“CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO. EXPERIENCIA EN

“CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO. EXPERIENCIA EN

“CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO. EXPERIENCIA EN PACIENTES DEL INCAN” Autor Principal: Dr. José Ramón Hernández Paz, Residente de Radiología Oncológica Co-­‐autores: Dra. Yolanda Villaseñor Navarro (Jefa del Departamento de Radiología e Imagen), Dra. Irma Pérez Zuñiga (Médico Adscrita al Servicio de Radiología e Imagen) Instituto Nacional de Cancerología. Departamento de Radiología e Imagen. Av. San Fernando No. 22. Col. Sección XVI. Delegación Tlalpan, C.P. 14080 México, D.F. Tel: 56280400 Copias (copies): Dr. José Ramón Hernández Paz, email: [email protected] Dirección del autor: Calle Francisco Márquez. No. 109-­‐8, entre Mazatlán y Yautepec, Col. Condesa, 06140, Cuauhtemoc, México, D.F. Celular: 55-­‐14751017 RESUMEN INTRODUCCIÓN: El carcinoma de mama constituye la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres en nuestro país. Los estudios de biología molecular han permitido una nueva clasificación del cáncer de mama donde resalta el subtipo triple negativo que lleva su nombre por la ausencia de expresión de receptores de estrógenos, progesterona y Her2-­‐Neu. Este subtipo en México es más frecuente que lo reportado en la literatura a nivel mundial y últimamente ha despertado interés en los especialistas Oncólogos por la pobre respuesta a la terapia disponible, su manifestación en pacientes jóvenes, con tumores de rápido crecimiento, voluminosos, con alta frecuencia de afección ganglionar, a distancia y recurrencia. El objetivo del presente estudio es demostrar en pacientes del INCan con CMTN el grupo etario más afectado, tipo histológico más frecuente, apariencia en los diferentes estudios de imagen y el porcentaje de afección ganglionar y a distancia. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio longitudinal retrospectivo, observacional, donde se incluyeron 100 pacientes de sexo femenino, de edad y raza indistinta, que acudieron al INCan en el período comprendido entre febrero del 2010 y mayo del 2013, con cáncer de mama triple negativo. A todos los pacientes se les realizó mamografía y ultrasonido y a 4 pacientes Resonancia Magnética de mama. El estado triple negativo, tipo histológico y grado tumoral fue extraído del reporte de patología y los datos clínicos se obtuvieron de la base de datos del Instituto. RESULTADOS: En nuestro estudio el grupo etario mas afectado fue entre los 41-­‐50 años. El tamaño tumoral predominante fue entre 2-­‐5cm en 46% de las pacientes. Al momento del diagnóstico 65 pacientes manifestaban datos clinicos y radiológicos de metástasis ganglionar y en 50 de ellas se confirmó histológicamente. La glándula mamaria izquierda fue más afectada (54%), en 42% de las pacientes la lesión se encontraba en el Cuadrante Superoexterno, con predilección por el tercio medio (40%). El hallazgo dominante por mastografía fue el nódulo 73% de morfología irregular (42%) y lobulada (40%), de bordes indistintos (71.2%) y espiculados (6.8%) de alta densidad (75%). Por Ultrasonido la presentación más frecuente fue el nódulo 83%, de morfología irregular (53%) y lobulada (36%), de márgenes imprecisos, angulados y microlobulados (90%), hipoecoico (99%), heterogéneo (91%), con interfase abrupta (78%), orientación antiparalela (55%) y sin características acústicas posteriores (67%). Por resonancia magnética el hallazgo predominante fue la presencia de masa con realce anular y curva tipo III. 28% de las pacientes mostraron enfermedad metastásica a distancia siendo más frecuente a pulmón (15%), SNC (10%) y hueso (6%). CONCLUSIONES: •
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El grupo etario más afectado fueron pacientes entre 41-­‐50 años. El tipo histológico más frecuente fue el carcinoma ductal invasor en el 89%. No hay un patrón clásico por mastografía que defina al cáncer de mama triple negativo, sin embargo ante la presencia de un nódulo irregular o lobulado, de bordes indistintos, alta densidad, localizado en el tercio medio del cuadrante superoexterno con o sin distorsion de la arquitectura se deberá considerar la posibilidad de que se trate de este subtipo de cáncer, más aun si se presenta en pacientes premenopáusicas. Por Ultrasonido ante un nódulo lobulado o irregular, de margenes imprecisos, angulados o microlobulados, hipoecoico, con interfase abrupta y sin características acústicas posteriores se deberá considerar la posibilidad de este subtipo de cáncer. Por resonancia magnética el hallazgo predominante fue la presencia de masa con realce anular y curva tipo III. •
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El porcentaje de afección ganglionar en el CMTN al momento del diagnóstico fue de 65% y constituye criterio de mal pronóstico para recurrencia. El procentaje de metástasis a distancia fue de 28%, con predilección por el pulmón en un 15%. PALABRAS CLAVES: Cáncer de mama; tipo basal; triple negativo; inmunohistoquímica; mamografía; ultrasonido; resonancia magnética. INTRODUCCIÓN: En las mujeres, el carcinoma de mama constituye la primera causa en incidencia y mortalidad por cáncer a nivel mundial. En México se reporta una incidencia de 13,939 casos (21.2%) y una mortalidad de 5,217 casos (13.3%), según el GLOBOCAN en el 2008. Histológicamente, el cáncer de mama se clasifica en dos grupos: el carcinoma in situ y el carcinoma invasor; este último representa entre el 70-­‐85% del total de casos y se caracteriza por invasión de la membrana basal y del estroma subyacente desde donde puede invadir los vasos sanguíneos, linfáticos regionales y a distancia (1). Clásicamente el cáncer de mama se ha dividido en 18 subtipos histopatológicos entre los que destacan el carcinoma ductal sin características específicas (79%), el lobulillar (10%), el tubular (6%), el mucinoso (2%), el medular (2%), el papilar (1%) y el metaplásico (1%) (2). El carcinoma ductal sin características específicas representa aquel tumor que no expresa hallazgos morfológicos suficientes que permitan clasificarlo en uno de los otros 17 subtipos. Desafortunadamente esta clasificación histológica es heterogénea y no permite asignar pronóstico y tratamiento específico a cada subgrupo. El perfil de expresión genética y los avances en la biología molecular han permitido una nueva forma de clasificación del cáncer de mama, descrita desde el año 2001 por Sorlie y cols, (3) en subtipos con manifestación clínico-­‐patológica diversa según la expresión de receptores de estrógenos (RE), progesterona (RP), del factor de crecimiento epidérmico humano conocido como Her-­‐2-­‐Neu y de múltiples marcadores específicos de células luminales, basales y estromales, entre otros (4). El 75-­‐80% de los cánceres de mama son positivos para RE y RP, el 15-­‐20% son positivos para el Her-­‐2-­‐
Neu, el restante 10-­‐15% representan los cánceres de mama que no expresan RE, RP ni Her-­‐2-­‐Neu y son conocidos por este fenotipo como “Triple Negativos”. La clasificación según el perfil molecular del cáncer de mama quedaría representada de la siguiente manera, cada subtipo con pronóstico diferente y tratamiento bien establecido: Ver figura 1.
(5) Los de tipo luminal (“A” y “B”) representan el 60% de estas formas biológicas y clínicas distintas. Son RE y RP positivos, Her-­‐2-­‐Neu -­‐/+ (luminal “A” o B”, respectivamente); expresan citoqueratinas de bajo peso molecular que son características de las células luminales (CK7, CK8, CK18 y CK 19) y moléculas de adhesión de células epiteliales. Se considera que se originan de una célula precursora luminal mal diferenciada. Tienen buen pronóstico, especialmente el luminal “A” que expresa gran cantidad de receptores estrógenicos (> 200 H-­‐SCORE) con un índice de proliferación bajo (Ki67 < 14%) lo que se traduce en una adecuada respuesta a las terapias endocrinas (6). El subtipo Her-­‐2-­‐Neu, representan el 15-­‐20% del total, son RE y RP negativos y Her-­‐2-­‐Neu +; no responden a las terapias hormonales, pero si al anti-­‐Her2 (trastuzumab). Su origen se considera que es a partir de una célula precursora luminal mal diferenciada. Su pronóstico es malo al compararlo con los de tipo luminal, pero mejor que el subtipo triple negativo. El subtipo normal (“normal-­‐like”) no representa un verdadero subtipo y se ha determinado que el perfil genético expresado por esta variante es secundaria a sobreexpresión de células normales mamarias en la muestra y no de las verdaderas células neoplásicas (7). Los del tipo basal (“basal like”) representan el 15% del cáncer de mama a nivel mundial, 17% en las mujeres no Afroamericanas y 27% en las mujeres Afroamericanas (8). Cabe mencionar que el subtipo basal no es sinónimo del cáncer de mama triple negativo ya que este último es un término basado en la expresión de receptores, en cambio el tipo basal es definido usando microarreglos de DNA (9). Debe recordarse que aproximadamente un 85% del CMTN forman parte del subtipo basal (10). El cáncer de mama tipo basal se caracteriza por la ausencia de expresión de receptores hormonales (estrógenos, progesterona y Her2), así como por la expresión de marcadores característicos de las células mioepiteliales y de sus genes relacionados como son las citoqueratinas basales de alto peso molecular (CK 5/6, CK14, CK17), vimentina, P-­‐
caderina, Ab Cristalina, Caveolinas 1 y 2, B4 integrina, nestina, osteonectina, osteopontina y claudinas 1 y 4, (11 y 12) y de varios genes involucrados en la proliferación celular (13). El panel de inmunohistoquímica con mayor uso actual para el diagnóstico de este subtipo incluye RE, RP, Her2-­‐Neu y CK 5/6 con una sensibilidad de 76% y una especificidad de 100% (14). El origen de la célula precursora de este subtipo es aún motivo de controversia; se plantea que puede ser de una célula precursora multipotencial, de una célula progenitora luminal parcialmente comprometida o de las células mioepiteliales o basales (de ahí su nombre “basal like”), esta ultima teoría es la más aceptada (15). La deficiencia por inactivación del gen supresor tumoral BRCA1 localizado en el cromosoma 17 q12-­‐21 conlleva una fuerte predisposición en las mujeres a desarrollar cáncer de ovario y cáncer de mama con comportamiento agresivo, este último con frecuencia triple negativo (16). En los últimos años, el CMTN ha despertado gran interés debido a que muestra resistencia a las diversas modalidades de tratamiento como son la terapia hormonal y terapias blanco, quedando sólo disponible la quimioterapia citotóxica sistémic como piedra angular de tratamiento (17). Clínicamente, el cáncer de mama triple negativo es más común en mujeres premenopáusicas (menores de 50 años), de raza negra o hispanas y de bajo estatus socioeconómico (18). Su presentación es tardía como cánceres de intervalo, de gran tamaño, con una media de 3.7cm (rango de 1-­‐13cm), con mayor tasa de afección ganglionar y a distancia al compararlo con los otros subtipos. Generalmente son poco diferenciados, con grado histológico e índice mitótico elevado (8). Su pronóstico es sombrío con mayor tasa de recurrencia local, regional y a distancia, menor sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global (10). En un estudio se demostró un patrón de metástasis a distancia con una alta frecuencia de afección a médula espinal, meninges, cerebro, hígado y pulmón (19). Es de mencionar que en México el cáncer de mama triple negativo tiene una frecuencia del 15-­‐20%, mayor que la reportada en la literatura mundial. La detección del CMTN en un estadio temprano es vital. Pocos reportes existen sobre las características radiológicas de este subtipo y algunos autores mencionan que los hallazgos típicos de malignidad pueden estar ausentes, avalando la necesidad del empleo de modalidades de imagen distintas y complementarias para lograr un diagnóstico precoz y certero (20). Por mamografía, se presentan como una masa redonda, oval o lobulada (85%), de bordes indistintos (60%) y solamente 18% tienen márgenes espiculados. El 21% se presentan como asimetría focal, 5% como distorsión de la arquitectura y mamográficamente ocultos hasta un 10% (20). Su asociación con microcalcificaciones se ha reportado en un 11.8% (21) lo que concuerda con la baja incidencia de CDIS asociado. La combinación entre los hallazgos mamográficos y patológicos sugiere un patrón rápido de carcinogénesis que conduce directamente a un cáncer invasor con escaso componente in situ o fase pre-­‐cancerosa (22). Por ultrasonido, predomina la morfología irregular (58.5%) y oval (36.6%), generalmente con bordes microlobulados (51.2%), orientación paralela (53.7%), halo ecogénico (53.7%), complejos (48.8%) e hipoecoicos (41.4%), sin características acústicas posteriores (73.2%) y generalmente sin cambios en el tejido adyacente (41.5%) aunque en menor proporción pueden asociarse a distorsión de la arquitectura (26.6%) (23). A la aplicación del doppler color predomina la hipovascularidad (41.2%) (21). La imagen por Resonancia Magnética tiene alta sensibilidad y pobre especificidad en la detección del cáncer de mama (90 y 44% respectivamente). Sin embargo está demostrado que es el método de elección en el diagnóstico de este subtipo molecular con una sensibilidad cercana al 100%. Por este método generalmente se presenta como lesiones hiperintensas en T2 (24), con realce de tipo masa reportado en 93 a 97% de los pacientes y en el 3 a 7% restante como realce de tipo no masa (24, 25); predomina la morfología redondeada u oval (47%), con bordes irregulares en un 61% y circunscritos en un 39%, (24, 26). El patrón de realce que predomina es el de tipo anular, en 80% y 76.5% reportado en dos estudios respectivamente (24, 26). Este realce se observa esporádicamente en lesiones malignas pero su presencia tiene un elevado VPP de malignidad (27). Los septos internos con realce y/o la presencia de realce central es una hallazgo infrecuente por resonancia magnética sin embargo estos sólo se presentan en lesiones malignas (VPP del 100%). Esta reportado que este patrón de realce se presenta hasta en un 30.7% de los cánceres triple negativos y sugiere un comportamiento histológico agresivo (27). El patrón de curva de realce-­‐tiempo reportado es de tipo III en hasta 91% de los pacientes (26). Cabe mencionar la utilidad de la resonancia magnética en el diagnóstico de multifocalidad, multicentricidad, bilateralidad y en la valoracion de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama en general. La afección ganglionar axilar se ha reportado hasta en un 48%, sin embargo esta demostrado que depende del tamaño tumoral, grado, tipo histológico e infiltración linfovascular al momento del diagnóstico (25). OBJETIVOS: •
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Establecer el grupo etario más afectado en mujeres con cáncer de mama triple negativo tratadas en el INCan. Determinar el tipo histológico más frecuente asociado al CMTN. Evaluar retrospectivamente las características por imagen (mamografía, ultrasonido y resonancia magnética) cuyo conocimiento pudiera orientar y mejorar el diagnóstico del CMTN al momento de su presentación. Identificar el porcentaje de afección ganglionar al momento del diagnóstico en mujeres con CMTN. Documentar los principales sitios de metástasis en el CMTN. MATERIAL Y MÉTODO: Se realizó un estudio longitudinal retrospectivo, observacional, donde se incluyeron 100 pacientes de sexo femenino, de edad y raza indistinta, que acudieron al INCan en el período comprendido entre febrero del 2010 y mayo del 2013, con cáncer de mama triple negativo. La edad y la forma de presentación clínica en cada caso se obtuvo de la base de datos del INCan. A todos los pacientes se les hizo mamografía y ultrasonido. Proyecciones estándar (CC y MLO) fueron realizadas y proyecciones adicionales según se considero necesario en cada paciente, usando mastografos digitales Lorad Selenia (Hologic). El ultrasonido mamario se realizó con equipos Aloka prosound alfa 7 y GE Volluson 730 expert, con transductores lineales de 7 a 13Mhz, a cargo de técnicos especializados en imagen mamaria. Solamente en 4 pacientes se realizó Resonancia Magnética de mama. Los estudios fueron interpretados en monitores de lectura según lo especifica la norma ofical mexicana 229-­‐SSA2-­‐2011, utilizando el sistema de archivo y transmisión de imágenes (PAC-­‐RIS) Carestream, versión 11. La lectura estuvo a cargo de médicos radiólogos especialistas en imagen mamaria, con más de 5 años de experiencia. La caracterización de lesiones por mamografia, ultrasonido y Resonancia magnética se realizó acorde al lexicon de la 4ta edición del Bi-­‐Rads. El estado triple negativo, tipo histológico y grado tumoral fue extraído del reporte de patología. Inmunohistoquímica estándar y amplificación por hibridación e inmunofluorescencia in situ fueron usados para definir la positividad al Her-­‐2-­‐
Neu. RESULTADOS: Se incluyeron en el estudio un total de 100 pacientes, cuya distribución etaria se muestra en el gráfico I. Gráfico I. Relación por grupos < 30 años etarios 12% 9% 1% 2% 31-­‐40 años 41-­‐50 años 16% 51-­‐60 años 26% 34% 61-­‐70 años 71-­‐80 años > 80 años El patrón mamográfico prevalente fue el fibroglandular (55%), seguido por el heterogéneamente denso (30%), graso (14%) y solo 1% presentó patrón extremadamente denso. Se encontró mayor afección de la mama izquierda (54 vs 46%). La localización de la lesión por cuadrantes se resume en el gráfico II. El tercio medio fue el más afectado en el 40% de los pacientes, seguido por el tercio posterior (20%) y la combinación de tercio medio y posterior en 19%. Gráfico II. Localización de la lesión CSE CSI 11% 4% 12% CIE 42% RETROAREOLAR DIFUSA 26% 34% 16% CII OTRAS Solamente una paciente mostró afección bilateral. Unifocalidad, multifocalidad y multicentricidad se detectó en 68%, 16% y 16% de las pacientes respectivamente. El tamaño tumoral clínico-­‐radiológico predominante fue el siguiente: 2-­‐
5cm (46%), >5cm (27%), 1-­‐2cm (23%) y <1cm (4%). Los hallazgos por mastografía se resumen en el gráfico III. Gráfico III. Hallazgos por mastograaa 9% 7% NÓDULO ASX 9 % ASX FOCAL ASX GLOBAL 2% DISTORSIÓN 73% En 10% de las pacientes, los hallazgos antes mencionados se asociaron a microcalcificaciones heterogéneas y pleomorfas, en seis eran de alta densidad y en los cuatro restantes de baja densidad. Por ultrasonido, el hallazgo dominante fue el nódulo en 83% de los pacientes, en 10% se encontró una zona hipoecoica heterogénea mal definida y en 7% restante distorsión de la arquitectura ecográfica. Los hallazgos asociados se resumen en el grafico IV. Gráfico IV. Hallazgos ecográficos asociados 2% 13% 37% 37 % DISTORSION ARQUITECTURAL ENGROSAMIENTO CUTANEO EDEMA DE PIEL RETRACCIÓN 44% CAMBIOS EN LOS DUCTOS Según la histología el tipo histológico prevalente fue el ductal (89%), seguido por el lobulillar (8%) y mixto (3%), con SBR y SBRM elevados, en caso del ductal > 8 en 65% de los pacientes, con Ki 67 > 50% en más de la mitad de los casos. En 65% de las pacientes se detectó por clínica e imagen ganglios con características sospechosas de malignidad que fue confirmada por citología e histología en 50%. 28% de las pacientes mostraron enfermedad metastásica a distancia y de estas el sitio más frecuente de afección fue pulmón (15%), SNC (10%) y hueso (6%), ver grafico V. Gráfico V. Sibos más frecuentes de metástasis 4% 3% 6 % PULMÓN 15% SNC HUESO 10% HIGADO GANGLIONAR DISCUSIÓN: Como ya es conocido el CMTN es un subtipo molecular que se presenta frecuentemente en mujeres premenopáusicas, algunos autores refieren un pico de incidencia entre los 35-­‐45 años (18). En nuestro estudio 52% de las pacientes eran menores de 50 años, con un pico de incidencia entre los 41-­‐50 años. El comportamiento biológico de este fenotipo de cáncer le confiere características clínicas especiales, destacando su rápido crecimiento, su alta capacidad de diseminación ganglionar y a distancia, lo que le confiere un pronóstico sombrío (10). Estos datos se confirman en nuestro estudio ya que 46% de las pacientes presentaron tumores con dimensiones entre 2-­‐5cm, 27% fueron mayores de 5cm y el 27% restante fueron menores a 2cm. Es importante señalar que al momento del diagnóstico, 65 pacientes manifestaban datos clínicos y radiológicos de metástasis ganglionar y en 50 de ellas se confirmó histológicamente. La glándula mamaria izquierda fue la más afectada (54%). En 42% de las pacientes la lesión se encontraba en el Cuadrante Superoexterno, con predilección por el tercio medio (40%). En 6 pacientes el tumor afectaba la totalidad de la mama. El hallazgo dominante por mastografía fue el nódulo el cual se presentó en 73 pacientes; predominó la morfología irregular en el 42% y lobulada en el 40%. Hubo claro predominio de bordes indistintos en 71.2% del total de las lesiones, y bordes espiculados en solo 6.8% de los casos. En 75% de los pacientes el nódulo mostró alta densidad y ninguno fue de baja densidad. En el resto de los pacientes la manifestación mastográfica fue como una asimetría global y focal (9% para ambas), asimetría en 2% y distorsión de la arquitectura como único hallazgo en 7%. En 3% de las pacientes el cáncer fue mastográficamente oculto, en mamas con patrón heterogeneamente denso, lo cual apoya lo referido en la literatura respecto a la baja sensibilidad y especificidad de este método de imagen debido a la mayor cantidad de tejido glandular. Las microcalcificaciones asociadas se encontraron solamente en el 10% de las pacientes, esto concuerda con lo referido por Kojima y Tsunoda (21), quienes plantean que esto puede ser secundario a la baja incidencia de focos de carcinoma in situ por un patrón rápido de carcinogénesis que conduce a un carcinoma invasor con escaso componente en fase precancerosa. En nuestro estudio 17% de los pacientes mostraron por histología focos de Carcinoma in situ y de ellos 95% eran de alto grado con necrosis moderada o extensa. Por Ultrasonido la presentación más frecuente fue el nódulo en 83 pacientes, de morfología irregular (53%) y lobulada (36%), de márgenes imprecisos, angulados y microlobulados en 90%. En 99% de los pacientes el nódulo mostró características ecográficas hipoecoicas y solo en 1% fue isoecoico. Mostró heterogeneidad en 91%, con interfase abrupta en 78%, orientación antiparalela en 55% y sin caracteristicas acústicas posteriores en 67%. Entre los hallazgos asociados más frecuentes encontramos engrosamiento cutáneo (44%), edema de la piel (37%), distorsión de la arquitectura ecográfica (37%) y retracción de la piel (13%). En 10% de los pacientes el único dato ecográfico fue una zona hipoecoica heterogénea mal definida y en el 7% restante una zona de distorsión de la arquitectura ecográfica. El 45% de las lesiones eran avasculares, el resto mostró vascularidad central y/o periférica de forma indistinta. Por Resonancia Magnética el hallazgo predominante fue la presencia de masa con realce anular y curva tipo III. Cabe recordar que en nuestro estudio 16% de las pacientes mostraron multifocalidad y en un porcentaje similar se evidenció multicentricidad, por lo cual ante este subtipo histológico la realización de una Resonancia Magnética de mamas sería de gran utilidad para descartar esta forma de presentación. 28% de las pacientes mostraron enfermedad metastásica a distancia , con predilección por el pulmón que representó un 15%. CONCLUSIONES: •
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El grupo etario más afectado fueron pacientes entre 41-­‐50 años. El tipo histológico más frecuente fue el carcinoma ductal invasor en el 89%. No hay un patrón clásico por mastografía que defina al cáncer de mama triple negativo, sin embargo ante la presencia de un nódulo irregular o lobulado, de bordes indistintos, alta densidad, localizado en el tercio medio del cuadrante superoexterno con o sin distorsión de la arquitectura se deberá considerar la posibilidad de que se trate de este subtipo de cáncer, más aún si se presenta en pacientes premenopáusicas. No hay un patrón clásico por ultrasonido que defina al cáncer de mama triple negativo, sin embargo ante un nódulo lobulado o irregular, de margenes imprecisos, angulados o microlobulados, hipoecoico, con interfase abrupta y sin características acústicas posteriores se deberá considerar la posibilidad de este subtipo histológico. Por Resonancia Magnética el hallazgo predominante fue la presencia de masa con realce anular y curva tipo III. El porcentaje de afección ganglionar en el CMTN al momento del diagnóstico fue de 65% y constituye criterio de mal pronóstico para recurrencia. El procentaje de metástasis a distancia fue de 28%, con predilección por el pulmón en un 15%. BIBLIOGRAFÍA: 1.
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