Historia de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica. En: Málaga Guerrero S, Pintos Morell G, Alonso
Melgar A, Hernández Marco R, García Nieto VM (eds.). 25 años de
la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (1973-1998). Gijón:
1998;37-87.
3. Sánchez Moreno A. Futuro y devenir de la Nefrología Pediátrica en
un centro de tercer nivel. Perspectivas en los próximos 10 años. Libro de Actas del XXXIII Congreso Español de Nefrología Pediátrica.
Calatayud, 2007;82-85.
4. Rodríguez LM, Fernández M. Evolución de la nefrología pediátrica.
Bol Pediatr 2007;47:362-6.
5. Sección de Nefrología de la Asociación Española de Pediatría. Plan
Nacional de Nefrología Pediátrica. An Esp Pediatr 1984;20:720-39.
6. Hernández R, Fons J, Núñez F, Marín J. Propuesta de actualización
del Plan Nacional de Nefrología Pediátrica. En: Málaga Guerrero S,
Pintos Morell G, Alonso Melgar A, Hernández Marco R, García Nieto VM (eds.). 25 años de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica (1973-1998). Gijón: 1998;101-137.
7. Zamora I, Vallo A. Registro español pediátrico de insuficiencia renal
terminal, 1998. Nefrología 2000;20(Supl. 5):32-9.
8. Málaga S, Sánchez Jacob M, Santos F, García Fuentes M, Gómez S,
Matesanz JL, et al. Síndrome nefrótico de la infancia: Características clínicas, terapéuticas y evolutivas de 100 casos. An Esp Pediatr
1991;34:220-4.
9. Coto E, Rodríguez J, Jeck N, Álvarez V, Stone R, Loris C, et al. A new
mutation (intron 9 1 G > T) in the SLC12A3 gene is linked to Gitelman syndrome in Gypsies. Kidney Int 2004;65:22-6.
10. Claverie-Martín F, Flores C, Antón-Gamero M, González-Acosta H,
García-Nieto V. The Alu insertion in the CLCN5 gene of a patient
with Dent’s disease leads to exon 11 skipping. J Hum Genet
2005;50:370-4.
11. Ariceta G, Vila M, Arrojo L, Otero M, Pazos G, Alonso R, et al. Genetic diagnosis of Autosonal Dominant Polycystic Kidney Disease in
children at risk. Pediatr Nephrol 1999;13:C33.
12. Rodríguez Soriano J. Nacimiento y desarrollo de la nefrología pediátrica. Una historia vivida. Bol Pediatr 2002;42:313-6.
Enviado a Revisar: 31 May. 2010 | Aceptado el: 4 Jun. 2010
680
Nefrologia 2010;30(6):676-80
caso clínico
Linfoma de células B tipo MALT con afectación renal
y gammapatía monoclonal: presentación de un caso
y revisión de la literatura
R. Peces1, C. Vega-Cabrera1, C. Peces2, A. Pobes3, M.F. Fresno4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Área de Tecnología de la Información. SESCAM. Toledo
3
Sección de Nefrología. Hospital de Cabueñes. Gijón. Asturias
4
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias
1
2
Nefrologia 2010;30(6):681-6
RESUMEN
Se presenta un caso de linfoma de células B de bajo grado del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), afectando al riñón izquierdo, y comienzo simultáneo de una
gammapatía monoclonal IgM kappa. En este paciente no
pudo identificarse ningún proceso inflamatorio predisponente local. Tras la nefrectomía izquierda, el espécimen
renal mostró células centrocito-like y células linfoides en
las lesiones linfoepiteliales que fueron positivas para
CD20 y CD79 alfa. Las células neoplásicas expresaron IgM
kappa monotípica citoplásmica. La demostración de células de estirpe B de la médula ósea expresando la misma
proteína monoclonal que el tumor sugirió la afectación de
la médula ósea incluso en ausencia de idéntica morfología. A pesar del tratamiento con quimioterapia y rituximab, el seguimiento clínico demostró extensión al riñón
derecho, con transformación a linfoma de alto grado y, finalmente, diseminación sistémica. Este caso ilustra que el
riñón se encuentra entre las localizaciones que pueden
verse afectadas por los linfomas de células B de tipo MALT,
de forma primaria o secundaria, y explica la necesidad de
extender la investigación para detectar su posible diseminación. Se revisó la literatura sobre este infrecuente linfoma extranodal.
Palabras clave: Linfoma de células B. IgM kappa. Riñón.
Gammapatía monoclonal. Tejido linfoide asociado a
mucosa (MALT).
MALT B cell lymphoma with kidney damage and
monoclonal gammopathy: A case study and
literature review
ABSTRACT
We report a case of low-grade B-cell lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue (MALT) involving the left kidney
and simultaneous onset of a monoclonal gammopathy IgM
kappa. No predisposing local inflammatory condition was
identified. Following left nephrectomy, the renal specimen
showed the centrocyte like cells and lymphoid cells in the
lymphoepithelial lesions were positive for CD20 and CD79
alfa. The neoplastic cells expressed monotypic cytoplasmic
IgM kappa. The demonstration of bone marrow cells of Blineage expressing the same monoclonal protein as the tumor suggested bone marrow involvement, even in the absence of identical morphology. Despite chemotherapy and
rituximab treatment, clinical follow-up showed right kidney
extension with high-grade transformation, and finally systemic dissemination. This case illustrates that the kidney is
among the sites that may be involved by MALT B-cell lymphomas in a primary or secondary fashion, and the need for
expanded investigation of the possible dissemination. We review the literature on this unusual extranodal lymphoma.
Key words: B-cell lymphoma. IgM kappa. Kidney.
Monoclonal gammapathy. Mucosa-associated lymphoid
tissue (MALT).
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Ramón Peces
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.
[email protected]
Isaacson y Wright1 definieron, inicialmente, el linfoma maligno del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) en el
tracto gastrointestinal y, posteriormente, en el tiroides, pul681
caso clínico
món y glándulas salivales, como una proliferación neoplásica de células centrocito-like con o sin células linfoplasmocíticas que suelen acompañarse de lesiones linfoepiteliales y
centros germinales de aspecto benigno2. Más recientemente,
se han descrito linfomas de células B de tipo MALT procedentes de una variedad de localizaciones que incluyen la
glándula mamaria, el ojo, la conjuntiva, la piel, la vesícula biliar, el cuello uterino, la laringe y la tráquea2-4. El tracto urogenital es uno de los diversos lugares afectados en el linfoma
tipo MALT3,4. Sin embargo, los linfomas de células B de tipo
MALT afectando a los riñones son relativamente raros4-20.
Este artículo describe la presentación clínica, características
clínico-patológicas y evolución de la enfermedad en un paciente con linfoma de células B tipo MALT con afectación
renal y un componente monoclonal IgM kappa en el suero.
CASO CLÍNICO
Hombre de 77 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial de 30 años de evolución, que fue remitido a nuestro hospital para seguimiento por insuficiencia renal crónica.
Cuatro años antes había sido diagnosticado, por endoscopia
digestiva alta, de esófago de Barrett y úlcera duodenal con
estenosis pilórica. En la biopsia del esófago se observó esofagitis con koilocitosis. El test de la ureasa en la biopsia fue
negativo, pero recibió tratamiento específico para erradicación de H. pylori. En ese momento, los datos de laboratorio
revelaron: hematocrito 40%, hemoglobina 12,5 g/dl, leucocitos 5.380/µl, con recuento diferencial normal y una velocidad de sedimentación globular (VSG) de 20 mm/h (normal,
15-30 mm/h). Las proteínas plasmáticas totales fueron de
5 g/dl y la albúmina de 3,1 g/dl. El análisis de orina fue normal y la creatinina sérica varió desde 1,2 hasta 1,4 mg/dl.
Continuó recibiendo tratamiento con omeprazol y 16 meses
después un estudio con bario del tracto gastrointestinal superior fue normal. En el momento del ingreso la exploración física fue normal. Los datos de laboratorio mostraron: hematocrito 34,5%, hemoglobina 11 g/dl, leucocitos 5.950/µl con
fórmula normal, plaquetas 161.000/µl y VSG 100 mm/h. La
coagulación sanguínea fue normal. Un análisis de orina reveló un sedimento normal y proteinuria de 1,2 g/24 h. La urea
sérica fue de 70 mg/dl, la creatinina de 2,2 mg/dl y el aclaramiento de creatinina de 45 ml/min. Las proteínas plasmáticas
totales fueron de 9,6 g/dl, albúmina 4,1 g/dl y gammaglobulina 3,5 g/dl (con un pico monoclonal). Los valores de inmunoglobulinas medidas por nefelometría fueron IgM 4.640
mg/dl (normal, 38-231 mg/dl), IgG 858 mg/dl (normal, 6501.700 mg/dl) e IgA 168 mg/dl (normal, 103-568 mg/dl), kappa 641 mg/dl (normal, 170-370 mg/dl), lambda 106 mg/dl
(normal, 90-210 mg/dl). Por inmunofijación se detectó en el
suero un pico monoclonal IgM kappa. Las crioglobulinas en
suero fueron negativas y la proteinuria de Bence-Jones fue
positiva. Otros datos de laboratorio mostraron: PCR 4,9
mg/dl, beta-2-microglobulina 4,9 mg/l, LDH 286 U/l, calcio
9,9 mg/dl y fosfato 3,2 mg/dl. Las serologías para el virus de
682
R. Peces et al. Linfoma tipo MALT afectando al riñón
Epstein-Barr y el virus de la hepatitis C fueron negativas. En
la ecografía abdominal se detectó una masa sólida en el riñón
izquierdo. Las radiografías y gammagrafía óseas no revelaron ninguna anormalidad. Una tomografía computarizada
(TAC) toracoabdominal reveló una masa de unos 7 cm situada en la parte media del riñón izquierdo (figura 1). No hubo
evidencia de adenopatías. En el aspirado de médula ósea se
detectó un patrón normocelular y reveló un 12,5% de células
plasmáticas atípicas. La citometría de flujo de la médula ósea
mostró un 3% de linfocitos T policlonales y un 1% de linfocitos B policlonales. Las células plasmáticas fueron CD38++,
CD138—, CD19+, CD45+, CD56—, CD117— y kappa monoclonal.
En septiembre del año 2000 se realizó una nefrectomía izquierda. El riñón pesó 240 g (incluyendo la glándula suprarrenal), midió 20 x 12 x 8 cm, y contenía una masa de 8 x 8 x 2
cm bien delimitada, que afectaba a la porción media subcortical del riñón. Histológicamente se encontró un infiltrado linfoide que se extendía de forma difusa en toda la región pericapsular y que afectaba a la corteza renal. Además, se
demostró pérdida de la arquitectura renal por el infiltrado, con
algunos túbulos y glomérulos residuales (figura 2A). En algunas zonas el infiltrado fue difuso entre los folículos linfoides
reactivos. Muchos centros germinales reactivos estaban colonizados por células neoplásicas con una zona residual del
manto conservada (figura 2B). En otras áreas, la neoplasia fue
nodular, compuesta por folículos linfoides reactivos rodeados
de zonas pálidas de pequeñas células linfoides con citoplasma
pálido o claro y contornos nucleares ligeramente irregulares
(células monocitoides y centrocito-like) (figura 2C). En algunas áreas se observó un componente prominente de células
plasmáticas y linfocitos plasmocitoides con ocasionales inclusiones intranucleares (cuerpos de Dutcher) y cuerpos de
Figura 1. TAC mostrando el crecimiento tumoral a través de la
corteza del riñón izquierdo.
Nefrologia 2010;30(6):681-6
caso clínico
fosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) y rituximab. El 26 de mayo de 2003 se administró un segundo ciclo
de CHOP, desarrollando neutropenia grave y múltiples complicaciones, entre ellas sepsis e insuficiencia renal aguda que
requirió hemodiálisis convencional. En octubre de 2003 tuvo
lugar una diseminación del linfoma produciéndose un fallo
multiorgánico y el fallecimiento.
DISCUSIÓN
Figura 2. (A) Infiltración difusa entre folículos reactivos con
zona marginal pálida expandida. Algunos túbulos y glomérulos
aparecen dispersos en la masa tumoral (HE). (B) Centro
germinal colonizado por células tumorales. Nótese la zona
preservada residual del manto (HE). (C) Células neoplásicas
centrocito-like y monocitoides con contorno nuclear
ligeramente irregular y citoplasma de pálido a claro (HE).
(D) Componente plasmocitoide y linfoplasmocitoide (HE).
Russell (figura 2D). Las células neoplásicas expresaron IgM
kappa monotípica citoplásmica por inmunoperoxidasa. Las
células tumorales también reaccionaron con el anticuerpo
pan-L26 (CD 20, CD 79 alfa), coexpresión de CD43 y tinción de linfocitos atípicos con bcl-2, fueron compatibles con
un linfoma de células B tipo MALT de bajo grado. Se observaron de forma ocasional lesiones linfoepiteliales en la
inmunotinción con citoqueratina. En las zonas del riñón que
no estaban afectadas por el linfoma se observaron signos
histológicos de nefrosclerosis.
Dos meses después de la nefrectomía, la creatinina sérica fue
de 3 mg/dl y la VSG persistentemente elevada a 141 mm/h,
las proteínas séricas 8,4 g/dl, la albúmina 4,1 g/dl y la gammaglobulina 2,4 g/dl, con persistencia de un pico monoclonal. Los valores de inmunoglobulinas séricas fueron: IgM
2.970 mg/dl, IgG 865 mg/dl e IgA 161 mg/dl. El paciente permaneció bien y asintomático, por lo que rechazó cualquier
exploración invasiva. Recibió tratamiento con clorambucilo
(5 mg/semana), pese a lo cual persistió el pico monoclonal
(IgM kappa) y se mantuvo elevado el valor de IgM en el suero. Se realizó seguimiento mensual con analíticas sistemáticas. En abril de 2003, una TAC abdominal reveló una masa
en su riñón derecho único. Se realizó biopsia por aspiración
con aguja fina, en la cual se observó una infiltración por células B kappa, CD19+, CD10+ y CD20+. Se consideró que
se había producido una transformación a linfoma MALT de
alto grado y fue tratado simultáneamente con CHOP (cicloNefrologia 2010;30(6):681-6
Los linfomas extranodales de células B tipo MALT surgen en
localizaciones extraganglionares, suelen estar asociados con
inflamación crónica como resultado de una infección o una
enfermedad autoinmune y comparten características histológicas e inmunofenotípicas. En estas localizaciones anatómicas, los linfomas MALT se asocian habitualmente con procesos inflamatorios que predisponen a la linfomagénesis. Este
hecho está mejor establecido en el estómago, donde los linfomas MALT están generalmente asociados con la infección
por H. pylori1. La ausencia de tejido linfoide en el parénquima renal normal y la imposibilidad de descartar totalmente la
presencia de focos microscópicos de tumor ha dado lugar a
la controversia sobre la existencia del linfoma renal primario
como una enfermedad distinta. Sin embargo, se ha sugerido
que el linfoma puede surgir del hilio renal o de focos inflamatorios que atraen a los linfocitos a la zona, tales como la
pielonefritis crónica8,20. Otros factores relacionados que pueden contribuir a la génesis del linfoma MALT renal han sido
el síndrome de Sjögren4, la nefropatía IgA7, la glomerulonefritis membranoproliferativa12, el virus de Epstein-Barr10, la
actinomicosis18, la sarcoidosis15, el lupus eritematoso17 y la infección por H. pylori9,18. La presencia concomitante de carcinoma de células renales18, de carcinoma de células de transición18 o de adenocarcinoma de colon18 no parece ser un factor
predisponente.
Según nuestros conocimientos, sólo 30 casos inequívocos (no
incluyendo el descrito aquí) de linfoma de células B tipo
MALT con afectación renal han sido comunicados en la bibliografía científica4-20 (tabla 1). Salvo un reciente informe de
García, et al.18 de una serie de 10 casos, la mayoría fueron casos aislados. En muchos de estos pacientes es difícil dilucidar en qué órgano se inició el linfoma. Así, mientras que en
5 casos el tumor primario se localizó en las glándulas salivares, la órbita y el tracto gastrointestinal, la lesión renal representó una diseminación6-8,18. En 2 casos el tumor fue diagnosticado de forma simultánea en el riñón y en la glándula
parótida4,16, y en otros 3 casos el linfoma MALT con afectación renal se asoció con la presencia de adenopatías10,17,18. En
todos estos casos no pudo excluirse la afectación secundaria
del riñón. Sólo en 18 casos el tumor podría haberse originado en el riñón5,9,11-15,18-20.
Los linfomas MALT suelen quedar confinados a los lugares
de origen en el momento del diagnóstico y son de disemina683
caso clínico
Tabla 1. Resumen de los datos clínicos y patológicos del linfoma de células B de tipo MALT afectando al riñón
Cita
[4]
Edad/
sexo
62/M
[5]
69/M
Proceso
asociado
Síndrome de
Sjögren
NR
Inmunoglobulina
citoplásmica
Monotípica λ
Inmunoglobulina
sérica
NR
Otro sitios
Curso y tratamiento
Glándula parótida
Monotípica κ
NR
Ninguno
NR
Órbita
IgM λ
monoclonal
Hipergamma
IgG
NR
Gástrico
Nefrectomía + clorambucilo,
remisión parcial
Nefrectomía + irradiación,
remisión
Nefrectomía, falleció de la
enfermedad 13 años tras cirugía
Clorambucilo, remisión
[6]
56/V
NR
[7]
62/V
Nefropatía IgA
Monotípica λ
[8]
68/V
NR
[9]
50/V
Gastritis por H. pylori
IgG
(cadena pesada)
Monotípica
IgM κ
[10]
9/V
Infección virus
Epstein-Barr
[11]
[12]
76/M
68/M
NR
GNMP
[12]
72/M
GNMP
[13]
[14]
77/V
43/V
NR
NR
[15]
[15]
83/M
53/V
[15]
[16]
Seno renal bilateral,
salival, próstata
Ninguno
Ninguno, progresión
Nefrectomía, remisión
NR
Ganglio axilar,
pulmón
NR
NR
Ninguno
Ninguno
Quimioterapia, falleció de la
enfermedad a los 13 años
de edad
Prednisona, no disponible
IgM κ
monoclonal
NR
NR
Ninguno
Prednisona, remisión parcial
Ninguno
Ninguno
NR
Sarcoidosis
NR
NR
Ninguno
Ninguno
72/V
45/V
NR
NR
NR
NR
[17]
84/M
NR
[18]
[18]
54/V
75/M
[18]
66/V
[18]
[18]
83/V
65/M
[18]
73/V
[18]
47/V
Lupus
eritematoso
NR
Carcinoma
transicional de vejiga
Carcinoma de
células renales
NS
Gastritis
por H. pylori
Adenocarcinoma
de colon
NS
a los 28 meses
Quimioterapia, remisión
Nefrectomía parcial,
remisión
Nefrectomía, quimioterapia,
múltiples recaídas en 13 años
Quimioterapia
[18]
18/M
[18]
[18]
77/M
65/V
[19]
30/V
[20]
[20]
Caso
48/M
55/M
77/V
Gastritis
por H. pylori
NS
Actinomicosis
renal
NS
Pielonefritis crónica
Pielonefritis crónica
Úlcera péptica,
esofagitis
Monotípica κ
Monotípica
IgM κ
Monotípica κ
Monotípica κ
Monotípica κ
Monotípica κ
NR
NR
Órbita
Parótida, órbita, piel,
mama, próstata
Ganglios
paraaórticos
Ninguno
Ninguno
Politípica
NR
Ninguno
Monotípica κ
Monotípica κ
NR
NR
Ninguno
Ganglios retroperitoneales
Monotípica κ
NR
Monotípica λ
NR
Monotípica κ
NR
Monotípica κ
Monotípica λ
NR
NR
Ocular,
médula ósea
Tejido blando de flanco
y muslo
Parótida,
ganglio cervical
Ninguno
Ninguno
NR
Ninguno
NR
NR
IgM κ
monoclonal
Ninguno
Ninguno
Médula ósea
Monotípica
IgM κ
Nefrectomía, quimioterapia,
remisión
Nefrectomía, ganglios
persistentemente positivos
Quimioterapia,
masa renal residual
Quimioterapia, trasplante
autólogo de células madre
No disponible, vivo 3 años
Antibiótico, remisión
a los 28 meses
Nefrectomía
Nefrectomía
Nefrectomía, quimioterapia
rituximab, remisión incompleta,
fallecimiento por la enfermedad a los 3 años
NR: no referido; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa.
ción lenta, y cuando lo hacen tienen la tendencia a afectar a
otros órganos mucosos. Esto explicaría, en algunos pacien684
tes, el curso clínico prolongado y la eficacia de la resección
quirúrgica sin terapia adicional9,11,13-15,18-20. En 8 casos con afecNefrologia 2010;30(6):681-6
tación renal, la neoplasia no recurrió ni se diseminó tras la
nefrectomía9,11,13-15,18-20. En otro caso se produjo la remisión
después de la nefrectomía e irradiación5. En un caso que presentó resolución definitiva de la neoplasia tras el tratamiento
con clorambucilo, se produjo la desaparición del componente sérico monoclonal con mejoría de la sintomatología7. En
un caso de actinomicosis renal, tuvo lugar la remisión tras la
administración de antibióticos18. En otro caso se produjo una
remisión parcial, a los 15 meses, tras la nefrectomía y la administración de clorambucilo4. En algunos pacientes el tumor
presentó un comportamiento indolente y un curso clínico
muy lento. En un caso el linfoma progresó muy lentamente y
el paciente tuvo una supervivencia de 5 años sin ningún tratamiento8. Nueve pacientes permanecieron vivos sin evidencia de enfermedad de 9 a 53 meses18,19. Tres pacientes, incluyendo nuestro caso, fallecieron como consecuencia de la
enfermedad entre 3 y 13 años después del diagnóstico6,10, dos
de los cuales presentaron transformación en alto grado y diseminación del linfoma.
Las células del linfoma expresan inmunoglobulinas monotípicas de superficie o, en menor grado, inmunoglobulinas
citoplásmicas, generalmente IgM15. Por otra parte, la gammapatía monoclonal es un fenómeno común en los pacientes con linfoma MALT, muy probablemente debido a la producción de paraproteínas por las células clonales
linfoplasmocíticas21-23. En un estudio la gammapatía monoclonal se correspondió con las cadenas ligeras detectadas
por inmunohistoquímica en la biopsia, en la mayoría de los
casos22. En 18 de 31 casos de linfoma de células B tipo
MALT del riñón (incluido el presentado en este artículo) se
encontraron inmunoglobulinas citoplásmicas kappa o lambda. Sin embargo, hasta la fecha, sólo se han comunicado 3
casos de gammapatía monoclonal IgM, uno con cadenas ligeras tipo lambda y dos con tipo kappa7,12.
En nuestro caso, la patogenia del linfoma de células B resultó desconocida, ya que no pudo identificarse inflamación crónica en el riñón. Además, el caso que presentamos es singular, pues tiene características morfológicas, inmunológicas y
fenotípicas de un linfoma de células B tipo MALT con afectación renal que coincidió con una gammapatía monoclonal
IgM kappa. Así, en este caso, la gammapatía monoclonal se
correspondió con las cadenas ligeras detectadas por inmunohistoquímica en el riñón. Por otro lado, la demostración de
células de la médula ósea de estirpe B expresando la misma
proteína monoclonal que el tumor sugirió afectación de la
médula ósea incluso en ausencia de idéntica morfología. En
la bibliografía médica, sólo hemos identificado otro caso de
linfoma tipo MALT afectando al riñón y a la médula ósea18.
Además, a los 2 meses de la nefrectomía, la persistencia del
componente monoclonal en el suero sugirió una remisión incompleta. Asimismo, a pesar del tratamiento quimioterápico
y con rituximab, la gammapatía monolonal IgM kappa persistió. El seguimiento clínico puso de manifiesto la extensión
al riñón derecho con transformación en linfoma de alto grado
Nefrologia 2010;30(6):681-6
caso clínico
y, por último, la diseminación sistémica. Por lo tanto, la presencia de gammapatía monoclonal se asoció con enfermedad
más avanzada, con afectación de la médula ósea y con la
transformación en alto grado23. Aunque, en la mayoría de los
pacientes, el linfoma tipo MALT parece ser una enfermedad
relativamente benigna, el curso clínico de nuestro paciente
demostró claramente el potencial de malignidad y la importancia de un tratamiento precoz y agresivo. Tal como ocurrió
en nuestro caso, los factores de pronóstico adverso pueden incluir: la presencia de gammapatía monoclonal, la afectación
de la médula ósea, la elevada masa tumoral, la transformación en alto grado y la diseminación de la enfermedad24.
En resumen, este caso ilustra que el riñón es uno de los órganos que pueden verse afectados en los linfomas de células B tipo MALT, de forma primaria o secundaria, y la necesidad de ampliar la investigación de una posible relación
con afectación sistémica. Estos linfomas, al igual que otros
linfomas tipo MALT, tienen un comportamiento indolente
y un curso clínico lento, como lo demuestra la bibliografía
científica disponible. Sin embargo, en algunos casos tiene
lugar la transformación en un linfoma de alto grado y/o la
diseminación de la enfermedad. La elección del tratamiento debe ser a la medida del paciente, teniendo en cuenta la
localización, el estadio y las características clínicas de cada
uno de los pacientes.
1. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: a distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer
1983;52:1410-6.
2. Isaacson PG, Wright DH. Extranodal malignant lymphoma arising
from mucosa-associated lymphoid tissue. Cancer 1984;53:2512-24.
3. Thieblemont C, Berger F, Coiffier B. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. Curr Opin Oncol 1995;7:415-20.
4. Pelstring RJ, Essell JH, Kurtin PJ, Cohen AR, Banks PM. Diversity of
organ site involvement among malignant lymphomas of mucosa-associated tissues. Am J Clin Pathol 1991;96:738-45.
5. Parveen T, Navarro-Román L, Medeiros J, Raffeld M, Jaffe ES. Lowgrade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue arising in the kidney. Arch Pathol Lab Med 1993;117:780-3.
6. Imahori SC. Low-grade B-cell lymphoma of the mucosa-associated
lymphoid tissue involving the kidney. Arch Pathol Lab Med
1994;118:111-2.
7. Mak SK, Wong PN, Lo KY, Wong AK. Successful treatment of IgA nephropathy in association with low-grade B-cell lymphoma of the mucosaassociated lymphoid tissue type. Am J Kidney Dis 1998;31:713-8.
8. Araki K, KubotaY, Lijima Y, Suziki H, Sasagawa I, Nakada T, et al. Indolent behaviour of low-grade B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue involved in salivary glands, renal sinus and
prostate. Scand J Urol Nephrol 1998;32:234-6.
9. Colovic M, Hadzi-Djokic J, Cemerikic V, Colovic R, Jankovic G, Dacic
M. Primary MALT lymphoma of the kidney. Hematol Cell Ther
1999;41:229-32.
685
caso clínico
10. Tao J, Kahn L. Epstein-Barr virus-associated high-grade B-cell
lymphoma of mucosal-associated lymphoid tissue in a 9-year-old
boy. Arch Pathol Lab Med 2000;124:1520-4.
11. Mhawech P, Ahearn J, Medeiros J. Pathologic quiz case. A unilateral
renal mass in an elderly woman. Arch Pathol Lab Med
2000;124:919-20.
12. Stokes MB, Wood B, Alpers ChE. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with low-grade B cell lymphoma presenting
in the kidney. Clin Nephrol 2002;57:303-9.
13. Mita K, Ohnishi Y, Fdahiro T, Yamasaki A. Primary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in the renal pelvis. Urol Int
2002;69:241-3.
14. Tuzel E, Mungan M, Yorukoglu K, Basakci A, Kirkali Z. Primary renal
lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Urology
2003;61:463.
15. Qiu L, Unger PD, Dillon RW, Strauchen JA. Low-grade mucosa associated lymphoid tissue lymphoma involving the kidney. Report of 3
cases and review of the literature. Arch Pathol Lab Med
2006;130:86-9.
16. Jindal B, Sharma SC, Das A, Banerjee AK. Indolent behavior of lowgrade B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue arising in the kidney. Urol Int 2001;67:91-3.
17. Mortlock AM, Lim CSE, Morgan H, et al. Renal MALToma: an unusual lymphoma in a patient with lupus. Lupus 2006;15:613-5.
18. Garcia M, Konoplev S, Morosan C, Abruzzo LV, Bueso-Ramos CE,
Medeiros LJ. MALT lymphoma involving the kidney: a report of 10
cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 2007;128:46473.
19. Kato Y, Hasegawa M, Numasato S, Monma N, Fujioka T. Primary mucosa-associated lymphoid tissue-type lymphoma arising in the kidney. Int J Urology 2008;15:90-2.
20. Li B, Zhang W, Tian W, Qiu L. Primary renal mucosa-associated
lymphoid tissue lymphoma, the result of chronic pyelonephritis?
Chinese-German. J Clin Oncol 2008;7:55-8.
21. Cavalli F, Isaacson PG, Gascoyne RD, Zucca E. MALT lymphomas. Hematology 2001;1:241-58.
22. Wöhrer S, Streubel B, Bartsch R, Chott A, Raderer M. Monoclonal
immunoglobulin production is a frequent event in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Cancer Res
2004;10:7179-81.
23. Asatiani E, Cohen P, Ozdemirli M, Kessler CM, Nabromatis B, Cheson BD. Monoclonal gammopathy in extranodal marginal zone
lymphoma (ENMZL) correlates with advanced disease and bone marrow involvement. Am J Hematol 2004;77:144-6.
24. Canelhas A, Compérat E, Le Tourneau A, Molina T, Ramos M, Ribeiro P, et al. Marginal zone lymphoma of both spleen and kidney displaying transformation into large B-cell lymphoma. Int Urol Nephrol
2006;38:431-7.
Enviado a Revisar: 19 May. 2010 | Aceptado el: 4 Jun. 2010
686
Nefrologia 2010;30(6):681-6
protocolos
de investigación
Bases clínicas y genéticas de la nefroesclerosis
hipertensiva. Estudio NEFROSEN
B. Diez Ojea1, R. Marín2, E. Coto3, F. Fernández Vega4, R. Álvarez Navascués4,
G. Fernández Fresnedo5, A. Pobes Martínez de Salinas6, A. Suárez Laurés7,
C. García Monteavaro6, M. Gorostidi4, E. Sánchez4, M. Arias5, F. Ortega4
Sección de Nefrología. Hospital Valle del Nalón. Langreo, Asturias. 2 Unidad de Nefrología e Hipertensión. Centro Médico de Asturias.
Oviedo, Asturias. 3 Laboratorio de Genética Molecular. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, Asturias. 4 Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, Asturias. 5 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander,
Cantabria. 6 Sección de Nefrología. Hospital San Agustín. Avilés, Asturias. 7 Sección de Nefrología. Hospital de Cabueñes. Gijón, Asturias
1
Nefrologia 2010;30(6):687-97
RESUMEN
Justificación: Se conoce como nefroesclerosis la enfermedad renal crónica (ERC) que complica la hipertensión
arterial (HTA) esencial. La ausencia de correlación entre
el control de la HTA y la progresión a ERC terminal sugiere la existencia de una enfermedad intrínseca y primitiva. Recientemente se ha asociado con polimorfismos
del gen MYH9 en individuos afroamericanos. El objetivo del trabajo que presentamos es determinar si algún
polimorfismo de dicho gen se relaciona en raza caucásica con la asociación de HTA esencial y nefroesclerosis y,
además, conocer los marcadores de progresión a ERC
terminal. Será un estudio retrospectivo que comparará
a pacientes con nefroesclerosis frente a pacientes con
HTA esencial sin enfermedad renal y, además, se incluirán pacientes con nefroesclerosis y progresión de la enfermedad renal frente a los que se mantienen estables.
Métodos: Entre octubre de 2009 y octubre de 2010 se
incluirán 500 pacientes con ERC (estadios 3-5) atribuida a nefroesclerosis según criterios clínicos habituales,
y 300 pacientes afectados de HTA esencial (FGe >60
ml/min/1,73 m 2; microalbuminuria <300 mg/g). Para el
estudio genético también se incluirán 200 controles sanos de población general. Habrá dos cortes del estudio,
la primera visita en el hospital y la visita final (en estadio 5 el inicio del tratamiento sustitutivo constituirá el
final del seguimiento). Se registrarán datos clínicos y
analíticos, y se recogerán muestras de sangre para el es-
Correspondencia: Beatriz Diez Ojea
Sección de Nefrología. Hospital Valle del Nalón.
Polígono Riaño, s/n. 33920 Langreo. Asturias.
[email protected]
[email protected]
tudio genético. Discusión: Nuestro estudio, con la doble
vertiente genética y clínica, tratará de determinar si en
la raza caucásica existe relación entre el diagnóstico de
nefroesclerosis y el gen MYH9, y estudiará, además, los
posibles marcadores de progresión.
Palabras clave: Nefroesclerosis. Hipertensión arterial
esencial. Gen MYH9. Enfermedad renal crónica.
Clinical and genetic bases of hypertensive nephrosclerosis.
NEFROSEN Study
ABSTRACT
Background: Hypertensive nephrosclerosis is a chronic kidney disease (CKD) associated to essential hypertension. The
lack of correlation between strict control of hypertension
and progression of CKD suggests an intrinsic and primary
disease. New evidence suggests that MYH9 gene alterations are associated with nephrosclerosis in African Americans. The aim of this study is to investigate whether a polymorphism of MYH9 in Caucasians is linked to the
association of essential hypertension and nephrosclerosis.
The secondary objective is to identify the clinical risk factors of progression to end-stage renal disease (ESRD). This
is a retrospective study that will compare patients with
nephrosclerosis versus essential hypertensives without renal disease, and also patients with nephrosclerosis and impaired renal function versus those that are stable.
Methods: Between October 2009 and October 2010, 500
patients stages 3-5 CKD attributed to nephrosclerosis according to usual clinical criteria, and 300 essential hypertensives (eGFR > 60 mL/min/1.73m 2; microalbuminuria
<300 mg/g) will be recruited. 200 healthy controls from general population will also be included for the genetic
687
protocolos de investigación
study. There will be two sections of the study, first and final visit to the clinic (stage 5, the start of replacement therapy will
be the end of follow-up). Clinical and laboratory data will be
recorded, and blood samples will be collected. Discussion: Our
study will seek to determine if there exists a relationship between the diagnosis of nephrosclerosis and MYH9 gene in the
Caucasian race, and to study possible risk factors for progression to ESRD, on both clinical and genetic basis.
Key words: Hypertensive nephrosclerosis. Essential
hypertension. MYH9 gene. Chronic kidney disease.
INTRODUCCIÓN
El término nefroesclerosis suele aplicarse a la enfermedad renal
que complica la hipertensión arterial (HTA) esencial y que afecta fundamentalmente a la microvasculatura preglomerular1,2. En
la práctica, es una entidad con perfiles clínicos poco concretos,
que agrupa a los pacientes hipertensos con enfermedad renal crónica (ERC) sin causas reconocibles de otra patología3,4.
En la nefroesclerosis, también conocida como nefroangiosclerosis benigna o nefropatía hipertensiva, la lesión microscópica más característica es la hialinosis de las arteriolas aferentes. Las alteraciones vasculares producirían vasoconstricción,
isquemia glomerular (retracción del ovillo, esclerosis focal o
global) y, en algunas zonas, fibrosis intersticial y atrofia tubular. Otros autores señalan que la hialinización de las arteriolas
aferentes provocaría inicialmente vasodilatación, hipertrofia
glomerular y, a largo plazo, lesiones de glomeruloesclerosis
segmentaria y global que favorecerían la aparición de proteinuria y la progresión de la enfermedad. Estas alteraciones son
mucho más frecuentes y graves en pacientes de raza negra, sin
relación con el control de la presión arterial o el grado de proteinuria. En realidad, la nefroesclerosis constituye una forma
de enfermedad renovascular intrarrenal, y en algunos casos es
posible que represente, tanto desde el punto de vista histológico como clínico, una magnificación de las alteraciones propias del envejecimiento renal5-7.
Su relación causal con la HTA esencial es todavía objeto de
debate. No parece evidente que la HTA tratada pueda conducir a la ERC terminal8-11. Por esta razón, algunos autores han
postulado que las alteraciones estructurales renales podrían
preceder a la HTA, y que sería un proceso intrínseco de la microvasculatura renal con pérdida de su autorregulación que
se traduciría primariamente o bien en una excesiva vasoconstricción preglomerular4 o en una vasodilatación persistente de
la arteriola aferente6,7. Un flujo plasmático renal crónicamente alterado conduciría a largo plazo a la HTA y a la ERC. La
nefroangiosclerosis podría tener el mismo significado clínico
que la aterosclerosis en vasos coronarios o cerebrales2,3.
La nefropatía vascular constituye tanto en EE.UU., como en
Europa y en España, la segunda causa más frecuente de ERC
688
B. Diez Ojea et al. Estudio NEFROSEN
terminal. Sin embargo, el diagnóstico de nefroesclerosis suele hacerse por exclusión, ante la ausencia de datos de otro tipo
de nefropatía, y en muy pocos casos fundamentado por un soporte histológico. No existen signos o síntomas específicos,
pero sí algunos hallazgos clínicos indicativos (hombres mayores de 55-60 años, HTA de larga evolución, hipertrofia de
ventrículo izquierdo [HVI], ERC ligera y proteinuria inferior
a 0,5-1 g/24 horas). Al igual que ocurre con la nefropatía diabética, casi nunca se recurre a la biopsia renal. Esta actitud
puede ser razonable en muchos casos, pero es fuente de falsos diagnósticos12.
Algunos estudios con una muestra de pequeño tamaño sugieren que el grado de proteinuria puede ser variable, e incluso alcanzar el rango nefrótico. Sin embargo, existe el consenso general de que valores subnefróticos de proteinuria
son típicos de la nefroesclerosis hipertensiva. Los criterios
clínicos de inclusión en el estudio African American Study
of Kidney Disease and Hypertension (AASK) exigían un nivel de proteinuria inferior a 2,5 (UP/Cr)4,13,14. En cuanto a la
edad de llegada a ERC terminal en afroamericanos oscila entre los 45 y los 64 años, mientras que en norteamericanos de
origen caucásico es superior a los 65 años4.
Comparada con las nefropatías glomerulares primitivas o con
la nefropatía diabética, la progresión de la insuficiencia renal
es lenta en la mayoría de casos, sobre todo en la raza blanca.
La función renal puede permanecer estable durante años si se
controla de forma adecuada la HTA. Sin embargo, en una proporción no elevada de casos la enfermedad progresa hasta alcanzar la ERC terminal5,12,15. La nefropatía vascular es la causa más frecuente de consultas hospitalarias por ERC en los
servicios de nefrología de España. Hasta un 39% de casos
presentan dicha etiología, por encima de la nefropatía diabética (20%) o de la glomerular (14%)16. Pese al exiguo porcentaje de pacientes con progresión, su elevada prevalencia justifica que sea la segunda causa de ERC terminal.
No están bien reconocidos los factores de progresión de la nefroesclerosis, lo que dificulta la aplicación de medidas preventivas. Habitualmente se cita, en primer lugar, la raza negra y, después, la edad, el grado de insuficiencia renal en el
momento del diagnóstico, el nivel de presión arterial sistólica (PAS) y el grado de proteinuria1,13-20. En el estudio AASK,
los pacientes con proteinuria inferior a 0,3 g/24 horas y que
habían recibido un inhibidor de la enzima de conversión de
la angiotensina (ECA), ramipril, desde el inicio, tenían, tras
un seguimiento medio de 11 años, una progresión más lenta.
En este mismo estudio la edad mayor de 70 años fue un factor que se relacionó de forma inversa con la progresión de la
insuficiencia renal20,21.
En la raza blanca sólo algunos casos, quizá genéticamente
predispuestos, presentan una evolución clínica desfavorable.
La progresión de la enfermedad se ha asociado con la presencia concomitante de lesiones ateroscleróticas en aorta y arteNefrologia 2010;30(6):687-97
rias renales principales, y de procesos como la diabetes mellitus tipo 2, la hiperuricemia y la dislipemia3,5,10,19. En el estudio poblacional noruego HUNT 2, tras 10 años de seguimiento, la progresión a ERC terminal se relacionó en el análisis
multivariante con el filtrado glomerular estimado (FGe) y con
la microalbuminuria basales22.
En la última década, la enfermedad está siendo diagnosticada, fundamentalmente, en pacientes con edad superior a
65-70 años y patología vascular en otras localizaciones. En
estos casos, la nefroesclerosis sería la manifestación en las
arteriolas renales de una aterosclerosis difusa19,23,24. Recientemente se ha señalado un hecho menos reconocido: la presencia de patología cardiovascular concomitante es un factor de progresión de la insuficiencia renal25-29. Levin et al.,
en un grupo de 313 pacientes con insuficiencia renal (FGe
de 10-75 ml/min) y tiempo medio de seguimiento de 23
meses, comprobaron que la presencia de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica o insuficiencia cardíaca) incrementaba el riesgo de progresión a ERC terminal (riesgo
relativo [RR] 1,58; p = 0,047)25. Hillege et al. demostraron
en 298 pacientes que habían tenido un infarto agudo de
miocardio (IAM), que el FGe había disminuido 5,4 ml/min
tras el primer año, cifra muy superior a la habitual de 1
ml/min/año descrita en población general28. Elsayed et al.,
en 13.826 sujetos incluidos en los ensayos Atherosclerosis
Risk in Communities Study y Cardiovascular Health Study,
de los cuales un 18,5% eran afroamericanos, comprobaron,
tras 9 años de seguimiento, que en los casos con enfermedad cardiovascular basal aumentaba significativamente la probabilidad de desarrollar ERC (odds ratio [OR]
1,75; p <0,001)29.
En España está en marcha un estudio de diseño prospectivo
avalado por la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.), el
Estudio PRONEFROS, para conocer la proporción de pacientes con nefroesclerosis que muestran progresión de la insuficiencia renal. Se han excluido basalmente los casos de nefroesclerosis «histórica» y se han incluido sólo casos incidentes
(n = 430) a lo largo de un año. Tras 2 años de seguimiento,
los datos preliminares muestran que sólo en el 3,9% de los
casos existe deterioro de la función renal. Entre los marcadores de progresión destacan la presencia de valores basales
más altos de PAS y un mayor porcentaje de eventos cardiovasculares asociados30.
La explicación de este hecho es compleja y probablemente
multifactorial: el empeoramiento de la función miocárdica
supone una reducción del flujo arterial renal que se añadiría
a la presencia de las lesiones microvasculares y macrovasculares renales. Además, la presencia de disfunción renal ha
comportado hasta hace muy pocos años que en muchas ocasiones se hayan infrautilizado los fármacos cardioprotectores
o se haya sido más conservador con la aplicación de la revascularización coronaria o las prótesis valvulares31.
Nefrologia 2010;30(6):687-97
Desde hace años, la relación entre hiperuricemia y ERC en
pacientes con HTA esencial ha sido controvertida. Si bien es
cierto que hasta el 40% los individuos con gota desarrollan
ERC, no lo es menos que casi todos tienen HTA y lesiones de
arterioloesclerosis y glomeruloesclerosis similares a las observadas en pacientes con nefroesclerosis. No está demostrado que la hiperuricemia sea un factor de riesgo para ERC. Sin
embargo, dos estudios recientes han abierto nuevas perspectivas: Iseki et al. han demostrado que la hiperuricemia es un
marcador independiente de disfunción renal en sujetos que
basalmente tenían función renal normal, sobre todo en mujeres32. Asimismo, Siu et al. han comprobado en 54 pacientes
que el descenso del ácido úrico con alopurinol difería la progresión de la ERC33. Parece necesario promover estudios de
diseño específico para aclarar si la hiperuricemia puede ser
un factor independiente de riesgo vascular y renal34.
La ausencia de correlación entre el grado de control de la
HTA y la prevención de la progresión de la enfermedad,
tanto desde el punto de vista clínico como histológico, ha
sugerido que este proceso puede ser una enfermedad renal intrínseca y primitiva. En algunos casos el contexto
clínico guardaría cierta similitud con la glomerulonefritis
segmentaria y focal (GNSF). Desde hace muchos años se
buscan marcadores genéticos que puedan explicar el inicio y la evolución de la enfermedad. La HTA, la hiperuricemia, la dislipemia y el síndrome metabólico serían factores fenotípicos frecuentemente asociados, pero no los
causantes del proceso2,3.
Algunos trabajos desarrollados hace una década verificaron una relación directa entre la nefroesclerosis y el genotipo DD del gen de la ECA. El alelo D parece ser predominante en pacientes hipertensos con nefroangiosclerosis y
podría ser un marcador de progresión. Aunque la proporción de pacientes incluidos fue pequeña, los estudios se
realizaron en raza caucásica, incluyeron soporte histológico y grupos control de hipertensos sin afectación renal y
sujetos de población general35,36.
En EE.UU. los estudios genéticos sobre nefroesclerosis se
han realizado fundamentalmente en raza afroamericana porque la enfermedad es más frecuente y agresiva37-42. Dos estudios independientes publicados recientemente han supuesto
una nueva aproximación a la etiopatogenia de la enfermedad.
El estudio de Kao et al., que incluyó a 1.372 pacientes, reveló una intensa relación entre la presencia de ERC terminal secundaria a nefroesclerosis hipertensiva en individuos no diabéticos, y algunos polimorfismos del gen MYH9, situado en
el cromosoma 22, que codifica la cadena pesada de una proteína no muscular de la miosina IIA37. El estudio de Kopp et
al. refirió, en 190 individuos de raza negra frente a 222 controles sanos, idéntica asociación con la presencia de GNSF
de origen idiopático o secundaria a infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), aunque no se encontró
relación con la progresión38.
689
Además, un trabajo de Freedman et al. ha corroborado la presencia de los polimorfismos del gen MYH9 en 696 sujetos
afroamericanos con nefropatía hipertensiva y ERC terminal,
comparados con 948 individuos controles sin enfermedad renal, de los cuales un 34% eran hipertensos; sin embargo, no
todos los individuos homocigotos para los alelos de riesgo del
MYH9 desarrollaron la enfermedad, lo cual indica la presencia de otros factores, ambientales o de interacción con otros
genes, añadidos a la susceptibilidad genética individual39. Por
otra parte, el mismo grupo ha descrito recientemente la asociación entre el haplotipo E1 del MYH9, consistente en los polimorfismos rs4821480, rs2032487, rs4821481, y rs3752462,
en el que se ha observado mayor riesgo, y la presencia de microalbuminuria en 1.458 pacientes con HTA esencial afroamericanos sin nefropatía, aunque la fuerza de la asociación es
más débil que en los sujetos con GNSF y ERC terminal de origen hipertensivo40.
Complicando más el tema, se ha encontrado asociación del
citado gen en 751 pacientes de raza negra diabéticos con ERC
terminal frente a 227 controles diabéticos sin enfermedad renal y 925 controles sanos, pero no está clara la relación con
el desarrollo de nefropatía diabética porque no existe confirmación histológica, e incluso se ha sugerido que podría coincidir con la nefropatía relacionada con polimorfismos del
MYH9 de base41.
Parece que en fases iniciales la miosina IIA se sitúa fundamentalmente a nivel podocitario e induce alteraciones estructurales.
Recientemente se ha descrito el papel de la pérdida y disfunción
podocitaria en la patogenia de la enfermedad; un trabajo de
Wang et al. demuestra en 41 pacientes con biopsia diagnóstica
de nefroesclerosis hipertensiva, una disminución del número total de podocitos y de la expresión intrarrenal de genes de proteínas como la nefrina, la podocina y la sinaptopodina, lo cual
además se relaciona con la disminución del FGe, y de forma inversamente proporcional con el grado de fibrosis renal43.
Una nueva y atrevida hipótesis sobre esta cuestión afirma que
los polimorfismos de este gen serían marcadores de enfermedades renales diversas que tal vez se agrupen en un mismo
grupo histológico, el de la GNSF y cualquiera de sus variantes, como la nefroesclerosis, que sería una enfermedad primitiva renal emparentada con la GNSF idiopática y con la colapsante observada en el VIH44. Incluso se han descrito en una
enfermedad renal asociada con macrotrombocitopatía. Por último, existen una serie de entidades poco frecuentes relacionadas con mutaciones del citado gen, que se transmiten mediante herencia autosómica dominante, conocidas como
MYH9-related disorders, que incluyen la anomalía de MayHegglin, y los síndromes de Sebastian, Epstein y Fechtner,
que en muchos casos cursan con nefropatía, aunque su mecanismo y el de la nefroesclerosis hipertensiva asociada con
polimorfismos del MYH9 en raza negra actualmente se desconocen45. Sin embargo, no todos los casos de nefroesclerosis se asocian con haplotipos del MYH946.
690
Por todas estas razones, se necesitan nuevos estudios que proporcionen una mejor comprensión de su patogenia, y del papel potencial de la detección de polimorfismos del MYH9 en el diagnóstico y evolución de la ERC secundaria a nefroesclerosis (tabla 1).
HIPÓTESIS
La nefroesclerosis hipertensiva es una ERC que progresa infrecuentemente.
1. Los marcadores de progresión clínicos tendrían relación
con:
a) La presencia de enfermedad cardiovascular asociada,
sobre todo si los eventos cardiovasculares aparecen de
forma recurrente.
b) El grado de proteinuria.
c) La función renal inicial.
d) La edad menor de 70 años.
2. Los marcadores de progresión histológicos tendrían relación con:
a) El grado de glomeruloesclerosis segmentaria y global.
b) El grado de fibrosis intersticial.
3. Los marcadores genéticos tendrían relación con:
a) Los polimorfismos del gen MYH9.
b) Los polimorfismos I/D del gen de la ECA.
OBJETIVOS
Objetivo principal
Determinar si algún polimorfismo del gen MYH9 se relaciona en raza caucásica:
a) Con la asociación de HTA esencial y nefroesclerosis.
b) Con la progresión de la enfermedad.
Objetivos secundarios
1. Comparar las características clínicas de los pacientes con HTA
esencial con nefroesclerosis con los que tienen HTA sin enfermedad renal, y conocer los marcadores clínicos de progresión.
2. Reconocer el valor de la proteinuria, la patología cardiovascular asociada, el género, la edad (mayor y menor de
70 años), la presencia de hiperuricemia o gota úrica, y los
tratamientos concomitantes (antihipertensivos, estatinas y
antiagregantes).
MÉTODOS
Diseño del estudio
Estudio retrospectivo y multicéntrico, en el que participarán
cuatro hospitales del Principado de Asturias (Hospital UniNefrologia 2010;30(6):687-97
versitario Central de Asturias, Hospital Valle del Nalón, Hospital de Cabueñes y Hospital San Agustín), y el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Cantabria.
Habrá un estudio básico comparativo de pacientes con
HTA esencial con nefroesclerosis frente a pacientes hipertensos sin enfermedad renal (grupo control). Además, se
compararán los pacientes con nefroesclerosis y deterioro
de la función renal frente a los que se mantienen estables.
Para el estudio genético también se incluirán controles sanos de población general, con edades y sexo similares a
los de los casos.
PACIENTES
Casos
Los casos se seleccionarán entre octubre de 2009 y octubre
de 2010 de las consultas de nefrología, trasplante renal, uni-
dades de hemodiálisis y diálisis peritoneal de los hospitales
participantes.
Se reclutarán pacientes con FGe <60 ml/min/1,73 m2 (medido por la fórmula MDRD) en estadios 3-5, atribuido a nefroesclerosis según los criterios clínicos habituales (tabla 2), con
o sin documentación histológica. No será válido el diagnóstico de ERC de origen indeterminado y se excluirán los pacientes con HTA secundaria, vasculorrenal o acelerada.
Se podrán admitir pacientes en estadio 5 en diálisis o
trasplante renal, siempre que se disponga de datos evolutivos desde su primer contacto con el hospital; en ellos,
el inicio del tratamiento sustitutivo constituirá el final del
seguimiento.
Serán válidos para el estudio los casos menores de 80 años.
Sin embargo, la selección se hará preferentemente en pacientes con edad inferior a 60 años, para minimizar el efecto de
desnaturalización de los genes con la edad.
Tabla 1. Principales estudios sobre los polimorfismos del gen MYH9 y la presencia de nefropatía
Autores, revista y año
Kao et al, Nat Genet 200837
n
1.372 casos ERC terminal, 806 controles
Tipo de pacientes
Individuos
afroamericanos
Kopp et al, Nat Genet 200838
891 casos ERC, 1.024 controles
1.569 individuos
afroamericanos
y 346 caucásicos
Freedman et al, Kidney Int 200939
871 casos ERC terminal, 948 controles
Individuos afroamericanos
no diabéticos
Freedman et al, Am J Nephrol 200940
2.903 individuos (estudio HyperGEN) Individuos con
hipertensión esencial
sin enfermedad renal
751 ERC terminal diabéticos, 227
Individuos afroamericanos
diabéticos sin enfermedad
renal, 925 controles
Freedman et al, Nephrol
Dial Transplant 200941
Behar et al, Hum Mol Genet 201042
977 casos ERC terminal, 448 controles Individuos afroamericanos
y de origen hispano
Pattaro et al, Kidney Int 200949
2.859 individuos
Nefrologia 2010;30(6):687-97
Individuos europeos
sin enfermedad renal
Resultados
Asociación con ERC terminal en todos
individuos no diabéticos, y en
particular en nefroesclerosis
hipertensiva, GNSF y nefropatía
secundaria a VIH
Asociación en afroamericanos
con GNSF de origen idiopático o
secundaria a VIH, y con nefroesclerosis
hipertensiva, pero no en nefropatía
diabética
Asociación con ERC terminal en todos los
individuos no diabéticos, y del
haplotipo E1 en nefroesclerosis
hipertensiva
Asociación del haplotipo E1 y la
presencia de microalbuminuria en
individuos afroamericanos
Asociación con ERC terminal en diabéticos
frente a controles sanos y diabéticos
sin enfermedad renal. No parece
clara la relación con la nefropatía
diabética porque no existe
confirmación histológica
Asociación con ERC terminal en
individuos no diabéticos.
La población hispana estudiada
presenta diversos grados de
ascendencia africana
Asociación con los niveles de
creatinina sérica, fundamentamente
en no diabéticos
691
Tabla 2. Criterios de inclusión-exclusión
Criterios de inclusión
Edad 18-80 años
Raza caucásica
PA >
_140/90 mmHg o estar recibiendo medicación antihipertensiva
Creatinina >
_1,5 mg/dl en hombres
Creatinina >
_1,4 mg/dl en mujeres
FGe <60 ml/min/1,73 m2
No hay otras causas identificables de nefropatía,
incluida nefropatía isquémica
Criterios de exclusión
PA <140/90 mmHg en ausencia de tratamiento
Diabetes mellitus basada en glucemia basal >
_126 mg/dl
Proteinuria >
_3,0 g/24 horas, salvo en los casos en que exista
confirmación histológica mediante biopsia renal
Monorrenos
HTA maligna o acelerada (fondo de ojo grado III o IV)
HTA de causa secundaria, incluída vasculorrenal
Enfermedad sistémica grave
Obesidad mórbida
Adaptados del estudio AASK: Agodoa et al. JAMA 200113; Wright et al. JAMA 200214.
Controles
El grupo control procederá solamente de los Hospitales Universitario Central de Asturias y Valle del Nalón, para simplificar la recogida de datos, dado que se trata de individuos de
la misma zona geográfica, con escasas diferencias entre ellos.
Se incluirán pacientes con HTA esencial con FGe >60
ml/min/1,73 m2 y microalbuminuria <300 mg/g.
Datos en cada paciente
Se harán dos cortes del estudio, el de la primera visita
en el hospital y el de la última visita («visita actual»).
En todos los participantes se recogerán datos clínicos
que incluirán variables sociodemográficas, de comorbilidad y riesgo cardiovascular, tratamientos médicos y exploración física, con peso en kilogramos, talla en centímetros, medida de la PAS y la presión arterial diastólica
(PAD) en consulta en milímetros de mercurio, y frecuencia cardíaca. Los datos analíticos que se registrarán
serán la función renal mediante creatinina sérica, FGe,
aclaramiento de creatinina, microalbuminuria en muestra de orina aislada (mg/g creatinina) y proteinuria en
orina de 24 horas y, además, glucosa, ácido úrico, colesterol y metabolismo calcio-fósforo. Asimismo, también
se incluirá la realización de técnicas de imagen (ecografía, angio-TAC, angio-RNM o arteriografía), y biopsia
renal diagnóstica (tabla 3).
del Hospital Universitario Central de Asturias. Se obtendrá el ADN a partir de los leucocitos de 10 ml de sangre
periférica anticoagulada con EDTA. Dichas muestras se
almacenarán durante 5 años.
Se determinarán los principales polimorfismos genéticos
del gen MYH9 que mostraron asociación con la nefroesclerosis hipertensiva en individuos no diabéticos
(rs4821480 y rs3752462, pertenecientes al haplotipo
E-1), y del gen de la enzima de conversión de la ECA,
mediante el test de reacción en cadena de polimerasa
(PCR).
DEFINICIONES
Progresión de la enfermedad renal
Duplicación de la creatinina basal, descenso del FGe >50%
sobre el valor basal o reducción de 25 ml/min/1,73/ m2, o
llegada a ERC terminal (definida por la necesidad de tratamiento renal sustitutivo).
Hipertensión arterial
PAS >140 mmHg y/o de PAD >90 mmHg, o tratamiento
con dieta o agentes antihipertensivos. También se analizará el porcentaje de pacientes con PAS >130 mmHg y/o
de PAD >80 mmHg.
Análisis de laboratorio
Diabetes mellitus
Las determinaciones analíticas sistemáticas se realizarán, con métodos comunes, en el laboratorio de cada
hospital. Las muestras de sangre para el estudio genético serán remitidas al Laboratorio de Genética Molecular
692
Glucemia basal >126 mg/dl o >200 mg/dl 2 horas después de sobrecarga oral de glucosa, o tratamiento antidiabético (dieta, antidiabéticos orales o insulina).
Nefrologia 2010;30(6):687-97
Tabla 3. Hoja de recogida de datos clínicos y analíticos
Datos de filiación:
N.º local:
Iniciales:
N.º historia clínica:
Fecha de nacimiento:
Centro:
Sexo:
Comorbilidad y factores de riesgo cardiovascular asociados:
AF nefropatía:
Sí
Fumador:
Sí
Hipercolesterolemia:
Sí
Gota úrica:
Sí
Cardiopatía isquémica:
Sí
Insuficiencia cardíaca:
Sí
Fibrilación auricular:
Sí
Valvulopatía degenerativa:
Sí
Hipertrofia ventrículo izqdo.:
Sí
Accidente cerebrovascular:
Sí
Arteriopatía periférica:
Sí
Estadio ERC:
3
Tratamiento renal sustitutivo:
Sí
Tipo:
Hemodiálisis
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
No
4
No
D. peritoneal
Visita basal. Fecha:
Creatinina (mg/dl):
Proteinuria (g/24 h):
Glucosa1 (mg/dl):
Ccr (ml/min):
Microalbuminuria (mg/g):
Ácido úrico1 (mg/dl):
FGe (ml/min/1,73 m2):
Hb1 (g/dl):
LDL-colesterol1 (mg/dl):
Visita final. Fecha:
Peso (kg):
PAS (mmHg):
Creatinina (mg/dl):
Proteinuria (g/24 h):
Glucosa (mg/dl):
Calcio2 (mg/dl):
Talla (cm):
PAD (mmHg):
Ccr (ml/min):
Microalbuminuria (mg/g):
Ácido úrico (mg/dl):
Fósforo2 (mg/dl):
Frecuencia cardíaca (lat/min):
FGe (ml/min/1,73 m2):
Hb (g/dl):
LDL-colesterol (mg/dl):
Albúmina2 (mg/dl):
Tratamiento en la visita final:
IECA:
ARAII:
IDR:
Calcioantagonistas:
Diuréticos:
Betabloqueantes:
Alfabloqueantes:
Alfa-betabloqueantes:
Otros antihipertensivos:
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
No
No
No
No
No
No
Número de fármacos antihipertensivos:
Estatinas:
Antiagregantes:
Anticoagulantes:
Eritropoyetina3:
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
No
Estudios de morfología renal y diagnósticos4:
Ecografía renal:
Riñones hiperecogénicos:
Riñones <9 cm:
Arteriografía renal
Angio-TAC:
Angio-RNM:
Biopsia renal:
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
No
No
No
No
No
Desconocido
Ex-fumador
Desconocido
5
Trasplante
Desconocido
Muestra de sangre para estudio genético. Fecha:
1
En los controles hipertensos sólo se recogerán los datos iniciales referentes a la función renal, no se registrarán datos basales de anemia ni
metabólicos.
2
En los controles hipertensos no se recogerán datos referentes al metabolismo calcio-fósforo en la visita final.
3
En los controles hipertensos no se registrará la administración de eritropoyetina.
4
En los controles hipertensos no se registrarán los estudios diagnósticos.
Nefrologia 2010;30(6):687-97
693
Hipercolesterolemia
LDL colesterol >100 mg/dl, o tratamiento con agentes hipolipemiantes.
controles hipertensos sin insuficiencia renal y 200 sujetos de
la población general (controles sanos).
Se intentará controlar la muestra en cuanto a sexo y edad
(figura 1).
Fumador
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Consumo de tabaco (cigarrillos, puros, pipa) durante el último mes. Ex-fumador: ausencia de tabaco durante un año consecutivo.
Obesidad
Índice de masa corporal >30 kg/m2.
Comorbilidad cardiovascular
Deberá estar debidamente documentada. Presencia de uno o
más de los siguientes: cardiopatía isquémica tipo infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable o angina estable, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, valvulopatía mitral
o aórtica degenerativa, ictus isquémico, hemorrágico o transitorio, arteriopatía periférica.
Hipertrofia ventricular izquierda
Diagnóstico realizado mediante ecocardiograma, método con
mayor especificidad que el electrocardiograma.
Se realizará un análisis descriptivo de las variables continuas,
proporcionándose media, mediana, desviación típica y rango, y en caso de variables discretas se presentará la distribución de frecuencias absolutas y porcentajes. En los casos en
que fuera preciso, se calcularán los intervalos de confianza
al 95%. La descripción de las variables principales se hará
basándose en edad, sexo, grados de insuficiencia renal y proteinuria basales, grado de control de la HTA y de la dislipemia, y factores de riesgo cardiovascular asociados. Se evaluará la asociación entre variables cualitativas con el test de
la chi cuadrado o prueba exacta de Fisher, y entre variables
cuantitativas mediante tests paramétricos (t de Student, coeficiente de correlación de Pearson y ANOVA). En el caso de
que no pueda asumirse la normalidad de la distribución, se
aplicarán las pruebas no paramétricas de U de Mann-Whitney
o Kruskal-Wallis. En las comparaciones las pruebas serán
bilaterales y se considerarán significativas cuando p <0,05.
Se ajustará un modelo de regresión logística, con objeto de
evaluar la asociación de aquellas variables que en análisis
«bruto» el resultado de la p del contraste sea inferior a 0,15.
El análisis estadístico del estudio será realizado con SPSS
para Windows, versión 15.0 (SPSS, Chicago, IL).
SOPORTE FINANCIERO
ASPECTOS ÉTICOS
El investigador deberá informar al paciente sobre su participación en el estudio, que será voluntaria y no supondrá
ningún cambio en su tratamiento ni en su atención médica. Posteriormente, el investigador deberá obtener el consentimiento informado y voluntario del paciente. Siempre
se mantendrán los niveles más altos de confidencialidad,
y se cumplirá la legislación nacional vigente sobre protección de datos.
El protocolo del estudio ha sido aprobado por el Comité Ético
de Investigación Clínica Regional del Principado de Asturias.
El Estudio NEFROSEN es un trabajo de práctica clínica habitual que no comporta gastos suplementarios. Se realizará
con la promoción y el patrocinio de la Sociedad Española de
Nefrología (S.E.N.) a través de su Grupo de Trabajo «Riñón
e Hipertensión Arterial».
El coste por cada caso analizado en el subestudio genético
de los polimorfismos del gen MYH9 es aproximadamente
10 euros. Para su financiación se cuenta con fondos de la
Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (Grupo de Genética Molecular).
DISCUSIÓN
TAMAÑO DE LA MUESTRA
Se ha estimado que el tamaño de la muestra necesario para
observar los efectos de los polimorfismos del gen MYH9 según sus frecuencias alélicas, para un error alfa de 0,05 y un
error beta de 0,2, será de 500 casos con ERC y 500 controles. Se distribuirán de la siguiente manera: 500 casos, 300
694
A raíz de la publicación de estudios genéticos sobre nefroesclerosis, algunos documentos han señalado que debería dejar
de ser considerada como una enfermedad secundaria a la
HTA esencial. Al menos en la raza negra, parece una enfermedad con base genética estrechamente relacionada con la
GNSF, y se estima que puede existir asociación con los poliNefrologia 2010;30(6):687-97
CUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN-EXCLUSIÓN
Consultas externas de nefrología e hipertensión
Trasplante renala
Hemodiálisisa
Diálisis peritoneala
300 controles
hipertensos
500 casos ERC
200 controles
sanos
Análisis
genético
Recogida de datos clínicos y analíticos
Visita final
Visita basal
Casos ERC frente a
controles HTA
a
Casos «progresadores»
frente a casos «estables»
En los casos con estadio 5, la entrada en tratamiento sustitutivo constituirá el final de su seguimiento.
Figura 1. Reclutamiento de casos y controles.
morfismos del gen MYH9 en un 43% de los individuos afroamericanos que progresan a ERC terminal47. En ellos, el control
de la HTA no logra frenar la progresión, mientras que en la
raza blanca parece más eficaz, por lo que se especula que la
terapéutica de la nefroesclerosis hipertensiva debe abordarse
con otra perspectiva que no sólo incluya el bloqueo del SRA
y el control estricto de la presión arterial48.
Sin embargo, hay todavía muchas incógnitas alrededor de estos hallazgos. Los estudios referidos se han realizado en pacientes con diagnóstico de nefroesclerosis no apoyado en
biopsias renales. Se señala la oportunidad de revaluar los casos del estudio AASK (n = 1.094 pacientes), que es el único
realizado con confirmación histológica13,14.
En la raza blanca no hay estudios sobre si éstos u otros polimorfismos del MYH9 pudiesen estar implicados en la enferNefrologia 2010;30(6):687-97
medad. Solamente el grupo de Pattaro et al. encontró una asociación de dicho gen con los valores de creatinina sérica en
2.859 individuos europeos sin enfermedad renal, procedentes
de tres poblaciones diferentes, si bien los genes relacionados
con la función renal mostraron una gran heterogeneidad49.
El estudio propuesto tendrá la doble vertiente clínica y genética. Su relación parece lógica y complementaria. Las limitaciones son las propias de un diseño retrospectivo, junto con
la carencia de un laboratorio centralizado para la analítica de
rutina, porque los datos son históricos. Serán casos de nefroesclerosis que mantienen visitas periódicas desde un tiempo
variable, y pacientes que han progresado a ERC terminal; por
ello, contamos con un importante sesgo de selección al calcular el porcentaje de pacientes cuya enfermedad progresa,
pues muchos se obtendrán de las unidades de diálisis y trasplante. Probablemente no se podrán obtener conclusiones cla695
ras sobre la progresión de la enfermedad pero, pese a las referidas limitaciones, creemos que puede ser interesante un
trabajo como el expuesto porque las publicaciones sobre el
tema son realmente escasas.
15.
Parece necesario diseñar estudios genéticos prospectivos
que determinen la relación de este gen, tanto con el diagnóstico como con la posibilidad de que sea un marcador
de progresión.
16.
18.
1. Luft FC. Hypertensive nephrosclerosis: update. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2004;13:147-54.
2. Freedman BI, Iskandar SS, Appel RG. The link between hypertension
and nephrosclerosis. Am J Kidney Dis 1995;25:207-21.
3. Marín R, Gorostidi M, Fernández-Vega F, Álvarez-Navascués R.
Systemic and glomerular hypertension and progression of chronic
renal disease: the dilemma of nephrosclerosis. Kidney Int Suppl
2005;(99):S52-S56.
4. Luke RG. Hypertensive nephrosclerosis: pathogenesis and prevalence. Essential hypertension is an important cause of end-stage renal
disease. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2271-78.
5. Marcantoni C, Ma LJ, Federspiel C, Fogo AB. Hypertensive nephrosclerosis in African Americans versus Caucasians. Kidney Int
2002;62:172-80.
6. Hill GS, Heudes D, Jacquot C, Gauthier E, Bariéty J. Morphometric
evidence for impairment of renal autoregulation in advanced essential hypertension. Kidney Int 2006;69:823-31.
7. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E. Amann K. Nephron number in
patients with primary hypertension. N Engl J Med 2003;348:101-8.
8. Hsu CY. Does non-malignant hypertension cause renal insufficiency?
Evidence-based perspective. Curr Opin Nephrol Hypertens
2002;11:267-72.
9. Sarnak JA, Greene T, Wang X, Beck G, Kusek JW, Collins AJ, et al.
The effect of a lower target blood pressure on the progression of
kidney disease: long-term follow-up of the modification of diet in
renal disease study. Ann Intern Med 2005;142:342-51.
10. Siewert-Delle A, Ljungman S, Andersson OK, Wilhelmsen L. Does
treated primary hypertension lead to end-stage renal disease? A 20year follow-up of the Primary Prevention Study in Göteborg, Sweden. Nephrol Dial Transplant 1998;13:3084-90.
11. Hsu CY, McCulloch CE, Darbinian J, Go AS, Iribarren C. Elevated
blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease. Arch Intern Med 2005;165:923-8.
12. Zarif L, Covic A, Iyengar S, Sehgal AR, Sedor JR, Schelling JR. Inaccuracy of clinical phenotyping parameters for hypertensive nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1801-7.
13. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, Beck G, Bourgoignie J, et al, for the
African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study
Group. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. A randomised controlled trial. JAMA
2001;285:2719-28.
14. Wright JT, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, et al, for the
African American Study of Kidney Disease and Hypertension Study
696
17.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Group. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug
class on progression of hypertensive kidney disease. JAMA
2002;288:2421-31.
Toto RB. Hypertensive nephrosclerosis in African Americans. Kidney
Int 2003;64:2331-41.
Marin R, Fernández-Vega F, Gorostidi M, Ruilope LM, Díez M, et al.
Blood pressure control in patients with chronic renal insufficiency in
Spain: a cross-sectional study. J Hypertens 2006;24:395-402.
Vikse BE, Aasarød K, Bostad L, Iversen BM. Clinical prognostic factors in biopsy-proven benign nephrosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2003;18:517-23.
Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG, Gansevoort RT, De Zeeuw D,
De Jong PE; PREVEND study group. The association between atherosclerotic risk factors and renal function in the general population.
Kidney Int 2005;67:1967-73.
Tracy ER, Strong JP, Newman WP III, Malcom GT, Oalmann MC, Guzman MA. Renovasculopathies of nephrosclerosis in relation to atherosclerosis at ages 25 to 54 years. Kidney Int 1996;49:564-70.
Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, Kusek JW, Lewis JB, et al. Longterm effects of renin-angiotensin system-blocking therapy and a low
blood pressure goal on progression of hypertensive chronic kidney
disease in African Americans. Arch Intern Med 2008;168:832-9.
Norris KC, Greene T, Kopple J, Lea J, Lewis J, et al. Baseline predictors of renal disease progression in the African American Study of
Hypertension and Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2006;17:292836.
Hallan SI, Ritz E, Lydersen S, Romundstad S, Kvenild K, Orth SR.
Combining GFR and albuminuria to classify CKD improves prediction of ESRD. J Am Soc Nephrol 2009;20:1069-77.
Segura J, Campo C, Gil P, Roldán C, Vigil L, Rodicio JL, et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in
essential hypertensive patients. J Am Soc Nephrol 2004;15:161622.
Wright JR, Duggal A, Thomas R, Reeve R, Roberts IS, Kalra PA. Clinicopathological correlation in biopsy-proven atherosclerotic nephropathy: implications for renal functional outcome in atherosclerotic
renovascular disease. Nephrol Dial Transplant 2001;16:765-70.
Levin A, Djurdjev O, Barrett B, Burgess E, Carlisle E, et al. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease: getting to the
heart of the matter. Am J Kidney Dis 2001;38:1398-407.
McClellan WM, Langston RD, Presley R. Medicare patients with cardiovascular disease has a high prevalence of chronic kidney disease
and a high rate of progression to end-stage renal disease. J Am Soc
Nephrol 2004;15:1912-9.
Menon V, Sarnak MJ. The epidemiology of chronic kidney disease
stages 1 to 4 and cardiovascular disease: a high-risk combination.
Am J Kidney Dis 2005;45:223-32.
Hillege HL, Van Gilst WH, Van Veldhuisen DJ, Navis G, Grobbee DE,
et al. Accelerated decline and prognostic impact of renal function
after myocardial infarction and the benefits of ACE inhibition: the
CATS randomized trial. Eur Heart J 2003;24:412-20.
Elsayed EF, Tighiouart H, Griffith J, Kurth T, Levey AS, et al. Cardiovascular disease and subsequent kidney disease. Arch Intern Med
2007;167:1130-6.
Marín R, Fernández-Vega F, Díez Ojea B, Alcoy E, Palencia A, et al.
Marcadores de progresión de enfermedad renal crónica en pacienNefrologia 2010;30(6):687-97
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
tes con con nefroesclerosis. Datos evolutivos. Estudio PRONEFROS.
Nefrologia 2008;28(Supl 4):48.
Hostetter TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351:1344-6.
Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance
of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened
cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50.
Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of allopurinol in slowing
the progression of renal disease through its ability to lower serum
uric acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
Feig DI, Kang DH, Johnson J. Uric acid and cardiovascular risk. N
Engl J Med 2008;359:1811-21.
Fernández-Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, Coll E, et al. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephroangiosclerosis. Kidney Int 1998;53:1743-7.
Mallamaci F, Zuccalà A, Zoccali C, Testa A, Gaggi R, et al. The deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme is associated with nephroangioesclerosis. Am J Hypertens 2000;13:433-7.
Kao WH, Klag MJ, Meoni LA, Reich D, Berthier-Schaad Y, et al.
MYH9 is associated with nondiabetic end-stage renal disease in African Americans. Nat Genet 2008;40:1185-92.
Kopp JB, Smith MW, Nelson GW, Johnson RC, Freedman BI, et al.
MYH9 is a major-effect risk gene for focal segmental glomeruloesclerosis. Nat Genet 2008;40:1175-84.
Freedman BI, Hicks PJ, Bostrom MA, Cunningham ME, Liu Y, et al.
Polymorphisms in the non-muscle myosin heavy chain 9 gene
(MYH9) are strongly associated with end-stage renal disease historically attributed to hypertension in African Americans. Kidney Int
2009;75:736-45.
40. Freedman BI, Kopp JB, Winkler CA, Nelson GW, Rao DC, et al. Polymorphisms in the nonmuscle myosin heavy chain 9 gene (MYH9)
are associated with albuminuria in hypertensive African Americans:
the HyperGEN study. Am J Nephrol 2009;29:626-32.
41. Freedman BI, Hicks PJ, Bostrom MA, Comeau ME, Divers J, et al.
Non-muscle myosin heavy chain 9 gene MYH9 associations in African Americans with clinically diagnosed type 2 diabetes mellitus-associated ESRD. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3366-71.
42. Behar DM, Rosset S, Tzur S, Selig S, Yudkovsky G, et al. African ancestry allelic variation at the MYH9 gene contributes to increased
susceptibility to non-diabetic end-stage kidney disease in Hispanic
Americans. Hum Mol Genet 2010;19:1816-27.
43. Wang G, Lai FM, Kwan BC, Lai KB, Chow KM, Li PK, Szeto CC. Podocyte Loss in Human Hypertensive Nephrosclerosis. Am J Hypertens 2009;22:300-6.
44. Murea M, Freedman BI. Essential hypertension and risk of nephropathy: a reappraisal. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:235-41.
45. Singh N, Nainani N, Arora P, Venuto RC. CKD in MYH9-Related Disorders. Am J Kidney Dis 2009;54:732-40.
46. Rao M, Balakrishnan VS. The genetic basis of kidney disease risk in
African Americans: MYH9 as a new candidate gene. Am J Kidney
Dis 2009;53:579-83.
47. Divers J, Freedman BI. Susceptibility genes in common complex kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:79-84.
48. Freedman BI, Sedor JR. Hypertension-associated kidney disease: perhaps no more. J Am Soc Nephrol 2008;19:2047-51.
49. Pattaro C, Aulchenko YS, Isaacs A, Vitart V, Hayward C, Franklin CS,
et al. Genome-wide linkage analysis of serum creatinine in three isolated European populations. Kidney Int 2009;76:297-306.
Nefrologia 2010;30(6):687-97
697
cartas al director
A) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN Y EXPERIENCIAS CLÍNICAS
Las unidades
generadoras de
donantes de órganos
de cadáver ante
la donación
de vivo
Nefrologia 2010;30(6):698-9
doi:10.3265/Nefrologia.pre2010.Sep.10590
Sr. Director:
La donación de cadáver es insuficiente
para cubrir las necesidades de trasplante de órganos. Por ello, es importante
potenciar la donación de vivo, para intentar cubrir dichas necesidades1,2. En el
ámbito de habla hispana, la donación de
vivo ha tenido un escaso desarrollo en
la mayoría de los países. En este sentido, las unidades generadoras de donantes de cadáver han sido una pieza clave
en el desarrollo de la donación de cadáver, y posiblemente constituyan una
pieza importante en el desarrollo de la
donación de vivo3. El objetivo de este
estudio es analizar la actitud hacia la
donación de vivo, renal (DVR) y hepática (DVH), entre el personal hospitalario de las unidades generadoras de donantes de órganos de cadáver españolas
y latinoamericanas, y analizar las variables que la determinan.
A partir del estudio «Proyecto Colaborativo Internacional Donante» se seleccionaron siete hospitales con unidades
generadoras de donantes de órganos de
cadáver (unidad de cuidados intensivos,
unidad de reanimación posquirúrgica y
unidad de neurocirugía), dos de España,
tres de México y dos de Cuba. Se realizó un muestreo aleatorio y estratificado
por categoría laboral en dichas unidades. El estudio de campo se realizó durante el año 2006. La actitud se valoró
mediante una encuesta validada4-6, que
se cumplimentó de forma anónima y autoadministrada. Se realizó estadística
descriptiva, y se aplicaron los test de la
t de Student y de la chi cuadrado.
698
Han sido encuestados 283 profesionales
de las unidades generadoras. De ellos, el
90% (n = 254) está a favor de la DVR
relacionada, el 6% (n = 16) en contra y
el 4% (n = 13) indeciso. Por países, están a favor de la DVR el 95% (n = 71)
de los cubanos, el 92% (n = 44) de los
españoles y el 87% (n = 139) de los mexicanos (p >0,05). Respecto a variables
sociopersonales y laborales no se observan significaciones relevantes, excepto
en la situación laboral, estando más a favor de este tipo de donación los que tie-
nen una plaza laboral estable frente a
los que son temporales (el 95 frente al
85%; p = 0,007) (tabla 1). Del resto
de variables, se objetiva una actitud
más favorable entre los que tienen
una actitud a favor hacia la donación de cadáver (p <0,001), los que
aceptarían un riñón procedente de donante vivo si fuera necesario (p
<0,001), los que están a favor de la
DVH (p <0,001), los que sus parejas
tienen una actitud favorable hacia la
donación y el trasplante (p = 0,010) y
Tabla 1. Donación de vivo en las unidades generadoras de donantes españolas
y latinoamericanas
VARIABLE
A favor
90%
DVR
No a favor
10%
P
A favor
84%
DVH
No a favor
16%
p
–
–
NS
–
–
NS
Variable demográfica
- País
Variables sociopersonales
- Edad media (35 ± 10 años)
–
–
NS
–
–
NS
- Sexo
–
–
NS
–
–
NS
- Estado civil
–
–
NS
–
–
NS
–
NS
Variables laborales
- Categoría laboral
–
–
NS
–
- Situación laboral
Plaza estable
Plaza temporal
0,007
Plaza estable
- Personal sanitario
–
–
NS
–
Plaza temporal 0,043
–
NS
Variables de conocimiento
y actitud hacia la donación
y el trasplante de órganos
- Experiencia personal con donación
y/o trasplante
–
–
NS
Sí
No
0,032
A favor
No a favor
<0,001
A favor
No a favor
0,001
- Creer en la posibilidad de necesitar
uno mismo un trasplante
–
–
NS
–
–
NS
- Actitud hacia la donación de vivo renal
–
–
–
A favor
No a favor
<0,001
- Actitud hacia la donación de cadáver
- Aceptación de una donación
de vivo renal si fuera necesaria
Sí
No lo sé
<0,001
–
–
–
A favor
No a favor
<0,001
–
–
–
–
–
–
Sí
No lo sé
<0,001
–
–
NS
–
–
NS
Sí, a favor
No tiene pareja
0,010
–
–
NS
No, pero lo haría
No, nunca
0,013
No, pero lo haría
No, nunca
<0,001
- Religión del encuestado
–
–
NS
–
–
NS
- Conocer la actitud de su religión
hacia la donación y el trasplante
–
–
NS
–
–
NS
–
–
NS
–
–
NS
- Actitud hacia la donación de vivo hepática
- Aceptación de una donación
de vivo hepática si fuera necesaria
Variables de interacción social
y conducta prosocial
- Comentario familiar sobre donación
y trasplante
- Actitud de la pareja hacia
la donación y el trasplante
- Realizar actividades de ayuda
social o voluntariado
Variables religiosas
Variable de actitud hacia el cuerpo
Preocupación por la mutilación tras donar
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
los que realizan o han realizado actividades de tipo prosocial (p = 0,013) (tabla 1).
En cuanto a la DVH, el 84% (n = 237) está
a favor de la DVH relacionada, el 11%
(n = 32) en contra y el 5% (n = 14) indeciso. Por países, están a favor de la DVH el
87% (n = 65) de los cubanos, el 85%
(n = 41) de los españoles y el 82% (n = 131)
de los mexicanos (p >0,05). No se objetivan relaciones significativas en variables
sociopersonales ni laborales. Del resto de
variables se observa una actitud más favorable entre los que han tenido experiencia
personal con la donación y el trasplante
(p = 0,032), los que están a favor de la donación de cadáver (p = 0,001), los que están a favor de la DVR(p <0,001), los que
aceptarían un hígado procedente de donante vivo si fuera necesario (p <0,001) y los
que realizan o han realizado actividades de
carácter prosocial (p <0,001) (tabla 1).
La actitud hacia la donación de vivo, tanto
renal como hepática, es muy favorable entre el personal hospitalario de las unidades
generadoras de donantes de órganos de cadáver de España y Latinoamérica. La actitud es más favorable que la observada en
estudios previos valorados con el mismo
cuestionario4. Así, los datos obtenidos en el
año 2003 por nuestro grupo3 mostraban una
actitud favorable hacia la DVR del 86% y
DVH del 68%. Por ello, las expectativas
ante este tipo de donación son cada vez más
positivas y optimistas. La DVR es más
aceptada en general que la hepática, posiblemente por tratarse de una donación de
bajo riesgo8,9 para el donante.
Se observa que en la actitud hacia la donación de vivo no influyen factores sociopersonales, religiosos ni de actitud hacia el cuerpo7,9. Sí que se observa una
importante asociación entre las actitudes
hacia la DVR y DVH, por lo que parece
claro que el principal problema en la donación de vivo es aceptarla. Hay que destacar que no existen diferencias en función de la categoría laboral, ni entre
profesionales sanitarios o no sanitarios6,9.
En conclusión, podemos afirmar que la
actitud hacia la donación de vivo entre el
personal de las unidades generadoras de
Nefrologia 2010;30(6):698-713
donantes de órganos de cadáver español
y latinoamericano es muy favorable, por
lo que pueden ser una pieza de promoción importante en el momento actual,
que se quiere potenciar la donación de
vivo, siempre que se den las condiciones
sociopolíticas y económicas necesarias
para su desarrollo.
1. Organización Nacional de Trasplantes.
Memoria de actividades ONT 2009. Rev
Esp Traspl 2009;14(1). (Monográfico).
2. Ríos A, López-Navas A, Ayala-García MA,
Sebastián MJ, Abdo-Cuza A, et al.
Attitudes toward living kidney donation in
transplant hospitals: a Spanish, Mexican,
and Cuban multicenter study. Transplant
Proc 2010;42:228-32.
3. Ríos A, Ramírez P, Rodríguez MM, Parrilla
P. Las unidades generadoras de donantes
de órganos de cadáver ante la donación
de vivo. Nefrologia 2007;27:230-1.
4. Conesa C, Ríos A, Ramírez P, Rodríguez
MM, Parrilla P. Socio-personal factors
influencing public attitude towards living
donation in south-eastern Spain. Nephrol
Dial Transplant 2004;19:2874-82.
5. Ríos A, Ramírez P, Rodríguez MM,
Martínez L, Rodríguez JM, et al. Attitude
of hospital personnel faced with living
liver donation in a Spanish center with a
living donor liver transplant program. Liver
Transpl 2007;13:1049-56.
6. Ríos A, Ramírez P, Rodríguez MM, Martínez
L, Montoya MJ, et al. Attitude of ancillary
personnel faced with living kidney donation
in a hospital with a living donor kidney
transplant program. Transplantation
2007;83:336-40.
7. Ríos A, Cascales P, Martínez L, Sánchez J,
Jarvis N, et al. Emigration from the British
Isles to south-eastern Spain: a study of
attitudes toward organ donation. Am J
Transplant 2007;7:2020-30.
8. Hashikura Y, Ichida T, Umeshita K,
Kawasaki S, Mizokami M, et al. Donor
complications associated with living donor
liver
transplantation
in
Japan.
9. Ríos A, Ramírez P, Martínez L, Montoya
MJ, Lucas D, et al. Are personnel in
transplant hospitals in favor of cadaveric
organ donation? Multivariate attitudinal
study in a hospital with a solid organ
transplant program. Clin Transplant
2006;20:743-54.
A. Ríos, A.I. López-Navas, P. Ramírez,
P. Parrilla, Proyecto colaborativo
internacional donante*
Unidad de Cirugía General y del Aparato
Digestivo. Hospital Universitario Virgen de la
Arrixaca. El Palmar, Murcia.
Correspondencia: A. Ríos
Unidad de Cirugía General y del Aparato
Digestivo. Hospital Universitario Virgen
de la Arrixaca. Avda. de La Libertad.
208, 30007 El Palmar. Murcia.
[email protected]
[email protected]
*Grupo Formado por:
L. Martínez-Alarcón. Servicio de Cirgugía
General, Hospital Universitario Virgen
de la Arrixaca.
M.A. Ayala-García, E.J. Ramírez, G. Muñoz,
J.S. Rodríguez, M.A. Martínez, A. Nieto,
Hospital Regional de Alta Especialidad
del Bajío y Universidad de Guanajuato,
Guanajuato, México.
M.J. Sebastián, A. Camacho, Coordinación de
Donación y Trasplantes, UMAE Hospital de
Especialidades N.º 25 IMSS, Monterrey, México.
A. Abdo-Cuza, R. Castellanos, Centro de
Investigaciones Médico-Quirúrgicas, Cuba.
J. Suárez-López, Hospital Hermanos
Ameijeiras, Cuba.
Descripción del acceso
a la vena yugular
interna en posición
semisentada para la
colocación de catéter
para hemodiálisis en
pacientes con ortopnea
Nefrologia 2010;30(6):699-700
Sr. Director:
Los accesos venosos se utilizan habitualmente para la realización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos y
deben realizarse con preparación adecuada debido a sus complicaciones.
Para ello es crucial la posición del paciente, optándose habitualmente por el
decúbito dorsal. La hemodiálisis requiere de un acceso vascular definiti699
cartas al director
vo, aunque el empleo de catéteres transitorios es una alternativa, ya que proporciona un acceso inmediato al torrente sanguíneo y permite la
realización de una diálisis eficaz en
caso de emergencias. Se emplean
cuando no es posible el uso de fístulas
arteriovenosas (FAV) o de prótesis, ya
sea por la urgente necesidad de diálisis
o por fracaso en su realización1, o también en la insuficiencia renal aguda; en
este último caso la vena femoral es la
de elección2, seguida de las yugulares
y subclavias. En ocasiones, la colocación del catéter en estas venas no puede realizarse por diversas condiciones
clínicas como obesidad, estenosis venosa, edema generalizado, infección
local, etc., o la ortopnea en el caso de
las venas del tórax, situaciones que retrasan y que dificultan el procedimiento3. En estos casos se propone emplear
la vena yugular interna por vía media
con el paciente semisentado.
Describimos la técnica, tiempo de permanencia, complicaciones y evolución
de los pacientes a quienes se les colocó un catéter para hemodiálisis por
esta vía, desde el 1 de septiembre de
2007 al 1 de septiembre de 2008. Se
analizaron sus protocolos de colocación e historias clínicas.
La técnica empleada fue la siguiente:
paciente semisentado, cabeza rotada en
dirección opuesta al vaso a utilizar, y
tomando el triángulo formado por los
haces esternal y clavicular del esternocleodomastoideo y la clavícula, previa
anestesia local, se punza el vértice superior del mismo formando un ángulo
de 45º en relación con la piel en dirección a la mamila del mismo lado, siguiendo posteriormente la técnica de
Seldinger clásica.
Se analizaron 25 accesos en pacientes
con IRA o IRC reagudizada4 con reque-
700
rimiento de hemodiálisis de urgencia.
La vena yugular interna derecha fue utilizada con más frecuencia, en 18 casos
(72%), y fue elegida según la experiencia del operador. El tiempo de permanencia del catéter fue de 25 ± 5 días;
cinco (20%) se retiraron por finalización del tratamiento por recuperación
de la función renal, 10 (40%) por inicio
del uso del acceso vascular definitivo y
10 (40%) por fallecimiento secundario
a la evolución de la enfermedad de
base. Las complicaciones observadas
fueron sangrado prolongado del sitio de
punción en 3 pacientes (12%) y resistencia venosa aumentada en un paciente (4%). No se constataron complicaciones graves.
El abordaje femoral es el recomendado para hemodiálisis de urgencia por
su baja tasa de complicaciones, pero
presenta el inconveniente de que su
permanencia no debe superar los 8
días, principalmente por el riesgo de
generar complicaciones infecciosas o
presentar contraindicaciones absolutas
como trombosis o infección local, o relativas como obesidad, quemaduras,
etc. Las venas yugulares internas constituyen el acceso de elección para implantar catéteres cuya permanencia
supere los 8 días, debido a que permiten
su utilización durante un tiempo prolongado, y presentan una menor incidencia
de complicaciones. Las venas subclavias
han sido abandonadas debido a las complicaciones graves asociadas con el procedimiento de canalización (hemotórax
y neumotórax) y por el riesgo de generar
estenosis venosa5. Según la bibliografía,
la técnica de realización de acceso venoso a las venas subclavia y yugular interna requiere que el enfermo se encuentre
en decúbito dorsal. Cuando esta posición
es difícil de lograr por disnea u ortopnea,
hecho que se observa con frecuencia en
especial si tenemos en cuenta que los pacientes con fallo renal agudo presentan
en muchos casos edema de pulmón y la
vena femoral presenta contraindicaciones, optamos por la posición semisentada, con la cual insertamos catéteres en
forma rápida y segura, guiándonos por la
anatomía del cuello. Esta técnica podría
ser una alternativa en pacientes con urgencia dialítica y ortopnea, ya que en
nuestra experiencia presentó una baja
tasa de complicaciones.
1. Canaud B, Leray-Moragues H, Garred LJ,
Turc-Baron C, Mion C. Wats is the role
of permanent central vein acces in
hemodialysis patients? Semin Dial
1996;9(5):397-400.
2. Schwab SJ, Quarles LD, Middleton JP.
Hemodialysis- associated subclavian vein
stenosis. Kidney Int 1988;33:1156-9.
3. McGee DC, Gould MK. Preventing
complications
of
central
venous
catheterization. N Engl J Med 2003;348:
12-20.
4. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta
RL, Palevsky P, and the ADQI workgroup:
Acute renal failure-definition, outcome
measures, animal models, fluid therapy
and information technology needs: the
second
international
consensus
conference of the acute dialysis quality
initiative (ADQI) group. Critical Care
2004;8:R204-R212.
5. Clar DD, Albina JE, Chazan JA. Subclavian
vein stenosis and trombosis: a potencial
serious
complication
in
chronic
hemodialysis patients. Am J Kidney Dis
1990;15:265-8.
R. Karatanasopuloz, V. Balbuena, M. Paiz,
G. Levy, C. Martín
Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología.
Hospital J.R. Vidal. Corrientes. Corrientes
(Argentina).
Correspondencia: R. Karatanasopuloz
Servicio de Terapia Intensiva y Nefrología,
Hospital J.R. Vidal, NECOCHEA 1050, 3400,
Corrientes, Corrientes, Argentina.
[email protected]
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
B) CASOS CLÍNICOS BREVES
Nefritis intersticial
granulomatosa sin
afectación sarcoidea
extrarrenal
Nefrologia 2010;30(6):701-2
Sr. Director:
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica que afecta al riñón entre el 4
y 20% de casos. La alteración del metabolismo cálcico en forma de hipercalcemia y/o hipercalciuria, nefrolitiasis y alteraciones tubulares son las causa más
frecuentes de afectación renal1. También
se han descrito alteraciones glomerulares asociadas con la sarcoidosis, entre
las que la glomerulonefritis membranosa es la más frecuente2. La infiltración
granulomatosa del intersticio suele ser
silente y rara vez se manifiesta como
fracaso renal agudo y si éste se produce
suele ser evidente la afectación de otros
órganos. La insuficiencia renal por nefritis intersticial granulomatosa (NIG)
en ausencia de afectación sarcoidea extrarrenal es un cuadro clínico extremadamente raro.
Presentamos el caso de una paciente con
insuficiencia renal aguda debida a sarcoidosis con exclusiva afectación renal.
Paciente mujer de 56 años de edad sin
alergias ni hábitos tóxicos y sin antecedentes médicos de interés ni tratamiento médico habitual que acude a urgencias derivada por su médico de cabecera
por alteración analítica (creatinina 8
mg/dl) practicada por estudio de síndrome tóxico de 6-7 meses de evolución
con pérdida ponderal objetivada de 10
kg. Aportaba analítica realizada 5 meses antes en revisión laboral en la que
destacaban una Hb de 11 g/dl y una creatinina de 1,7 mg/dl. En la exploración
física la paciente estaba normotensa,
con palidez de mucosas; el resto de examen físico no presentó alteraciones.
Analítica con Hto/Hb 28%/9,6 g/dl,
urea/creatinina 192/9,4 mg/dl (FG estiNefrologia 2010;30(6):698-713
mado 4 ml/min), calcio 10 mg/dl. FENa
10. Proteinuria/24 horas de 0,6 g y sedimento normal. PTHi y vitamina D
normal. HbsAg, VHC y VIH negativos.
Estudio inmunológico: ANA, antiADN, ANCA, complemento e inmunoelectroforesis normal o negativo. Rosa
de Bengala y anticuerpos anti-Brucella
negativos. Cultivo de Löwenstein en
orina negativo. PPD negativo. ECA 189
U/l (8-52 U/l). Radiografía de tórax,
ecografía abdominal y TAC tóraco-abdomino-pélvica, normales. Examen oftalmológico y otorrinológico sin alteraciones significativas. Se colocó catéter
yugular y se inició hemodiálisis. Se
practicó biopsia renal percutánea que
presentaba 10 glomérulos, dos de ellos
esclerosados, y el resto de aspecto normal, destacando, en el intersticio, abundantes granulomas constituidos por células epiteloides y células gigantes
multinucleadas tipo Langhans sin presencia de necrosis (figura 1). Las técnicas histoquímicas para la detección
de bacilos ácido-alcohol resistentes y
para hongos fueron negativas. Se inició tratatamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día. La paciente mantuvo la diuresis conservada con correcta
tolerancia a la hemodiálisis. A partir de
la cuarta semana de tratamiento corticoideo observamos una mejoría progresiva de la función renal que le permitió
abandonar el tratamiento sustitutivo.
Actualmente, a los 4 meses de inicio del
tratamiento y con una dosis de 0,3
mg/kg/día, presenta una creatinina plasmática de 2,8 mg/dl (FG 19 ml/min)
con determinación normal de la ECA.
Figura 1. Cortical de riñón.
La NIG es un diagnóstico histológico
muy infrecuente que se observa entre el
0,5 y el 0,9% de las biopsias renales nativas3,4. Se ha asociado con fármacos
(AINE, alopurinol y antibióticos, fundamentalmente), infecciones (tuberculosis, brucelosis y fúngicas, entre otras),
granulomatosis de Wegener, nefropatía
por depósito de cristales, paraproteinemias, síndrome de TINU, formas idiopáticas y a la sarcoidosis. Joss et al. revisaron las biopsias renales realizadas
en Glasgow durante un período de 15
años e identificaron un total de 18 NIG
(menos del 1% del total de biopsias), de
la cuales cinco fueron debidas a sarcoidosis, dos estaban asociadas con síndrome de TINU, otras dos eran secundarias
a fármacos y nueve fueron clasificadas
como idiopáticas5.
La insuficiencia renal en la sarcoidosis
se asocia, fundamentalmente, en su forma aguda a la hipercalcemia y en su presentación crónica a la nefrocalcinosis6.
Otra causa de afectación renal en la sarcoidosis es la NIG, que está presente en
una tercera parte de pacientes con sarcoidosis y evidencia de afectación renal. En
1987, Ford describió la primera asociación de NIG en un paciente con sarcoidosis que desarrolló insuficiencia renal
aguda7. La NIG con ausencia de manifestaciones extrarrenales de sarcoidosis
es muy infrecuente. Robson et al. presentan 7 casos de NIG sin afectación sarcoidea extrarrenal8. Destacan el predominio masculino (71%), la edad media
de 69 años, la insuficiencia renal severa
en el momento de la presentación (aclaramiento calculado de creatinina de 14
ml/min), precisando hemodiálisis al inicio y de forma temporal en un caso, escasa proteinuria (media 0,4 g/día), elevación de la ECA en 3 pacientes y buena
respuesta al tratamiento corticoideo en
5 casos (dosis diarias de prednisolona
entre 20 y 60 mg). Dos pacientes precisaron iniciar hemodiálisis periódica a los
3 y 15 meses del diagnóstico. La normalidad glomerular y la presencia de granulomas en el intersticio compuestos por
células epiteloides y células gigantes
701
cartas al director
multinucleadas fue la característica histológica común.
Cabe destacar la importancia de la biopsia renal ante casos de insuficiencia renal no justificada, y en el caso concreto
de sospecha de sarcoidosis dada la variedad de lesiones que puede producir,
la práctica de la biopsia optimizará la
elección del tratamiento médico.
1. Casella FJ, Allon MJ. The kidney in sarcoidosis.
Am Soc Nephrol 1993;3:1555-62.
2. Peces R, Laurés AS, Navascués RA, Baltar
J, Seco M, Ortega F, et al. El espectro de
afectación renal en la sarcoidosis:
presentación de tres casos. Nefrologia
1998;18(2):161-4.
3. O’Riordan E, Willert RP, Reeve R, Kalra PA,
O’Donoghue DJ, Foley RN, et al. Isolated
sarcoid
granulomatous
interstitial
nephritis. Review of five cases at one
center. Clin Nephrol 2001;55:297-302.
4. Mignon F, Mery JP, Mougenot B, Ronco P,
Roland J, Morel-Maroger L. Granulomatous
interstitial nephritis. Adv Nephrol Necker
Hosp 1984;13:219-45.
5. Joss N, Morris S, Young B, Geddes C.
Granulomatous Interstitial Nephritis. Clin J
Am Soc Nephrol 2007;2:222-30.
6. Picazo M, Cuxart M, Ballarín JA, Huerta
MV. Diagnóstico de sarcoidosis a partir de
un caso de insuficiencia renal aguda.
Nefrologia 2006;26(5):631-2.
7. Ford MJ, Anderton JL, MacLean N.
Granulomatous sarcoid nephropathy.
Postgrad Med J 1978;54:416-7.
8. Robson MG, Banerjee D, Hopster D,
Cairns HS. Seven cases of granulomatous
interstitial nephritis in the absence of
extrarenal sarcoid. Nephrol Dial Transplant
2003;18:280-4.
M. Cuxart1, M. Picazo1, R. Sans Lorman1,
M.J. Muntané2
1
Servicio de Nefrología. Hospital de Figueres.
Figueres. Girona. 2 Servicio de Anatomía
Patológica. Hospital de Figueres. Figueres.
Girona.
Correspondencia: M. Cuxart
Servicio de Nefrología. Hospital de Figueres.
Ronda Rector Arolas, s/n.
17600 Figueres. Girona.
[email protected]
[email protected]
702
Acute phosphate
nephropathy after
bowel cleansing:
still a menace
Nefrologia 2010;30(6):702-4
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Jul.10544
Dear editor:
Colonoscopy is critically dependent on
adequate pre-procedural bowel cleansing
and oral sodium phosphate bowel purgatives (OSP) have been used with good acceptance and efficacy for this purpose1.
Among others metabolic and clinical disturbances described after the procedure,
acute kidney injury may be a serious complication2,3. We present two cases of sodium
phosphate induced acute renal failure.
Case 1
A 84 year-old male with a past history
of stage 3 obstructive chronic renal failure, prostatic hypertrophy and hypertension, medicated with losartan. presented with complaints of six months
weigh loss and changed bowel habits.
A colonoscopy was performed after
preparation with oral sodium phosphate solution (Fleet phosphosoda®) with
standard dose and its result was normal.
A week later, the patient reported pedal
and orbital oedema and was observed
on the emergency department. The
physical examination was unremarkable except for hypertension (180/80
mmHg) and lower limbs oedema. Laboratory results showed haemoglobin 11.1
g/dl, serum urea 346 mg/dl, serum crea-
Figure 1. Kidney biopsy. Von Kossa
coloration (40x).
tinine 9.2 mg/dl, serum sodium 130
mEq/L, serum potassium 6.5 mEq/L,
serum phosphorus 6.6 mg/dl, normal
serum calcium, serum bicarbonate 15
mEq/L and mild proteinuria. Serum and
urine immunoelectrophoresis and immunologic study were normal. Renal
ultrasound showed increased cortical
echogenicity. Haemodialysis was initiated. Kidney biopsy showed minimal
mesangial expansion. The tubules were
mildly dilated and focal interstitial fibrosis was present. Von Kossa stain positive deposits were observed within the
cytoplasm of tubular epithelial cells, tubular lumen and interstitium. Immunofluorescence was negative for immunoglobulin or complement.
We made the diagnosis of acute phosphate nephropathy secondary to administration of a sodium phosphate purgative.
Renal dysfunction didn’t improve after
7 months and the patient continues on
regular haemodialysis.
Case 2
A 88 year-old male with a past history of
prostatic hypertrophy and marginal zoneB cell lymphoma IV-B stage (treated with
vincristine, cyclophosphamide and prednisolone for two cycles followed by second line therapy with rituximab and chlorambucil with disease progression) and
stage 4 obstructive chronic renal failure. A
virtual colonoscopy was performed after
bowel preparation with Fleet phosphosoda®. Colonic diverticulosis was diagnosed.
Five days latter the patient reported lethargy and anuria and was admitted on
Figure 2. Kidney biopsy. Von Kossa
coloration (100x).
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
the emergency department. He presented
with drowsiness and was hypotensive,
apyretic and oliguric. He presented inspiratory crackles on chest exam, distended and painful abdomen without guarding and lower limb oedema. Abnormal
test results were hemoglobin 9.7 g/dL,
leucocytes 17.1 x 109/L (87% neutrophils), platelets 70 x 109/L, serum creatinine 3.45 mg/dL, serum urea 106 mg/dL,
serum calcium 4.5 mg/dl, serum phosphorus 18.3 mg/dL, lactate dehydrogenase 3,028 U/L, C-reactive protein 28.2
mg/dL, pH 7.3, bicarbonate 13.3 mEq/L
and lactate 7.5 mmol/L; Urine dipstick
was positive for blood, leucocytes and
proteins. Renal ultrasound showed kidneys with enhanced echogenicity. Chest
radiograph showed interstitial oedema
and abdominal radiograph was normal.
Suspected severe urinary sepsis and
acute kidney injury secondary to sepsis
and phosphate nephropathy were assumed. Intravenous fluid was started,
samples were obtained for culture and
broad spectrum antibiotics were started.
There was no clinical improvement and
conservative measures were adopted.
DISCUSSION
Acute phosphate nephropathy (AphN)
is a form of kidney injury that occurs
after the use of bowel purgatives that
contain oral sodium phosphate (OSP)2.
OSP bowel solution (Fleet phosphosoda®) is a hyperosmotic purgative that
has been used with good acceptance
and efficacy in bowel cleansing before
colonoscopy1. Both patients made the
standard regimen (two 45 ml doses taken 10-12 h apart). Each dose contains
monobasic and dibasic sodium phosphate providing the equivalent of 5,8 g
of elemental phosphorus and 5 g of sodium3. Intestinal absorption occurs and
transient hyperphosphatemia and hypocalcemia are found in all patients2. However, severe hyperphosphatemia,
symptomatic hypocalcemia, hypernatremia, symptomatic hyponatremia,
hypokalemia, anion-gap acidosis and
acute kidney injury have been described after the procedure3-6. Two different
clinical patterns of OSP-induced acute
Nefrologia 2010;30(6):698-713
kidney injury have been described:
early symptomatic and late insidious2.
The earlier form consists in an acute illness that manifests as changes in mental status, tetany, or cardiovascular collapse, usually in hours of bowel
preparation, and patients present with
severe hyperphophatemia and hypocalcemia. The second patient presented fit
in this category. These patients require
urgent fluid resuscitation, rapid correction of electrolyte disturbances, and sometimes dialysis. Despite aggressive
fluid replacement and resuscitation our
patient died. Some patients with this
presentation survive and show renal
function recovery2.
The second form is due to AphN with a
more insidious onset (days to months)
and is generally irreversible1. At the time
of diagnosis, serum phosphorus and calcium levels are normal, unless measured
within 3 days of bowel preparation. This
was in fact the case of the first patient. As
we found, the main pathologic finding in
kidney biopsy is nephrocalcinosis demonstrated with the Von Kossa stain1.
Following reports of AphN Fleet phosphosoda® was voluntary withdrawn from US
market in 200810. However OSP solution is
still in use in some countries, as Portugal.
The pathophysiology of APhN involves
transient hyperphospatemia, volume depletion exacerbated by concurrent ACEI, ARB and diuretics, and elevated distal
tubular phosphate and calcium concentrations1,8,10. Risk factors include advanced age, chronic kidney failure, dehydratation, female gender, diuretics, a history
of colitis, and, probably, diabetes mellitus and non-steroidal anti-inflammatory
drugs1,10. Data indicate a high risk for
chronic renal failure1,9,10. Our first patient
needed long term haemodialysis. In Markowitz series none patient returned to
their baseline creatinine levels and 19%
progressed to ESRD at mean of 13.8
months after colonoscopy9.
In conclusion, these cases highlight the
importance of AphN because such OSP
are still used in clinical practice. Clinical
presentation may assume two forms and,
in any of these, consequences are serious
and sometimes fatal. Strategies to prevent the development of APhN should be
adopted and include avoidance in highrisk patients, adequate hydratation, dose
minimization, increasing the interval between doses and possibly not administering ACE-I, ARB, diuretics and NSAID
on the day before and the day after colonoscopy procedure6,10. It is also advisable
to perform serum biochemistry tests after
the procedure, in order to detect any renal or electrolyte abnormalities7.
1. Tan JJ, Tjandra JJ. Which is the optimal
bowel preparation for colonoscopy-a
meta-analysis.
Colorectal
Dis
2006;8(4):247-58.
2. Lien YH. Is bowel preparation before
colonoscopy a risky business for the
kidney? Nat Clinl Pract Nephrol
2008;4(11):606-14.
3. Heher EC, Their SO, Rennke H,
Humphreys BD. Adverse renal and
metabolic effects associated with oral
sodium phosphate bowel preparation.
Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1494503.
4. Bennouna M, Anaya S, De la Nieta DS,
Rivera F. Enema in a patient with renal
failure: a cause of severe hyperphosphatemia.
Nefrologia 2008;28(6):657-9.
5. Hurst FP, Boehn EM, Osgard EM, Oliver
DK, Das NP, Gao SW. Association of oral
sodium phosphate purgative use with
acute kidney injury. J Am Soc Nephrol
2007;18(12):3192-8.
6. Frizelle FA, Colls BM. Hyponatremia and
seizures after bowel preparation: Report
of three cases. Dis Colon Rectum
2005;48(2):393-6.
7. Desmeules S, Bergeron MJ, Isenring P.
Acute Phosphate Nephropathy and renal
failure. N Eng J Med 2003;349(10):1006-7.
8. Markowitz GS, Nasr SH, Klein P, Anderson H,
Stack JI, Alterman L et al. Renal failure due to
acute nephrocalcinosis following oral sodium
phosphate bowel cleasing. Human Pathol
2004;35(6):675-84.
9. Markowitz GS, Stokes BM, Radhakrishnan J,
D’Agati VD. Acute phosphate nephropathy
following oral sodium phosphate bowel
purgative: an underrecognized cause of
chronic renal failure. J Am Soc Nephrol
2005;16(11):3389-96.
703
cartas al director
10. Markowitz GS, Perazella MA. Acute
phosphate nephropathy. Kidney Int
2009;76(10):1027-34.
P. Santos1, A. Branco1, S. Silva1, A. Paiva1,
J. Baldaia1, J. Maximino1, A. Loureiro1,
R. Henrique2
1
Nephrology Unit. Internal Medicine
Department. Pedro Hispano Hospital.
Matosinhos (Portugal).
2
Department of Pathology. Portuguese
Institute of Oncology. Porto (Portugal).
Correspondence: P. Santos
Nephrology Unit. Internal Medicine
Department. Pedro Hispano Hospital.
Matosinhos. Portugal.
[email protected]
Infección por
parvovirus B19:
diagnóstico y
tratamiento en un
paciente sometido
a trasplante renal
Nefrologia 2010;30(6):704
Sr. Director:
Se sabe que la incidencia de enfermedad por parvovirus B19 tiene una in cidencia del 2% después del trasplante de
órganos sólidos. El parvovirus B19 es un
eritrovirus de la familia Parvoviridae
que se replica preferentemente en los
precursores de los eritrocitos humanos.
Clínicamente se presenta con fiebre, artralgias y exantema en un 25, 7 y 6%,
de los casos, respectivamente, y la anemia es el signo de mayor expresión en
los pacientes (99%). No puede confiarse en el diagnóstico de la infección por
serología (IgM e IgG) debido a la demora e inadecuada respuesta inmune
mediada por anticuerpos en inmunocomprometidos. El uso de reacción de
cadena de polimerasa (PCR) mejoró la
detección de infección por parvovirus
B19, y su valor predictivo positivo de
PCR positiva en huésped inmunocomprometido es mayor cuando se acompaña de aplasia de células rojas. Si la se704
rología y la PCR son negativas, el estudio de la médula ósea con hibridación
in situ e inmunohistoquímica podrían
aclarar el diagnóstico. No existe en la
actualidad descripción de tratamientos
con fármacos antivirales. Sin embargo,
pudo demostrarse un efecto beneficioso
de las inmunoglobulinas administradas
a altas dosis (IVIG) en receptores de
trasplante renal para dicha infección. La
dosis óptima y el tiempo de la terapia
no se han establecido, ya que algunos
pacientes requieren cursos adicionales
del fármaco. Además, es prioritario disminuir la inmunosupresión.
Se describe el caso de un paciente hombre de 36 años de edad con diagnóstico
de insuficiencia renal crónica de etiología desconocida. Ingresa para hemodiálisis en 2008 y posteriormente recibe
trasplante renal de donante cadáver de
9 años de edad con antecedente de traumatismo craneoencefálico (TEC), en
enero de 2010. Recibe tratamiento de
inducción con timoglobulina, corticoides y micofenolato sódico. El mantenimiento se lleva a cabo con tacrolimus,
deltisona y micofenolato sodico. Recibe profilaxis con ganciclovir para citomegalovirus (CMV) y trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMXZ) para PCP.
Presenta como complicación, al tercer
día posterior al trasplante, una fístula
urinaria, corregida quirúrgicamente.
Dos semanas después de este evento
cursa con síndrome diarreico asociado
a micofenolato y anemia severa (Hcto
19%) normocítica, normocrómica con
reticulopenia, sin alteraciones en la serie de glóbulos blancos y plaquetas Coombs negativas. Presenta un alto requerimiento de transfusiones por síndrome
anémico sintomático. En febrero de
2010 presenta síndrome febril e infección urinaria por Acinetobacter sp., por
lo que recibe por sensibilidad tratamiento con amikacina. El paciente continúa con síndrome anémico con las
mismas caracteristicas descritas, asociado con artralgias y mialgias. Se solicita perfil ferrocinético con parámetros
normales. Se aumenta la dosis máxima
de eritropoyetina, sin respuesta. Se evalúan: SOMF y examen parasitológico
seriado de materia fecal, que fueron ne-
gativos. Se realizan endoscopia alta y
baja sin evidencia de hemorragia, vídeo
por endocápsula: s/p, evaluación hematológica con frotis y PAMO: hipoplasia
de serie eritroide sin alteraciones de serie blanca y plaquetas. Dosaje de anticuerpos IgG e IgM para parvovirus B19
negativos y PCR para parvovirus B19
positiva. Se indica tratamiento con
IVIG 400 mg/kg/día (30 g/día) durante
5 días. Se suspende el micofenolato sódico. La función renal se mantiene estable (creatininas promedio 1,4 mg/dl);
10 y 14 días después del tratamiento
presenta aumento del Hcto (35 y 38%)
y reticulocitos. La PCR para parvovirus
de control (8 semanas posteriores al tratamiento) es negativa. Se mantiene la
inmunosupresion con tacrolimus y deltisona. Se seguirá con controles periódicos con ADN-PCR.
1. Eid A, et al. Parvovirus B19 in Solid Organ
Transplant Recipients. Am J Transplant
2009;9(Suppl 4):S147-S150.
2. Manaresi E, et al. Diagnosis and quantitative
evaluation of parvovirus B19 infections by realtime PCR in the clinical lab. J Med Virol
2002;67:275-81.
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal.
Nephrology S.A. Caba.
Buenos Aires (Argentina)
Correspondencia: L.R. León
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal,
Nephrology S.A., Cabello 3889, 1425, Caba,
Buenos Aires, Argentina.
[email protected]
Tuberculosis
diseminada con
abscesos esplénicos
en hemodiálisis
Nefrologia 2010;30(6):704-6
Sr. Director:
Los pacientes en hemodiálisis presentan mayor predisposición al desarrollo
de infecciones por la existencia de alteraciones en la respuesta inmunológica
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
asociadas a la insuficiencia renal y favorecidas, además, por el uso de algunos fármacos inmunosupresores y patologías como la diabetes1-4. En los
últimos años hemos asistido a un aumento en la incidencia de tuberculosis
(TBC) en la población en general y
por ello también en nuestra población
en hemodiálisis1. El diagnóstico de
TBC en estos pacientes se ve dificultado por la clínica insidiosa e inespecífica y por la negatividad de algunas
pruebas diagnósticas y de cribado en
este grupo de pacientes3,5.
Se describe el caso de un paciente de 67
años de edad en programa de hemodiálisis con los antecedentes personales de
hipertensión arterial, serologías positivas de virus de hepatitis C, enfermedad
renal crónica por nefroangiosclerosis,
que inicia hemodiálisis en 1989, trasplante renal en 1990, diabetes mellitus
postrasplante; reinicia diálisis en septiembre de 2007. En tratamiento desde
hacía 3 meses con dosis de 30 mg/día
de prednisona ante la sospecha clínica
inicial de una intolerancia al injerto renal. Ingresa por fiebre vespertina con
sudoración sin foco aparente de una semana de evolución. La anamnesis y la
exploración física eran inespecíficas,
mostrando únicamente astenia y pérdida de peso en los últimos meses. Se obtienen cultivos de sangre, orina, líquido
pleural y esputos que resultan negativos,
así como estudios radiológicos de tórax
y abdomen. Se comienza antibioticoterapia de amplio espectro y se continúa el
estudio para buscar el foco causante de
la fiebre. Se realizan ecocardiogramas
transtorácico y transesofágico que resultan normales. En únicamente uno de los
hemocultivos seriados posteriores se aísla Staplylococcus aureus, por lo que se
modifica el tratamiento antibiótico y se
realizan de nuevo ecocardiogramas
transtorácico y transesofágico que descartan la existencia de una endocarditis.
Ante la persistencia de la fiebre se añade tratamiento antifúngico. En la analítica destacan PCR 13 U, proteínas totales 5,1 g/dl, albúmina 2,3 g/dl,
leucocitos 3.600 (80% neutrófilos),
Hgb 12,4, hematocrito 37%, plaquetas
102.000 x 109. La ecografía abdominal
Nefrologia 2010;30(6):698-713
muestra una esplenomegalia con múltiples y pequeñas imágenes hipoecogénicas bien definidas, de hasta 1 cm de
diámetro que podrían corresponder a
microabscesos esplénicos múltiples.
Se realiza TAC toracoabdominal que
muestra en el tórax la existencia de
múltiples adenomegalias mediastínicas,
evidentes en espacio retrocavo-pretraqueal, paraaórtico, paratraqueal derecho superior e inferior y subcarinal, de
hasta 2 cm de diámetro. Derrame pleural bilateral y pericárdico. Parénquima
pulmonar con patrón «en mosaico». Se
aprecian, al menos, tres imágenes focales, seudonodulares, de alrededor de
1 cm de diámetro, en situación periférica, subpleural, una en segmento anterior del lóbulo del lóbulo superior derecho y dos en lóbulo superior izquierdo.
Infiltrados irregulares intersticioacinares en ambas bases en abdomen y pelvis, esplenomegalia, con múltiples imágenes focales hipodensas, de contornos
no bien definidos, menores de 1 cm,
compatibles con microabscesos esplénicos y al menos dos pequeñas imágenes hipodensas puntiformes en el hígado (figura 1). Planteamos el diagnóstico
diferencial con un carcinoma microcítico de pulmón o con un linfoma. Se realiza biopsia de médula ósea que muestra una hipoplasia de células medulares
sin evidencia de células neoplásicas. La
gammagrafía con galio-67 no muestra
focos de actividad inflamatoria/infecciosa. En PET/TAC se aprecian adenopatías hipermetabólicas en la encrucijada cérvico-supraclaviculares, axilares y
Figura 1. TAC con contraste a nivel
esplénico con múltiples lesiones.
mediastínicas, nódulos pulmonares hipermetabólicos subpleurales múltiples.
Esplenomegalia con múltiples nódulos
hipermetabólicos, imágenes focales hipermetabólicas en cuerpos vertebrales
de C3, C4, D8 y cuarto arco costal. Pese
al tratamiento antibiótico de amplio espectro y antifúngicos el paciente continúa con picos febriles con importante
síndrome constitucional y caquectización. Todos los cultivos, serologías, así
como el test de PPD intradérmico, cultivos de BK en esputo, líquido pleural y
orina y adenosindesamina en líquido
pleural son repetidamente negativos. Se
realiza mediastinoscopia con biopsia de
dos de las adenopatías. La anatomía patológica es descrita como una linfadenitis granulomatosa necrosante extremadamente indicativa de infección por
micobacterias; con las técnicas histoquímicas para microorganismos no se
identifican bacilos ácido-alcohol resistentes ni hongos. Ante este hallazgo y
la clínica del paciente, con una alta
sospecha de infección tuberculosa decidimos iniciar tratamiento con tuberculostáticos (rifampicina, isoniazida y
etambutol).
La evolución posterior del paciente es
favorable, con desaparición de la fiebre,
mejoría del estado general y aumento
de peso que permite incluso la rehabilitación y deambulación. A los 2 meses
de iniciado el tratamiento se realiza
TAC de control en la que se aprecian
una importante reducción del tamaño y
del número de las adenopatías mediastínicas, una disminución del número de
adenopatías paratraqueales, un descenso del tamaño y de la densidad de la lesiones parenquimatosas en pulmón y la
desaparición de las imágenes esplénicas, quedando únicamente una lesión
hipodensa en el polo anterior del bazo
de menor tamaño que en la TAC previa
(figura 2).
Así pues, el diagnóstico del paciente
fue TBC diseminada probablemente
por reactivación de TBC en paciente en
diálisis en tratamiento crónico con corticoides. El diagnóstico se llevó a cabo
mediante anatomía patológica y la clínica del paciente. En este tipo de casos,
705
cartas al director
B. Moragrega1, R. Dolz2, I. López Alejandre3,
A. Núñez Sánchez1
1
Sección de Nefrología. Hospital Obispo
Polanco. Teruel. 2 Servicio de Medicina
Interna. Hospital Obispo Polanco. Teruel.
3
Sección de Nefrología. Hospital San Juan
de de Dios. Zaragoza.
Correspondencia: B. Moragrega
Sección de Nefrología. Hospital Obispo
Polanco. Ruiz Jarabo, s/n. 44002 Teruel.
[email protected]
Figura 2. TAC con contraste a nivel
esplénico tras 2 meses de tratamiento con
tuberculostáticos.
el diagnóstico de la infección es difícil,
porque la mayoría de las veces las pruebas de detección y de laboratorio son
negativaso, porque los pacientes presentan una clínica inespecífica y por la
localización extrapulmonar, por lo que
suelen retrasarse el diagnóstico y el inicio del tratamiento5. Coincidimos con
otros autores en la necesidad de mantener índices de alta sospecha y en el tratamiento empírico precoz, que reduce la
mortalidad.
1. Caminero JA, Caylà JA, Lara N, and the
working group on the current Status of
TBC in Spain. Evolution of TBC trends in
Spain, 1991-1999. Int J Tuberc Lung Dis
2000;7:1-7.
2. Resic H, Dizdarevic Z, Coric A, Avdic E,
Kukavica N, Mesic E. Evaluation of clinical
presentation and prognosis of tuberculosis
in patients undergoing hemodiálysis. Acta
Med Croatica 2008;62(1):65-8.
3. Aladrén MJ, Vives PJ, Celorrio JM.
Detección y prevención del desarrollo de
tuberculosis en pacientes en hemodiálisis
¿Un antiguo problema actual? Nefrologia
2004;25(3):253-60.
4. Klote MM, Agodoa LY, Abbott KC. Risk
factor for Mycobacterium tuberculosis in
US chronic dialysis patients. Nephrol Dial
Transplant 2006;21(11):3287-92.
5. Christopoulos AI, Diamantopoulos A,
Dimopoulos P, Goumenos D, Barbalias G.
Risk factors for tuberculosis in dialysis
patients: a prospective multi-center
clinical
trial.
BMC
Nephrology
2009;10:36.
706
Consumo de cocaína,
hipertensión arterial
y enfermedad renal
crónica
Nefrologia 2010;30(6):706-7
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Sep.10594
Sr. Director:
El consumo de cocaína se asocia con
múltiples complicaciones, entre las que
las más frecuentes son las cardiovasculares y las neurológicas1. En los últimos
años se ha ido conociendo el papel de
la cocaína como causante de daño renal
agudo y crónico. El consumo habitual y
de manera continuada puede producir
hipertensión arterial (HTA) severa y el
desarrollo de una insuficiencia renal
crónica terminal2-5.
Describimos el caso de un hombre de
26 años con consumo habitual de cocaína inhalada durante 6 años que
acudió a urgencias por disnea a mínimos esfuerzos y cefalea. Se objetivó
una tensión arterial de 200/110
mmHg, radiografía de tórax con patrón hiliofugal y una creatinina plasmática de 10 mg/dl. No existía elevación de los niveles de creatininquinasa,
ni se hallaron microhematuria o proteinuria. El paciente negaba el consumo
de cocaína desde hacía un mes por mal
estado general progresivo, no obstante
no se cursó muestra de orina para descartar su presencia. Se inició hemodiálisis a través de catéter yugular derecho
con franca mejoría clínica. Como antecedentes patológicos destacaban dos in-
gresos en otro centro hospitalario. El
primero hacía 2 años y medio debido a
emergencia hipertensiva con edema
agudo de pulmón que requirió de intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Existía, además, una insuficiencia renal aguda con creatinina
plasmática de 5 mg/dl en el contexto
de rabdomiólisis tras una inhalación de
cocaína. La ecocardiografía-Doppler
evidenció una severa hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo y una
función sistólica moderadamente deprimida. El eco-Doppler renal y los niveles de catecolaminas y metanefrinas
fueron normales. Sin necesidad de diálisis existió una recuperación completa de la función renal. El segundo ingreso, 6 meses antes del actual, se
debió a un episodio de dolor torácico
después de un consumo de cocaína; la
curva enzimática para troponinas fue
negativa, pero se comprobó una persistencia en la elevación de la creatinina
plasmática en 2,3 mg/dl, teniendo que
seguir la toma de irbesartán, amlodipino, carvedilol y torasemida para controlar la tensión arterial. Posteriormente el enfermo abandonó los controles
médicos. A las 6 semanas de iniciar
diálisis, y no existiendo mejoría de la
función renal, se realizó una biopsia
renal que mostró un 10% de los glomérulos con esclerosis global, el resto con
incremento variable de la matriz mesangial, un 12% con hialinosis segmentaria y un 40% con fibrosis moderada de la cápsula de Bowman. Las
arterias de mediano y pequeño tamaño
tenían una importante disminución de
la luz con hialinización de la íntima y la
media y proliferación intimal (figura
1). La inmunofluorescencia fue negativa. Después de 8 meses sin consumo
de cocaína, el paciente presenta una
tensión arterial estable de 135/85
mmHg con la necesidad de tratamiento con 5 fármacos antihipertensivos y
la continuación de programa de hemodiálisis tres veces por semana.
Las complicaciones renales más frecuentes por el consumo de cocaína se
deben a rabdomiólisis o HTA severa2. El
mecanismo de asociación entre la cocaína y la rabdomiólisis no está claro, pero
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
de paro cardíaco por arritmias, que incluso pueden ocurrir en la toma esporádica o aislada de esta droga8.
Como nefrólogos, es necesario que conozcamos la amplia patogenia que la
cocaína puede producir en el riñón, teniendo en cuenta su progresivo y elevado consumo.
Figura 1. Arterias con gran disminución
de la luz debido a gran proliferación e
hialinización de la íntima y media.
potencialmente incluye la isquemia debido a vasocostricción-vasospasmo, por
su acción simpaticomimética, lo cual
desencadena hipoxia tisular con necrosis miocítica, la toxicidad directa sobre
el tejido muscular, la hiperpirexia y el
aumento de la actividad muscular con
traumatismo reiterado por la agitación
inducida tras el consumo2,6. De manera
crónica, esta droga pone en marcha
cambios hemodinámicos y estructurales
mediados por el incremento en el estrés
oxidativo y el estímulo del sistema renina-angiotensina que llevan a un aumento en la matriz mesangial, fibrosis túbulo-intersticial y mayor aterogénesis4,5.
Además, el consumo crónico puede causar un círculo permanente de vasoconstricción, HTA y fracaso renal7. La tensión arterial puede ser extremadamente
elevada y frecuentemente relacionada
con el grado de afectación renal y resistente al tratamiento2.
Éste es el primer caso en nuestro hospital de insuficiencia renal crónica y necesidad de tratamiento renal sustitutivo
por el consumo de cocaína. En los antecedentes de este paciente destaca,
además, un episodio comprobado de
fracaso renal agudo por rabdomiólisis y
HTA severa de difícil control. Padece
también una afectación cardíaca en forma de hipertrofia ventricular izquierda
severa con fracción de eyección deprimida, patología descrita y relacionada
también con el consumo de cocaína,
además de la conocida cardiopatía isquémica en forma de angina de pecho e
infarto agudo de miocardio y episodios
Nefrologia 2010;30(6):698-713
1. Furaz K, Bernis C, Cirugeda A, Pérez A,
Sánchez JA. Infarto renal e insuficiencia
renal aguda por consumo de cocaína.
Nefrologia 2008;3:347-9.
2. Van der Woude FJ. Cocaine use and
kidney damage. Nephrol Dial Transplant
2000;15:299-301.
3. Van der Woude FJ. Severe renal arterioarteriolosclerosis after cocaine use.
Nephrol Dial Transplant 1999;14:434-5.
4. Norris KC, Thornill-Joiynes M, Robinson
Ch, Strickland T, Alperson BL, Witana SC,
et al. Cocaine use, Hypertension, and
End-Stage Renal Disease. Am J Kidney Dis
2001;38(3):523-8.
5. Jaffe
JA,
Kimmel
PL.
Chronic
Nephropaties of Cocaine and Heroin
Abuse: A critical Review. Clin J Am Soc
Nephrol 2006;1:655-67.
6. El-Hayek BM, Nogué S, Alonso D, Poch E.
Rabdomiólisis, síndrome compartimental y
fracaso renal agudo asociados a consumo
de cocaína. Nefrologia 2003;5:469-70.
7. Amodedo ML, Craver L, Marco MP,
Fernández E. Cocaine-induced acute renal
failure without rhabdomyolysis. Nephrol
Dial Transplant 1999;14:2970-1.
8. Lange LA, Hillis LD. Cardiovascular
complications of cocaine use. N Engl J
Med 2001;345(5):351-9.
M. Picazo Sánchez1, M. Cuxart Pérez 1,
F. Martín Romero2, R. Sans Lorman1
1
Fundació Salut Empordà. Hospital de Figueres.
Figueres. Girona.
2
Servicio de Anatomía Patológica.
Fundació Salut Empordà. Hospital de Figueres.
Figueres. Girona.
Correspondencia: M. Picazo Sánchez
Servicio de Nefrología. Fundació Salut
Empordà. Hospital de Figueres.
Figueres. Girona.
[email protected]
Ruptura espontánea
tardía del injerto renal
Nefrologia 2010;30(6):707-9
Sr. Director:
La ruptura espontánea del injerto renal
es actualmente una complicación infrecuente pero potencialmente grave del
trasplante renal, que puede derivar en la
pérdida del injerto e incluso ocasionar
la muerte del receptor1. En la era previa
a los anticalcineurínicos esta complicación era relativamente frecuente, y su
causa principal era el rechazo agudo
(RA); tras la introducción de la ciclosporina, las etiologías más prevalentes
son la trombosis de la vena renal2 y la
necrosis tubular aguda (NTA)3,4. También se han descrito casos asociados a
traumatismos sobre el injerto5. La mayoría de los casos de ruptura del injerto
acontecen en las tres primeras semanas
posteriores al trasplante6, siendo excepcional su presentación tardía. La clínica más frecuente es la tríada de dolor
sobre el injerto, oliguria e hipotensión7
y el diagnóstico puede confirmarse mediante ecografía y tomografía8. En el
pasado la nefrectomía urgente en los
pacientes inestables fue el tratamiento
más usado; más recientemente ha sido
posible salvar los injertos hasta en un
80% de los casos9, mediante estabilización hemodinámica agresiva y reparación quirúrgica urgente10.
Presentamos el caso de un hombre de
50 años portador de un trasplante renal
en el noveno mes de evolución, que
acudió al hospital por anuria de 12 horas de evolución y dolor lumbar homolateral al injerto. Entre sus antecedentes
personales destacaban ERC presuntamente secundaria a nefroangiosclerosis,
en tratamiento con diálisis peritoneal
durante 2 años antes del trasplante, hiperparatiroidismo secundario en tratamiento con cinacalcet, HTA crónica
bien controlada, dislipemia y tabaquismo previo al trasplante. Recibió su primer trasplante renal en mayo del 2007,
procedente de un donante cadáver de
55 años, recibiendo tratamiento inmunosupresor con 2 dosis de basiliximab,
707
cartas al director
tacrolimus, micofenolato sódico y esteroides. Inició la función renal de inmediato, y evolucionó favorablemente
hasta conseguir una creatinina basal en
torno a 1,5 mg/dl al mes del trasplante.
Siguió controles periódicos en consultas externas comportándose como buen
cumplimentador de la medicación. Una
semana antes del ingreso había acudido
a una revisión programada del noveno
mes, presentando función renal estable
(creatinina 1,5 mg/dl, MDRD 60 ml/min
y hemoglobina 15,8 g/dl), ausencia de
proteinuria o hematuria y tensión arterial
de 136/80 mmHg. Una ecografía de 2
meses de antigüedad con respecto al ingreso informaba de injerto renal de 122
mm de longitud, de ecoestructura y morfología normal sin evidencia de colecciones, IR: 0,62-0,64.
x 60 mm que se interpretó como un hematoma. Para completar el estudio se realizó una tomografía computarizada con
contraste que mostró realce de todo el riñón con dos imágenes lineales hipoecoicas, que se interpretaron como fractura
del polo inferior del injerto (figuras 1 y 2).
No se observaron imágenes de aneurisma
ni de tumor renal. Ante la estabilidad hemodinámica y el diagnóstico de ruptura
renal evolucionada se descartó tratamiento quirúrgico urgente. Se realizó una primera sesión de hemodiálisis; coincidiendo con ésta presentó reanudación de la
diuresis en 48 h con progresiva mejoría
de los parámetros analíticos. Se descartó
el diagnóstico de RA dada la evolución
favorable del paciente sin haber tomado
otras medidas terapéuticas y que tenía los
niveles de inmunosupresores en rango.
El día del ingreso se objetivaron anuria, febrícula de 37,5 ºC, sin signos de
infección aparente, tensión arterial
148/89 mmHg, frecuencia cardíaca 76
lat/min. Refería dolor lumbar izquierdo
y dolor moderado a la palpación abdominal en la fosa ilíaca izquierda sobre
el injerto, sin otros hallazgos significativos. Analítica en sangre: hemoglobina 13,6 g/dl, hematocrito 39,7%, leucocitos totales 14.500/µl, neutrófilos
85%, creatinina 7,7 mg/dl, urea 145
mg/dl, sodio 139 mEq/l, potasio 4,7
mEq/l, pH 7,34, bicarbonato sódico
21,2 mmol/l, INR 1,1, tiempo de tromboplastina 31 s. Analítica en orina: 375
hematíes/µl y proteínas 1.000 mg/dl.
Niveles de tacrolimus en sangre: 8,5
ng/ml. El paciente negaba traumatismos sobre el injerto o ejercicio físico
intenso. No había cambios en la medicación y el paciente aseguraba un buen
cumplimiento terapéutico. El tratamiento hasta el día del ingreso incluía:
prednisona 5 mg/24 h, micofenolato sódico 720 mg/12 h, tacrolimus 1 mg/12
h, omperazol, atorvastatina, amlodipino, irbesartán y bicarbonato sódico.
Al octavo día, no habiendo presentado
nuevas complicaciones, fue dado de alta
con una creatinina sérica de 2,6 mg/dl,
mostrando posteriormente una progresiva
recuperación de la función renal hasta alcanzar una creatinina sérica cercana a la
basal el día 14 (1,7 mg/dl). Desde entonces hasta la actualidad (2 años del episodio) ha mantenido una función renal estable en ausencia de proteinuria o de
hematuria.
Se realizó una ecografía-Doppler de urgencia que informaba injerto en fosa ilíaca izquierda (FII) de 121 mm con aumento de la ecogenicidad cortical, buena
perfusión, IR: 1, identificándose una colección organizada perirrenal de 93 x 37
708
ses del ingreso no mostraron signos de ectasia, colecciones perirrenales, evidencias
de angiomiolipoma o tumores del injerto.
Creemos que la situación de anuria y fracaso renal agudo podrían estar justificadas por la presencia de necrosis tubular
aguda secundaria a compresión del parénquima renal por el hematoma, probablemente ya presente en los días previos al
ingreso. Este caso resulta relevante por
cuanto se trata de una ruptura espontánea
tardía del injerto, no atribuible a las causas más prevalentes, en un paciente sometido a un trasplante renal estable de 9 meses de evolución.
En este tiempo no hemos conseguido filiar la etiología del episodio, habiéndose
descartado las causas más frecuentes de
ruptura del injerto como son el RA11, la
trombosis de la vena renal2 o los traumatismos sobre el injerto5. Sucesivas ecografías y dos TAC realizadas a los 6 y 12 me-
1. García Sánchez de la Nieta, MD, SánchezFructuoso AI, Alcázar R, Pérez-Contin MJ,
Prats D, Grimalt J, et al. Graft Salvage
Rate in Renal Allograft Rupture Associated
With Acute Tubular Necrosis. Trasplant
Proc 2004;36:3016-8.
2. Richardson AJ, Higgins RM, Jakowski AJ.
Spontaneous rupture of renal allograft,
the importance of renal vein thrombosis
in cyclosporine era. Br J Surg
1990;77:558.
3. Chan YH, Wong KM, Lee KC, Li CS.
Spontaneous renal allograft rupture
attributed to acute tubular necrosis. Am J
Kidney Dis 1999;34(2):355-8.
4. Busi N, Capocasale E, Mazzoni MP,
Benozzi L, Valle RD, Cambi V, et al.
Spontaneous renal allograft rupture
without acute rejection. Acta Biomed
2004;75(2):131-3.
5. Ahmed S, Batiuk TD. Broken kidney:
traumatic fracture of a renal allograft. Am
J Kidney Dis 2001;37(4):E33.
6. Holchleimer WB, Kafka R, Spechtenhauser
Figura 1. Tomografía computarizada del
injerto que muestra una colección
perirrenal del injerto compatible con
hematoma (flechas gruesas).
Figura 2. Tomografía computarizada del
injerto que muestra dos imágenes lineales
hipoecoicas compatibles con fractura del
polo inferior (flechas finas).
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
7.
8.
9.
10.
11.
B, et al. Renal allograft rupture is
associated with rejection or acute tubular
necrosis, but not with renal vein
thrombosis. Nephrol Dial Transplant
2001;16:124.
Lord RSA, Effeney DJ, Hayes JM, Tracy GD.
Renal allograft rupture: cause, clinical
features and management. Ann Surg
1973;177(3):268-73.
Soler R, Pérez-Fontán FJ, Lago M,
Moncalián J, Pérez-Fontán M. Renal
allograft rupture: diagnostic role of
ultrasound. Nephrol Dial Transplant
1992;7(8):871-4.
He B, Rao MM, Han X, et al. Surgical
repair of spontaneous renal allograft
rupture: a new procedure. ANZ J Surg
2003;73(6):381-3.
Shahrokh H, Rasouli H, Zargar MA, et al.
Spontaneous Kidney allograft rupture.
Transplant Proc 2005;37:3079-80.
Guleira S, Khazanchi RK, Dinda AK, et al.
Spontaneous Renal Allograft Rupture: Is
Graft Nefrectomy an Option? Trasplant
Proc 2004;36:3016-8.
J. Kanter Berga1, C. Cáceres Borrero1,
T. Ripollés González2, A. Ávila Bernabeu1,
E. Gavela Martínez 1, L. Pallardó Mateu1
1
Unidad de Nefrología. Hospital Dr. Peset.
Valencia.
2
Unidad de Radiología. Hospital Dr. Peset.
Valencia.
Correspondencia: J. Kanter Berga
Unidad de Nefrología. Hospital Dr. Peset.
avda., Gaspar Aguilar, 90. 46017 Valencia.
[email protected]
[email protected]
Coexistence of anti-GBM
antibodies and
MPO-ANCA in a patient
with systemic vasculitis
and crescentic
glomerulonephritis
Nefrologia 2010;30(6):709-10
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2010.Aug.10563
Dear Editor:
Anti-glomerular basement membrane
(GBM) antibodies are sometimes deNefrologia 2010;30(6):698-713
tected in patients with sera that contain antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs), especially in those
with specificity for myeloperoxidase
(MPO) 1-5. Double positive patients
may have a clinical course and response to treatment more typical of
vasculitis than of anti-GBM disease,
and renal function recovery may be
more likely if ANCAs are present1.
Recent observations3-5 however, have
failed to detect the differences described in early reports.
Here, we present a case of a 62 yearsold Caucasian female with rhinosinusitis and asthma diagnosed 2 years before was admitted at our Department
with renal failure requiring dialysis.
She had anorexia, weight loss (15% of
body weight), and weakness over the
last 7 months. One month before the
hospitalization she developed fever,
persistent cough, dyspnea, myalgias,
arthralgias, numbness and weakness of
lower limbs. Physical examination revealed pale skin, blood pressure of
135/78 mmHg, heart rate of 68 beats
per minute, respiratory rate of 18 cycles
per minute, body temperature of 36.3
°C, oliguria (350 ml/day). Cardiac, pulmonary and abdominal examination did
not reveal any changes. There was no
ocular inflammation, joint tenderness
or effusion, and rash. Neither edema
nor tenderness of lower limbs, nor peripheral lymphadenopathies was present.
Neurologic examination disclosed asymmetrical motor and sensory compromise of lower limbs.
Laboratory disclosed microcytic
hypochromic anemia (hemoglobin,
4.8 g/dl; mean globular volume, 76.9
fl; mean globular hemoglobin, 24.1
pg), leucocytosis (14.460/mm3), eosinophilia (2.300/mm3), thrombocytosis
(880.000/mm3), elevation of erythrocyte sedimentation rate (142
mm/hour) and of C-reactive protein
(20 mg/dl), renal failure (uremia, 199
mg/dl; creatinemia, 6.1 mg/dl), and
hiperkalemia (8.2 mEq/l). Urinalysis
showed proteinuria of 100 mg/dl
and 200 erythrocytes/microliter. Serum protein electrophoresis revealed
IgG/K monoclonal gammopathy. Hepatic function tests, lactate dehydrogenase, calcemia, and phosphatemia
were on the normal range.
Renal ultrasound revealed normal sized
kidneys, cortical hyperechogenicity,
normal parenquimatous differentiation,
and no hydronephrosis. Computed tomography (CT) of the face disclosed
mucous thickening of the frontal, ethmoid, sphenoid and maxillary sinuses
lining, and CT of the chest revealed
ground-glass opacities widely spread
across both lungs. Lower limbs electromiogram revealed severe multiple mononeuritis. Bone marrow biopsy disclosed eosinophilic hypercellularity and no
morphologic abnormalities. A renal
biopsy was performed and showed
CGN with linear deposition of IgG
along the glomerular capillaries (Figures 1 and 2). Serology for lupus (antinuclear, anti-double strand deoxyribonucleic acid, anti-Smith, extractable
nuclear and anti-ribonucleoprotein antibodies) was negative. Serum C3, and
Figure 1. Kidney biopsy showing
crescentic glomerulonephritis (Masson
trichrome, x100).
Figure 2. Immunofluorescence microscopy
showing linear deposition of IgG along the
glomerular capillaries (x400).
709
cartas al director
C4 were on the normal range. Serology
for human immunodeficiency virus
types 1 and 2, hepatitis B, hepatitis C
was also negative. Indirect immunofluorescence assay detected perinuclear
ANCA (p-ANCA) (90 U/ml) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) revealed MPO specificity. AntiGBM antibodies in serum (169 U/ml)
were detected by direct ELISA. According to these, the diagnosis of CGN
with double-positivity for anti-GBM
antibodies and MPO-ANCA was established. She underwent intermittent
hemodialysis, and immunosupressive
therapy with metilprednisolone (15
mg/kg/day, 3 days, IV) followed by oral
prednisone (1 mg/kg/day), cyclophosphamide (750 mg/m2, monthly, IV), and
plasma exchange with daily exchange
of one volume of plasma for 5% human
albumin for 14 days was initiated. She
also received red blood cell transfusions. Two weeks later, the patient was
asymptomatic, recovered diuresis, and
improved renal function. At hospital
discharge (day 38), uremia and creatinemia were 148 mg/dl and 2.5 mg/dl,
respectively, and hemoglobin was 10.9
g/dl. She had no clinical or laboratorial
evidence of disease relapse, and she remains out of dialysis.
This case illustrates several interesting
points. The patient presented with
symptoms and signs in other organs
suggesting systemic vasculitis. Serologic tests revealed coexistence of antiGBM antibodies and MPO-ANCA, and
histology showed CGN with linear deposition of IgG along the glomerular
capillaries. Although the patient presented with renal failure requiring
dialysis, there was renal function recovery after immunosupression with plasma exchange, without evidence of
disease relapse.
In a substantial proportion of patients
with CGN double-positivity for antiGBM antibodies and ANCAs (mostly
MPO-ANCA) is detected1-5. Double-positive patients may have a clinical course and response to treatment more typical of vasculitis than of anti-GBM
disease, and have possibly developed
710
anti-GBM antibodies secondary to vasculitic glomerular damage. Some patients have symptoms and signs in other
organs suggesting systemic vasculitis,
and renal function recovery may be
more likely if ANCAs are present1. Recent observations3-5 however, have failed to detect the differences described
earlier. Rutgers et al.4 reviewed 46
MPO-ANCA-positive, 10 double-positive and 13 anti-GBM-positive patients with CGN. Creatinemia was lower in ANCA-positive patients
compared to double-positive or antiGBM-positive patients (5.0, 10.3, 9.6
mg/dl, respectively; P = 0.01), and renal survival was different among the 3
groups (65%, 10%, and 15% of dialysis at 1 year, respectively; P = 0.04).
Levy et al.3 analyzed 27 patients with
CGN and double-positivity for antiGBM antibodies and ANCAs (mostly
MPO-ANCA), and described patient
and renal survival rates of 52% and
26%, respectively, at one year. Sixtyeight percent of patients were dialysisdependent at presentation, and none of
these recovered renal function, despite
immunosuppression with or without
plasma exchange.
Although patients with CGN and
double-positivity for anti-GBM antibodies and ANCAs may have a
poor prognosis when presenting
with severe disease, behaving more
like anti-GBM disease than vasculitis, and recovery from severe renal
failure may be rare, this case highlights that immunosupressive therapy with plasma exchange can improve patient and renal outcome in
such patients.
1. Bolton WK. Goodpasture’s syndrome.
Kidney Int 1996;50:1753-66.
2. Jannette
JC.
Rapidly
progressive
crescentic glomerulonephritis. Kidney Int
2003;63:1164-77.
3. Levy JB, Hammad T, Coulthart A, Dougan
T, Pusey CD. Clinical features and
outcome of patients with both ANCA
and anti-GBM antibodies. Kidney Int
2004;66:1535-40.
4. Rutgers A, Slot M, Van Paassen P, Van
Breda Vriesman P, Heeringa P, Tervaert
JW. Coexistence of anti-glomerular
basement membrane antibodies and
myeloperoxidase-ANCAs in crescentic
glomerulonephritis. Am J Kidney Dis
2005;46:253-62.
5. Yang G, Tang Z, Chen Y, Zeng C, Chen
H, Liu Z, et al. Antineutrophil
cytoplasmic antibodies (ANCA) in
Chinese patients with anti-GBM
crescentic glomerulonephritis. Clin
Nephrol 2005;63:423-8.
P. Fernandes1, J.A. Lopes1, L. Correia2,
S. Gonçalves1, S. Jorge1
1
Nephrology and Renal Transplantation
Department. Hospital de Santa Maria.
Lisboa (Portugal)
2
Anatomical Pathology Department.
Hospital de Santa Maria. Lisboa (Portugal)
Correspondence: J.A. Lopes
Nephrology and Renal Transplantation
Department. Hospital de Santa Maria.
Av. Prof. Egas Moniz, 1649-035 Lisboa. Portugal.
[email protected]
Tratamiento con
rituximab en un
paciente con
glomerulonefritis
p-ANCA, hemorragia
alveolar y múltiples
recidivas en
hemodiálisis
Nefrologia 2010;30(6):710-12
Sr. Director:
El tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA sigue siendo tema de interés. Los corticoides y la ciclofosfamida son aún piedra fundamental en el
tratamiento de las vasculitis asociadas
a ANCA. Destacamos, además, el uso,
ya estudiado en varias series de pacientes, de rituximab, un anticuerpo
quimérico anti-CD20, que parece tener
un efecto beneficioso en pacientes refractarios o intolerantes a la terapia de
primera línea y que también ha sido ya
utilizado en otros tipos de glomerulonefritis primarias.
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
Durante el curso de las vasculitis asociadas a ANCA pueden aparecer varios
brotes. En estos pacientes, ya con enfermedad crónica establecida en diálisis o
portadores de trasplante renal, la recidiva de la enfermedad de base suele ser
poco probable, pero no imposible.
Presentamos el caso clínico de un paciente con diagnóstico de vasculitis asociada
a ANCA con afectación pulmonar y renal
en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, con múltiples brotes a pesar
del tratamiento con ciclofosfamida, corticoides y micofenolato, que, al introducir tratamiento con rituximab, presenta
remisión completa de la enfermedad y
negativización de los niveles de ANCA.
Hombre de 65 años, ex-fumador, diabético, que ingresa en 2005 por clínica de
hemoptisis minor, edemas en las extremidades inferiores, polineuropatía, deterioro de la función renal y creatinina
de 6 mg/dl. Se objetivó anemia importante, junto con función renal alterada,
proteinuria de 1,5 g/día, hematuria con
hematíes dismórficos; los ANCA fueron
positivos con patrón MPO a títulos de
68,34 U/ml. Se realizó biopsia renal que
informó de glomerulonefritis extracapilar con necrosis fibrinoide y semilunas
con inmunofluorescencia negativa.
Dado el diagnóstico de glomerulonefritis extracapilar pauciinmune con afectación pulmonar, se inició tratamiento con
3 bolus de metilprednisolona a dosis de
1 g/día y ciclofosfamida en bolos mensuales. El paciente fue dado de alta con
creatinina de 2,9 mg/dl, continuando
con tratamiento con ciclofosfamida
mensual en bolos y corticoides.
Un año después del diagnóstico, en
2006, aún en tratamiento con ciclofosfamida y corticoides, presenta un nuevo brote de vasculitis con empeoramiento de la función renal (Cr de 10,4
mg/dl), aumento de la proteinuria y de
los niveles de p-ANCA (188 U/l), sin
signos de hemorragia alveolar. Fue tratado con bolos de metilprednisolona.
Dada la severidad del brote y la poca
mejoría de la función renal, requirió inicio de tratamiento sustitutivo renal a
través de hemodiálisis.
Nefrologia 2010;30(6):698-713
Durante el seguimiento del paciente,
éste fue diagnosticado de bronquiectasias, con varios ingresos por sobreinfección respiratoria.
En 2007, un año después del inicio de
la hemodiálisis y estando en remisión de
la enfermedad, reingresa por nuevo brote de vasculitis con episodio de hemoptisis, mialgias, astenia y empeoramiento
de la anemia. Los niveles de ANCA fueron de 100 U/l. Fue tratado con bolos de
corticoides y ciclofosfamida i.v., con remisión del brote. A los 6 meses, estando
en tratamiento con ciclofosfamida, presenta nuevo brote caracterizado por fiebre, astenia, hemoptisis y ANCA de 193
U/l. Se instauró tratamiento con corticoides y ciclofosfamida, y se añadió micofenolato como terapia de mantenimiento, que fue mal tolerado por clínica
digestiva, por lo que se suspendió.
Ante los antecedentes de varios brotes
de vasculitis a pesar del tratamiento estándar inmunosupresor con ciclofosfamida y estando en tratamiento sustitutivo renal con hemodiálisis, se decidió
realizar tratamiento con 4 dosis (375
mg/m2) de rituximab.
El paciente posteriormente siguió tratamiento con 4 bolos de ciclofosfamida
mensuales, permaneciendo en remisión
de la enfermedad y con negativización
de los ANCA, 21 meses después del inicio del tratamiento con rituximab, sin
haber presentado complicación secundaria alguna hasta el momento.
La patogenia de las glomerulonefritis
asociadas a ANCA no está del todo esclarecida. Los ANCA se han relacionado con la patogenia de las vasculitis,
aunque sus niveles circulantes no siempre se correlacionan con el nivel de actividad de la enfermedad. La generación de los ANCA viene dada por la
activación de linfocitos B autorreactivos mediante la estimulación crónica de
linfocitos T, hecho que explica la naturaleza recidivante de la enfermedad. A
su vez, los ANCA producen liberación
de radicales libres y enzimas proteolíticas que inducen daño del endotelio vascular en el tejido adyacente1.
El tratamiento inmunosupresor de los
brotes en pacientes en diálisis no difiere del tratamiento estándar para pacientes con enfermedad generalizada. En
cuanto al tratamiento de mantenimiento, se han ensayado varias opciones
para disminuir la toxicidad asociada a
la ciclofosfamida como azatioprina, micofenolato de mofetil y leflunomida2.
En los casos refractarios, rituximab ha
demostrado en varias series de pacientes ser efectivo en lograr remisión de
la enfermedad. Rituximab es un anticuerpo quimérico anti-CD20, que produce depleción de los linfocitos B, por
lo que se ha propuesto como terapia de
rescate en enfermedad refractaria, ya
que se sabe la importancia etiopatogénica de las células B en la generación
de ANCA3.
Como hemos comentado anteriormente,
la recidiva de las vasculitis es relativamente infrecuente en paciente en hemodiálisis, y más raro aún es encontrarnos
con pacientes que hayan presentado
múltiples recidivas como es el caso de
nuestro paciente, a pesar del tratamiento inmunosupresor estándar y a la hemodiálisis per se.
No existe mucha experiencia con el uso
de rituximab como terapia de rescate en
pacientes en hemodiálisis, pero, revisando la bibliografía, se ha ensayado el
tratamiento con rituximab en un paciente con el antecedente de enfermedad
crónica terminal en hemodiálisis como
terapia de linfoma de células B, demostrando que los niveles terapéuticos del
fármaco se mantienen en la sangre a pesar de la hemodiálisis, por lo que no es
necesario ajuste de la dosis del tratamiento4. Otro paciente con linfoma no
hodgkiniano con requerimientos de hemodiálisis fue tratado con rituximab sin
observar aumento de efectos adversos
con el tratamiento5.
En nuestro caso, se inició tratamiento
con cuatro dosis de rituximab acompañado de un bolo mensual de ciclofosfamida hasta un total de cuatro, con lo
que se logró la remisión de los brotes
de vasculitis, junto con la disminución
711
cartas al director
y la posterior negativización de los niveles de ANCA. Esto sugiere que rituximab
puede ser un fármaco eficaz como terapia
de rescate en pacientes en hemodiálisis
crónica con recidiva de la vasculitis.
1. Csernok E, Ai M, Gross WL, et al. Wegener
autoantigen induces maturation of dendritis
cells and licences them for Th1 priming via
the protease - activated receptor-2 pathway.
Blood 2006;107(11):4400-8.
2. Jayne DR, Rasmussen N, Andrassy K, et al.
A randomized trial of maintenance therapy
for vasculitis associated with antineutrophil
cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med
2003;349(1):36-44.
3. Wong C. Rituximab in refractory
antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: what is the current
evidence?. NDT 2007;22:32-6.
4. Jillella AP, Dainer PM, Kallab AM, Ustun C.
Treatment of a patient with end-stage renal
disease with Rituximab: pharmacokinetic
evaluation suggest Rituximab is not
eliminated by hemodialisis. Am J Hematol
2002;71(3):219-22.
5. Feldman G, Nattermann J, Gerhart T, Nähle
CP, Spengler U, Woitas R. Partial remission
of a newly diagnosed diffuse large B-cell
Non Hodgkin’s lymphoma in a hemodialysis
patient after administration of inmunochemotherapy with Rituximab-CHOP. Int J
Lab Hematol 2007;29(6):469-73.
M.A. Azancot, I. Agraz Pamplona, J. Fort Ros,
A. Marín Valencia, I. Gil Carballeira,
J. Camps Domenech
Sección de Nefrología. Hospital Vall d’Hebron.
Barcelona.
Correspondencia: I. Agraz Pamplona
Sección de Nefrología.
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona.
[email protected]
Insuficiencia renal
y diabetes. ¿Inercia
diagnóstica?
Nefrologia 2010;30(6):712-3
Sr. Director:
La diabetes mellitus (DM) es una causa
frecuente de insuficiencia renal (IR),
712
pero no todos los pacientes diabéticos
que presentan fracaso renal tienen
como única etiología dicha patología.
Presentamos el caso de un hombre de
62 años con antecedentes de hipertensión arterial (HTA), ulcus duodenal, infarto agudo de miocardio (IAM) y DM
tipo 2 diagnosticada en 2007.
En febrero de 2008 es ingresado en medicina interna, por pielonefritis con IR
aguda (MDRD 21 ml/min), interpretándose en el contexto de la propia infección, agravada por el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y
persistiendo al ser dado de alta. En septiembre de 2008 es remitido a la consulta de nefrología presentando IR grado 4
(MDRD 13,83 ml/min), proteinuria de
5 g/24 h y microhematuria persistente
(urocultivos negativos y citología negativa para malignidad). En el resto de la
analítica destaca: ANA, ANCA, antiMBG negativos. Inmunoglobulinas, cadenas ligeras, complemento y proteinograma normales. Serologías VHC,
VHB, VIH negativas. Ecografía abdominal: riñones de tamaño normal con
cortical moderadamente ecogénica y
sin evidencia de dilatación de la vía excretora. Fondo de ojo normal.
Dada la rápida progresión de la IR, sin
haber podido aclarar la etiología, se indica la realización de una biopsia renal en
la que se objetivan 21 glomérulos, seis
esclerosados y los restantes con expansión mesangial glomerular, apreciándose en uno de ellos una semiluna. Engrosamiento de la membrana basal tubular e
infiltrado inflamatorio intersticial moderado, con predominio de células plasmáticas, polimorfonucleares neutrófilos y
linfocitos. El estudio de inmunofluorescencia es negativo. Con microscopia
electrónica se demuestra engrosamiento
difuso de la membrana basal glomerular,
con la presencia de depósitos electróndensos subepiteliales que configuran los
típicos humps (figura 1).
Con estos hallazgos se llega al diagnóstico de glomerulonefritis de origen postinfecciosa (GNPI) complicando una
nefropatía diabética (ND).
Figura 1. M.E: GN postinfecciosa. Presencia
de depósitos electrón-densos subepiteliales
(humps).
Reinterrogando al paciente refiere una
clínica compatible con un proceso infeccioso de vías respiratorias altas, recurrente, y de meses de evolución. Se
toman muestras para cultivo (frotis faringeo, nasal, urocultivo) con resultado
negativo. A pesar de ello, y por los resultados anatomopatológicos, se decide
realizar tratamiento empírico con amoxicilina-ácido clavulánico, sin beneficio alguno en cuanto a la evolución de
la función renal.
Dada la situación avanzada de la IR y la
falta de respuesta al tratamiento, se decide inicio de diálisis.
Este caso clínico remarca el hecho de
que en la práctica clínica hay una extendida inercia a diagnosticar la patología
renal que se desarrolla en un paciente
diabético como ND; en un alto porcentaje de diabéticos tipo 2, que en diversas series alcanza el 45%, existe otra
enfermedad sobreañadida1.
Las etiologías descritas son muy variadas, siendo la GN membranosa la más
frecuente, y excepcionalmente el hallazgo conjunto de GNPI y lesiones de
ND. En relación con lo anterior, en las
Guías Americanas de Diabetes y Enfermedad Renal Crónica de 2007 se destaca la necesidad de realizar un estudio
histológico en aquellas situaciones con
presentación clínica atípica2, en nuestro caso, deterioro rápido de la función
renal, microhematuria e incremento
brusco de la proteinuria.
La GNPI es una entidad cuya incidencia ha disminuido en las últimas tres
Nefrologia 2010;30(6):698-713
cartas al director
décadas3. Como se refleja en el registro de Glomerulonefritis de la S.E.N.,
es una entidad raramente biopsiada.
Sin embargo, en una revisión reciente
sobre 1.012 biopsias, se encontraron
hallazgos compatibles con GNPI en el
10,5%. En un 40% de éstas existían
también datos de ND4. Más recientemente, en una serie de 86 biopsias de
pacientes adultos con GNPI, el 29%
tenían datos de ND. La evolución fue
peor en aquellos casos con glomeruloesclerosis diabética sobreañadida. La
diabetes y la edad fueron los principales factores de riesgo para presentar
GNPI y el grado de IR el principal
factor pronóstico5.
Este caso nos recuerda que no tenemos
siempre diagnosticada la causa de la IR
por el hecho de tratarse de pacientes
diabéticos y que la GNPI no ha desapa-
Nefrologia 2010;30(6):698-713
recido en la clínica, sino que, simplemente, está infradiagnosticada.
1. Pham TT, Sim JJ, Kujubu DA, et al.
Prevalence of nondiabetic renal disease in
diabetic patients. Am J Nephrol
2007;27:322.
2. Fingerhut D. KDOQI Clinical Practice
Guidelines
and
Clinical
Practice
Recommendations for Diabetes and
Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis
2007;49(Suppl 2).
3. Coppo R, Gianoglio B, Porcellini MG,
Maringhini S. Frequency of renal diseases
and clinical indications for renal biopsy in
children (report of the Italian National
Registry of Renal Biopsies in Children).
Group of Renal Immunopathology of the
Italian Society of Pediatric Nephrology and
Group of Renal Immunopathology of the
Italian Society of Nephrology. Nephrol Dial
4. Haas M. Incidental healed postinfectious
glomerulonephritis: a study of 1012 renal
biopsy specimens examined by electron
microscopy. Hum Pathol 2003;34(1):3-10.
5. Nasr SH, Markowitz GS, Stokes MB, Said
SM, Valeri AM, D’Agati VD. Acute
postinfectious glomerulonephritis in the
modern era: experience with 86 adults
and review of the literature. Medicine
(Baltimore) 2008;87(1):21-32.
R. Blanco García1, J.J. Bravo López2,
A. Pérez3, M. Moreiras Plaza1
1
Servicio de Nefrología. Hospital Xeral. Vigo
2
Complexo Hospitalario. Ourense.
3
Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Xeral. Vigo.
Correspondencia: Raquel Blanco García
Servicio de Nefrología. Hospital Xeral. Vigo.
[email protected]
713
En memoria del
Profesor Saulo Klahr
E.J. Fernández Ruiz
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz
Permitidme, estimados colegas, glosar la figura de
un nefrólogo insigne, maestro de maestros, de biografía humilde pero llena a rebosar de trabajo y de
docencia, y que merece nuestro más sentido homenaje de admiración y gratitud. Me refiero a nuestro amigo el Prof. Saulo Klahr, fallecido en su casa
de San Luis, capital del Estado norteamericano de
Missouri el pasado 3 de junio tras una lenta y penosa enfermedad, y rodeado de su amada familia.
Hace unos días, pude leer en un periódico digital
colombiano, en Internet, este sencillo e impactante titular: «Falleció nefrólogo caucano, eminencia
en Estados Unidos». En tan breves palabras supieron reflejar su condición de médico nefrólogo, que
había nacido en su querida Colombia, y que había
llegado al final de sus días en el país más avanzado del mundo, y mereciendo además la consideración de eminencia, es decir, «sublime», «que sobresale entre los de su clase».
Saulo Klahr tuvo a bien nacer en 1935 en Santander de Quilichao, en el Departamento de Cauca, al
sur de la República de Colombia, de ahí el cariñoso apelativo de «caucano». Desde joven se sintió
atraído para ejercer como médico, para lo que se
trasladó a la Universidad Nacional de Bogotá, obteniendo en su Facultad de Medicina su Grado de
Licenciatura en 1961. En seguida solicitó hacer su
residencia y especialidad en la Escuela de Medicina de la Universidad Washington de San Luis,
siendo aceptado ese mismo año.
Allí conocería 2 años después a Eduardo Slatopolsky, y como cuenta este último, «desde entonces fue mi amigo, mi amigo más íntimo». También
en aquella época se enamoró perdidamente de Carol de Clue, una bella enfermera de la Unidad Metabólica, con la que se casó en 1965. Carol fue una
adorable amiga y esposa leal, en la que se ha apoyado Saulo durante toda su vida, trabajando juntos
codo a codo, y otorgándole la dicha de traer al
mundo a dos hijos, James y Robert. Ninguno de
ellos siguió la profesión de su padre, estudiando
Derecho. Ya casados obsequiaron a sus padres con
cuatro bulliciosos nietecitos, que serían la alegría
de la casa de los abuelos.
En lo científico podemos afirmar de forma concluyente que la vida profesional del Prof. Klahr, toda
ella desarrollada en la División Renal del Hospital
Universitario de la Universidad Washington de
San Luis, fue meteórica y espectacular, ya que
Saulo era un hombre brillante, de una enorme capacidad de trabajo, trabajador compulsivo, de memoria fotográfica, muy meticuloso, y «siempre
preparado», nos dice Eduardo Slatopolsky.
Es preciso recordar que cuando el joven Saulo llegó desde su tierra natal a este enorme y prestigioso hospital americano, el Jefe de la División Renal
no era otro que Neal S. Bricker, el gran investigador que desarrolló la teoría de la «nefrona intacta»,
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de enorme y reconocido prestigio, y que en sólo 10
años Saulo Klahr pasó de ser médico residente a
Profesor de Medicina y Jefe de esta División Renal, en 1972, labor que ejercería durante 20 años.
En 1986 fue ratificado como Profesor Joseph
Friedman de Medicina y en 1991 se le nombró Jefe
del Servicio de Medicina en el Hospital Judío en
San Luis.
Dr. Saulo Klahr, 1935-2010.
Sería necesario mucho tiempo y espacio para describir la producción científica del Dr. Klahr. Durante su vida publicó más de 500 artículos, la mayoría de ellos fruto de su actividad investigadora,
y escribió unos 20 libros, la mayoría de ellos dedicados a facilitar el aprendizaje de la especialidad
de la primera generación de nefrólogos del mundo
entero. Por ello, cuando algunos iniciábamos
nuestro obligado autoaprendizaje en la diálisis y en
las alteraciones del metabolismo hidroelectrolítico
al inicio de los años setenta, ante la incertidumbre
de una especialidad que estaba por nacer, fueron
los libros de Saulo Klahr los que más nos ayudaron. Fue para algunos un «maestro en la distancia».
Tuve el honor y el placer de conocer al Prof. Saulo Klahr en el año 1980, precisamente en Sevilla,
en una de las reuniones anuales propiciadas por el
entonces Catedrático de Patología Médica de la
Universidad de Sevilla, el Prof. Antonio Aznar, las
«Jornadas Endocrinológicas». En ellas colaboraba
nuestro buen amigo Francisco Llach, a la sazón en
la Universidad de Oklahoma, que cada año venía
acompañado de muy prestigiados colegas nefrólogos de Estados Unidos para ofrecernos unas interesantísimas charlas sobre aspectos novedosos de
la nueva especialidad. Recuerdo cariñosamente a
Eduardo Slatopolsky, Morton H. Maxwell, Charles R. Kleeman, Saul Massry, Solomon Papper,
Jack W. Coburn, Robert Narins, y otros más.
Una simpática anécdota: con este apellido de Klahr,
y trabajando en San Luis, en el Estado de Missouri, y tras haber estudiado en inglés su libro de texto
Renal and Electrolyte Disorders, dentro de la serie
Differential Diagnosis de Arco Publishers, yo estaba convencido de que el autor «era» un profesor
americano. Precisamente me había llevado a Sevilla el ejemplar que tanto utilizaba porque tenía la
ilusión de que lo firmase. Así que en cuanto me señalaron quién era, me acerqué y le pregunté (en el
más correcto inglés que pude) si podía dedicármelo. ¡Cuál no sería mi asombro cuando me contestó
con ese gracejo tan suyo: «¡ Pues claro que sí, cómo
no, mi amigo, con gran placer!» y allí mismo, en el
pasillo, me escribió una cariñosa dedicatoria, y me
aclaró su origen colombiano. Luego subió al estrado y con la voz queda y dulce que siempre le caracterizó solicitó «su primer diapositivo».
Cuatro años después, en 1984, editó su libro The
Kidney and Body Fluids in Health and Disease, de
un gran valor para los residentes de nefrología, aún
hoy día, y en 1995 colaboró con Harry R. Jacobson
y Gary E. Striker en su reconocida obra, The Principles and Practice of Nephrology. Posteriormente,
nos volvimos a saludar en algunos congresos y
eventos de nuestra ya floreciente especialidad, creció nuestra amistad y, en abril del año 1993, en que
organizamos en Cádiz la Reunión de la Sociedad
Andaluza de Nefrología, tuvo la amabilidad de
aceptar nuestra invitación a participar en ella.
En aquel momento, Saulo era el investigador principal
del ya clásico Estudio «Modification of Diet in Renal
Disease (MDRD)» en el que se intentaba evaluar el
efecto de la dieta restringida de proteínas sobre el posible enlentecimiento de la progresión de la insuficiencia renal. El trabajo se había comenzado casi 2 años
antes y estaba a punto de finalizar. Le propusimos que
su conferencia principal tratara sobre estos resultados.
Por supuesto que lo aceptó sin ningún atisbo de duda.
Pero ya en el momento de iniciar su exposición nos explicó que, por contrato suscrito con el The New England Journal of Medicine, no podría presentar ni una
sola imagen de sus resultados antes de su publicación,
por lo que sin inmutarse nos explicó detalladamente
todos los resultados del trabajo durante unos 45 minutos.. ¡¡Sin utilizar ni una sola diapositiva!!
El Prof. Saulo Klahr recibió diversos premios a lo
largo de su vida y ocupó puestos de gran responsabilidad, habiendo sido el 20.º Presidente de la
Sociedad Americana de Nefrología en 1985 y Presidente de la National Kidney Foundation en 1988,
y ocupado el cargo de Editor Jefe de publicaciones
como The Journal of Clinical Investigation, The
American Journal of Kidney Diseases y Kidney
International. En 1998 recibió el Premio John P.
Peters de la American Society of Nephrology, y en
2002 el National Torchbearer Award de la American Kidney Foundation y el Edward N. Gibbs
Award de la New York Academy of Medicine.
En los últimos años aún tuvimos la oportunidad de
oír su docta palabra en alguna de las estupendas
reuniones que bajo el nombre de «Riñón e Hipertensión» organizaban Fernando Valderrábano, primero, y José Luño después. Ya la última vez noté
cambios sutiles en su actuación, que nos hacían
presagiar una incipiente enfermedad de Alzheimer
que daría al traste con tan brillante maestro. Deseo
terminar haciendo mías las palabras de su amigo
del alma Eduardo Slatopolsky: «Saulo, I miss you!
Until we meet again…».

PDF Número - Revista Nefrologia

Transcripción

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