PDF Número - Revista Nefrologia
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00_portada_03 21/9/12 13:48 Página 1 Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 2 - N ú m e r o 5 - 2 01 2 DENERVACIÓN SIMPÁTICA DE ARTERIAS RENALES BIOMARCADORES EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO TRASPLANTECTOMÍA TRAS FALLO DEL INJERTO RENAL INDIVIDUALIZACIÓN DEL CALCIO EN EL BAÑO DE DIÁLISIS GRADO DE DEPENDENCIA DE LAS PERSONAS EN HEMODIÁLISIS EN CATALUÑA Sociedad Española de Nefrología Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com Revista Nefrología Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Mariano L. Rodríguez Portillo, Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López, Víctor Lorenzo Sellares Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos COMITÉ DE REDACCIÓN (Editores de Área Temática) Nefrología experimental A. Ortiz* J. Egido de los Ríos S. Lamas J.M. López Novoa D. Rodríguez Puyol J.M. Cruzado Nefrología clínica M. Praga* J. Ara J. Ballarín G. Fernández Juárez F. Rivera A. Segarra Nefropatía diabética F. de Álvaro* J.L. Górriz A. Martínez Castelao J.F. Navarro J.A. Sánchez Tornero R. Romero Nefropatías hereditarias R. Torra* X. Lens J.C. Rodríguez Pérez M. Navarro E. Coto V. García Nieto Enfermedad renal crónica A.L. Martín de Francisco* A. Otero E. González Parra I. Martínez J. Portolés Pérez IRC-metabolismo Ca/P E. Fernández* J. Cannata Andía R. Pérez García M. Rodríguez J.V. Torregrosa Hipertensión arterial R. Marín* J.M. Alcázar L. Orte R. Santamaría A. Rodríguez Jornet Nefropatía y riesgo vascular J. Díez* A. Cases J. Luño Calidad en Nefrología F. Álvarez-Ude* M.D. Arenas E. Parra Moncasi P. Rebollo F. Ortega Fracaso renal agudo F. Liaño* F.J. Gainza J. Lavilla E. Poch Diálisis peritoneal R. Selgas* M. Pérez Fontán C. Remón M.E. Rivera Gorrin G. del Peso Hemodiálisis A. Martín Malo* P. Aljama F. Maduell J.A. Herrero J.M. López Gómez J.L. Teruel Trasplante renal J. Pascual* M. Arias J.M. Campistol J.M. Grinyó M.A. Gentil A. Torres Nefrología pediátrica I. Zamora* N. Gallego A.M. Sánchez Moreno R. Vilalta Nefropatología J. Blanco* I.M. García E. Vázquez Martul A. Barat Cascante Nefrología Basada en la Evidencia Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino, Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato. Formación Continuada (revista NefroPlus) Andrés Purroy*, R. Marín, J.M. Tabernero, F. Rivera, A. Martín Malo. * Coordinadores de área temática. COMITÉ EDITORIAL A. Alonso J. Arrieta F.J. Borrego D. del Castillo P. Gallar M.A. Frutos D. Jarillo A. Mazuecos A. Oliet L. Pallardo J.J. Plaza D. Sánchez Guisande J. Teixidó J. Alsina P. Barceló J. Bustamente A. Darnell P. García Cosmes M.T. González L. Jiménez del Cerro J. Lloveras B. Miranda J. Olivares V. Pérez Bañasco L. Revert A. Serra F.A. Valdés F. Anaya A. Barrientos A. Caralps P. Errasti F. García Martín M. González Molina I. Lampreabe B. Maceira J. Mora J. Ortuño S. Pérez García J.L. Rodicio L. Sánchez Sicilia A. Vigil J. Aranzábal G. Barril F. Caravaca C. de Felipe S. García de Vinuesa A. Gonzalo R. Lauzurica J.F. Macías E. Martín Escobar J.M. Morales R. Peces J.M. Tabernero A. Vallo G. de Arriba C. Bernis E. Fernández Giráldez F.J. Gómez Campderá P. Gómez Fernández E. Huarte E. López de Novales R. Marcén J. Montenegro A. Palma L. Piera J. Rodríguez Soriano A. Tejedor COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL E. Burdmann (Brasil) B. Canaud (Francia) J. Chapman (Australia) R. Coppo (Italia) R. Correa-Rotter (México) F. Cosío (EE. UU.) G. Eknoyan (EE. UU.) A. Felsenfeld (EE. UU.) J.M. Fernández Cean (Uruguay) J. Frazao (Portugal) M. Ketteler (Alemania) Levin, Adeera (Canadá) Li, Philip K.T. (Hong Kong, China) L. Macdougall (Gran Bretaña) P. Massari (Argentina) S. Mezzano (Chile) B. Rodríguez Iturbe (Venezuela) C. Ronco (Italia) J. Silver (Israel) P. Stevinkel (Suecia) A. Wiecek (Polonia) C. Zoccali (Italia) JUNTA DIRECTIVA (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEFROLOGÍA) SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN Información y suscripciones: Secretaría de la S.E.N. [email protected] Tel. 902 929 210 Consultas sobre manuscritos: [email protected] © Copyright 2012. Grupo Editorial Nefrología. Reservados todos los derechos Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª Edificio Blurbis 08917 Badalona Tel. 902 02 09 07 - Fax. 93 395 09 95 Rambla del Celler 117-119, 08190 Sant Cugat del Vallès. Barcelona Tel. 93 589 62 64 - Fax. 93 589 50 77 Distribuido por: EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L. • ISSN: 1989-2284 © Sociedad Española de Nefrología 2012. Reservados todos los derechos mundiales. 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D.ª Rosa Sánchez Hernández Direcciones de interés: www.revistanefrologia.com [email protected] [email protected] 02_normas de publicación_04 24/9/12 11:07 Página 1 Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO http://www.revistanefrologia.com Volumen 32 - Número 5 - 2012 NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO EN NEFROLOGÍA RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA NEFROLOGÍA es la publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología y está referenciada en la Web of Knowledge del Institute for Scientific Information (ISIWOK). Está incluida en las bases de datos bibliográficas, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS y SCIELO. Los sumarios se reproducen en Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences y en otras publicaciones del ISI. Desde la propia Web de NEFROLOGÍA puede accederse a los textos íntegros, incluida la versión inglesa de los números ordinarios; también los textos íntegros originales están incluidos en SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). En Excerpta Medica y en PubMed se encuentran los resúmenes en inglés. NEFROLOGÍA publica artículos de investigación básica o clínica relacionados con nefrología, hipertensión arterial, diálisis y trasplante renal. Se rige por el sistema de revisión por pares, y todos los trabajos originales se someten a evaluación interna y a revisiones externas. NEFROLOGÍA suscribe las normas de publicación del International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). NEFROLOGÍA is the official publication from the Spanish Society of Nephrology (SEN) and is a cited reference in the Institute for Scientific Information Web of Knowledge (ISI-WOK). It is included in the bibliographic databases MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS and SCIELO. The articles’ tables of contents are reproduced in Current Contents-Clinical Practice, Current Advances in Biological Sciences and other ISI publications. Full versions of the texts, (including English versions of regular issues) can be accessed from the NEFROLOGÍA Web site. Some full versions are also included in SciELO (scielo.isciii.es/scielo.php). The abstracts in English are found in Excerpta Medica and PubMed. NEFROLOGÍA publishes basic or clinical research papers associated with nephrology, arterial hypertension, dialysis and kidney transplantation. All articles undergo a peer revision process, and all original texts are both assessed internally and proof-read externally. NEFROLOGÍA endorses the publication rules used by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores que no son de habla hispana. Todos los contenidos de los números regulares disponen también de su versión a texto completo en inglés, de acceso libre en la Web de la Revista, al igual que la versión original. NEFROLOGÍA publica al año 6 números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación Continuada (NEFROPLUS) y de una serie de suplementos y números extraordinarios sobre temas de actualidad, incluyendo los números de NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA. The Journal’s main language of publication is Spanish, and articles written in English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues are also available in English, and are easily accessible on the Journal's Web site, along with the original version. NEFROLOGÍA publishes six issues per year (one every two months). There is also a Continuing Education edition (NEFROPLUS) and a series of special editions about topical subjects, such as EVIDENCE-BASED NEPHROLOGY issues. NEFROLOGÍA se encuadra en el Grupo Editorial Nefrología, órgano de la Sociedad Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en formato digital para transmisión de pensamiento científico nefrológico y formación continuada en Nefrología. NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN member that manages printed and digital issues to publish scientific opinions regarding nephrology and continuing education in this area. Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y gratuito, en el que se especifican el procedimiento de envío y las normas completas requeridas para la publicación de un artículo en la Revista. All of the contents and additional material published in NEFROLOGÍA, NEFROPLUS and other editions from Nefrología or Grupo Editorial Nefrología are included on the NEFROLOGÍA Web site (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) (free access). Information regarding the method for sending papers and the complete rules of publication in the journal can be easily accessed from the site. ¡Visítanos en Internet! Inclui da en Entra en la Web y descubre las posibilidades de esta herramienta. Búsqueda instantánea de la colección completa de NEFROLOGÍA desde 1981 hasta la actualidad. Sociedad Española de Nefrología Vo l u m e n ISI-W OK, MED LINE , EM BASE , IME , IBE CS, S CIELO 3 2 - N ú m e r o 1 - 2 0 12 DÍA MUN DIAL DEL DIAG RIÑÓ N 20 CARO NÓSTICO 12: EL TÍDEA PR PAPE EN LAECOZ DE ESTU L GLO LA ENFE DIOS BAL RMED ENFERM OBS DEL AD RE EDAD ERVA CUID TRASP CI ADO A NAL LAN ONA S DE CRÓ RTERIAL TE RE LES NICA SO ATERO LON TRATA NAL PORT GITU MATO E RE CON MIENTO D INALE NAL SA PO FILTRO CON S Y CA Y CU R EC H S IDAD EMO DE A USA OGRA BIOM DIÁLI OS PA LTO LIDA FÍA A RC CORT SIS D D LIATI O CI E EL FR RUG ADORES VOS ÍA CA ACA RENA PR SO RE RDÍA ECOCE LES SUPE S CA NAL DE FR RVIV AGU ENCI A CA D A EN SO RE O EN DDA HEM V NAL EL M DE H P INTRA ODIÁ AGU IELO EMO N DO TR LISIS MA DIÁLI ASAL EN MÚLT Y NIV AS CO SIS ÁCID IPLE EL TR EL D RON O ÚRI E PO ATAM ARIO BREZ CO CO IENTO GRA A FÍA MO DE LA MARC H IP ADO OTEN R DE SI Ó N EN MORT LA SE ALID AD G SIÓN Soci LOBA ed L EN Espa ad ANCI ñola ANO Nef Órg de S ro logía V e rs ano ió n Ofic ín te ial d e la Socie in g ra g lé s y e sp añ dad Es paño ol e la de n w w w .r Nefr e v is olog ta n e fr o lo ía g ia .c om http://www.revistanefrologia.com 03_Sumario_08 24/9/12 11:15 Página 1 sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Vo l u m e n 3 2 - N ú m e r o 5 - 2 01 2 Volumen 32 - Número 5 - 2012 COMENTARIO EDITORIAL 555 • Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial refractaria DENERVACIÓN SIMPÁTICA DE ARTERIAS RENALES Pedro Aranda-Lara, M. Dolores Martínez-Esteban, José J. Muñoz, Domingo Hernández-Marrero BIOMARCADORES EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO TRASPLANTECTOMÍA TRAS FALLO DEL INJERTO RENAL INDIVIDUALIZACIÓN DEL CALCIO EN EL BAÑO DE DIÁLISIS GRADO DE DEPENDENCIA DE LAS PERSONAS EN HEMODIÁLISIS EN CATALUÑA REVISIONES CORTAS 558 Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós-Via, M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz-Pamplona, Elena Ostos-Roldán 573 Sociedad Española de Nefrología • Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino • Trasplantectomía tras fallo del injerto renal Gloria Antón-Pérez, Roberto Gallego-Samper, Silvia Marrero-Robayna, Fernando Henríquez-Palop, José C. Rodríguez-Pérez Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com IMÁGENES DE PORTADA Ver en este número, página 699, el artículo de Caro Cuenca MT et al.: «Amiloidosis renal AA en un paciente con enfermedad de Castleman» ORIGINALES 579 • Individualización del calcio en el baño de diálisis: una asignatura pendiente Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany, Carlos Durán, Néstor Fontseré, Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez, Aleix Cases, Josep M. Campistol 587 • Logrando mejores resultados para la diálisis peritoneal en los últimos años 597 • Incidencia del infarto agudo de miocardio en la evolución de los pacientes en tratamiento con diálisis Pedro L. Quirós-Ganga, César Remón-Rodríguez Carmen Sánchez-Perales, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo, Pilar Segura-Torres, Francisco Borrego-Utiel, M. José García-Cortés, Francisco García-García, M. Mar Biechy-Baldan, José M. Gil-Cunquero, Antonio Liébana-Cañada 605 • Valoración del grado de coagulación y del factor anti-Xa al introducir el dializador AN69ST® con heparina impregnada Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores, Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba, Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo, Juan Villatoro 613 • Grado de dependencia de las personas sometidas a hemodiálisis en Cataluña y evolución de su mortalidad 622 • Predictores psicosociales de la calidad de vida en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento de hemodiálisis Lola Andreu-Periz, Montserrat Puig-Llobet, Aleix Cases-Amenós Carmen M. Perales-Montilla, Ana García-León, Gustavo A. Reyes-del Paso 631 • Monoterapia m-TOR. ¿Una buena elección en trasplante renal? 639 • Complicaciones perinatales en mujeres con trasplante renal Antonio Franco-Esteve, Diana Tordera, M. Luz de la Sen, Luis Jiménez, Patricio Mas, Carlos Muñoz, Jesús Olivares Juan G. Vázquez-Rodríguez, Ana L. Ríos-Chavarría 647 • Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23) y metabolismo fosfocálcico en la enfermedad renal crónica Pere Torguet-Escuder, Bernat Guasch-Aragay, Jordi Calabia-Martínez, Nàdia Martín-Alemany, Isabel García-Méndez, Gerard Maté-Benito, Esther Clapés-Sánchez, Mònica Sabater-Masdeu, José M. Fernández-Real, Martí Vallès-Prats ORIGINALES BREVES 655 • Hipercalcemia como efecto secundario de los quelantes de potasio David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles, José Luño 659 • Ponderación de resultados para la evaluación global de centros de hemodiálisis Eduardo Parra, M. Dolores Arenas, Manuel Alonso, M. Fernanda Martínez, Ángel Gamen, Sagrario Balda, Pablo Rebollo, Tomás Martínez, Fernando Álvarez-Ude; Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología 664 • Importancia de la hemodiafiltración precoz en el tratamiento de la acidosis láctica asociada a la administración de metformina Anna Baró-Serra, Bernat Guasch-Aragay, Nàdia Martín-Alemany, Josep M. Sirvent, Martí Vallès-Prats 03_Sumario_08 24/9/12 11:15 Página 2 sumario Incluida en ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volumen 3 - Número 5 - 2012 CASOS CLÍNICOS 670 • Papel de la denervación simpática de arterias renales en un paciente con hipertensión arterial refractaria M. Dolores Martínez-Esteban, Pedro Aranda-Lara, Joaquín Muñoz, Remedios Toledo-Rojas, Eugenia Sola-Moyano, Álvaro Torres-Rueda, Domingo Hernández-Marrero 674 • NPHS2 gene mutation in an Iranian family with familial steroid-resistant nephrotic syndrome Sonbol Ameli, Mojgan Mazaheri, Ameneh Zare-Shahabadi, Fatih Ozaltin, Fahimeh Asgarian, Maryam Monajemzadeh, Behnaz Bazargani, Nematollah Ataei, Niloofar Hajezadeh, Abbas Madani, Taher Esfahani, Anna Isaian, Martin Zenker, Nima Rezaei NOTA TÉCNICA 677 • Cateterografía: técnica sencilla para el diagnóstico del mal funcionamiento del catéter de diálisis peritoneal Isabel García-Méndez, Sebastián Remollo, David Hernández, Nadia Martín-Alemany, Jordi Calabia-Martínez, Pere Torguet-Escuder, Gerard Maté-Benito, Martí Vallès-Prats CARTAS AL EDITOR A) Comentarios a artículos publicados 679 • Dialysis hypotension and vasopressin 679 • Tratamiento inmunosupresor de nefritis lúpica en insuficiencia renal grave. Sobre el estudio ALMS Esmée M. Ettema, Casper F.M. Franssen Adoración Martín-Gómez B) Comunicaciones breves de investigación o experiencias clínicas 680 • Hemodiafiltración on-line frente a hemodiálisis de alto flujo Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías, Milagros Fernández-Lucas, Gloria Ruiz-Roso, Martha Díaz-Domínguez, José L. Teruel, Carlos Quereda 682 • Insuficiencia renal crónica y enfermedad arterial periférica Santiago Suria-González, Noemí Esparza-Martín, Pablo Braillard-Poccard, Antonio Calderín-Ortega, M. Dolores Checa-Andrés C) Casos clínicos breves 683 • Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en dos pacientes trasplantados renales Jhon F. Nieto-Ríos, Arbey Aristizabal-Alzate, Catalina Ocampo, Ana K. Serrano-Gayubo, Lina M. Serna-Higuita, Gustavo Zuluaga-Valencia 685 • Síndrome de DRESS y nefritis tubulointersticial aguda tras tratamiento con vancomicina y betalactámicos. Descripción de un caso y revisión de la literatura Raquel Díaz-Mancebo, Olga Costero-Fernández, Cristina Vega-Cabrera, Teresa Olea-Tejero, Laura Yébenes, M. Luz Picazo, Rafael Selgas-Gutiérrez 687 • Rescate endovascular de fístula arteriovenosa protésica con múltiples pseudoaneurismas en una paciente con agotamiento de accesos 689 • Adulto senil y glomerulonefritis aguda posinfecciosa Martín Rabellino, Guillermo Rosa-Diez, Esteban Mendaro, Soledad Crucelegui, Ricardo Posatini, Ricardo García-Mónaco Verónica Mercado-Valdivia, Vanesa Camarero-Temiño, M. Jesús Izquierdo-Ortiz, Badawi Hijazi-Prieto, Isabel Sáez-Calero, Javier Santos-Barajas, Pedro Abaigar-Luquin 690 • Hipercalcemia masiva en la rabdomiólisis asociada a insuficiencia renal aguda 692 • Nefropatía de cambios mínimos en paciente con polimialgia reumática 694 • Peritonitis monobacteriana por Bacteroides thetaiotaomicron en paciente en diálisis peritoneal 694 • Pseudoaneurisma ilíaco roto postrasplantectomía renal: reparación endovascular urgente 697 • Criptococosis cutánea en un paciente que recibe hemodiálisis crónica 699 • Amiloidosis renal AA en un paciente con enfermedad de Castleman Eliana Olazo, M. Dolores Sánchez de la Nieta, Francisco Rivera, Sara Anaya, Minerva Arambarri, Isabel Ferreras Manuel Heras, Ana Saiz, M. José Fernández-Reyes, Rosa Sánchez, Álvaro Molina, M. Astrid Rodríguez Diana Faur, Isabel García-Méndez, Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats Marcela Acosta-Silva, Efrén Martel-Almeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido Volo-Pérez Gera A. Latino, Emilio Gago, Pedro Vidau, Blanca Vivanco M. Teresa Caro-Cuenca, Rosa Ortega-Salas, Mario Espinosa-Hernández IN MEMORIAM • Al Doctor Xosé Manuel Lens Neo (26/06/1957-11/07/2011) 03_Sumario_08 24/9/12 11:15 Página 3 contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume - Number 5 - 2012 V o l u m e 3 2 - N u m b e r 5 - 2 0 1 2 EDITORIAL COMMENT 555 • Sympathetic denervation of renal arteries: a new therapeutic strategy in refractory hypertension treatment Pedro Aranda-Lara, M. Dolores Martínez-Esteban, José J. Muñoz, Domingo Hernández-Marrero SHORT REVIEWS SYMPATHETIC DENERVATION OF RENAL ARTERIES 558 DIALYSATE CALCIUM INDIVIDUALISATION BIOLOGICAL MARKERS OF NEPHROTIC SYNDROME TRANSPLANTECTOMY FOLLOWING RENAL GRAFT FAILURE • Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way LEVEL OF DEPENDENCE IN PATIENTS ON HAEMODYALISIS IN CATALONIA Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M. Antonia Arbós-Via, M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz-Pamplona, Elena Ostos-Roldán 573 • Transplantectomy following renal graft failure Gloria Antón-Pérez, Roberto Gallego-Samper, Silvia Marrero-Robayna, Fernando Henríquez-Palop, José C. Rodríguez-Pérez Sociedad Española de Nefrología Official Publication of the Spanish Society of Nephrology Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com FRONT COVER IMAGES See issue: page 699, article by Caro Cuenca MT et al.: «AA renal amyloidosis in a Castleman's disease patient» ORIGINALS 579 • Dialysate calcium individualisation: a pending issue Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany, Carlos Durán, Néstor Fontseré, Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez, Aleix Cases, Josep M. Campistol 587 • Achieving better results for peritoneal dialysis in recent years Pedro L. Quirós-Ganga, César Remón-Rodríguez 597 • Incidence of acute myocardial infarction in the evolution of dialysis patients Carmen Sánchez-Perales, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo, Pilar Segura-Torres, Francisco Borrego-Utiel, M. José García-Cortés, Francisco García-García, M. Mar Biechy-Baldan, José M. Gil-Cunquero, Antonio Liébana-Cañada 605 • Evaluation of coagulation and anti-Xa factor using a heparin-coated AN69ST® dialyser Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores, Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba, Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo, Juan Villatoro 613 • Level of dependence in patients on haemodialysis in Catalonia and evolution of mortality rates Lola Andreu-Periz, Montserrat Puig-Llobet, Aleix Cases-Amenós 622 • Psychosocial predictors of the quality of life of chronic renal failure patients undergoing haemodialysis Carmen M. Perales-Montilla, Ana García-León, Gustavo A. Reyes-del Paso 631 • mTOR inhibitor monotherapy. A good treatment choice in renal transplantation? 639 • Perinatal complications in women with kidney transplant Antonio Franco-Esteve, Diana Tordera, M. Luz de la Sen, Luis Jiménez, Patricio Mas, Carlos Muñoz, Jesús Olivares Juan G. Vázquez-Rodríguez, Ana L. Ríos-Chavarría 647 • Fibroblast growth factor 23 (FGF 23) and phosphocalcic metabolism in chronic kidney disease Pere Torguet-Escuder, Bernat Guasch-Aragay, Jordi Calabia-Martínez, Nàdia Martín-Alemany, Isabel García-Méndez, Gerard Maté-Benito, Esther Clapés-Sánchez, Mònica Sabater-Masdeu, José M. Fernández-Real, Martí Vallès-Prats SHORT ORIGINALS 655 • Hypercalcemia as a side effect of potassium binding agents 659 • Outcomes weighting for comprehensive haemodialysis centre assessment David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles, José Luño Eduardo Parra, M. Dolores Arenas, Manuel Alonso, M. Fernanda Martínez, Ángel Gamen, Sagrario Balda, Pablo Rebollo, Tomás Martínez, Fernando Álvarez-Ude; Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología 664 • The importance of early haemodiafiltration in the treatment of lactic acidosis associated with the administration of metformin Anna Baró-Serra, Bernat Guasch-Aragay, Nàdia Martín-Alemany, Josep M. Sirvent, Martí Vallès-Prats 03_Sumario_08 24/9/12 11:15 Página 4 contents Included in ISI-WOK, MEDLINE, EMBASE, IME, IBECS, SCIELO Volume 32 - Number 5 - 2012 CASE REPORTS 670 • Role of renal sympathetic denervation in a refractory arterial hypertension patient M. Dolores Martínez-Esteban, Pedro Aranda-Lara, Joaquín Muñoz, Remedios Toledo-Rojas, Eugenia Sola-Moyano, Álvaro Torres-Rueda, Domingo Hernández-Marrero 674 • NPHS2 gene mutation in an Iranian family with familial steroid-resistant nephrotic syndrome Sonbol Ameli, Mojgan Mazaheri, Ameneh Zare-Shahabadi, Fatih Ozaltin, Fahimeh Asgarian, Maryam Monajemzadeh, Behnaz Bazargani, Nematollah Ataei, Niloofar Hajezadeh, Abbas Madani, Taher Esfahani, Anna Isaian, Martin Zenker, Nima Rezaei NOTE ON TECHNIQUE 677 • Catheterography: a simple technique for the diagnosis of peritoneal dialysis catheter malfunctioning Isabel García-Méndez, Sebastián Remollo, David Hernández, Nadia Martín-Alemany, Jordi Calabia-Martínez, Pere Torguet-Escuder, Gerard Maté-Benito, Martí Vallès-Prats LETTERS TO THE EDITOR A) Comments on published articles 679 • Dialysis hypotension and vasopressin 679 • Immunosuppressive treatment of lupus nephritis in severe kidney disease: On the ALMS study Esmée M. Ettema, Casper F.M. Franssen Adoración Martín-Gómez B) Brief papers on research and clinical experiments 680 • On-line haemodiafiltration versus high-flux haemodialysis Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías, Milagros Fernández-Lucas, Gloria Ruiz-Roso, Martha Díaz-Domínguez, José L. Teruel, Carlos Quereda 682 • Chronic kidney disease and peripheral artery disease Santiago Suria-González, Noemí Esparza-Martín, Pablo Braillard-Poccard, Antonio Calderín-Ortega, M. Dolores Checa-Andrés C) Brief case reports 683 • Haemophagocytic syndrome and disseminated histoplasmosis in two renal transplant patients Jhon F. Nieto-Ríos, Arbey Aristizabal-Alzate, Catalina Ocampo, Ana K. Serrano-Gayubo, Lina M. Serna-Higuita, Gustavo Zuluaga-Valencia 685 • DRESS syndrome and acute tubulointerstitial nephritis after treatment with vancomycin and beta-lactam. Case report and literature review Raquel Díaz-Mancebo, Olga Costero-Fernández, Cristina Vega-Cabrera, Teresa Olea-Tejero, Laura Yébenes, M. Luz Picazo, Rafael Selgas-Gutiérrez 687 • Endovascualr repair of a prosthetic arteriovenous fistula with multiple pseudoaneurysms in a patient with exhaustion of vascular accesses 689 • Senile adult and post-infectious acute glomerulonephritis Martín Rabellino, Guillermo Rosa-Diez, Esteban Mendaro, Soledad Crucelegui, Ricardo Posatini, Ricardo García-Mónaco Verónica Mercado-Valdivia, Vanesa Camarero-Temiño, M. Jesús Izquierdo-Ortiz, Badawi Hijazi-Prieto, Isabel Sáez-Calero, Javier Santos-Barajas, Pedro Abaigar-Luquin 690 • Massive hypercalcaemia on rhabdomyolysis associated with acute kidney disease 692 • Minimal change nephropathy in patients with polymyalgia rheumatica 694 • Monomicrobian peritonitis by Bacteroides thetaiotaomicron in peritoneal dialysis patient 694 • Iliac artery pseudoaneurysm broken after renal transplantectomy: urgent endovascular repair 697 • Cutaneous cryptococcosis in a patient receiving chronic haemodialysis 699 • AA renal amyloidosis in a Castleman's disease patient Eliana Olazo, M. Dolores Sánchez de la Nieta, Francisco Rivera, Sara Anaya, Minerva Arambarri, Isabel Ferreras Manuel Heras, Ana Saiz, M. José Fernández-Reyes, Rosa Sánchez, Álvaro Molina, M. Astrid Rodríguez Diana Faur, Isabel García-Méndez, Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats Marcela Acosta-Silva, Efrén Martel-Almeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido Volo-Pérez Gera A. Latino, Emilio Gago, Pedro Vidau, Blanca Vivanco M. Teresa Caro-Cuenca, Rosa Ortega-Salas, Mario Espinosa-Hernández 11572 21/9/12 13:53 Página 555 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología comentario editorial Ver caso clínico en página 670 Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial refractaria Pedro Aranda-Lara1, M. Dolores Martínez-Esteban1, José J. Muñoz2, Domingo Hernández-Marrero1 1 2 Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Servicio de Radiología Vascular Intervencionista. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Nefrologia 2012;32(5):555-7 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11572 A unque el manejo terapéutico de la hipertensión arterial (HTA), problema de salud pública por su trascendencia sanitaria y socioeconómica, ha mejorado sensiblemente en nuestro país1,2, aún persisten lagunas importantes en cuanto a su grado de control. El incumplimiento y la inercia terapéutica, el tratamiento antihipertensivo insuficiente o inadecuado, así como las características propias de las distintas formas de HTA, son reconocidos factores contribuyentes a su inadecuado control y, por ende, al aumento de la morbimortalidad vascular. Una de las formas de HTA que lleva aparejada mayor morbimortalidad, a la vez que mayores costes directos e indirectos derivados de su manejo diagnóstico-terapéutico, es la HTA resistente o refractaria (definida como aquella en la que, a pesar de un tratamiento basado en la aplicación de una serie de medidas dietéticas y cambios en el estilo de vida y la utilización adecuada de al menos tres –uno de ellos diurético– antihipertensivos, no se consigue el control tensional)3,4. Aunque no existen estudios específicamente dirigidos a tal fin, su prevalencia se estima entre 10-15% de la población hipertensa3,5, siendo doblemente más elevada en determinados subgrupos de hipertensos, como obesos, diabéticos, personas con insuficiencia renal crónica o con síndrome de apnea del sueño3,4. El manejo terapéutico adecuado de estos pacientes permite reducir de forma significativa el porcentaje de hipertensos verdaderamente refractarios. Aun así, a pesar de un minucioso estudio anamnésico y diagnóstico, y una adecuada aproximación terapéutica con aplicación de toda una serie de medi- Correspondencia: Pedro Aranda Lara Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga. [email protected] das higiénico-dietéticas y cambios cardiosaludables en el estilo de vida, así como prescripción de combinaciones múltiples (5 o más) de antihipertensivos con mecanismos de acción complementaria y en las dosis adecuadas, existe un número de hipertensos (estimado entre 2 y 4%) que no se controlan manteniendo una presión arterial (PA) superior a 140 o más mmHg y con muy alto riesgo de progresión de sus lesiones en órganos diana y/o desarrollo de complicaciones vasculares3,4. Desde hace unos años, en la búsqueda de soluciones costeefectivas que faciliten el control de estos pacientes, se han empleado dos alternativas terapéuticas no farmacológicas: una de ellas se basa en la ablación por radiofrecuencias de los nervios simpáticos aferentes y eferentes de las arterias renales (denervación simpática de las arterias renales [DNSR])6, y otra, en la activación parasimpática, mediante estimulación eléctrica, de los barorreceptores carotídeos (sistema Rheos®)7. En conjunción con la medicación antihipertensiva, ambas técnicas parecen ofrecer buenos resultados, consiguiéndose un significativo mejor control de la PA en estos hipertensos severos refractarios; sin embargo, por sus mayores facilidades de aplicación técnica, la medida terapéutica más utilizada y de la que se dispone de mayor evidencia clínica es la DNSR8. ¿Cuáles son las bases racionales para su uso como alternativa terapéutica en hipertensos severos refractarios? Destaca de manera primordial el papel central que la hiperactividad simpática juega tanto en el desarrollo y mantenimiento de la HTA como su contribución al daño estructural vascular y en órganos diana, así como en la alteración del metabolismo hidrocarbonado y lipídico9. Por otro lado, destaca también la contribución de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales al aumento de la actividad simpática. El riñón, a través de los nervios simpáticos, participa activamente modulando la actividad simpática, tanto en el desarrollo de la HTA como de sus complicaciones cardiovasculares10,11. Finalmen555 11572 21/9/12 13:53 Página 556 comentario editorial te, hay que mencionar la evidencia clínica disponible (ya que el uso de la DNSR como terapia coadyuvante a la medicación antihipertensiva en la HTA refractaria viene apoyada por los beneficios clínicos en el mejor control de la PA derivados de la aplicación del procedimiento a más de 5000 pacientes hasta el momento presente) y los análisis iniciales de costeefectividad beneficiosos12. Datos provenientes de los ensayos clínicos Simplicity HTN-113,14 y Simplicity HTN-215 nos permiten evaluar a corto y largo plazo (hasta 36 meses)16 los efectos antihipertensivos y la seguridad de esta técnica terapéutica. Así, datos del estudio Simplicity HTN-1, primer estudio no aleatorizado que incluía inicialmente 45 hipertensos refractarios, nos permitió observar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de –25 y –12 mmHg respectivamente a los 6 meses de la aplicación del procedimiento. Una ampliación de este estudio hasta 153 pacientes14 mostró como resultados un descenso promedio de PA de –32 y –14 mmHg a los 2 años de seguimiento y un control de PA (< 140/90 mmHg) del 39% ya a los 12 meses, que persistía sin cambios 2 años después e incluso se acompañaba de un aumento del número inicial de no respondedores14. Todo ello, acompañado de un excelente perfil de seguridad, ya que sólo el 3% presentó algún efecto secundario al procedimiento, produciéndose sólo un caso de disección de la arteria renal y otro caso de progresión de una estenosis renal previa13. Igualmente significativos son los datos del Simplicity HTN-214, estudio aleatorizado 1:1, frente a grupo control, que incluyó 106 hipertensos refractarios con 5 o más antihipertensivos a dosis altas. Frente al grupo control, que no modificó significativamente sus cifras tensionales, los pacientes sometidos a DNSR redujeron progresivamente su PA hasta alcanzar un descenso promedio de PA sistólica y diastólica de –32 y –12 mmHg respectivamente a los 12 meses, si bien a los 6 meses el 39% ya presentaban una PA sistólica < 140 mmHg y el 20% requirieron disminución de la medicación antihipertensiva15. Frente a los beneficios tensionales, el 10% de los pacientes no se benefició de la DNSR, siendo el descenso de la PA sistólica conseguido inferior a 10 mmHg15. En esta línea, en el presente número de NEFROLOGÍA se presenta un caso clínico de HTA refractaria resistente a múltiples fármacos antihipertensivos que, tras ser sometido a DNSR, consiguió una reducción adicional de la PA sistólica y diastólica de –22 mmHg, lo que sin duda debería contribuir a medio y largo plazo de una disminución del riesgo vascular del paciente. Con respecto a la técnica, la aplicación del procedimiento endovascular no es complejo: se accede, vía femoral, a ambas arterias renales, y se procede cada 5 mm de distancia desde la zona distal a la ostial y en forma circunferencial a la ablación por radiofrecuencia de la inervación simpática de dichas arterias. No obstante su facilidad técnica, el procedimiento 556 Pedro Aranda Lara et al. Denervación simpática de arterias renales presenta sus limitaciones y contraindicaciones8, exigiéndose como requisito la evaluación previa de la anatomía de las arterias renales principales; el procedimiento estaría contraindicado en caso de múltiples arterias renales, arteria renal principal con diámetro inferior a 4 mm o longitud menor de 20 mm, así como presencia de estenosis o stent previo. Además está igualmente contraindicado su uso en pacientes con diabetes tipo 1, filtrado glomerular estimado menor de 45 ml/min/1,73 m2, angor inestable, infarto agudo de miocardio o ictus en los 3 a 6 meses previos8. Pero, además de sus efectos antihipertensivos, la DNSR, según estudios preliminares, parece comportar beneficios cardiovasculares y metabólicos más allá de su efecto antihipertensivo en subgrupos de hipertensos con hiperactividad simpática, como aquéllos con alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, síndrome de apnea del sueño, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal crónica o incluso síndrome hepatorrenal8,16-18. Éste es, pues, un campo abierto a la investigación, necesitándose sin duda estudios aleatorizados más amplios que certifiquen a medio y largo plazo estos posibles beneficios. Aparte de sus limitaciones y contraindicaciones, existen una serie de criterios de eligibilidad, no totalmente definidos, para someter a pacientes hipertensos refractarios a DNSR. Sin duda, el primero es descartar la existencia de pseudorresistencia, siendo, por tanto, precisa una adecuada evaluación del paciente, desde la confirmación de resistencia al tratamiento mediante la realización de la medida ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 horas y la corrección de factores exógenos que puedan mantener elevada la PA hasta la comprobación de que se han agotado las posibilidades de control con la utilización de combinaciones complementarias múltiples de antihipertensivos a dosis plenas8, y no contentarse sólo con objetivar una PA sistólica en consulta > _ 160 mmHg (o > _ 150 mmHg en diabéticos) y el uso de 3 o más antihipertensivos, como se ha propuesto en un planteamiento inicial por algunos autores4,8. Asimismo creemos que en los candidatos a DNSR deben objetivarse indicadores de daño en órganos diana que corroboren la severidad de la HTA19 y, por último, en cada paciente individualizado debería valorarse la relación costeeficacia y coste-efectividad del procedimiento. Huelga comentar que el procedimiento debe efectuarse en centros hospitalarios por personal con suficiente experiencia en el manejo de estos pacientes y de estas técnicas endovasculares8. Finalmente, aunque la técnica de DNSR parece bastante prometedora, no obstante aún quedan una serie de cuestiones abiertas referidas a aspectos tales como la identificación de predictores directos del éxito terapéutico, la comprobación intraprocedimiento de la efectividad de la DNSR, métodos para la evaluación de un posible proceso de reinervación, vaNefrologia 2012;32(5):555-7 11572 21/9/12 13:53 Página 557 Pedro Aranda Lara et al. Denervación simpática de arterias renales comentario editorial loración de efectos sobre órganos diana y asimismo de la eficacia de otros procedimientos con posibilidad de producir denervación (ultrasonidos, microondas, láser, crioterapia, etc.). 9. Conflictos de interés 10. Este estudio ha sido financiado en parte por la Consejería de Salud del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (FIS PI10/01020) del Instituto de Salud Carlos III. RETIC (REDINREN) RD12/0021/0015. 11. 12. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 13. 1. Banegas JR, Jovell A, Abarca B, Aguilar M, Aguilera L, Aranda P, et al. Hipertensión arterial y política de salud en España. Med Clin (Barc) 2009;132(6):222-9. 2. Laves CM, Vander Hoorn H, Rodgers A. Global burden of blood pressure-related disease, 2001. Lancet 2008;371:1513-8. 3. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RA. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee for the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510-e526. 4. Erdine S, Arslan E, Coca A. Resistant Hypertension. European Society Hypertension. Scientific Newsleter. Updated on Hypertension management 2011;12 (nº 15):27-8. 5. Alderman MH, Budner N, Cohen H, Lamport B, Ooi WL. Prevalence of drugs resistant hypertension. Hypertension 1988;11 suppl II:71-5. 6. Schaid MP, Sobotka PA, Krum H, Whitbourn R, Walton A, Esler MD. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension 2009;54:1195-201. 7. Mohaupt MG, Schmidli J, Luft FC. Management of uncontrolled hypertension with a carotid sinus stimulation device. Hypertension 2007;50:825-8. 8. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen S, Mancia G, Narkiewicz K, et al. ESH Position Paper: renal denervation – an 14. 15. 16. 17. 18. 19. interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012;30(5):837-41. Grassi G. Assessment of sympathetic cardiovascular drive in human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension 2009;54:690-7. Tsioufis C, Kordalis A, Lessas D, Anastosopoulos I, Tsiachiris D, Papademetriou V, et al. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetiv nervous system. Int J Hypertens 2011;64:214-26. Di Bona GF, Kopp VC. Neural control of renal function. Physiol Rev 1997;77:175-97. Pietzsch JB, Geisler B, Esler M. Efficacy and Clinical and Economic effectiviness in resistant hypertensive subgroups. J Am Coll Cardiol 2012;59:E1716. Krum H, Schlaid M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicenter safety and proof-ofprinciple cohort study. Lancet 2009;373:1275-81. Simplicity HTN-1 Investigators 2011. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension 2011;57:911-7. Simplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RF, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (The Simplicity THN-2 trial): a randomised control trial. Lancet 2010;376:1903-9. Grassi G, Seravalle G, Dell'Oro R, Turri C, Bolla GB, Mancia G. Adrenergic and reflex abnormalities in obesity-related hypertension. Hypertension 2000;36:538-542. Narkiewick K, van de Borne PJH, Cooley RL, Dyken ME, Somers VK. Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea. Circulation 1998;98:772-6. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, Barenbrock M, Hohage H, Kisters K, et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002;106:1974-9. De la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la Cruz JJ, et al. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. J Hypertens 2012;30:1211-6. Enviado a Revisar: 20 Jun. 2012 | Aceptado el: 9 Jul. 2012 Nefrologia 2012;32(5):555-7 557 11396 21/9/12 13:54 Página 558 revisiones cortas http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Biomarcadores en el síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo camino Alfonso Segarra-Medrano1, Clara Carnicer-Cáceres2, M. Antonia Arbós-Via3, M. Teresa Quiles-Pérez3, Irene Agraz-Pamplona1, Elena Ostos-Roldán1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona Servicio de Bioquímica. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona 3 Unidad de Investigación, Cirugía General. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona 1 2 Nefrologia 2012;32(5):558-72 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11396 RESUMEN Uno de los retos a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas. Los avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico, sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido ir identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados. En el momento actual, los datos de muchos de los candidatos identificados, sobre todo mediante técnicas de proteómica, son todavía muy preliminares. En la presente revisión, se resume la evidencia disponible sobre las moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en estudios clínicos. Palabras clave: Biomarcadores. Síndrome nefrótico. CD80 urinario. Hemopexina. Receptor soluble IL-2. Receptor soluble uroquinasa. Anticuerpos anti receptor tipo M de la fosfolipasa. Beta-2 microglobulina. N-acetil-glucosaminidasa. Interleuquina 13. Biological markers of nephrotic syndrome: a few steps forward in the long way ABSTRACT One of the major challenges modern nephrology should face is the identification of biomarkers that are associated with histopathological patterns or defined pathogenic mechanisms that might aid in the non-invasive diagnosis of the causes of nephrotic syndrome, or in establishing prognosis sub-groups based on each type of disease, thus predicting response to treatment and/or recurrence. Advancements in the understanding of the pathogenesis of the different diseases that cause nephrotic syndrome, along with the progressive development and standardisation of plasma and urine proteomics techniques, have facilitated the identification of a growing number of molecules that might be useful for these objectives. Currently, the available information for many of the possible candidates identified to date, above all those discovered using proteomics, are still very preliminary. In this review, we summarise the available evidence for the different molecules that have been best assessed using clinical studies. Keywords: Biomarkers. Nephrotic syndrome. Urinary CD80. Hemopexyn. Soluble IL-2 receptor. Urokinase soluble receptor. Anti PLRA2 antibodies. Beta 2 microglobulin. Nacetyl-glucosaminidase, Interleukin 13. INTRODUCCIÓN El síndrome nefrótico se define por la presencia de proteinuria superior a 3,5 g/día en adultos y 40 mg/m2 en niños, asociada a hipoalbuminemia, edemas, hiperlipidemia e hiper- Correspondencia: Alfonso Segarra Medrano Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona [email protected] 558 coagulabilidad1. El mecanismo común a todas las enfermedades renales causantes de este síndrome es la pérdida de la selectividad de la barrera de filtración glomerular, lo que permite el paso masivo de proteínas al espacio urinario2. Las formas primarias se definen como aquellas en las que no es posible hallar una enfermedad sistémica responsable de ello. Las formas secundarias incluyen las lesiones renales que aparecen como consecuencia de otras enfermedades que presentan, habitualmente, signos y síntomas extrarrenales. Las le- 11396 21/9/12 13:54 Página 559 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico siones anatomopatológicas que con mayor frecuencia son responsables de síndrome nefrótico son la nefropatía por cambios mínimos (NCM), la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y, con menor frecuencia, la glomerulonefritis membranoproliferativa (GMP) entre las glomerulopatías primarias, y la nefropatía diabética y las nefropatías por depósito de inmunoglobulinas, entre las secundarias1-3. En los niños –por el marcado predominio de la NCM4,5– y en algunas formas secundarias del adulto, es posible tener un cierto grado de sospecha clínica sobre cuál es la lesión anatomopatológica causante del síndrome nefrótico. Sin embargo, en el momento actual, en la inmensa mayoría de los casos de síndrome nefrótico del adulto, es necesario realizar una biopsia renal para llegar a un diagnóstico de certeza, establecer un pronóstico y elegir el tratamiento más adecuado. Sin duda, uno de los retos pendientes a los que debe enfrentarse la nefrología moderna es el de identificar biomarcadores que se asocien a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogénicos definidos y que permitan el diagnóstico no invasivo de la causa del síndrome nefrótico o establecer subgrupos pronósticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la respuesta al tratamiento y/o la aparición de recidivas. Los continuos avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de síndrome nefrótico, sumados al progresivo desarrollo y estandarización de las técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido ir identificando un número creciente de moléculas que podrían ser útiles para los fines anteriormente mencionados si se demuestra que tienen sensibilidad y especificidad suficiente para identificar el tipo de lesión renal y/o relación con la respuesta al tratamiento o con el pronóstico de la enfermedad. En el momento actual, los datos de muchos de los candidatos identificados –sobre todo mediante técnicas de proteómica– son todavía muy preliminares. En la presente revisión, se resume la evidencia disponible sobre las moléculas que en la actualidad cuentan con mayor evaluación en estudios clínicos. BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA POR CAMBIOS MÍNIMOS La NCM se caracteriza por la ausencia de lesiones visibles con técnicas de microscopía óptica y por la ausencia de depósitos en los estudios de inmunofluorescencia1,2. La única lesión demostrable es la fusión de los pies podocitarios en la microscopía electrónica. Las evidencias de una asociación frecuente con atopia, infecciones, vacunaciones y procesos linfoproliferativos, y de que la mayor parte de los enfermos responde al tratamiento con esteroides, inmunosupresores e inmunomoduladores, han sido argumentos sólidos para sugerir la participación del sistema inmunológico en su patogenia. En 1974, Shalhoub sugirió que la lesión de la barrera de filtración podía ser debida a la producción de una linfocina proNefrologia 2012;32(5):558-72 revisiones cortas ducida por los linfocitos T6. Desde entonces, numerosos estudios han demostrado la existencia de disregulaciones de la respuesta inmunitaria, especialmente en las células T, y se ha sugerido que la NCM podría ser la consecuencia de una alteración primaria en la función de estas células7-11. Se ha identificado un patrón de respuesta predominantemente Th2 durante la fase de actividad de la enfermedad12. Koyama et al.13 desarrollaron un hidridoma de células T capaz de inducir proteinuria a través de una modificación en la carga eléctrica de la barrera de filtración, y otros autores han aislado proteínas de origen monocitario y proteínas solubles relacionadas con la activación de la respuesta inmune, producidas por linfocitos T supresores, capaces de inducir proteinuria sin alterar la carga eléctrica de la barrera de filtración. La reciente evidencia de respuesta a rituximab en enfermos con dependencia de esteroides y anticalcineurínicos sugiere que los linfocitos B podrían desempeñar, de forma directa o en cooperación con los linfocitos T, un papel relevante en algunos enfermos14. A pesar de las claras evidencias de la implicación del sistema inmunológico en la patogenia de la NCM, todavía no se han identificado ni los mediadores ni los mecanismos de lesión podocitaria. Sin embargo, estudios realizados en los últimos años han aportado novedades relevantes sobre moléculas con posibilidad de ser utilizadas como biomarcadores relacionados con el diagnóstico, la monitorización de la actividad o la respuesta al tratamiento (figura 1 y tabla 1). Niveles urinarios y expresión podocitaria de CD80 (B7.1) Datos muy recientes indican que las células podocitarias, en determinadas circunstancias, pueden adquirir fenotipo y/o funciones de células dendríticas y pueden ser inducidas a expresar CD80 (B7.1)15,16. CD80 es una proteína transmembrana expresada en células con capacidad presentadora de antígeno que, tras unirse a su ligando –CD28–, presente en los linfocitos T, proporciona una señal de coestimulación a éstos, imprescindible para la activación linfocitaria18. Los podocitos normales no expresan CD80. Se ha demostrado que, en modelos experimentales, la expresión de CD80 en podocitos se asocia a aparición de proteinuria nefrótica16. En la actualidad se ignora cuál es el significado funcional de la neoexpresión de CD80 por parte del podocito y no se ha podido demostrar su posible relación con las alteraciones de la membrana de filtración que causan proteinuria. La expresión de CD80 puede ser inducida por estrés oxidativo o tras estimulación con lipopolisacárido (LPS)16, a través de señalización mediada por receptores Toll like-318 e interleuquina (IL) 1319, y no es dependiente de linfocito, ya que puede demostrarse incluso en animales knock-out que carecen de linfocitos T16. La expresión de CD80 en podocitos ha sido demostrada en biopsias de NCM en humanos y recientemente se ha descrito que el nivel urinario de CD80 se halla elevado en los enfermos con NCM durante el brote y se normaliza tras la remisión, pero no se eleva en otras nefropatías 559 11396 21/9/12 13:54 Página 560 revisiones cortas Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico Figura 1. Esquema de los mecanismos patogénicos propuestos para explicar la lesión del podocito en la nefropatía por cambios mínimos y en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria de los posibles biomarcadores que se encuentran en fase de estudio. AC: anticuerpos, Ag: antigeno; IL-13: interleuquina 13; LPS: lipopolisacárido; PMN: polimorfonucleares; RR sIL-2: forma soluble del receptor de membrana de interleuquina 2; suPAR: receptor soluble de uroquinasa; TLR: receptores toll like. causantes de síndrome nefrótico, como la NM o la GFS, ni en otros tipos de enfermedad glomerular20. Los datos clínicos disponibles son todavía preliminares, pero parecen indicar que la medición de CD80 urinario podría tener utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo de NCM como para el diagnóstico diferencial entre NCM y GFS y/o para monitorizar la actividad de la enfermedad. Interleuquina 13 A partir de la asociación entre NCM y enfermedad de Hodgkin, y de la evidencia de que IL-13 es un factor de crecimiento autocrino para las células de Reed-Sternberg22-24, se ha generado una amplia evidencia experimental –y en mucho menor grado clínica– que relaciona IL-13 con la inducción de alteraciones estructurales en el podocito, capaces de alterar la selectividad de filtración y de causar síndrome nefrótico. Recientemente, se ha demostrado que la expresión del gen IL13 está aumentada tanto en linfocitos CD4 como en CD8 en niños con síndrome nefrótico corticosensible durante las re560 cidivas12. Este aumento se asocia a niveles elevados de IL-13 en el citoplasma de las células T25 y a una infrarregulación en la expresión génica de citoquinas proinflamatorias IL-8 e IL-12 en monocitos26. Se ha descrito asimismo una correlación entre polimorfismos en la región 3 no traducida del gen de la IL-13 y la evolución clínica de la NCM. La expresión de ácido ribonucleico mensajero (mRNA) de IL-13 en células mononucleares en pacientes con haplotipo AAT –asociado a recaídas múltiples– es significativamente mayor que la observada en enfermos con haplotipo GCC –asociado a remisión a largo plazo27–. También se ha demostrado recientemente la presencia de receptores de IL-13 en podocitos y se ha descrito que la estimulación de podocitos en cultivo con IL-13 induce cambios funcionales consistentes en una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial y una fosforilación de STAT628. Se ha desarrollado también un modelo de ratón transgénico para IL-1329. En dicho modelo, los ratones transgénicos hiperexpresan y tienen niveles circulantes permanentemente elevados de IL-13, pero no de otras citoquinas Th1 (IL-2 o inNefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 561 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico terferón [IFN]) o Th2 (IL-4) y desarrollan síndrome nefrótico con lesiones ultraestructurales renales idénticas a la NCM. Tanto los estudios de expresión génica como la inmunofluorescencia demostraron una reducción en la expresión de nefrina, podocina y distroglicanos y un incremento en la expresión podocitaria de CD80. En estudios experimentales previos, ya se había demostrado que IL-13, en combinación con IL-1 e IFN-gamma, podía inducir expresión de CD80 en células epiteliales tubulares proximales, pero no en podocitos. La evidencia de que IL-13 puede inducir expresión de CD80 en podocitos y que ésta se asocia a la aparición de síndrome nefrótico establece un vínculo de gran interés, ya que abre la posibilidad de considerar que en algún grupo de enfermos con NCM la proteinuria podría ser causada por efectos directos de IL-13 en la estructura terciaria del podocito y, a la vez, genera la hipótesis sobre la posible utilidad clínica del estudio de la vía IL-13-CD80 en enfermos con NCM, en relación con el curso clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. Por otra parte, la evidencia de que IL-13 tiene un papel clave en la producción de IgE e IgG4 en pacientes nefróticos, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con asma, en los que la producción de IgE es mayoritariamente dependiente de IL-430, podría contribuir a explicar la relación entre NCM y atopia. Nivel sérico y actividad proteasa de la hemopexina circulante La hemopexina plasmática (Hx) es una ß-1 glicoproteína cuyo peso molecular es variable dependiendo del grado de glicosilación31,32. Además de su función básica, que consiste en unión y transporte del hemo libre y la homeostasis del hierro, Hx tiene actividad antioxidante33. Hx se considera como un reactante de fase aguda, ya que su síntesis hepática aumenta en respuesta a IL-6 e IL-134,35. Hay varias isoformas de Hx circulante que, hasta la fecha, han sido poco caracterizadas. Se considera que en sujetos sanos Hx circula en plasma en una forma inactiva. A partir de plasma humano normal, se ha identificado una isoforma con actividad proteasa que, in vitro, puede ser inhibida mediante varios inhibidores de la serina proteasa o mediante ATP36,37. Esta isoforma es capaz de inducir lesiones glomerulares similares a las observadas en la NCM tanto en tejido renal in vitro como tras infusión intrarrenal en ratas in vivo. La inducción de proteinuria y el borramiento podocitario se asocia a una reducción en la expresión de ecto-apirasa y retracción de los podocitos38,39. La medición de los niveles séricos y urinarios y de la actividad proteasa de Hx indica que los enfermos con NCM en fase de actividad presentan unos niveles reducidos de Hx circulante y un incremento en su actividad proteasa. En la orina, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades causantes de síndrome nefrótico, en los enfermos con NCM en fase de brote, la banda de Hx de 80 KD es prácticamente indetectable40. En conjunto, estos datos sugieren que en los enfermos Nefrologia 2012;32(5):558-72 revisiones cortas con NCM, durante el brote, circula una isoforma de Hx con actividad proteasa incrementada, pero no se conoce cuál es el significado clínico de este dato. Son necesarios más estudios para determinar si estos datos son específicos de la NCM y si aportan algún valor en el diagnóstico o seguimiento de los enfermos. Nivel sérico del receptor soluble de la interleuquina 2 El receptor de membrana de la IL-2 es una proteína formada por tres cadenas: alfa, beta y gamma41. El linfocito T no estimulado expresa las subunidades beta y gamma del receptor. Tras la activación del linfocito T subsecuente al reconocimiento de un antígeno a través del receptor de células T (TCR), asociada a señales de coestimulación, se expresa la cadena alfa, que juntamente a las otras dos formará el receptor de membrana funcionalmente activo de la IL-2 (IL-2R). En respuesta a la estimulación del TCR, el linfocito T sintetiza IL-2 que, mediante su unión al receptor de membrana (IL2R), causará la activación y expansión clonal de los linfocitos T. Por razones poco conocidas, de forma paralela y proporcional a la expresión del IL-2R de membrana, se libera a la circulación una forma soluble del receptor (RR sIL-2) que se genera a partir de la ruptura proteolítica de la subunidad alfa. La función del receptor soluble no se conoce con certeza. Se considera que podría ser capaz de captar IL-2 circulante y, de esta manera, modular la cantidad de esta citoquina que se puede unir al receptor celular. El nivel circulante de RR sIL-2 se considera una medida indirecta de activación de células T42,43. Hay un gran número de evidencias44-52 que indican que durante la fase aguda los enfermos con NCM presentan niveles muy elevados de RR sIL-2 y que éstos se normalizan tras la remisión. Sin embargo, también se han descrito niveles elevados de RR sIL-2 en múltiples enfermedades inflamatorias e inmunológicas, en otras nefropatías primarias causantes de síndrome nefrótico y en la nefropatía lúpica y, hasta la fecha, no se ha realizado ningún estudio para analizar su sensibilidad y su especificidad, por lo que no es posible conocer si la determinación de los niveles circulantes del RR sIL-2 aporta algún valor diagnóstico o pronóstico en relación con los estudios convencionales. ABCB1 y glicoproteína-P La glicoproteína-P (CD243) es una proteína transmembrana, miembro de la familia de los ATP-binding cassette transporters (ABC-transporters), cuya síntesis está codificada por el gen ABCB1 (anteriormente denominado MDR1), localizado en la región 7p del cromosoma 21. Constituye un sistema de detoxificación natural que se expresa en varios tejidos humanos normales, asociados con funciones secretoras o de barrera, y actúa como una proteína transportadora de membrana responsable del eflujo celular de fármacos y tóxicos con 561 11396 21/9/12 13:54 Página 562 revisiones cortas Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico peso molecular comprendido entre 300 y 2000 Da, entre los que se encuentran xenobióticos o fármacos tales como alcaloides de la vinca, verapamilo o corticosteroides, entre otros. La acción de glicoproteína-P parece ser doble, protegiendo a la célula del efecto de los fármacos e induciendo resistencia a la acción de éstos53-55. La sobreexpresión de glicoproteínaP se considera como uno de los mecanismos que motivan resistencia a quimioterápicos en enfermedades neoplásicas55 y se ha sugerido también su posible implicación en la resistencia a esteroides en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide56-58. Recientemente, se ha demostrado que la IL-2 puede inducir un incremento en la expresión de ABCB1 y de glicoproteína-P, mediante la translocación del factor de transcripción específico, Y-box proteína-1, desde el citoplasma al núcleo de los linfocitos59. A través de este mecanismo, la IL-2 podría contribuir no sólo en la patogenia de la enfermedad por cambios mínimos, sino también en el desarrollo de resistencia a esteroides, sobre todo en enfermos que, por presentar múltiples brotes, se hallan expuestos de forma repetida y durante largos períodos de tiempo tanto a la acción de IL-2 a como a esteroides59. En estudio reciente52, en el que se midió el nivel circulante de RR sIL-2 y se ha cuantificó la expresión de ABCB1 en linfocitos de enfermos con síndrome nefrótico secundario a NCM, se ha descrito que estos enfermos presentan unos niveles de RR sIL-2 y de ABCB1 mayores que los controles sanos, tanto durante el brote como tras la remisión. Durante la fase de brote, tanto los niveles de RR sIL-2 como los de ABCB1 fueron significativamente superiores en los enfermos con corticorresistencia y con múltiples brotes que en los enfermos en primer brote y en enfermos corticosensibles. Tras el tratamiento con esteroides, en los enfermos corticorresistentes los niveles de RR sIL-2 y los de ABCB1 no se modificaron significativamente. En los enfermos que respondieron, los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 descendieron significativamente tras la remisión, pero en los enfermos con formas recidivantes permanecieron significativamente más elevados que en controles sanos. Estos datos coinciden con los publicados previamente por otros autores59-61 y sugieren que, en los enfermos con múltiples recidivas, que requieren tratamientos repetidos y prolongados con esteroides, la propia exposición al fármaco, asociada a la persistencia de activación de linfocitos T, podría estar implicada en el desarrollo de corticorresistencia o motivar la necesidad de dosis crecientes de esteroides para inducir el mismo efecto farmacológico. Los datos en los que se basa esta hipótesis son todavía escasos y requieren ser confirmados en estudios a mayor escala, pero tienen gran interés potencial en la medida en que podrían ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides, el riesgo de recidivas posteriores y/o aconsejar la indicación precoz de otras opciones de tratamiento en función de los niveles de RR sIL-2 y ABCB1 en el momento del diagnóstico o de la evolución de éstos durante el seguimiento. 562 BIOMARCADORES EN LA GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA La expresión «glomeruloesclerosis focal y segmentaria» se utiliza para definir una entidad que presenta un patrón de lesión definido en microscopía óptica, pero tiene múltiples posibles etiologías y patogenias62. La GFS se clasifica en primaria o secundaria en función de si se identifica o no una etiología responsable de ella63. Distinguir entre formas primarias y secundarias tiene un interés terapéutico y pronóstico trascendental, dado que sólo los enfermos con formas primarias que cursan con síndrome nefrótico y no son causadas por mutaciones en proteínas podocitarias son candidatos a tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador64. En la actualidad, la diferenciación entre ambas se basa en el perfil clínico y el examen ultraestructural renal mediante microscopía electrónica. Aunque no es un criterio infalible, como norma, se considera que las formas primarias se caracterizan por presentar síndrome nefrótico y borramiento generalizado de los pies podocitarios en la microscopía electrónica. En las formas secundarias, puede observarse proteinuria de rango nefrótico, pero es inhabitual la presencia de síndrome nefrótico y el examen de microscopía electrónica permite demostrar que el borramiento de los pies podocitarios tiene una distribución focal y segmentaria en lugar de difusa65. Los mecanismos patogénicos que causan lesión irreversible de los podocitos son poco conocidos tanto en las formas secundarias como en las primarias y, dentro de estas últimas, es altamente probable que no haya un mecanismo patogénico único común a todas ellas. En los últimos años, la biología molecular ha permitido describir un número creciente de mutaciones que afectan a proteínas estructurales del podocito o proteínas integrantes del diafragma de filtración que pueden causar lesiones de GFS66,67. En la mayor parte de los casos, se trata de GFS que se inician en la infancia o en la adolescencia, habitualmente asociada a antecedentes familiares con diversos patrones de herencia y, en algunos casos, a síndromes extrarrenales que permiten tener la sospecha diagnóstica de que la lesión estructural renal se debe a la mutación de una proteína podocitaria. Sin embargo, aunque es un hecho infrecuente, hay evidencia de mutaciones esporádicas, sin historia familiar ni clínica extrarrenal asociada, en enfermos GFS que se inicia en edad adulta67. Estos datos indican que, aunque de manera muy inhabitual, algunas formas previamente consideradas primarias podrían ser debidas a mutaciones en proteínas podocitarias. El hecho de que algunos enfermos con GFS primaria respondan a tratamiento con corticosteroides y/o inmunosupresores64,65 ha llevado a pensar que, en determinados casos, la patogenia puede estar relacionada con la activación de la respuesta inflamatoria y/o inmune, pero no se ha podido demostrar la existencia de fenómenos de autoinmunidad ni de Nefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 563 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico revisiones cortas Tabla 1. Listado de las características y potencial utilidad de los principales biomarcadores propuestos para el estudio del síndrome nefrótico Biomarcador CD80 (B7.1) Nefropatía NCM Sustrato Orina biopsia renal NCM Plasma/linfocitos Hemopexina RR sIL-2 ABCB1 Glicoproteína-P NCM NCM/GFS NCM/GFS Suero/orina Suero Linfocitos suPAR Anticuerpos anti-PLA2R GFS NM Suero Suero Anticuerpos anti-AR Anticuerpos anti-SOD2 µ2-microglob NAG NM NM NM NM Suero Suero Orina Orina IL-13 Técnica ELISA Utilidad Refs. Actividad 20, 21 Diagnóstico diferencial entre NCM y GFS ELISA Actividad 12, 25-27 Citometría Respuesta de flujo Recidivas ELISA Actividad 40 ELISA Actividad 44-52 PCR Predicción 52, 59-61 respuesta a esteroides ELISA Diagnóstico 73 Bioensayo IF Diagnóstico 96, 101-104, Actividad 106-108 ? ? 109 ? ? 109 ELISA Pronóstico 126, 129 ELISA Pronóstico 128, 129 AR: aldosa-reductasa; GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; IF: inmunofluorescencia; IL-13: interleuquina 13; NCM: nefropatía por cambios mínimos; NAG: N-acetil-glucosaminidasa; NM: nefropatía membranosa; PCR: reacción en cadena de polimerasa; PLA2R: receptor tipo M de la fosfolipasa A2; RR sIL-2: forma soluble del receptor de membrana de interleuquina 2; SOD2: superóxido-dismutasa 2; suPAR: receptor soluble de uroquinasa. disregulaciones de la respuesta inmunitaria con significado patogénico. La ausencia de depósitos inmunes en las biopsias, la evidencia de recidivas tras el trasplante renal que responden al tratamiento con plasmaféresis, inmunoadsorción o lipidoaféresis68-70 y la evidencia de transmisión del síndrome nefrótico de madre con GFS al recién nacido71 han aportado una base racional para generar la hipótesis sobre la existencia de un factor circulante o factor de permeabilidad (FP), capaz de lesionar el podocito27-29. La existencia de este factor (o factores) fue puramente especulativa hasta que se demostró que el plasma de algunos enfermos con GFS podía causar alteraciones en la permeabilidad a proteínas en glomérulos in vitro72. Desde entonces, el carácter patogénico del FP todavía no ha podido ser demostrado de forma indiscutible en los pacientes con formas primarias de GFS. En los casos en los que se ha identificado alguna molécula con características de FP, su presencia no se ha podido asociar de manera convincente ni con la respuesta al tratamiento ni con la recurrencia después del trasplante renal. Niveles circulantes del receptor soluble de la uroquinasa En fecha muy reciente se ha producido un avance potencialmente relevante al describirse que el nivel sérico del receptor Nefrologia 2012;32(5):558-72 soluble de uroquinasa (suPAR) está elevado en pacientes con GSF primaria, pero no en pacientes con otras enfermedades glomerulares73. El receptor de uroquinasa (uPAR) es un glicofosfatidilinositol capaz de transmitir señales intracelulares a través de su unión con integrinas de membrana74,75. Su función no es conocida, pero en modelos experimentales se ha demostrado que la inducción de señalización a través de uPAR en los podocitos causa fusión podocitaria y proteinuria a través de un mecanismo que depende de la activación de la alfaV beta3 integrina76. Por razones desconocidas, uPAR puede ser liberado de la membrana plasmática como forma soluble (suPAR)74,75. El suPAR tiene un peso molecular que oscila entre 20 y 50 kDa, similar al tamaño previsto para el hipotético FP descrito en algunos estudios77. En condiciones normales, sus concentraciones son bajas pero pueden estar elevadas en algunas neoplasias malignas, así como en individuos infectados por virus de la inmunodeficiencia humana78,79. Los datos disponibles indican que aproximadamente dos terceras partes de los enfermos con GFS primaria presentan niveles elevados de suPAR. En enfermos con GFS que reciben un trasplante renal, la presencia de un nivel elevado de suPAR previo al trasplante parece aumentar el riesgo de recidiva de la enfermedad en el riñón trasplantado y hay evidencia preliminar de que el tratamiento con plasmaféresis puede reducir significativamente los niveles e inducir la remisión73. A nivel experimental, se han podido inducir lesiones de GFS en rato563 11396 21/9/12 13:54 Página 564 revisiones cortas Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico nes transgénicos que hiperexpresan suPAR73. Resultados experimentales del mismo grupo que ha descrito el aumento en los niveles circulantes de suPAR en enfermos con GFS primaria indican que suPAR podría ejercer su efecto mediante su unión a la β3 integrina podocitaria, una de las principales proteínas que sirve para anclar los podocitos a la membrana basal glomerular. La unión suPAR-β3 integrina causaría la activación del podocito y originaría cambios en su estructura y su función que alterarían la permeabilidad de la barrera de filtración glomerular. Aunque la identificación de la relación entre el incremento en los niveles de suPAR y la GFS es de gran trascendencia, ya que es la primera vez en la que es posible establecer una vinculación aparentemente consistente entre un factor circulante y la inducción de lesión podocitaria, todavía no se conoce qué células lo liberan a la circulación, qué factores regulan su síntesis ni cuáles son los motivos por los que los niveles de suPAR aumentan en un momento determinado y causan síndrome nefrótico. Por otra parte, debe destacarse que un alto porcentaje de enfermos con GFS no presentan niveles de suPAR circulante elevados. Se ha sugerido que en estos casos la lesión podocitaria podría producirse por señalización a través de uPAR local; sin embargo, también es posible que sea causada por mecanismos patogénicos no relacionados con esta vía. Por estas razones, para conocer cuál es el valor clínico de suPAR como posible biomarcador de GFS, es necesario realizar estudios con mayor número de enfermos y seguimiento prospectivo, para determinar qué niveles tienen valor diagnóstico y si la presencia de niveles elevados de suPAR guarda alguna relación con la presentación clínica, la respuesta al tratamiento o el pronóstico de la enfermedad. En caso de confirmarse, esta hipótesis abriría un nuevo camino para el estudio y tal vez para la orientación terapéutica de los enfermos con GFS, a la vez que supondría una nueva diana terapéutica ante la posibilidad de investigar intervenciones capaces de reducir los niveles de suPAR o de bloquear la unión suPAR-β3 integrina. presentan corticorresistencia, bien al inicio, bien durante el curso evolutivo de la enfermedad. Esta ausencia de paralelismo estricto entre la presentación clínica o la lesión histológica y la respuesta al tratamiento ha motivado la realización de múltiples estudios orientados a buscar nuevos parámetros que permitan identificar a los enfermos, en función de su respuesta a los esteroides, desde el momento del diagnóstico. En la actualidad no hay ningún biomarcador que permita esta diferenciación, pero recientemente se han descrito algunos posibles candidatos. A nivel histológico, se ha descrito que el aumento en la expresión podocitaria de CD8019,20 y la reducción en la expresión de α-distroglicanos80,81 permitiría diferenciar la NCM de la GFS, pero no se ha descrito que un determinado perfil se asocie con respuesta a esteroides. Los niveles urinarios de CD8020 y de TGF-β82 han sido también propuestos como candidatos para diferenciar entre ambas entidades, pero tampoco se ha demostrado que se asocien con la respuesta al tratamiento. Además de la ya comentada relación entre expresión de ABCB1/glicoproteína-P y corticorresistencia52, se ha descrito una posible relación entre determinados polimorfismos en los genes que codifican la síntesis de IL-6, IL-4 y TNF-α y la respuesta a esteroides en niños con síndrome nefrótico idiopático83. Se han descrito, asimismo, perfiles proteómicos urinarios que serían distintos en función de la respuesta a esteroides, pero éstos todavía no se han evaluado en estudios clínicos84,85. En un estudio muy reciente86 se ha descrito la presencia de un fragmento de 13,8 KD de la α 1-B glicoproteína en la orina en el 36% de los enfermos corticorresistentes y en ninguno de los enfermos corticosensibles. La presencia de este fragmento de 1-B glicoproteína, sin embargo, se asocia a un menor filtrado glomerular y, por tanto, podría justificar la ausencia de respuesta por ser indicador de lesiones en estadios más avanzados. Estos datos, aunque de gran interés, deben ser confirmados en estudios clínicos más amplios. Biomarcadores, diagnóstico diferencial entre nefropatía por cambios mínimos y glomeruloesclerosis focal y segmentaria y predicción de la respuesta al tratamiento con esteroides BIOMARCADORES EN LA NEFROPATÍA MEMBRANOSA En el síndrome nefrótico idiopático causado por NCM o GFS la respuesta a esteroides ha sido identificada como la principal variable pronóstica a largo plazo, incluso independientemente del sustrato histológico, tanto en edad pediátrica como en adultos64,65. Si bien es cierto que la corticorresistencia se asocia con mayor frecuencia a patrón histológico de GFS, una parte de los enfermos con esta dolencia renal responde a esteroides o a otros inmunosupresores y la respuesta al tratamiento mejora significativamente su pronóstico64. Por otro lado, aunque la mayor parte de los enfermos con NCM responden a esteroides, hay enfermos con lesiones histológicas inequívocas de NCM que 564 Nuevos autoanticuerpos en la nefropatía membranosa primaria. Valor diagnóstico, relación con la actividad clínica y con la respuesta al tratamiento La NM es la primera causa de síndrome nefrótico idiopático en el adulto. Su base fisiopatológica consiste en la formación de depósitos inmunes en el espacio subepitelial, entre la lámina rara externa de la membrana basal glomerular y el podocito. La evidencia disponible indica que los depósitos se forman in situ en la cara basal de los procesos podocitarios, y posteriormente se desprenden y se fijan en el borde externo de la membrana basal glomerular87,88. La estructuración del modelo patogénico actualmente aceptado para la NM se ha fundamentado en su gran similitud con el modelo de nefritis Nefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 565 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico experimental de Heymann89-92. Los hallazgos de la nefritis de Heymann nunca han podido ser reproducidos en el ser humano93,94, pero las evidencias aportadas por este modelo fueron la base para la realización de estudios con el objetivo de identificar el antígeno o los antígenos implicados en la patogenia de la NM humana. Hasta hace poco, la única evidencia que relacionaba la presencia de un autoanticuerpo dirigido contra un antígeno podocitario con la aparición de síndrome nefrótico era la NM neonatal que aparece en hijos de madres con déficit de un antígeno podocitario denominado endopeptidasa neutra (NEP)95. Cuando éstas han sido inmunizadas contra dicho antígeno en embarazos previos, en nuevos embarazos los anticuerpos anti-NEP presentes en la sangre materna pasan a la circulación fetal a través de la barrera placentaria y, tras el anclaje con el antígeno presente en los podocitos del feto, forman inmunocomplejos y causan proteinuria. Muy recientemente, utilizando homogeneizado de tejido renal sano y enfrentándolo a anticuerpos presentes en el suero de enfermos con NM primaria mediante técnicas de westernblot, seguidas de aislamiento e identificación del antígeno, se ha identificado el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 (PLA2R) como primer antígeno podocitario diana de respuesta autoinmune en la NM primaria96. El PLA2R presenta una organización estructural similar al receptor de manosa de los macrófagos y forma parte de un grupo de receptores de membrana que pertenece a la superfamilia de lectinas tipo C. El receptor humano fue originalmente clonado a partir de tejido renal, donde tiene un alto nivel de expresión a nivel de los podocitos97. Presenta un dominio extracelular grande, formado por la región N terminal rico en cisteína, un dominio tipo II fibronectina y una región de 8-10 AA de reconocimiento de carbohidratos distintos. Se considera que PLA2R transmite señales intracelulares tras su unión a una o varias de las fosfolipasas A2 solubles97-99. En modelos experimentales100, se ha demostrado que desempeña un papel importante en el shock endotóxico inducido por LPS, ya que los ratones que carecen del receptor tienen mayor resistencia a la acción de LPS. En el ser humano, su función no es conocida. La presencia de anticuerpos anti-PLA2R se considera específica de la NM primaria. Los datos de los estudios publicados hasta la fecha (tabla 2) indican que entre el 60 y el 70% de enfermos con NM primaria presentan niveles elevados de dichos anticuerpos96,101-103. Se ha descrito una clara correlación entre el título de anticuerpos (especialmente IgG4) y la actividad clínica de la enfermedad102,103 y se ha demostrado que el tratamiento con rituximab es capaz de reducir el título de anticuerpos, de forma paralela a la reducción en la excreción urinaria de proteínas104. Por otra parte, se ha identificado la presencia de depósitos de inmunocomplejos que contienen anticuerNefrologia 2012;32(5):558-72 revisiones cortas pos anti-PLA2R en la vertiente externa de la membrana basal glomerular, mediante estudios de inmunofluorescencia, incluso en enfermos en los que el nivel circulante de anticuerpos es negativo, lo que indicaría que un título de anticuerpos negativo (al menos con las técnicas disponibles en la actualidad) no permitiría excluir el diagnóstico de NM 105. En enfermos trasplantados renales, la presencia de anticuerpos anti-PLA2R podría ser también de gran utilidad para diferenciar entre la recidiva de NM y la NM de novo postrasplante106. El papel de los anticuerpos antiPLA2R en la patogénesis de la NM es desconocido. Se ha sugerido que la lesión podría producirse tras la formación de inmunocomplejos (anticuerpo/receptor) y la activación de complemento96. Se ha descrito susceptibilidad genética ligada a un alelo HLA-DQA1 localizado en 6p21107, de manera que los individuos homozigotos tendrían predisposición para la producción de anticuerpos no sólo frente al PLA2R, sino también frente a otros antígenos. También se ha descrito una asociación entre determinados polimorfismos del PLA2R y riesgo de NM y, en el mismo estudio, se han descrito tanto haplotipos protectores como de riesgo para presentar la enfermedad pero no relacionados con el pronóstico108. El hecho de que los RR de PLA2 se hallen también presentes en otros lugares como pulmón o leucocitos indica que debe de haber otras variables locales que expliquen que el cuadro clínico se limite a la afección renal. Se ha identificado una forma soluble de PLA2R que se produce por splicing alternativo y que se supone que tendría funciones de regulación de la cantidad de fosfolipasa A2 libre circulante. Sin embargo, no se ha podido demostrar la existencia de niveles elevados de inmunocomplejos que contengan la forma soluble del receptor en enfermos con NM96, lo que se ha interpretado como una prueba a favor de la formación de inmunocomplejos in situ. La ausencia de anticuerpos frente a la forma soluble del receptor, cuyo peso molecular y estructura es distinta al receptor de membrana, coincide con la evidencia de que la inmunogenidad de la proteína requiere de la preservación de determinantes antigénicos conformacionales que sólo se hallan presentes en su estructura como proteína de membrana96. El hallazgo de anticuerpos de tipo IgG dirigidos contra el PLA2R en un elevado porcentaje de enfermos con NM primaria ha permitido desarrollar técnicas para medir sus niveles circulantes y tinciones específicas para detectar su presencia en las biopsias renales. Ambos procedimientos han supuesto un avance clínico de gran relevancia en el diagnóstico y seguimiento de los enfermos con NM, con potencialidad para facilitar la identificación de los enfermos con formas primarias o para proporcionar información sobre la actividad de la enfermedad y, de esta manera, orientar las decisiones terapéuticas. Aunque el valor diagnóstico, a la vista de los datos publicados, parece incuestionable, es necesario seguir ampliando el número de estudios para definir con claridad cuál es su valor pronóstico y su potencial utilidad como indicador precoz de recidiva. 565 11396 21/9/12 13:54 Página 566 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico revisiones cortas Tabla 2. Resumen de los resultados de los estudios clínicos y tipos de autoanticuerpos descritos para el estudio de la nefropatía membranosa Autor Beck Hofstra Debiec Hoxha Ref. 96 102 105 103 N 37 18 42 100 Ag. PLA2R PLA2R PLA2R PLA2R Técnica WB WB WB/IF IF +% 70 78 57 52 Beck 104 35 PLA2R WB 71 Prunotto Prunotto Debiec 109 109 110 24 24 50 AR SOD ACB DB DB ELISA WB 25 50 17 Correlación clínica Seguimiento No No Proteinuria y creatinina basal Sí No No Débil con proteinuria En 5 de los 100 enfermos Con proteinuria y Sí respuesta a tratamiento No hay datos No No hay datos No Sí Sí ACB: albúmina catiónica bovina; AR: aldosa reductasa; DB: dot blot; IF: inmunofluorescencia; PLA2R: receptor tipo M de la fosfolipasa A2; SOD: superóxido-dismutasa 2; WB: western-blot. La identificación en el hombre de un antígeno propio de la membrana del podocito contra el que actúan in situ anticuerpos tipo IgG indica que probablemente hay más antígenos locales implicados. Poco tiempo después de la identificación del PLA2R como diana de respuesta autoinmune, se han identificado dos nuevos autoanticuerpos frente a antígenos podocitarios, la aldosa-reductasa y la manganeso superóxido-dismutasa 2 (SOD2), que colocalizan con los depósitos de IgG y complemento y son selectivamente reconocidos por la IgG4 eluida del parénquima renal109. Estos anticuerpos parecen también específicos de la NM primaria, ya que no han podido ser demostrados en enfermos con formas secundarias ni en otras enfermedades renales. Su prevalencia no ha sido determinada en estudios clínicos y, hasta el momento, no se ha podido demostrar una vinculación etiopatogénica clara. Los estudios ultraestructurales localizan sus respectivos antígenos en el citoplasma de los podocitos y en los procesos podocitarios, y los datos disponibles indican que ambos antígenos son neoexpresados por parte de los podocitos, ya que, en el riñón sano, se localizan exclusivamente a nivel tubular. En el caso de la SOD2, hay datos in vitro que relacionan su expresión podocitaria con estrés oxidativo. El hecho de ser reconocidos por IgG4 los suma a la lista de nuevos antígenos identificados como posible diana de una respuesta autoinmune en la NM primaria. Sin embargo, no se conoce cuál es el factor que desencadena la neoexpresión antigénica ni cuál es la secuencia temporal de los hechos, de manera que, en la actualidad, no es posible determinar si la respuesta autoinmune observada es el desencadenante primario de la enfermedad o, de manera similar a lo que ocurre en otros procesos inflamatorios, es simplemente una consecuencia de una lesión del podocito causada por otros agentes de origen inmunológico o no, frente a la cual se desencadena una respuesta autoinmunitaria, de forma secundaria. 566 Los antígenos de origen extrarrenal son los responsables de la mayor parte de los casos de NM secundaria. Se considera que estos antígenos desencadenan la respuesta inmune tras su depósito a nivel extramembranoso, conducidos a través de la circulación y atravesando la membrana basal glomerular. Su origen puede ser múltiple, principalmente en relación con procesos autoinmunes sistémicos, infecciosos, neoplásicos o tras exposición a determinados fármacos y a antígenos alimentarios. Recientemente, se han descrito casos de NM en los que la lesión renal se produciría como consecuencia del depósito de inmunocomplejos formados por albúmina bovina e IgG antialbúmina bovina110. Tinción para C4d en la biopsia renal Aunque no se trata de un biomarcador circulante, en determinadas circunstancias el estudio de la vía de activación del complemento en las biopsias renales puede tener utilidad diagnóstica en el síndrome nefrótico causado por NM. La presencia de C4d en biopsias renales se considera una evidencia de la activación del complemento a través de la vía clásica o de la vía de las lectinas, pero no de la vía alternativa111. La utilidad de la tinción de C4d es ampliamente reconocida en el estudio de la patología del riñón trasplantado y, más recientemente, se ha extendido al estudio de las nefropatías primarias. La presencia de depósitos de C4d en biopsias de NM se conoce desde hace años112, pero no se ha evaluado su potencial aplicabilidad clínica hasta hace poco tiempo. En la NM que aparece en riñón nativo, el diagnóstico anatomopatológico no suele generar dudas debido al aspecto característico de la microscopía óptica, de la inmunofluorescencia y de la microscopía electrónica. Recientemente, se ha descrito la posibilidad de realizar tinción para C4d mediante técnicas de inmunohistoquimia en material parafinado113,114. En casos Nefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 567 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico concretos en los que no se dispone de material suficiente para técnicas de inmunofluorescencia o de microscopía electrónica, la evidencia de tinción positiva para C4d en los capilares glomerulares puede ser útil para diferenciar la NM de la NCM y de la GFS cuando los datos de la microscopía óptica no son concluyentes. Por otra parte, en un estudio muy reciente, se ha descrito que en enfermos con NM que reciben un trasplante renal la positividad para C4d en capilares glomerulares en biopsias postrasplante puede ser un signo de recidiva de la nefropatía primaria que antecede a los cambios morfológicos característicos de la enfermedad y, en consecuencia, podría permitir el diagnóstico y tratamiento precoz115. Proteinuria tubular como guía para la indicación de tratamiento inmunosupresor en la nefropatía membranosa Tanto los criterios de indicación como el momento de inicio del tratamiento inmunosupresor en enfermos con NM primaria siguen siendo tema de debate, debido a la evidencia de que aproximadamente un 30-40% de los enfermos pueden presentar remisión espontánea, mientras que un porcentaje similar, si no recibe tratamiento, evoluciona hacia la insuficiencia renal116-119. Las variables clínicas de mal pronóstico han sido claramente identificadas, y la evolución espontánea, tanto en un sentido como en otro, suele ser evidente en los primeros 2 o 3 años de seguimiento. En las guías clínicas120, habitualmente se aconseja un período de espera bajo tratamiento conservador, incluyendo bloqueantes de angiotensina II, antes de indicar tratamiento inmunosupresor. Por consenso, se suele recomendar que la duración mínima de este período sea de 6 meses, pero la duración debe individualizarse en cada caso en función del número de factores de mal pronóstico presentes. Sin embargo, la evidencia en la que se basan estas recomendaciones no es suficientemente sólida como para que no haya autores que la cuestionen y argumenten que, incluso considerando los períodos de observación recomendados en las guías, hay riesgo de exponer a muchos pacientes innecesariamente a la toxicidad de los inmunosupresores119. Estos grupos plantean limitar el tratamiento inmunosupresor a los pacientes con mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal progresiva116,121. Aunque se ha demostrado que esta estrategia es posible con altas tasas de supervivencia renal121,122, la dificultad está en consensuar cuál es el mejor parámetro para identificar a los pacientes de alto riesgo. Los defensores de la restricción terapéutica, inicialmente, consideraron que la evidencia de deterioro de la función renal era el marcador más específico para indicar tratamiento116,123,124. Sin embargo, el aplazamiento del inicio del tratamiento hasta la evidencia de deterioro de la función renal116,121 puede favorecer la progresión de las lesiones renales hacia la Nefrologia 2012;32(5):558-72 revisiones cortas fibrosis, limitar la eficacia del tratamiento, causar respuestas incompletas o insuficiencia renal residual. En este contexto, se ha justificado buscar marcadores subrogados que permitan la predicción del pronóstico en fase temprana de la enfermedad y orienten la decisión terapéutica, antes de que haya deterioro de la función renal. La mayor parte de los datos disponibles al respecto se centran en analizar la capacidad de los niveles urinarios de proteinuria tubular como marcador subrogado precoz del deterioro de función renal125-129. Branten et al.126 analizaron la validez y la precisión de la excreción urinaria de beta-2 microglobulina (β2m) e IgG como predictores de la aparición de insuficiencia renal, definida por un ascenso en la creatinina superior al 50% o una creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl, en una cohorte de enfermos con NM y función renal basal normal. Los enfermos recibieron tratamiento inmunosupresor sólo cuando hubo evidencia de empeoramiento de la función renal. El 44% de los enfermos presentó deterioro de la función renal, cifra que coincide con la publicada en estudios previos sobre evolución espontánea de enfermos no tratados. En todos los casos, el empeoramiento se produjo durante los primeros 36 meses de seguimiento. Un nivel de excreción urinaria de β2m > 0,5µg/min e IgG > 250 mg/24 h se asoció a riesgo de progresión con igual sensibilidad y con mayor especificidad y valor predictivo positivo que la proteinuria, por lo que los autores proponen que la medición de dichos parámetros podría ser de ayuda para decidir iniciar o no tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, el valor de estos datos en la práctica clínica es muy difícil de precisar, ya que no se realizó un análisis multivariado para identificar los predictores independientes de progresión, ni se describe la variabilidad de los niveles urinarios de β2m e IgG cuando se miden en un mismo enfermo a lo largo del tiempo. Por otra parte, de acuerdo con los datos del estudio, basar la decisión terapéutica en los niveles de β2m o IgG implicaría no tratar al 10% de los enfermos en los que finalmente se deteriora la función renal. Se ha sugerido que los niveles urinarios de α 1-microglobulina y de otras proteínas de bajo peso molecular podrían tener un valor predictivo similar127, pero ninguna de ellas ha sido validada en estudios clínicos independientes. La medición de β2m plantea problemas en la práctica clínica diaria porque sólo puede realizarse si el pH urinario es superior a 6, ya que en orina ácida se degrada. Por ello, se han analizado otras proteínas tubulares de comportamiento más estable. Se ha descrito una buena relación entre la excreción urinaria de ß-N-acetil glucosaminidasa (NAG), cuyo nivel no depende del pH urinario, y el pronóstico en enfermos con NM128, y en un estudio reciente129, en el que se compara el valor predictivo de β2m con el de NAG, se concluye que, aunque ambas pueden ser útiles en la predicción del pronóstico, β2m es más precisa. En dicho estudio, en el análisis multivariado, la excreción urinaria de β2m fue el mejor predictor independiente de deterioro de función renal. En conjunto, aunque carecen de validación externa, estos datos sugieren que los niveles urinarios de β2m y NAG po567 11396 21/9/12 13:54 Página 568 revisiones cortas Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico drían ser útiles para el seguimiento de los enfermos durante la fase de observación previa a la decisión terapéutica. La presencia de unos niveles de β2m o NAG elevados se asociaría a mal pronóstico y podría ser una variable a considerar para tomar la decisión de iniciar tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la ausencia de datos sobre la variabilidad de los niveles de β2m y NAG, cuando se miden en un mismo individuo a lo largo del tiempo, junto a la evidencia de que aproximadamente el 15% de los enfermos con niveles de β2m bajos presentan deterioro de la función renal, y casi un 20% de los enfermos con niveles de β2m elevados pueden entrar en remisión espontánea, dificultan definir la utilidad clínica real de estos parámetros. Por otra parte, considerando el filtrado glomerular basal de los enfermos (71 ± 23 ml/min/1,73 m2), es obvio que en dicho estudio se incluyó a enfermos que presentaban función renal basal reducida. Este hecho dificulta la valoración de la capacidad de β2m y NAG para predecir la evolución de la función renal antes de que ésta se deteriore –puesto que en algunos casos ya lo ha hecho– y también dificulta la extrapolación de los datos del estudio a los enfermos con función renal normal. Además, la presencia de enfermos con función renal basal reducida puede tener gran importancia a la hora de interpretar los predictores independientes de la evolución de la función renal descritos, ya que tanto β2m como NAG, en la medida en que reflejan extensión de las lesiones tubulointersticiales130, pueden ser indicadores de la presencia de lesiones renales más avanzadas. Por ello, es probable que los enfermos con niveles más elevados de β2m y NAG tuvieran también menor filtrado glomerular inicial y, en consecuencia, menor probabilidad de remisión espontánea o de respuesta al tratamiento. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. CONCEPTOS CLAVE 1. La medición del nivel urinario y/o el estudio de la expresión podocitaria de CD80 podría tener utilidad tanto para el diagnóstico no invasivo de NCM como para el diagnóstico diferencial entre NCM y GFS. 2. En enfermos con NCM, durante el brote, se ha identificado una isoforma de Hx circulante con actividad proteasa incrementada, pero no se conoce cuál es el significado clínico de este dato. 3. Los niveles circulantes de RR sIL-2 están elevados durante el brote en la NCM, pero son necesarios más estudios para analizar si su determinación aporta valor añadido en el diagnóstico o pronóstico en NCM en relación con los estudios convencionales. 4. La cuantificación de la expresión de ABCB1glicoproteína-P en linfocitos podría ser útil para predecir la respuesta al tratamiento con esteroides, el riesgo de recidivas posteriores y/o aconsejar la indicación precoz de otras opciones de tratamiento. 5. Determinar el valor clínico de suPAR como posible biomarcador de GFS requiere realizar 568 más estudios para determinar qué niveles tienen valor diagnóstico y si la presencia de niveles elevados de suPAR tiene alguna relación con la presentación clínica, la respuesta al tratamiento o el pronóstico de la enfermedad. 6. La presencia de niveles elevados de anticuerpos anti-PLA2R tiene alta especificidad para el diagnóstico de NM primaria, sus niveles se relacionan con la actividad clínica de la enfermedad y, en enfermos trasplantados, pueden ser útiles para diferenciar entre recidiva de NM y NM de novo. 7. En el momento actual, se desconoce el significado clínico de la presencia de autoanticuerpos circulantes frente a aldosareductasa y manganeso superóxido-dismutasa 2 en la NM. 8. En enfermos con NM y función renal normal, un nivel elevado de β2m y NAG en la orina, durante el período de seguimiento inicial tras el diagnóstico, podría ser útil para tomar la decisión de iniciar tratamiento inmunosupresor. Nefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 569 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico revisiones cortas REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Rivera F, Alcázar R, Egido J, Peces R, Pérez-García R, Praga M, et al. Síndrome nefrótico. In: Rodríguez Pérez JC, Orte Martínez LM (eds.). Normas de Actuación Clínica en Nefrología. Madrid: Harcourt Brace de España; 1998. p. 19-28. 2. Alcázar R, Egido J. Síndrome nefrótico. Fisiopatología y tratamiento general. In: Hernando L (ed.). Nefrología Clínica. 2.ª ed. Madrid: Panamericana; 2004. p. 277-289. 3. Koomans HA. Patophysiology of oedema in idiopathic nephritic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi30-2. 4. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr 1981;98:561-4. 5. Adu A. The nephrotic syndrome: does renal biopsy affect management? Nephrol Dial Transplant 1996;11:12-4. 6. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet 1974;ii:556-60. 7. Grimbert P, Audard V, Remy P, Lang P, Sahali D. Recent approaches to the pathogenesis of minimal-change nephritic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2003;18:245-8. 8. Mathieson PW. Immune disregulation in minimal change nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi26-vi29. 9. Brenchley PE. Vascular permeability factors in steroid-sensitive nephrotic syndrome and focal segmental glomeruloesclerosis. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 6:vi21-vi25. 10. Boner G, Cox AJ, Kelly DJ, Tobar A, Bernheim J, Langham RG, et al. Does vascular endothelial growth factor (VEGF) play a role in the pathogenesis of minimal change disease? Nephrol Dial Transplant 2003;18:2293-99. 11. Musante L, Candiano G, Zennaro C, Bruschi M, Carraro M, Artero M, et al. Humoral permeability factors in the nephrotic syndrome: a compendium and prospectus. J Nephrol 2001;14 Suppl 4:S48-50. 12. Yap HK, Cheung W, Murugasu B, Sim SK, Seah CC, Jordan SC. Th1 and Th2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: Evidence for increased IL-13 mRNA expression in relapse. J Am Soc Nephrol 1999;10:529-37. 13. Koyama A, Fujisaki M, Kobayashi M, Igarashi M, Narita M. A glomerular permeability factor produced by human T cell hybridomas. Kidney Int 1991;40:453-60. 14. Hoxha E, Stahl RA, Harendza S. Rituximab in adult patients with immunosuppressive-dependent minimal change disease. Clin Nephrol 2011;76:151-8. 15. Reiser J, von Gersdorff G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L, et al. Induction of B7-1 in podocytes is associated with nephrotic syndrome. J Clin Invest 2004;113:1390-7. 16. Reiser J, Mundel P. Danger signaling by glomerular podocytes defines a novel function of inducible B7-1 in the pathogenesis of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004;15:2246-8. 17. Chambers CA, Allison JP. Costimulatory regulation of T cell function. Curr Opin Cell Biol 1999;11:203-10. 18. Shimada M, Ishimoto T, Lee PY, Lanaspa MA, Rivard CJ, RoncalJimenez CA, et al. Toll-like receptor 3 ligands induce CD80 expression in human podocytes via an NF-{kappa}B-dependent Nefrologia 2012;32(5):558-72 pathway. Nephrol Dial Transplant 2012;27:81-9. 19. Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al. Overexpression of interleukin-13 induces minimal-change-like nephropathy in rats. J Am Soc Nephrol 2007;18:1476-85. 20. Garin EH, Diaz LN, Mu W, Wasserfall C, Araya C, Segal M, et al. Urinary CD80 excretion increases in idiopathic minimal-change disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:260-6. 21. Garin EH, Mu W, Arthur JM, Rivard CJ, Araya CE, Shimada M, et al. Urinary CD80 is elevated in minimal change disease but not in focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2010;78:296-302. 22. Kapp U, Yeh WC, Patterson B, Elia AJ, Kagi D, Ho A, et al. Interleukin 13 is secreted by andstimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med 1999;189:1939-46. 23. Skinnider BF, Elia AJ, Gascoyne RD, Trumper LH, von Bonin F, Kapp U, et al. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 2001;98:2877-8. 24. Skinnider BF, Kapp U, Mak TW. Interleukin 13: A growth factor in Hodgkin lymphoma. Int Arch Allergy Immunol 2001;126:267-76. 25. Cheung W, Wei CL, Seah CC, Jordan SC, Yap HK. Atopy, serum IgE, and interleukin-13 in steroid-responsive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004;19:627-32. 26. Chen SP, Cheung W, Heng CK, Jordan SC, Yap HK. Childhood nephrotic syndrome in relapse is associated with down-regulation of monocyte CD14 expression and lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-alpha production. Clin Exp Immunol 2003;134:111-9. 27. Wei CL, Cheung W, Heng CK, Arty N, Chong SS, Lee BW, et al. Interleukin-13 genetic polymorphisms in Singapore Chinese children correlate with long-term outcome of minimal-change disease. Nephrol Dial Transplant 2005;20:728-34. 28. van den Berg JG, Aten J, Anwar Chand M, Claessen N, Dijkink L, Wijdenes J, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 act on glomerular visceral epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2000;11:413-22. 29. Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et al. Overexpression of interleukin-13 induces minimal-change-like nephropathy in rats. J Am Soc Nephrol 2007;18:1476-85. 30. Kimata H, Fujimoto M, Furusho K. Involvement of interleukin (IL)13, but not IL-4, in spontaneous IgE and IgG4 production in nephrotic syndrome. Eur J Immunol 1995;25:1497-1501. 31. Kuzelova K, Mrhalova M, Hrkal Z. Kinetics of heme interaction with heme-binding proteins: the effect of heme aggregation state. Biochim Biophys Acta 1997;1336:497-501. 32. Vincent SH, Grady RW, Shaklai N, Snider JM, Muller-Eberhard U. The influence of heme-binding proteins in hemecatalyzed oxidations. Arch Biochem Biophys 1988;265:539-50. 33. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin Chem 1995;41:1819-28. 34. Immenschuh S, Nagae Y, Satoh H, Baumann H, Muller-Eberhard U. The rat and human hemopexin genes contain an identical interleukin-6 response element that is not a target of CAAT enhancer-binding protein isoforms. J Biol Chem 1994;269:12654-61. 35. Immenschuh S, Song DX, Satoh H, Muller-Eberhard U. The type II 569 11396 21/9/12 13:54 Página 570 revisiones cortas 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 570 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico hemopexin interleukin-6 response element predominates the transcriptional regulation of the hemopexin acute phase responsiveness. Biochem Biophys Res Commun 1995;207:202-8. Kapojos JJ, Poelstra K, Borghuis T, Banas B, Bakker WW. Regulation of plasma hemopexin activity by stimulated endothelial or mesangial cells. Nephron Physiol 2004;96:P1-10. Kapojos JJ, van den Berg A, van Goor H, Te Loo MWM, Poelstra K, Borghuis T, et al. Production of hemopexin by TNFa stimulated human mesangium cells. Kidney Int 2003;63:1681-6. Cheung PK, Stulp B, Immenschuh S, Borghuis T, BallerJF, Bakker WW. Is 100KF an isoform of hemopexin? Immunochemical characterization of the vasoactive plasma factor 100 KF. J Am Soc Nephrol 1999;10:1700-8. Cheung PK, Klok PA, Baller JF, Bakker WW. Induction of experimental proteinuria in vivo following infusion of humanplasma hemopexin. Kidney Int 2000;57:1512-20. Bakker WW, Van Dael C, Pierik LJ, van Wijk JA, Nauta J, Borghuis T, et al. Altered activity of plasma hemopexin in patients with minimal change disease in relapse. Pediatr Nephrol 2005;20:1410-5. Minami Y, Kono T, Miyazaki T, Taniguchi T. The IL-2 receptor complex: its structure, function, and target genes. Annu Rev Immunol 1993;11:245-68. Rubin LA, Kurman CC, Fritz ME, Biddison WE, Boutin B, Yarchoan R, et al. Soluble interleukin-2 receptors are released by activated lymphocytes in vitro. J Immunol 1985;135:3172-7. Rubin LA, Nelson DL. The soluble interleukin-2 receptor: biology, function and clinical application. Ann Intern Med 1990;113:619-27. Ohno I, Gomi H, Matsuda H, Nakano H, Matsumoto H, Kodama K, et al. Soluble IL-2 receptor in patients with primary nephritic syndrome. Nihon Jinzo Gakkai Shi 1991;33:483-9. Mandreoli M, Beltrandi E, Casadei-Maldini M, Mancini R, Zucchelli A, Zucchelli P. Lymphocyte release of soluble IL-2 receptors in patients with minimal change nephropathy. Clin Nephrol 1992;37:177-82. Bock GH, Ongkingco JR, Patterson LT, Ruley J, Schroepfer LR, Nelson DL. Serum and urine soluble interleukin-2 receptor in idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1993;7:523-8. Hulton SA, Shah V, Byrne MR, Morgan G, Barratt TM, Dillon MJ. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 1994;8:135-9. Chen HS, Wu MS, Yen TS, Chen WY. Soluble interleukin-2 receptor in patients with glomerular diseases. Postgrad Med J. 1995;71:617-22. Ayli MD, Duman N, Duranay M, Atefl K, Ayli M, Karatan O, et al. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor in patients with primary nephrotic syndrome. Nephron 1998;80:349-50. Pogan A, Sancewicz-Pach K, Miezyński W. TNF-alpha and soluble interleukin-2 receptor and glomerular sclerosis in primary nephrotic syndrome in children. Wiad Lek 2005;58 Suppl 1:39-44. Kemper MJ, Meyer-Jark T, Lilova M, Müller-Wiefel DE. Combined Tand B-cell activation in childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome. Clin Nephrol 2003;60:242-7. Youssef DM, Elbehidy RM, Abdelhalim HS, Amr GE. Soluble interleukine-2 receptor and MDR1 gene expression levels as inflammatory biomarkers forprediction of steroid response in children with nephrotic syndrome. Iran J Kidney Dis 2011;5:154-61. Bradley G, Juranka PF, Ling V. Mechanism of multidrug resistance. Biochim Biophys Acta 1988;948:87-128. 54. Meijer OC, de Lange EC, Breimer DD, de Boer AG,Workel JO, de Kloet ER. Penetration of dexamethasone into brain glucocorticoid targets is enhanced in mdr1A P-glycoprotein knockout mice. Endocrinology 1998;139:1789-93. 55. Masters JR. Biochemical basis of resistance to chemotherapy. Radiother Oncol 1990;19:297-305. 56. Webster JI, Carlstedt-Duke J. Involvement of multidrug resistance proteins (MDR) in the modulation of glucocorticoid response. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;82:277-88. 57. Tsujimura S, Saito K, Nakayamada S, Nakano K, Tanaka Y. Clinical relevance of the expression of P-glycoprotein on peripheral blood lymphocytes to steroid resistance in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005;52:1676-83. 58. Maillefert JF, Maynadie M, Tebib JG, Aho S, Walker P, Chatard C, et al. Expression of the multidrug resistance glycoprotein 170 in the peripheral blood lymphocytes of rheumatoid arthritis patients. The percentage of lymphocytes expressing glycoprotein 170 is increased in patients treated with prednisolone. Br J Rheumatol 1996;35:430-5. 59. Wasilewska AM, Zoch-Zwierz WM, Pietruczuk M. Expression of Pglycoprotein in lymphocytes of children with nephrotic syndrome treated with glucocorticoids. Eur J Pediatr 2006;165:839-44. 60. Wasilewska A, Zoch-Zwierz W, Pietruczuk M. Expression of multidrug resistance P-glycoprotein on lymphocytes from nephrotic children treated with cyclosporine A and ACE-inhibitor. Eur J Pediatr 2007;166:447-52. 61. Funaki S, Takahashi S, Wada N, Murakami H, Harada K. Multiple drug-resistant gene 1 in children with steroid sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Int 2008;50:159-61. 62. Quereda C, Ballarín J. Síndrome nefrótico por glomerulosclerosis focal segmentaria del adulto. Nefrologia 2007;27 (Supl 2):56-69. 63. Appel AS, D'Agati VD. Primary and secondary (non-genetic) causes of focal and segmental glomerulosclerosis. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, (eds). Comprehensive clinical nephrology (4th ed.). St. Louis: Elsevier Saunders; 2010. p. 228-40. 64. Meyrier A. Management of idiopathic nephrotic syndrome in adults: minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. In: Molony DA, Craig JC, eds. Evidence-based nephrology (4th ed.). Oxford: Wiley-Blackwell; 2009. p. 149-57. 65. Praga M. Tratamiento de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal. Nefrologia 2005;25:612-21. 66. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006;354:1387-401. 67. Santín S, Bullich G, Tazón-Vega B, García-Maset R, Giménez I, Silva I, et al. Clinical utility of genetic testing in children and adults with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1139-48. 68. Hickson LJ, Gera M, Amer H, Iqbal CW, Moore TB, Milliner DS, et al. Kidney transplantation for primary focal segmental glomerulosclerosis: outcomes and response to therapy for recurrence. Transplantation 2009;87:1232-39. 69. Artero ML, Sharma R, Savin VJ, Vincenti F. Plasmapheresis reduces proteinurianand serum capacity to injure glomeruli in patients with recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1994;23:57481. Nefrologia 2012;32(5):558-72 11396 21/9/12 13:54 Página 571 Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico 70. Haas M, Godfrin Y, Oberbauer R, Yilmaz N, Borchhardt K, Regele H, et al. Plasma immunadsorption treatment in patients with primary focal and segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2013-6. 71. Kemper MJ, Wolf G, Müller-Wiefel DE. Transmission of glomerular permeability factor from a mother to her child. N Engl J Med 2001;344:386-7. 72. McCarthy ET, Sharma M, Savin VJ. Circulating permeability factors in idiopathic nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2115-21. 73. Wei C, El Hindi S, Li J, Fornoni A, Goes N, Sageshima J, et al. Circulating urokinase receptor as a cause of focal segmental glomerulosclerosis. Nat Med 2011;17:952-60. 74. Blasi F, Carmeliet P. uPAR: a versatile signaling orchestrator. Nat Rev Mol Cell Biol 2002;3:932-43. 75. Smith HW, Marshall CJ. Regulation of cell signaling by uPAR. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:23-36. 76. Wei C, Möller CC, Altintas MM, Li J, Schwarz K, Zacchigna S, et al. Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor. Nat Med 2008;14:55-63. 77. Sharma M, Sharma R, McCarthy ET, Savin VJ. “The FSGS factor”: enrichment and in vivo effect of activity from focal segmental glomerulosclerosis plasma. J Am Soc Nephrol 1999;10:552-61. 78. Sier CF, Stephens R, Bizik J, Mariani A, Bassan M, Pedersen N, et al. The level of urokinase-type plasminogen activator receptor is increased in serum of ovarian cancer patients. Cancer Res 1998;58:1843-9. 79. Sidenius N, Sier CF, Ullum H, Pedersen BK, Lepri AC, Blasi F, et al. Serum level of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor is a strong and independent predictor of survival in human immunodeficiency virus infection. Blood 2000;96:4091-5. 80. Regele HM, Fillipovic E, Langer B, Poczewki H, Kraxberger I, Bittner RE, et al. Glomerular expression of dystroglycans is reduced in minimal change nephrosis but not in focal segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 2000;11:403-12. 81. Giannico G, Yang H, Neilson EG, Fogo AB. Dystroglycan in the diagnosis of FSGS. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1747-53. 82. Woroniecki RP, Shatat IF, Supe K, Du Z, Kaskel FJ. Urinary cytokines and steroid responsiveness in idiopathic nephrotic syndrome of childhood. Am J Nephrol 2008;28:83-90. 83. Tripathi G, Jafar T, Mandal K, Mahdi AA, Awasthi S, Sharma RK, et al. Does cytokine gene polymorphism affect steroid responses in idiopathic nephrotic syndrome? Indian J Med Sci 2008;62:383-91. 84. Woroniecki RP, Orlova TN, Mendelev N, Shatat IF, Hailpern SM, Kaskel FJ, et al. Urinary proteome of steroid-sensitive and steroidresistant idiopathic nephrotic syndrome of childhood. Am J Nephrol 2006;26:258-67. 85. Traum AZ. Urine proteomic profiling to identify biomarkers of steroidresistance in pediatric nephrotic syndrome. Expert Rev Proteomics 2008;5:715-9. 86. Piyaphanee N, Ma Q, Kremen O, Czech K, Greis K, Mitsnefes M, et al. Discovery and initial validation of α 1-B glycoprotein fragmentation as a differential urinary biomarker in pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Proteomics Clin Appl 2011;5:334-42. Nefrologia 2012;32(5):558-72 revisiones cortas 87. Kerjaschki D. Pathomechanisms and molecular basis of membranous glomerulopathy. Lancet 2004;364:1194-6. 88. Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J Am Soc Nephrol 2005;16:1205-13. 89. Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JLP. Production of nephrotic syndrome in rats by Freund’s adjuvants and rat kidney suspensions. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100:660-4. 90. Leung CC, Cheewatrakoolpong B, O'Mara T, Black M. Passive Heymann nephritis induced by rabbit antiserum to membrane antigens isolated from rat visceral yolk-sac microvilli. Am J Anat 1987;179:169-74. 91. Kerjaschki D, Farquhar MG. The pathogenic antigen of Heymann nephritis is a membrane glycoprotein of the renal proximal tubule brush border. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:5557-61. 92. Farquhar MG, Saito A, Kerjaschki D, Orlando RA. The Heymann nephritis antigenic complex: megalin (gp330) and RAP. J Am Soc Nephrol 1995;6:35-47. 93. Collins AB, Andres GA, McCluskey RT. Lack of evidence for a role of renal tubular antigen in human membranous glomerulonephritis. Nephron 1981;27:297-301. 94. Whitworth JA, Leibowitz S, Kennedy MC, Cameron JS, Evans DJ, Glassock RJ, et al. Absence of glomerular renal tubular epithelial antigen in membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 1976;5:159-62. 95. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002;346:2053-60. 96. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009;361:11-21. 97. Ancian P, Lambeau G, Mattéi MG, Lazdunski M. The human 180kDa receptor for secretory phospholipases A2. Molecular cloning, identification of a secreted soluble form, expression, and chromosomal localization. J Biol Chem 1995;270:8963-70. 98. Lambeau G, Ancian P, Nicolas JP, Cupillard L, Zvaritch E, Lazdunski M. [A family of receptors for secretory phospholipases A2]. C R Seances Soc Biol Fil 1996;190:425-35. 99. Zvaritch E, Lambeau G, Lazdunski M. Endocytic properties of the M-type 180-kDa receptor for secretory phospholipases A2. J Biol Chem 1996;271:250-7. 100. Hanasaki K, Yokota Y, Ishizaki J, Itoh T, Arita H. Resistance to endotoxic shock in phospholipase A2 receptor-deficient mice. J Biol Chem 1997;272:32792-7. 101. Qin W, Beck LH Jr, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al. Antiphospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:1137-43. 102. Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF, Salant DJ. Antiphospholipase Areceptor antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1286-91. 103. Hoxha E, Harendza S, Zahner G, Panzer U, Steinmetz O, Fechner K, et al. An immunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor antibodies and its clinical usefulness in patients with membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2526-32. 571 11396 21/9/12 13:54 Página 572 revisiones cortas Alfonso Segarra-Medrano et al. Biomarcadores en el síndrome nefrótico 104. Beck LH Jr, Fervenza FC, Beck DM, Bonegio RG, Malik FA, Erickson SB, et al. Rituximab-induced depletion of anti-PLA2R autoantibodies predicts response in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:1543-50. 105. Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:689-90. 106. Debiec H, Martin L, Jouanneau C, Dautin G, Mesnard L, Rondeau E, et al. Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor in recurrent and De Novo membranous nephropathy. Am J Transplant 2011;11:2144-52. 107. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Dragomirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:616-26. 108. Liu YH, Chen CH, Chen SY, Lin YJ, Liao WL, Tsai CH, et al. Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci 2010;17:81. 109. Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G, Murtas C, Bruschi M, Corradini E, et al. Autoimmunity in membranous nephropathy targets aldose reductase and SOD2. J Am Soc Nephrol 2010;21:507-19. 110. Debiec H, Lefeu F, Kemper MJ, Niaudet P, Deschênes G, Remuzzi G, et al. Early-childhood membranous nephropathy due to cationic bovine serum albumin. N Engl J Med 2011;364:2101-10. 111. Brown KM, Sacks SH, Sheerin NS. Mechanisms of disease: the complement system in renal injury--new ways of looking at an old foe. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:277-86. 112. Kusunoki Y, Itami N, Tochimaru H, Takekoshi Y, Nagasawa S, Yoshiki T. Glomerular deposition of C4 cleavage fragment (C4d) and C4-binding protein in idiopathic membranous glomerulonephritis. Nephron 1989;51:17-9. 113.Lopez M, Espinosa M, Ortega R, Gomez JM, Perez MJ, Toiledo K, et al. C4d como herramienta en el diagnóstico de la nefropatía membranosa. Nefrologia 2009;29 Suppl 2:6. 114.Val-Bernal JF, Garijo MF, Val D, Rodrigo E, Arias M. C4d immunohistochemical staining is a sensitive method to confirm immunoreactant deposition in formalin-fixed paraffinembedded tissue in membranous glomerulonephritis. Histol Histopathol 2011;26:1391-7. 115.Rodriguez EF, Cosio FG, Nasr SH, Sethi S, Fidler ME, Stegall MD, et al. The pathology and clinical features of early recurrent membranous glomerulonephritis. Am J Transplant 2012;12:1029-38. 116.du Buf-Vereijken PW, Branten AJW, Wetzels JFM. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rationale of a treatment strategy. Am J Kidney Dis 2005;46:1012-29. 117. Cattran DC. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment. J Am Soc Nephrol 2005;16:1188-94. 118. Schiepatti A, Mosconi L, Perna A, Mecca G, Bertani T, Garattini S, et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993;329:85-9. 119. Perna A, Schiepatti A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: a systematic review. Am J Kidney Dis 2004;44:385401. 120. Fulladosa X, Praga M, Segarra A, Martínez Ara J. Glomerulonefritis membranosa. Nefrologia 2007;27 Suppl 2:7086. 121. Branten AJ, Reichert LJ, Koene RA, Wetzels JF. Oral cyclophosphamide versus chlorambucil in the treatment of patients with membranous nephropathy and renal insufficiency. QJM 1998;91:359-66. 122. du Buf-Vereijken PW, Feith GW, Hollander DA, Gerlag PG, Wirtz JJ, Noordzij TC, et al. Restrictive use of immunosuppressive treatment in patients with idiopathic membranous nephropathy: high renal survival in a large patient cohort. QJM 2004;97:353-60. 123. Reichert LJM, Koene RAP, Wetzels JFM. Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:111. 124. Honkanen E, Törnroth T, Grönhagen-Riska C, Sankila R. Longterm survival in idiopathic membranous glomerulonephritis: can the course be clinically predicted? Clin Nephrol 1994;41:127-34. 125. Reichert LJ, Koene RA, Wetzels JF. Urinary excretion of beta 2microglobulin predicts renal outcome in patients with idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 1995;6:1666-9. 126. Branten AJW, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS, Bosch FH, Feith GW, Hollander DA, et al. Urinary excretion of b2-microglobulin and IgG predict prognosis in idiopathic membranous nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol 2005;16:169-74. 127. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Beltrame A, Pisano L, et al. Urinary excretion of IgG and a1- microglobulin predicts clinical course better than extent of proteinuria in membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 2001;38:240-8. 128. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Napodano P, Paparella M, et al. Urinary N-acetyl-β-glucosaminidase excretion is a marker of tubular cell dysfunction and a predictor of outcome in primary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1890-6. 129. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Beltrame A, D'Amico G. Characterization of proteinuria in primary glomerulonephritides. SDS-PAGE patterns: clinical significance and prognostic value of low molecular weight ("tubular") proteins. Am J Kidney Dis 1997;29:27-35. 130. Portman RJ, Kissane JM, Robson AM, Peterson LJ, Richardson A. Use of β2-microglobulin to diagnose tubulointerstitial renal lesions in children. Kidney Int 1986;30:91-8. Enviado a Revisar: 20 Abr. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 572 Nefrologia 2012;32(5):558-72 11100 21/9/12 13:54 Página 573 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología revisiones cortas Trasplantectomía tras fallo del injerto renal Gloria Antón-Pérez, Roberto Gallego-Samper, Silvia Marrero-Robayna, Fernando Henríquez-Palop, José C. Rodríguez-Pérez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria Nefrologia 2012;32(5):573-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11100 RESUMEN Transplantectomy following renal graft failure El 4-10% de los pacientes incidentes en diálisis portan un injerto renal no funcionante y hasta en el 32% de los casos, según las series, se requiere la realización de trasplantectomía por diversas causas. La mortalidad de estos pacientes es significativamente mayor que la de aquéllos con injerto funcionante o en terapia renal sustitutiva sin injerto previo. Se han sugerido como indicaciones actuales de trasplantectomía el síndrome de intolerancia al injerto, la pérdida precoz de éste, la presencia de proteinuria grave, pielonefritis recurrentes o neoplasia y el síndrome de inflamación crónica. El síndrome de inflamación crónica se presenta en enfermos con elevación de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva), anemia con resistencia al tratamiento con estimuladores de la eritropoyesis y marcadores de desnutrición en su contexto. Esta situación de inflamación está provocada por el injerto y revierte tras la trasplantectomía, como han demostrado varios estudios. Hemos revisado la literatura publicada al respecto, las indicaciones de trasplantectomía, o embolectomía, sus ventajas e inconvenientes; la incidencia del síndrome de intolerancia al injerto y la fisiopatología del síndrome de inflamación crónica, así como el algoritmo de manejo terapéutico propuesto actualmente. ABSTRACT Palabras clave: Trasplantectomía. Nefrectomía. Embolización. Síndrome de intolerancia al injerto. Síndrome de inflamación crónica. Keywords: Transplantectomy. Nephrectomy. Embolization. Graft intolerance syndrome. Chronic inflammation. Approximately 4%-10% of incident patients on dialysis have a non-functioning kidney graft, and according to series, as many as 32% require transplantectomy for a variety of reasons. Mortality in these patients is significantly higher than in those with a functioning graft or on renal replacement therapy without having received a graft. Graft intolerance syndrome, early graft loss, severe proteinuria, recurring pyelonephritis or neoplasia, and chronic inflammation syndrome have all been proposed as indications for transplantectomy. Chronic inflammation syndrome occurs in patients with high levels of inflammatory markers (C-reactive protein), anaemia resistant to treatment with erythropoiesis stimulators, and malnutrition markers. This inflammatory state is provoked by the graft, and reverts when a transplantectomy is performed, as several studies have shown. We have reviewed the medical literature published on this topic, the indications for transplantectomy and embolectomy, their advantages and disadvantages, the incidence of graft intolerance syndrome, and the pathophysiology of chronic inflammation syndrome, as well as the currently proposed therapeutic management algorithm. INTRODUCCIÓN El 4-10% de los pacientes incidentes en diálisis portan un injerto renal no funcionante1; hasta en el 32% de los casos, según las series, se requiere la realización de trasplantectoCorrespondencia: José C. Rodríguez Pérez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria. [email protected] mía por diversas causas. Aproximadamente el 13% de los pacientes trasplantados en el año 2006 habían recibido un segundo injerto, por lo cual las decisiones terapéuticas en este grupo de pacientes, incluida la indicación de trasplantectomía, tienen potenciales consecuencias2. Estos pacientes pueden presentar un síndrome de intolerancia inmunológica caracterizado clínicamente por fiebre, sin proceso infeccioso de base, hematuria, dolor y aumento del tamaño del injerto. Esta situación, como la pérdida precoz del injer573 11100 21/9/12 13:54 Página 574 revisiones cortas to (en el primer año postrasplante), constituye una indicación clara de trasplantectomía o embolización, según los casos3. Sin embargo, cada vez es más frecuente la presencia de un síndrome de inflamación crónica en aquellos pacientes con pérdida tardía del injerto (más de 12 meses postrasplante) que permanecen en tratamiento renal sustitutivo (TRS). Esta situación de inflamación, junto a la desnutrición íntimamente relacionada, aumenta los episodios de infección y eventos cardiovasculares de estos enfermos y condicionan su mayor tasa de mortalidad4-6. A ello deben sumarse otras complicaciones inherentes a la disminución de la inmunosupresión. La trasplantectomía, sin embargo, no está exenta de complicaciones potencialmente graves, por lo que se debe valorar, siempre que no existan contraindicaciones, la realización de embolectomía7,8. INDICACIONES DE TRASPLANTECTOMÍA Las indicaciones actuales de trasplantectomía son el síndrome de intolerancia al injerto, pérdida precoz de éste, presencia de signos de inflamación crónica y otras, como proteinuria grave, infecciones urinarias o pielonefritis recurrentes y neoplasia. También, la nefropatía asociada a la infección por poliomavirus es una causa emergente de pérdida de función del injerto renal, que podría constituir una nueva indicación de trasplantectomía (incluyendo ureterotomía) tras el fallo del injerto atribuible a esta causa. Síndrome de intolerancia al injerto Entre el 30 y el 40% de los pacientes que vuelven a diálisis con un injerto no funcionante desarrollan intolerancia inmunológica al disminuir la inmunosupresión. La mayoría de los episodios ocurren en el primer año, describiéndose un riesgo acumulado del 28, 38 y 40% a los 6, 12 y 24 meses respectivamente9. Esta intolerancia se manifiesta por la presencia de febrícula, malestar general, astenia, hematuria, dolor o incremento del tamaño del injerto, todo ello en ausencia de infección sistémica. En caso de fiebre aislada, también debe descartarse la insuficiencia adrenal, ya que son pacientes tratados largo tiempo con esteroides. Madore et al. describen que los sujetos con historia previa de varios episodios de rechazo tienen mayor riesgo de desarrollar intolerancia10. Estos autores concluyen que una disminución más lenta de la inmunosupresión, así como la continuación indefinida de ésta a dosis bajas, disminuye los episodios de intolerancia y la necesidad de trasplantectomía. Inicialmente se relacionó con el tipo de inmunosupresión previa; así, los pacientes tratados con ciclosporina tienen mayor riesgo. Un estudio retrospectivo unicéntrico describe una incidencia de trasplantectomía en el 4% de los pacientes tratados con azatioprina y prednisona frente al 21% de los tratados con ciclosporina11; otros centros publican nefrectomías hasta en el 63% de los pacientes tratados con ciclosporina + azatioprina + prednisona frente al 27% de los 574 Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal tratados con azatioprina + prednisona10. Los regímenes de inmunosupresión actuales incluyen en la mayoría de los pacientes el uso de un anticalcineurínico (generalmente tacrolimus) con prednisona y un antimetabolito (habitualmente micofenolato de mofetilo). No se ha encontrado relación concluyente entre la inmunosupresión y el síndrome de intolerancia al injerto. El tratamiento de este síndrome se ha basado en la administración de indometacina (25-50 mg/12 h por vía oral) y prednisona (5-10 mg/día por vía oral), pero constituye una indicación establecida de trasplantectomía o embolización siempre que no existan contraindicaciones. Fallo precoz del injerto La pérdida del injerto durante el primer año constituye una indicación establecida de trasplantectomía, ya sea por el riesgo de rotura de éste por trombosis vascular o rechazo hiperagudo/agudo o por las complicaciones técnicas (infección de lecho quirúrgico, linfocele, desinserción ureteral, rotura vesical, etc.). Fallo tardío del injerto Tras el primer año, la pérdida de la función del injerto presenta las siguientes indicaciones de trasplantectomía: el síndrome de intolerancia inmunológica ya mencionado, la presencia de neoplasia, las pielonefritis recurrentes o proteinurias extremas tras la vuelta a diálisis. Merece una mención aparte la indicación de trasplantectomía por la presencia de un síndrome de inflamación crónica atribuible al injerto no funcionante12,13. El síndrome de inflamación crónica se caracteriza por la presencia de anemia, resistencia a la terapia con estimuladores de la eritropoyesis, aumento de marcadores de inflamación (proteína C reactiva [PCR], ferritina, velocidad de sedimentación globular) y disminución de marcadores de nutrición (albúmina). En diversos estudios de pacientes en TRS (tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal), se objetiva que los niveles de PCR de pacientes fallecidos o afectos en el seguimiento de un evento cardiovascular son significativamente superiores a los de los no afectos14. Asimismo, el grupo de pacientes en TRS que mostraba niveles más elevados de interleuquina 6 asociaba una mortalidad significativamente más alta15. Los pacientes con parámetros de malnutrición tienen mayor riesgo de mortalidad y hospitalización por cualquier causa. Entre los pacientes en TRS, un índice de masa corporal y/o colesterol bajos se asocian con mayor mortalidad16-18. Se postula que esta malnutrición viene condicionada por el estado inflamatorio; algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa promueven procesos catabólicos e inducen anorexia16,19. Dado que los niveles bajos de albúmina y/o niveles elevados de PCR se asocian a un incremento de la mortaliNefrologia 2012;32(5):573-8 11100 21/9/12 13:54 Página 575 Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal dad por cualquier causa y a un aumento de los eventos cardiovasculares, algunos autores proponen la realización de trasplantectomía en estos pacientes, comunicando un riesgo de un 32% menos de mortalidad por cualquier causa en pacientes nefrectomizados (hazard ratio: 0,68; intervalo de confianza al 95%: 0,63-0,74)20, si bien es cierto que en este estudio las poblaciones comparadas no fueron homogéneas (los pacientes sometidos a nefrectomía eran significativamente más jóvenes y sanos que los no nefrectomizados), ni tampoco se midió la repercusión a largo plazo, el incremento del número de infecciones y/o eventos cardiovasculares o del mantenimiento de la inmunosupresión en el grupo de pacientes no nefrectomizados21. revisiones cortas betes, cataratas, osteoporosis y la aparición de insuficiencia suprarrenal con la reducción o interrupción de los corticoides, efectos que ocurren hasta en el 30% de los casos. En escasas ocasiones se presenta crisis addisoniana; por el contrario, muchos pacientes pueden presentar síntomas inespecíficos como fatiga, mialgias, artralgias, pérdida de peso, leve hipercalcemia y eosinofilia24,25. No están claramente establecidas la dosis ni la duración de la retirada de corticoides; se han comunicado desde unas pocas semanas hasta 9 meses o más, dependiendo de las dosis previas y la duración de la terapia. TRASPLANTECTOMÍA FRENTE A EMBOLIZACIÓN El grupo del Hospital Clínico San Carlos de Madrid publicó en el año 2004 un estudio de 43 pacientes que vuelven a diálisis tras la pérdida del injerto; todos presentaban signos de inflamación crónica, y en aquellos que se sometieron a trasplantectomía se objetivó una mejoría de los parámetros de anemia y nutrición a los seis meses de la cirugía que los equiparaba a los demás pacientes en diálisis12. MANTENIMIENTO DE LA INMUNOSUPRESIÓN Las ventajas de mantener in situ el injerto renal no funcionante, como conservar la diuresis residual, la producción de eritropoyetina e hidroxilación del calcidiol (funciones estas que se pierden progresivamente al reiniciar diálisis), deben ser valoradas adecuadamente frente a los riesgos descritos de provocar intolerancia inmunológica o un estado de inflamación crónica con efectos deletéreos para los pacientes. Algunos estudios no concluyentes sugieren que el mantenimiento de la inmunosupresión, en un intento de preservar la función renal residual, aumenta la esperanza de vida de los pacientes22. Una pauta aceptada de disminución de inmunosupresión consiste en suspender bruscamente la administración del antimetabolito (azatioprina o micofenolato), con reducción cada semana de un 25% de la dosis del anticalcineurínico o inhibidor de mTOR, y retirar cada mes 2,5 mg de la dosis de esteroides, vigilando la aparición de insuficiencia suprarrenal secundaria9. Diversos trabajos han descrito el riesgo aumentado de infección y de eventos cardiovasculares en pacientes en diálisis que permanecen de forma crónica con dosis bajas de inmunosupresión. Smak Gregoor et al., en un estudio retrospectivo de 197 pacientes en diálisis con dosis bajas de inmunosupresión (prednisona/azatioprina/ciclosporina) frente a pacientes sin inmunosupresión, encontraron unas tasas de infección de 1,7 frente a 0,5 episodios/paciente/año, siendo el riesgo de mortalidad 3,4 veces mayor en aquellos en los que no se retiraba la inmunosupresión23. Deberían considerarse los efectos secundarios del uso crónico de corticosteroides: aumento del riesgo de infección, diaNefrologia 2012;32(5):573-8 La trasplantectomía es una técnica invasiva asociada a efectos adversos potencialmente graves; sin embargo, la mortalidad asociada a la técnica disminuyó significativamente tras la aparición de la ciclosporina, del 73 al 38%26, y del mismo modo se redujo la incidencia de complicaciones graves del 20 al 10%27. En estudios recientes, la mortalidad asociada a este procedimiento ha disminuido significativamente, del 0,7 al 5%28-30. Las complicaciones más frecuentes son el sangrado y la infección de la herida quirúrgica. Según Johnston et al., los riesgos son más elevados en las nefrectomías tras pérdida precoz del injerto, que se relacionan con complicaciones del mismo injerto más que con la técnica en sí, siendo el riesgo de muerte y sepsis menor en los pacientes con indicación de trasplantectomía tardía. Estos autores describen varios factores asociados a la realización de trasplantectomía (tanto temprana como tardía): la edad menor de 40 años, la presencia de más de 3 incompatibilidades del sistema HLA y la reinclusión en lista de espera en el primer año tras la pérdida de función del injerto31. Sin embargo, Madore et al. encuentran que el único factor relacionado significativamente con la realización de trasplantectomía tanto precoz como tardía es la existencia de dos o más episodios de rechazo agudo10. Por otro lado, la embolización usando etanol o esferas de polivinilo, seguidas de la inserción de coils metálicos, es un procedimiento menos invasivo, asociado con una menor estancia hospitalaria y menor tasa de complicaciones que la nefrectomía. Está contraindicada en casos de infección sobreañadida, neoformación del injerto o alto riesgo de rotura de éste (complicaciones quirúrgicas o rechazo grave). La complicación más frecuente es el síndrome posembolización, caracterizado por fiebre, dolor local, hematuria, náuseas y vómitos, que en caso de persistir más allá de las primeras 72 horas obliga a descartar la presencia de vascularización del injerto y la persistencia de intolerancia inmunológica. Pérez Martínez et al. describen, en una serie de 7 pacientes en diálisis sometidos a embolización del injerto, una mejoría de los parámetros de anemia e inflamación tras el procedimiento8. El algoritmo terapéutico actualmente propuesto1 tras la pérdida de función del injerto se recoge en la figura 1. 575 11100 21/9/12 13:54 Página 576 Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal revisiones cortas de rechazo agudo, así como una menor supervivencia de éste34. En un subgrupo de pacientes con donantes añosos (mayores de 65 años) o que presentaban mayor número de trasplantes previos (dos o más), la supervivencia de los injertos fue peor si habían sido sometidos a trasplantectomía previa35. Michael Knight et al. describen igualmente un aumento significativo de anticuerpos circulantes tras trasplantectomía, tanto de Clase I como de Clase II, que son específicos de donante, y también que cuanto más corto es el intervalo entre el fallo del injerto y la trasplantectomía (< 10 meses) mayor es el incremento de éstos36. Otros autores, sin embargo, no demuestran un aumento significativo de los niveles de PRA, ni mayor incidencia de rechazo o peor supervivencia del injerto en pacientes nefrectomizados y, aun reportando un aumento significativo de éstos tras la trasplantectomía, no lo relacionan con la supervivencia del injerto37. ASPECTOS INMUNOLÓGICOS. CONTROVERSIAS Un aspecto aún controvertido de la realización de trasplantectomía o embolización del injerto no funcionante es la formación de anticuerpos anti-HLA (niveles de anticuerpos preformados [PRA]) tras el procedimiento y su implicación en la supervivencia de futuros trasplantes. Se sugiere que el mantenimiento del injerto no funcionante atraparía como una «esponja» los anticuerpos formados, lo que unido a la continuación del tratamiento inmunosupresor evitaría la formación de nuevos anticuerpos contra éste, condicionando la existencia de menores niveles de anticuerpos circulantes pretrasplantectomía30. En dos series de pacientes retrasplantados se describen niveles de PRA > 30%, con mayor frecuencia en aquellos sometidos a trasplantectomía previa, 57 vs. 33% y 60 vs. 30%32. Asimismo, Gourlay et al. examinan 52 pacientes retrasplantados, describiendo con mayor frecuencia un PRA > 50% en aquellos pacientes sometidos a trasplantectomía (54 vs. 15%)33. Un estudio reciente comparativo, de pacientes retrasplantados con o sin nefrectomía previa, mostró un incremento significativo del PRA en el primer grupo, que se asoció con un aumento significativo de disfunción primaria del injerto y Para algunos autores esto es sólo un fenómeno transitorio y el porcentaje de pacientes inmunizados desciende a lo largo del tiempo hasta igualarse con el de los pacientes no nefrectomizados27. Johnston et al. describieron dos tipos de comportamiento tras la nefrectomía en función de la tasa de anticuerpos anti-HLA previa; los pacientes nefrectomizados con un PRA menor del 30% antes del primer trasplante tienen un Injerto renal fallido Pérdida precoz Trombosis vascular Rechazo agudo grave Rechazo hiperagudo Infección/neoplasia Trasplantectomía Pérdida tardía (> 12 m) Paciente sintomático Síndrome de intolerancia Paciente asintomático Embolización Signos de inflamación crónica No inflamación crónica No efectiva Persisten síntomas/ inflamación crónica Dejar in situ Figura 1. Algoritmo terapéutico tras pérdida de función del injerto renal. 576 Nefrologia 2012;32(5):573-8 11100 21/9/12 13:54 Página 577 Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal PRA previo al retrasplante significativamente mayor que los no nefrectomizados, y aquellos pacientes con un PRA mayor del 30% antes del primer trasplante no presentan diferencias significativas en el PRA en el retrasplante, estén nefrectomizados o no31. Existe igualmente la controversia respecto a que una mayor sensibilización modifica la supervivencia de un segundo injerto. Sumrani et al. describen que la nefrectomía antes del retrasplante se asocia con una mayor incidencia de disfunción primaria del segundo injerto y una menor supervivencia al año32. Otros autores encuentran que la trasplantectomía tras pérdida precoz del injerto se asocia con menor riesgo de pérdida del segundo injerto (relacionada con un descenso de muerte con injerto renal funcionante, más que con una mejoría de la supervivencia del injerto), ocurriendo a la inversa en la trasplantectomía tras pérdida tardía de éste31. Para Yagmurdur et al., aquellos pacientes retrasplantados sometidos a nefrectomía previa que permanecen durante más tiempo en diálisis éste es el factor que determina una menor supervivencia del injerto38. Sin embargo, Ahmad et al. no encontraron diferencias en la supervivencia de los injertos ni de pacientes que habían sido sometidos a hemodiálisis previo al retrasplante37. En este sentido, recientemente se ha descrito que, con las nuevas y más sensibles técnicas de determinación de anticuerpos específicos de donante («luminex single antigen assay»), un porcentaje importante de pacientes con determinaciones de anticuerpos pretrasplante por CDC o ELISA negativos resultaron positivos. El mayor número de rechazos y fallos del injerto en el retrasplante se documentó en los pacientes con trasplantectomías tempranas (< 6 meses) y en los que recibieron injertos de donantes añosos39. La decisión de efectuar una trasplantectomía o embolización del injerto no funcionante tras la vuelta a diálisis debe individualizarse, considerando todos los factores anteriormente expuestos. Sería recomendable la monitorización de los anticuerpos preformados con los nuevos y más sensibles métodos antes y después de la nefrectomía, así como, antes del retrasplante, ayudar a seleccionar el donante y la terapia inmunosupresora idónea para aquellos pacientes de mayor riesgo. CONCLUSIONES A pesar de la escasa evidencia médica acumulada sobre la actitud a tomar con los enfermos que portan injertos no funcionantes en su vuelta a diálisis, está claramente establecida la indicación de trasplantectomía ante la presencia del síndrome de intolerancia al injerto, rechazo hiperagudo, procesos neoplásicos u otros que comporten elevado riesgo de rotura de éste. El síndrome de inflamación crónica, con parámetros de anemia y desnutrición que no puedan explicarse por otras causas, constituiría hoy en día una nueva indicación de trasplantectomía, dadas sus implicaciones pronósticas (aumento de morbimortalidad) en estos pacientes. El mantenimiento del Nefrologia 2012;32(5):573-8 revisiones cortas tratamiento inmunosupresor no es aconsejable por llevar asociado un incremento en la tasa de infecciones y eventos cardiovasculares. Siempre que no existan contraindicaciones, se debería plantear la embolectomía frente a la trasplantectomía, por ser un procedimiento menos invasivo, asociado a menor tasa de complicaciones y reducción de la estancia hospitalaria. En cualquier caso, es aconsejable individualizar la indicación de la trasplantectomía en estos pacientes, monitorizando el nivel de anticuerpos anti-HLA tras el procedimiento. Se hacen necesarios más estudios controlados y de mayor tamaño muestral que ayuden a unificar criterios en el manejo de estos enfermos. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Marcén R, Fernández A, Fernández Lucas M, Teruel JL. Manejo del injerto renal fallido. Nefrectomía versus embolización. Nefrologia 2009;29 Suppl 1:5461. 2. UNOS Registry Data, 2009. Available at: http://optn.transplant.hrsa.gov 3. Marcen R, Teruel JL. Patient outcomes after kidney allograft loss. Transplant Rev (Orlando) 2008;22:62-72. 4. Kaplan B, Meier-Kriesche H-U. Death after graft loss: an important late study endpoint in kidney transplantation. Am J Transplant 2002;2:970-4. 5. Gill JS, Pereira BJG. Death in the first year after kidney transplantation: Implications for patients on the transplant waiting list. Transplantation 2003;75:113-7. 6. Rao PS, Schaubel DE, Jia X, Li S, Port FK, Saran R. Survival on dialysis postkidney transplant failure: Results from the scientific registry of transplant recipients. Am J Kidney Dis 2007;49:294-300. 7. González-Satué C, Riera L, Franco E, Escalante E, Dominguez J, Serrallach N. Percutaneous embolization of the failed renal allograft in patients with graft intolerance syndrome. BJU Int 2000;86:610-2. 8. Pérez Martínez J, Gallego E, Juliá E, Llamas F, López A, Palao F, et al. Embolization of non-functioning renal allograft: efficacy and control of systemic inflammation. Nefrologia 2005;25(4):422-7. 9. Delgado P, Diaz F, Gonzalez A, Sanchez E, Gutierrez P, Hernandez D, et al. Intolerance syndrome in failed renal allografts: incidents and efficacy of percutaneous embolization. Am J Kidney Dis 2005;46:339-44. 10. Madore F, Hébert MJ, Leblanc M, Girard R, Bastien E, Morin M, et al. Determinants of late allograft nephrectomy. Clin Nephrol 1995;44(5):284-9. 11. Kiberd BA, Belitsky P. The fate of the failed renal transplant. Transplantation 1995;59(4):645-7. 12. López-Gómez JM, Pérez-Flores I, Jofré R, Carretero D, RodríguezBenitez P, Villaverde M, et al. Presence of a failed kidney transplant in patients who are on hemodialysis is associated with chronic 577 11100 21/9/12 13:54 Página 578 revisiones cortas 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. inflammatory state and erythropoietin resistance. J Am Soc Nephrol 2004;15:2494-501. Ayus JC, Achinger SG. At the peril of dialysis patients: ignoring the failed transplant. Semin Dial 2005;18:180-4. Kalantar-Zadeh K. Inflammatory marker mania in chronic kidney disease: pentaxtrins at the crossroad of universal soldiers of inflammation. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:872-5. Pecoits-Filho R, Bárány P, Lindholm B, Heimbürger O, Stenvinkel P. Interleukin-6 is an independent predictor of mortality in patients starting dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1684-8. Kalantar-Zadeh K, Kopple JD. Relative contributions of nutrition and inflammation to clinical outcomes in dialisys patients. Am J Kidney Dis 2001;38:1343-50. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple JD. Reverse epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis patients. Kidney Int 2003;63:793-808. Liu Y, Coresh J, Eustace JA, Longenecker JC, Jaar B, Fink NE, et al. Association between cholesterol level and mortality in dialysis patients: role of inflammation and malnutrition. JAMA 2004;291(4):451-9. Flores EA, Bistrian BR, Pomposelli JJ, Dinarello CA, Blackburn GL, Istfan NW. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin promotes muscle catabolim in the rat. A synergistic effect with interleukin 1. J Clin Invest 1989;83:1614-22. Ayus JC, Achinger SG, Lee S, Sayegh M, Go AS. Trasplant nephrectomy improves survival following a failed renal allograft. J Am Soc Nephrol 2010;21:374-80. Pham PT, Pham PC. Inmmunosuppressive, managament of dialysis patients with recently failed transplants. Seminars in Dialysis 2011;24:307-13. Jassal SV, Lok CE, Walele A, Bargman JM. Continued transplant inmmunosuppression may prolong survival after return to peritoneal dialysis: results of a decision analysis. Am J Kidney Dis 2002;40:178-83. Smak Gregoor PJ, Zietse R, van Saase JL, op de Hoek CT, IJzermans JN, Lavrijssen AT, et al. Immunosuppression should be stopped in patients with renal allograft failure. Clin Transplant 2001;15:397-401. Verresen L, Vanrenterghem Y, Waer M, Hauglustaine D, Michielsen P. Corticosteroid withdrawal síndrome in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1988;3:476-7. Sever MS, Türkmen A, Yildiz A, Ecder T, Orhan Y. Fever in dialysis patients with recently rejected renal allografts. Int J Artif Organs 1998;21:403-7. Gloria Antón-Pérez et al. Trasplantectomía tras fallo del injerto renal 26. Glicklich D, Greenstein SM, Posner L, Schechner RS, Tellis VA. Transplant nephrectomy in the cyclosporine era. J Am Soc Nephrol 1993;4:937-9. 27. Vanrenterghem Y, Khamis S. The management of the failed renal allograft. Nephrol Dial Transplant 1996;11:955-7. 28. Mazzucchi E, Nahas WC, Antonopoulos IM, Piovesan AC, Ianhez LE, Arap S. Surgical complications of graft nephrectomy in the modern transplant era. J Urol 2003;170:734-7. 29. Rosenthal JT, Peaster ML, Laub D. The challenge of kidney transplant nephrectomy. J Urol 1993;149:1395-7. 30. Langone AJ, Chiang P. The management of the failed renal allograft: an enigma with potencial consequences. Semin Dial 2005;18:185-7. 31. Johnston O, Rose C, Landsberg D, Gourlay WA, Gill JS. Nephrectomy after transplant failure: current practice and outcomes. Am J Transplant 2007;7:1961-7. 32. Sumrani N, Delaney V, Hong JH, Daskalakis P, Sommer BG. The influence of nephrectomy of the primary allograft on retransplant graft outcome in the cyclosporine era. Transplantation 1992;53: 52-5. 33. Gourlay WA, Patterson R, Gill J, Nigro M, Saphiro J, Landberg D, et al. Influence of transplant nephrectomy on panel reactive antibody titer and waiting time for second kidney transplants. Transplantation 1999;67:169. 34. Douzdjian V, Rice JC, Carson RW, Gugliuzza KK, Fish JC. Renal retransplants: effect of primary allograft nephrectomy on early function, acute rejection and outcome. Clin Transplant 1996;10(2):203-8. 35. Schleicher C, Wolters H, Kebschull L, Anthoni C, Suwelack B, Senninger N, et al. Impact of failed allograft nephrectomy on initial function and graft survival. Transpl Int 2010;24:284-91. 36. Knight MG, Tiong HY, Lee J, Pidwell D, Goldfarb D. Transplant Nephrectomy after allograft Failure is associated with Allosensitization. Urology 2011;78 (2):314-8. 37. Ahmad N, Ahmed K, Mamode N. Does nephrectomy of failed allograft influence graft survival after retransplantation? Nephrol Dial Transplant 2009;24:639-42. 38. Yagmurdur MC, Emiroglu R, Ayvaz I, Sozen H, Karakayali H, Haberal M. The effect of graft nephrectomy on long-term graft function and survival in kidney retransplantation. Transplant Proc 2005;37:2957-61. 39. Billen EV, Christiaans MH, Lee J, van den Berg-Loonen EM. Donor directed HLA antibodies before and after transplantectomy detected by the luminex single antigen assay. Transplantation 2009;87(4):563-9. Enviado a Revisar: 22 Jul. 2011 | Aceptado el: 25 Jun. 2012 578 Nefrologia 2012;32(5):573-8 11391_03 21/9/12 13:55 Página 579 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Individualización del calcio en el baño de diálisis: una asignatura pendiente Francisco Maduell, Néstor Rodríguez, Marta Arias-Guillén, Sonia Jiménez, Belén Alemany, Carlos Durán, Néstor Fontseré, Manel Vera, Montserrat Carrera, Carola Arcal, Nuria Pérez, Aleix Cases, Josep M. Campistol Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic. Barcelona Nefrologia 2012;32(5):579-86 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.May.11391 RESUMEN Introducción: El calcio (Ca) es uno de los elementos fundamentales a tener en cuenta en los pacientes en diálisis, dada su relación con el riesgo cardiovascular. Con la introducción de los modernos quelantes del fósforo no cálcicos y de los calcimiméticos, hemos visto variar la calcemia prehemodiálisis, en los últimos años, de 9,5-10,5 a 8,4-9,5 mg/dl. Para valorar de una forma más precisa las variaciones del Ca durante la sesión de hemodiálisis e individualizar su prescripción, el objetivo del estudio fue comparar diferentes concentraciones de Ca en el baño de diálisis, valorando el balance pre y poshemodiálisis y sus implicaciones en el control del metabolismo fosfocálcico. Pacientes y métodos: Se incluyeron 98 pacientes con una edad media de 59,3 ± 15 años, 68 hombres y 30 mujeres. Cada paciente se sometió a dos sesiones de hemodiálisis variando únicamente la concentración de Ca del baño, una sesión con Ca 2,5 mEq/l (grupo Ca25) y otra con Ca 3,0 mEq/l (grupo Ca30). Se determinaron los niveles de Ca, fósforo (P) y parathormona (PTH) pre y poshemodiálisis, registrando la medicación relacionada. Además se dividieron los pacientes en cuatro subgrupos según los niveles de calcemia prediálisis en Ca < 8,5, 8,5-9,0, 9,0-9,5, y > 9,5 mg/dl para realizar un análisis más individualizado. Resultados: No se observaron diferencias en los valores prediálisis de Ca, 8,81 ± 0,65 (Ca25) y 8,88 ± 0,61 (Ca30); P, 4,01 ± 1,3 (Ca25) y 4,19 ± 1,2 (Ca30); y PTH, 352 ± 288 (Ca25) y 369 ± 310 (Ca30). Con el baño Ca25, el Ca y la PTH posdiálisis no se modificaron significativamente, mientras que con el Ca30 se observó un incremento significativo del Ca a 10,2 ± 0,6 (p < 0,001) acompañado de un descenso de la PTH (181 ± 227, p < 0,001). No obstante, cuando se analizaba el baño Ca25 por subgrupos de Ca prediálisis (< 8,5 mg/dl [30,6%], 8,5-9,0 [31,6%], 9,1-9,5 [23,5%] y > 9,5 mg/dl [14,3%]), se apreció un aumento del Ca posdiálisis en Correspondencia: Francisco Maduell Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic, Barcelona. [email protected] los subgrupos < 8,5 (p < 0,001) y 8,5-9,0 (p < 0,01), sin cambios en el subgrupo 9,1-9,5, y un descenso del Ca posdiálisis cuando los valores iniciales eran > 9,5 mg/dl (p < 0,01). Con el baño Ca30 se apreció un aumento del Ca posdiálisis en todos los subgrupos (p < 0,001) acompañado de un descenso de la PTH posdiálisis (p < 0,01). Un 42% de los enfermos tomaban calcimiméticos, un 47% paricalcitol y un 32% captores de fósforo con Ca, sin relacionar estos fármacos con el comportamiento del Ca pre y posdiálisis estudiados con ambos baños. Conclusión: La prescripción del Ca del baño de diálisis necesita una individualización basada en los valores pre y posdiálisis de Ca y la necesidad de obtener incrementos, descensos o no variaciones en el calcio posdiálisis en relación con la situación clínica del metabolismo fosfocálcico del enfermo. Palabras clave: Calcio. Hemodiálisis. Individualización. PTH. Fósforo. Líquido de diálisis. Dialysate calcium individualisation: a pending issue ABSTRACT Introduction: Calcium is one of the key elements to consider in patients on dialysis due to its relationship with cardiovascular risk. The introduction of non-calcium-based phosphate binders and calcimimetics has changed the setting for pre-dialysis serum calcium in recent years from 9.5-10.5mg/dl to 8.59.5mg/dl. To assess more accurately the changes in calcium (Ca) during haemodialysis sessions and to individualise prescriptions, the aim of this study was to assess the intradialytic changes of two different dialysate Ca concentrations before and after hemodialysis and their implications in controlling calcium-phosphate metabolism. Patients and method: We analysed 98 patients with a mean age of 59.3±15 years, 68 of which were men and 30 women. Each patient received two HD sessions with two different dialysate Ca concentrations: 2.5mEq/l (Ca25 group) or 3.0mEq/l 579 11391_03 21/9/12 13:55 Página 580 originales (Ca30 group). Pre- and post-dialysis Ca, phosphorus (P) and PTH were determined, and associated medications were recorded. For a more individualised analysis, patients were divided into four subgroups of Ca<8.5mg/dl, 8.5-9.0mg/dl, 9.09.5mg/dl, and >9.5mg/dl, according to pre-dialysis serum calcium levels. Results: There were no differences in predialysis values of Ca: 8.81±0.65 (CA25) and 8.88±0.61 (CA30), P: 4.01±1.3 (CA25) and 4.19±1.2 (CA30), or PTH: 352±288 (CA25) and 369±310 (CA30). Post-dialysis Ca and PTH did not change significantly with CA25 dialysate, although there was a significant post-dialysis Ca increase to 10.2±0.6 (P<.001) accompanied by a decrease in post-dialysis PTH (181±227, P<.001) with CA30. However, with CA25 dialysate, when different subgroups of pre-dialysis Ca were analysed: <8.5mg/dl (30.6%), 8.5-9.0mg/dl (31.6%), 9.1-9.5mg/dl (23.5%) and >9.5mg/dl (14.3%) we observed a Ca increase during the session in the <8.5 (P<.001) and 8.5-9.0 (P<.01) subgroups. Ca was unchanged in the 9.1-9.5 group and Ca decreased when the initial Ca values were >9.5mg/dL (P<.01). A Ca increase (P<.001) and a decrease in PTH (P<.01) were observed in all subgroups with CA30 dialysate. A total of 42% of patients were taking calcimimetics, 47% paricalcitol, and 32% calciumbased phosphate binders, although these drugs were not linked with pre- or post-dialysis Ca levels in or dialysate treatment. Conclusion: We concluded that the prescription of Ca dialysate needs to be individualised based on pre- and post-dialysis Ca values and the need for an increase, decrease, or no changes in post-dialysis calcium in relation to the clinical condition of the patient’s phosphorous-calcium metabolism. Keywords: Calcium. Hemodialysis. Individualization. PTH. Phosphorus. Dialysate. INTRODUCCIÓN La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica, con 30 veces más riesgo de mortalidad respecto a la población general, en gran parte debido a la calcificación vascular y de tejidos blandos1. El debate sobre cuál es la concentración más adecuada de calcio (Ca) en el dializado en pacientes que realizan hemodiálisis (HD) sigue abierto; probablemente no existe la concentración ideal2. En los años sesenta, con el inicio de las técnicas de diálisis se empleaban arbitrariamente concentraciones de Ca de 2,5 mEq/l (1,25 mmol/l) por su similar concentración respecto al Ca sérico, observándose que los pacientes absorbían poco Ca y terminaban con hipocalcemia. Con el reconocimiento de la relación entre hipocalcemia e hiperparatiroidismo (HPT) a finales de dicha década, se recomendó el uso de concentraciones de 3,5 mEq/l, que se mantuvieron durante largo tiempo como el estándar de elección por el adecuado control del HPT3,4. 580 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis Con el uso de captores de fósforo (P) cálcicos y la introducción del calcitriol en el tratamiento de los pacientes en HD, se observó un aumento de los episodios de hipercalcemia, lo que llevó a una revaloración a la baja de las concentraciones de Ca en el baño de diálisis a 2,5-3,0 mEq/l5. Posteriormente, la introducción de los captores de P no cálcicos y de los calcimiméticos varió el escenario de la calcemia prediálisis. Así, las guías K/DOQI6 recomendaron objetivos de Ca entre 8,49,5 mg/dl y posteriormente las KDIGO7 sugirieron niveles de Ca acordes a la normalidad de cada laboratorio. Estos objetivos fueron recogidos en las guías de manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica de la Sociedad Española de Nefrología8. Para valorar de una forma más precisa las variaciones del Ca durante las sesiones de HD e individualizar su prescripción en el líquido de diálisis, en el presente estudio se compararon diferentes concentraciones de Ca en el líquido de diálisis, los cambios pre y poshemodiálisis y sus implicaciones en el control del metabolismo fosfocálcico. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio prospectivo de intervención con 98 pacientes en HD, 68 hombres y 30 mujeres, de 59,3 ± 15 años (intervalo 24-68), en programa crónico durante 42,6 ± 49 meses. La etiología de su enfermedad renal crónica era de 17 pacientes con nefropatía diabética, 14 con poliquistosis renal, 21 con nefropatía isquémica, 5 con nefropatía tubulointersticial, 16 con glomerulonefritis crónica; causas urológicas: 4; otras causas: 6 pacientes; 15 no filiadas. Los pacientes se dializaron con monitores 4008 S o 5008 (Fresenius), el 86% con hemodiafiltración on-line (HDF OL) posdilucional y el resto (14%) con HD de alto flujo, dializadores helixona de 1,4-1,8 m2 o poliamida de 2,1 m2; tiempo de diálisis: 317 ± 86 minutos (intervalo: 150-480 min); flujo sanguíneo: 411 ± 32 ml/min (350-500 ml/min); flujo de baño: 612 ± 146 ml/min (400-800 ml/min); volumen convectivo: 23,5 ± 14 l (intervalo: 0-55 l). A cada paciente le fueron realizadas dos sesiones en las que sólo se variaba la concentración de Ca en el baño, 2,5 mEq/l (grupo Ca25) o 3,0 mEq/l (grupo Ca30), en la sesión intermedia de la semana, con un intervalo entre ambas sesiones de una semana, sin cambiar los parámetros de HD restantes. Se aleatorizó el orden de sesión con Ca 2,5 o Ca 3,0 mEq/l. En cada una de las sesiones de HD se realizó analítica para Ca, P y parathormona (PTH) intacta prediálisis (extracción directamente del paciente) y posdiálisis, extrayéndose de la toma arterial tras esperar un minuto con el flujo sanguíneo a 50 ml/min. La PTH se analizó con reactivo de la casa DiaSorin®. El coeficiente de variación de la determinación del Ca era del 1,64%, y para el P, del 1,98%. No se realizaron correcciones para los valores de Nefrologia 2012;32(5):579-86 21/9/12 13:55 Página 581 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis originales calcemia posdiálisis por hemoconcentración o cambios en las concentraciones de albúmina. Como se puede ver en la figura 1, los valores de Ca pre y posdiálisis en el grupo Ca25 no presentaron diferencias significativas, mientras que en el grupo Ca30 se apreció un incremento significativo. El P posdiálisis se redujo significativamente de forma similar en los grupos Ca25 y Ca30. Se recogió también la medicación de cada paciente relacionada con el metabolismo Ca-P (calcimiméticos, paricalcitol y captores de P). Los resultados se expresaron como la media aritmética ± desviación típica. Para el análisis de la significación estadística de parámetros cuantitativos se ha empleado el test de la t de Student para datos pareados o no pareados, o el test de ANOVA para datos repetidos (prueba de NewmanKeuls). Se ha considerado estadísticamente significativa una p < 0,05. Las variaciones en el Ca durante la sesión de diálisis se acompañaron de cambios en orden inverso en la PTH. Para el grupo Ca25, la PTH posdiálisis no presentó variaciones significativas, 352 ± 287 pg/ml prediálisis frente a 332 ± 289 pg/ml posdiálisis. En el grupo Ca30, con una media de PTH prediálisis de 369 ± 311, se redujo a 181 ± 227 pg/ml posdiálisis (p < 0,001), producto de la inhibición producida por la mayor calcemia posdiálisis en este grupo de tratamiento (figura 1). RESULTADOS Se analizaron en total 196 sesiones, que fueron bien toleradas, sin observar ningún episodio de hipotensión, hipertensión o arritmia atribuible al cambio del Ca en el baño. Análisis por subgrupos: balance individualizado del calcio Con el objetivo de caracterizar de una manera más individualizada los resultados, se dividieron los pacientes según los valores de Ca prediálisis y se reanalizaron los datos con los siguientes subgrupos: Ca < 8,5 mg/dl (subgrupo 1), Ca entre 8,5-9,0 mg/dl (subgrupo 2), Ca 9,0-9,5 mg/dl (subgrupo 3) y pacientes con Ca > 9,5 mg/dl (subgrupo 4). La media de Ca prediálisis fue de 8,81 ± 0,65 mg/dl para el grupo Ca25, y de 8,88 ± 0,61 mg/dl para el grupo Ca30. La media de P prediálisis fue de 4,01 ± 1,3 y 4,19 ± 1,2 mg/dl para el grupo Ca25 y Ca30, respectivamente. La media de PTH prediálisis fue de 352 ± 288 y 369 ± 310 pg/ml, respectivamente. Calcemia mg/dl 10,5 10 4,5 4 350 0, 00 1 < 1 Pre Pos 1 0,0 1 00 0, 150 1,5 8 p< < 200 2 8,5 300 250 1 00 0, 2,5 ns ns p < 3 9 PTH Pg/ml 400 p 9,5 Fósforo mg/dl 3,5 p 11391_03 100 Pre Pos Pre Pos Ca25 Ca30 Figura 1. Comparación de la calcemia, fosforemia y parathormona intacta pre y posdiálisis en los grupos baño de diálisis de Ca25 y Ca30 analizados. n = 98. ns: no significativa; PTH: parathormona. Nefrologia 2012;32(5):579-86 581 21/9/12 13:55 Página 582 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis originales Grupo Ca25 Para este subgrupo, sólo en un paciente (7,1%) aumentó el Ca final, en otro (7,1%) no se mostraron cambios y los demás (85,7%) presentaron una reducción del Ca final. Subgrupo 1 (Ca < 8,5 mg/dl), n = 30. Partiendo de un Ca de 8,07 ± 0,44, la calcemia posdiálisis se incrementó a 8,74 ± 0,41 mg/dl, p < 0,001 (figura 2). El P se redujo en todos los subgrupos de forma similar, independientemente de los niveles prediálisis de Ca de cada subgrupo. De los 30 pacientes de este subgrupo, 25 (83,3%) presentaron un aumento del Ca posdiálisis, 2 (6,7%) se mantuvieron estables y los 3 restantes (10%) presentaron un descenso al final de la diálisis. Las variaciones en la PTH pre y posdiálisis en los cuatro subgrupos no mostraron cambios significativos (figura 3). Subgrupo 2 (Ca 8,5-9,0 mg/dl), n = 31. La media de Ca prediálisis, 8,75 ± 0,17, se incrementó a 9,01 ± 0,48 mg/dl posdiálisis, p < 0,01 (figura 2). En el subgrupo 4, pacientes con calcemias prediálisis más altas presentaron también niveles de P y PTH más elevados, reflejando que es el subgrupo de más difícil control de metabolismo fosfocálcico. De los 31 pacientes de este subgrupo, 19 (61,3%) mostraron un incremento del Ca posdiálisis, 2 (6,4%) permanecieron sin cambios y 10 (32,3%) presentaron una disminución del Ca posdiálisis. Grupo Ca30 Subgrupo 3 (Ca 9,0-9,5 mg/dl), n = 23. No se encontraron diferencias significativas entre el Ca pre y posdiálisis (figura 2). De los 31 pacientes de este subgrupo, 9 (39,1%) presentaron un incremento del Ca final, 3 (13%) no mostraron cambios y 11 (47,8%) presentaron una disminución del Ca posdiálisis. Cuando el Ca utilizado en el líquido de diálisis fue de 3,0 mEq/l, todos los subgrupos mostraron un incremento significativo del Ca posdiálisis (figura 2). Estas diferencias eran menores en los subgrupos que partían de valores más elevados de Ca prediálisis: incrementos del 19,2%, 16,3%, 13,0% y 7,5% en los subgrupos 1, 2, 3 y 4, respectivamente. Subgrupo 4 (Ca > 9,5 mg/dl), n = 14. El Ca prediálisis, 9,77 ± 0,22, disminuyó ligeramente a 9,33 ± 0,41 mg/dl posdiálisis, p < 0,01 (figura 2). En los 4 subgrupos este incremento del Ca posdiálisis se acompañó de una reducción significativa de los valores PTH posdiálisis (figura 3). Subgrupo 1. Ca < 8,5 mg/dl Subgrupo 3. Ca 9,0-9,5 mg/dl Subgrupo 2. Ca 8,5-9,0 mg/dl Subgrupo 4. Ca 9,5 mg/dl 11 11 10,5 10,5 10,5 10,5 10 10 9,5 9,5 0,0 01 < Pre Pos 0, 00 1 9,5 < 8,5 8,5 8 Pre Pos p<0 ,01 9 ns 8 Pre p 01 0,0 < 1 p < 0,0 8 8 10 p < p 9,5 9 8,5 8,5 10 9 < p 9 0,0 01 11 0,0 01 11 p 11391_03 Pos Pre Pos Ca25 Ca30 Figura 2. Comparación de la calcemia pre y posdiálisis, en los grupos de baño de diálisis Ca25 y Ca30, en los diferentes subgrupos de calcio prediálisis. Ca: calcio; ns: no significativa. 582 Nefrologia 2012;32(5):579-86 21/9/12 13:55 Página 583 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis originales Grupo Ca25 PTH pre HD Grupo Ca30 ■ PTH pos-HD 700 PTH pre ns 600 600 500 500 400 ns ns ns 300 400 p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 300 200 200 100 100 0 ■ PTH pos 700 PTH pg/ml PTH pg/ml 11391_03 p < 0,01 0 Subgrupo 1 Subgrupo 2 Subgrupo 3 Subgrupo 4 Subgrupo 1 Subgrupo 2 Subgrupo 3 Subgrupo 4 Figura 3. Comparación de los valores pre y posdiálisis de parathormona analizados en los grupos de baño de diálisis Ca25 y Ca30 en los diferentes subgrupos de calcio prediálisis. HD: hemodiálisis; ns: no significativa; PTH: parathormona. En el caso del P, al igual que en el grupo Ca25, se redujo en todos los subgrupos de forma similar. Influencia de la medicación Con objeto de valorar si la medicación para el control del metabolismo fosfocálcico influía sobre el comportamiento del Ca durante la sesión de HD, analizamos los pacientes en función de si recibían o no paricalcitol (100% endovenoso), cinacalcet y captores de P con aporte de Ca. En la tabla 1 se pueden observar los niveles de Ca, P y PTH pre y posdiálisis en los pacientes que recibían paricalcitol, cinacalcet o captores cálcicos. Se puede observar la poca influencia de tomar o no esta medicación en las variaciones de la calcemia durante la sesión de diálisis; se muestra cómo el principal determinante de los cambios en la calcemia era la concentración de Ca del líquido de diálisis. Influencia de la duración de diálisis Respecto al tiempo de diálisis, el 76% de los pacientes se dializaron durante 4-5 horas, el 19% recibieron 8 horas de diálisis (esquema de diálisis larga nocturna), y el 5% restante, menos de 3 horas (esquema de diálisis diaria). res, 9,26 ± 0,4 vs. 8,94 ± 0,6 y 9,13 ± 0,5 mg/dl (no significativa [ns]) cuando los pacientes se dializaban en el grupo Ca25. Cuando se dializaban con Ca30, el Ca posdiálisis se incrementó de forma significativa independientemente de la duración de diálisis (tabla 1). Por tanto, se observa que el tiempo de diálisis tiene poca influencia en los cambios de calcemia durante la sesión de diálisis y que los cambios intradiálisis de Ca dependen de la elección de la concentración de Ca del líquido de diálisis y, en menor medida, de los valores de Ca prediálisis. Influencia de la modalidad de diálisis Respecto a la modalidad de tratamiento, un 14% de los pacientes se dializaron con HD de alto flujo, y un 86% con HDF OL, con un volumen de reinfusión de 24,1 ± 14 litros. En la tabla 1 se puede observar los niveles de Ca, P y PTH pre y posdiálisis separados por ambas modalidades de tratamiento. Se puede observar asimismo la poca influencia de dializarse con HD o HDF OL en las variaciones de la calcemia durante la sesión de diálisis, mostrando de nuevo cómo el principal determinante fue la concentración de Ca del líquido de diálisis. DISCUSIÓN Los pacientes que se dializaron menos de 3 horas mostraron valores prediálisis de Ca similares a los que lo hicieron 4-5 o más de 8 horas, con valores de Ca posdiálisis similaNefrologia 2012;32(5):579-86 La homeostasis del metabolismo del Ca y el P y el control del HPT secundario representan aspectos muy importantes en la 583 11391_03 21/9/12 13:55 Página 584 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis originales Tabla 1. Influencia del tratamiento farmacológico, duración de diálisis y modalidad de diálisis sobre el metabolismo fosfocálcico, sobre el calcio pre y posdiálisis Calcio N (%) Fósforo Ca25 Pre Ca30 Post Pre Pre Post Ca30 Ca25 Ca30 Ca25 Post Parathormona Pre Post Pre Post Pre Post TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Paricalcitol Sí Dosis (m g/sem) No 46 (47%) 4,8 ± 2,3 52 (53%) 8,77 ± 0,7 9,05 ± 0,5a 8,91 ± 0,6 10,28 ± 0,6b 3,75 ± 1,2 1,70 ± 0,4b 4,10 ± 1,2 1,98 ± 0,5b 380 ± 246 346 ± 289 384 ± 212 161 ± 164b 8,82 ± 0,6 8,94 ± 0,6 8,86 ± 0,6 10,12 ± 0,6b 4,23 ± 1,4 1,68 ± 0,4b 4,28 ± 1,2 1,93 ± 0,4b 327 ± 320 320 ± 292 356 ± 379 199 ± 271b Cinacalcet Sí Dosis (mg/día) No 41 (42%) 37,8 ±,26 57 (58%) 8,88 ± 0,7 9,07 ± 0,6 8,91 ± 0,8 10,23 ± 0,7b 4,18 ± 1,4 1,76 ± 0,4b 4,46 ± 1,3 2,08 ± 0,4b 474 ± 370 444 ± 369 480 ± 403 284 ± 299b 8,74 ± 0,6 8,93 ± 0,5a 8,85 ± 0,5 10,18 ± 0,6b 3,89 ± 1,2 1,64 ± 0,4b 4,01 ± 1,1 1,86 ± 0,4b 264 ± 163 252 ± 179 289 ± 189 107 ± 109b 8,80 ± 0,6 9,11 ± 0,6a 8,84 ± 0,5 10,19 ± 0,8b 4,63 ± 1,3 1,83 ± 0,4b 4,84 ± 1,3 2,01 ± 0,4b 302 ± 257 270 ± 192 288 ± 237 135 ± 132b 8,81 ± 0,7 8,94 ± 0,6 8,90 ± 0,7 10,20 ± 0,6b 3,72 ± 1,2 1,62 ± 0,4b 3,90 ± 1,1 1,93 ± 0,4 b 375 ± 300 361 ± 322 407 ± 334 202 ± 257b 9,16 ± 0,6 9,26 ± 0,4 8,74 ± 0,7 8,94 ± 0,6a 8,95 ± 0,6 9,13 ± 0,5 8,82 ± 0,7 8,82 ± 0,6 9,15 ± 0,4 10,04 ± 0,4 10,16 ± 0,7b 10,42 ± 0,4b Captores con Ca Sí 31 (32%) Dosis (mg/día) 454 ± 415 No 67 (68%) DURACIÓN DE HD Tiempo < 3 h Tiempo 4-5 h Tiempo 8 h 5 ( 5%) 74 (76%) 19 (19%) b 4,72 ± 0,9 4,07 ± 1,3 3,57 ± 1,3 2,06 ± 0,3a 1,70 ± 0,4b 1,55 ± 0,4b 3,90 ± 1,4 1,92 ± 0,3a 4,33 ± 1,2 1,97 ± 0,4b 3,74 ± 1,2 1,89 ± 0,4b 403 ± 274 414 ± 253 318 ± 229 308 ± 257 472 ± 441 406 ± 399 427 ± 218 175 ± 86a 345 ± 232 171 ± 179b 449 ± 532 224 ± 377b 4,05 ± 1,1 4,22 ± 1,2 272 ± 207 227 ± 141 369 ± 300 354 ± 308 281 ± 220 132 ± 92a 388 ± 324 192 ± 245b MODALIDAD DE TRATAMIENTO HD alto flujo HDF on-line a 17 (15%) 81 (85%) 8,77 ± 0,7 9,02 ± 0,5 8,81 ± 0,6 8,99 ± 0,6a 8,73 ± 0,6 8,92 ± 0,6 9,88 ± 0,6b 10,27 ± 0,6b 3,85 ± 1,3 4,04 ± 1,3 1,58 ± 0,4b 1,71 ± 0,4b 1,81 ± 0,4b 1,98 ± 0,4b p < 0,05; b p < 0,001. HD: hemodiálisis; HDF: hemodiafiltración. insuficiencia renal y en los pacientes en diálisis. El aumento del P sérico y del producto Ca x P es reconocido como un factor de mortalidad por el aumento del riesgo cardiovascular en esta población9. ya lo presentan13, 14. Las concentraciones altas de Ca ofrecen un mejor control de HPT secundario, pero con el riesgo de hipercalcemia si al paciente no se le sigue de forma estrecha2,11. La elección adecuada de la concentración de Ca en el dializado resulta crucial en el manejo de los pacientes en diálisis; el balance positivo de Ca se asocia con calcificaciones vasculares, mientras que la pérdida puede desencadenar HPT y disminución de masa ósea10. Históricamente se comenzaron a utilizar concentraciones de Ca de 2,5 mEq/l por su similar concentración al Ca sérico, pero se observó que los pacientes absorbían poco Ca y presentaban frecuentes cuadros de hipocalcemia. Con el reconocimiento de la relación entre hipocalcemia e HPT, a finales de los años sesenta se promulgó el uso de concentraciones de 3,5 mEq/l, que se mantuvieron durante largo tiempo como el estándar de elección por el adecuado control del HPT y el descenso de casos de hipocalcemia15. En la actualidad se dispone comercialmente de tres presentaciones de Ca para los baños de HD: Ca 1,25 mmol/l (2,5 mEq/l), Ca 1,5 mmol/l (3,0 mEq/l), Ca 1,75 mmol/l (3,5 mEq/l). No hay consenso sobre cuál es el contenido ideal de Ca en el líquido de diálisis; probablemente no existe la concentración ideal2. Las concentraciones bajas de Ca (1,25-1,50 mmol/l) tienen como ventaja que reducen el riesgo de hipercalcemia, permiten el uso de vitamina D y captores de fósforo cálcicos y evitan la enfermedad ósea adinámica11. Dentro de las desventajas, se ha descrito una peor tolerancia hemodinámica11, mayor predisposición a arritmias11,12 y estímulo de la PTH con el desarrollo de HPT secundario de novo o empeoramiento en los pacientes que 584 Con la introducción del calcitriol, mejorando la absorción de Ca a nivel intestinal, y el cambio gradual de captores de P cálcicos que sustituyeron el aluminio, se observó una ganancia excesiva de Ca con el riesgo de las complicaciones previamente comentadas. Todo ello, sumado a una mayor prevalencia de la enfermedad ósea adinámica que se relacionó con los balances positivos de Ca, llevó a que en las últimas décadas se recomendara el uso de líquido de diálisis con concentraciones de Ca 2,5 mEq/l16. Nefrologia 2012;32(5):579-86 11391_03 21/9/12 13:55 Página 585 Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis Las recomendaciones de las guías clínicas de manejo del metabolismo fosfocálcico han evolucionado en los últimos años a tenor de los nuevos conocimientos y los diferentes estudios. Las K/DOQI aconsejaban el uso de Ca 2,5 mEq/l en el año 2003; dos años después las mismas guías recomendaban el uso de baños con Ca 2,5 mEq/l en pacientes tratados con quelantes a base de Ca, y el uso de líquidos con Ca 3,0 mEq/l para aquellos pacientes que no reciben sales cálcicas, teniendo en cuenta los niveles de Ca sérico y el uso o no de análogos de vitamina D6. Las guías KDIGO en el año 2009 dejan la decisión a criterio del clínico, pues no dan criterios exactos de recomendación de una u otra concentración de Ca7. En el presente trabajo hemos analizado los pacientes según su calcemia prediálisis, como punto de partida de la individualización, valorando cómo la elección de un líquido de diálisis de Ca25 o Ca30 repercutía sobre el Ca y la PTH posdiálisis. En el grupo Ca25 se comprobó que los pacientes con calcemias prediálisis más bajas presentaron un discreto incremento en el Ca posdiálisis con tendencia a la supresión de la PTH; los pacientes con Ca prediálisis entre 8,5 y 9,5 mg/dl mantuvieron estables los valores de Ca y PTH pre y posdiálisis, mientras que los pacientes con Ca inicial > 9,5 mg/dl presentaron un discreto descenso del Ca posdiálisis con una tendencia al aumento de la PTH. Sin embargo, en el grupo Ca30 se observó un incremento del Ca posdiálisis con una marcada reducción de la PTH, siendo estas diferencias más destacables en los subgrupos que partían con valores más bajos de Ca prediálisis. Las presentes observaciones del comportamiento del Ca posdiálisis y su estrecha relación con los cambios de PTH posdiálisis sugieren que la determinación del Ca posdiálisis podría ser una herramienta fácil, práctica y asequible para evaluar las variaciones intradiálisis de Ca y PTH que permitirían valorar de una forma individualizada la repercusión de la prescripción dialítica y, concretamente, de la concentración de Ca del líquido de diálisis. No obstante, hay que ser cautos en la interpretación de los resultados posdiálisis tanto del Ca como de la PTH y hay que tener en mente la cinética del Ca17. Durante el proceso dialítico, se producen varios cambios que afectan al Ca posdiálisis, como las variaciones en el Ca unido a proteínas relacionadas con los cambios de pH, bicarbonato y otros iones; la hemoconcentración y, finalmente, el proceso de rebote o reequilibrio intercompartimental posdiálisis, que podría durar hasta 180 minutos tras finalizar la diálisis. En este sentido, varios estudios han observado un incremento del HPT a medio o largo plazo cuando se utiliza de forma generalizada un Ca de 2,5 mEq/l. Al Aly et al.18 y Fernández et al.19 mostraron cómo los pacientes dializados con baños de Ca25 presentaban niveles de PTH más elevados a largo plazo, con un aumento de los casos de HPT hasta del 75%. Asimismo, Molina et al.20 compararon a medio plazo el cambio de Ca líquido de diálisis de 2,5 mEq/l a 3,0 mEq/l observando que, en ausencia de hipercalcemia o excesiva supresión de PTH, los pacientes tratados con concentración de Ca en el líquido de dializado Nefrologia 2012;32(5):579-86 originales 3,0 mEq/l mejoraron el control del HPT sin riesgo de hipercalcemias graves. Las técnicas convectivas de HDF OL utilizan el mismo líquido de diálisis como líquido de sustitución y, por tanto, al contener Ca, influyen también en el control del Ca. En este estudio hemos observado que, cuando se utiliza un Ca25, no se presentan cambios en el Ca final entre los pacientes que se dializan con HD o HDF OL. Cuando se utiliza un baño de Ca30, el incremento en el Ca final es ligeramente más elevado en modalidad de HDF OL que en HD, 15,1 vs. 13,2% respectivamente, con una reducción similar de la PTH (50,5 vs. 53,0%). Por tanto, la modalidad de diálisis tendría poca o ninguna influencia sobre las variaciones del Ca intradiálisis. Malberti et al.21 sostienen estos resultados mostrando los pocos cambios observados al comparar HD con HDF, a pesar de que en este estudio observaron un ligero balance negativo de Ca iónico tanto en HD como en HDF. Es importante destacar que la dinámica del comportamiento del equilibrio Ca-P-PTH está en constante movimiento, y el hecho de escoger uno u otro Ca del líquido de diálisis deberá ser una decisión acorde a la tendencia del comportamiento del paciente y sus analíticas evolutivas; no se aconseja tomar decisiones sobre determinaciones aisladas sin tener en cuenta el contexto del paciente. En este sentido, es de destacar en los últimos años la mejora en el control del metabolismo fosfocálcico, gracias a la incorporación de los tratamientos con paricalcitol y cinacalcet22. El efecto de estos fármacos se produce esencialmente durante el período interdiálisis; en el presente estudio se ha observado la poca influencia sobre los cambios intradiálisis de la calcemia o de la PTH cuando analizamos si recibían o no estos fármacos. En resumen, la individualización en la elección de la concentración de Ca del líquido de diálisis es una prescripción a tener en cuenta para el adecuado control de la calcificación en los pacientes en diálisis, que depende de la situación clínica, dinámica e individual de los pacientes renales crónicos. La valoración de la calcemia prediálisis, así como la determinación de la calcemia posdiálisis, pueden ser de gran ayuda para la individualización del líquido de diálisis. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Schoppet M, Schroff RC, Hofbauer LC. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: What’s circulating? Kidney Int 2008;73:384-90. 2. Drüeke TB, Touam M. Calcium balance in haemodialysis—do not lower the dialysate calcium concentration too much (con part). Nephrol Dial Transplant 2009;24:2990-3. 585 11391_03 21/9/12 13:55 Página 586 originales 3. Johnson WJ. Optimum dialysate calcium concetration during maintenance hemodialysis. Nephron 1976;17:241-58. 4. Johnson WJ, Goldsmith RS, Beabout JW, Jowsey J, Kelly PJ, Arnaud CD. Prevention and reversal of progressive secondary hyperparathyroidism in patients maintained by hemodialysis. Am J Med 1974;56:827-32. 5. Slatopolsky E, Weerts C, Norwood K, Giles K, Fryer P, Finch J, et al. Long-term efects of calcium carbonate and 2.5 mEq/ liter calcium dialysate on mineral metabolism. Kidney Int 1989;36:897-903. 6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-201. 7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD- MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130. 8. Torregrosa JV, Bover J, Andía JC, Lorenzo V, De Francisco ALM, Martínez I, et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2011;31 Suppl 1:3-32. 9. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phoshorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607-17. 10. Malberti F, Ravani P. The choice of the dialysate calcium concentration in the management of patients on haemodialysis and haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2003;18 Suppl 7:vii37-40. 11. Toussaint N, Cooney P, Kerr PG. Review of dialysate calcium concentration in hemodialysis. Hemodial Int 2006;10:326-37. 12. Nappi SE, Virtanen VK, Saha HH, Mustonen JT, Pasternack AI. QTc dispersion increases during hemodialysis with low-calcium dialysate. Kidney Int 2000;57:2117-22. Francisco Maduell et al. Elección del Ca en el baño de diálisis 13. Argilés A. Points to remember when selecting dialysate calcium concentration. Nephrol Dial Transplant 1995;10:451-4. 14. Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT, Soriano A, Egea JJ, Millan I, et al. Application of NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease: changes of clinical practices and their effects on outcomes and quality standards in three haemodialysis units. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1663-8. 15. Ritz E, Passlick-Deetjen J, Lippert J. What is the appropiate dyalisate calcium concentration for the dyalisis patient? Nephrol Dial Transplant 1996;11 (Suppl 3):91-5. 16. Argilés A, Mourad G. How do we have to use the calcium in the dialysate to optimize the management of secondary hyperparathyroidism? Nephrol Dial Transplant 1998;13 (Suppl 3):62-4. 17. Haas T, Hillion D, Dongradi G. Phosphate kinetics in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1991;6 (Suppl 2):108-13. 18. Al Aly Z, González EA, Martin KJ, Gellens ME. Achieving K/DOQI laboratory target values for bone and mineral metabolism: an uphill battle. Am J Nephrol 2004;24:422-6. 19. Férnandez E, Borras M, Pais B, Montoliu J. Low – calcium dialysate stimulates paratohormone secretion and its long-term use worsens secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 1995;6:132-5. 20. Molina Vila P, Sánchez Pérez P, Garrigós Almerich E, Peris Domingo A. Marked improvement in bone metabolism parameters after increasing the dialysate calcium concentration from 2,5 to 3 mEq/L in nonhypercalcemic hemodialysis patients. Hemodial Int 2008;12:73-9. 21. Malberti F, Corradi B, Tetta C, Imbasciati E. Calcium balance and serum fluctuations in on-line hemodiafiltration in relation to ultrafiltration rate and dialysate calcium concentration. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1759-64. 22. Drueke TB, Ritz E. Treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD patients with cinacalcet and/or vitamin D derivatives. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:234-241. Enviado a Revisar: 20 Feb. 2012 | Aceptado el: 13 May. 2012 586 Nefrologia 2012;32(5):579-86 11456_02 24/9/12 12:25 Página 587 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Logrando mejores resultados para la diálisis peritoneal en los últimos años Pedro L. Quirós-Ganga, César Remón-Rodríguez Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerto Real. Cádiz Nefrologia 2012;32(5):587-96 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11456 RESUMEN Introducción: La supervivencia entre la hemodiálisis (HD) y la diálisis peritoneal (DP) son equivalentes, siendo los factores de comorbilidad asociados los que ejercen más influencia sobre la mortalidad. En los más recientes estudios, el pronóstico de la DP peritoneal ha mejorado proporcionalmente más que el de la HD, aunque esto no ha significado un aumento en la utilización de este tratamiento. Objetivos: Conocer si la DP en nuestro medio ha mejorado en el tiempo con respecto a sus resultados. Conocer la influencia de la comorbilidad y las características del tratamiento en los resultados finales. Métodos: Pacientes incidentes en DP en Andalucía entre 1999 y 2010. La cohorte se ha dividido en dos grupos: antes y después de 2004. Estadística: medias ± desviación estándar, frecuencias, test de χ2, t de Student, determinación de riesgos (con intervalo de confianza al 95%), Kaplan-Meyer, log-rank y modelo multivariante de riesgo proporcional de Cox. Resultados: 1464 pacientes incidentes en DP, 537 antes de 2004 y 927 posterior a 2004. Las características basales de ambos grupos (edad, diabetes) eran similares, si bien el primer grupo presentaba más enfermedad cardiovascular y comorbilidad medida por Charlson. En el segundo período se usó más DP automática y soluciones de bicarbonato e icodextrina. La supervivencia global de los pacientes fue 55 meses de mediana y 65 de media. En todos los subgrupos (edad, diabetes, enfermedad cardiovascular, tipo de técnica, diabetes) existe una mejor tendencia para la supervivencia en el segundo período (con significación para tipos de técnica, edad y diabéticos). Fueron factores independientes de riesgo la edad, la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus y ser incidente antes de 2004. Esta última variable pierde significación cuando se incluyen las soluciones de bicarbonato e icodextrina, que sí se muestran como factores independientes de riesgo. La supervivencia Correspondencia: Pedro L. Quirós Ganga Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerto Real. Vencejos, 2, 5.º A. 11500 El Puerto de Santa María, Cádiz. [email protected] [email protected] de la técnica mostró una mediana de 68 meses y una media de 73 meses. Fueron factores independientes de riesgo para la técnica las soluciones de diálisis y el período de inicio de DP. Conclusiones: La DP ha mejorado sus resultados en los últimos años; probablemente las nuevas soluciones están influyendo positivamente. Por tanto, debería implementarse su uso a través de criterios de eficacia, libre elección, eficiencia, y desarrollarse plenamente las unidades de DP en los Servicios de Nefrología. Palabras clave: Supervivencia. Diálisis peritoneal. Resultados en salud. Soluciones de diálisis biocompatibles. Achieving better results for peritoneal dialysis in recent years ABSTRACT Introduction: Survival rates between haemodialysis (HD) and peritoneal dialysis (PD) are the same but the associated comorbidity factors have a great impact on mortality. In the most recent studies the prognosis for PD has improved more than that for HD, although this has not meant an increase in the use of this treatment. Objectives: To determine whether the PD has improved over time with respect to its outcomes in our community, and determine the influence of comorbidity and treatment characteristics on the final results. Methods: Incident patients undergoing DP in Andalusia between 1999 and 2010. The cohort was divided into two groups: before and after 2004. Statistics: mean ± standard deviation, frequency, chi-square test, Student’s t-test, risk determination (95% confidence interval), Kaplan-Meyer, log-rank and multivariate Cox proportional hazards models. Results: 1464 incident patients undergoing DP, 537 before 2004 and 927 after 2004. The baseline characteristics of both groups (age, diabetes) were similar, although the first group had more severe cardiovascular disease and higher Charlson comorbidity index. In the second period, more automatic PD and solutions of 587 11456_02 24/9/12 12:25 Página 588 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal originales bicarbonate and icodextrin were used. The overall survival rate for patients was 55 months median and 65 mean. Within all subgroups (age, diabetes, cardiovascular disease, technique type) there was a greater tendency towards survival in the second period (the technique type, age and diabetes were found to be statistically significant variables). Age, cardiovascular disease, diabetes mellitus and incident cases before 2004 were all independent risk factors. This latter variable lost significance as bicarbonate or icodextrin-based solutions were introduced, which were independent risk factors. Technique survival showed a median of 68 months and a mean of 73 months. Dialysis solutions and the period when the DP was initiated were independent risk factors for the technique. Conclusions: DP has shown improved results in recent years; probably the new solutions are having a positive influence. As such PD should be implemented applying the criteria of effectiveness, free choice, efficiency and PD units should be fully developed within Nephrology Departments. Keywords: Survival. Peritoneal Biocompatible dialysis fluids. dialysis. Outcome. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS Como es sabido por las últimas publicaciones y análisis comparativos, la supervivencia entre las técnicas de hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP) son equivalentes, con resultados a largo plazo similares, siendo fundamentalmente los factores de comorbilidad asociados los que ejercen más influencia sobre la mortalidad de los pacientes en diálisis1-3. La edad avanzada, la diabetes mellitus y las complicaciones derivadas de la arteriosclerosis parecen definitivas y explicarían con un amplio y suficiente margen la mayoría de los eventos fallecimiento en los modelos multivariantes, teniendo, por tanto, más relación con la supervivencia que la propia técnica de diálisis en sí4,5. No obstante, la DP ha adolecido clásicamente de una menor utilización como técnica de tratamiento de lo que cabría esperar a la vista de tales publicaciones6. Factores médicos y, lo que es más preocupante, no médicos, como la financiación y los conocimientos y experiencia de cada unidad o centro, han podido influenciar claramente en este hecho. Sin embargo, en los más recientes estudios el pronóstico de la DP ha mejorado proporcionalmente más que el de la HD7-9, si bien esto no ha significado un aumento en la utilización de este tratamiento. Como objetivos secundarios, describiremos las características fundamentales de los pacientes en los dos períodos, la comorbilidad asociada, características técnicas del tratamiento, así como conocer cómo han influido estos factores en los resultados al final del seguimiento. PACIENTES Y MÉTODOS Se trata de un estudio de cohorte realizado en los 1464 pacientes diagnosticados de insuficiencia renal crónica en estadio V e incidentes en la técnica de DP en la Comunidad Autónoma de Andalucía entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2010. Se han excluido los niños (< 14 años). La cohorte se ha dividido en dos períodos, antes y después del 1 de enero de 2004, punto de inflexión elegido por la mayor introducción de soluciones más biocompatibles, con bicarbonato e icodextrina. Se realizarán estudios comparativos entre los dos grupos en cuanto a comorbilidad inicial, supervivencia de pacientes y supervivencia de la técnica. Toda la información procede de la base informatizada del Sistema de Información de la Coordinación Autonómica de Trasplantes de Andalucía (Consejería de Salud de la Junta de Andalucía). Para el presente estudio, se han recogido variables demográficas, como sexo, edad al inicio de la técnica, etiología de la enfermedad renal, aspectos de la técnica, como DP automática (DPA) o DP continua ambulatoria (DPCA), tipo de soluciones (lactato o bicarbonato con bajos productos de degradación de la glucosa [PDG], icodextrina), técnica de implantación y tipo de catéter, comorbilidad al inicio, índice de Charlson, tiempo medio de permanencia en la técnica, estado al final de seguimiento (fallecido, trasplantado, transferencia a HD o continúa vivo en la técnica) y causa de fallecimiento si se había producido. El análisis estadístico se ha realizado mediante el uso de medidas de tendencia central y dispersión (medias ± desviación estándar) para variables cuantitativas, y frecuencias para variables cualitativas; para la estadística inferencial, la comparación de datos mediante test de χ2 y t de Student según los tipos de variables, determinación de riesgos e intervalos de confianza al 95%, curvas de supervivencia de Kaplan-Meyer y test de log-rank comparación de curvas. Para los análisis multivariantes, se ha usado el modelo de riesgo proporcional de Cox. RESULTADOS Características de los pacientes El objetivo primario del presente trabajo se centra, por tanto, en conocer si la DP en nuestro medio ha mejorado en el tiempo con respecto a sus resultados, tanto en supervivencia de pacientes como de la técnica, en dos períodos de estudio, antes y después de 2004. 588 El estudio cuenta con 1464 pacientes en DP (a 31 de diciembre de 2010 se encuentran 352 pacientes en programa). Edad media: 55 ± 17 años, con una concentración del 40% de los pacientes en las décadas de los 60, 70 y 80 años. Sexo: homNefrologia 2012;32(5):587-96 24/9/12 12:25 Página 589 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal bre: 57%, mujer: 43%. Permanencia media: 22 ± 21 meses. La enfermedad renal primitiva más prevalente fue la nefropatía diabética y la patología glomerular. La incidencia anual se muestra en la figura 1. Datos comparativos entre ambos grupos (incidentes antes y después de 2004) 138 141 137 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Las etiologías más prevalentes de enfermedad renal primitiva no han experimentado diferencias significativas entre los dos períodos, destacándose también como las más importantes la nefropatía diabética y las enfermedades glomerulares, si bien intercambian la primera y la segunda posición en cada período. 150 Total pacientes 1464 100 148 50 originales Las características basales de los pacientes (tabla 1) entre ambos grupos son bastante similares, con edad media parecida, porcentajes parecidos de pacientes mayores de 55 y 70 años, así como porcentajes casi idénticos de diabéticos. Sí existieron, sin embargo, diferencias significativas en cuanto a la comorbilidad cardiovascular, como refleja el diferente índice de Charlson. En el análisis de las categorías del Charlson observamos que no existen cambios en cuanto a los grupos de riesgo medio (índice de Charlson: 4-6), pero sí se observa un descenso significativo de pacientes comórbidos (índice de Charlson: _> 7) a la par que un aumento de pacientes con menos comorbilidad (índice de Charlson ≤ 3) en el segundo período estudiado. Frecuencia 11456_02 93 113 108 102 125 130 121 108 0 Año en el que el paciente inicia DP Figura 1. Incidentes por año en diálisis peritoneal. DP: diálisis peritoneal. Aspectos técnicos basales: En la tabla 2 se presentan los aspectos de la técnica de DP entre ambos grupos. Hemos de destacar una mayor utilización progresiva de la DPA, de tal Tabla 1. Características basales Características pacientes Número total de pacientes (n = 1464) Edad media (años) Mayores de 70 años (%) Mayores de 55 años (%) Sexo M/F (%) Etiología de la enfermedad renal (%) - Nefropatía diabética - Glomerulopatías - Pielonefritis/N. intersticial - Vascular - Desconocida DM (%) EFCV (%) Índice de Charlson (media y DE) Categorías de Charlson (%) - Riesgo bajo (< _ 3) - Riesgo medio (4-6) - Riesgo alto (> _ 7) Antes de 2004 537 (36,7%) 55,9 (DE 17,8) 26,6% 54,6% 56,4/43,6 Posterior a 2004 927 (63,3 %) 54,9 (DE 18,9) 25,0% 50,9% 57,7/42,3 21,3% 17,3% 15,3% 13,4% 18,3% 22,0% 12,5% 14,2% 18,3% 28,7% 46,8% 5,83 (DE 2,7) 16,4% 28,0% 30,8% 4,66 (DE 2,5) 25,5% 34,3% 40,2% 42,2% 33,6% 24,2% p 0,282 0,498 0,178 0,631 0,162 0,803 < 0,001a < 0,001a < 0,001a DM: diabetes mellitus; DE: desviación estándar; EFCV: enfermedad cardiovascular. a Con significación estadística. Nefrologia 2012;32(5):587-96 589 11456_02 24/9/12 12:25 Página 590 originales Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal Tabla 2. Aspectos técnicos de la diálisis peritoneal en cada período Características técnicas Antes de 2004 Posterior a 2004 p DPA (%) 34,5% 51,1% < 0,001a Soluciones de icodextrina 26,6% 45,1% < 0,001a Soluciones con bicarbonato 23,1% 41,7% < 0,001a Implantación catéter: percutánea 16,3% 20,7% 0,048a Tipo de catéter - Cuello de cisne - Tenckoff recto 2C - Tenckoff recto 1C - Toronto W - Otros < 0,001a 40,2% 30% 14,3% 7,5% 8% 53,6% 21,7% 5,6% 1,8% 17,2% DPA: diálisis peritoneal automática. a Con significación estadística. forma que el 51% de los pacientes en el segundo período utilizan esta modalidad, con diferencia estadística cuando se compara con el primer período (34,5%). De la misma forma, también utilizan más las soluciones con icodextrina y las soluciones con bicarbonato y bajos PDG. En los últimos años (segundo período) han aumentado significativamente las técnicas percutáneas para la implantación del catéter, lo que puede interpretarse como una mayor autonomía de los equipos nefrológicos de DP. Hemos realizado un análisis comparativo por períodos (tabla 3) de las tres principales causas de salidas del programa de DP (muerte, trasplante y transferencia a HD). Para ello hemos igualado el tiempo de seguimiento en ambos períodos a 60 meses. Observamos que, para el mismo tiempo, el porcentaje de salidas totales en el período de incidentes previos a 2004 es de un 87,5% a los 5 años, superior al 61,2% de salidas para los pacientes incidentes a partir de 2004. Se observa una tendencia a la disminución de las cau- sas de salida por muerte (41,3 frente a 27,6%), así como a un aumento de las salidas por trasplante (30,6 frente a 37,3%) y por transferencia a HD (28,1 frente a 35,1%). Estas diferencias son estadísticamente significativas. Las causas de muerte son similares en ambos períodos, predominando la cardiovascular. Análisis de la supervivencia de pacientes La supervivencia global de los pacientes en la técnica de DP en Andalucía en el período 1999-2010 presenta una mediana de 55 meses y una media de 65 meses (figura 2). Los principales factores de riesgo para la supervivencia del paciente al inicio de la técnica fueron la edad, la diabetes mellitus, la enfermedad cardiovascular, la técnica de DP (DPA o DPCA) y los períodos de inicio (previo o posterior a 2004), como se observa en la figura 3. Tabla 3. Causas de salida de la técnica de diálisis peritoneal y causas de muerte % salidas totales sobre la población en cada período Causas dalida de la técnica de DP (%) - Fallecimiento - Trasplante - Transferencia HD Causas de muerte (%) - Cardiovascular - Causa infecciosa - Otras y no determinadas Antes de 2004 87,5% Posterior a 2004 61,2% p 41,3% 30,6% 28,1% 27,6% 37,3% 35,1% < 0,001a 0,007a 0,031a 41,9% 21,6% 36,5% 41,8% 22,2% 36,0% ns ns ns DP: diálisis peritoneal; HD: hemodiálisis; ns: no significativa. a Con significación estadística. 590 Nefrologia 2012;32(5):587-96 24/9/12 12:25 Página 591 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal 1,0 originales cimos en la ecuación las soluciones, la influencia que tenía el período de inicio sobre la supervivencia pierde significación. n = 1417 12 meses = SV 90,3% n expuesta = 904 24 meses = SV 80% n expuesta = 535 0,8 Supervivencia acumulada 11456_02 36 meses = SV 65% n expuesta = 302 48 meses = SV 56% n expuesta = 166 0,6 Análisis de la supervivencia de la técnica La supervivencia global de los pacientes en la técnica de DP en Andalucía en el período 1999-2010 presenta una mediana de 68 meses y una media de 73 meses (figura 5). 60 meses = SV 47% n expuesta = 94 0,4 Mediana: 55 meses (IC: 48-62) Media: 65 meses (IC: 60-70) 0,2 Entre los factores que influyen de forma más importante en esta supervivencia global de la técnica, se encuentran, otra vez, el empleo de las nuevas soluciones de bicarbonato e icodextrina (figura 6). 0,0 0 20 40 60 Permanencia en meses 80 100 Figura 2. Curva de supervivencia global de pacientes, período 1999-2010. IC: intervalo de confianza; SV: supervivencia. Al analizar la influencia en la supervivencia de los distintos factores comentados estratificándola por períodos (previo o posterior a 2004), observamos que en todos los subgrupos existe una mejor tendencia para la supervivencia en el segundo período, alcanzando significación estadística para los subgrupos de cualquier tipo de técnica, cualquier grupo de edad y para los no diabéticos (tabla 4). Utilizamos la regresión de Cox para valorar la independencia de los distintos factores de riesgo entre sí y su influencia sobre la supervivencia. Fueron significativos: a) la edad (tratada como una variable continua), b) la enfermedad cardiovascular, c) la diabetes mellitus y d) ser incidente en el primero de los períodos estudiados (previo a 2004) (tabla 5). Influencia de las nuevas soluciones sobre la supervivencia del paciente En la población estudiada hemos podido evidenciar cómo significativamente aquellos pacientes tratados con bicarbonato y bajos PDG y con icodextrina en algún momento de su evolución presentaban una mejor supervivencia, con respecto a los que usaban otros tipos de soluciones, como se observa en la figura 4. Hasta ahora hemos visto que determinados factores influyen en la supervivencia del paciente, como la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la edad, el tipo de técnica de DP, así como el período de inicio de la técnica. Acabamos de ver que el empleo de nuevas soluciones también condiciona esta supervivencia. Pero ¿son todos factores independientes, o acaso están relacionados? Para contestar a esta cuestión hemos construido el siguiente modelo multivariante (tabla 6), donde observamos que cuando introduNefrologia 2012;32(5):587-96 Y al igual que efectuábamos un análisis con la supervivencia del paciente, en el caso de la técnica también queremos conocer cuáles de estos factores influyen de forma independiente, mediante una regresión multivariante de Cox. El empleo de icodextrina y bicarbonato se mostraron como factores independientes, así como el período de inicio de la DP, que no perdió su significación estadística en este análisis (tabla 7). DISCUSIÓN A pesar de que se ha demostrado la equivalencia terapéutica entre la DP y la HD, en España, y en los últimos años, sólo hemos observado un mínimo incremento en el uso de la primera, continuándose con una gran variabilidad entre las diferentes comunidades y centros10,11. Sin embargo, de un tiempo a esta parte, son muchas las publicaciones que han evidenciado esta igualdad terapéutica12 o que incluso consideran mejor la DP que la HD para determinados grupos de pacientes o en el período inicial del tratamiento renal sustitutivo13-15. En esta línea nos propusimos estudiar cómo se había comportado la población tratada con DP en Andalucía con respecto a la supervivencia de paciente y técnica durante un largo período de seguimiento de 12 años. Como respuesta al objetivo primario de nuestro estudio, a la luz de los resultados expuestos, podemos afirmar que la DP en nuestro medio ha mejorado en el tiempo con respecto a sus resultados, tanto en supervivencia de pacientes como de la técnica, en el período más reciente. Son varios los factores que influyen en este mejor pronóstico. Así, sobre la supervivencia del paciente tienen gran interés los factores comórbidos al inicio de la técnica, como la diabetes, la enfermedad cardiovascular o la edad del paciente, pero también, y de forma muy importante, el tipo de técnica utilizada (DPA o DPCA) y el empleo de las nuevas soluciones, más biocompatibles y con menos concentración de glucosa como agente osmótico. Hasta tal punto es así, que los 591 24/9/12 12:25 Página 592 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal originales 1,0 1,0 Enfermedad cardiovascular 0,8 0,8 Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada Diabetes NO 0,6 0,6 NO 0,4 0,4 SÍ 0,2 0,2 p < 0,001 SÍ p < 0,001 0 0 0 20 40 Permanencia en meses 60 80 1,0 0 20 40 60 Permanencia en meses 80 100 1,0 <_3 0,8 Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada Edad > 55 NO 0,6 0,4 0,2 p < 0,001 SÍ 0,8 0,6 4-6 0,4 p < 0,001 0,2 > _7 Charlson 0 0 10 20 30 40 50 Permanencia en meses 60 0 70 1,0 0 10 20 30 40 50 Permanencia en meses 1,0 0,8 60 70 Períodos de inicio de la técnica Ténica de DP 0,8 DPA 0,6 0,4 DPCA 0,2 Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada 11456_02 p < 0,001 Posterior a 2004 0,6 0,4 Anterior a 2004 0,2 p < 0,001 0 0 0 12 24 36 48 60 Permanencia en meses 72 84 0 10 20 30 40 50 Permanencia en meses 60 70 Figura 3. Influencia de factores de riesgo en la supervivencia del paciente (log-rank). DP: diálisis peritoneal; DPA: diálisis peritoneal automática; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria. 592 Nefrologia 2012;32(5):587-96 24/9/12 12:25 Página 593 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal originales Tabla 4. Supervivencia estratificada por factores de riesgo y períodos % SV acum. SV global EFCV No Sí DM No Sí Edad > 55 No Sí Tipo DP DPA DPCA ANTERIOR A 2004 12 m 24 m 36 m 48 m 88 72,5 58,2 49 12 m 91,3 POSTERIOR A 2004 24 m 36 m 48 m 83,2 71 60 60 m 38 60 m 56,2 p < 0,001a 94 83,2 87 63,5 73,8 47,9 69,5 36,4 53,8 28,8 95 83,2 90,4 69,5 82,2 48 73 40 69,3 34 0,07 0,45 92,4 81,2 82 59,5 68,3 42 60,2 33,6 53 20 93,9 83,4 87,8 71,1 76,3 48,9 68 39 63,6 38 0,04a 0,10 96 80 86,4 62,5 79,4 44,8 74,6 35,8 65 25 96,7 86,1 95,5 73,7 90 55,6 88,2 44 82,7 40 0,01a 0,001a 89 88,4 72,7 78 55,6 65 46,8 58 33 52 90,9 93,2 78,4 90,2 61 78,7 49 72,1 45 66 0,05a 0,004a DM: diabetes mellitus; DP: diálisis peritoneal; DPA: diálisis peritoneal automática; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria; EFCV: enfermedad cardiovascular; m: meses; SV: supervivencia; SV acum.: supervivencia acumulada. a Con significación estadística. Tabla 5. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox Factores de riesgo Edad (por cada año) Diabetes Enf. cardiovascular Técnica DPCA Inicio DP antes de 2004 B 0,036 0,533 0,582 0,185 0,289 ET 0,005 0,118 0,122 0,122 0,116 Wald 57,145 20,480 22,786 2,275 6,163 gl 1 1 1 1 1 Sig 0,000 0,000 0,000 0,131 0,013 Exp(B) 1,037 1,704 1,789 1,203 1,335 95,0 % IC para Exp(B) Inferior Superior 1,027 1,047 1,353 2,146 1,409 2,146 0,946 1,529 1,063 1,677 B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; DPCA: diálisis peritoneal continua ambulatoria; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta (hazard ratio); Sig: significación estadística (valor de la «p»).; IC: intervalo de confianza. 1,0 1,0 Supervivencia acumulada Bicarbonato 0,8 Supervivencia acumulada 11456_02 SÍ 0,6 0,4 NO 0,8 SÍ 0,6 NO 0,4 0,2 p < 0,001 0,2 Icodextrina p < 0,006 0,0 0,0 0 12 24 36 Permanencia en meses 48 60 0 12 24 36 48 60 Permanencia en meses Figura 4. Influencia de las nuevas soluciones (bicarbonato e icodextrina) en la supervivencia del paciente (log-rank). Nefrologia 2012;32(5):587-96 593 24/9/12 12:25 Página 594 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal originales Tabla 6. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox Factores de riesgo Edad (continua) Enfermedad cardiovascular Diabetes mellitus Inicio DP antes 2004 No bicarbonato No icodextrina B ET Wald Sig Exp(B) 0,037 0,586 0,559 0,006 0,676 0,218 0,004 0,119 0,115 0,118 0,142 0,120 67,489 24,177 23,615 0,002 22,514 3,308 0,000 0,000 0,000 0,004 0,000 0,050 1,037 1,797 1,748 0,994 1,965 1,244 95,0% IC para Exp(B) Inferior Superior 1,028 1,423 1,396 0,789 1,487 1,021 1,047 2,270 2,190 1,252 2,598 1,573 Se han introducido las variables icodextrina y bicarbonato. B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta (hazard ratio); IC: intervalo de confianza; Sig: significación estadística (valor de la «p»). mejores resultados del segundo período estudiado están claramente condicionados más por el mayor uso de éstos en los últimos años que por el propio período en sí, como han comunicado otros autores16,17. Parece que son varios los puntos donde inciden las nuevas soluciones sobre estos resultados. En cuanto a las soluciones bicamerales con bicarbonato18: en primer lugar, la supresión de PDG durante la fabricación y el almacenamiento de las bolsas; en segundo lugar, la reducción a la exposición de la glucosa, y, por último, la utilización de un tampón más fisiológico, como el bicarbonato. Y en cuanto a las soluciones de icodextrina: por una parte mediante la disminución de la exposición a la glucosa con este agente osmótico alternativo a la glucosa, y por otra como una estrategia en pacientes sobrehidratados por insuficiente ultrafiltración peritoneal, especialmente indicada en pacientes con peritoneo hiperpermeable de forma transitoria o permanente o en permanencias largas (tanto en DPCA como en DPA)19. 1,0 Supervivencia acumulada 11456_02 0,8 De igual forma, la supervivencia de la técnica ha mejorado en el segundo período estudiado, siendo éste un factor independiente ya que, además de la mejor protección de la membrana peritoneal debido a la utilización de soluciones más biocompatibles (que también resultaron ser factores independientes), han podido influir también la propia experiencia acumulada en la técnica, la mejor selección de los pacientes para la DP en los centros, dosis de diálisis más adecuadas, mejor manejo del volumen y tratamiento más adecuado de las complicaciones, como por ejemplo peritonitis20,21. Así, podemos concluir finalmente que la DP, tanto en nuestro medio como en general, ha mejorado sus resultados en los últimos años, a diferencia de la HD, que se ha mantenido estable7, y que las nuevas soluciones están teniendo un papel importante en estos mejores resultados, ya que influyen tanto en un mejor pronóstico de la técnica, probablemente a través de minimizar las alteraciones de la membrana y las infecciones, como en un mejor pronóstico de los pacientes a través de un adecuado balance de los líquidos por el mantenimiento de la ultrafiltración y la reducción de los efectos inflamatorios sistémicos22. En nuestro estudio, al tratarse de datos de un registro, no es posible contar con todos los factores pronóstico que podrían tener peso en la evaluación de riesgos, como son, entre otros, factores de inflamación-desnutrición, etc., y además en poblaciones no aleatorizadas siempre queda un ajuste residual no medido que ha podido limitar los resultados. Por todo esto, y a la luz de los resultados actuales, podemos hacer nuestra la afirmación de que la eficacia de la DP frente a la HD no puede plantearse como una característica discriminante y que la escasa utilización de la primera en el tratamiento sustitutivo renal en España, al igual que en otros países, está condicionada por criterios no médicos, y por tanto debería implementarse su uso a través de criterios de libre elección, eficiencia23 y desarrollo de las unidades de DP en los Servicios de Nefrología24. 0,6 0,4 Mediana: 68 meses (IC: 54-82) Media: 73 meses (IC: 68-79) 0,2 0,0 0 20 40 60 Permanencia en meses Figura 5. Supervivencia global de la técnica. IC: intervalo de confianza. 594 80 100 Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Nefrologia 2012;32(5):587-96 24/9/12 12:25 Página 595 Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal originales 1,0 1,0 Bicarbonato 0,8 SÍ 0,6 0,4 NO Supervivencia acumulada Icodextrina Supervivencia acumulada 11456_02 p < 0,003 0,2 0,8 SÍ 0,6 0,4 NO p < 0,001 0,2 0,0 0,0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 Permanencia en meses 24 36 48 60 72 84 Permanencia en meses Figura 6. Influencia de las nuevas soluciones en la supervivencia de la técnica (log-rank). Tabla 7. Supervivencia de la técnica. Estudio multivariante: modelo de riesgo proporcional de Cox Factores de riesgo Inicio DP antes 2004 No bicarbonato No icodextrina B 0,342 0,564 0,229 ET 0,119 0,133 0,121 Wald 8,334 18,105 3,605 Sig 0,004 0,000 0,050 Exp(B) 1,408 1,758 1,258 95,0 % IC para Exp (B) Inferior Superior 1,116 1,776 1,356 2,280 1,002 1,594 B: coeficiente beta; DP: diálisis peritoneal; ET: error estándar; Exp(B): exponencial beta (hazard ratio); IC: intervalo de confianza; Sig: Significación estadística (valor de la «p»). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Xue JL, Everson SE, Constantini EG, Ebben JP, Chen SC, Agodoa LY, et al. Peritoneal and hemodialysis II: Mortality risk associated with initial patient characteristics. Kidney Int 2002;61:741-6. 2. Remón-Rodríguez C, Quirós Ganga PL. La evidencia actual demuestra una equivalencia de resultados entre las técnicas de diálisis. Nefrologia 2011;31(5):520-7. 3. Van Manen JF, Van Dijk PC, Stel V, Dekker FW, Clèries M, Conte F, et al. Confounding effect of comorbidity in survival studies in patients on renal replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2007;22:187-95. 4. Locatelli F, Marcelli D, Conte F. Dialysis patient outcomes in Europe vs the USA. Nephrol Dial Transplant 1997;12:1816-9. 5. Vonesh EF, Snyder JJ, Foley RN, Collins AJ. Mortality studies comparing peritoneal dialysis and hemodialysis: What do they tell us? Kidney Int Suppl 2006;(103):S3-11. 6. Portolés J, Remón C. En busca de la eficiencia y la sostenibilidad del tratamiento sustitutivo renal integrado. Nefrologia 2010;1 (Suppl Extr 1):2-7. 7. Mehrotra R, Kermah D, Fried L, Kalantar-Zadeh K, Khawar O, Norris K, et al. Chronic peritoneal dialysis in the United States: declining utilization despite improving outcomes. J Am Soc Nephrol 2007;18:2781-8. Nefrologia 2012;32(5):587-96 8. Kramer A, Stel V, Zoccali C, Heaf J, Ansell D, Grönhagen-Riska C, et al. An update on renal replacement therapy in Europe: ERA–EDTA Registry data from 1997 to 2006. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3557-66. 9. McDonald SP, Marshall MR, Johnson DW, Polkinghorne KR. Relationship between dialysis modality and mortality. J Am Soc Nephrol 2009;20:155-63. 10. Registro Español de Enfermos Renales. Informe de Diálisis y Trasplante 2010. Available at: http://www.senefro.org/modules.php?name=webstructure&idwebs tructure=128 11. Rodríguez CR, Quirós PL, Cunquero JM, Ruiz SR, Fosalba NA, Fernández AR, et al. Diez años de diálisis peritoneal en Andalucía (1999-2008): datos epidemiológicos, tipos de tratamiento, peritonitis, comorbilidad y supervivencia de pacientes y técnica. Nefrologia 2010;30(1):46-53. 12. Mehrotra R, Chiu YW, Kalantar-Zadeh K, Bargman J, Vonesh E. Similar outcomes with hemodialysis and peritoneal dialysis in patients with end-stage renal disease. Arch Intern Med 2011;171:110-8. 13. Rufino JM, García C, Vega N, Macía M, Hernández D, Rodríguez A, et al. Diálisis peritoneal actual comparada con hemodiálisis: análisis de supervivencia a medio plazo en 595 11456_02 24/9/12 12:25 Página 596 originales Pedro L. Quirós-Ganga et al. Mejores resultados en la diálisis peritoneal pacientes incidentes en diálisis en la Comunidad Canaria en los últimos años. Nefrologia 2011;31(2):174-84. 14. Weinhandl ED, Foley RN, Gilbertson DT, Arneson TJ, Snyder JJ, Collins AJ. Propensity-matched mortality comparison of incident hemodialysis and peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2010;21:499-506. 15. Heaf JG, Lokkegaard H, Madsen M. Initial survival advantage of peritoneal dialysis relative to haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2002;17:112-7. 16. McIntyre CW. Update on peritoneal dialysis solutions. Kidney Int 2007;71(6):486-90. 17. Lee HY, Park HC, Seo BJ, Do JY, Yun SR, Song HY, et al. Superior patient survival for continuous ambulatory peritoneal dialysis patients treated with a peritoneal dialysis fluid with neutral pH and low glucose degradation product concentration (Balance). Perit Dial Int 2005;25(3):248-55. 18. Grzegorzewska AE. Biocompatible peritoneal dialysis solutions: do they indeed affect the outcome? Pol Arch Med Wewn 2009;119(4):242-7. 19. Takatori Y, Akagi S, Sugiyama H, Inoue J, Kojo S, Morinaga H, et al. Icodextrin increases technique survival rate in peritoneal dialysis 20. 21. 22. 23. 24. patients with diabetic nephropathy by improving body fluid management: a randomized controlled trial. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1337-44. Huisman RM, Nieuwenhuizen MG, Th de Charro F. Patientsrelated and centre-related factors influencing technique survival of peritoneal dialysis in The Netherlands. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1655-60. Nakamoto H, Kawaguchi Y, Suzuki H. Is technique survival on peritoneal dialysis better in Japan. Perit Dial Int 2006;26(2):136-43. Choi HY, Kim DK, Lee TH, Moon SJ, Han SH, Lee JE, et al. The clinical usefulness of peritoneal dialysis fluids with neutral pH and low glucose degradation product concentration: an open randomized prospective trial. Perit Dial Int 2008;28(2):174-82. Arrieta J, Rodríguez-Carmona A, Remón C, Pérez-Fontán M, Ortega F, Sánchez Tomero JA, et al. La diálisis peritoneal es la mejor alternativa costo-efectiva para la sostenibilidad del tratamiento con diálisis. Nefrologia 2011;31(5):505-13. La diálisis peritoneal en la planificación integral del tratamiento sustitutivo renal. Available at: www.alcer.org/mm/file/dp.pdf Enviado a Revisar: 26 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 596 Nefrologia 2012;32(5):587-96 11464 24/9/12 10:14 Página 597 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Incidencia del infarto agudo de miocardio en la evolución de los pacientes en tratamiento con diálisis Carmen Sánchez-Perales1, Eduardo Vázquez-Ruiz de Castroviejo2, Pilar Segura-Torres1, Francisco Borrego-Utiel1, M. José García-Cortés1, Francisco García-García2, M. Mar Biechy-Baldan1, José M. Gil-Cunquero1, Antonio Liébana-Cañada1 1 2 Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario de Jaén Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario de Jaén Nefrologia 2012;32(5):597-604 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11464 RESUMEN Introducción: Aunque la frecuencia de la enfermedad coronaria (EAC) en los pacientes en diálisis se estima muy elevada, existe una gran variabilidad en los estudios en la tasa de infarto agudo de miocardio (IAM). Objetivo: Establecer la incidencia IAM y analizar sus características y repercusión en la evolución de los pacientes incidentes en diálisis. Métodos: Estudiamos los pacientes incidentes en diálisis entre el 1/1/1999 y el 31/12/2007, y analizamos la presentación del primer IAM en diálisis. Valoramos diagnósticos previos de diabetes, hipertensión arterial, EAC (IAM o lesiones en coronariografía), accidente cerebrovascular isquémico, arteriopatía periférica avanzada y tabaquismo. Se analizaron urea, creatinina, hematocrito, calcio/fósforo,hormona paratiroidea intacta, lípidos y albúmina. El seguimiento fue hasta trasplante, muerte, pérdida o cierre del estudio el 31/12/2010. Resultados: De 576 pacientes incluidos (64,6 ± 16 años; 24,7% diabéticos; 82,3% hemodiálisis/17,7% diálisis peritoneal), 34 (5,9%) tenían diagnóstico previo de EAC. En un seguimiento de 40,2 ± 32 meses (1931,5 pacientes-año [pacaño]), 40 (6,9%) presentaron IAM. La incidencia fue de 2,13/100 pac-año. En los pacientes sin diagnóstico de EAC fue de 1,84/100 pac-año, y de 7,53/100 pac-año en aquéllos con diagnóstico previo de EAC. De los 40 IAM, 15 fueron con elevación de ST (incidencia 0,79/100 pac-año) y 25 sin ella (incidencia 1,33/100 pac-año). Los factores predictores de presentación del IAM en diálisis fueron la edad superior (odds ratio [OD]: 1,037; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,009-1,067; p = 0,011), la EAC previa (OR: 3,35; IC 95%:1,48-7,16; p = 0,004) y la diabetes como causa de nefropatía (OR: 2,96; IC 95%: 1,49-5,86, p = 0,002). La mortalidad hospitalaria fue del 30% de los pacientes, 72,5% en el primer año y 82,5% en el Correspondencia: Carmen Sánchez Perales Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario de Jaén. Navas de Tolosa, 4 y 6. P 1, 6º D. 23003 Jaén. [email protected] segundo. El 80% de los pacientes a los que se efectuó coronariografía presentaban enfermedad de más de un vaso. Conclusiones: La incidencia del IAM en los pacientes que inician diálisis es muy elevada, y en los que empiezan diálisis con diagnóstico de EAC documentada es tres veces más elevada. La mortalidad posinfarto es muy alta y la enfermedad multivaso muy frecuente. Palabras clave: Infarto de miocardio. Diálisis. Mortalidad. Nefropatía diabética. Incidence of acute myocardial infarction in the evolution of dialysis patients ABSTRACT Background: Although the estimated frequency of coronary artery disease (CAD) in patients on dialysis is very high, there is considerable variation in the studies published to date regarding the rate of acute myocardial infarction (AMI) in these patients. Objective: To establish the incidence of AMI and to analyse the characteristics and consequences of this entity on the clinical progression of incident dialysis patients. Methods: We recorded AMI in the patients treated in our dialysis unit between 01/01/1999 and 31/12/07. The variables assessed were: prior diagnosis of diabetes, hypertension, CAD (AMI or lesions observed in coronary angiography), ischaemic cerebrovascular accident, advanced peripheral artery disease (PAD), atrial fibrillation and tobacco use. Biochemical analyses included: urea, creatinine, haematocrit, calcium, phosphorous, iPTH, lipids and albumin. Follow-up lasted until transplant, death, loss to follow-up or study end in Dec. 2010. Results: Of the 576 patients recruited (aged 64.6±16 years), 24.7% had diabetes, 82.3% were on haemodialysis (17.7% on peritoneal dialysis), and 34 (5.9%) had a previous diagnosis of CAD. In a follow-up lasting a mean of 40.2±32 months (1931.5 patientyears), 40 patients (6.9%) suffered an AMI. The incidence 597 11464 24/9/12 10:14 Página 598 originales was 2.13/100 patient-years. The patients without CAD had an incidence of 1.84/100 patient-years and those with a previous diagnosis of CAD had an incidence of 7.53/100 patient-years. In 22.5% of patients, AMI happened in the first 3 months of dialysis, and 37.5% in the 1st year. Of the 40 AMI, 15 were with ST-segment elevation (incidence: 0.79/100 patient-years) and 25 were non ST-segment elevation (incidence: 1.33/100 patient-years). The factors that predicted the occurrence of AMI in dialysis were older age (OR: 1.037; 95% CI: 1.009-1.067; P=.011), previous CAD (OR: 3.35; 95% CI: 1.48-7.16; P=.004), and diabetes as a cause of nephropathy (OR: 2.96; 95% CI: 1.49-5.86; P=.002). In-hospital mortality was 30%, with 72.5% of deaths occurring in the 1st year and 82.5% in the 2nd; 80% of the patients who underwent a coronary angiography had multi-vessel disease. Conclusions: The incidence of AMI in incident dialysis patients is high. In previous coronary disease patients, the incidence is 3-fold higher. Post-infarction mortality is very high and multi-vessel disease is very frequent. Keywords: Myocardial Infarction. Dialysis. Mortality. Diabetic Nephropathy. INTRODUCCIÓN El infarto agudo de miocardio (IAM) en la población en diálisis es un cuadro que condiciona un mal pronóstico, con muerte de más de la mitad de los pacientes en el primer año tras su presentación1,2. Sin embargo, la valoración actual de su contribución a la conocida elevada mortalidad del paciente en diálisis es difícil, dado que la mayoría de los análisis de incidencia del IAM proceden de registros generales3, no diseñados para el estudio del IAM en el paciente en diálisis4,5, con definiciones del evento poco precisas6,7, en los que no se puede apreciar la valoración y el manejo clínico o el seguimiento a largo plazo7. A menudo sólo son incluidos los pacientes que sobreviven los 90 primeros días desde el inicio de diálisis, lo que puede infravalorar la incidencia del IAM, al ignorar los posibles eventos sucedidos en las etapas iniciales del tratamiento sustitutivo8. Todo esto conlleva una gran variabilidad en los resultados, lo que impide una apreciación real del impacto del IAM en la evolución del paciente que es incluido por primera vez en el programa de diálisis crónica. El objetivo de este estudio ha sido analizar la incidencia del IAM en la evolución de los pacientes que inician por primera vez diálisis desde su inclusión en programa, las formas de manifestación del IAM, los factores relacionados con su presentación y la evolución posinfarto inmediato y a largo plazo. Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis o diálisis peritoneal) entre el 01/01/1999 y el 31/12/2007 en nuestro centro hospitalario, que cubre la atención nefrológica de un área hospitalaria cuya población en el año 2007 era de 664.742 habitantes, 17,9% de edad igual o mayor a 65 años. La totalidad de los pacientes diagnosticados de ERC en estadio 5 son incluidos en tratamiento sustitutivo en nuestro centro y posteriormente, según criterios organizativos y residencia de los pacientes, permanecen en diálisis en el centro hospitalario o son derivados a tres centros periféricos dentro del área hospitalaria. El centro hospitalario recibe todos los ingresos que precisan estos pacientes en su evolución. Fueron excluidos los que habían iniciado tratamiento en otro centro, recibido previamente un trasplante o recuperado función renal suficiente para abandonar la diálisis. Se trata de un estudio observacional, longitudinal y ambispectivo. El período de observación fue desde el primer día de diálisis hasta la salida por trasplante, muerte, traslado del paciente fuera de nuestra área de influencia sanitaria o cierre del estudio el 31/12/2010. Analizamos la presentación del primer IAM (índex) en la evolución en diálisis y los factores relacionados con su presentación. Las variables analizadas fueron: datos demográficos, diagnósticos previos a inicio de diálisis de diabetes, hipertensión arterial, tabaquismo, enfermedad coronaria documentada (EAC), accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad arterial periférica avanzada y diagnóstico de fibrilación auricular (FA). En el primer mes de diálisis fueron analizados los siguientes factores: hematocrito, urea, creatinina, colesterol total, triglicéridos, calcio, fósforo, hormona paratiroidea intacta y albúmina. Se investigó el momento de presentación del primer IAM en la evolución en diálisis, la supervivencia tras el evento, la mortalidad hospitalaria, al mes y al primer año y en los siguientes. Analizamos la presentación del IAM según electrocardiograma (ECG), sin y con elevación de ST o bloqueo de rama izquierda. Definiciones Enfermedad coronaria documentada: historia de IAM o tener realizada angiografía coronaria que muestre lesiones en arterias epicárdicas > 70%. IAM: episodio de dolor torácico agudo acompañado de curva de marcadores de daño miocárdico o alteraciones electrocardiográficas agudas. MÉTODOS Incluimos los pacientes diagnosticados de enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 que iniciaron diálisis (hemodiálisis 598 Tiempo hasta IAM: tiempo desde la primera diálisis hasta la presentación del primer IAM, censurado hasta trasplante, muerte, pérdida en el seguimiento o fin del estudio. Nefrologia 2012;32(5):597-604 11464 24/9/12 10:14 Página 599 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis originales Accidente cerebrovascular isquémico: déficit neurológico focal persistente más de 24 horas excluyendo la hemorragia mediante tomografía axial computarizada o resonancia magnética por imagen o informe emitido por un neurólogo. Se excluyen los accidentes isquémicos transitorios. Para las pruebas de contraste de hipótesis, un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Los análisis fueron efectuados con el paquete estadístico SPSS 15.0 para Windows. Enfermedad arterial periférica avanzada: arteriopatía de miembros inferiores en estadio IV de La Fontaine, isquemia crítica o amputación de miembros inferiores por causas no traumáticas, neoplásicas o vasculíticas. RESULTADOS FA: se considera el diagnóstico de FA cuando la arritmia está presente en la valoración al inicio de diálisis o cuando existen ECG previos que la documenten. En este caso, se consideró FA en la evolución cualquier episodio documentado en el ECG. Se efectuó ECG a la entrada en diálisis, anualmente y cuando las circunstancias clínicas lo indicaron. Diabetes: diagnóstico de diabetes con indicación de tratamiento farmacológico en cualquier momento de la evolución, antes o después de entrar en programa de diálisis. Hipertensión arterial: paciente con indicación de medicación hipotensora para conseguir cifras de presión arterial inferiores a 140/90 mmHg. Tabaquismo: fumador activo al inicio de diálisis o cese del tabaquismo en los 10 años precedentes. Modalidad de tratamiento sustitutivo al que estaba adscrito el paciente: se consideró el que el paciente estaba recibiendo al final del primer mes de diálisis. En caso de cambio, se decidió asignar los eventos ocurridos durante el primer mes del cambio al tratamiento previo. El estudio recibió la aprobación del Comité de Ética de la Investigación de Jaén. Pacientes incluidos Los pacientes incluidos en diálisis fueron 699. Para el estudio se excluyeron 123 (17,5%). Las causas fueron: 55 (7,9%) tenían un trasplante previo, 27 (3,8%) habían iniciado diálisis en otros centros, 19 (2,7%) recuperaron la función renal y 22 (3,1%) fallecieron o salieron de nuestra área de influencia sanitaria antes de que se pudiera establecer si se trataba de una ERC en estadio 5 no conocida o la descompensación reversible de una ERC previa. Los 576 pacientes restantes fueron incluidos en el análisis. Las nefropatías origen de la ERC fueron: glomerulonefritis: 16,7%; nefropatía intersticial: 14,2%; diabetes: 17,7%; nefroangioesclerosis: 13,2%; enfermedad sistémica: 8,9%; poliquistosis: 6,5%; nefropatía familiar: 1,9%; no filiada: 19,4%; otras: 2,3%. La diabetes como causa de nefropatía o como enfermedad concomitante estuvo presente en 142 (24,7%) pacientes. Fueron incluidos en hemodiálisis 474 (82,3%), y 102 (17,7%) en diálisis peritoneal. La edad al inicio de diálisis fue 64,5 ± 16 años, mediana: 69,2. Fueron hombres 322 (55,9%). La edad de los incluidos en hemodiálisis fue de 66,01 ± 15 años, y la de los incluidos en diálisis peritoneal, de 57,8 ± 18 años (p = 0,000). El seguimiento medio fue de 40,2 ± 32 meses, mediana: 35,4, con percentiles 25 y 75, respectivamente, de 13,2 y 59,9 meses, lo que representa un seguimiento de 1931 pacientes-año (pac-año). Análisis estadístico Para la comparación de medias se utilizaron el test de la t de Student o el no paramétrico de Mann-Whitney. Para la comparación de variables cualitativas se utilizó el test de χ2 de Pearson. Asimismo, se realizó un análisis multivariante mediante regresión logística para establecer la asociación del IAM con los factores considerados al inicio. La variable pronóstica objetivo fue la presentación del IAM en el seguimiento. El estudio se basó en un análisis de los predictores al inicio del tratamiento mediante la regresión de riesgo proporcional de Cox. Se incluyeron todas las variables analizadas, y se obtuvieron las odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC) 95%. El análisis de la supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier y la comparación de curvas de supervivencia con el test de Mantel-Haenszel (log-rank). Nefrologia 2012;32(5):597-604 Incidencia de pacientes que presentaron infarto agudo de miocardio en el seguimiento En la evolución en diálisis, 40 pacientes presentaron uno o varios IAM. La incidencia fue de 2,13 pacientes/100 pac-año de seguimiento. Veintinueve eran hombres (9% de los hombres); la incidencia fue de 2,81/100 hombres-año de seguimiento. Las mujeres fueron 11 (4,3% de las mujeres), con incidencia de 1,29/100 mujeres-año. En la tabla 1 se muestran las incidencias según la edad y el sexo. Siete (17,5%) de los pacientes que presentaron IAM en la evolución tenían diagnóstico previo de EAC, los siete como IAM. La incidencia de IAM en diálisis en estos pacientes fue de 7,53 pacientes/100 pac-año. Treinta y tres sin 599 11464 24/9/12 10:14 Página 600 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis originales Tabla 1. Incidencia de pacientes con infarto agudo de miocardio en la evolución en diálisis según sexo y edad Todos n = 576 Hombres n = 322 Mujeres n = 254 Edad de 25 a 74 años 1,58/100 pacientes-año 2,47/100 pacientes-año 0,48/100 pacientes-año Edad > _ 75 años 3,91/100 pacientes-año 4,34/100 pacientes-año 3,48/100 pacientes-año diagnóstico previo de enfermedad coronaria presentaron IAM en la evolución. La incidencia del IAM de novo fue de 1,84/100 pac-año. Treinta y siete de los pacientes que presentaron IAM en diálisis seguían tratamiento con hemodiálisis, con una incidencia de 2,44/100 pac-año. Tres de los que seguían tratamiento con diálisis peritoneal presentaron IAM, con una incidencia de 0,81/100 pac-año. Seis (15%) pacientes presentaron el evento en el primer mes de diálisis. Al final del primer año, lo habían presentado 15 (37,5%) pacientes, 5 de los cuales tenían diagnóstico previo de EAC. Forma de presentación del infarto agudo de miocardio en la evolución en diálisis 1. IAM con elevación del ST: quince (37,5%) de los 40 primeros IAM en la evolución en diálisis fueron con elevación del ST. La incidencia fue de 0,79/100 pac-año. Tres de ellos tenían diagnóstico previo de EAC. La incidencia del IAM con elevación del ST en los pacientes con la EAC diagnosticada antes de entrar en diálisis fue de 3,22 pac-100 pac-año. En los que no tenían diagnóstico de EAC, la incidencia fue de 0,6/100 pac-año. 2. IAM sin elevación del ST: veinticinco (62,5%) de los primeros IAM en la evolución fueron sin elevación del ST. La incidencia fue de 1,33/100 pac-año. Cuatro tenían diagnóstico de EAC previa y la incidencia fue de 4,3/100 pac-año. En aquellos que no tenían diagnóstico previo de EAC, fue de 1,17/100 pac-año. Factores relacionados con la presentación del infarto agudo de miocardio en la evolución Los pacientes que presentaron IAM en la evolución tenían mayor edad, había mayor proporción de hombres y de diabetes como causa de nefropatía. Una mayor proporción tenía diagnóstico previo de accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y FA en cualquier momento de su evolución y en cualquiera de sus formas de presentación. En la tabla 2 se detallan las características de todas las variables analizadas. 600 En el análisis multivariante de regresión de riesgos proporcionales de Cox, los factores predictores de presentación del IAM en diálisis fueron la edad superior, la EAC diagnosticada antes de iniciar diálisis y la diabetes como causa de nefropatía (tabla 3). Los factores predictores de IAM en los 542 pacientes que habían iniciado diálisis sin diagnóstico de enfermedad coronaria fueron la edad superior (p = 0,044; OR: 1,032; IC 95%: 1,001-1,064), la menor albúmina (p = 0,033; OR: 0,451; IC 95%: 0,218-0,936) y la diabetes como causa de nefropatía (p = 0,011; OR: 2,636; IC 95%: 1,244-5,584). Los pacientes que presentaron el IAM sin elevación de ST tenían tendencia a edad superior que aquéllos con IAM con elevación de ST, aunque sin significación estadística. Otros parámetros relevantes, como diabetes, EAC previa y FA, fueron similares. Angiografía diagnóstica y revascularización Se efectuó angiografía coronaria a 15 (37,5%) pacientes. Doce tenían más de un vaso afectado: 3 pacientes presentaban 2 vasos y 9 pacientes afectación de 3 vasos. La revascularización fue completa en 4 pacientes: en los 3 afectos de un solo vaso y en 1 afecto de 2 vasos. En los 11 pacientes restantes, la revascularización fue parcial en 7 y no fue posible en 4 pacientes. Supervivencia en diálisis y mortalidad De los 40 pacientes que presentan IAM en diálisis, 36 fallecieron en el seguimiento (figura 1). Un paciente fue trasplantado y 3 continúan en diálisis al finalizar el estudio. Doce (30%) fallecieron en el hospital tras el IAM, y 6 más en el primer mes: el 45% de todos los pacientes con IAM. La mortalidad al primer año fue de 29 (72,5%) y al quinto año de 36 (90%) pacientes. La supervivencia media post-IAM fue de 10,8 meses, mediana de 2,57. Veintinueve (80,5%) de los 36 pacientes fallecieron por causas cardiovasculares, 21 (58%) por el IAM y 8 por otras causas cardiovasculares: tres accidentes cerebrovasculares, tres Nefrologia 2012;32(5):597-604 11464 24/9/12 10:14 Página 601 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis originales Tabla 2. Características de los pacientes que presentaron infarto agudo de miocardio en la evolución Todos No IAM IAM (n = 576) (n = 536) (n = 40) Edad (años) 64,6 ± 16 64,2 ± 16 70,4 ± 8 0,003 Hombres (%) 322 (55,9) 293 (54,7) 29 (72,5) 0,028 474/102 437/99 37/3 0,08 Hipertensión arterial (%) 508 (88,2) 470 (87,7) 38 (95) 0,1 Diabetes (%) 142 (24,7) 127 (23,7) 15 (37,5) 0,051 Nefropatía diabética (%) 102 (17,7) 89 (16,6) 13 (32,5) 0,011 Fumador (%) 226 (39,2) 210 (39,2) 16 (40%) 0,9 34 (5,9) 27 (5) 7 (17) 0,001 36 (6,3 %) 30 (5,6) 6 (15) 0,018 Hemodiálisis/diálisis peritoneal Enfermedad coronaria previa ACV isquémico previo (%) Arteriopatía periférica avanzada (%) p 34 (5,9) 28 (5,2) 6 (15) 0,011 143 (24,8) 126 (23,5) 17 (42,5) 0,007 Hematocrito (%) 32,0 ± 5 31,9 ± 5,1 33,2 ± 4,8 0,1 Urea (mg/dl) 146 ± 50 146,7 ± 50 144,6 ± 53 0,8 FA en cualquier momento de la evolución (%) Creatinina (mg/dl) 7,25 ± 2,56 7,3 ± 2,5 6,7 ± 2,3 0,1 Calcioa (mg/dl) 9,5 ± 0,9 9,5 ± 1 9,6 ± 0,8 0,5 Fósforo (mg/dl) 5,22 ± 1,89 5,22 ± 1,9 5,13 ± 1,4 0,7 iPTH (pg/ml) 231,6 ± 245 223,3 ± 229 342,0 ± 392 0,06 Albúmina (g/dl) 3,58 ± 0,55 3,59 ± 0,55 3,52 ± 0,56 0,5 Colesterol (mg/dl) 168,2 ± 47 167,2 ± 46 181,9 ± 59 0,1 Triglicéridos (mg/dl) 153,5 ± 86 153,1 ± 87 157,7 ± 78 0,5 Corregido para la albúmina. ACV: accidente cerebrovascular; FA: fibrilación auricular; IAM: infarto agudo de miocardio; iPTH: hormona paratiroidea intacta. a muertes súbitas, una isquemia arterial de miembros inferiores y una isquemia mesentérica. Cuatro pacientes fallecieron por causas infecciosas, dos por causas digestivas y uno en situación de caquexia. DISCUSIÓN Los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la elevada incidencia del IAM en la evolución de los pacientes con ERC que inician por primera vez diálisis. Esta incidencia se ve triplicada en aquellos que inician diálisis con diagnóstico previo de EAC documentada por haber presentado un IAM o hallazgos en la angiografía coronaria. La mortalidad hospitalaria y a largo plazo es muy elevada, y la enfermedad multivaso, muy frecuente. A pesar de la conocida elevada prevalencia de la enfermedad cardiovascular en sus distintas manifestaciones en los pacientes en diálisis9-11, son pocos los estudios clínicos que analicen Nefrologia 2012;32(5):597-604 la incidencia del IAM y su evolución en esta población. La mayoría de estos estudios proceden de registros generales o administrativos3,5. En un análisis del registro USRDS, la tasa de hospitalización por síndrome coronario agudo fue de 2,9/100 pac-año12. En un análisis posterior del mismo registro, la incidencia del IAM fue de aproximadamente un 5% anual5, y en pacientes sin diagnóstico de enfermedad cardiovascular, 4,29/100 pac-año13. En el estudio HEMO, la incidencia de hospitalización para un primer IAM en diálisis fue de 3,3/100 pac-año4. Estas incidencias son más elevadas que la del presente estudio, aunque la menor prevalencia de diabetes y la mayor edad de nuestros pacientes hacen difícil las comparaciones. En lo que respecta a la población europea, en un estudio del Hospital Necker de París, la incidencia de IAM en los pacientes en diálisis con edad _> 65 años fue de 2,99/100 pac-año14, similar a la del presente estudio. En un estudio de la población japonesa en diálisis, la incidencia del IAM de novo fue de 1,43/100 pac-año, con una prevalencia de diabetes similar a nuestro estudio y una edad algo inferior15. Es conocida la gran variabilidad geográfica en la inci601 24/9/12 10:14 Página 602 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis originales Tabla 3. Factores predictores de presentación del infarto agudo de miocardio en la evolución. Análisis multivariante. Regresión de Cox Odds ratio IC 95% p Edad 1,037 (1,009-1,067) 0,001 Enfermedad coronaria previa 3,35 (1,48-7,16) 0,004 Nefropatía diabética 2,96 (1,49-5,86) 0,002 IC: intervalo de confianza. dencia de eventos coronarios en la población general, con diferencias hasta cinco veces menor en los países de la cuenca mediterránea respecto al norte de Europa16. Estas diferencias en la incidencia de eventos ateroscleróticos en la población general también existen en la población en diálisis, con incrementos similares del riesgo sobre la tasa de eventos de la población general de donde proceden, como hemos observado en otros territorios anatómicos17-19. Aunque la incidencia de IAM es menor que otras de pacientes en diálisis, es mayor que la que presenta la población general española, una de las más bajas del mundo. Según los resultados de tres estudios poblacionales: MONICA-Cataluña, REGICOR e IBERICA, en el año 2002, la tasa de hospitalización por IAM (77,6% de todos los IAM) para la edad de 25-74 años es de 0,15/100 pac-año en hombres y 0,03/100 pac-año en mujeres. Para la población de edad _> 75 años hospitalizada por IAM (41% de la totalidad de los IAM en esa franja de edad), es de 0,61/100 pac-año en hombres y de 0,34/100 pac-año en mujeres20. Estos datos nos permiten apreciar una incidencia de IAM en nuestra población en diálisis 16 veces mayor para hombres y mujeres menores de 75 años, y 7 y 10 veces más elevada en los mayores de 75 años, hombres y mujeres respectivamente. Los factores de riesgo independiente de presentación del IAM en nuestros pacientes fueron los clásicos, conocidos en la población general, asociados a mayor riesgo de eventos ateroscleróticos y presentes mayormente en los pacientes en diálisis21. Cada año de incremento en la edad supuso un aumento del riesgo de presentación del IAM de aproximadamente 3,7%. La diabetes, factor de riesgo de cardiopatía isquémica en la población general y en diálisis, también lo fue en nuestros pacientes aunque sólo en aquéllos a los que se había atribuido esta patología como causa de entrada en diálisis. En nuestro estudio, sólo se consideró la diabetes que había precisado indicación de tratamiento farmacológico, excluyendo por tanto situaciones como la intolerancia a los hidratos de carbono. Es posible que el daño vascular fuera diferente cuando se consideró la diabetes causa de enfermedad renal o como patología concomitante. 602 La probabilidad de presentar IAM fue tres veces mayor en los pacientes que comenzaron diálisis con diagnóstico de EAC documentada respecto a aquéllos sin evidencia objetiva de esta. En un estudio de síndrome coronario agudo de pacientes en diálisis, la historia de enfermedad cardiovascular previa incrementó más de dos veces la presentación del IAM13, y la cardiopatía isquémica definida por la historia previa de IAM o angina inestable fueron factores de riesgo de presentación del IAM8,22. El 15% de los primeros IAM tras iniciar diálisis se presentaron en el primer mes y casi el 40% en el primer año. La manifestación del IAM en etapas tempranas de diálisis fue ob- 1,0 Supervivencia acumulada 11464 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 Tiempo en diálisis (meses) Figura 1. Supervivencia del paciente con infarto agudo de miocardio en el seguimiento en diálisis. Análisis de Kaplan-Meier. Línea inferior: infarto agudo de miocardio (IAM) en el seguimiento; línea superior: no IAM. Test log-rank (Mantel-Cox): p = 0,000. Nefrologia 2012;32(5):597-604 11464 24/9/12 10:14 Página 603 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis servada en el registro USRDS, con presentación del 29% y el 52% de los IAM en el primer y segundo año de diálisis, respectivamente1. Nuestros resultados mostraron una tendencia a mayor densidad de probabilidad de presentación del IAM en el primer año, aunque no mucho mayor que en otros períodos; posiblemente, un número mayor de pacientes habría manifestado resultados similares a los del estudio USRDS. En un registro de IAM, la proporción de IAM con elevación de ST fue significativamente menor en los pacientes en diálisis3. En nuestro estudio, la distribución de los patrones electrocardiográficos de presentación del IAM fue similar a los de la población no en diálisis, con mayor frecuencia del IAM sin elevación del ST (62,5%)23,24. Se ha descrito la mayor presencia de comorbilidad como mayor edad y diagnóstico previo de cardiopatía isquémica en el IAM con elevación de ST en la población general25. En nuestro estudio no existían diferencias significativas entre los pacientes con IAM con y sin elevación del ST, si bien al tratarse de un número pequeño de pacientes no podemos extraer conclusiones. La mortalidad hospitalaria fue del 30% de los pacientes, entre 3 y 5 veces mayor que la población general española26,27, y algo más elevada que la tasa de mortalidad hospitalaria aportada por los datos del registro URSD de pacientes en diálisis, posiblemente debido a que no se registraron los eventos ocurridos en las etapas iniciales de diálisis. La mortalidad a los cinco años de presentación del IAM próxima al 90% de los pacientes es similar1. Las causas de muerte fueron cardíacas en el 66% de los pacientes. La angiografía coronaria se llevó a cabo en 15 (37,5%) de los pacientes, muy inferior al uso que hace de ella la población general española21 y al uso actual del procedimiento en nuestro medio hospitalario24. Los resultaron mostraron que el 60% de estos pacientes tenían enfermedad multivaso, frente al aproximadamente 17% encontrado en la población no en diálisis21. La revascularización completa fue posible sólo en 4 de los 15 pacientes a los que se efectuó la intervención. A pesar de la limitación que supone el pequeño número de pacientes de nuestro estudio, se confirma la conocida infrautilización de medidas diagnósticas y terapéuticas invasivas en la población en diálisis3,28. En resumen, la incidencia del IAM en la población en diálisis es muy elevada. Los factores de riesgo y las formas electrocardiográficas de presentación son similares a los de la población no en diálisis. La elevada mortalidad hospitalaria que conlleva contribuye en gran manera a la baja supervivencia y muerte cardiovascular del paciente en diálisis. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Nefrologia 2012;32(5):597-604 originales REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Herzog ChA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patient on long-term dialysis. N Engl J Med 1998;339:799-805. 2. Chertow GM, Normand SL, Silva LR, McNeil BJ. Survival after acute myocardial infarction in patients with end-stage renal disease: results from the cooperative cardiovascular project. Am J Kidney Dis 2000;35:1044-451. 3. Herzog ChA, Littrell K, Arko Ch, Frederick PD, Blaney M. Clinical characteristics of dialysis patients with acute myocardial infarction in the United States. Circulation 2007;116:1465-72. 4. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, Berkoben M, Heyka R, Kaufman A, et al.; HEMO Study Group. Cardiac diseases in maintenance hemodialysis patients: results of the HEMO Study. Kidney Int 2004;65:2380-9. 5. U.S. Renal Data System. USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of chronic kidney disease and end stage renal disease in the United States. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2009. 6. Muntner P, Coresh J, Klag MJ, Whelton PK, Perneger TV. History of myocardial infarction and stroke among incident end-stage renal disease cases and population-based controls: an analysis of shared risk factors. Am J Kidney Dis 2002;40:323-30. 7. Stack AG, Bloembergen WE. Prevalence and clinical correlates of coronary artery disease among new dialysis patients in the United Status: a cross sectional study. J Am Soc Nephrol 2001;12:1516-23. 8. Trivedi H, Xiang Q, Klein JP. Risk factors for non-fatal myocardial infarction and cardiac death in incident dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009;24:258-66. 9. Vázquez E, Sánchez-Perales C, Borrego F, García-Cortés MJ, Lozano C, Guzmán M, et al. Influence of atrial fibrillation on the morbidomortality of patients on hemodialysis. Am Heart J 2000;140:886-90. 10. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-9. 11. Vázquez E, Sánchez-Perales C, Lozano C, García Cortés MJ, Borrego F, Guzmán M, et al. Comparison of prognostic value of atrial fibrillation versus sinus rhythm in patients on long-term hemodialysis. Am J Cardiol 2003;92:868-71. 12. Trespalacios FC, Taylor AJ, Agodoa LY, Abbot KC. Incident acute coronary syndromes in chronic dialysis patients in the United States. Kidney Int 2002;62:1799-805. 13. Young BA, Rudser K, Kestenbaum B, Seliger SL, Andress D, Boyko EJ. Racial and ethnic differences in incident myocardial infarction in end-stage renal disease patients: The USRDS. Kidney Int 2006;69:1691-8. 14. Jungers P, Nguyen Khoa T, Massy ZA, Zingraff J, Labrunie M, Descamps-Latscha B, et al. Incidence of atherosclerotic arterial occlusive accidents in predialysis and dialysis patients: a multicentric study in the Ile de France district. Nephrol Dial Transplant 1999;14:898-902. 15. Shoji T, Masakane Y, Watanabe Y, Iseki K, Tsubakihara Y. Elevated non-high-density Lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) predicts atherosclerosis cardiovascular events in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1112-20. 16. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Amouyel P, Arveiler D, Rajakangas AM, Pajak A. Myocardial infarction and coronary deaths in the 603 11464 24/9/12 10:14 Página 604 Carmen Sánchez-Perales et al. Infarto de miocardio en diálisis originales 17. 18. 19. 20. 21. 22. World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation 1994;90:583-612. Sánchez Perales MC, García Cortés MJ, Borrego Utiel FJ, Viedma G, Gil JM, Pérez del Barrio P, et al. Incidencia y factores de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores en los pacientes en hemodiálisis. Nefrologia 2005;25:399-406. Sánchez-Perales C, Vázquez E, García-Cortés MJ, Borrego J, Polaina M, Gutiérrez CP, et al. Ischaemic stroke in incident dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3343-8. Vázquez E, Sánchez-Perales C, García-García F, Castellano P, GarcíaCortes MJ, Liebana A, et al. Atrial fibrillation in incident dialysis patients. Kidney Int 2009;76:324-33. Marrugat J, Elosua R, Martí H. Epidemiology of ischaemic heart disease in Spain: estimation of the number of cases and trends from 1997 to 2005. Rev Esp Cardiol 2002;55:337-46. Gurm HS, Gore JM, Anderson FA Jr, Wyman A, Fox KA, Steg PG, et al. Comparison of acute coronary syndrome in patients receiving versus not receiving chronic dialysis (from the Global Registry of Acute Coronary Events [GRACE] Registry). Am J Cardiol 2012;109:19-25. Tanaka Y, Joki N, Hase H. History of acute coronary events during the predialysis phase of chronic kidney disease is a strong risk factor 23. 24. 25. 26. 27. 28. for major adverse cardiac events in patients initiating haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:2917-23. Yeh RW, Sidney S, Chandra M, Sorel M, Selby JV, Go AS. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2010;362:2155-65. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Marrugat J, Heras M, Cuñat J, Civeira E, et al. MASCARA (Manejo del Síndrome Coronario Agudo. Registro Actualizado) study. General findings. Rev Esp Cardiol 2008;61:803-16. Chan MY, Sun JL, Newby LK, Shaw LK, Lin M, Peterson ED, et al. Long-term mortality of patients undergoing cardiac catheterization for ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction. Circulation 2009;119:3110-7. Arós F, Cuñat J, Loma-Osorio A, Torrado E, Bosch X, Rodríguez JJ, et al. Management of myocardial infarction in Spain in the year 2000. The PRIAMHO II study. Rev Esp Cardiol 2003;56:1165-73. Vázquez Ruiz de Castroviejo E, Quesada E, Fajardo A, Torres J, Aragón V, García García F, et al. Diferencia en la incidencia de hospitalizaciones por infarto agudo de miocardio con elevación de ST en los últimos 20 años. Rev Esp Cardiol 2011;64 Supl 3 (Abstract). Charytan D, Mauri L, Agarwal A, Servoss S, Scirica B, Kuntz RE. The use of cardiac procedures after acute myocardial infarction in longterm dialysis patients. Am Heart J 2006;152:558-64. Enviado a Revisar:29 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 604 Nefrologia 2012;32(5):597-604 11486 24/9/12 10:15 Página 605 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Valoración del grado de coagulación y del factor anti-Xa al introducir el dializador AN69ST® con heparina impregnada Juan J. Sánchez-Canel, Ramón Pons-Prades, M. Laura Salvetti, Alejandro Seores, Milagros Vázquez, Alejandro Pérez-Alba, Esther Tamarit, Consuelo Calvo-Gordo, Juan Villatoro Unidad de Nefrología. Hospital General de Castellón Nefrologia 2012;32(5):605-12 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11486 RESUMEN Introducción: Los sistemas de hemodiálisis tienen capacidad trombogénica, por lo que se utiliza de forma rutinaria la anticoagulación. Su prescripción no se encuentra exenta de riesgos, a pesar de lo cual las recomendaciones respecto a la dosis pautada siguen basándose en criterios muy diversos. Métodos: Se realizó un estudio experimental aleatorizado y cruzado. Seis pacientes realizaron seis sesiones de hemodiafiltración posdilución con el dializador de polisulfona HF80® y anticoagulación habitual con nadroparina, y seis sesiones con el dializador AN69ST® de poliacrilonitrilo con una cubierta de heparina sin el uso de anticoagulación sistémica. Evaluamos cada hora el grado de coagulación del dializador y del circuito extracorpóreo mediante una escala visual y las variaciones en los parámetros de coagulación, entre los que se incluyó el factor anti-Xa. Nuestro objetivo primario fue valorar las variaciones en la actividad del factor anti-Xa en ausencia de diferencias en la tasa de coagulación masiva entre los dos grupos. Resultados: No se coaguló el dializador de forma completa o grado 4 en ninguna de las 36 sesiones realizadas con cada dializador. Se produjo una coagulación parcial del dializador inferior del 25% (grado 12) en 32 (88,9%) sesiones con AN69ST® y 35 (97,2%) con el dializador habitual, y superior del 25% (grado 3-4) en 4 (11,1%) sesiones con AN69ST® y en 1 (2,8%) sesión con el dializador con heparina. La coagulación del atrapaburbujas arterial no fue superior al 25% (grados 3 y 4) en ninguna de las sesiones estudiadas, y la cámara venosa en sólo 1 (2,8%) sesión con el dializador habitual y 3 (8,4%) con AN69ST® sin diferencias entre los dos dializadores. El valor del tiempo de tromboplastina parcial activada presentó diferencias a las dos horas entre ambas técnicas, relacionadas con la administración de la heparina de bajo peso molecular (33,3 ± 2,7 s con polisulfona y 27,5 ± 2,3 s en AN69ST®, p < 0,05), que continuaron siendo significativas al finalizar la sesión (29,8 ± 2,1 s con polisulfona y 27,2 ± 1,8 s con AN69ST®, p < 0,05). La actividad del factor anti-Xa fue máxima dos horas después de la administración de nadroparina, con diferencias entre ambos dializadores (0,46 ± 0,13 UI/ml en diálisis con polisulfona y 0,04 ± 0,04 UI/ml con AN69ST®, p < 0,005), para ir descendiendo en la determinación de las 4 horas (0,17 ± 0,12 UI/ml en diálisis con polisulfona y 0,02 ± 0,03 UI/ml en AN69ST®, p < 0,05). Un paciente fue excluido del estudio al presentar una reacción adversa caracterizada por prurito generalizado con el dializador AN69ST®, motivo por el que retiró en la primera sesión el consentimiento. Conclusión: Demostramos la baja trombogenicidad del dializador AN69ST® de forma que permite realizar sesiones de hemodiafiltración posdilución sin necesidad de anticoagulación sistémica, y sin aumentar la frecuencia de eventos de coagulación grave en comparación con el dializador HF80® junto a nadroparina y con menor riesgo de sangrado al no modificar la actividad del factor anti-Xa. Palabras clave: Factor anti-Xa. Coagulación. Heparina. Hemodiálisis. Membrana de hemodiálisis. Evaluation of coagulation and anti-Xa factor using a heparin-coated AN69ST® dialyser Correspondencia: Juan J. Sánchez Canel Unidad de Nefrología. Hospital General de Castellón. Avda. Benicàsim s/n. 12004 Castellón. [email protected] ABSTRACT Background: Haemodialysis systems are potentially thrombogenic, so anticoagulation is routinely used. Its prescription in605 11486 24/9/12 10:15 Página 606 originales Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® volves certain risks, despite which the recommendations regarding dosage are still based on very disparate criteria. Methods: We performed a randomised, crossed pilot study. Six patients underwent six sessions of post-dilution haemodiafiltration with a polysulfone HF80® dialyser and standard anticoagulation with nadroparin, and six sessions with heparincoated poliacrylonitrile AN69ST® membrane without the administration of systemic anticoagulation therapy. The coagulation level of the dialyser and extracorporeal circuit was evaluated every hour using a visual scale along with variation in clotting parameters such as anti-Xa factor. Our primary objective was to assess anti-Xa activity in the absence of differences in the rate of massive coagulation between the two groups. Results: No complete or grade 4 dialyser clotting occurred in any of the 36 sessions with either dialyser. Partial clotting of the dialyser occurred below 25% (grade 1-2) in 32 (88.9%) AN69ST® sessions and 35 (97.2%) sessions using the standard dialyser, and partial clotting surpassed 25% (grade 3-4) in 4 (11.1%) AN69ST® sessions and 1 (2.8%) dialysis session with heparin. Arterial chamber blood clotting did not surpass 25% (grade 3 and 4) in any of the studied sessions, and venous chamber coagulation occurred in only 1 (2.8%) session with the usual dialyser and in 3 (8.4%) sessions with the AN69ST®, with no significant differences between the two dialysers. The activated partial thromboplastin time at two hours showed differences between the two techniques in correlation with the administration of low molecular weight heparin (33.3±2.7s with polysulfone and 27.5±2.3s in AN69ST®; P<0.05), which remained significant at the end of the session (29.8±2.1s with polysulfone and 27.2±1.8s with AN69ST®; P<0.05). Anti-Xa factor activity reached a maximum at two hours after the administration of nadroparin, with differences between the two dialysers (0.46±0.13IU/ml in dialysis with polysulfone and 0.04±0.04IU/ml with AN69ST®; P<0.05), and levels decreased after 4 hours (0.17±0.12IU/ml in dialysis with polysulfone and 0.02±0.03IU/ml in AN69ST® ; P<0.05). One patient on dialysis with AN69ST® had an adverse reaction in the form of generalised pruritus and was excluded from the study, by withdrawing consent for participation in the first session. Conclusion: We demonstrate the low thrombogenicity of the AN69ST® dialyser, allowing for postdilution haemodiafiltration sessions without systemic anticoagulation therapy and without increasing the frequency of severe coagulation events as compared to the HF80® dialyser with nadroparin, with a lower associated risk of bleeding by not modifying anti-Xa factor activity. Keywords: Anti-Xa. Coagulation. Heparin. Haemodialysis. Haemodialysis membrane. INTRODUCCIÓN Los sistemas de hemodiálisis (HD) aumentan la biocompatibilidad, pero seguimos sin obtener un flujo laminar que evite 606 la coagulación. Las agujas, líneas, cámaras y membranas tienen capacidad trombogénica, por lo que precisamos anticoagulantes para mantener el circuito extracorpóreo permeable. Durante las sesiones realizadas sin anticoagulantes, en el 5% se produce una coagulación apreciable del dializador1, con la correspondiente pérdida de 150 ml de sangre que ocupan las líneas y el dializador. Por este motivo, en pacientes sin riesgo de hemorragia se utiliza rutinariamente la anticoagulación, aunque existe una gran disparidad de criterios en su prescripción. De forma clásica, se ha utilizado la heparina sódica no fraccionada. Su efecto anticoagulante se relaciona con el cambio de conformación de la antitrombina III y la inactivación de factores de coagulación, sobre todo el Xa. Su acción es inmediata, con una semivida de entre 30 min y 2 horas. Se utiliza en forma de bolos, continua o como heparinización regional, y presenta efectos secundarios como el sangrado por exceso de dosis, la trombopenia mediada por inmunocomplejos IgGheparina y la trombosis asociada a trombopenia. Otros efectos indeseables que pueden aparecer son la hipersensibilidad, la necrosis cutánea y la osteoporosis2. La heparina de bajo peso molecular (HBPM) constituye la alternativa de anticoagulación. Se obtiene por degradación de la heparina original en fracciones de 4 a 6 KDa. Se utiliza por menor riesgo de sangrado, al no presentar acción antitrombina. Inhibe el factor Xa, XIIa y la calicreína, sin actuar sobre la trombina ni los factores IX y XI. Su vida media es más larga y permite la utilización de una dosis única al inicio de la diálisis. Su dosis se expresa en unidades de anti-Xa. Aunque su coste es mayor, tiene menos efectos secundarios sobre la agregación plaquetaria y menos problemas de sangrado. Las guías European Best Practice la recomiendan como anticoagulante de elección para la diálisis3. Diferentes factores aumentan la tendencia a la coagulación del circuito, como el flujo sanguíneo bajo, el hematocrito elevado o una tasa de ultrafiltración alta; además, los errores técnicos suponen una causa importante de coagulación. La formación de coágulos aislados es habitual durante las sesiones de HD con heparinización rutinaria. Durante la sesión de HD podremos controlar visualmente los signos de coagulación del dializador y del circuito, de forma que, dependiendo del aspecto global de las fibras, podremos variar la anticoagulación en las próximas diálisis. También se pueden realizar determinaciones analíticas que reflejan el estado de la coagulación del paciente, aunque no del circuito. Podemos determinar el número de plaquetas y el tiempo de hemorragia que mide la actividad de la hemostasia primaria y la función plaquetaria. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) mide la actividad de la coagulación intrínseca y permite controlar el efecto de la heparina no fraccionada. Por último, el factor anti-Xa activado representa una prueba más sensible y permite controlar la coagulación durante el uso de HBPM4. Nefrologia 2012;32(5):605-12 11486 24/9/12 10:15 Página 607 Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® En la mayoría de unidades de HD no se suelen realizar estas determinaciones. Las recomendaciones respecto a la dosis administrada se basan en el peso corporal, la comorbilidad, el sangrado y la modalidad de HD5,6. En los pacientes con riesgos hemorrágicos elevados se prefiere la realización de HD sin anticoagulante, aunque se está introduciendo el uso de dializadores de poliacrilonitrilo con una cubierta de heparina impregnada. El diseño de la membrana AN69ST® incorpora un polímero de polietilenamina que neutraliza los grupos polianiónicos y le confiere la capacidad de fijar por interacciones eléctricas heparina en su superficie. La membrana AN69ST® acompañada de una heparinización durante la fase de lavado prediálisis presenta baja trombogenicidad y no requiere lavados salinos durante su utilización en HD libre de heparina. Estos resultados de hemocompatibilidad demuestran que su utilización es segura y no aumenta el riesgo de coagulación masiva del dializador y del circuito extracorpóreo7-10. Nosotros diseñamos un estudio en pacientes en programa de hemodiafiltración (HDF) con la utilización de dializadores AN69ST® y sin anticoagulación sistémica, con la finalidad de conocer las variaciones en los parámetros de coagulación del paciente, entre los que se incluyó el factor anti-Xa; asimismo, evaluamos cada hora el grado de coagulación del dializador y del circuito extracorpóreo mediante una escala visual. Nuestro objetivo primario fue encontrar diferencias en las determinaciones del factor anti-Xa en ausencia de distinciones en la tasa de coagulación masiva entre los dos grupos. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio experimental aleatorizado y cruzado en el que se incluyeron seis pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 estables, programa de HD periódica desde hacía más de seis meses. Se realizaron seis sesiones consecutivas de HDF posdilución con un filtro de polietersulfona de alta permeabilidad HF80® (1,89 m2) y anticoagulación con las dosis utilizadas habitualmente en cada paciente de nadroparina intravenosa. También se realizaron seis sesiones con los dializadores AN69ST® de poliacrionitrilo con una cubierta de heparina (2,2 m2) sin el uso de anticoagulación sistémica. Se aleatorizó la muestra de pacientes y el orden en el que se sucederían los períodos de sesiones. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética Asistencial del Hospital General de Castellón. En cuanto a los criterios de inclusión, debían ser mayores de 18 años, con estabilidad hemodinámica y una esperanza de vida mayor que el tiempo previsto de realización del estudio. Se les realizaba una pauta de diálisis de tres veces por semana, y presentaban niveles de albúmina sérica superiores a 3 g/dl y hematocrito > 30%. Se establecieron como criterios de exclusión la enfermedad inflamatoria o infecciosa sistémica en Nefrologia 2012;32(5):605-12 originales fase activa, la enfermedad neoplásica no curada y los pacientes con trastornos de la hemostasia o tratamiento anticoagulante oral en el momento del estudio. Ningún paciente podía recibir la transfusión de hemoderivados en la semana previa al estudio, durante y la semana posterior. Se incluyeron pacientes portadores de fístula arteriovenosa nativa y fístula protésica. Asimismo, se intentó que no existieran diferencias significativas entre las tasas de flujo sanguíneo de cada paciente con el cambio de modalidad. Durante el tiempo que permanecieron en el estudio, no se modificó la duración de las sesiones ni el tipo de solución empleada, y se mantuvo la misma modalidad de HDF posdilución convencional u on-line y las tasas de convección programadas. Se utilizó el mismo dializador en cada uno de los períodos y la misma dosis de anticoagulación en el período de su dializador habitual. Previamente al inicio de la sesión se realizaba el purgado del circuito con 2 l de solución heparinizada 5.000 UI/l. Cada hora se realizaba la infusión de 100 ml de suero fisiológico para apreciar el grado de coagulación del dializador y del atrapaburbujas. En la sexta sesión, en cada uno de los períodos se realizaron determinaciones de hemograma para valorar el recuento plaquetario y hemostasia: tiempo de protrombina, índice de Quick, TTPA y cuantificación del fibrinógeno, y se midieron los niveles de factor anti-Xa. Las analíticas se recogieron al comienzo de la HD, a las dos horas, tras finalizar la sesión y prediálisis de la siguiente sesión o 44 horas después. También se determinaron las concentraciones plasmáticas de urea, creatinina, glucosa, sodio, potasio, calcio, fosforo, proteínas totales, albúmina, ácido úrico y proteína C reactiva al comienzo de HD y al finalizar la sesión. Se calculó la dosis de diálisis mediante las siguientes fórmulas: Kt/V Daugirdas segunda generación: Kt/V= – Ln ([C2/C1] – [0,008*T]) + (4 – 3,5 * [C2/C1]) * UF/peso final. Kt/V corregido por el rebote: Kt/Vr = Kt/V * (1 – [0,6/T]) + 0,03 Las muestras se remitieron al laboratorio de Hematología y de análisis clínicos del Hospital General de Castellón. Las extracciones analíticas al finalizar la sesión se obtuvieron a partir de 20 a 25 ml de sangre de la rama arterial, previo enlentecimiento de la bomba arterial a un flujo de 50 ml/min durante un minuto, según los protocolos de la Unidad. Se valoró la coagulación del circuito cada hora de forma visual mediante una escala fotográfica con 4 niveles de coagulación del atrapaburbujas arterial y venoso: 607 11486 24/9/12 10:15 Página 608 originales Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® • 1 = normal. • 2 = anillo fibroso. • 3 = formación de coágulo. • 4 = sistema coagulado. El dializador se inspeccionó cada hora hasta el final de cada sesión: • 1 = normal. • 2 = menor del 25% de los capilares coagulados. • 3 = 25-50% de los capilares coagulados. • 4 = dializador totalmente coagulado. Análisis estadístico Previamente a la realización del estudio, se calculó el tamaño muestral para obtener una potencia estadística del 80% y un intervalo de confianza del 95% para datos pareados. El tamaño muestral se calculó mediante la comparación de las dos medias del factor anti-Xa obtenidas en estudios de la bibliografía6,10. Se realizó una estimación de la desviación típica de la media de 0,1 según estudios previos. Se definió Epsilon, que es la mínima diferencia entre las medias y que se considera de importancia práctica como 0,2. Se estimaron cuatro sujetos necesarios y una posible pérdida de pacientes del 15%, por lo que se añadieron dos pacientes más. Se definió el riesgo de eventos de coagulación moderada o grave con heparinización sistémica en el 5% de las sesiones y un margen de no inferioridad del 10% 6,11,12. Riesgo α unilateral: 0,95. Resultado (número de sesiones necesarias): 58. Y se estimó una posible pérdida del 15%. Los datos obtenidos se analizaron por el programa de software SPSS versión 11.5. Se aplicó el test de Kolmogorov-Smirnov para comprobar si las variables estudiadas se ajustaban a una distribución normal. Para las variables paramétricas con dos mediciones se utilizó el test de t de Student para datos pareados y en más de dos mediciones el test de ANOVA. Para las variables con dos mediciones que no presentaran distribución normal se utilizó el test no paramétrico de Wilcoxon para datos pareados y en más de dos mediciones el test de medidas repetidas. Se realizó el test de χ2 y la prueba exacta de Fisher para la inferencia de proporciones en las variables categóricas. Se valoró la relación bivariada mediante el análisis de regresión lineal y se calculó el coeficiente de correlación de Pearson para valorar la calidad del ajuste. Se consideró como estadísticamente significativa una p menor de 0,05. 608 Aspectos éticos El presente estudio se realizó siguiendo las recomendaciones de la Declaración de Helsinki de 1964, para la orientación de los médicos en relación con la investigación biomédica con seres humanos. RESULTADOS Las características demográficas de los pacientes incluidos en el estudio se encuentran descritas en la tabla 1. Se utilizó anticoagulación sistémica únicamente durante las sesiones con el dializador convencional. La media de dosis de nadroparina utilizada fue de 2.500 ± 547,7 UI (38,5 ± 8,2 UI/kg). En nuestro estudio no encontramos independencia en la distribución de los grados de coagulación del dializador al finalizar la sesión entre ambos dializadores. No se coaguló el dializador de forma completa o grado 4 (> 50% de las fibras del dializador coaguladas) en ninguna de las 36 sesiones realizadas con el dializador convencional ni en las 36 realizadas con AN69ST®. Se produjo una coagulación parcial del dializador inferior al 25% (grado 1-2) en 32 (88,9%) sesiones con AN69ST® y 35 (97,2%) con el dializador habitual, y superior al 25% (grado 3) en 4 (11,1%) sesiones sin heparina y en 1 (2,8%) sesión con el dializador con heparina (tabla 2). La coagulación del atrapaburbujas arterial no fue superior al 25% (grados 3 y 4) en ninguna de las sesiones estudiadas y Tabla 1. Características demográficas de la población estudiada Pacientes 6 Edad (años) 67,7 ± 16,7 Género (hombres/mujeres) 4/2 (66,6/33,3%) Etiología de la insuficiencia renal Glomerulonefritis 3 Nefroangiosclerosis 1 Nefropatía intersticial 1 Poliquistosis del adulto 1 Mediana de tiempo en diálisis (meses) 61,5 (17-120) Peso 65,3 ± 6,8 Índice de masa corporal 24,1 ± 3,19 Pacientes con medicación antiagregante Eritropoyetina (dosis UI/semanal) 4 8667 ± 6890 Nefrologia 2012;32(5):605-12 11486 24/9/12 10:15 Página 609 Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® la cámara venosa en sólo una (2,8%) sesión con el dializador habitual y tres (8,4%) con AN69ST®. No existieron diferencias entre los dos dializadores. El valor del TTPA presentó diferencias a las dos horas entre ambas técnicas, relacionadas con la administración de la HBPM (33,3 ± 2,7 s con polisulfuna y 27,5 ± 2,3 s con AN69ST®, p < 0,05), que continuaron siendo significativas al finalizar la sesión (29,8 ± 2,1 con polisulfuna y 27,2 ± 1,8 s con AN69ST®, p < 0,05) (tabla 3). originales La medición del factor anti-Xa fue máxima dos horas después de la administración de HBPM, con diferencias entre ambos dializadores (0,46 ± 0,13 UI/ml en diálisis con nadroparina y 0,04 ± 0,04 UI/ml en AN69ST®, p < 0,005), para ir descendiendo en la determinación de las 4 horas (0,17 ± 0,12 UI/ml en diálisis con nadroparina y 0,02 ± 0,03 UI/ml en AN69ST®, p < 0,05) en ambas modalidades. Se estableció una correlación positiva entre el TTPA y el factor anti-Xa en las determinaciones realizadas (ecuación de regresión y = 27,9 + 7,58 x; r = 0,44) (figura 1). Tabla 2. Características técnicas de las sesiones Número de sesiones HDF Duración de las sesiones Volumen de infusión Dializador habitual AN69ST® p 36 36 ns (24 on-line/12 convencionales) (24 on-line/12 convencionales) 245,5 ± 22,6 245,5 ± 22,6 ns ns 17,4 ± 7,7 17,8 ± 7,7 Dializador HF80® Evodial® Heparina 2500 ± 547,7 0 38,5 ± 8,2 0 372 ± 46,6 369,3 ± 40,0 ns 780,0 ± 27,7 783,3 ± 25,8 ns Heparina/peso Flujo sanguíneo (ml/min) Flujo del líquido de diálisis Ultrafiltración programada 2700 ± 335 2900 ± 237 ns PA prediálisis (mmHg) 111 ± 18 / 60 ± 14 117 ± 13 / 59 ± 13 ns PA posdiálisis (mmHg) 102 ± 15 / 55 ± 12 108 ± 16 / 55 ± 9 ns Número de hipotensiones graves 0 1 ns Presión venosa a las 4 h (mmHg) 159,2 163,7 ns Grado 1: 22 (61,1%) Grado 1: 18 (50%) ns Grado 2: 14 (38,8%) Grado 2: 16 (44,4%) ns Coagulación del circuito A las 3 horas Al finalizar Grado 3: 0 Grado 3: 2 (5,6%) ns Grado 4: 0 Grado 4: 0 ns Grado 1: 18 (50%) Grado 1: 17 (47,2%) ns Grado 2: 7 (47,2%) Grado 2: 16 (44,4%) ns Grado 3: 1 (2,8%) Grado 3: 3 (8,3%) ns Grado 4: 0 Grado 4: 0 ns Grado 1: 25 (69,4%) Grado 1: 12 (33,3%) p < 0,005 Grado 2 10 (27,7%) Grado 2: 22 (61,1%) p < 0,05 Grado 3: 1 (2,8%) Grado 3: 2 (5,6%) ns Coagulación del dializador A las 3 horas Al finalizar Grado 4: 0 Grado 4: 0 ns Grado 1: 14 (38,8%) Grado 1: 6 (16,7%) p < 0,05 Grado 2: 21 (58,3%) Grado 2: 26 (72,2%) ns Grado 3: 1 (2,8%) Grado 3: 4 (11,1%) ns Grado 4: 0 Grado 4: 0 ns HDF: hemodiafiltración; ns: no significativa; PA: presión arterial. Nefrologia 2012;32(5):605-12 609 11486 24/9/12 10:15 Página 610 originales Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® Tabla 3. Resultados del paciente (parámetros de coagulación y eficacia de diálisis) Dializador habitual AN69ST® p Hemoglobina (g/dl) Hematocrito (%) Plaquetas (mil células/µl) TP (segundos) Al inicio A las 2 horas Al finalizar TTPA (segundos) Al inicio A las 2 horas Al finalizar Fibrinógeno (mg/dl) Al inicio A las 2 horas 10,7 ± 1,3 33,2 ± 4,8 269,2 ± 105,9 11,0 ± 1,6 34,2 ± 5,8 287,3 ± 116,3 ns ns ns 12,0 ± 1,7 11,8 ± 1,8 12,4 ± 0,5 12,2 ± 1,1 12,3 ± 0,8 11,9 ± 0,7 ns ns ns 29,9 ± 6,5 33,3 ± 2,7 29,8 ± 2,1 28,8 ± 2,6 27,5 ± 2,3 27,2 ± 1,8 ns p < 0,05 p < 0,05 467,5 ±167,0 529,8 ± 179,6 451,8 ± 148,3 456,2 ± 205,7 ns ns Al finalizar Anti-Xa (UI/ml) Al inicio A las 2 horas Al finalizar Kt/V Kt/V corregido por el rebote PRU TAC urea 529,5 ± 138,6 570,6 ± 203,3 ns 0,017 ± 0,040 0,456 ± 0,132 0,168 ± 0,121 1,94 ± 0,51 1,68 ± 0,45 78,4 ± 9,4 41,2 ± 22,7 0,042 ± 0,065 0,040 ± 0,039 0,018 ± 0,026 1,97 ± 0,70 1,71 ± 0,61 77,4 ± 12,8 45,14 ± 18,9 ns p < 0,005 p < 0,05 ns ns ns ns PRU: porcentaje de reducción de urea; TAC: concentración plasmática media de urea; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada. La media del Kt/V fue similar entre las dos modalidades. Un paciente con el dializador AN69ST® presentó una hipotensión brusca con pérdida de conciencia. Un paciente fue excluido del estudio al presentar una reacción adversa caracterizada por prurito generalizado con el dializador AN69ST®, motivo por el que se retiró en la primera sesión el consentimiento. Otro paciente, a los 15 minutos del inicio de una sesión con AN69ST® presentó náuseas y malestar general que cedieron con metoclopramida, así que prosiguió la sesión sin más incidencias. DISCUSIÓN El dializador y la modalidad de HD empleados son factores determinantes de los parámetros de trombogenicidad durante la sesión de diálisis. El dializador constituye la superficie mayor expuesta a la sangre. El control del flujo y las presiones del circuito también son otros factores que minimizarán la activación de la coagulación. En nuestro estudio demostramos 610 la baja trombogenicidad del dializador de poliacrilonitrilo AN69ST® utilizado sin necesidad de anticoagulación. Los resultados fueron similares a los encontrados con un dializador convencional de polisulfona de alta permeabilidad utilizado junto a anticoagulación con HBPM en una técnica de HDF con reposición posdilución. Esta modalidad favorece la hemoconcentración a lo largo de los capilares del dializador, ya que la infusión del volumen de reposición es posterior a la ultrafiltración. Los resultados se alcanzaron debido a la presencia de polietilenamina como polímero de recubrimiento que neutraliza las cargas negativas del poliacrilonitrilo, permitiendo la unión de heparina no fraccionada. Las modificaciones de la superficie realizadas junto a la cubierta de heparina aumentan la biocompatibilidad de la membrana del dializador13-15. Este pretratamiento de las membranas disminuye la unión de las moléculas que participan en la activación de contacto en la vía de la coagulación intrínseca. No se coaguló el dializador ni el resto del circuito extracorpóreo de forma completa en ninguna de las 36 sesiones realizadas con el dializador convencional ni con AN69ST®. Estos Nefrologia 2012;32(5):605-12 24/9/12 10:15 Página 611 Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® originales cruzado de HD sin heparina, con 54 pacientes, se interrumpieron el 6% de las sesiones por coagulación completa con los dos dializadores. El 9% de las sesiones con AN69ST® y el 13% con polisulfona presentaron una coagulación parcial del circuito, con un aumento persistente de la presión venosa11. Al comparar el dializador AN69ST® mediante una escala visual respecto a otro dializador de polisulfona en pacientes a los que se les había reducido la anticoagulación a la mitad de dosis, no se objetivó una menor coagulación del atrapaburbujas venoso15. 38 36 34 TTPA (s) 11486 32 30 28 26 24 -1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 anti-XA (Ul/ml) y = 27,9 + 75,8 x; r=0,44 Figura 1. Correlación de TTPA con el factor anti-Xa durante las 4 horas de tratamiento. TTPA: tiempo de la tromboplastina parcial activada. hallazgos son compatibles con la bibliografía,según la cual en el 0,5-2% de las sesiones se coagulará el sistema completamente9,16. En ovejas se realizaron sesiones de HD con el dializador AN69ST® cubierto de heparina sin la utilización de anticoagulación sistémica, con la ausencia de coagulación de las líneas durante 6 horas. En las mismas condiciones se producía coagulación masiva del circuito a los 90 minutos de diálisis con el dializador AN69 no cubierto de heparina10. Los estudios en humanos realizados con el dializador AN69ST® requieren una cantidad óptima de heparina sódica (entre 2000 y 3000 UI), administrada de forma intermitente; así, se observó una coagulación parcial en 5/39 sesiones con 2000 UI de heparina y en 2/150 con 3.000 UI de heparina (p < 0,008). En cuanto a la necesidad de HBPM, fue de 20 mg de enoxaparina, de forma que no se advirtió ningún episodio de coagulación en las 30 sesiones realizadas. Cuando se disminuía la dosis a 10 mg, se observaba una coagulación parcial del circuito en 7/29 sesiones10. La experiencia con el dializador AN69ST® sin la administración de heparina y con una adecuada supervisión nos muestra que, en 66 sesiones realizadas, sólo una concluyó por coagulación masiva y 17 se asociaron a coagulación parcial o superior del 25% del dializador10. Previamente al inicio de las sesiones, se realizó un cebado con solución heparinizada en ambos grupos, de forma que la heparina se impregnara en la superficie de la membrana y mantuviera su efecto anticoagulante durante la sesión, sin requerimientos sistémicos de heparina. En un estudio aleatorizado y Nefrologia 2012;32(5):605-12 La anticoagulación en la HD supone un riesgo para el sangrado activo de los pacientes, tanto al inicio como respecto al empeoramiento del preexistente. La heparinización sistémica estándar se ha asociado con un riesgo de complicaciones hemorrágicas que llega hasta el 26% de los tratamientos realizados17. Diferentes alternativas han sido utilizadas en pacientes con alto riesgo de sangrado. Los lavados intermitentes con suero salino no mejoran los signos visuales de coagulación del circuito ni los parámetros de actividad de la coagulación intravascular en pacientes estables18. Se ha desarrollado su uso en el 90% de los pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos con sólo un 2% de coagulaciones completas del circuito16. La heparinización regional o las pequeñas dosis de heparina controladas han sido utilizadas en diferentes estudios con pacientes con alto riesgo de sangrado19. El uso del dializador AN69ST® permite la reducción del 50% de la dosis de heparina no fraccionada administrada en HD sin aumentar el riesgo de coagulación del circuito7. En nuestro estudio se establece una relación positiva entre el TTPA y los niveles de factor anti-Xa. Ambos valores aumentaron en las dos horas siguientes a la administración de heparina. Los valores de anti-Xa se mantuvieron estables durante toda la sesión con el dializador AN69ST®, mientras que en las sesiones con heparinización sistémica aumentaron a las dos horas, alcanzando valores que evitan la coagulación del circuito pero que modifican el estado de coagulación del paciente. En las últimas dos horas descendieron, manteniéndose por encima de los valores normales al finalizar la sesión de HD. Están definidos unos valores de la hemostasia que disminuyen el riesgo de coagulación del circuito. Se debe mantener un TTPA > 40 s y un factor anti-Xa > 0,2 mUI/ml en relación con los resultados de la inspección visual del dializador y las cámaras10. En las sesiones con nadroparina, a pesar de utilizar dosis de 38,5 ± 8,2 UI/kg, se mantienen al finalizar la sesión valores de anti-Xa próximos a 0,2, lo cual implica un riesgo hemorrágico que no se advierte en la determinación del TTPA, que ha descendido a valores similares a los del inicio. Otros estudios con el dializador AN69ST® han determinado diferentes factores como medidas de trombogenicidad durante la sesión de HD, como son el fragmento 1 + 2 protrombina como marcador de formación vascular de trombina, los complejos trombina-antitrombina III o la µ-tromboglobulina como marcador de activación plaquetaria18. 611 11486 24/9/12 10:15 Página 612 originales Juan J. Sánchez-Canel et al. Grado de coagulación y anti-Xa con membrana AN69ST® CONCLUSIONES En nuestro estudio demostramos la baja trombogenicidad del dializador AN69ST®, de forma que nos permite realizar sesiones de HDF posdilución sin necesidad de anticoagulación sistémica, sin que aumente la frecuencia de eventos de coagulación grave y con un menor riesgo de coagulación al no modificar el factor anti-Xa. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sanders PW, Taylor H. Hemodialysis without anticoagulation. Am J Kidney Dis 1985;5(1):32-5. 2. Fort J, Piera L. Anticoagulación y fibrinolisis. En: Jofre R, et al. (eds). Tratado de hemodiálisis. 2.ª ed. Barcelona; Editorial Jims; 2006. p. 201-11. 3. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1). Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 7:64-6. 4. Frank RD, Brandenburg VM, Lanzmich R, Floege J. Factor Xa-activates whole blood clotting time (XA-ACT) for bedside monitoring of dalteprain anticoagulation during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1552-8. 5. Sagedal S, Hartmann A, Sundstrom K, Bjornsen S, Fauchald P, Brosstad F. A single dose of dalteparin effectively prevents clotting during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1943-7. 6. Herrero-Calvo JA, González-Parra E, Pérez-García R, Tornero-Molina F, en representación del Grupo de estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis. Estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis. Nefrologia 2012;32(2):143-52. 7. Chanard J, Lavaud S, Maheut H, Kazes I, Vitry F, Rieu P. The clinical evaluation of low-dose heparin in haemodialysis: a prospective study using the heparin-coated AN69ST® membrane. Nephrol Dial Transplant 2008;123:2003-9. 8. Leblanc M, Lafrance JP, Renald A. Dialyzer fiber bundle volumen during hemodialysis using large-surface dialyzers. ASAIO J 2006;52(6):646-51. 9. Lavaud S, Paris B, Maheut H, Randoux C, Renaux JL, Rieu P, et al. Assessment of the heparin-binding AN69 ST hemodialysis membrane: II. Clinical studies without heparin administration. ASAIO J 2005;51(4):348-51. 10. Lavaud S, Canivet E, Wuillai A, Maheut H, Randoux JM, Bonnet JM, et al. Optimal anticoagulation strategy in haemodialysis with heparin coated polyacrylontrile membrane. Nephrol Dial Transplant 2003;18:2097-104. 11. Brunet P, Frances J, Vacher-Coponat H, Jaubert D, Lebrun G, Gondouin B, et al. Hemodialysis without heparin: a randomized, controlled, crossover study of two dialysis membranes (AN69ST and polysulfone F60). Int J Artif Organs 2011;34(12):1165-71. 12. Swartz RD. Hemorrhage during high-risk hemodialysis using controlled heparinization. Nephron 1981;28(2):65-9. 13. Briel RC, Zielke E, Zwirner M. Untersuchungen zur korrelationder anti-faktor-Xa-aktivität von niedermolekularem heparin (fragmin) und der aktivierten vollblutgerinnungszeit im aC-tester. Ärztl Lab 1987;33:237-40. 14. Schulz W, Deuber HJ, Gunthner R, Ohrisch G, Eichhorn M, Werthmann G. Aktueller sand des einsatzes von niedermolekularem heparin in der hä modialyse-therapie. Nieren- u Hochdruckkrankheiten 1995;24:187-97. 15. Sagedal S, Witczak BJ, Osnes K, Hartmann A, Os I, Eikvar L, et al. A heparin-coated dialysis filter (AN69 ST) does not reduce clotting during hemodialysis when compared to a conventional polysulfone filter (Fx8). Blood Purif 2011;32(3):151-5. 16. Schwab SJ, Onorato JJ, Sharar LR, Dennis PA. Hemodialysis without anticoagulation. One-year prospective trial in hospitalized patients at risk for bleeding. Am J Med 1987;83(3):405-10. 17. Maher JF, Lapierre L. Regional heparinization for hemodialysis. N Engl J Med 1963;268:451-6. 18. Sagedal S, Hartmann A, Osnes K, Bjornsen S, Torremocha J, Fauchald P, et al. Intermittent saline flushes during hemodialysis do not alleviate coagulation and clot formation in stable patients receiving reduced dosis of dateparin. Nephrol Dial Transplant 2006;21:444-9. 19. Romao JE, Fadil MA. Haemodialysis without anticoagulant: haemostasis parameters, fibrinogen kinetic, and dialysis efficiency. Nephrol Dial Transplant 1997;12:106-10. Enviado a Revisar: 20 Abr. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 612 Nefrologia 2012;32(5):605-12 11460_02 24/9/12 10:16 Página 613 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Grado de dependencia de las personas sometidas a hemodiálisis en Cataluña y evolución de su mortalidad Lola Andreu-Periz1, Montserrat Puig-Llobet2, Aleix Cases-Amenós3 Departamento de Enfermería Medicoquirúrgica. Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona. L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona Departamento de Enfermería de Salud Pública, Mental y Maternoinfantil. Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona. L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona 3 Unidad de Nefrología. CDI. Hospital Clínic. Barcelona 1 2 Nefrologia 2012;32(5):613-21 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11460 RESUMEN Introducción: La edad y las comorbilidades asociadas de muchos pacientes en hemodiálisis dificultan su autonomía funcional. Nuestros objetivos fueron conocer el grado de dependencia de las personas en hemodiálisis (HD) según criterios de la Ley sobre Promoción de la Autonomía Personal y Atención a las personas en situación de dependencia o Ley de Dependencia (LD) y su asociación con la mortalidad a tres años. Método: Estudio descriptivo transversal, realizado entre octubre de 2007 y enero de 2008. De 3702 pacientes de 40 unidades de Cataluña se seleccionó como posibles dependientes a 806, según el criterio del personal sanitario que los atendía. Se valoraron: grado de dependencia según los criterios de la LD, edad, tiempo en HD, patología asociada, características del tratamiento, situación familiar y supervivencia de 2009 a 2011. Resultados: Según la LD, no presentaban dependencia 137 pacientes, 350 presentaban dependencia de grado 1; 237 de grado 2, y 82 de grado 3. Residían en una institución 121. La media de edad fue de 74,9 ± 18,2 años y la mediana del tiempo en diálisis, de 36 meses. Destaca la prevalencia de diabetes (35,7%) y enfermedad cardiovascular (29,1%); las alteraciones musculoesqueléticas (87%) y neurológicas (38%) fueron las principales causas de dependencia. Eran portadores de catéter como acceso vascular el 64,2%. El 34,9% de los pacientes sobrevivieron a los 3 años, presentando menor grado de dependencia Correspondencia: Lola Andreu Periz Departamento de Enfermería Medicoquirúrgica. Escuela de Enfermería de la Universidad de Barcelona. Feixa Llarga, s/n. 08907 L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona. [email protected] [email protected] del que tenían los fallecidos antes del óbito, sin que existieran diferencias en el grado de dependencia entre los fallecidos en el primer, segundo o tercer año de supervivencia. Conclusiones: Según la LD, la prevalencia de pacientes con dependencia es elevada en Cataluña (18,07%). Estos pacientes presentan una elevada mortalidad a los 3 años. Palabras clave: Hemodiálisis. Dependencia. Mortalidad. Insuficiencia renal crónica. Level of dependence in patients on haemodialysis in Catalonia and evolution of mortality rates ABSTRACT Introduction: Age as well as associated comorbilities of ESRD patients under maintenance haemodialysis, (HD) result in an impairment of their functional autonomy. Our aims were to assess the level of dependence in patients under HD as well as their mortality rate after three years. To do so, we followed the criteria established by the “Ley de Promoción de la Autonomía Personal y Atención a las Personas en situación de dependencia”, the Spanish Law of Dependence (LD). Methods: Cross-sectional descriptive study done between October 2007 and January 2008. From 3702 patients in 40 Units in Catalonia, 806 were selected as potential dependent individuals according to the criteria of their healthcare givers. Variables studied included: level of dependence according to the criteria of the LD, age, time under HD, associated pathology, treatment characteristics, family circumstances and survival from 2009 to 2011. Results: According to the LD, 137 did not present dependence, 350 had a dependence level of grade 1, 237 of 613 11460_02 24/9/12 10:16 Página 614 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis originales grade 2, and 82 of grade 3. 121 were living in an Institution. The mean age was 74,9?±18,2 years and the median time under HD was 36 months. The prevalence of remarkable pathologies were: diabetes (35,7%) and cardiovascular disease (29,1%). Musculoskeletal alterations (87%) and neurological disorders (38%) were the main causes of dependence. 64,2% patients were harbouring a catheter as a vascular access. 34,9% of patients survived after three years, and they had a lower level of dependence when compared to those patients who died, with no statistically significant differences within those three years. Conclusions: According to the LD, the prevalence of patients with dependence in Catalonia is relevant (18,07%). These patients present a high mortality rate after three years. Keywords: Haemodialysis. End-stage renal disease. Dependence. Mortality. INTRODUCCIÓN La valoración del grado de dependencia de los pacientes en hemodiálisis (HD) ha sido objeto de interés por parte de numerosos autores, ya que el perfil actual de esta población, pacientes añosos y con mucha patología asociada, no sólo tiene implicaciones directas sobre su morbimortalidad, sino que también afecta de forma determinante a otros aspectos funcionales, como la cantidad y la calidad de cuidados que precisan, o a la propia estructura de las Unidades de Diálisis para facilitarles la ayuda que necesitan1-3. La dependencia puede entenderse como el resultado de un proceso que se inicia con la aparición de un déficit en el funcionamiento corporal como consecuencia de una enfermedad o accidente4. Este déficit comporta una limitación para el individuo que, cuando no puede compensarse mediante la adaptación del entorno, necesita de la ayuda de otras personas para realizar las actividades de la vida cotidiana, lo que implica a la familia y a los servicios sociales, y supone unos costos personales y económicos importantes que siempre se han cubierto de forma insuficiente5-6. Una de las principales iniciativas para cubrir esta carencia fue la promulgación de la Ley 39/2006, de Promoción de la Autonomía Personal y Atención a las personas en situación de dependencia, conocida como Ley de Dependencia (LD)7, que suscitó un gran debate. Actualmente esta ley continúa siendo motivo de controversia por las dificultades para aplicarla, hasta tal punto que se plantean grandes dudas sobre su viabilidad8. No obstante, hoy por hoy es la que determina legalmente el grado de dependencia que permite a los ciudadanos acceder a los servicios sociales y a las posibles ayudas que incluye en su reglamentación. Según el Observatorio de la Dependencia, en España casi un cuarto de millón de personas se encontraban en situación de dependencia en el año 2011, y su atención sociosanitaria necesita de una potente organización en cuanto a mecanismos de prevención, diagnóstico y tratamiento9. La dependencia 614 supone un reto para las unidades de diálisis, ya que es un hecho incontrovertible que aumentarán las personas dependientes que deberán tratarse en estas unidades10-12. Por otra parte, la dependencia de los enfermos renales se define por unas limitaciones y características sociales que han sido tradicionalmente valoradas por las unidades nefrológicas con escalas como la de Barthel o el test Delta13-15. La dependencia de los pacientes no sólo va a influir en su calidad de vida, sino que también puede asociarse a su morbimortalidad y por tanto ser un predictor más de su supervivencia16. La LD plantea la posibilidad de utilizar un lenguaje único en cuanto a la valoración, ya que incluye un baremo propio17 que, aunque inspirado en estos test, presenta características específicas que pueden hacer que la valoración que contempla no sea la misma que la realizada con otros instrumentos18. Por tanto, parece lógico que en los registros clínicos se incluyan los criterios de la LD para adscribir a los pacientes el grado de dependencia pertinente. En estos momentos no se disponen de datos de prevalencia y grado de dependencia según la LD de pacientes en hemodiálisis en España. Los objetivos de este estudio fueron: a) conocer y analizar el grado de dependencia que presentan las personas sometidas a HD en Cataluña según criterios de la LD y b) conocer la evolución de la mortalidad de estas personas y la posible relación de dicha mortalidad con el grado de dependencia. MATERIAL Y MÉTODO El ámbito de estudio fueron 40 de las 42 Unidades de Diálisis para adultos existentes en Cataluña. El diseño utilizado fue descriptivo, transversal, y se realizó en dos fases: en la primera (octubre de 2007-enero de 2008) se recogió la información sobre el grado de dependencia de los pacientes que realizaban HD como tratamiento sustitutivo renal en Cataluña, así como otros datos clínicos y sociodemográficos. En la segunda fase (2009-2011) se recogió anualmente información sobre la supervivencia de los entrevistados en la fase anterior. El tipo de muestreo fue no probabilístico y de conveniencia, ya que, de una población de 3702 personas (todos los pacientes de los 42 centros participantes), en la elección de los sujetos del estudio se tuvieron en cuenta los siguientes criterios de inclusión: ser paciente que estuviera recibiendo HD como terapia sustitutiva renal en alguno de los 44 centros de diálisis de Cataluña, tener más de 18 años y ser considerado por los responsables de su atención como «dependiente». Se excluyeron del estudio los pacientes que fueron clasificados como «no dependientes» por el personal directamente responsable de su atención y cuidados (médico y enfermera). Los profesionales clasificaron como «dependiente» o «no dependientes» a los pacientes ateniéndose a que éstos, durante su estancia en el centro, necesitaran o no su ayuda para llevar a cabo actividades básicas de la vida diaria (ABVD), Nefrologia 2012;32(5):613-21 11460_02 24/9/12 10:16 Página 615 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis como vestirse o desplazarse. Para comprobar que esta selección de los pacientes fuera correcta, se valoró mediante el baremo de la LD a una muestra de pacientes considerados «no dependientes», con resultados satisfactorios que concluyeron que la clasificación era la adecuada y no se excluían posibles pacientes dependientes. Las variables de estudio fueron: grado de dependencia y su posible relación con datos sociodemográficos (edad, sexo, nivel de estudios, estado civil), información sobre el cuidador (edad, parentesco, percepción de su salud según el paciente) e información clínica relativa al tratamiento de HD (patología asociada, hospitalizaciones en el último año, tiempo en diálisis, horas de tratamiento y tipo de acceso vascular). La variable mortalidad y su relación con el grado de dependencia se recogieron el primero, segundo y tercer año de seguimiento. La primera fase del trabajo de campo se llevó a cabo durante el período de octubre de 2007 a enero de 2008. La información se obtuvo de las historias clínicas y un único investigador realizó la observación directa de los pacientes previa al inicio de la sesión de HD, durante ésta y al finalizar, lo que le permitió comprobar la dependencia del paciente en las ABVD como desplazarse, comer y beber y vestirse, más la cumplimentación de un cuestionario ad-hoc cuya fiabilidad y validez se comprobó previamente al estudio mediante una prueba de test-retest con posterior pilotaje. Para valorar el grado de dependencia se utilizó el baremo propuesto por la LD sin modificaciones17. Dicho baremo está inspirado en instrumentos habitualmente utilizados en clínica, como son la escala de Barthel13 y el test de Lawton15, y está constituido por ítems mediante los que se establece una clasificación de niveles de autonomía personal y de necesidad de supervisión y/o apoyo para actividades de la vida diaria (tabla1). Éstas incluyen las ABVD: alimentación, continencia, movilidad, uso del lavabo, vestirse y bañarse17; y las actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD): capacidad para utilizar el teléfono, hacer compras, preparación de la comida, cuidado de la casa, lavado de la ropa, uso de medios de transporte, responsabilidad respecto a la medicación y administración de su economía19, que determinan el grado y nivel de dependencia de la persona a valorar, la cual puede recibir una evaluación de hasta 100 puntos que la definirá como persona dependiente en los siguientes grados y niveles (tabla 2). La técnica utilizada para la cumplimentación del cuestionario fue mediante entrevista personal realizada por la investigadora a cada uno de los pacientes incluidos en el estudio. En los pacientes que por su estado no podían contestar, se optó por realizar la entrevista a una persona cercana a éstos, principalmente a enfermeras o cuidadores. La segunda fase del trabajo se llevó a cabo desde enero de 2009 hasta enero de 2011, consultando anualmente a los responsables del tratamiento de los pacientes sobre la supervivencia de las personas valoradas en la primera fase. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS 19. En la estadística descriptiva, se utilizaron tablas de Nefrologia 2012;32(5):613-21 originales frecuencia, media, mediana, moda, error estándar y desviación estándar. Para la posible asociación entre variables numéricas se calculó la correlación Rho de Spearman, los porcentajes se compararon utilizando el test de Mann-Whitney. Otros aspectos que relacionaron mortalidad con dependencia y otros datos clínicos se compararon con test de KruskalWallis y los test de asociación Tau de Kendall y Gamma y el χ2. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en la Investigación Humana de la Universitat Internacional de Catalunya. Se solicitó el consentimiento de los pacientes o de sus cuidadores familiares en el caso de que fueran éstos los que contestaran a la entrevista. El estudio fue avalado por los responsables del Registre de Malalts Renals de Catalunya (RMRC), que depende del Institut Català de la Salut y que, mediante una carta de presentación dirigida a todos los centros de diálisis de Cataluña, informaron de la existencia de este estudio y de las instituciones participantes, así como de los objetivos y de lo que significaba participar en él. RESULTADOS Características de la población De los 810 pacientes seleccionados, 4 no desearon ser entrevistados, con lo que quedó la muestra definitiva en 806. De éstos, 67 no pudieron contestar al cuestionario por sí mismos, ya que presentaban un deterioro cognitivo importante, realizándose la entrevista a la enfermera (n = 36) o a un familiar (n = 21). El 52,7% (n = 425) eran hombres y el 47,3% (n = 381) mujeres, destacando que un 74,5% (n = 604) tenían edades de 70 o más años. Vivían institucionalizados en una residencia un 15,1% (n = 121). Tenían pareja el 53% (n = 427), el 35,4% (n = 285) eran viudos o separados y un 10,9% (n = 88) eran solteros. El 80,1% (n = 635) tenían uno o más hijos. El 77,4 % (n = 624) refirieron haber tenido una actividad laboral como trabajador no cualificado o trabajador manual; asimismo el 65,4% dijeron no tener estudios o tener estudios primarios. Respecto a quién cuidaba al paciente, se destaca que el 64,5 % (n = 520) eran sus familiares más próximos (pareja e hijos), a un 24,9% (n = 201) los cuidaba un cuidador formal y a un 1,55% (n = 11) nadie (todos ellos considerados no dependientes según la LD). En cuanto a la edad media del cuidador fue de 66 ± 13,1 años. Ante la posibilidad de elegir tres opciones (bueno, regular o malo) sobre la percepción del estado de salud del cuidador que tenía el entrevistado, afirmaron que era bueno en un 40,3% (n = 325) de los casos, regular en un 20,2% (n = 163) y malo en un 9,3% (n = 75). 615 11460_02 24/9/12 10:16 Página 616 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis originales Tabla 1. Relación de actividades a valorar en el Baremo de la Ley de Dependencia Comer y beber - Abrir botellas y latas - Cortar o partir la carne en trozos - Usar cubiertos para llevar la comida a la boca - Sujetar el recipiente de bebida - Acercarse el recipiente de bebida a la boca - Sorber las bebidas Regulación de la micción/defecación - Acudir al lugar adecuado - Manipular la ropa - Adoptar y abandonar la postura adecuada - Limpiarse - Continencia micción - Continencia defecación Lavarse - Lavarse - Lavarse - Lavarse - Lavarse Vestirse - Calzarse - Abrocharse botones - Vestirse prendas de la parte inferior del cuerpo - Vestirse prendas de la parte superior del cuerpo Otros cuidados corporales - Peinarse - Cortarse las uñas - Lavarse el pelo - Lavarse los dientes Mantenimiento de la salud - Aplicarse medidas terapéuticas recomendadas - Evitar riesgos dentro del domicilio - Evitar riesgos fuera del domicilio - Pedir ayuda ante una urgencia Transferencias corporales - Sentarse - Tumbarse - Ponerse de pie - Transferir mientras sentado - Transferir mientras acostado Desplazarse dentro del hogar - Realizar desplazamientos vinculados al autocuidado - Realizar desplazamientos no vinculados al autocuidado - Acceder a todos los elementos comunes de las habitaciones - Acceder a todas las estancias comunes de la vivienda habitual Desplazarse fuera del hogar - Acceder al exterior del edificio - Desplazarse alrededor del edificio - Realizar desplazamientos cercanos - Realizar desplazamientos lejanos - Utilizar medios de transporte Tomar decisiones - Actividades de autocuidado - Actividades de movilidad - Tareas domésticas - Interacciones interpersonales - Usar y gestionar el dinero - Uso de servicios a disposición del público Tareas domésticas - Preparar comidas - Hacer la compra - Limpiar y cuidar de la vivienda - Lavar y cuidar la ropa las manos la cara la parte inferior del cuerpo la parte superior del cuerpo La persona recibe una puntuación por cada actividad que necesita realizar: con supervisión, con ayuda parcial o ayuda total (es decir, cuando es totalmente dependiente para esa actividad). La puntuación máxima es de 100 puntos. Grado de dependencia y características clínicas La tabla 3 muestra los resultados en cuanto al grado de dependencia que presentaban los pacientes. Los aspectos evaluados por el baremo de la LD mostraron que las principales causas de dependencia se relacionaban con la movilidad; así, el 82% de los pacientes en grado 2 y el 74,5% en grado 1 necesitaban silla de ruedas o bastones para desplazarse. Todos los pacientes en grado 2 necesitaban ayuda para las actividades de la vida diaria relacionadas con comer, vestirse, higiene personal, salir a la calle y realizar labores domésticas, y el 67,8% de ellos necesitaban ayuda para tomar decisiones. Los pacientes en grado 3 se mostraron totalmente dependientes 616 para cualquier actividad de la vida diaria y sólo un 16% eran capaces de tomar decisiones, ya que 66 pacientes de este grupo presentaban déficit cognitivo. Se utilizó el test de Kruskal-Wallis para comprobar si existían diferencias entre los grupos con dependencia 1, 2, 3 y las variables (edad, tiempo en HD, horas semanales en HD y número de hospitalizaciones), viéndose diferencias significativas entre: a) la edad (p = 0,017): los grupos 1 y 2 tenían mayor edad que el grupo de no dependientes; sin embargo, el grupo 3 no tenía suficiente tamaño como para apreciar diferencias significativas respecto a los otros 3 grupos; b) el tiempo en hemodiálisis (p = 0,002), ya que el grupo de no depenNefrologia 2012;32(5):613-21 11460_02 24/9/12 10:16 Página 617 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis originales Tabla 2. Niveles de autonomía personal según el Baremo de Valoración de la Dependencia Niveles Sin grado: Dependencia ligera o autonomía Grados Puntuación final: < 25 Grado 1: Dependencia moderada: cuando la persona necesita que le ayuden por lo menos una vez al día en varias ABVD/AIVD Puntuación final de BVD de: 25-49 puntos. Nivel 1: 25-39. Nivel 2: 40-49. Grado 2: Dependencia severa: la persona necesita ayuda dos o tres veces al día para realizar varias ABVD/AIVD, pero no necesita ayuda permanente de un cuidador Puntuación final de BVD de: 50-74 puntos. Nivel 1: 50-64. Nivel 2: 65-74. Grado 3 o gran dependencia: la persona necesita ayuda varias veces al día para realizar las ABVD/AIVD y requiere una persona que le proporcione los cuidados de forma continua Puntuación de BVD de: 75-100 Nivel 1: 75-89. Nivel 2: 90-100. puntos. ABVD: actividades básicas de la vida diaria; AIVD: actividades instrumentales de la vida diaria; BVD: Baremo de Valoración de la Dependencia. dientes llevaba menos tiempo que los otros grupos; y c) en el número de hospitalizaciones (p < 0,0001), viéndose que cuanto mayor es el grado de dependencia, más aumentan las hospitalizaciones. En cambio, no hay diferencias significativas de las horas semanales de HD entre los grupos de dependencia (p = 0,209). En la tabla 4 se muestran las medias y desviación estándar de las variables comparadas. Se dializaban mediante fístula interna convencional o prótesis 518 y utilizaban catéter 286, siendo el catéter más frecuente en los pacientes más dependientes, concretamente 136 de los grupos no dependientes o con dependencia de grado 1 frente a 150 de los dependientes en grado 2 y 3 (χ2, p = 0,001). Al comparar a los pacientes que han llevado un solo acceso vascular con los que han sido portadores de más, no había diferencias significativas (test de Mann-Whitney Z = 1,264; p = 0,206). Las patologías que presentaban los pacientes se reflejan en la tabla 5. Para cada patología recogida se ha realizado el test Tabla 3. Grados de dependencia de los pacientes según el Baremo de Valoración de la Dependencia Grado Pacientes Sin grado. Dependencia ligera o autonomía 137 Dependientes grado 1 350 Dependientes grado 2 237 Dependientes grado 3 82 Total dependientes: 669 Nefrologia 2012;32(5):613-21 de Mann-Whitney para comparar las medias de la puntuación de dependencia entre los pacientes que la sufren y los que no, y en todas ellas los resultados han sido significativos: sufrir una patología aumenta el grado de dependencia respecto a los que no la sufren (p = 0,0001). Mortalidad al año, dos años y tres años y su relación con el grado de dependencia Durante los tres años que siguieron al estudio inicial fallecieron 489 pacientes. De los 315 que continuaban vivos, 12 fueron trasplantados y eran portadores de un injerto renal funcionante (de éstos, 8 presentaban en el momento del estudio dependencia ligera o autonomía y 4 dependencia de grado 1). La relación entre mortalidad y dependencia fue significativa (test de Mann-Whitney Z = –5,011 y p = 0), aquellos que presentaban un grado de dependencia mayor tenían una mayor mortalidad durante el seguimiento (figura 1). Al comparar el grado de dependencia entre los pacientes que fallecieron durante el primer, segundo y tercer años, las diferencias no fueron significativas (p = 0,946). DISCUSIÓN Los resultados de este estudio demuestran una elevada prevalencia de pacientes dependientes entre la población de pacientes en HD en Cataluña, según la nueva LD. Destaca la elevada mortalidad a 3 años en esta población y su relación positiva con el grado de dependencia. La amplia colaboración en la investigación, tanto de los centros (40 de 42 posibles) como de los pacientes (únicamente no desearon participar 4) 617 11460_02 24/9/12 10:16 Página 618 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis originales Tabla 4. Grado de dependencia según la edad y diferentes variables en relación con el tratamiento dialítico Variables No dependiente Grado 1 Grado 2 Grado 3 Media/DS Media/DS Media/DS Media/DS Edad 72,15 ± 12,38 75,56 ± 11,86 76,02 ± 11,19 74,41 ± 13,20 Tiempo en HD (meses) 37,81 ± 39,05 50,04 ± 47,70 50,28 ± 48,82 56,05 ± 47,98 Horas semanales en HD 3,87 ± 0,32 3,83 ± 0,37 3,82 ± 0,33 3,78 ± 0,42 Número de hospitalizaciones 0,69 ± 0,74 1,01 ± 1,08 1,22 ± 1,24 1,75 ± 1,06 DS: desviación estándar; HD: hemodiálisis. facilitó que la muestra fuera muy representativa y comparable con los datos del RMRC20. El hecho de que la recogida de datos la realizara un investigador dedicado a ese fin garantiza la homogeneidad en dicha recogida21,22. Al comparar las características demográficas de nuestra población con las de dicho registro, vemos que en nuestra muestra el predominio de mujeres es mayor que en la población en HD (47,3% frente a 37,5%); por otra parte, esto coincide con estudios realizados sobre la población general que atribuye más dependencia a las mujeres. Al igual que en la población general, los pacientes dependientes en HD tienen frecuentemente edades superiores a los 70 años23. La vida en pareja (53%) es menos habitual que en el global de pacientes de HD, según el citado RMRC (61,7%)20. Asimismo, son más los pacientes institucionalizados (15% fren- te a 3% en el RMRC). La necesidad de ayuda que tienen estas personas justifica que en muchos casos sus parejas o familiares no puedan atenderlos o se apoyen en un cuidador profesional (24,9% frente a 14% en el RMRC). El hecho de que la gran mayoría de las personas dependientes sean de edad avanzada y de que el modelo de unidad familiar actual corresponda a pocos miembros y con tendencia a trabajar fuera de casa en la edad productiva justifica que los cuidadores familiares sean mayores y en muchas ocasiones con la salud deteriorada. Este resultado es acorde también con los estudios hechos en la población general23. Los únicos pacientes (11) que afirmaron no disponer de ninguna ayuda mostraron una puntuación menor de 25 (dependencia ligera o autonomía) en el baremo de la LD. El 77,4% (n = 624) era trabajador no cualificado o trabajador manual; asimismo el 65,4% dijo no tener estudios o tener es- Tabla 5. Relación entre patologías y medias de puntuación de dependencia Patologías n Cardiopatía Enfermedad vascular Enfermedad respiratoria Diabetes mellitus Alteraciones musculoesqueléticas Alteraciones neurológicas Media/DS No 568 41,36 ± 23,55 Sí 233 52,82 ± 24,58 No 330 36,40 ± 21,94 Sí 471 50,51 ± 24,37 No 695 43,85 ± 24,22 Sí 105 50,69 ± 24,59 No 519 42,21 ± 24,50 Sí 282 49,27 ± 23,58 No 104 30,00 ± 24,44 Sí 697 46,89 ± 23,64 No 603 42,01 ± 12,93 Sí 198 51,72 ± 22,44 p-valor U Mann-Whitney < 0,0001 < 0,0001 < 0,007 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 DS: desviación estándar. 618 Nefrologia 2012;32(5):613-21 24/9/12 10:16 Página 619 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis Puntuación global del baremo de dependencia 11460_02 originales lo cual parece estar estrechamente relacionado con la aterosclerosis avanzada que presentan dichos pacientes24-26. 100,00 Como señalan otros autores, tampoco en nuestro estudio ha habido significación estadística entre el tiempo de permanencia en HD y el grado de dependencia1-3 y, aunque se podría pensar que los pacientes que llevan más tiempo en HD estén en peores condiciones físicas, en realidad hay pacientes que, aunque llevan años en tratamiento, lo iniciaron jóvenes y en buenas condiciones físicas, mientras que en la actualidad se incluyen en programas de HD a personas mayores y más deterioradas1,2,10. 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Vivo mor BIN Muerto Figura 1. Grado de dependencia entre los grupos (vivos y fallecidos). tudios primarios. El nivel educativo coincide con los datos observados por el RMRC, puesto que el 70% de las personas de edades superiores a 65 años tenían sólo estudios primarios20. Hay una cierta sobrevaloración de la dependencia por parte del personal sanitario: se han observado discrepancias entre la valoración subjetiva de los profesionales y la valoración obtenida según criterios de la LD, ya que un 18% de los pacientes considerados dependientes por el personal sanitario no lo eran o tenían una dependencia muy ligera según la LD. Este hecho es probablemente debido a que el personal sanitario valora aspectos clínicos no relacionados con la dependencia, valora a los pacientes en situaciones concretas (hospitalizaciones, al finalizar el tratamiento) y, por otra parte, los pacientes se sienten más vulnerables en la sala de HD y tienden a magnificar su déficit. También se ha de considerar la filosofía restrictiva de la LD, ya que al comportar un gasto socioeconómico importante pretende que se beneficien de ella únicamente aquellos casos muy claros de dependencia. Ambas circunstancias justificarían que estudios realizados a la población en diálisis con otros baremos muestren índices de dependencia mucho más altos1-3. Como también se ha demostrado en otros estudios, la dependencia de los pacientes está producida en gran parte por una alteración del sistema locomotor, que les impide una movilización adecuada, por lo que requieren ayuda para actividades que se realizan en la sala de diálisis, como comer, vestirse o colocarse en la cama o el sillón. Por otra parte, en nuestro estudio se ha detectado que, como otros autores han observado, muchos pacientes presentan deficiencia psíquica. Así, se ha descrito una elevada prevalencia de alteraciones cognitivas en pacientes ancianos en hemodiálisis, que llega a ser 7,4 veces mayor que en pacientes ancianos de la población general, Nefrologia 2012;32(5):613-21 La dependencia no parece influir en la conveniencia de intensificar el tratamiento depurador y, aunque la evidencia aconseja aumentar las horas y/o la frecuencia de la hemodiálisis en pacientes lábiles o con patología27,28, en este caso en la gran mayoría de la muestra los pacientes recibían 12 o menos horas de tratamiento semanales. La utilización de catéter como acceso vascular es muy superior en estos pacientes a la de los pacientes del RMRC, y es mayor en personas con mayor dependencia; este hecho puede deberse al peor estado de su árbol vascular, mayor edad, mayor comorbilidad o menor expectativa de vida, que impide o dificulta la realización de una fístula arteriovenosa convencional29,30. El ser portador de un catéter hace más difícil llevar a cabo actividades básicas, especialmente las relacionadas con la higiene personal, lo cual es especialmente relevante en estos pacientes dependientes y, si además presentan deterioro cognitivo, se puede comprometer la supervivencia del catéter por cuidados inadecuados y obliga a los cuidadores a adoptar mayores precauciones respecto a su mantenimiento30. Las patologías asociadas que presentaban las personas dependientes forman parte de la comorbilidad presente en las unidades de diálisis y, a su vez, también son las más representativas de las enfermedades que causan dependencia en la población general, entre las que destacan las alteraciones relacionadas con el sistema musculoesquelético. Por otra parte, el deterioro cognitivo, que es una de las manifestaciones que ocasiona dependencia en nuestro caso, es menor que en el de la población general dependiente26. Uno de los indicadores de morbilidad es el número de ingresos hospitalarios y, aunque el grupo estudiado presentó un número de ingresos elevado en los 12 meses anteriores al inicio del estudio, tan sólo el 10% de los pacientes ingresaron tres o más veces, mientras que 274 no ingresaron en ninguna ocasión, siendo similar a la tasa de ingresos de todos los pacientes; por tanto, la dependencia sólo parece conllevar una mayor necesidad de soporte hospitalario en los grandes dependientes10. Aunque los pacientes que presentan un grado de dependencia mayor tienen menor supervivencia que los no dependientes, los 619 11460_02 24/9/12 10:16 Página 620 originales fallecidos el primero, segundo y tercer año del estudio muestran grados de dependencia similares. Por tanto, es de prever que la presencia en los programas de HD de pacientes dependientes de cualquier grado se mantendrá en el futuro mientras no varíen los criterios de inclusión en esta forma de tratamiento, ya que actualmente es notoria la incorporación en HD de nuevos pacientes añosos y/o con patologías asociadas que los hacen dependientes2,10. La alta prevalencia de dependencia entre los pacientes en hemodiálisis en Cataluña obliga a considerar que en la planificación del trabajo en las unidades se tenga en cuenta que el perfil del paciente sometido a HD es cada vez más complejo y que la dependencia ocasiona importantes cargas de trabajo para el personal sanitario, ya que estos pacientes requieren de una mayor atención tanto durante las sesiones de HD como fuera de ellas. En general, este hecho no se tiene en consideración y por tanto no se valora ni se tiene en cuenta a la hora de dotar de recursos a esas unidades3. Además, se debería reflexionar sobre el desgaste físico y emocional que supone el hecho de atender con recursos escasos a personas cada vez más deterioradas. En los tiempos actuales, donde la crisis está incidiendo en el ámbito sanitario, es cuestionable cómo podrán solventarse las necesidades sociosanitarias de los pacientes dependientes que estén en programas de HD, ya que no sólo se trata de ofrecerles una diálisis de calidad, sino que necesitan de una atención especial tanto por parte del personal sanitario como de sus cuidadores, y ello supone un coste importante que, como en otros grupos de personas dependientes, la LD no parece poder sufragar31. En conclusión, los centros de hemodiálisis en Cataluña están atendiendo a un porcentaje significativo pacientes con un importante grado de dependencia, lo que implica una mayor carga de trabajo para el personal sanitario, supone mayor necesidad de atención y, además, estos pacientes requieren ayuda en actividades básicas durante el tratamiento de HD. Su mortalidad, aunque superior a la de todos los pacientes en HD, implica que la presencia de pacientes dependientes que sobreviven, unido a la inclusión de nuevos pacientes dependientes en los programas de tratamiento, hará que la atención a estos pacientes continúe siendo una constante en el futuro. Un instrumento de valoración contemplado por la ley y común a todo el Estado puede ser una herramienta útil para objetivar el grado de dependencia de los pacientes. Limitaciones del estudio No se entrevistó directamente a 67 pacientes; los datos se obtuvieron de sus cuidadores. Sin embargo, el sesgo es mínimo, dado que en todos los casos se trataba de grandes dependientes. 620 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis Aunque se hizo un estudio piloto para descartar que los pacientes dependientes quedaran excluidos del estudio, con resultados positivos, no podemos descartar totalmente que algunos pacientes dependientes no fueran incluidos, aunque parece improbable porque el personal sanitario tendía a sobreestimar la dependencia. No se ha realizado seguimiento sobre la evolución de la dependencia en los tres años; nos hemos limitado a constatar la supervivencia de los entrevistados. Sería interesante conocer este dato, pues lógicamente en este tiempo tiene que haber un deterioro que pueda objetivarse. Agradecimientos Al Comité de Seguiment del Registre de Malalts Renals de Cataluyna, que avaló este proyecto. A los centros de diálisis*, a los pacientes, a los profesionales sanitarios –y muy especialmente a la Sra. Maria Paz Sorribes–, que colaboraron en el estudio. * Centre de Diàlisi Bonanova; Centre de Diàlisi Nephros; Centre de Diàlisi Verdum; Centre de Diàlisi Verge de Montserrat; Consorci Hospitalari del Parc Taulí; Centre Hospitalari-Unitat Coronària de Manresa; Centre Nefrològic Baix Llobregat; Centre Nefrològic de Mataró; CETIRSA Barcelona; CETIRSA Terrassa; Clínica Girona; Clínica Secretari Coloma; Clínica Renal Tefnut, SA; Fundació Sanitària d’Igualada Fundació Privada; Fundació Hospital Comarcal de Sant Antoni Abat; Fundació Puigvert; Hospital de Terrassa; Hospital Universitari de Bellvitge; Hospital de Vic; Hospital Clínic i Provincial de Barcelona; Hospital de Figueres; Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta; Hospital Dos de Maig; Hospital de Mollet; Hospital de Palamós; Hospital de Puigcerdà; Hospital Sant Bernabé de Berga; Hospital de la Santa Creu de Tortosa; Hospital Universitari de Lleida Arnau de Vilanova; Hospital de Sant Pau i Santa Tecla; Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII; Hospital del Mar; Hospital Universitari General Vall d’Hebron; Hospitalet Medical; Institut Mèdic Barcelona; Institut Nefrològic de Barcelona-Diagonal; Institut Nefrològic de Barcelona-Jules Verne; Institut Nefrològic de Granollers; Pius Hospital de Valls; Reus Medical; Sistemes Renals. Este trabajo ha sido financiado por el FIS, proyecto n.º PI08/90011. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Arenas MD, Álvarez-Ude F, Angoso M, Berdud I, Antolín A, Lacuela J, et al. Valoración del grado de dependencia funcional de los pacientes en hemodiálisis (HD): estudio multicéntrico. Nefrologia 2006;26(5):600-8. 2. Andreu L, Moreno C, Julve M. Valoración de pacientes tratados con hemodiálisis según la Ley de Promoción de la Autonomía Personal y Atención a las personas en situación de dependencia. Rev Soc Esp Enferm Nefrol 2010;13(4):252-7. Nefrologia 2012;32(5):613-21 11460_02 24/9/12 10:16 Página 621 Lola Andreu-Periz et al. Dependencia y mortalidad en hemodiálisis 3. Brown EA, Johansson L, Farrington K, Gallaghe H, Sensky T, Gordon F, et al. Broadening Options for Long-term Dialysis in the Elderly (BOLDE): differences in quality of life on peritoneal dialysis compared to haemodialysis for older patients. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3755-63. 4. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. Libro Blanco sobre la atención a las personas en situación de Dependencia en España. Capítulo 1. Bases demográficas, estimación, características y perfiles de las personas en situación de dependencia. 2005. p. 4-86. 5. Moragas R, Cristòfol R. G.I.E. El coste de la dependencia al envejecer. Barcelona: Herder; 2003. 6. Rodríguez P. La atención integral centrada en la persona. Principios y criterios que fundamentan un modelo de intervención en discapacidad, envejecimiento y dependencia. Informes Portal Mayores. 2010. Available at: http://www.imsersomayores.csic.es/documentacion/biblioteca/registro.htm?id=57590. 7. Boletín Oficial del Estado. Ley 39/2006, de 14 de diciembre, de promoción de la autonomía personal y atención a las personas en situación de dependencia. Disposiciones Generales. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales, BOE n.º 96, 2007; 17649-50. 8. López Casasnovas G (dir.). Envejecimiento y Dependencia: Situación actual y Retos de futuro. Estudios Caixa Catalunya 002. Barcelona: Caixa Catalunya; 2005. 9. Barriga L, Brezmes M, García J, Ramírez JM. IV Dictamen sobre el Desarrollo e implantación territorial de la Ley de promoción de la autonomía personal y atención a las personas en situación de dependencia. Observatorio de la dependencia. Madrid. Asociación de Directoras y Gerentes de Servicios Sociales. Consejo de Colegios de Diplomados en Trabajo Social; 2010. 10. Registros de diálisis y trasplante. Registros de Enfermos Renales. Informes [20-1-2011]. Available at: http://www.senefro.org/ 11. Zhou XJ, Rakheja D, Yu X, Saxena R, Varizi ND, Silva FG. The aging kidney. Kidney Int 2008;74:710-20. 12. De Francisco ALM. El futuro del tratamiento de la enfermedad renal crónica. Nefrologia 2010;30(1):1-9. 13. Mahoney FI, Barthel DW. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J 1965;14:61-5. 14. Boletín Oficial de Navarra. Decreto Foral 126/1998, de 6 de abril, por el que se aprueba el método oficial de valoración del nivel de dependencia de personas de la tercera edad. Comunidad Foral de Navarra, BON n.º 55, del 08/05/19981. 15. Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969;9(3):179-86. 16. Remón Rodríguez C, Quirós Ganga PL, Portolés J, Marrón B. Análisis crítico de los estudios de supervivencia en diálisis. Nefrologia 2010;1 Suppl Ext 1. 17. Querejeta González M. Discapacidad/dependencia, unificación de criterios de valoración y clasificación IMSERSO. Madrid: Ministerio originales 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. de Trabajo y Asuntos Sociales, Secretaría de Estado de Servicios Sociales, Familias y Discapacidad IMSERSO; 2004. Camps E, Andreu L, Codinachs M, Claramunt L, Pas M. Valoración del grado de autonomía funcional de pacientes renales crónicos según índices de Barthel, Lawton y baremo de Ley de Dependencia. Rev Soc Esp Enferm Nefrol 2009;12(2):188-92. Katz S, Downs TD, Cash HR, Grotz RC. Progress in development of the index of ADL. Gerontologist 1970;10(1):20-30. Registre de Malalts Renals de Catalunya. Informe estadístic 2008. Servei Català de la Salut, Organització Catalana de Trasplantaments (OCATT). 1.ª ed. Barcelona: Generalitat de Catalunya; desembre de 2010. Bolúmar F. La cuantificación de la variabilidad en las observaciones clínicas. Med Clin (Barc) 1990;95:424-9. Pastor JL, Julian JC. Claves del proceso de información y elección de modalidad de diálisis en pacientes con insuficiencia renal crónica. Nefrologia 2010;1 Suppl Ext 1:15-20. SAAD-IMSERSO. Servicio de Estadística de la Subdirección General Adjunta de Valoración. Calidad y Evaluación. Estadística del sistema para la autonomía y la atención a la dependencia: situación a 1 de enero de 2012. Available at: http://www.imsersodependencia. csic.es/documentos/estadisticas/indicadores/saad/2012-02/estadisticas-saad-feb-2012.pdf. Cuevas X, García F, Martín-Malo A, Fort J, Lladós F, Lozano J, et al. Risk factors associated with cardiovascular morbidity and mortality in Spanish incident hemodialysis patients: two-year results from the ANSWER study. Blood Purif 2011;33(1-3):21-9. Pérez-García R, Martín-Malo A, Fort J, Cuevas X, Lladós F, Lozano J, et al. Baseline characteristics of an incident haemodialysis population in Spain: results from ANSWER-a multicentre, prospective, observational cohort study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:578-88. Post JB, Morin KG, Sano M, Jegede AB, Langhoff E, Spungen AM. Increased presence of cognitive impairment in hemodialysis patients in the absence of neurological events. Am J Nephrol 2011;35(2):120-6. Maduell F, García M, Alcázar R; S.E.N. (Sociedad Española de Nefrología). Guía SEN de centros de hemodiálisis: Dosificación y adecuación del tratamiento dialítico. Nefrologia 2006;26 Suppl 8:15-21. National Kidney Foundation: K/DOKI Clinical Practice Guidelines for haemodialysis adequacy. Am J Kidney Dis 1997;30(2):S22-63. Rodríguez Hernández JA, González Parra E, Julián Gutiérrez JM, Segarra Medrano A, Almirante B, Martínez MT, et al. Vascular access guidelines for hemodialysis. Nefrologia 2005;25 Suppl 1:3-97. Pisoni RL, Arrington CJ, Albert JM, Ethier J, Kimata N, Krishnan M, et al. Facility hemodialysis vascular access use and mortality in countries participating in DOPPS: an instrumental variable analysis. Am J Kidney Dis 2009;53(3):475-91. Pérez Díaz J. Demografía, envejecimiento y crisis. ¿Es sostenible el Estado de Bienestar? In: El Estado de bienestar en la encrucijada: nuevos retos ante la crisis global. Federación de Cajas de Ahorros Vasco-Navarras; 2011. p. 47-62. Enviado a Revisar: 28 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 Nefrologia 2012;32(5):613-21 621 11447 24/9/12 10:17 Página 622 originales http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Predictores psicosociales de la calidad de vida en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento de hemodiálisis Carmen M. Perales-Montilla, Ana García-León, Gustavo A. Reyes-del Paso Departamento de Psicología. Universidad de Jaén Nefrologia 2012;32(5):622-30 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11447 RESUMEN Objetivo: Valorar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a tratamiento sustitutivo de diálisis, así como evaluar la capacidad predictiva de algunas variables psicosociales (apoyo social, autoeficacia, optimismo disposicional, depresión, ansiedad y estrategias de afrontamiento) sobre los niveles de CVRS. Método: Se evaluó la CVRS de 39 pacientes en hemodiálisis mediante el instrumento SF-36. La capacidad predictiva de las variables evaluadas se analizó mediante correlaciones bivariadas y análisis de regresión múltiple. Resultados: Los pacientes mostraron niveles de CVRS inferiores a los valores normativos del instrumento. La depresión es el principal predictor de la CVRS, asociándose negativamente a todas sus dimensiones. El grado de preocupación, así como las estrategias de afrontamiento pasivo del estrés como la indefensión-desesperanza y el fatalismo, también se asocian a menores niveles de CVRS. Por el contrario, la autoeficacia, el optimismo, el apoyo social y el espíritu de lucha se asociaron a mayores niveles de CVRS. Conclusiones: Estos resultados tienen unas claras implicaciones clínicas respecto a los aspectos a los que debe orientarse la intervención psicológica destinada a la mejora de la CVRS en los enfermos renales. Palabras clave: Calidad de vida relacionada con la salud. Insuficiencia renal crónica. Depresión. Afrontamiento del estrés. Apoyo social. Autoeficacia. Optimismo. Psychosocial predictors of the quality of life of chronic renal failure patients undergoing haemodialysis ABSTRACT Objectives: To assess health-related quality of life (HRQOL) of chronic renal failure patients undergoing dialysis replacement therapy, and to evaluate the predictive power of psychosocial variables (social support, self-efficacy, optimistic outlook, depression, anxiety and coping strategies) on the different levels of HRQOL. Methods: We evaluated the HRQOL of 39 haemodialysis patients using the SF-36 instrument. The predictive ability of the evaluated variables was analysed using bivariate correlations and multiple regression analysis. Results: Patients showed lower levels of HRQOL than the reference values for the instrument. Depression is the main predictor of HRQOL, associated negatively with all of its components. The degree of concern and the use of passive coping strategies for stress such as helplessness-hopelessness, and fatalism are also associated with lower levels of HRQOL. By contrast, selfefficacy, optimism, social support, and fighting spirit were associated with higher levels of HRQOL. Conclusions: These results have clear clinical implications regarding the ways in which psychological interventions should be aimed at improving HRQOL in renal patients. Keywords: Quality of life related to health. Chronic renal failure. Depression. Stress coping. Social support. Self-efficacy. Optimism. INTRODUCCIÓN Correspondencia: Gustavo A. Reyes del Paso Departamento de Psicología. Univesidad de Jaén, Campus Las Lagunillas. 23071 Jaén. [email protected] 622 En las últimas décadas se ha producido un gran avance médico en la optimización de las técnicas de hemodiálisis. Pero, aun así, la enfermedad renal crónica y los tratamientos dialí- 11447 24/9/12 10:17 Página 623 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida ticos siguen ocasionando en los pacientes cambios a nivel físico, psicológico y social1. Para la evaluación de la interferencia que produce la enfermedad y sus tratamientos en el funcionamiento adaptativo, se ha desarrollado el concepto de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). La CVRS es la evaluación que lleva a cabo el individuo respecto a su salud y su grado de funcionamiento en la realización de las actividades cotidianas, lo cual incluye, entre otras, la función física, psicológica, social y la percepción general de la salud, la movilidad y el bienestar emocional2. La CVRS se está constituyendo en un concepto fundamental en la atención integral del paciente con enfermedad crónica1. Respecto a la enfermedad renal crónica, los indicadores de CVRS han mostrado una estrecha relación con los índices de morbilidad y mortalidad3,4. Por otra parte, el tratamiento de diálisis genera diversos cambios en la vida del paciente que, de no ser atendidos, pueden disminuir la CVRS5,6. Varios trabajos han evaluado la CVRS en pacientes renales en tratamiento sustitutivo de diálisis2,7-11. Los resultados muestran un deterioro de la CVRS en asociación con variables clínicas12-14, sociodemográficas13,15,16, características de la diálisis16, existencia o no de deterioro cognitivo17 y la presencia de alteraciones emocionales18,8. Para la atención integral del paciente renal es muy relevante identificar las variables psicosociales que pueden afectar a la CVRS, modulando la interferencia que produce la enfermedad en el funcionamiento adaptativo. En este estudio nos hemos centrado en las siguientes: Apoyo Social, Autoeficacia, Optimismo Disposicional, Depresión, Ansiedad y Estrategias de Afrontamiento. originales Dadas las especiales situaciones vitales a las que tiene que hacer frente el paciente renal (pérdida de la función renal, del bienestar, de su lugar en la familia y en el trabajo, tiempo, recursos financieros y función sexual), y la continua incertidumbre con la que ha de vivir, la Ansiedad y la Depresión son relativamente frecuentes. La depresión en enfermos renales se ha asociado con disfunciones inmunológicas y nutricionales32,33, una peor percepción de la enfermedad9,18 y una menor CVRS8. La ansiedad también se ha asociado a una menor CVRS, principalmente en los primeros meses de hemodiálisis y en los pacientes de mayor edad12. Las Estrategias de Afrontamiento hacen referencia a los mecanismos habituales que utiliza el individuo para enfrentarse al estrés y los problemas cotidianos. Estas estrategias concretas se usan en diferentes contextos y pueden cambiar en función de la situación presente en cada momento34. En pacientes renales el afrontamiento interviene en la adaptación a la enfermedad y en la adherencia al tratamiento7,35,36. El objetivo de este estudio es evaluar la CVRS en pacientes renales en diálisis con edad menor o igual a 55 años de la provincia de Jaén y analizar su asociación con algunas variables psicosociales (Ansiedad, Depresión, Autoeficacia, Optimismo Disposicional, Apoyo Social y Estrategias de Afrontamiento). Los resultados del estudio pueden sugerir cuál o cuáles son los factores más relevantes en los que debe centrarse la intervención psicológica para conseguir incrementar la CVRS en estos pacientes. MÉTODO Participantes El Apoyo Social consiste en la obtención por parte de la persona de recursos (materiales, cognitivos y afectivos) a partir de su interacción con las demás personas o «fuentes» de apoyo. Estos recursos reducen la percepción de amenaza y permiten un afrontamiento más eficaz de las situaciones estresantes19. En enfermos renales se ha encontrado que el apoyo social influye en la supervivencia, la adherencia al tratamiento y la intensidad de los síntomas depresivos18,20-22. La Autoeficacia se refiere a las creencias que tiene una persona sobre su grado de capacidad en el desempeño de acciones conducentes a la obtención de los resultados deseados23. En enfermos renales la autoeficacia se ha asociado con el autocuidado de la enfermedad, la adherencia al tratamiento10,24-26 y con la disminución de la sintomatología física y psicológica27. El Optimismo Disposicional hace referencia a la expectativa o creencia generalizada de que en la vida ocurrirán cosas positivas28. El optimismo afecta a la salud en parte a través de los mecanismos de afrontamiento, asociándose con un afrontamiento más activo y eficaz29,30 y una menor presencia de síntomas físicos30. En enfermos renales se ha asociado con un mayor apoyo social y menores niveles de depresión31. Nefrologia 2012;32(5):622-30 La muestra estuvo formada por 39 pacientes con trastorno renal crónico y en diálisis. El tipo de diálisis recibida fue online, con tres sesiones semanales (y una sesión extra para pacientes con sobrepeso) de cuatro horas de duración (flujo de sangre [Qb] a 250-350 ml/m, flujo de líquido de diálisis [Qd] a 500 ml/m, dializador de polisulfona, volumen de infusión 30% del peso seco y Kt/V diana de 1,5). Las características sociodemográficas y clínicas de la muestra se exponen en la tabla 1. Los criterios de inclusión fueron: edad igual o menor de 55 años, llevar en diálisis más de 6 meses, no haber padecido situaciones clínicas graves recientes (ingresos hospitalarios prolongados, obstrucción reciente del acceso vascular), trastornos psiquiátricos o deterioro cognitivo. Estos criterios se usaron en parte para asegurar una mejor comprensión de los instrumentos de evaluación utilizados. Instrumentos de evaluación Además de una entrevista semiestructurada para recoger información acerca de variables sociodemográficas, clínicas y de hábitos de vida, se utilizaron los siguientes cuestionarios: 623 11447 24/9/12 10:17 Página 624 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida originales Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas de la muestra utilizada VARIABLES - n Edad (años) 20 a 29 1 30 a 39 8 40 a 49 22 > _ 50 8 - Sexo Hombre 27 Mujer 12 Nivel de estudios Sin estudios 4 Primarios 24 Secundarios 6 Universitarios 5 - Tiempo en diálisis (años) 0a5 20 6 a 10 8 11 a 20 7 > _ 21 4 - Causas de la IRC Glomerulonefritis crónica 12 Vascular 7 Diabetes mellitus 6 Poliquistosis renal 6 Pielonefritis renal 5 No filiada 3 Trasplantado anteriormente No 27 Sí 12 IRC: insuficiencia renal crónica. - 624 Escala de Funcionamiento y Calidad de Vida SF-3637. Este instrumento evalúa el impacto de la enfermedad en el funcionamiento adaptativo. Consta de 36 ítems referentes a 8 niveles básicos de funcionamiento: Función Física (autocuidado, caminar, subir escaleras, inclinarse, coger pesos, etc.), Rol Físico (trabajo y en otras actividades diarias), Dolor Corporal (intensidad de dolor, en el que una menor puntuación indica un mayor dolor), Salud General (valoración personal de la salud), Vitalidad (sentimiento de energía y vitalidad), Función Social (vida social habitual), Rol Emocional (problemas emocionales) y Salud Mental (depresión, ansiedad, control de la conducta y el afecto en general). La consistencia interna de las distintas subescalas oscila entre 0,7 y 0,94. - Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HAD)38. Esta escala evalúa la ansiedad y la depresión sin usar síntomas de tipo somático, por lo que limita las posibilidades de que los síntomas propios de la enfermedad interfieran en las puntuaciones. Consta de 14 ítems, referidos a síntomas de ansiedad (7) y depresión (7). La escala tiene una elevada consistencia interna, con un coeficiente α de 0,82 para la subescala de ansiedad y 0,84 para la subescala de depresión. Escala de Preocupaciones y Autoeficacia de Bárez39. Esta escala fue desarrollada para analizar las creencias que tienen los enfermos acerca de sus preocupaciones y habilidades para manejar determinadas situaciones vitales relacionadas con la enfermedad, la familia, el trabajo, la actividad social y las finanzas. Consta de 25 ítems y se obtienen dos tipos de puntuación, una relacionada con el grado de preocupación por las distintas situaciones planteadas y otra respecto al grado en que la persona se siente capaz de afrontar esas situaciones (autoeficacia). La consistencia interna oscila entre 0,71 y 0,8639. Escala de Apoyo Social (AS-25)40. Consta de 25 ítems que se puntúan de 1 a 4. El objetivo de esta escala es cuantificar la disponibilidad de apoyo social. La consistencia interna del instrumento (coeficiente α de Cronbach) es de 0,87. Test de Orientación Vital Revisado41. Es el instrumento más ampliamente utilizado para evaluar el optimismo disposicional. Está compuesto por 10 ítems con formato de respuesta tipo Likert. Tiene una fiabilidad test-retest de 0,74 y una consistencia interna (coeficiente α) de 0,87. Escala de Estrategias de Afrontamiento o Ajuste Mental42. Esta escala evalúa el grado de ajuste al padecimiento de una enfermedad. Se ha utilizado frecuentemente con enfermos de cáncer, por lo que para nuestro estudio se han eliminado 3 de sus ítems. Incorpora 4 subescalas referentes a espíritu de lucha, preocupación ansiosa, indefensión y fatalismo. La consistencia interna oscila entre 0,55 y 0,80. Procedimiento y análisis estadístico Una vez aprobado el protocolo del estudio por la dirección de los centros, los pacientes fueron reclutados en los cuatro servicios de diálisis de la provincia de Jaén (Unidad de Hemodiálisis del Hospital Médico Quirúrgico, Centro de Hemodiálisis Santa Catalina, NefroLinares y Centro de Diálisis Playa de la Victoria). La investigación fue propuesta al 100% de los pacientes disponibles en el distrito que cumplían los criterios de inclusión (45 pacientes). De éstos, 39 aceptaron finalmente participar en la investigación. Una vez localizados estos pacientes, se explicaron los objetivos de la investigación y se pidió la firma del consentimiento informado. Respecto a la evaluación, en primer lugar se recogió información acerca de las variables sociodemográficas, clínicas y de hábitos de vida a través de una entrevista directa con el enfermo. A continuación se entregó un cuadernillo con los cuestionarios utilizados en orden contrabalanceado. Nefrologia 2012;32(5):622-30 11447 24/9/12 10:17 Página 625 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida Para una interpretación de los valores de CVRS, las puntuaciones directas en la SF-36 se transformaron en puntuaciones estandarizadas según los baremos disponibles de la población general española43 y posteriormente normalizadas (media [M] = 50, desviación típica [DT] = 10). El análisis de las relaciones entre las variables consideradas predictoras sobre la variable definida como dependiente (CVRS) se ha realizado en un primer lugar mediante un análisis correlacional exploratorio a través de correlaciones bivariadas de Pearson y posteriormente mediante análisis de regresión múltiple según el método de los pasos sucesivos. A partir de un diagnóstico de colinealidad previo, se eliminaron para el análisis de regresión dos predictores con un valor de tolerancia inferior a 0,4: Ansiedad, que correlacionaba con Depresión (r = 0,64) y Fatalismo, que correlacionaba con IndefensiónDesesperanza (r = 0,62). Los restantes predictores (Depresión, Preocupación, Autoeficacia, Optimismo, Apoyo Social, Indefensión-Desesperanza, Espíritu de Lucha y Preocupación Ansiosa)* mostraron valores de tolerancia por encima de 0,5. Los análisis de regresión han facilitado una r2 corregida, como índice de la capacidad predictiva del modelo, y unos coeficientes β estandarizados, como valor de la pendiente de la línea de regresión. El nivel de significación se ha fijado en p < 0,05. RESULTADOS a) Niveles de calidad de vida Las puntuaciones de las diferentes dimensiones de la CVRS (SF-36) aparecen recogidas en la tabla 2. Como puede obser- originales varse, los niveles mostrados por los pacientes quedan por debajo de los obtenidos en la muestra normativa del instrumento, con unos niveles especialmente bajos en Salud General, Función Social, Rol Emocional, Función Física y Rol Físico. b) Análisis correlacional exploratorio En la tabla 3 se exponen las correlaciones entre las variables consideradas predictoras y los distintos componentes de la CVRS. Los resultados muestran la existencia de asociaciones negativas significativas para Depresión, Ansiedad, Grado de Preocupación y las estrategias de afrontamiento de Indefensión-Desesperanza y Fatalismo. Por el contrario, se observan asociaciones positivas significativas para grado de Autoeficacia, Optimismo, Apoyo Social y la estrategia de afrontamiento del Espíritu de Lucha. c) Análisis de regresión múltiple para la predicción de la calidad de vida relacionada con la salud Los resultados del análisis de regresión múltiple para la predicción de la CVRS a partir de las variables psicosociales evaluadas en el estudio se presentan en la tabla 4. Seguidamente se resumen los resultados obtenidos: - La Depresión predice una menor CVRS en todos los componentes de la SF-36. - El Grado de Preocupación predice una menor CVRS en la mayoría de los componentes de la CVRS (Función Física, Rol Físico, Salud General y Salud Mental). Tabla 2. Medias y desviaciones típicas para las distintas subescalas de SF-36 Dimensiones de la calidad Puntuaciones directas Puntuaciones normalizadas Población española de vida Media Desv. típica Media Desv. típica Media Desv. típica Función Física 69,61 22,98 37,87 13,54 90,2 16,97 Rol Físico 51,28 44,77 39,27 13,83 86 32,37 Dolor Corporal 57,25 27,99 40,85 10,87 80,8 25,75 Salud General 35,05 19,73 31,91 9,94 70,95 19,85 Vitalidad 53,33 19,17 44,66 9,2 68,45 20,82 Función Social 66,66 25,54 35,25 14,67 92,32 17,4 Rol Emocional 61,53 48,08 38,75 18,42 90,9 26,1 Los resultados se presentan en puntuaciones directas y normalizadas (media = 50, desviación típica = 10). También se incluyen los valores de referencia (puntuaciones directas) de la población general española48. * Este número de predictores podría considerase excesivamente elevado para el tamaño muestral utilizado. No obstante, hay que tener en cuenta que el método de regresión usado ha sido el de los pasos sucesivos, en el que no todos los predictores entran en el modelo, sino que se van incorporando de uno en uno cuando contribuyen significativamente a un aumento en la varianza explicada. En este sentido, en los análisis realizados el número máximo de predictores que han entrado en un modelo ha sido de 4. Nefrologia 2012;32(5):622-30 625 11447 24/9/12 10:17 Página 626 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida originales Tabla 3. Correlaciones entre las distintas dimensiones de la calidad de vida relacionada con la salud y las variables consideradas como predictoras Función Física Rol Físico Dolor Corporal Salud General –0,502 –0,507 Rol Emocional Salud Mental Depresión –0,638b –0,646b –0,590b –0,555b –0,710b –0,768b –0,651b –0,719b Preocupación –0,382 –0,400 –0,379 b –0,520 –0,344 –0,416 –0,378 –0,451b Autoeficacia 0,352a 0,292 0,280 0,399a 0,294 0,378a 0,364a 0,293 Optimismo 0,169 0,271 0,275 Apoyo Social 0,367a 0,117 0,145 Espíritu de Lucha 0,357a 0,292 b a –0,434 Función Social –0,521 a –0,439 Vitalidad Ansiedad b b a b b a b –0,527 –0,565b –0,738b b a 0,477 a 0,330 0,039 0,113 0,247 0,171 0,217 0,221 0,163 0,116 0,421b 0,489b 0,492b 0,255 0,296 0,374a b IndefensiónDesesperanza –0,601b –0,195 –0,522b –0,454b –0,523b –0,517b –0,299 –0,471b Fatalismo –0,402a –0,292 –0,359a –0,449b –0,459b –0,455b –0,321a –0,506b –0,347a –0,114 –0,053 –0,110 –0,138 –0,337a –0,037 –0,279 Preocupación Ansiosa a p < 0,5; b p < 0,01. - - Las estrategias de afrontamiento de Indefensión-Desesperanza y Preocupación Ansiosa predicen menores niveles de CVRS en los componentes de Función Física, Rol físico y Función Social. El Optimismo predice mayores niveles de Salud General. DISCUSIÓN Nuestro primer objetivo era conocer la CVRS de los pacientes en diálisis de la provincia de Jaén. De acuerdo con los resultados, se evidencia un menoscabo importante en la CVRS en nuestra muestra. Todas las dimensiones de la CVRS están por debajo de la media de referencia del cuestionario SF-36, siendo las más afectadas la Salud General, la Función Social y la Función Física. Esto refleja el impacto psicológico que provoca la enfermedad en las actividades diarias. La dimensión peor preservada es la Salud General, lo que implica que el paciente en diálisis hace una mala valoración de su salud actual y de las perspectivas de mejora en el futuro. Los resultados obtenidos se encuentran en la misma línea que otros estudios que han usado la SF-36 en población con insuficiencia renal crónica44 y en general corroboran la evidencia previa disponible1,17,36. Nuestro segundo objetivo era identificar las variables psicosociales que pudieran ser predictoras significativas de la CVRS. Los resultados muestran claramente que la Depresión es el principal predictor de la CVRS en nuestra muestra, asociándose negativamente a todos los componentes de la SF-36 y llegando a explicar porcentajes de varianza de alrededor del 50% para Función Física, Rol Físico, Vitalidad, Función Social y Salud Mental. Según 626 nuestros resultados, la Depresión produce una interferencia muy significativa en las actividades diarias, ocasionando un rendimiento menor del deseado, una mayor interferencia del dolor corporal en el trabajo habitual, una valoración más negativa sobre la salud actual y las perspectivas de salud en el fututo, una percepción de mayor cansancio y agotamiento, disminución de la vida social del paciente, mayores problemas emocionales que interfieren en las actividades diarias y disminución de la salud psíquica del paciente. Estos resultados son similares y corroboran la evidencia aportada por otros autores, que muestran que la depresión afecta negativamente la calidad de vida del enfermo renal 8,45,46, a su estado nutricional ya en el inicio de la diálisis47 y, en general, al grado de deterioro físico y mental y a la morbilidad y mortalidad del enfermo renal48,49. Nuestros resultados muestran que el Grado de Preocupación que presenta el paciente se asocia negativamente a la mayoría de los componentes de la CVRS. Este hallazgo corrobora estudios previos que muestran que, cuando el paciente renal se preocupa por las situaciones relacionadas con su enfermedad, disminuye la CVRS10,24,26. Por el contrario, el análisis correlacional muestra que el Grado de Autoeficacia se asocia positivamente a una mayor Función Física, Salud General, Función Social y Rol Emocional. Estos resultados van en la misma dirección que estudios previos27, donde se encontró que el grado de autoeficacia se asocia con un aumento en la adherencia al tratamiento, la realización de conductas que promueven la salud y la disminución de la sintomatología física y psicológica en enfermos renales. Todos estos resultados apoyan la teoría de Bandura23, que argumenta que un fuerte sentido de autoefiNefrologia 2012;32(5):622-30 11447 24/9/12 10:17 Página 627 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida originales Tabla 4. Resultados del análisis de regresión por pasos sucesivos para la predicción de los distintos componentes de Calidad de Vida V. dependiente Función Física Rol Físico Dolor Salud General Vitalidad Función Social Rol Emocional Salud Mental V. predictora 1.er modelo: Depresión 2.º modelo: Depresión Indefensión-Desesperanza 3.er modelo: Depresión Indefensión-Desesperanza Preocupación 1.er modelo: Depresión 2.º modelo: Depresión Preocupación 3.er modelo: Depresión Preocupación Indefensión-Desesperanza Depresión 1.er modelo: Depresión 2.º modelo: Depresión Optimismo 3.er modelo: Depresión Optimismo Preocupación Depresión 1.er modelo: Depresión 2.º modelo: Depresión Preocupación ansiosa Depresión 1.er modelo: Depresión 2.º modelo: Depresión Preocupación cacia aumenta el bienestar personal y que, en contraste, las personas que dudan de sus capacidades rehúyen las tareas difíciles, considerándolas una amenaza contra su persona. En este sentido, el paciente renal se enfrenta constantemente a la percepción de falta de control sobre las situaciones que está viviendo. Nefrologia 2012;32(5):622-30 β r2 t p –0,731 0,521 –6,339 0,000 –0,564 –0,328 0,592 –4,562 –2,656 0,000 0,012 –0,489 –0,288 –0,245 0,633 –4,003 –2,426 –2,201 0,000 0,021 0,035 –0,694 0,466 –5,698 0,000 –0,591 –0,263 0,512 –4,668 –2,076 0,000 0,046 –0,716 –0,303 0,279 –0,552 0,559 0,285 –5,350 –2,489 2,142 –3,917 0,000 0,018 0,040 0,000 –0,545 0,277 –3,843 0,000 –0,438 0,346 0,370 –3,151 2,488 0,003 0,018 –0,320 0,329 –0,314 –0,726 0,442 0,513 –2,279 2,508 –2,315 –6,244 0,029 0,017 0,027 0,000 –0,789 0,612 –7,606 0,000 –0,760 –0,215 –0,608 0,649 0,352 –7,623 –2,158 –4,535 0,000 0,038 0,000 –0,773 0,586 –7,207 0,000 –0,657 –0,296 0,752 –6,146 –2,774 0,000 0,009 Centrándonos en el Optimismo, éste predice percepciones de mayor Salud General, incluyendo el estado actual y las perspectivas futuras de salud. Asimismo, como muestra el análisis correlacional, el Optimismo se asocia a mayores niveles de Vitalidad. Estos resultados son congruentes con los encontrados por Maruta50 y sugieren que el optimismo ayuda 627 11447 24/9/12 10:17 Página 628 originales Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida eficazmente a afrontar la enfermedad de una forma más adaptativa28,30. El optimismo se asocia a un mayor bienestar subjetivo51, lo que conlleva efectos positivos sobre el comportamiento y la CVRS. En lo que respecta a las estrategias de afrontamiento, cuando se utilizan estrategias como la Indefensión-Desesperanza se puede predecir una menor Función Física y Función Social. Asimismo, como muestra el análisis correlacional, la Indefensión-Desesperanza y el Fatalismo se asocian negativamente con la mayoría de los componentes de la SF-36. Por el contrario, las correlaciones encontradas muestran que el Espíritu de Lucha se asocia a un aumento en Función Física, Salud General, Vitalidad y Salud Mental y una disminución del Dolor. Como conclusión, en consonancia con estudios previos7,30,36, podemos afirmar que las estrategias de afrontamiento activo (cuando el paciente se involucra activamente en su problema haciendo algo) predicen un aumento de la CVRS, mientras que las estrategias de afrontamiento pasivo (cuando el paciente no hace nada por mejorar o resolver sus problemas, reaccionando con inhibición) predicen su disminución. En lo que concierne al Apoyo Social, el análisis correlacional muestra que se asocia a un aumento en la Función Física, de forma que los pacientes con mayor apoyo social encuentran menores limitaciones en la actividad física de su vida diaria. Recuérdese que la Función Física es una de las dimensiones de la CVRS que más deteriorada se encuentra en nuestra muestra. Ello sugiere la posible utilidad de promover actividades físicas en grupo o moduladas por el apoyo social. En lo que respecta a la Ansiedad, el análisis correlacional muestra que se asocia negativamente con todas las dimensiones de la CVRS. Algunos estudios han puesto de manifiesto la importancia de la salud mental en la enfermedad renal crónica. Por ejemplo, los pacientes en diálisis con mejor percepción de salud mental se adaptan mejor al curso de la enfermedad y al tratamiento52. Ello sugiere la relevancia de implantar estrategias para detectar los trastornos de depresión-ansiedad en esta población, lo que mejoraría la CVRS y los propios resultados clínicos. La principal limitación de nuestro estudio hace referencia al tamaño muestral utilizado, que podría considerarse bajo. No obstante, la investigación fue propuesta a todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión (45) y la mayoría de ellos aceptaron participar en el estudio (39). El principal motivo del número relativamente reducido de participantes utilizado ha residido en nuestro criterio de inclusión de edad (igual o menor de 55 años), lo que redujo drásticamente el número de participantes disponibles. El objetivo de este criterio fue asegurar una comprensión óptima de las pruebas psicológicas, y con ello lograr una mayor validez de nuestros resultados. El impacto de la edad sobre la CVRS está bien documentado, por lo que nuestros resultados no pueden 628 ser directamente extrapolados a otros rangos de edad. Otra limitación podría radicar en la ausencia de grupo control. No obstante, nuestro objetivo principal ha sido valorar la posibilidad de predecir la CVRS a partir de una serie de variables psicosociales, y no la comparación de dichas variables entre pacientes con enfermedad renal y sujetos normales. Por último, hay que tener en cuenta que nuestro estudio se encuadra en una perspectiva multidimensional biopsicosocial, donde se presupone que la salud y la enfermedad están determinadas por la interacción mutua de diversas variables a distinto nivel (bio-psico-social) y que se pueden explicar desde diversos niveles de análisis. Captar estas sutiles relaciones de mutua influencia es algo muy difícil. Por tanto, el sentido de la causalidad podría ser interactivo o inverso al presentado en nuestro trabajo. Como conclusión, los resultados del estudio sugieren que la intervención en algunos aspectos psicosociales puede ser de utilidad para mejorar la CVRS de los enfermos renales. En primer lugar, dado que la Depresión ha aparecido con el principal predictor de la CVRS, nuestros resultados muestran la necesidad de que el paciente renal sea evaluado (y tratado, si es necesario) en su estado emocional (incluyendo estados ansiosos o de preocupación excesiva). Esto redundará en un aumento de la CVRS y fomentará secundariamente una mejor adaptación del paciente a su enfermedad, mejorando el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La Depresión también se relaciona negativamente con el Optimismo y la Autoeficacia, variables que se han asociado de forma positiva en nuestro estudio a algunos aspectos de la CVRS. En este sentido, actualmente disponemos de intervenciones con eficacia demostrada para tratar simultáneamente la Depresión y mejorar el Optimismo y la Autoeficacia mediante terapias de corte cognitivoconductual53-55, que es conocido que redundan en una mejora que se mantiene a largo plazo, disminuyendo también la ansiedad y expectación aprehensiva. Respecto al Apoyo Social, se puede sugerir la implantación de programas de actividad física estimulados por redes de apoyo social (p. ej., involucrar a algún familiar o hacer grupos de pacientes para el desarrollo de programas de actividad). Por último, nuestros resultados también sugieren un importante papel de los mecanismos de afrontamiento en la determinación de la CVRS. La intervención debe ir dirigida a disminuir las estrategias de afrontamiento pasivo (como el Fatalismo o la Indefensión-Desesperanza) y aumentar las estrategias de afrontamiento activo. En este sentido, la Autoeficacia se asocia a un estilo de afrontamiento activo, por lo que la intervención en este aspecto puede redundar secundariamente en una mejora del perfil de afrontamiento. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Nefrologia 2012;32(5):622-30 11447 24/9/12 10:17 Página 629 Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida originales REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Rebollo P, González MP, Bobes J, Saiz P, Ortega F. Interpretación de los resultados de la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes en terapia sustitutiva de la insuficiencia renal terminal. Nefrologia 2000;20:431-9. 2. Álvarez-Ude F. Factores asociados al estado de salud percibido (calidad de vida relacionada con la salud) de los pacientes en hemodiálisis crónica. Rev Soc Esp Enferm Nefrol 2001;14:64-8. 3. Ifudu O, Paul HR, Homel P, Friedman EA. Predictive value of functional status for mortality in patients on maintenance hemodialysis. Am J Nephrol 1998;18:109-16. 4. López K, García FJ, De Álvaro F, Alonso J. Perceived mental health at the start of dialysis as a predictor of morbidity and mortality in patients with end-stage renal disease (CALVIDIA Study). Nephrol Dial Transplant 2004;19:2347-53. 5. Evans R, Manninen D, Garrison L. The quality of life of patients with end-stage renal disease. N Engl J Med 1985;312:553-9. 6. Sánchez JM, Montejo AL, Llorca G. Estudio del estado de salud, comorbilidad depresiva y rasgos de personalidad en pacientes en hemodiálisis renal crónica. Psiquiatr Biol 2006;13:67-70. 7. Contreras F, Espinosa JC, Esguerra GA. Calidad de vida, autoeficacia, estrategias de afrontamiento y adhesión al tratamiento en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis. Psicología y Salud 2008;18:165-79. 8. Morales R, Salazar E, Flores FJ, Bochicchio T, López AE. Calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con tratamiento sustitutivo renal: el papel de la depresión. Gac Méd Méx 2008;144:91-8. 9. Patel SS, Shah VS, Peterson RA, Kimmel PL. Psychosocial variables, quality of life, and religious beliefs in ESRD patients treated with hemodialysis. Am J Kidney Dis 2002;40:1013-22. 10. Shiow-Luan T, Healstead M. Self-care, self-efficacy, depression, and quality of life among patients receiving hemodialysis in Taiwan. Int J Nurs Stud 2002;39:245-51. 11. Yarlas A, White M, Yang M, Saris-Baglam R, Bech P, Chistensen T. Measuring the health status burden in hemodialysis patients using the SF-36® health survey. Qual Life Res 2011;20:383-9. 12. Páez AE, Jofré MJ, Azpiroz CR, De Bortoli MA. Ansiedad y Depresión en pacientes con insuficiencia renal crónica en tratamiento de diálisis. Univ Psicol 2009;8:117-24. 13. Álvarez-Ude F, Rebollo P. Alteraciones psicológicas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el paciente con enfermedad renal crónica estadios 3-5 (no en diálisis). Nefrologia 2008;28:5762. 14. Odden MC, Whooley MA, Shlipak MG. Depression, stress, and quality of life in persons with chronic kidney disease: the Heart and Soul Study. Nephron Clin Pract 2006;103:c1-c7. 15. Jofré R. Factores que afectan a la calidad de vida en pacientes en prediálisis, diálisis y trasplante renal. Nefrologia 1999;19:84-90. 16. Álvarez-Ude F, Fernández-Reyes MJ, Vázquez A, Mon C, Sánchez R, Rebollo P. Sintomatología física y trastornos emocionales en pacientes en programa de hemodiálisis periódica. Nefrologia 2001;21:191-9. Nefrologia 2012;32(5):622-30 17. Gil JM, Garías MJ, Foronda J, Borrego JF, Sánches Perales MC, Pérez del Barrio J, et al. Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes ancianos en hemodiálisis. Nefrologia 2003;23:52837. 18. Kimmel PL. Psychosocial factors in dialysis patients. Kidney Int 2001;59:1599-613. 19. Pérez AM. Personalidad, Afrontamiento y Apoyo Social. Madrid: UNED-FUE; 1999. 20. McClellan WM, Stanwyck DJ, Anson CA. Social support and subsequent mortality among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 1993;4:1028-34. 21. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, Simmens SJ, Alleyne S, Cruz I, et al. Psychosocial factors, behavioral compliance and survival in urban hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:245-54. 22. Patel SS, Peterson RA, Kimmel PL. The impact of social support on end-stage renal disease. Semin Dial 2005;18:98-102. 23. Bandura A. Self-efficacy. New York: Academic Press; 1994. 24. Brady BA, Tucker CM, Alfino PA, Tarrant DG, Finlayson GC. An investigation of factors associated with fluid adherence among hemodialysis patients: a self-efficacy theory based approach. Ann Behav Med 1998;19:339-43. 25. Oka M, Chaboyer W. Influence of self-efficacy and other factors on dietary behaviours in Japanese haemodialysis patients. Int J Nurs Pract 2001;7:431-9. 26. Shiow-Luan T. Self-efficacy training for patients with end-stage renal disease. J Adv Nurs 2003;43:370-5. 27. Cummings KM, Becker MH, Kirscht JP, Levin NW. Psychosocial factors affecting adherence to medical regimes in a group of hemodialysis patients. Med Care 1982;20:567-80. 28. Scheier MF, Carver CS. Dispositional optimism and physical wellbeing: the influence of generalized outcome expectancies on health. J Pers 1987;55:169-210. 29. Chico E. Optimismo disposicional como predictor de estrategias de afrontamiento. Psicothema 2002;14:544-50. 30. Martínez-Correa A, Reyes del Paso GA, García-León A, GonzálezJareño MI. Optimismo/pesimismo disposicional y estrategias de afrontamiento del estrés. Psicothema 2006;18:66-72. 31. Symister P, Friend R. The influence of social support and problematic support on optimism and depression in chronic illness: A prospective study evaluating self-esteem as a mediator. Health Psychol 2003;22:123-9. 32. Kimmel PL, Weihs K, Peterson RA. Survival in hemodialysis patients: The role of depression. J Am Soc Nephrol 1993;4:12-27. 33. Kimmel PL. Depression in patients with chronic renal disease: What we know and what we need to know. J Psychosom Res 2002;53:951-6. 34. Lazarus R, Folkman S. Stress, appraisal, and coping. Nueva York: Springer; 1984. [Spanish version: Martínez Roca, 1986]. 35. Baldree K, Murphy S, Powers M. Stress identification and coping patterns in patients on haemodialysis. Nurs Res 1982;31:107-12. 36. Calvanese N, Feldman L, Weisinger J. Estilos de afrontamiento y adaptación al tratamiento en pacientes sometidos a hemodiálisis. Nefrol Latin 2004;11:49-63. 629 11447 24/9/12 10:17 Página 630 originales Carmen M. Perales-Montilla et al. Predictores psicosociales de la calidad de vida 37. Alonso J, Prieto L, Antó M. La versión española del SF-36 Health Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida de los resultados clínicos. Med Clin (Barc) 1995;104:771-6. 38. Caro I, Ibáñez E. La Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión. Bol Psicol 1992;36:43-69. 39. Bárez M. Relación entre percepción de control y adaptación a la enfermedad en pacientes con cáncer de mama [tesis doctoral]. Barcelona: Universidad Autónoma de Barcelona; 2002. 40. Pulgar A. Aplicación del modelo Biopsicosocial para la compresión de la calida de vida y el pronóstico en el cáncer hematológico [tesis doctoral]. Jaén: Universidad de Jaén; 2010. 41. Otero JM, Luengo A, Romero E, Gómez JA, Castro C. Psicología de la Personalidad. Manual de prácticas. Barcelona: Ariel Practicum; 1998. 42. Ferrero J, Barreto M, Toledo M. Mental Adjustment to Cancer and Quality of Life in Breast Cancer Patients: An Exploratory Study. Psych Oncol 1994;3:223-32. 43. Alonso J, Regidor E, Barrio G, Prieto L, Rodríguez C, Fuente L. Valores poblacionales de referencia de la versión española del Cuestionario de Salud SF-36. Med Clin (Barc) 1998;111:410-6. 44. Rodríguez M, Castro R, Oliveira I, Prata C, Morgado T. Quality of life in chronic kidney disease. Nefrologia 2011;31:91-6. 45. Esquivel C, Prieto J, Robledo J, Ortega R, Martínez J, Velasco V. Calidad de vida y depresión en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en hemodiálisis. Med Int Méx 2009;25:443-9. 46. Seica A, Segall L, Verzan C, Vãduva N, Madincea M, Rusoiu S, et al. Factors affecting the quality of life of haemodialysis patients from Romania: a multicentric study. Nephrol Dial Transplant 2009;24:626-9. 47. Walters BA, Hays RD, Spritzer KL, Fridman M, Carter WB. Healthrelated quality of life, depressive symptoms, anemia, and malnutrition at hemodialysis initiation. Am J Kidney Dis 2002;40:1185-94. 48. Lopes A, Bragg J, Young E, Goodkin D, Mapes D, Combe C, et al. Depression as a predictor of mortality and hospitalization among hemodialysis patients in the United States and Europe. Kidney Int 2002;62:199-207. 49. Kimmel PL, Peterson R, Weihs K, Simmens S, Alleyne S, Cruz I, et al. Multiple measurements of depression predict mortality in a longitudinal study of chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000;57:2093-8. 50. Maruta T, Colligan RC, Malinchoc M, Oxford KP. Optimism-Pessimism assessed in the 1960s and Self-reported health status 30 years later. Mayo Clin Proc 2002;77:748-3. 51. Lyubomirsky S. Why are some people happier than others? The role of cognitive and motivational factors in well-being. Am Psychol 2001;56:239-49. 52. Ruiz B, Basabe N, Fernández E, Baños C, Nogales M, Echebarri M. Vivir en diálisis: estrategias de afrontamiento y calidad de vida. Metas de Enfermería 2008;11:27-32. 53. Seligman MEP. Learned optimism. Sydney: Random House Australia; 1990. [Spanish version: Ed. Atlántida, 1991]. 54. Seligman MEP, Steen TA, Park N, Peterson C. Positive Psychology progress: Empirical validation of interventions. Am Psychol 2005;60:410-21. 55. Lyubomirsky S, King LA, Diener E. The benefits of frequent positive affect: Does happiness lead to success? Psych Bull 2005;131:80355. Enviado a Revisar: 28 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 630 Nefrologia 2012;32(5):622-30 11314 24/9/12 11:23 Página 631 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Monoterapia m-TOR. ¿Una buena elección en trasplante renal? Antonio Franco-Esteve1, Diana Tordera1, M. Luz de la Sen2, Luis Jiménez1, Patricio Mas3, Carlos Muñoz2, Jesús Olivares1 Unidad de Nefrología. Hospital General de Alicante Unidad de Inmunología. Hospital General de Alicante 3 Departamento de Farmacología. Hospital General de Alicante 1 2 Nefrologia 2012;32(5):631-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11314 RESUMEN La inmunosupresión basada en los inhibidores de la calcineurina (INC) ha hecho posible la reducción del rechazo agudo en el trasplante renal y el aumento de la supervivencia del injerto a corto pero no a largo plazo, siendo la muerte del receptor con injerto funcionante y la disfunción crónica del injerto sus principales causas. Los fármacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores con capacidad antiproliferativa y antimigratoria, lo que les confiere un potencial papel protector en la disfunción del injerto renal, una mejora del perfil cardiovascular y una reducción en el desarrollo de neoplasias; todo ello podría, teóricamente, preservar la función renal y la vida del paciente a largo plazo en un grupo seleccionado de pacientes. Por otro lado, el uso de monoterapia en un paciente facilita su adherencia a cualquier tratamiento crónico. El objetivo del estudio es evaluar el uso de inhibidores de la m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico mediante un estudio observacional y prospectivo, desarrollado en el período 2001-2011. Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunológicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con inhibidores de la m-Tor. Se incluyeron los pacientes considerados de bajo riesgo inmunológico: sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo, ausencia de anticuerpos antidonante específico y una producción de ATP inferior a 520 ng/dl. La valoración inmunológica se repitió a los 3 y 12 meses del inicio de la Correspondencia: Antonio Franco Esteve Unidad de Nefrología. Hospital General de Alicante. Maestro Alonso, 109. 03010 Alicante. [email protected] monoterapia. La población del estudio fueron 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cadáver en tratamiento con inhibidores de la m-Tor en monoterapia, 34 con sirolimus y 13 con everolimus, con una edad media de 55,6 ± 12,5 (23-75 años), 25 varones y 22 mujeres. En el momento de incluirse en el estudio, 18 de ellos (38,2%) recibían prednisona y 29 (61,7%) micofenolato mofetilo, procediéndose a la suspensión de ambos fármacos. Un total de 5 pacientes habían recibido inducción sin INC, mientras que 42 pacientes fueron convertidos desde regímenes con INC por efectos secundarios de éstos o neoplasias. El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46,9 meses (IC 95%: 38,8-55,0). Durante su evolución, 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo (11,5%) precisaron cambio la inmunosupresión por diferentes efectos adversos del tratamiento, sin pérdida del injerto durante el siguiente año. A lo largo del seguimiento, 4 pacientes (8,5%) perdieron el injerto debido en un caso a una muerte súbita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo crónico. Se objetivó un episodio de rechazo agudo (2,1%) que respondió favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversión a FK 506 y micofenolato mofetilo. Este paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos antidonante específico y mantuvo un nivel de activación linfocitaria bajo, con una producción de ATP de 170 ng/dl. Durante el estudio, ningún receptor desarrolló anticuerpos antidonante específico y todos mantuvieron los niveles de activación linfocitaria por debajo de 520 ng/dl. La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100% al año y del 88,7 y 95,7%, respectivamente, a los cinco años. El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue de 97,9% al año y del 70,5% a los cinco años. La función renal mejoró en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia, pasando la creatinina media en plasma de 2,16 ± 1,05 mg/dl a 1,49 ± 0,56 mg/dl (p = 0,001) al final del seguimiento, y el filtrado glomerular estimado de 39,23 ± 25,23 a 52,23 ± 23,20 ml/mn (p = 0,001), con un in631 11314 24/9/12 11:23 Página 632 originales cremento no significativo de la proteinuria de 306,6 ± 400 a 418,1 ± 514,1 mg/24 h (p = 0,17). El uso de factores eritropoyéticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II se incrementó significativamente con el tratamiento m-Tor, pero no así el peso corporal, el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con diabetes mellitus. Durante el seguimiento no se detectó ningún caso de falta de adherencia al tratamiento. Podemos concluir que la monoterapia con inhibidores de la m-Tor es una inmunosupresión eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal. Palabras clave: Trasplante renal. Bajo riesgo inmunológico. Monoterapia m-Tor. mTOR inhibitor monotherapy. A good treatment choice in renal transplantation? ABSTRACT Calcineurin inhibitors have reduced acute rejection rates and improved short-term graft survival, but without any improvement in long-term outcomes, since calcineurin inhibitors cause nephrotoxicity and death with a functioning graft. mTOR inhibitors have antiproliferative and antiangiogenic effects with no nephrotoxicity. These properties could improve patient and graft long-term survival rates in select transplant recipients. In addition, monotherapy always diminishes the rate of non-compliance in chronic patients. We examined the evolution of 47 low immunological risk kidney transplant recipients with mTOR inhibitor monotherapy. The mean age was 45±10 years (range: 18-69 years), with 25 males y 22 females. We performed an immunological evaluation before and at 3 and 12 months after starting monotherapy by detection of donor-specific antibodies by microsphere cytometry and the determination of lymphocyte activity with production of ATP by CD4+ Tlymphocytes activated by PHA mitogen. We considered patients to be of low immunological risk when the patient had an ATP production less than 520ng/dl and no history of acute rejection episode or donor-specific antibodies. Initially, 5 patients received immunosuppression induction without calcineurin inhibitors (mycophenolate, prednisone, mTOR inhibitors and anti-CD25), and 42 were converted to mTOR inhibitors due to secondary effects of calcineurin inhibitors or malignancies. A total of 34 recipients had received sirolimus and 13 everolimus. Eighteen out 47 patients (38.2%) received prednisone and 29 (61.7%) mycophenolate with mTor before starting monotherapy. The mean followup period after starting monotherapy was 46.9 months (95% CI: 38.8-55.0 months). At the end of the follow-up, 7 out of 47 recipients (11.5%) had to change immunosuppression without losing their grafts after 1 year, due to heavy proteinuria in 2 cases, pulmonary infection in 1, acute rejection in 1, hepatotoxicity in 1, vasculitis in 1 and a 632 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal temporary inclusion on dialysis after acute pyelonephritis in 1. Four out of 47 patients (8.5%) lost their grafts, as a result of chronic rejection in 3 cases, and as a result of death with a functioning graft in 1. The rate of acute rejection was 2.1%, one episode, which was solved with steroid pulses and switching from mTOR inhibitors to tacrolimus and mycophenolate. No patients developed donor-specific antibodies, and all of them maintained an ATP production less than 520ng/dl. The rates of graft and recipient survival were both 100% at 1 year, and 88.7% and 95.7% at 5 years. The percentages of patients on monotherapy were 97.9% and 70.5 % at 1 and 5 years, respectively. At the end of the follow-up, 36 out of 47 recipients remained on mTOR inhibitor monotherapy. Serum creatinine and glomerular filtration rates improved significantly, from 2.16±1.05mg/dl to 1.49±0.56mg/dl (P=.001) and from 39.23±25.23ml/min to 52.23±23.20ml/min (P=.001), respectively. Proteinuria increased but not significantly, from 306.6±400mg/24h to 418.1±514.1mg/24h (P=.17). The patients treated with mTOR inhibitors received significantly more erythropoietin and angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers than before starting mTOR, but there was no change in the treatment with statins or hypotensive agents. Body weight and the percentage of diabetic recipients were similar during the study. No cases of noncompliance were observed during the follow-up. The present study supports the safety and efficacy of monotherapy with mTOR inhibitors in select kidney transplant recipients. Keywords: Renal transplantation. Low immunological risk. M-tor monotherapy. INTRODUCCIÓN La inmunosupresión basada en los inhibidores de la calcineurina (INC) ha hecho posible la reducción de la incidencia del rechazo agudo en el trasplante renal y el aumento de la supervivencia del injerto a corto plazo1. Sin embargo, la supervivencia del trasplante a largo plazo no se ha incrementado de la misma manera2, siendo la muerte del receptor con injerto funcionante3 y la disfunción crónica del injerto4 las principales causas de pérdida de injerto. Esto es una consecuencia lógica, pues los INC aumentan los factores clásicos de riesgo cardiovascular3, entre los que se incluye la insuficiencia renal por disfunción del injerto4. Además, los INC no tienen efecto protector frente al desarrollo de neoplasias en el receptor5,6. Los fármacos inhibidores de la m-Tor son inmunosupresores sin efectos nefrotóxicos, con capacidad antiproliferativa y antimigratoria por bloqueo de la señalización intracelular que regula la proliferación de células T activadas7. Esto les confiere un papel protector potencial en la disfunción del injerto renal, una mejoría del perfil cardiovascular y una reducción en el desarrollo de neoplasias, al disminuir de manera importante la Nefrologia 2012;32(5):631-8 11314 24/9/12 11:23 Página 633 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal originales angiogénesis7. Estas propiedades condicionan su uso precoz en el trasplante8 por incrementar las complicaciones quirúrgicas, al interferir en la cicatrización9 y al presentar tasas más altas de rechazo agudo que con la inmunosupresión basada en los INC10, pero su uso a medio plazo debería considerarse. Además, a diferencia de los INC, los m-Tor expanden selectivamente la subpoblación linfocitaria T reguladora (CD4+, CD25, highFOX3+), que induce una función reguladora en linfocitos T, CD4+naive y actúa de forma sinérgica junto al bloqueo de la coestimulación para inducir tolerancia en el trasplante renal11,12. Nos encontramos con unos fármacos que teóricamente pueden preservar la función renal y la vida del paciente a largo plazo en un grupo seleccionado de afectados. Todo ello justificaría la conversión a m-Tor en pacientes que no presenten contraindicación para ello y puedan tolerarlos, ya que la tasa de retirada de dichos fármacos por efectos secundarios alcanza el 25%13. Por otro lado, el uso de monoterapia en un paciente favorece su adherencia al tratamiento14, lo que facilitaría la inmunosupresión crónica en el paciente trasplantado. El objetivo del estudio es evaluar el uso de m-Tor en monoterapia a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico. Inmunosupresión mTOR + PRED mTOR + MMF Valoración inmunológica Bajo riesgo (n: 47) mTOR + MMF (n: 29) mTOR + PRED (n: 18) Monoterapia mTOR Monoterapia mTOR Figura 1. Protocolo de inclusión en monoterapia m-TOR. mTOR: inhibidor m-TOR; MMF: micofenolato mofetilo; PRED: prednisona. Se determinó en todos los pacientes la presencia de anticuerpos antidonante específicos junto con la producción de ATP a los 3 y 12 meses del inicio de protocolo de monoterapia. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio observacional y prospectivo desarrollado en el período 2001-2011 en un centro de trasplante renal. Los pacientes en tratamiento con m-Tor junto con micofenolato mofetilo o prednisona fueron evaluados inmunológicamente de cara a ser incluidos en el protocolo de monoterapia con m-Tor (figura 1). La evaluación inmunológica consistió en: - Determinación de los anticuerpos antidonante específicos mediante citometría de microesferas (Luminex®). - Valoración de la actividad linfocitaria: producción de ATP en cultivo de linfocitos T y CD4+ activados por el mitógeno PHA (ImmuKnow CyleX®). Se incluyó al paciente en protocolo de monoterapia cuando cumplía las siguientes características: sin antecedentes de episodios previos de rechazo agudo en el último año, ausencia de anticuerpos antidonante específicos y una producción de ATP inferior a 520 ng/dl, por lo que se le consideraba de bajo riesgo inmunológico. Nefrologia 2012;32(5):631-8 La población a estudio consistió en 47 receptores de trasplante renal procedente de donante cadáver, con una edad media de 55,6 ± 12,5 (23-75 años), siendo 25 varones y 22 mujeres, que fueron considerados de bajo riesgo inmunológico; 34 fueron tratados con sirolimus y 13 con everolimus. En el momento de incluirse en el estudio, 18 de los 47 (38,2%) recibían prednisona y 29 (61,7%) micofenolato mofetilo junto con m-Tor, procediéndose a la suspensión de ambos fármacos (figura 1). Entre los 47 pacientes de la serie, 5 (10,6%) habían recibido inicialmente una inmunosupresión de inducción sin INC que consistió en anti-CD25 + m-Tor + micofenolato mofetilo + prednisona, siendo la causa de este tratamiento en tres de ellos un donante subóptimo, en un caso el antecedente de enfermedad linfoproliferativa y en el último una historia previa de neurotoxicidad por INC. El resto, 42 pacientes (89,4%), procedían de regímenes que incluían INC, siendo convertidos a m-Tor con un tiempo medio postrasplante de 20,8 meses (intervalo de confianza [IC] 95%: 14,4-27,1) por diferentes causas mostradas en tabla 1. La conversión de INC a m-Tor se efectuó mediante la reducción de la dosis de INC a la mitad en la primera semana con introducción de m-Tor y suspensión de INC en la segunda semana con niveles de sirolimus entre 10-16 ng/dl y de everolimus entre 6-9 ng/dl. 633 11314 24/9/12 11:23 Página 634 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal originales Tabla 1. Causas de conversión de inhibidores de la calcineurina a inhibidores de la m-Tor Causa de conversión Nefrotoxicidad Número de casos: 42 Evolución después conversión 28 Mejora función renal Hipertrofia gingival 2 Resolución Diabetes postrasplante 1 No resolución Tumores cutáneos 2 Resolución Artritis gotosa 2 Resolución Hipertricosis 2 Resolución Neurotoxicidad 2 Resolución Sarcoma de Kaposi 1 Resolución Discrasias hematológicas 2 Resolución La concentración plasmática de sirolimus y everolimus se determinó por inmunoensayo (ACMIA autoanalizador Dimension XPand®) y cromatografía de alta resolución con detector de masas, respectivamente. El límite de sensibilidad de dichas técnicas fue de 1,7 y 0,5 ng/ml, respectivamente. La función renal de los receptores que se mantuvieron en monoterapia se valoró mediante creatinina en plasma y filtrado glomerular estimado (MDRD-4) en el momento en que se retiró el INC o en caso de inducción sin INC cuando se estabilizó la función renal en el postrasplante y al final del seguimiento. Se evaluó el efecto de la terapia m-Tor sobre diferentes parámetros clínicos y analíticos, como el peso corporal, la incidencia de diabetes mellitus (DM) y el uso de medicación para el control de la anemia, la dislipemia, la proteinuria y la tensión arterial, y se compararon al inicio del tratamiento con m-Tor y al final de éste. La adherencia al tratamiento se valoró mediante entrevista personal y medición de los niveles del fármaco en cada una de las visitas de seguimiento. Las variables continuas se han expresado como medias e IC 95%, o como medianas y rango intercuartil, dependiendo de la distribución de los datos. Para la descripción de variables categóricas se han utilizado el número y el porcentaje de pacientes por categoría de respuesta. Se han empleado técnicas estadísticas para asegurar el cumplimiento de los supuestos estadísticos, previas a la realización de las pruebas paramétricas correspondientes para comparar medias y proporciones. En caso de que no se cumplieran los supuestos establecidos, se han utilizado las pruebas no paramétricas correspondientes. El análisis comparativo de las variables entre grupos se ha realizado mediante la prueba ANOVA en variables continuas o su equivalente no paramétrico, dependiendo de las caracte634 rísticas inherentes a la variable en estudio, y la prueba de McNemar al analizar variables de tipo categórico de muestras relacionadas. La supervivencia del injerto, el receptor y el porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia m-Tor se valoró mediante curvas de supervivencia Kaplan-Meier. Para el análisis estadístico se ha utilizado el paquete estadístico SPSS versión 19.0. En todas las pruebas estadísticas realizadas con las variables de resultado se ha utilizado un nivel de significación estadística (a) de 0,05. RESULTADOS Durante el seguimiento, 7 de los 47 receptores incluidos en protocolo (11,5%) precisaron cambio de inmunosupresión por diferentes causas, mostradas en la tabla 2, sin pérdida del injerto al menos durante el siguiente año después de la reconversión. Durante la evolución, otros 4 pacientes perdieron el injerto debido en un caso a una muerte súbita con injerto funcionante y en tres casos a rechazo crónico, en dos de ellos por su patología de base no podían ser cambiados de inmunosupresión (casos 1 y 2 de la tabla 3), mientras que en el tercero la conversión a m-Tor se realizó con una importante insuficiencia renal (caso 3 de la tabla 3), El nivel sérico medio de sirolimus al final del seguimiento fue de 12,5 ng/ml (IC 95%: 11,1-13,9 ng/ml), mientras que el de everolimus fue de 6,7 ng/ml (IC 95%: 4,3-9,1 ng/ml). El seguimiento medio de los pacientes en monoterapia fue de 46,9 meses (IC 95%: 38,8-55,0). Se objetivó un episodio de rechazo agudo (2,1%) que fue diagnosticado histológicamente y respondió de manera favorable al tratamiento con esteroides y reconversión a FK y mofetilo (tabla 2). Este paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos antidonante específico y mantuvo un Nefrologia 2012;32(5):631-8 11314 24/9/12 11:23 Página 635 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal originales Tabla 2. Causas de cambio de inmunosupresión en receptores de monoterapia m-Tor. Tiempo de seguimiento, inmunosupresión final y evolución N.º Mes monoterapia Causa cambio Inmunosupresión Evolución 1 36 Proteinuria nefrótica MMF Proteinuria no nefrótica 2 52 Proteinuria nefrótica FK-506 Proteinuria no nefrótica 3 50 Infección pulmón FK-506 + PRED Resolución 4 16 Hepatotoxicidad FK-506 Resolución 5 18 Rechazo agudo FK-506 + MMF Resolución 6 6 Recidiva vasculitis FK-506 + MMF Resolución 7 35 Pielonefritis + HDT MMF Resolución HDT: hemodiálisis temporal; m-Tor: inhibidores m-Tor; MMF: micofenolato mofetilo; PRED: prednisona. nivel de activación linfocitaria bajo, con una producción de ATP de 170 ng/dl. Durante el seguimiento no se detectó ningún caso de falta de adherencia al tratamiento. Durante el seguimiento ningún receptor desarrolló anticuerpos antidonante específico y mantuvieron niveles de activación linfocitaria por debajo de 520 ng/dl. DISCUSIÓN La supervivencia del injerto y el paciente fue del 100% al año y del 88,7 y 95,7% a los cinco años, respectivamente. El porcentaje de pacientes que se mantuvieron en monoterapia fue del 97,9% al año y del 70,5% a los cinco años (figura 2). La función renal mejoró significativamente durante el seguimiento en los 36 pacientes que se mantuvieron en monoterapia, con un incremento no significativo de la proteinuria (tabla 4). No observamos diferencias significativas en la evolución de estos parámetros entre el grupo de receptores que recibía sirolimus o everolimus. El uso de factores eritropoyéticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) se incrementó significativamente durante el seguimiento, pero no así el peso corporal, el uso de hipolipemiantes e hipotensores o el porcentaje de receptores con DM (tabla 4). Los pacientes de nuestra serie en monoterapia con m-Tor tuvieron una adherencia al tratamiento del 100%, sin que evidenciáramos efectos secundarios que impidieran la toma del fármaco en ningún caso13. Esto era esperable, ya que los pacientes incluidos en el protocolo de monoterapia llevaban un tiempo en tratamiento con m-Tor con buena tolerancia, aunque junto con otros fármacos inmunosupresores. Por ello, aquellos pacientes que no lo habían tolerando bien no habían seguido con el fármaco y nunca podrían haber sido incluidos en el estudio (figura 1). La patología determinante del paso de INC a m-Tor en los pacientes de conversión se resolvió en todos los casos, excepto en un paciente que había desarrollado DM de novo postrasplante (tabla 1). A pesar de las esperanzas depositadas en los m-Tor, estos fármacos pueden aumentar el riesgo de DM postrasplante. En efecto, un estudio americano publicado por Johnston con miles de pacientes demostró que el riesgo de DM de novo postrasplante se incrementaba significativa- Tabla 3. Causas de pérdida de injerto en receptores de monoterapia m-Tor. Indicación para su inclusión y tiempo de evolución N.º Meses en monoterapia Indicación Causa pérdida injerto Evolución 1 78 Kaposi Rechazo crónico Hemodiálisis 2 48 Leucemia aguda Rechazo crónico Hemodiálisis 3 18 Nefrotoxicidad Rechazo crónico Hemodiálisis 4 45 Nefrotoxicidad Muerte súbita Muerte Nefrologia 2012;32(5):631-8 635 24/9/12 11:23 Página 636 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal originales 47 44 33 30 22 15 Paciente Injerto 0 100 100 12 100 100 24 100 97,1 36 100 97,1 48 95,7 88,7 60 95,7 88,7 Protocolo 100 97,9 89,7 81 74 70,5 100 75 Supervivencia 11314 50 25 0 Meses Figura 2. Supervivencia actuarial paciente, injerto y mantenimiento en protocolo de receptores en monoterapia m-Tor. mente en aquellos pacientes tratados con m-Tor15, por lo que no es sorprendente que nuestro paciente con DM postrasplante mantuviera esta patología a pesar de la conversión de FK506 a m-Tor. Cabe destacar que el porcentaje de pacientes diabéticos en nuestra serie no se incrementó significativamente durante el seguimiento (tabla 4). La proteinuria fue el principal efecto adverso responsable de la retirada de pacientes del protocolo de monoterapia con m-Tor13. Aunque inicialmente se pensó que la proteinuria era consecuencia de la retirada de INC, parece existir un efecto del m-Tor independiente para su desarrollo, que en parte podría deberse a hiperfiltración glomerular16. Así, dos Tabla 4. Variación en el peso, porcentaje de diabetes, creatinina sérica, MDRD-4, proteinuria y en el uso de fármacos concomitantes entre la conversión a m-Tor y el final del seguimiento Basal Final p 71 (66-76) 72 (67-77) ns (p = 0,529) 27,8% (10) 33,3% (12) ns (p = 0,313) 2,16 (1,80-2,51) 1,49 (1,30-1,68) s (p = 0,001 MDRD-4 (ml/min) 39,23 (30,72-47,75) 52,16 (44,39-59,93) s (p = 0,001) Proteinuria (mg/24 h)a 306,8 (171,5-442,2) 418,1 (244,2-592,0) ns (p = 0,107) IECA/ARA II 8,3% (3) 50,0% (18) s (< 0,001) Eritropoyetina 2,8% (1) 19,4% (7) s (p = 0,035) Hipolipemiantes 50,0% (18) 61,1% (22) ns (p = 0,194) Hipotensores 72,2% (26) 80,6% (29) ns (p = 0,254) Peso (kg)a Diabetes mellitus Crs (mg/dl) a a Datos expresados como porcentajes (n). Crs: creatinina sérica; ns: diferencias no estadísticamente significativas; s: diferencias estadísticamente significativas. a Expresado como media e intervalo de confianza al 95%. 636 Nefrologia 2012;32(5):631-8 11314 24/9/12 11:23 Página 637 Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal originales receptores precisaron reconversión a INC por proteinuria con respuesta parcial a la conversión (casos 1 y 2, tabla 2). y han facilitado el control de los efectos adversos producidos por los m-Tor13. En esta línea, cabe destacar el incremento significativo en nuestra serie de IECA y ARA II tras el uso de m-Tor en un intento de reducir la proteinuria favorecida por estos fármacos. En dos casos es poco probable que el m-Tor fuera el causante de la patología que conllevó su retirada, ya que la hepatotoxicidad es un efecto secundario muy excepcional en los m-Tor17 y este paciente presentaba otros factores asociados que podrían haber sido los responsables de la patología (caso 4, tabla 2). En cuanto al otro receptor (caso 3, tabla 2), tenía una infección pulmonar con buena respuesta a antibióticos y no una neumonitis asociada a m-Tor18, por lo que el porcentaje de enfermos que hubieran necesitado la retirada de m-Tor en nuestra serie hubiera sido inferior. No obstante, la tasa de retirada de pacientes del protocolo es semejante a la única serie similar publicada19. A pesar de que la monoterapia con m-Tor en teoría es atractiva, resulta sorprendente la escasez de publicaciones sobre el tema. Destaca la experiencia comunicada por Pinto et al. en un ensayo multicéntrico retrospectivo con 138 pacientes, con un seguimiento medio de 29 meses, donde refieren una tasa de rechazo del 1,4% y de retirada del régimen inmunosupresor del 14%, con mantenimiento de la función renal e incremento de la proteinuria, datos superponibles a los nuestros. Por el contrario, hay que destacar la ausencia de datos inmunológicos que orientaran sobre la indicación o no de incluir al paciente en monoterapia con m-Tor19. Sólo un paciente en nuestra serie desarrolló un episodio de rechazo agudo durante el seguimiento (caso 5, tabla 2), que respondió favorablemente al tratamiento con esteroides y reconversión a FK-506 y micofenolato mofetilo. Se trata de un caso de disociación clínico-inmunológica, ya que este paciente no desarrolló durante el seguimiento anticuerpos antidonante y mantuvo unos niveles de activación linfocitaria bajos, datos que no indicaban que el paciente presentaría un episodio de rechazo agudo. El hecho de que ningún receptor de la serie desarrollara anticuerpos antidonante específico y se mantuvieran unos niveles de activación linfocitaria bajos durante el tiempo con monoterapia, junto con la baja tasa de rechazo agudo observada, indica una suficiente potencia inmunosupresora de los m-Tor en monoterapia7. Este estudio es observacional, por lo que sus conclusiones se ven limitadas por la ausencia de grupo control, pero reporta una experiencia original que puede ser útil en la práctica clínica diaria. Podemos concluir que la monoterapia con m-Tor es una inmunosupresión eficaz a largo plazo en un grupo seleccionado de receptores de trasplante renal. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Es destacable que los pacientes en nuestra serie no sólo no experimentaron el deterioro de la función renal esperable como resultado del paso del tiempo postrasplante2, sino que mejoraron su función renal, indicador claro del efecto no nefrotóxico y suficientemente inmunosupresor de estos fármacos7. Un total de cuatro pacientes perdieron el injerto durante su seguimiento en monoterapia, estando en dos de los casos (casos 1 y 2, tabla 3) contraindicado por su patología el cambio de inmunosupresión8, ya que era prioritario en ambos impedir la progresión de la enfermedad que había recomendado su inclusión en el protocolo20,21. En cuanto al último caso (caso 3, tabla 3), la conversión a m-Tor se produjo en una situación de insuficiencia renal crónica avanzada que en la actualidad había contraindicado su conversión22. El uso de medicación concomitante, sobre todo factores eritropoyéticos e IECA/ARA II, se ha incrementado significativamente, lo que indica la presencia de conocidos efectos secundarios del tratamiento con m-Tor, como son un aumento de la anemia, la proteinuria y las dislipemias, pero los mencionados tratamientos han sido bien tolerados Nefrologia 2012;32(5):631-8 1. Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW, Fung JJ, Bustami RT, Barr ML. Immunosuppression: evolucion in practice and trends, 19942004. Am J Transplant 2006;6:1111-31. 2. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR. Kapplan B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004;4:378-83. 3. Ojo AO. Cardiovascular complications after renal transplantation and their prevention. Transplantation 2006;82:603-11. 4. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349:2326-33. 5. Bustami RT, Ojo AO, Wolfe RA, Merion RM, Bennett WM, McDiarmid SV, et al. Immunosuppression and the risk of post-transplant malignancy among cadaveric first kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:87-93. 6. Vajdic CM, Mcdonald SP, McCredie MR, van Leeuwen MT, Stewart JH, Law M, et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006;296:2823-31. 7. Lieberthal W, Levine JS. The role of the mammalian target of rapamycin (m-Tor) in renal disease. J Am Soc Nephrol 2009;20:2493-502. 637 11314 24/9/12 11:23 Página 638 originales 8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical Practice guideline for the care of Kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 Suppl 3:S1-155. 9. Hernández D, Rufino M, Armas S, González A, Gutiérrez P, Barbero P, et al. Retrospective analysis of surgical complications following cadaveric kidney transplantation in the modern transplant era. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2908-15. 10. Vicentini F, Ramos E, Brattstrom C, Cho S, Ekberg H, Grinyo J, et al. Multicenter trial exploring calcineurin inhibitors avoidance in renal transplantation. Transplantation 2001;71:1282-7. 11. Gao W, Lu Y, El Essawy B, Oukka M, Kuchroo VK, Strom TB. Contrasting effects of cyclosporine and rapamycin in the novo generation of alloantigen-specific regulatory T cells. Am J Transplant 2007;7:1722-32. 12. Bestard O, Cruzado JM, Grinyó JM. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin and transplant tolerance. Transplantation 2009;87(8 Suppl):S27-9. 13. Stallone G, Infante B, Grandaliano G, Gesualdo L. Management of side effects of sirolimus therapy. Transplantation 2009;87(8 Suppl):S23-6. 14. Doesch AO, Mueller S, Konstandin M, Celik S, Erbel C, Kristen A, et al. Increased adherence after switch from twice daily calcineurin inhibitor based treatment to once daily modified released tacrolimus in heart transplantation: a pre-experimental study. Transplant Proc 2010;42:4238-42. 15. Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS. Sirolimus is associated with new-onset diabetes in kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2008;19:1411-8. Antonio Franco-Esteve et al. Monoterapia m-TOR en trasplante renal 16. Jaurina A, Campistol JM, Piera C, Diekmann F, Campos B, Campos N, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in chronic allograft disfunction. Changes in glomerular haemodinamics and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2006;2:488-93. 17. Jaques J, Dickson Z, Carrier P, Essig M, Guillaudeau A, Lacour C, et al. Severe sirolimus-induced acute hepatitis in a renal transplant recipient. Transpl Int 2010;23:967-70. 18. Weiner SM, Sellin KL, Vonend O, Schenker P, Buchner NJ, Flecken M, et al. Pneumonitis associated with sirolimus; clinical characteristics, risk factors and outcome. A single center experience and review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2007;23:3631-7. 19. Pinto JR, Arellano Torres EM, Franco A, Morales JM, Ruiz JC, Diekmann F, et al. Sirolimus monotherapy as maintenance immunosuppression: a multicenter experience. Transpl Int 2010;23:307-12. 20. Gutiérrez-Dalmau A, Sanchez-Fructuoso A, Sanz-Guajardo A, Mazuecos A, Franco A, Rial MC, et al. Efficay of conversion to sirolimus in Posttransplantation Kaposi´s sarcoma. Transplant Proc 2005;37:3836-8. 21. Franco A, Jiménez J, Sillero C, Trigueros M, González D, Alcázar E, et al. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante renal. Dos décadas de experiencia. Nefrologia 2010;30:669-75. 22. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, del Carmen Rial M, Oberbauer R, Brennan DC, et al.; Sirolimus CONVERT Trial Study Group. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009;87:233-42. Enviado a Revisar: 1 Feb. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 638 Nefrologia 2012;32(5):631-8 11234_02 24/9/12 10:19 Página 639 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Complicaciones perinatales en mujeres con trasplante renal Juan G. Vázquez-Rodríguez1, Ana L. Ríos-Chavarría2 Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del Seguro Social. Ciudad de México (México) 2 Servicio de Perinatología. Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del Seguro Social. Ciudad de México (México) 1 Nefrologia 2012;32(5):639-46 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.May.11234 RESUMEN Antecedentes: El embarazo en las pacientes con injerto renal se considera de alto riesgo. Objetivos: Identificar las complicaciones perinatales en las mujeres con trasplante renal atendidas en nuestra institución y compararlas con los reportes de la literatura nacional, e internacional. Material y métodos: Se estudiaron las complicaciones perinatales de 18 pacientes con trasplante renal de las que se obtuvieron 19 recién nacidos atendidas entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2010. Los resultados se compararon con reportes previos. Resultados: Edad materna: 28,27 ± 4,70 años, paridad: 2, intervalo del trasplante a la concepción: 7,52 ± 6,20 años, primera consulta prenatal a las 14,35 ± 6,74 semanas, seguimiento prenatal: 18,88 ± 9,18 semanas, 6 consultas prenatales, edad gestacional al nacimiento: 33,11 ± 8,72 semanas. Complicaciones maternas: operación cesárea: 88,88%, transfusión: 38,88%, anemia: 33,33%, ruptura prematura de membranas: 22,22%, parto pretérmino: 22,22%, infección del tracto urinario: 16,66%, preeclampsia: 11,11%, hipertensión arterial descontrolada: 11,11%, aborto: 11,11%, atonía uterina: 5,55%, diabetes gestacional: 0% y mortalidad: 0%. Complicaciones fetales: prematuridad: 52,63%, mortalidad: 21,05%, cuidados intensivos: 21,05% y bajo peso neonatal por restricción del crecimiento: 10,52%. Complicaciones del trasplante: deterioro de la filtración sin necesidad de diálisis: 5,55%, rechazo: 0% y pérdida del injerto: 0%. Conclusiones: Comparativamente, la frecuencia de las complicaciones perinatales fue elevada. El embarazo no tuvo efecto adverso sobre la función renal ni la supervivencia de las pacientes. El injerto renal estable en mujeres con edad fértil no es necesariamente una contraindicación para el embarazo. Palabras clave: Complicaciones perinatales. Trasplante renal. Insuficiencia renal crónica. Embarazo. Correspondencia: Juan G. Vázquez Rodríguez Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3. Centro Médico Nacional La Raza. Instituto Mexicano del Seguro Social. Allende 116, interior 13. Colonia Centro Texcoco. 56100 Ciudad de México, México. [email protected] [email protected] Perinatal complications in women with kidney transplant ABSTRACT Background: Pregnancy in patients with kidney grafts is considered high-risk. Objectives: Determine perinatal complications in women with kidney transplants treated by our hospital and compare data to complications reported in national and international literature. Material and Method: We studied perinatal complications in 18 patients with renal transplantation who delivered 19 newborns and were treated between 1 January 2009 and 31 December 2010. Results were compared with previous reports. Results: Maternal age: 28.27±4.70 years old, parity: 2, interval from transplant to conception: 7.52±6.20 years, first prenatal visit 14.35±6.74 weeks, prenatal care: 18.88±9.18 weeks, 6 prenatal visits, gestational age at birth: 33.11±8.72 weeks. Maternal complications: cesarean section: 88.88%, blood transfusion: 38.88%, anaemia: 33.33%, premature rupture of membranes: 22.22%, preterm delivery: 22.22%, urinary tract infection: 16.66%, preeclampsia: 11.11%, uncontrolled hypertension: 11.11%, miscarriage: 11.11%, uterine antony: 5.55%, gestational diabetes: 0% and mortality: 0%. Foetal complications: premature birth: 52.63%, mortality: 21.05%, intensive care: 21.05%, and low birth weight due to growth restriction: 10.52% Transplantation complications: filtration impairment without need for dialysis: 5.55%, graft rejection: 0%, and graft loss: 0%. Conclusions: The frequency of perinatal complications was high. Pregnancy had no adverse effect on renal function and patient survival. Stable renal grafts in women of childbearing age is not necessarily a contraindication for pregnancy. Keywords: Perinatal complications. Renal transplant. Chronic kidney failure. Pregnancy. INTRODUCCIÓN Las mujeres con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en edad reproductiva tienen mayor frecuencia de infertilidad y trastornos endocrinos adversos para la concepción1-4. El injerto re639 11234_02 24/9/12 10:19 Página 640 originales Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal nal exitoso puede corregir estos factores e incrementar las posibilidades de un embarazo5. El primer caso con trasplante (Tx) renal y embarazo se publicó en 1963 por Murray et al.6. Posteriormente, en 1976, Davison et al.7 propusieron la primera guía de consejería para el embarazo programado en este tipo de enfermas, la cual se ha modificado8-10. Las recomendaciones actuales incluyen un tiempo de espera de al menos un año para las receptoras de un riñón de donante vivo relacionado (DVR) y de dos años en el caso de un donante vivo no relacionado (DV no R), creatinina sérica (Cr) < 177 mmol/l (< 2 mg/dl), preferentemente < 133 mmol/l (< 1,5 mg/dl), ningún episodio reciente de rechazo agudo ni evidencia de un rechazo en evolución, presión sanguínea normal o con un régimen antihipertensivo mínimo (una sola droga), proteinuria ausente o mínima (< 0,5 g/día), ultrasonido renal normal sin dilatación pielocalicial, consumo de dosis bajas de inmunosupresores (prednisona < 15 mg/día, azatioprina < 2 mg/kg/día, ciclosporina < 4 mg/kg/día, tacrolimus a dosis terapéuticas), el retiro de mofetil-micofenolato y sirolimus antes de la concepción, un estricto control prenatal y determinaciones periódicas de la concentración sanguínea de las drogas inmunosupresoras para ajustar las dosis basándose en los cambios fisiológicos de la gestación y de la función del injerto9-12. Con el seguimiento de las recomendaciones de instituciones internacionales como la Food and Drug Admnistration (FDA) de Estados Unidos, además del uso de drogas a dosis bajas y la introducción de nuevos medicamentos, se ha logrado reducir la frecuencia de las complicaciones fetales en el nacimiento10-14 y de malformaciones congénitas, no así las complicaciones maternas15-18. Datos procedentes del National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) de Estados Unidos19, del registro de Tx y embarazo del Reino Unido20 y de los reportes de diversos países, como el de Cruz et al. de México21, Sgro et al. de Canadá22, Oliveira el al. de Brasil23, Kurata et al. de Japón24 y Fernández et al. de España25, han contribuido notablemente con sus resultados para el análisis del problema. El tratamiento de las complicaciones maternas, fetales y del Tx se debe individualizar actuando siempre con prontitud y con la participación de un equipo multidisciplinario19-26 incluyendo, después de la atención al parto, la práctica de algún método anticonceptivo por la posibilidad de un embarazo subsecuente27. la ciudad de México, un centro de atención terciaria para pacientes con embarazo de alto riesgo. A partir de la revisión de los expedientes se registraron los principales datos maternos, fetales, del injerto renal y las complicaciones perinatales. Los datos maternos incluyeron edad, paridad, edad gestacional en la primera consulta prenatal, duración del seguimiento prenatal, edad gestacional en el momento del parto, número de consultas prenatales y de ingresos en el hospital, medicamentos del embarazo, causas de la atención al parto, tipo del parto (vaginal, histerotomía, operación cesárea) y el método anticonceptivo posparto. Los datos fetales incluyeron el número de productos, peso, calificación de Apgar al primero y a los cinco minutos del nacimiento, edad neonatal evaluada con el método de Capurro y la supervivencia. Los datos del Tx renal incluyeron la causa de la IRCT, tipo de donación (DVR, DV no R o donante cadáver [DC]), el tiempo del Tx a la concepción y del Tx al nacimiento, las dosis y las modificaciones de los medicamentos inmunosupresores, la frecuencia de la hipertensión arterial sistémica (HTAS) y de la proteinuria anormal (> 300 mg/día) y la uresis prenatal en 24 h. Para estimar la filtración del Tx se calculó la depuración de la Cr endógena (DCrE) a partir de la edad, el peso y el valor de la Cr utilizando la fórmula de Cockroft-Gault ([140 – edad (años) x peso (kg) / Cr x 72] 0,85). Se comparó la DCrE previa a la atención del parto con la de la primera consulta prenatal. El objetivo del presente estudio fue identificar las complicaciones perinatales en las mujeres con Tx renal que son atendidas en nuestra institución y compararlas con los reportes de la literatura nacional e internacional. Las complicaciones perinatales se estudiaron como complicaciones maternas, fetales y del Tx renal. Las complicaciones maternas incluyeron aborto espontáneo, operación cesárea, ruptura prematura de las membranas (RPM), parto pretérmino (PP), anemia, transfusión, preeclampsia-eclampsia (P-E), descontrol de la HTAS, diabetes gestacional, infección del tracto urinario, complicaciones del parto y muerte materna. Las complicaciones fetales incluyeron la restricción del crecimiento fetal (RCF), sufrimiento fetal agudo (SFA), sufrimiento fetal crónico, insuficiencia respiratoria, necesidad de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), prematuridad (< 37 semanas), malformaciones congénitas y mortalidad. Se incluyeron como complicaciones del Tx renal el deterioro de la filtración (reducción de la DCrE), incremento de la proteinuria, episodios de rechazo, necesidad de practicar una biopsia, tratamiento antirrechazo en su caso, pérdida del injerto y requerimiento de diálisis. MATERIAL Y MÉTODOS Análisis estadístico Se estudiaron 18 mujeres embarazadas con Tx renal de las que se obtuvieron 19 recién nacidos, atendidas del 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2010 en el Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 3 del Instituto Mexicano del Seguro Social de Se utilizaron medidas de tendencia central (media y mediana), de dispersión (rango, desviación estándar) y la prueba t de Student. Se consideró como significativo el valor p < 0,05. 640 Nefrologia 2012;32(5):639-46 11234_02 24/9/12 10:19 Página 641 Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal RESULTADOS Datos maternos: La edad fue 28,27 ± 4,70 años (rango 20 a 36), paridad (mediana): 2 (rango 1 a 3), edad gestacional en la primera consulta prenatal: 14,35 ± 6,74 semanas (rango 5 a 25), duración del seguimiento prenatal: 18,88 ± 9,18 semanas (rango 0 a 33), edad gestacional en el momento del parto: 33,11 ± 8,72 semanas (rango 8 a 39), consultas prenatales (mediana): 6 (rango 1 a 11), ingresos en el hospital (mediana): 2 (rango 1 a 3), parto vaginal por aborto: 11,12% (2 casos), operación cesárea: 88,88% (16 casos) y complicaciones del parto: 5,55% (un caso por atonía uterina transitoria resuelta con tratamiento médico). Todas las pacientes recibieron ácido fólico y fumarato ferroso y el 33,33% (6 casos) recibieron medicamentos antihipertensivos (metildopa, hidralazina, verapamilo) durante el embarazo (tabla 1). En orden de frecuencia, las indicaciones de atención del parto fueron RPM: 22,23% (4 casos), PP: 22,23% (4 casos), aborto espontáneo incompleto: 11,11% (2 casos), P-E: 11,11% (2 casos), cesárea iterativa: 5,55% (1 caso), HTAS descontrolada: 5,55% (1 caso), SFA: 5,55% (1 caso), deterioro de la función del injerto: 5,55% (1 caso), baja reserva fetal: 5,55% (1 caso) y labor con embarazo de término: 5,55% (1 caso). Como método anticonceptivo se practicó la oclusión tubárica bilateral en 66,67% (12 casos) y la colocación de un dispositivo intrauterino en 27,78% (5 casos). En 5,55% (1 caso) hubo rechazo para cualquier método. No se prescribieron los métodos de barrera o la píldora. Datos fetales: Se atendieron 19 recién nacidos (1 embarazo gemelar). La media del peso fue 2091,82 ± 786,65 g, calificación de Apgar (mediana) al primero y a los cinco minutos del nacimiento: 8-9, edad neonatal: 32,83 ± 9,02 semanas y supervivencia: 78,95% (15 casos). Datos del Tx renal: Las causas de la IRCT fueron: hipoplasia renal congénita: 44,45% (8 casos), glomerulopatía primaria: 33,33% (6 casos), glomerulonefritis posestreptocócica: 11,11% (2 casos) y nefropatía no determinada: 11,11% (2 casos). La mayoría de los riñones trasplantados procedieron de Tabla 1. Medicamentos antihipertensivos administrados durante el embarazo Caso Metildopa Verapamilo Hidralazina (mg/día) (mg/día) (mg/día) 1 1500 0 0 3 0 80 0 4 750 0 0 8 1500 0 200 10 1500 0 0 11 1500 80 0 Nefrologia 2012;32(5):639-46 originales un DVR (44,45% [8 casos]), seguido de un DV no R (50% [9 casos]) y DC (5,55% [1 caso]). El tiempo del Tx a la concepción fue de 7,52 ± 6,20 años (rango 3 a 21). La mayoría fueron mujeres primigrávidas (61,11% [11 casos]), cuyo período de tiempo del Tx a la concepción fue de 7,59 ± 6,57 años (rango 3,94 a 21); las 7 enfermas restantes fueron multíparas (rango 2 a 3), con un período del Tx a la concepción de 7,40 ± 6,09 años (rango 3 a 20,95), similar al de las primigrávidas (p = 0,95). El tipo y la dosis de los fármacos inmunosupresores del Tx renal se muestran en la tabla 2. Como se puede observar, en el momento de la concepción 5 mujeres recibieron combinaciones de drogas que incluyeron tacrolimus, el cual se sustituyó por ciclosporina al conocer su estado de gravidez. La dosis del resto de los fármacos no se modificó, no se realizó la determinación de su concentración sanguínea en ningún caso. La frecuencia de HTAS fue del 33,33% (6 casos), y de la proteinuria anormal, 27,77% (5 casos). La media de la uresis prenatal fue 1994,59 ± 966,31 ml/24 h. La Cr de la primera consulta prenatal fue 1,10 ± 0,40, y la previa a la atención del parto, 1,23 ± 0,41 mg/dl (p = 0,36). La DCrE de la primera consulta prenatal fue 77,85 ± 29,60, y la previa a la atención del parto, 70,64 ± 20,85 ml/min/1,73 m2 superficie corporal (SC) (p = 0,40). Complicaciones maternas: En orden de frecuencia, las complicaciones encontradas fueron: operación cesárea: 88,88% (16 casos), transfusión: 38,88% (7 casos), anemia: 33,33% (6 casos), RPM: 22,22% (4 casos), PP: 22,22% (4 casos), infección del tracto urinario: 16,66% (3 casos), P-E: 11,11% (2 casos), descontrol de la HTAS: 11,11% (2 casos), aborto: 11,11% (2 casos) y atonía uterina: 5,55% (1 caso). No se presentaron casos de diabetes gestacional ni de muerte materna (tabla 3). Tabla 2. Tratamiento inmunosupresor durante el embarazo Medicamentos (rango de la dosis en mg/día) Prednisona (5 a 10), azatioprina (25 a 200) y ciclosporina A (75 a 200) Prednisona (5 a 10) y ciclosporina A (75 a 200) Prednisona (5 a 10) y tacrolimus (2 a 6) Prednisona (5 a 10) y azatioprina (25 a 200) Prednisona (5 a 10), tacrolimus (2 a 6) y azatioprina (25 a 200) Total Número de pacientes Porcentaje 6 33,33 4 22,23 4 22,23 3 16,66 1 5,55 18 100 641 11234_02 24/9/12 10:19 Página 642 Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal originales Tabla 3. Complicaciones perinatales Complicaciones Número de casos Porcentaje 16 88,88 Maternas Operación cesárea Transfusión 7 38,88 Anemia 6 33,33 Ruptura prematura de las membranas 4 22,22 Parto pretérmino 4 22,22 Infección del tracto urinario 3 16,66 Preeclampsia-eclampsia 2 11,11 Descontrol de la hipertensión arterial 2 11,11 Aborto 2 11,11 Atonía uterina 1 5,55 Fetales Prematuridad 10 52,63 Cuidados intensivos 4 21,05 por insuficiencia respiratoria Mortalidad 4 21,05 - Pérdida gestacional 2 10,52 - Asfixia neonatal 2 10,52 Bajo peso al nacimiento por 2 10,52 restricción del crecimiento intrauterino Trasplante renal - Deterioro de la filtración 1 5,55 Complicaciones fetales: La más frecuente fue la prematuridad (52,63% [10 casos]), seguida de la necesidad de UCIN por insuficiencia respiratoria (21,05% [4 casos]) y bajo peso al nacimiento por RCF (10,52% [2 casos]) (tabla 3). La mortalidad fue del 21,05% (4 casos; 2 casos por aborto [10,52%] y 2 casos por asfixia neonatal [10,52%]). Complicaciones del Tx renal: Sólo se encontró reducción de la DCrE en 5,55% (1 caso). No se registraron casos de incremento de la proteinuria, episodios de rechazo, biopsias renales, pérdida del injerto o la necesidad de diálisis (tabla 3). DISCUSIÓN Con mucho, las complicaciones maternas superaron en frecuencia a las complicaciones fetales y del Tx renal. El impacto de las complicaciones maternas resultó mayor sobre el bienestar fetal, no así sobre la filtración del injerto, la cual prácticamente no se modificó. Aun cuando nuestras pacientes cursaban con 642 edad madura similar a las de otras series20,21,25 y a pesar de que se logró un seguimiento prenatal acorde a las recomendaciones actuales9-12,19-26, sus características generales fueron los embarazos cortos (33,11 ± 8,72 semanas), la práctica de la operación cesárea en la gran mayoría de ellos (88,88%), la obtención de recién nacidos prematuros (52,63%) con bajo peso (2091,82 ± 786,65 g) y mortalidad fetal elevada (21,05%). El retraso de la referencia de las pacientes para su atención especializada (14,35 ± 6,74 semanas) y la comorbilidad elevada detectada al momento de la primera consulta prenatal a partir de HTAS (38,88%) y de proteinuria anormal (27,77%) posiblemente contribuyeron a la presentación de las complicaciones maternas, como se ha reportado en otras investigaciones19-21,23-25. La complicación materna más frecuente fue la operación cesárea: 88,88%, una cifra comparativamente mayor que la reportada por Cruz et al. (71,23%)21, NTPR (46 al 55%)19, Reino Unido (72%)20, Oliveira et al. (61,5%)23 y Kurata et al. (73,9%)24. A diferencia de otras series, no presentaron complicaciones urológicas del injerto por el crecimiento uterino28, ni de la técnica quirúrgica de la cesárea29 o del legrado uterino, practicado en 2 pacientes. Las complicaciones que le siguieron en frecuencia fueron la transfusión (38,88%) y la anemia (33,33% de los casos); aun cuando el 100% de las enfermas recibieron medicamentos hematínicos, el porcentaje de esta última fue elevado. Es importante señalar que para el tratamiento de la anemia se prefirió directamente la transfusión, y no la administración de eritropoyetina, a pesar de que el uso racional de este fármaco durante la gestación es considerado como un recurso útil y seguro4. Complicaciones inherentes al embarazo tales como la RPM (22,22%), el PP (22,22%) y la infección del tracto urinario (16,66%) tuvieron porcentajes elevados y no podemos descartar que también hayan tenido un efecto adverso sobre la condición fetal. Lo mismo ocurre con la P-E y la HTAS descontrolada, encontradas ambas en el 11,11%, dos enfermedades cuyo efecto adverso sobre la gestación ha sido documentado ampliamente19-21,23-25, aun cuando su frecuencia resultó acorde a las investigaciones previas. La atonía uterina (5,55%), la única complicación del parto que encontramos, se interpreta más bien como circunstancial. En relación con las complicaciones fetales, la mortalidad elevada (21,05%), la necesidad de ingresar a los recién nacidos a la UCIN (21,05%) y el bajo peso al nacimiento por RCF (10,52%) se pueden explicar como secundarias al alto porcentaje de prematuridad (52,63%). A pesar de que la mayoría de los recién nacidos fueron prematuros y presentaron bajo peso al nacimiento, la supervivencia (78,94%) resultó acorde con los resultados de reportes previos19-21,23-25. Respecto a las complicaciones del Tx renal, encontramos una reducción de la DCrE sólo en el 5,55% (1 caso). No se registró un incremento de la proteinuria aun en los casos con P-E ni hubo episodios de rechazo, necesidad de biopsia renal, pérdida del injerto o requerimientos de diálisis (tabla 3), y la media de la uresis diaria prenatal permaneció normal (1994,59 ± 966,31 ml/24 h), un valor que no pudimos comparar, ya que la literatura consultada no la describe19-21,23-25. Así, en nuestras pacientes, Nefrologia 2012;32(5):639-46 11234_02 24/9/12 10:19 Página 643 Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal el embarazo no mostró un efecto adverso sobre la función del Tx, lo cual está acorde con lo reportado desde hace al menos una década30-34. Pudo haber influido en la conservación de la filtración del injerto renal la concurrencia de varios factores, tales como el tipo de donación, el Tx único, la ausencia de episodios de rechazo previos o en evolución al momento de la concepción, el tiempo prolongado del Tx a la concepción, las dosis estables de las drogas inmunosupresoras, el retiro de medicamentos potencialmente agresivos por otros de mayor seguridad, la Cr de la primera consulta en niveles bajos (1,10 ± 0,40 mg/dl), la DCrE basal normal o elevada (77,85 ± 29,60 ml/min/1,73 m2 SC) y un control médico prenatal satisfactorio30-34. En nuestra serie, el 94,44% de las pacientes tenían un injerto renal a partir de un DVR o DV no R, y sólo el 5,56% de DC, a diferencia del registro del Reino Unido20 en el que el 80% (141 de 176 receptoras) habían recibido un riñón de DC, y de la serie de Fernández et al.25 en la que el 65,19% (25 de 39 casos) tenían un injerto de DC. Todas nuestras enfermas tuvieron Tx renal único, no así en la serie de Fernández et al.25, que incluyó 3 casos con dos injertos y 1 paciente embarazada trasplantada por tercera ocasión. En nuestra investigación encontramos que originales el tiempo del Tx a la concepción resultó más prolongado (7,52 ± 6,20 años) que el del registro de Gran Bretaña (6 años)20 y el de Fernández et al. (3,11 ± 1,05 años)25. No tuvimos casos con embarazo y Tx renal ≤ 1 año de evolución como se ha reportado en la literatura9,25. La evolución del Tx renal fue satisfactoria tanto en nuestras pacientes primíparas como en las multíparas (p = 0,95) de manera similar al reporte de Ehrich et al.35, quienes en 1996 encontraron que 99 de 102 mujeres receptoras de un injerto renal con embarazo exitoso habían tenido dos y hasta tres embarazos previos. Comparamos nuestros resultados perinatales con los de dos reportes nacionales previos; el primero de Cruz et al.21, quienes estudiaron a 60 pacientes atendidas entre 1990 y 2005 en el Instituto Nacional de Perinatología (INPER), y el segundo de Romero et al.36, quienes estudiaron a 30 mujeres embarazadas con Tx renal atendidas entre diciembre de 1999 y abril de 2008 en el Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 4 (Dr. Luis Castelazo Ayala) perteneciente al Instituto Mexicano del Seguro Social; ambos, centros de atención terciaria de la ciudad de México similares al nuestro (tabla 4). Encontramos que nuestras pacientes tuvieron cifras parecidas respecto a la frecuencia del Tabla 4. Comparación de las complicaciones perinatales con reportes previos de dos centros de atención terciaria de la ciudad de México Parámetro Período Número de casos (embarazos) Nacidos vivos Abortos Mortalidad neonatal Parto pretérmino Parto de término Bajo peso al nacimiento Malformaciones congénitas Ruptura prematura de membranas Operación cesárea Anemia Infección urinaria Diabetes materna Transfusión Preeclampsia-eclampsia Hipertensión arterial Proteinuria Rechazo del injerto Deterioro funcional del trasplante Pérdida del injerto durante el embarazo Nefrologia 2012;32(5):639-46 Instituto Nacional de Perinatología21 1990-2005 60 (75) 84% 14,67% 1,66% 13,30% 72,03% 19,35% 0% 17,3% 71,23% no reportado 45,3% no reportado no reportado 13,5% 45,3% 53,33% 5,3% 5,3% no reportado Instituto Mexicano del Seguro Social Hospital de Ginecología y Hospital de Ginecología y Obstetricia N.º 4 Obstetricia N.º 3 Dr. Luis Castelazo Ayala36 Centro Médico Nacional La Raza diciembre 1999-abril 2008 2009-2010 30 (39) 18 (18) 97% 78,94% 3% 10,52% 3% 10,52% 50% 22,23% 50% 66,65% 20% 10,52% 0% 0% 10% 22,23% 83% 88,88% no reportado 33,33% 46% 16,66% 0% 0% no reportado 38,88% 50% 11,12% 37% 38,88% 37% 27,77% 7% 0% 10% 5,55% 3% 0% 643 11234_02 24/9/12 10:19 Página 644 Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal originales aborto, PP, labor con parto de término, HTAS, malformaciones congénitas y deterioro funcional del Tx. Nuestros porcentajes resultaron más altos respecto a la operación cesárea, RPM y la mortalidad neonatal, y fueron más bajos en relación con la frecuencia de recién nacidos vivos, bajo peso al nacimiento, infección del tracto urinario, P-E, proteinuria, episodios de rechazo y pérdida de la función del Tx. No pudimos comparar nuestros hallazgos de anemia, transfusión y diabetes gestacional, ya que los estudios citados no los reportaron. ración cesárea y transfusión, y fueron más bajas respecto al PP, anemia, infección del tracto urinario, diabetes gestacional y deterioro de la función del Tx (tabla 5). Más recientemente, Díaz et al.37 reportaron la evolución gestacional, del injerto y del neonato de 10 pacientes embarazadas trasplantadas de riñón cuya media de la edad fue 28,9 años, y del tiempo postrasplante, 44 meses. Todas recibían tratamiento inmunosupresor consistente en prednisona 5 mg/día y tacrolimus a dosis variables para conseguir niveles plasmáticos de 6 a 8 ng/ml. Las complicaciones maternas incluyeron: operación cesárea: 30% (3 casos), aborto del primer trimestre: 10% (1 caso), descontrol de la HTAS: 10% (1 caso), que requirió la administración de un segundo medicamento antihipertensivo, y preeclampsia: 10% (1 caso), que requirió de una operación cesárea urgente. La media del peso de los recién nacidos fue 2809 g y En comparación con los reportes de la literatura internacional19,20,22-25, encontramos que nuestros resultados fueron similares en relación con la supervivencia fetal, aborto, bajo y muy bajo peso al nacimiento, mortalidad neonatal, HTAS, P-E, proteinuria, rechazo del Tx, pérdida del injerto durante el embarazo y malformaciones congénitas. Nuestras frecuencias fueron elevadas respecto al parto de término, RPM, ope- Tabla 5. Comparación de la frecuencia de las complicaciones perinatales con los reportes de la literatura mundial Parámetro Estados Unidos (19) Período 1991-2005 Número de pacientes 716 Número de embarazos 1097 Nacidos vivos 71-79% Abortos 1-24% Mortalidad neonatal 1-2% Parto pretérmino 52-54% Parto de término 46-48% Bajo peso al nacimiento 46-50% Muy bajo peso al nacimiento nr Ruptura prematura de nr membranas Operación cesárea 46-55% Anemia nr Infección del tracto urinario 22-34% Diabetes materna 3-12% Transfusión nr Preeclampsia-eclampsia 29-31% Hipertensión arterial 58-72% Proteinuria nr Rechazo del injerto 2-4% Deterioro funcional 0% del trasplante Pérdida del injerto 0% durante el embarazo Sobrevida del trasplante 87-96% a dos años del parto Malformaciones congénitas 4% Reino Unido (20) 1994-2001 176 193 79% 11% 2% 50% 39% 52% 22% 0% Canadá (22) 1988-1998 44 44 72,72% 18,18% 9,09% 34,09% 52,28% 0% 0% nr Brasil Japón (23) (24) 2001-2005 1984-2003 42 42 52 53 98,08% 100% 0% 0% 1,92% 0% 38,4% 58,5% 38,4% 41,5% 29,6% 58,5% nr 11,3% 7,7% nr España Vázquez-Ríos (25) actual 1978-1994 2009-2010 39 18 50 18 84% 78,94% 16% 10,52% 16% 10,52% 30% 22,23% 54% 66,65% 32% 10,52% nr 0% nr 22,23% 72% nr nr nr nr 36% 36% nr 0% 20% nr nr nr nr nr nr nr nr nr nr 61,5% 59,6% 42,3% 7,7% 17,3% 30,7% 63,5% nr 0% 44,2% 73,9% nr nr nr nr 37,7% 73,9% 91,3% 0% 35,8% 64% nr 23,07% 0% nr 2,56% 39% 10,25% 7,69% 12,82% 88,88% 33,33% 16,66% 0% 38,88% 11,12% 38,88% 27,77% 0% 5,55% 0% nr 1,9% 0% 2,56% 0% 94% nr 98,1% 95,65% 84,61% nr 0% 2,27% 0% 1,88% 2% 0% nr: no reportado. 644 Nefrologia 2012;32(5):639-46 11234_02 24/9/12 10:19 Página 645 Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal sólo dos de ellos presentaron prematuridad, ninguno desarrolló complicaciones de interés ni se encontraron malformaciones. La función del injerto renal no resultó afectada, la proteinuria se incrementó en el tercer trimestre aunque no representó un motivo de alarma y no se detectó ningún episodio de rechazo agudo. Los resultados satisfactorios de este reporte han sido comentados ampliamente por Pallardó et al.38 en una revisión que incluyó el análisis y la comparación con los datos disponibles a partir de otras investigaciones, concluyendo que la diferencia de la frecuencia y la distribución de las complicaciones maternas, fetales y del Tx renal entre las series consultadas se puede explicar basándose en la diversidad de las características de las pacientes estudiadas y del Tx, la experiencia de los equipos multidisciplinarios, el avance de la moderna terapéutica inmunosupresora y de los cuidados obstétricos en las últimas décadas. En este contexto, coincidimos en que todos estos factores, además del antecedente de que las principales series iniciaron el registro de sus pacientes hace 10 años o más, nos obligan a considerar la conveniencia de revisar periódicamente los resultados de los centros de atención especializada para las mujeres con Tx renal y embarazo. CONCLUSIÓN En la presente serie la frecuencia de las complicaciones perinatales en conjunto resultó elevada. El embarazo no tuvo efecto adverso sobre la función del Tx renal. El injerto renal estable en mujeres con edad fértil no es necesariamente una contraindicación para el embarazo. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Holley JL, Schmidt RJ, Bender FH, Dumler F, Schiff M. Gynecologic and reproductive issues in women on dialysis. Am J Kidney Dis 1997;29(5):685-90. 2. Dye JL. Fertility of american women: June 2004. Washington (DC): U.S. Census Bureau; December 2005. Current Population Report No. P20-555. 3. Davison J. Pregnancy in renal allograft recipients: problems, prognosis, practicalities. Clin Obstet Gynecol 1994;8:501-25. 4. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:235-52. 5. Watnick S, Rueda J. Reproduction and contraception after kidney transplantation. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20:308-12. Nefrologia 2012;32(5):639-46 originales 6. Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merrill JP. Successful pregnancies after human renal transplant. N Engl J Med 1963;269:341-3. 7. Davison JM, Lind T, Uldall PR. Planned pregnancy in a renal transplant recipient. Br J Obstet Gynaecol 1976;83(7):518-27. 8. Framarino dei Malatesta ML, Rossi M, Rocca B, Iappelli M, Poli L, Piccioni MG, et al. Fertility following solid organ transplantation. Transplant Proc 2007;39:2001-4. 9. Woo KH, Jung SH, Hee KT, Han D-J, Seok YW, Park S-K. The experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies even within postoperative 1 year may be tolerable. Transplantation 2008;85:1412-9. 10. Mastrobattista JM, Katz AR. Pregnancy after organ transplant. Obstet Gynecol Clin North Am 2004;31:415-28. 11. Watnick S. Pregnancy and contraceptive counseling of women with chronic kidney disease and kidney transplants. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:126-31. 12. EBPG (Expert group on renal transplantation). European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term management of the transplant recipient. IV. 10. Pregnancy in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 4:50-5. 13. Framarino dei Malatesta M, Rossi M, Rocca B, Iapelli M, Giorno MP, Berloco P, et al. Pregnancy after liver transplantation: report of 8 new cases and review of literature. Transpl Immunol 2006;15(4):297-302. 14. Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health. Drugs 2002;62(16):2361-75. 15. Danesi R, Del Tacca M. Teratogenesis and immunosuppressive treatment. Transplant Proc 2004;36:705-7. 16. Crowe AV, Bell GM. Immunosuppression in obstetrics. Curr Obstet Gynaecol 1998;8:227-31. 17. Bermas B. Use of immunosuppressive drugs in pregnancy and lactation. In: Rose BD, (ed.). Up ToDate. Wellesley, MA: Up ToDate; 2007. 18. Sifontis NM, Coscia LA, Constantinescu S. Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus. Transplantation 2006;82:1698-702. 19. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, Hecker WP, Lavelanet A, et al. Report from the national transplantation pregnancy registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transplant 2004;9:103-14. 20. Sibanda N, Briggs JD, Davison JM, Johnson RJ, Rudge CJ. Outcomes of pregnancies after organ transplantation: a report from the UK transplant pregnancy registry. Transplantation 2007;83:1301-7. 21. Cruz Lemini MC, Ibargüengoitia Ochoa F, Villanueva González MA. Perinatal outcome following renal transplantation. Int J Gynaecol Obstet 2007;96: 76-9. 22. Sgro MD, Barozinno T, Mirghani HM, Sermer M, Moscato L, Akoury H, et al. Pregnancy outcome post renal transplantation. Teratology 2002;65:5-9. 23. Oliveira LG, Sass N, Sato JL, Ozaki KS, Medina Pestana JO. Pregnancy after renal transplantation – a five-yr single center experience. Clin Transplant 2007;21(3):301-4. 24. Kurata A, Matsuda Y, Tanabe K, Toma H, Ohta H. Risk factors of preterm delivery at less than 35 weeks in patients with renal transplant. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;128:64-8. 645 11234_02 24/9/12 10:19 Página 646 originales Juan G. Vázquez-Rodríguez et al. Complicaciones perinatales en trasplante renal 25. Fernández FJ, Sanz C, Gallego JL, Sanz-Guajardo D, Botella-García J. Trasplante renal y embarazo. Experiencia del Madrid y trasplante. Nefrologia 1995;15 (Suppl 3):19-27. 26. Framarino dei Malatesta ML, Poli L, Pierucci F, Paolucci A, Pretagostini R, Di Nicuolo A, et al. Pregnancy and kidney transplantation: clinical problems and experience. Transplant Proc 1993;25:2188-9. 27. Mattix HJ. Reproductive and contraceptive characteristics of premenopausal kidney transplant recipients. Prog Transplant 2003;13:193-6. 28. Rojas MMA, Fernández DOF, Sandoval SMJ, Valdespino MC, Monteón RF, González OA. Complicaciones urológicas postrasplante renal. Cir Cir 2008;76:133-7. 29. Shrestha BM, Throssell D, McKane W, Raftery T. Injury to a transplanted kidney during caesarean section: a case reported. Exp Clin Transplant 2007;5(1):618-20. 30. Crowe AV, Rustom R, Gradden C, Selles RA, Bakran A, Bone JM, et al. Pregnancy does not adversely affect renal transplant function. Q J Med 1999;92(6):631-5. 31. Armenti VT, Moritz MJ, Jarrell BE, Davison JM. Pregnancy after transplantation. Transplant Rev 2000;14(3):145-57. 32. Yildirim Y, Uslu A. Pregnancy in patients with previous successful renal transplantation. Int J Gynaecol Obstet 2005;90:198-202. 33. Gutiérrez MJ, Acebedo-Ribó M, García-Donaire JA, Manzanera MJ, Molina A, González E, et al. Pregnancy in renal transplant recipients. Transplant Proc 2005;37:3721-2. 34. Kashanizadeh N, Nemati E, Sharifi-Bonab M, Moghani-Lankarani M, Ghazizadeh S, Einollahi B, et al. Impact of pregnancy on the outcome of kidney transplantation. Transplant Proc 2007;39:1136-8. 35. Ehrich JH, Loirat C, Davison JM, Rizzoni G, Wittkop B, Selwood NH, et al. Repeated successful pregnancies after kidney transplantation in 102 women (Report by the EDTA registry). Nephrol Dial Transplant 1996;11:1314-7. 36. Romero AF, Ayala MJA, Jiménez SG. Embarazo en pacientes con trasplante renal: morbilidad materna y fetal. Ginecol Obstet Mex 2008;76(11):643-51. 37. Díaz JM, Canal C, Jiménez I, Guirado L, Facundo C, Solá R, et al. Embarazo en receptoras de trasplante renal: efectos en la madre y en el niño. Nefrologia 2008;28(2):174-7. 38. Pallardó LM, Crespo JF. Embarazo y trasplante renal: luces y sombras. Nefrologia 2008;28(2):148-50. Enviado a Revisar:18 Nov. 2011 | Aceptado el: 19 May. 2012 646 Nefrologia 2012;32(5):639-46 11180_02 24/9/12 12:07 Página 647 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23) y metabolismo fosfocálcico en la enfermedad renal crónica Pere Torguet-Escuder1, Bernat Guasch-Aragay1, Jordi Calabia-Martínez1, Nàdia Martín-Alemany1, Isabel García-Méndez1, Gerard Maté-Benito1, Esther Clapés-Sánchez2, Mònica Sabater-Masdeu3, José M. Fernández-Real4, Martí Vallès-Prats1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona Laboratorio Territorial de Girona. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona 3 Departamento de Diabetes, Endocrinología y Nutrición. Fundación Privada Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IdIBGi). Girona 4 Servicio de Endocrinología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona 1 2 Nefrologia 2012;32(5):647-54 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.May.11180 RESUMEN Introducción y objetivos: A pesar de disponer de una información limitada, el conocimiento de los niveles relativos del factor de crecimiento fibrobástico 23 (FGF 23), fosfato (P), calcio (Ca), paratohormona intacta (PTHi) y 25/1,25 vitamina D3 en cada momento evolutivo de la insuficiencia renal crónica ha aportado datos para sustituir o al menos modificar antiguos paradigmas. Se definen estadios más precoces, se señalan amplias implicaciones pronósticas y se sugieren nuevas intervenciones terapéuticas. Planteamos un estudio transversal-descriptivo y analítico de estos parámetros en una amplia muestra de enfermos distribuidos en todo el espectro de la enfermedad renal crónica. Material y métodos: Evaluamos los niveles de FGF 23 con un ELISA de segunda generación que mide molécula intacta (Kainos Laboratories, Japón) en un diseño transversal de una población adulta con todos los estadios de la enfermedad renal crónica basados en CKD-EPI junto a niveles de Ca, P, paratohormona y metabolitos de la vitamina D. Resultados: Estudiamos a 251 enfermos (146 hombres y 77 mujeres) con una edad promedio de 62,5 (desviación estándar [DE]: 11,5) años, siendo el 43% de ellos diabéticos. Los niveles de FGF 23 aumentan progresivamente; este cambio es significativo en el estadio 4 en relación con el 1 (110,61 vs. 31,32 ng/l). La PTHi muestra un comportamiento similar. La 1,25 vitamina D baja progresivamente hasta llegar en el estadio 4 a un cambio significativo. Los niveles de Ca no se modifican. Los niveles de 25 vitamina D3 son bajos en todo momento Correspondencia: Pere Torguet Escuder Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Francia s/n. 17007 Girona. [email protected] sin tender a un descenso progresivo. Los niveles de P no se modificaron hasta su aumento en el estadio 4. En el análisis multivariante, los niveles de FGF 23 se correlacionan negativamente con el filtrado glomerular (FG) y positivamente con la PTHi y el P. Conclusiones: Conclusiones: A lo largo de la enfermedad renal crónica, los incrementos de FGF 23 y PTHi podrían ser los más precoces, seguidos del descenso de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 OHD3) y del incremento del P. El Ca y la 25 hidroxivitamina D3 no se modifican. Los niveles de FGF 23 muestran una sólida relación con el FG estimado, PTHi, 1,25 OHD3 y P. Palabras clave: factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23). Fosfato (P). Paratohormona (PTH). Vitamina D (vit D). Enfermedad renal crónica (ERC). Fibroblast growth factor 23 (FGF 23) and phosphocalcic metabolism in chronic kidney disease ABSTRACT Background and Objectives: The ample information available in relation to FGF 23, calcium, phosphorus, PTH, and 25/1,25 vitamin D has allowed us to define consistent values for each variable in each stage of chronic kidney disease (CKD). These values can define early stages, prognostic issues, and new treatment targets. We describe a cross-sectional study of these parameters in patients with different stages of CKD. Method: We measured FGF 23 by ELISA (intact molecule, Kainos Laboratory, Japan), calcium, phosphorus, PTH and vit D by standard methods. Results: We examined 251 patients, 146 of 647 11180_02 24/9/12 12:07 Página 648 originales which were men, with a mean age of 62.5 (11.5) years and 43% prevalence of type II DM. Levels of FGF 23 rose progressively, in a very significant manner, in correlation with the evolution of CKD, especially in stage 4 as compared to stage 1 (110.61ng/L vs 31.32ng/L). The same happened with iPTH values. Additionally, levels of 1.25 vitamin D decreased in a similar manner. Calcium values did not change. 25 vit D3 levels were low at all times and showed no tendency for a steady decline. Phosphorus rose in stage 4 CKD. Levels of FGF 23 were negatively correlated with renal function indicators and positively correlated with PTH and P. Conclusions: During the evolution of CKD, changes of FGF 23 and PTH would be the earliest markers. Calcium and 25 vit D3 do not vary with changes in the progression of CKD. Values of FGF 23 show an important correlation with PTH, 1.25 vit D3, P and estimated glomerular filtration rate. Keywords: Fibroblast growth factor 23 (FGF 23). Phosphate (P). Parathyroidhormone (PTH). Vitamin D (vit D). Chronic kidney disease (CKD). INTRODUCCIÓN/OBJETIVOS La idea que tenemos sobre el metabolismo fosfocálcico en la insuficiencia renal crónica ha cambiado sustancialmente en los últimos años. Los nuevos conocimientos fisiológicos y fisiopatológicos señalan nuevos actores, definen escenarios más precoces, muestran amplias implicaciones pronósticas, sugieren nuevas intervenciones terapéuticas y sustituyen, o al menos modifican, antiguos paradigmas1. A pesar de la disminución de la masa nefronal, el riñón disfuncionante es capaz de eliminar eficazmente la carga de fosfato (P), incrementándose la fosfatemia sólo en estadios muy avanzados. El factor de crecimiento fibrobástico 23 (FGF 23) es una proteína sintetizada en el osteocito que inhibe la reabsorción proximal de P, promueve la disminución de los niveles de 1,25 (OH)2 vit D3 (calcitriol) al inhibir la α-1 hidroxilasa renal y bloquea la síntesis/liberación de paratohormona (PTH) intacta (PTHi)2. El FGF 23 necesita klotho, una proteína involucrada en los procesos de envejecimiento, como obligado cofactor al convertir su potencial receptor en altamente específico. En los últimos años se ha consolidado la certeza de que las alteraciones del metabolismo fosfocálcico explican una buena parte del elevado riesgo cardiovascular presente en la insuficiencia renal, al alterar morfológica y funcionalmente los grandes vasos en forma de calcificaciones vasculares, disfunción endotelial y rigidez arterial3. Si bien el FGF 23 podría representar sólo un marcador de carga de fosfato, hay claros indicios que sugieren una acción tóxica directa sobre el vaso4. Aunque disponemos de una información limitada, los niveles relativos de FGF 23, calcio (Ca), P, PTHi y diversos metabo648 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica litos de la vitamina D3: 25 hidroxivitamina D (25 OHD3) y 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 OHD3) son diferentes en cada momento evolutivo de la enfermedad renal crónica (ERC). En el tiempo se refleja la categorización de las influencias mutuas que gobiernan estos parámetros. Planteamos un estudio transversal-descriptivo y analítico de estos parámetros en una amplia muestra de pacientes distribuidos en todo el espectro de la ERC. MATERIAL Y MÉTODOS Estudiamos pacientes afectos de ERC, visitados en nuestras consultas externas de Nefrología durante los últimos dos años. Excluimos aquellos pacientes con una nefropatía de rápida evolución o un síndrome nefrótico y los sometidos a tratamiento inmunosupresor. El estudio de la función renal se realiza a través del cálculo del filtrado glomerular estimado (FGe) de acuerdo con la fórmula de CDK-EPI5. El estadiaje de la insuficiencia renal se ajusta a los cinco estadios definidos por las guías K/DOQI6. En el estadio 5 se desglosan las situaciones de prediálisis (5a) y de tratamiento sustitutivo en curso (5b). Las muestras de sangre fueron extraídas y guardadas a –80 ºC hasta su análisis. La determinación de Ca y P se realiza por los procedimientos estándares en nuestro laboratorio: la PTHi por ECLIA (electrochemiluminiscence immunoassay, PTH Cobas ®, de Roche), con un rango de normalidad de entre 15 y 65 pg/ml; la 25 OHD 3 por ECLIA (vitamin D3 [25-OH] Cobas®, de Roche), con un rango de normalidad de entre 19,1 y 57,6 ng/ml, y la 1,25 OHD 3 por método radioisotópico (DIAsource 1,25 [OH]2-VIT.D-RIA-CT ®), con un rango de normalidad de entre 18 y 78 pg/ml. La molécula intacta de FGF 23 se midió con un ELISA de segunda generación (Kainos Laboratories, Japón). Los valores de FGF 23 son referidos a una muestra control de población sana formada por 136 individuos sanos, sin tratamiento alguno, de similar edad y distribución por sexo, con una media de 29,23 (desviación estándar: 8,3 ng/l). Se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes y el estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital. Se utilizó estadística descriptiva y estadística analítica con test paramétricos y no paramétricos en función de la distribución de las diversas variables. Para evaluar la relación entre variables continuas, se utilizó el test de Spearman. Para la comparación de variables según los diferentes estadios de ERC, se utilizó ANOVA para un factor con test de Sheffe posterior. La relación bivariada entre las variables 1,25 OHD3, FGe y FGF 23 se modelizó basándose en modelos de regreNefrologia 2012;32(5):647-54 11180_02 24/9/12 12:07 Página 649 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica sión curvilínea. La relación asumida fue de tipo potencia: ln(y) = ln(b0) + (b1 ln(x)). Posteriormente, para el análisis de la relación entre la variable principal de interés (FGF 23) y el resto de las variables explicativas, se construyó un modelo lineal generalizado; las variables continuas que no tenían relación lineal con la variable principal (fósforo, 1,25 OHD3 y FGe) se recodificaron con el objetivo de linealizar esta relación. Para todos los análisis se consideró estadísticamente significativo un valor de p inferior a 0,05. Aplicamos el paquete estadístico SPSS versión 17 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.). originales Tabla 1. Características de los pacientes Pacientes (n = 251) Edad (años) Hombres (%) 65,7 Diabetes (%) 39,8 Síndrome metabólico (%) 57,8 Función renal Creatinina (mg/dl) 1,99 (DE 2,34) FGe (ml/min/1,73 m2) 59,5 (DE 31,8) Cociente alb/creat (mg/g) RESULTADOS Estudiamos a 251 pacientes distribuidos entre los estadios 1 al 5 de ERC. Sus características demográficas, clínico-analíticas, su adscripción a una patología renal concreta y el tratamiento de las alteraciones del metabolismo fosfocálcico en curso se describen en la tabla 1. En una muestra de 26 individuos sanos obtenemos valores de referencia de FGF 23. 27 (7-211)a Patología basal Hipertensión arterial 225 (89,6%)b Nefropatía diabética 42 (16,7%) Enfermedad tubulointersticial 27 (10,8%) Nefropatía glomerular 7 (2,8%) Poliquistosis renal 6 (2,4%) Nefropatía isquémica 6 (2,4%) Otras 14 (5,6%) Datos laboratorio En la tabla 2 se reflejan los resultados de los diversos parámetros del metabolismo fosfocálcico en los distintos estadios de ERC. Los niveles de FGF 23 aumentan progresivamente (figura1), alcanzando una diferencia significativa en el estadio 4 en relación con el estadio 1. Los niveles de FGF 23 en nuestra población de referencia son consistentemente más bajos. 62,7 (DE 11,59) Fósforo (mg/dl) 3,55 (DE 0,82) 25 OHD3 (ng/ml) 12,75 (DE 7,74) 1,25 OHD3 (ng/ml) PTHi (pg/ml) FGF 23 (ng/ml) 22,9 (DE 15,1) 90,50 (DE 85,97) 106,60 (DE 214,90) Medicación La PTHi muestra un comportamiento similar al FGF 23, aumentando progresivamente hasta alcanzar una diferencia significativa en el estadio 4. Paricalcitol 30 (12%) Calcitriol 2 (0,8%) Quelantes de fósforo metálicos 8 (3,1%) Quelantes de fósforo cálcicos 10 (4%) Cociente albúmina/creatinina: valores de los percentiles 25 y 75. 1,25 OHD3: 1,25 dihidroxivitamina D; 25 OHD3: 25 hidroxivitamina D; DE: desviación estándar; FGe: filtrado glomerular estimado; FGF 23: factor de crecimiento fibrobástico 23; PTHi: paratohormona intacta. b Muchos de estos pacientes cumplirían criterios de nefroangiosclerosis. a Los niveles de 1,25 OHD3 descienden en todo momento, pero, lastrados por una amplia variabilidad, no alcanzan significación estadística hasta el estadio 4. No encontramos variaciones en los niveles de Ca ni de 25 OHD 3 a lo largo de todo el espectro de disfunción renal. Los primeros son normales y los segundos consistentemente bajos en todo momento. Los niveles de P no se modifican hasta el estadio 4, donde han aumentado en relación con el estadio 1. Los niveles de FGF 23 se correlacionan positivamente con los de P (figura 2) y PTHi (figura 3), y negativamente con los niveles de filtrado glomerular (FG) (figura 4) y de 1,25 vit D3 (figura 5). En el análisis multivariado el P, la PTHi y el FG explican de una manera independiente hasta el 55% de la variabilidad de los niveles de FGF 23 (tabla3). Nefrologia 2012;32(5):647-54 Pocos son los pacientes con medicación activa (quelantes del P y derivados de la vitamina D); se concentran en el estadio 5 (tabla 1) y su exclusión no cambia los resultados. DISCUSIÓN El FGF 23 se ha descrito como un marcador independiente de progresión de insuficiencia renal crónica, también en los pacientes diabéticos7. Se relaciona de forma sólida con definidos elementos de riesgo cardiovascular, como la hipertro649 24/9/12 12:07 Página 650 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica originales Tabla 2. Resultados según filtrado glomerular por CKD-EPI Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5A Estadio 5B n = 53 n = 82 n = 61 n = 31 n=7 n = 17 Fósforo (mg/dl) 3,34 ± 0,42 3,34 ± 0,50 3,41 ± 0,46 3,70 ± 0,70 4,20 ± 0,75 5,13 ± 1,84b PTHi (pg/ml) 47,72 ± 9,39 52,35 ± 30,27 80,41 ± 51,45 172,1 ± 82,5b 194,9 ± 109,6b 249,1 ± 153,1b FGF 23 31,32 ± 12,46 42,38 ± 16,26 60,46 ± 27,43 110,61 ± 92,4b 367,32 ± 386b 702 ± 436,4b 25 OHD3 (ng/ml) 11,05 ± 5,74 13,32 ± 6,5 13,29 ± 6,92 14,03 ± 13,03 14,08 ± 11,85 10,56 ± 6,53 1,25 OHD3 (pg/ml) 33,5 ± 13,90 26,24 ± 11,29 22,82 ± 13,60 11,69 ± 10,55 10,75 ± 16,22 5,68 ± 1,47b a a Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (ml/min/1,73 m2): estadio 1 > 90; estadio 2 = 60-89; estadio 3 = 30-59; estadio 4 = 15-29; estadio = 5A < 15; estadio 5B < 10 (TRS). Significación estadística en relación con el estadio 1: a p < 0,01; b p < 0,001. 1,25 OHD3: 1,25 dihidroxivitamina D; 25 OHD3: 25 hidroxivitamina D; FGF 23: factor de crecimiento fibrobástico 23; PTHi: paratohormona intacta. fia ventricular izquierda, la carga aterosclerótica y la disfunción vascular8. Presenta valores elevados según el grado de lesión coronaria y disfunción miocárdica9. En población incidente y prevalente en hemodiálisis10 expresa riesgo de morbimortalidad general, independiente de cualquier otra valoración del metabolismo fosfocálcico. En un amplio y reciente estudio, el FGF 23 se ha mostrado como un potente predictor de mortalidad en la ERC11. 1200 b 1000 FGF 23 (ng/l) 11180_02 800 b 600 400 a 200 0 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5A Estadio 5B Estadio ERC Figura 1. Niveles de factor de crecimiento fibroblástico 23 según estadio de enfermedad renal crónica. Incremento en los niveles de FGF 23 con la progresión de la enfermedad renal. Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (ml/min/1,73 m2): estadio1 > 90; estadio 2 = 60-89; estadio 3 = 30-59; estadio 4 = 15-29; estadio 5A < 15; estadio 5B < 10 (TRS). Significación estadística en relación con el estadio 1: a p < 0,01; b p < 0,001. ERC: enfermedad renal crónica; FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23. 650 De acuerdo con la literatura, los niveles de FGF 23 se incrementan progresivamente a lo largo de todo el espectro de la ERC, hasta multiplicar por 20 sus cifras en los pacientes sometidos a tratamiento sustitutivo. En el estudio más extenso publicado hasta el momento, 3879 pacientes en estadios de ERC entre el 2 y el 4, el FGF 23 alcanza un incremento significativo a partir de descensos del FG de 57,8 ml/min/1,73 m2 comparando con cifras de su población control12. Cuando el comparador es el estadio 1 de ERC, las diferencias se hacen significativas a partir del estadio 413, como en nuestro caso, o del estadio 314. En otros estudios se han encontrado incrementos valorables en estadios más precoces de ERC15. En estas fases ya existe una masa nefronal disminuida y las cifras elevadas de FGF 23 posibilitan una necesaria excreción urinaria incrementada de P16. En todo caso, la precocidad de estos incrementos hay que integrarla no sólo con la carga de P, sino también con las complejas relaciones entre el FGF 23 y la proteína klotho. Si la insuficiencia renal crónica es un estado de deficiente expresión de klotho, definirá una resistencia relativa a la acción del FGF 23, que incrementará necesariamente sus valores17, aunque, en sentido opuesto, se ha descrito que elevados niveles de FGF 23 modulan a la baja la expresión de klotho18. Tal y como se cita en la literatura, encontramos unos aumentos de PTHi en apariencia paralelos a los de FGF 2319. Se han publicado evidencias experimentales que sitúan los incrementos de PTHi posteriores en el tiempo a los de FGF 23, refrendadas con datos clínicos más recientes20. En todo caso, en la patogenia del hiperparatiroidismo secundario el FGF 23 juega un importante papel junto con las alteraciones del sensor de Ca y del receptor de la vitamina D. El FGF 23 habilitado por klotho inhibe la síntesis de PTH. De forma similar a lo que ocurre en el riñón, las paratiroides del paciente con insuficiencia renal expresan menos klotho, de forma que el hiperparatiroidismo secundario puede considerarse un estado de resistencia relativa al FGF 2321. Sabemos que son necesarios ciertos niveles de PTH para la acción del FGF 23 en el Nefrologia 2012;32(5):647-54 25/9/12 10:57 Página 651 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica 1200 1000 FGF 23 (ng/l) 800 600 400 200 0 2 4 6 Fósforo (mg/dl) 8 10 Figura 2. Correlación entre los niveles séricos de factor de crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos de fósforo. r = 0,320; p < 0,001. FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23. originales PTH. Según nuestros datos, no parece probable que los descensos del 1,25 OHD3 se expliquen por los descensos de su sustrato, el 25 OHD3, al ser estos últimos muy anteriores y generalizados en todo el espectro de la ERC. Si bien la literatura recoge series sin correlación de niveles de las dos formas de vitamina D25, también encontraremos lo contrario26. Se ha sugerido que la toxicidad del FGF 23 podría estar mediada parcialmente por los déficits27 de 25 y/o 1,25 vit D3. En nuestra serie, los niveles de 25 vit D3 son bajos en todo momento, sin presentar, como en la amplia serie de Craver28, un descenso progresivo. Hemos realizado simultáneamente las determinaciones de 25 vit D3 con un único kit en muestras de seroteca. Si bien no podemos descartar que nuestros valores sean inapropiadamente bajos, sí podemos afirmar con rotundidad que no descienden con el avance de la insuficiencia renal. Una razón que apuntamos es el hecho de tener un porcentaje más alto de diabéticos en los primeros estadios de insuficiencia renal (en los grupos con un FG > 60 ml/min/1,73 m2 el porcentaje de diabéticos es del 57,4%; entre 30-60 ml/min/1,73 m2 es del 29,6%, y con FG < 30 ml/min/1,73 m2 es del 13%), pacientes estos en los que se ha reconocido una particular propensión29 al déficit de 25 vit D3. hueso y en el riñón22. También conocemos que valores elevados de FGF 23 pueden favorecer la refractariedad al tratamiento del hiperparatiroidismo secundario23. El incremento tardío de la fosfatemia ha sido reconocido de forma universal 30, y así lo han corroborado nuestros datos. Los descensos progresivos de 1,25 OHD3, como los que hemos observado, han sido descritos ampliamente24. El efecto inhibitorio del FGF 23 sobre la α-1 hidroxilasa parece predominar sobre el estimulatorio ejercido por el incremento de Si bien en el análisis univariado los aumentos de FGF 23 van paralelos a los descensos de 1,25 vit D3 (r = –0,40, p < 0,001), en el análisis multivariado los niveles del primero no tienen un condicionante independiente en los niveles del segundo. 1200 1000 1000 800 FGF 23 (ng/l) 1200 FGF 23 (ng/l) 11180_02 800 600 600 400 400 200 200 0 0 0 0 100 200 300 400 Paratohormona intacta (pg/ml) 500 600 Figura 3. Correlación entre los niveles séricos de factor de crecimiento fibroblástico 23 y paratohormona intacta. r = 0,548; p < 0,001. FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23. Nefrologia 2012;32(5):647-54 25 50 75 100 125 Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73 m2) Figura 4. Correlación entre entre los niveles séricos de factor de crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos de filtrado glomerular estimado según CKD-EPI. Variabilidad explicada por el modelo, R2 = 0,733; p < 0,001. FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23. 651 24/9/12 12:08 Página 652 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica originales te el aumento en la expresión de klotho causado por la administración33 de 1,25 vit D3. Esta expresión podría incrementarse también con el bloqueo en la acción o en la síntesis de angiotensina II34. En todo caso, el uso simultáneo de quelantes, al dificultar la absorción intestinal de P, podría disminuir los incrementos de FGF 2335. Se han publicado datos muy favorables con sevelamer36 y recientemente con lantano37. También la combinación de cinacalcet con dosis bajas de vitamina D se ha mostrado especialmente favorable en modular los incrementos de FGF 2338. Todavía por llegar, los análogos de larga duración de la PTH podrían, al disminuir la expresión de los trasportadores de P renales (NPT2a/NPT2c), prevenir los incrementos de FGF 2339. 600 500 400 FGF 23 (ng/l) 11180_02 300 200 100 En nuestro trabajo, no creemos que altere en absoluto la validez de nuestros datos el peso de los pocos pacientes tratados con quelantes y/o vitamina D, especialmente concentrados en diálisis. 0 0 20 40 1,25 OHD3 (ng/ml) 60 Figura 5. Correlación entre los niveles séricos de factor de crecimiento fibroblástico 23 y los niveles séricos de 1,25 OHD3. Variabilidad explicada por el modelo. R2 = 0,325; p < 0,001. 1,25 OHD3: 1,25 hidroxivitamina D; FGF 23: factor de crecimiento fibroblástico 23. A los datos previos sobre el metabolismo fosfocálcico en la progresión de la ERC se han de añadir los propios del FGF 23. En conjunto, la tradicional hipótesis trade off que señala a la hipocalcemia y a la carga de P como los primeros motores de la disminución del 1,25 vit D3 y del aumento de la PTHi ha sido modificada con la llegada del FGF 23, que pugna por ser el primer actor que sale a escena40. La literatura recoge múltiples conexiones fisiológicas y fisiopatológicas entre las dos sustancias, algunas de ellas directas y otras integradas con otros determinantes. Recordemos que la 1,25 OHD3 estimula la síntesis de FGF 23 por el osteocito31, imagen especular y cierre del círculo de retrocontrol del FGF 23 que inhibe la síntesis de 1,25 OHD3 por el riñón. En todo caso, el tratamiento del hiperparatiroidismo con calcitriol y posiblemente con sus análogos, a pesar de incrementar los niveles de FGF 2332, no deja, aunque pueda parecer paradójico, de mejorar el perfil de morbimortalidad de los pacientes tratados. Quizá sea importan- En los próximos años las guías, con mucha probabilidad, definirán un momento de inicio de tratamiento con quelantes del P muy anterior a la aparición de hiperfosfatemia, según los valores de FGF 23 o del incremento en la excreción urinaria de P41. El tratamiento de las alteraciones del metabolismo fosfocálcico en la insuficiencia renal va mucho más allá de la salud ósea y condiciona directamente la mejoría del perfil de morbimortalidad cardiovascular42. Reconocemos como limitación más importante de nuestro estudio la falta de datos referida a la excreción urinaria de P. Tabla 3. Factores asociados con el factor de crecimiento fibroblástico 23. Análisis multivariante Variable independiente β-coeficiente IC 95% t P R2 115,941 86,98-144,90 7,88 0,001 0,52 0,83 0,51-1,16 5,10 0,001 -0,18 0-1,36 -0,22 0,820 Filtrado glomerular (ml/min/1,73m ) -0,99 -1,86- –0,13 -2,25 0,025 Edad (años) 1,930 0,94-2,92 3,83 0,001 Fósforo (mg/dl) PTHi (pg/ml) 1,25 OHD3 (ng/ml) 2 Filtrado glomerular estimado según CKD-EPI (ml/min/1,73 m2): estadio 2 = 60-89; estadio 3 = 30-59; estadio 4 = 15-29; estadio 5A < 15; estadio 5B < 10 (TRS). Significación estadística: ª p < 0,01; b p < 0,001. 1,25 OHD3: 1,25 hidroxivitamina D; IC: intervalo de confianza; PTHi: paratohormona intacta. 652 Nefrologia 2012;32(5):647-54 11180_02 24/9/12 12:08 Página 653 Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica En conclusión, los cambios de paradigma aportados por el conocimiento del papel fisiológico y fisiopatológico del FGF 23, incrementado y activo desde estadios muy tempranos de ERC, posiblemente nos obligarán a adoptar nuevas actitudes y tratamientos más precoces, todo ello en un intento de frenar el ritmo de progresión de la insuficiencia renal y minimizar su impacto como factor de riesgo cardiovascular. Agradecimientos Agradecemos a nuestras becarias Àngels López y Mirta Solà su colaboración. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF 23 in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010;21:1427-35. 2. Jüppner H. Phosphate and FGF-23. Kidney Int Suppl 2011;(121):S24-7. 3. Bernheim J, Benchetrit S. The potential roles of FGF 23 and Klotho in the prognosis of renal and cardiovascular diseases. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2433-8. 4. Vervloet MG, Larsson TE. Fibroblast growth factor-23 and klotho in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2011;1:130-5. 5. Levey AS. A new equation to estimate glomerular filtration rate. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease EPidemiology collaboration). Ann Intern Med 2009;150:604-12. 6. Levey AS, Coresh J. NKF: K/DOQI Clinical Practice. Guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 suppl 1:S1-266. 7. Titan SM, Zatz R, Graciolli FG, dos Reis LM, Barros RT, Jorgetti V, et al. FGFGF 23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:241-7. 8. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Demirkaya E, et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:679-85. 9. Ford ML, Smith ER, Tomlinson LA, Chatterjee PK, Rajkumar C, Holt SG. FGF 23 and osteoprotegerin are independently associated with myocardial damage in chronic kidney disease stages 3 and 4. Another link between chronic kidney disease-mineral bone disorder and heart. Nephrol Dial Transplant 2012;27:727-33. 10. Gutiérrez OM, Manstadt M, Isakova Y, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing haemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584-92. 11. Isakowa T, Xie H, Yang W, Xie D, Anderson AH, Scialla J, et al. Fibroblast growth factor 23 and risk mortality and end-stage renal Nefrologia 2012;32(5):647-54 originales disease in patients with chronic kidney disease. JAMA 2011;305:2432-9. 12. Isakova T, Wahl P, Vargas GS, Gutiérrez OM, Scialla J, Xie H, et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011;79:1370-8. 13. Westerberg PA, Linde T, Wikström B, Ljunggren O, Stridsberg M, Larsson TE. Regulation of fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007;22:3202-7. 14. Van Husen M, Fischer AK, Lehnhardt A, Klaassen I, Möller K, Müller-Wiefel DE, et al. Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease. Kidney Int 2010;78:200-6. 15. Ix JH, Shipak MG, Wassel CL, Whooley MA. Fibroblast growth factor 23 and early decrements in kidney function: The Heart and Soul Study. Nephrol Dial Transplant 2010;25:993-7. 16. Bergwitz C, Jüppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF 23. Annu Rev Med 2010;61:91-104. 17. Kuro-O M. Phosphate and Klotho. Kidney Int Suppl 2011;(121):S20-3. 18. Marsell R, Krajisnik T, Göransson H, Ohlsson C, Ljunggren O, Larsson TE, et al. Gene expression analysis of kidneys from transgenic mice expressing fibroblast growth factor 23. Nephrol Dial Transplant 2008;23:827-33. 19. Zehnder D, Landray MJ, Wheeler DC, Fraser W, Blackwell L, Nuttall S, et al. Cross-sectional analysis of abnormalities of mineral homeostasis, vitamin D and parathyroid hormone in a cohort pre-dialysis patients. The Chronic Renal Impairment in Birmingham (CRIB) Study. Nephron Clin Pract 2007;107:c109-16. 20. Rodriguez M, Felsenfeld AJ. PTH, FGF 23 and early CKD. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3391-3. 21. Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J, Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int 2010;77:211-8. 22. López I, Rodríguez-Ortiz MC, Almadén Y Guerrero F, de Oca AM, Pineda C, et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor. Kidney International 2011;80:475-82. 23. Nakanishi S, Kazama JJ, Nii-Kono T, Omori K, Yamashita T, Fukumoto S, et al. Serum fibroblast growth factor 23 levels predict the future refractory hyperpathyroidism in dialysis patients. Kidney Int 2005;67:1171-8. 24. Gutiérrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et al. Fibroblast growth factor 23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2205-15. 25. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the Study to Evaluate Early Kidney disease (SEEK). Kidney Int 2007;71:31-8. 26. Evenepoel P, Meijers B, Viane L, Bammens B, Claes K, Kuypers D, et al. Fibroblast growth factor-23 in early chronic kidney disease: additional support in favour of a phosphate centric paradigm for 653 11180_02 24/9/12 12:08 Página 654 originales 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1268-76. Prie D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25–dyhydroxyvitamin D and FGF 23 formatin involving the FGF 23/Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1717-22. Craver L, Marco MT, Martínez IC, Rue M, Borràs M, Martín ML, et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5--achievement of K/DOQUI targets ranges. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1171-6. Kayaniyil SH, Retnakaran R, Harris SB, Vieth R, Knight JA, Gerstein HC. Prospective associations of vitamin D with ‚-cell function and glycemia: the PROspective Metabolism and ISlet cell Evaluation (PROMISE) cohort study. Diabetes 2011;60:2947-53. Ketteler M, Petermann AT. Phosphate and FGF23 in earlyCKD: on how to tackle an invisible foe. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2430-2. Barthel TK, Mathern OR, Whitfield GK, Haussler CA, Hopper HA 4th, Hsieh JC. 1,25 dihydroxyvitamin D3/VDR-mediated induction of FGF 23 as well as transcriptional control of other bone anabolic and catabolic genes that orchestrate the regulation of phosphate and calcium mineral metabolism. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;103:381-88. Wesseling-Perry K, Pereira RC, Sahney S, Gales B, Wang HJ, Elashoff R, et al. Calcitriol and doxercalciferol are equivalent in controlling bone turnover, suppressing parathyroid hormone, and increasing fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2011;79:112-9. Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y. Klotho a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol 2003;17:2393-403. Pere Torguet-Escuder et al. FGF 23 en la enfermedad renal crónica 34. Yoon HE, Ghee JY, Piao S, Song JH, Han DH, Kim S. Angiotensin II blockade up regulates the expression of klotho the anti-ageing gene in a experimental model of chronic cyclosporine nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2011;26:800-13. 35. Martin KJ, González EA. Prevention and control of phosphate Retention/Hyperphosphatemia in CKD:MBD: what is normal, when to start, and how to treat. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:440-6. 36. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, Dos Reis LM, Draibe SA, Cuppari L, et al. Early control of PTH and FGF 23 in normophosphatemiv CKD patients: a new target in CKD-MBD. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:286-91. 37. Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casasus ML, Galán A, Martinez-Calero A, Navas V, Rodriguez M, et al. Lanthanum carbonate reduces FGF 23 in chronic kidney disease stage 3 patients. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2567-71. 38. Wetmore JB, Liu S, Krebill R, Menard R, Quarles LD. Effects of cinacalcet and concurrent low dose vitamin D on FGF 23 levels in ESRD (ACHIEVE Study). Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:110-6. 39. Nagai S, Okazaki M, Segawa H, Bergwitz C, Dean T, Potts JT Jr, et al. Acute down-regulation of sodium-dependent phosphate transporter NPT2a involves predominantly the cAMP/PKA pathaway as revealed by signaling-selective parathyroid hormone analogs. J Biol Chem 2011;286:1618-26. 40. Gutiérrez OM. Fibroblast growth factor 23 and disordered vitamin D metabolism in chronic kidney disease : updating the “trade off” hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1710-6. 41. Isakova T, Gutiérrez OM, Wolf M. Blueprint for randomized trials targeting phosphorus metabolism in chronic kidney disease. Kidney Inter 2009;76:705-16. 42. Block GA. Therapeutic interventions for chronic kidney diseasemineral and bone disorders: focus on mortality. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20:376-81. Enviado a Revisar: 7 Oct. 2011 | Aceptado el: 19 May. 2012 654 Nefrologia 2012;32(5):647-54 11500 24/9/12 10:31 Página 655 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales breves Hipercalcemia como efecto secundario de los quelantes de potasio David Arroyo, Nayara Panizo, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles, José Luño Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Nefrologia 2012;32(5):655-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11500 RESUMEN La hipercalcemia es un efecto adverso potencial de las resinas cálcicas de intercambio iónico, de uso frecuente en el tratamiento y la prevención de la hiperpotasemia en la enfermedad renal crónica (ERC). Describimos una serie de siete pacientes con ERC moderada de la consulta de Nefrología Clínica (filtrado glomerular medio estimado por CKD-EPI: 41,29 ± 10,83 ml/min/1,73 m2), que presentan hipercalcemia leve en relación con el tratamiento con poliestireno sulfonato cálcico. El calcio sérico se elevó de media 0,91 ± 0,46 mg/dl, con un descenso paralelo de los niveles de hormona paratiroidea intacta (iPTH) de 49,29 ± 52,24 ng/dl de media. Tras la retirada o la reducción de la dosis, se objetivó una recuperación de las cifras de calcio e iPTH séricos. Los quelantes cálcicos de potasio se deben incluir en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia en pacientes con ERC no avanzada. Palabras clave: Resinas de intercambio iónico. Hipercalcemia. Hiperpotasemia. Poliestireno sulfonato cálcico. Hypercalcemia as a side effect of potassium binding agents ABSTRACT Hypercalcemia is a potential adverse effect of calcium-containing ion exchange resins, often used in the treatment and prevention of hyperkalemia in chronic kidney disease (CKD). We describe a series of seven outpatients with moderate CKD (mean glomerular filtration rate estimated with the CKD-EPI formula 41.29±10.83mL/min/1.73m2), presenting mild hypercalcemia in relation to the treatment with calcium polystyrene sulfonate. Serum calcium increased a mean of 0.91±0.46mg/dL, with a mean concomitant decrease of serum intact parathormone (iPTH) of 52.24±49.29ng/dL. After treatment withdrawal or dose reduction, we observed a recovery of serum calcium and iPTH values. Treatment with calcic potassium binders should be included in the differential diagnosis of hypercalcemia in patients with moderate CKD. Keywords: Ion exchange resins. Hypercalcemia. Hyperpotassemia. Polystyrene sulfonate calcium. INTRODUCCIÓN La hiperpotasemia es una de las alteraciones electrolíticas más frecuentes en el paciente con enfermedad renal crónica (ERC). Se ha estimado que afecta al 2,5% de los pacientes mayores de 65 años con ERC1 y que aparece de forma sintomática con una prevalencia del 1,5% en la población hospitalizada2. La causa principal de la hiperpotasemia en la ERC es la disminución del filtrado glomerular, pero a menudo existen otros factores contribuyentes, como la utilización Correspondencia: David Arroyo Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid. [email protected] de fármacos hiperkalemiantes (bloqueantes del sistema reninaangiotensina-aldosterona, antiinflamatorios no esteroideos, etc.). Además, algunas causas de ERC, como la nefropatía diabética o la nefropatía tubulointersticial, pueden asociar un hipoaldosteronismo hiporreninémico que favorece la aparición de hiperpotasemia con filtrado glomerular moderadamente disminuido3. La hiperpotasemia severa es una condición proarritmogénica, pudiendo producir bradicardia, fibrilación ventricular y finalmente la muerte4,5. Por ello debemos utilizar diversos métodos para su control. La dieta pobre en potasio es una de las primeras medidas a implementar, explicándole al paciente la necesidad de moderar el consumo de frutas y vegetales cru655 11500 24/9/12 10:31 Página 656 originales breves dos, chocolate o frutos secos, y recomendando la doble cocción de verduras y legumbres. Cuando persiste la tendencia a la hiperpotasemia, está indicado el uso de resinas orales de intercambio iónico, que actúan como «quelantes» de potasio6. El más utilizado en nuestro entorno es el poliestireno sulfonato cálcico (PSC), si bien existen otros como el poliestireno sulfonato sódico7. Los efectos adversos más comunes del PSC son la hipopotasemia en pacientes buenos cumplidores con la dieta restrictiva, y el estreñimiento severo, que en ocasiones puede generar oclusiones intestinales8,9. El PSC debe su poder quelante a su contenido en calcio, al intercambiar cada ión de calcio por dos de potasio en el tracto gastrointestinal. Cierta cantidad de este calcio puede ser absorbida. Este hecho no es un problema en los pacientes con estadios más avanzados de enfermedad renal, que presentan tendencia a la hipocalcemia. Sin embargo, en estadios más precoces se pueden elevar levemente las cifras de calcio sérico y, concomitantemente, descender los niveles séricos de hormona paratiroidea intacta (iPTH). Resincalcio® y Sorbisterit® son los dos preparados de PSC disponibles en España; sus fichas técnicas señalan la hipercalcemia como posible efecto adverso10. Las guías de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo del metabolismo óseo mineral mencionan la importancia de recordar el contenido en calcio de las resinas de intercambio iónico11. Se estima que un gramo de PSC contiene 2,1 mmol de calcio elemento12, por lo que un sobre de 15 gramos de Resincalcio® aporta 31,7 mmol de calcio elemento. En un estudio mexicano, se hace una breve referencia al aumento en la absorción de calcio con el uso de estos fármacos, que no es estadísticamente significativo13. No existen otros datos descritos en la literatura referentes a este posible efecto adverso. MATERIAL Y MÉTODOS En 2011, se identificó un paciente con hipercalcemia leve en la consulta externa del Servicio de Nefrología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Se descartaron otras causas conocidas de hipercalcemia, incluyendo aportes exógenos de calcio o vitamina D, y enfermedades concomitantes con afectación ósea. Se valoró la posibilidad de que la hipercalcemia estuviera en relación con el tratamiento con resinas (Resincalcio®), por lo que se procedió a su retirada. Se objetivó la corrección de la hipercalcemia y se comunicó el hecho como evento adverso. Posteriormente, se recogió durante un período de tres meses a todos aquellos pacientes seguidos en nuestra consulta de Nefrología Clínica (que excluye la ERC avanzada con filtrado glomerular inferior a 20 ml/min/1,73 m2), que presentaron elevaciones de la calcemia sin causas secundarias atribuibles diferentes a los aportes de quelantes de potasio. En dichos pacientes, se procedió a retirar o disminuir la dosis de PSC. Se 656 David Arroyo et al. Hipercalcemia por quelantes de potasio recogieron los datos relativos a la función renal, la calcemia y los niveles séricos de iPTH, previos a la introducción del quelante, durante el tratamiento y tras su retirada. Para la revisión bibliográfica, se realizó una búsqueda en la base de datos Pubmed-Medline con los términos MeSH (Medical Subject Heading) «polystyrene sulfonic acid» y «calcium polystyrene sulfonate», tanto solos como en combinación con otros términos MeSH: «hyperkalemia», «hypercalcemia» y «chronic kidney disease». RESULTADOS Se encontraron siete pacientes que cumplían los criterios descritos. Se trata de 6 hombres y una mujer, con edades comprendidas entre los 50 y los 89 años (media: 66 años). Tres pacientes (el 43%) son diabéticos; dos (28,5%) tienen nefropatía intersticial crónica; una (14,3%), lupus eritematoso sistémico, y otro, glomerulonefritis crónica. El filtrado glomerular medio estimado por CKD-EPI es de 41,29 ± 10,83 ml/min/1,73 m2. Cuatro pacientes se clasificaban en estadio 3A, dos en estadio 3B y uno en estadio 4 de la clasificación K/DOQI. El 85% (6 pacientes) seguían tratamiento con bloqueantes del sistema renina-angiotensina para el control de la hipertensión arterial o la proteinuria. El nivel de potasio sérico previo al tratamiento era de 5,9 ± 0,46 mmol/l. La dosis media de Resincalcio® era de 8,93 ± 3,49 g/día. El calcio sérico se elevó de media 0,91 ± 0,46 mg/dl sobre el nivel basal. Asimismo, se observó un descenso paralelo de los niveles de iPTH de 49,29 ± 52,24 ng/dl, equivalente a una caída media del 38,83% sobre los niveles basales. Se indicó la retirada o la reducción de la dosis de PSC. En el seguimiento posterior, se objetivó un retorno de las cifras de calcio e iPTH a valores similares a los basales en casi todos los casos (figura 1, tabla 1). Dado que este evento adverso no está claramente descrito en la literatura, se comunicaron aquellos casos con hipercalcemia bioquímica franca al Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid, a través del Programa de Notificación Espontánea de Reacciones Adversas a Medicamentos («Tarjeta Amarilla»). DISCUSIÓN La hipercalcemia relacionada con el tratamiento con resinas cálcicas de intercambio iónico no es frecuente en la práctica clínica, probablemente porque los quelantes de potasio sólo suelen utilizarse en los estadios avanzados de ERC. En estos estadios coexiste la hiperpotasemia con tendencia a la hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, y ambos efectos se contrarrestan, pudiendo llegar a resultar beneficioso. Nefrologia 2012;32(5):655-8 11500 24/9/12 10:31 Página 657 David Arroyo et al. Hipercalcemia por quelantes de potasio A Calcio (mg/dl) hiporreninémico, como la diabetes o la nefritis intersticial crónica. Si se añade la necesidad de prescribir varios fármacos hiperkalemiantes, como los betabloqueantes, o los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, a menudo a dosis plenas, no es raro ver pacientes con disfunción renal leve o moderada e hiperpotasemia que requiere de medidas terapéuticas. 11 10,5 10 9,5 9 8,5 8 Antes del quelante Con quelante Tras la retirada B PTH (ng/dl) originales breves En estas situaciones, los pacientes presentan valores séricos normales de calcio. Por ello, se debe tener en cuenta este potencial efecto hipercalcemiante del PSC, y por ello debemos incluirlo en los esquemas de diagnóstico diferencial. En nuestra serie, todos los pacientes presentaban filtrado glomerular superior a 25 ml/min/1,73 m2, y en cuatro de los casos se alcanzó hipercalcemia bioquímica. En uno de los casos, esta hipercalcemia persistió porque se consideró imprescindible mantener el tratamiento con el PSC. 200 150 100 50 0 Antes del quelante Con quelante Tras la retirada Figura 1. Evolución de los niveles séricos de calcio (A) y hormona paratiroidea (B) antes de la prescripción de poliestireno sulfonato cálcico, durante el tratamiento y tras su retirada. En azul, valores individuales de cada paciente. En rojo, valores medios de cada variable. PTH: hormona paratiroidea. En ocasiones, encontramos pacientes con tendencia a la hiperpotasemia a pesar de tener estadios más precoces de disfunción renal. Esto se debe a la existencia de ciertas patologías que producen hiperpotasemia por hipoaldosteronismo Concomitantemente con el ascenso de la calcemia, se observa un descenso inverso de la iPTH. En condiciones normales, con valores séricos de iPTH en rango o discretamente elevados, este efecto es anecdótico o incluso beneficioso. Sin embargo, como se observa en la figura 1, en dos casos los pacientes presentaban valores de iPTH inferiores a 20 ng/dl. En esta situación, una mayor inhibición de la paratiroides puede resultar un problema clínico. Estas variaciones de la iPTH también son reversibles con la retirada del PSC. CONCLUSIONES En pacientes con enfermedad renal crónica no avanzada, el tratamiento de la hiperpotasemia con resinas cálcicas de intercambio iónico (PSC) puede producir una hipercalcemia leve, que debe tenerse en cuenta de cara al diagnóstico diferencial. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Tabla 1. Medias de calcio y hormona paratiroidea séricos antes del tratamiento con Resincalcio®, con él y tras su retirada Calcio (mg/dl) PTH (ng/dl) Previo al tratamiento Con el tratamiento Tras la retirada 9,49 ± 0,61 10,40 ± 0,47a 9,67 ± 0,57b 91,00 ± 73,25 41,71 ± 27,31a 63,14 ± 43,56 p < 0,05 respecto al valor previo al tratamiento; b p < 0,05 respecto al calcio con el tratamiento. PTH: hormona paratiroidea. a Nefrologia 2012;32(5):655-8 657 11500 24/9/12 10:31 Página 658 David Arroyo et al. Hipercalcemia por quelantes de potasio originales breves REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Drawz PE, Babineau DC, Rahman M. Metabolic complications in elderly adults with chronic kidney disease. J Am Geriatr Soc 2012;60(2):310-5. 2. Paice B, Gray JM, McBride D, Donnelly T, Lawson DH. Hyperkalaemia in patients in hospital. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;286(6372):1189-92. 3. Alcázar Arroyo R. Alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácidobase en la enfermedad renal crónica avanzada. Nefrologia 2008;28 Suppl 3:87-93. 4. El-Sherif N, Turitto G. Electrolyte disorders and arrhytmogenesis. Cardiol J 2011;18(3):233-45. 5. De Sequera Ortiz P, Pérez García R, Alcázar Arroyo R, Albalate Ramón M, Asegurado P, Ortega Gómez M, et al. Hiperpotasemia en pacientes hospitalizados: ¿podemos evitarla? En: Resúmenes XLI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología. Sevilla; Nefrología 2011;31 Suppl 2:167. 6. Sterns RH, Rojas M, Bernstein P, Chennupati S. Ion-exchange resins for the treatment of hyperkalemia: are they safe and effective? J Am Soc Nephrol 2010;21(5):733-5. 7. Chernin G, Gal-Oz A, Ben-Assa E, Schwartz IF, Weinstein T, Schwartz D, et al. Secondary prevention of hyperkalemia with sodium polystyrene sulfonate in cardiac and kidney patients on renin-angiotensin-aldosterone system inhibition therapy. Clin Cardiol 2012;35(1):32-6. 8. Goutorbe P, Montcriol A, Lacroix G, Bordes J, Meaudre E, Souraud JB. Intestinal necrosis associated with orally administered calcium 9. 10. 11. 12. 13. polystyrene sulfonate without sorbitol. Ann Pharmacother 2011. [Epub ahead of print]. Joo M, Bae WK, Kim NH, Han SR. Colonic mucosal necrosis following administration of calcium polystryrene sulfonate (Kalimate) in a uremic patient. J Korean Med Sci 2009;24(6):120711. Vademecum.es. Ficha técnica de poliestireno sulfonato cálcico. Available at: http://www.vademecum.es/principios-activospoliestireno sulfonato calcico-v03ae01 m1 [Accessed: June 20, 2012]. Torregrosa JV, Bover J, Cannata Andía J, Lorenzo V, de Francisco AL, Martínez I, et al. Recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología para el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica (S.E.N.-M.M.). Nefrología 2011;31 Suppl 1:3-32. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Sorbisterit®. Available at:http://www.aemps.gob.es/cima/ especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=69234&formato =pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf [Accessed: June 20, 2012]. Lagunas-Muñoz J, Méndez-Durán A, Pérez-Grovás H, ArguetaVillamar V, Mejía-Saldívar M, Molina-Pérez A, et al. Eficacia y seguridad del poliestireno sulfonato cálcico en hiperkalemia en pacientes con enfermedad renal crónica. Arch Med Urg Mex 2010;2(1):12-6. Enviado a Revisar: 1 May. 2012 | Aceptado el: 25 Jun. 2012 658 Nefrologia 2012;32(5):655-8 11426_02 24/9/12 10:33 Página 659 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología originales breves Ponderación de resultados para la evaluación global de centros de hemodiálisis Eduardo Parra1, M. Dolores Arenas2, Manuel Alonso3, M. Fernanda Martínez4, Ángel Gamen1, Sagrario Balda5, Pablo Rebollo6, Tomás Martínez7, Fernando Álvarez-Ude8; Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología Servicio de Nefrología. Hospital Reina Sofía de Tudela. Tudela, Navarra (España) Servicio de Nefrología. Hospital Perpetuo Socorro. Alicante (España) 3 Servicio de Nefrología. Hospital Valle del Nalón. Langreo, Asturias (España) 4 Servicio de Nefrología. Hospital Casa de la Salud. Valencia (España) 5 Servicio de Nefrología. King's College Hospital. Londres (Reino Unido) 6 Servicio de Nefrología. BAP Health Outcomes Research. Gijón, Asturias (España) 7 Departamento de Bioestadística. Universidad de Zaragoza. Zaragoza (España) 8 Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia. Segovia (España) 1 2 Nefrologia 2012;32(5):659-63 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11426 RESUMEN Antecedentes: En la actualidad, no disponemos de un sistema de evaluación de centros de diálisis adecuado. Objetivos: Construir una estructura de ponderación global de resultados de hemodiálisis, aceptable por los diferentes agentes y que permita la comparación de centros mediante un indicador compuesto. Métodos: El Grupo de Trabajo de Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología (GT) estableció un conjunto de indicadores preseleccionados. Se constituyó un Grupo Focal (GF), independiente del GT, compuesto por nueve individuos; tres pacientes, tres clínicos y tres gestores sanitarios, que con una metodología reglada valoró dichos indicadores y estableció los indicadores seleccionados. Posteriormente, realizó una ponderación de los indicadores mediante tres rondas de ponderación, separadas cada una de ellas por dos períodos de debate, consistentes en la distribución de 100 puntos entre cada variable, de acuerdo con sus valores personales y el debate sostenido. Resultados: Los resultados clínicos incluyeron: dosis de hemodiálisis, anemia, calcio y fósforo plasmático, tipo de acceso vascular y días de hospitalización. El peso otorgado a cada variable tras la tercera ponderación, expresado como la media de todos los agentes, fue: resultados clínicos, 38,9; mortalidad anual, 25,0; satisfacción con el centro, 12,2; calidad de vida relacionada con salud, 15,6; y costes, 8,3 (total 100). Conclusiones: La estructura de ponderación abarca resultados relevantes y globales e incluye la Correspondencia: Eduardo Parra Servicio de Nefrología. Hospital Reina Sofía de Tudela. Carretera de Tarazona Km 3, 31500 Tudela, Navarra. [email protected] perspectiva de los agentes involucrados; todo ello puede incrementar su aceptabilidad y difusión, así como contribuir al análisis del valor producido por los centros y a la mejorara de los resultados. Palabras clave: Insuficiencia renal crónica terminal. Hemodiálisis. Evaluación de resultados. Calidad asistencial. Calidad de vida. Satisfacción de pacientes. Outcomes weighting for comprehensive haemodialysis centre assessment ABSTRACT Background: At present, there is no adequate system available for evaluating dialysis centres. Objectives: To construct an overall haemodialysis results weighting system, acceptable to the different stakeholders involved which allows the comparison of centres using a compound marker. Method: The Quality Management Work Group of the Spanish Society of Nephrology (WG) established a set of preselected indicators. A Focus Group, independent of the WG, was established. It was made up of nine individuals: three patients, three clinicians and three clinical managers, who assessed these indicators using an approved methodology and established the selected indicators. Finally, the indicators were weighted through three weighting stages, each separated by two debate periods, which involved the distribution of 100 points between each variable, according to the personal assessment and the debate sustained. 659 11426_02 24/9/12 10:33 Página 660 originales breves Results: The clinical results included: haemodialysis doses, anaemia, plasma calcium and phosphorus, type of vascular access, and hospitalisation days. The weighting given to each variable following the third weighting process, expressed as an average of all the factors, was as follows: clinical results 38.9; annual mortality 25.0; satisfaction with the centre 12.2; health-related quality of life 15.6; and cost 8.3 (total 100). Conclusions: The weighting structure covers relevant and overall results and includes the opinion of all stakeholders involved; all of which will increase its acceptability and widespread use and contribute to the analysis of the value produced by the centres and the improvement of the results. Keywords: End stage renal disease. Haemodialysis. Outcome assessent. Quality of health care. Quality of Life. Patient satisfaction. INTRODUCCIÓN En Europa hay más de 180.000 pacientes en hemodiálisis (HD) recibiendo tratamiento en unos 4.000 centros1,2. Se ha objetivado una significativa variabilidad de los resultados del tratamiento entre centros en relación con una heterogénea calidad de la atención recibida por los pacientes3-6. Por otra parte, los costes de la HD en España oscilan entre 30.000 y 47.000 € por paciente y año7,8. Sin embargo, a pesar de la gran importancia social, sanitaria y económica que el tratamiento sustitutivo de la función renal tiene, no disponemos en la actualidad de un sistema de evaluación de centros de diálisis adecuado. El Grupo de Trabajo de Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología (GT) ha desarrollado este estudio para evaluar los centros de HD. El objetivo es crear una estructura de ponderación de resultados de los centros de HD, desde una perspectiva global que incluya: resultados clínicos, mortalidad, calidad de vida relacionada con salud, satisfacción de los pacientes y costes, permitiendo la creación de un indicador compuesto adecuado para establecer una comparación entre centros, y que sea aceptable para los principales actores del tratamiento. MÉTODOS El presente trabajo forma parte del Estudio de Evaluación Global de Centros de Hemodiálisis desarrollado por el GT, cuyo objetivo final es la evaluación efectiva de los centros mediante el análisis de su valor producido. El GT estableció en primer lugar los requisitos necesarios que debía cumplir el sistema de evaluación: sencillo, transparente, global, reproducible, aceptable, útil para la comparación entre centros (benchmarking) y enfocado hacia su mejora. 660 Eduardo Parra et al. Evaluación de resultados de hemodiálisis El GT, compuesto exclusivamente por clínicos y basándose en sus estudios previos9,10, estableció un primer conjunto de indicadores de resultado de HD que denominó indicadores preseleccionados. Posteriormente, constituyó un Grupo Focal (GF) independiente del GT, integrado por nueve individuos que representaban a los principales agentes del proceso; tres pacientes, tres clínicos y tres gestores sanitarios. Se definieron los requisitos de los integrantes del GF; los pacientes debían haber permanecido al menos tres años en HD y coordinado una organización de enfermos renales; los clínicos debían ser de reconocido prestigio y amplia experiencia, dos de ellos nefrólogos y uno internista; para los gestores se definieron sendos perfiles: dirección económica, dirección médica e investigador en servicios de salud. Para realizar el trabajo del GF se estableció una metodología reglada que se desarrollaba en fases sucesivas11,12. Una vez que los integrantes del GF aceptaron su participación, y sin que existiera contacto previo entre ellos, se les remitió vía correo electrónico un documento en el que se detallaba el propósito del estudio y los indicadores preseleccionados. Dos semanas después de recibir el documento se reunieron todos los integrantes del GF para recibir la información verbal sobre el marco del estudio, sus objetivos y los indicadores preseleccionados. A continuación, se estableció una discusión para valorar la incorporación, eliminación o modificación de alguno de los indicadores con el objetivo de obtener los indicadores seleccionados. Posteriormente se procedió a la ponderación individual de los indicadores seleccionados por medio de tres rondas de ponderación, separadas cada una de ellas por un período de debate y reflexión. Por tanto, se realizaron dos períodos de discusión, entre la primera y la segunda, y la segunda y la tercera rondas de ponderación individual. El proceso de ponderación individual consistía en el reparto de cada miembro del GF de 100 puntos entre todos los indicadores seleccionados, de acuerdo con sus valores y opiniones personales, considerando el enriquecimiento producido durante los períodos de discusión. El debate en los períodos de discusión se fomentó contrastando las diferentes ponderaciones entre individuos y agentes. La segunda ronda de ponderación individual podría ser ya aprobada si existiera unanimidad entre los integrantes del GF. En ausencia de unanimidad tras la segunda ronda, se procedía a una tercera ronda de ponderación individual, cuyo resultado medio sería aprobado. La reunión fue dirigida por un miembro del GT, grabada íntegramente y evaluada a posteriori por dos clínicos independientes. Se establecieron los requisitos que debían cumplir los resultados clínicos: su utilización rutinaria en los centros de HD, la presencia de recursos terapéuticos capaces de modificarlos y su relación con la morbilidad y la mortalidad13-15. La ponderación de los resultados clínicos se realizó valorándolos conNefrologia 2012;32(5):659-63 11426_02 24/9/12 10:33 Página 661 Eduardo Parra et al. Evaluación de resultados de hemodiálisis juntamente, aunque se fomentó y documentó la realización de comentarios particulares sobre ellos por parte de los agentes. Posteriormente, en el seno del GT, se consideraría la diferente importancia de cada indicador, siempre que ésta se aprobase por unanimidad. RESULTADOS El conjunto de los indicadores preseleccionados fue establecido por el GT en noviembre de 2007 y se presenta en la tabla 1. Durante el mes de diciembre de 2010, una vez que los integrantes del GF recibieron la documentación sobre las características del estudio y los indicadores preseleccionados, el grupo se constituyó de acuerdo con los requisitos establecidos. Durante la reunión del GF, en la fase de evaluación de los indicadores preseleccionados, se solicitó añadir un nuevo indicador que contemplase el número de días de hospitalización por paciente y año. Dicho indicador surgió por iniciativa del grupo de clínicos y su incorporación fue aprobada por unanimidad. El GF desarrolló la primera y la segunda ronda de ponderación individual de los indicadores seleccionados y, ante la ausencia de unanimidad en la segunda, fue necesaria una tercera. La ausencia de unanimidad tras el segundo debate se produjo por la constatación de diversos miembros del insuficiente peso de la mortalidad. Las ponderaciones de las variables de las tres rondas se muestran en la tabla 2. Los resultados de las ponderaciones, para simplificar, se presentan como la media de cada uno de los tres agentes: pacientes, clínicos y gestores. Durante el segundo período de discusión, a iniciativa del grupo de pacientes, se argumentó sobre la mayor importancia de algunos indicadores clínicos sobre otros. Desde su perspectiva, el originales breves tipo de acceso vascular constituye una variable con especial relevancia debido a la mayor incomodidad y la disminución de la calidad de vida con la que se asocia el catéter central respecto a la fístula arteriovenosa. Los pacientes solicitaron que esta consideración fuese tenida en cuenta a la hora de ponderar los resultados clínicos. Por su parte, el grupo de clínicos secundó la propuesta al estimar el tipo de acceso vascular como el aspecto crítico para obtener resultados adecuados en HD. La duración total de la reunión fue de 210 minutos, separados en dos períodos que tuvieron lugar el mismo día. En relación con las sucesivas rondas de ponderación, los resultados clínicos y la mortalidad anual tendieron a ganar importancia respecto a la inicial, mientras que los otros resultados presentaron la tendencia contraria. La tercera ponderación recibió la aprobación unánime de todos los integrantes del GF. Las variables ponderadas, presentadas como la media de todos los componentes del GF, fueron: para los resultados clínicos, 38,9; mortalidad anual, 25,0; satisfacción de los pacientes con el centro, 12,2; calidad de vida relacionada con salud, 15,6; y costes, 8,3 (total 100). DISCUSIÓN La evaluación de tecnologías sanitarias y la medicina basada en la evidencia tienen como referente principal el beneficio del paciente. Sin embargo, los indicadores que utilizan están controlados por profesionales de la investigación, que no consideran la opinión de los pacientes ni de otros agentes involucrados16. Esta circunstancia frecuentemente ocasiona la indiferencia o el rechazo del sistema de evaluación por parte de pacientes, clínicos y gestores. Incorporar la opinión de los Tabla 1. Indicadores preseleccionados por el Grupo de Trabajo de Gestión de la Calidad Indicadores preseleccionados Resultados clínicos Variables de resultado clínico por centro Dosis de hemodiálisis % de pacientes con Kt/v > _ 1,4 Anemia % de pacientes con hemoglobina entre 11-13 g/dl Calcio plasmático % de pacientes con calcio plasmático entre 8,4-9,5 mg/dl Fósforo plasmático % de pacientes con fósforo plasmático entre 2,7-5 mg/dl Acceso vascular % de pacientes con fístula autóloga Hospitalización Días de hospitalización por paciente y año (media + DS) a Mortalidad anual % mortalidad anual por centro Satisfacción pacientes Encuesta de satisfacción de pacientes con el centro (media + DS) Calidad de vida Encuesta SF-36 (media + DS) Costes Coste anual por paciente y año Indicador introducido posteriormente por el Grupo Focal, pero no incluido por el Grupo de Trabajo en la preselección de indicadores. DS: desviación estándar; Kt/V: K (aclaramiento de urea del dializador); t: tiempo en diálisis; V: volumen de distribución de la urea; SF: short form. a Nefrologia 2012;32(5):659-63 661 11426_02 24/9/12 10:33 Página 662 Eduardo Parra et al. Evaluación de resultados de hemodiálisis originales breves Tabla 2. Ponderación de los indicadores seleccionados, realizada por pacientes, clínicos y gestores, en primera, segunda y tercera ronda Resultados Primera ponderación Segunda ponderación Tercera ponderación Pa Cb Gc media P C G media P C G media Resultados clínicos 31,7 31,7 40,0 34,4 40,0 40,0 38,3 39,4 40,0 40,0 36,7 38,9 Mortalidad anual 26,7 16,7 20,0 21,1 25,0 25,0 18,3 22,8 25,0 28,3 21,7 25,0 Satisfacción pacientes 16,7 18,3 10,0 15,0 11,7 11,7 14,0 12,4 11,7 11,7 13,3 12,2 Calidad de vida 16,7 21,7 20,0 19,4 15,0 16,7 17,7 16,4 15,0 15,0 16,7 15,6 Coste 8,3 11,7 10,0 10,0 8,3 6,7 11,7 8,9 8,3 5,0 11,7 8,3 Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 a P: media de los tres pacientes; b C: media de los tres clínicos; c G: media de los tres gestores. diferentes agentes, especialmente de los pacientes, e integrar sus puntos de vista debería constituir un aspecto crítico de la evaluación de resultados de cualquier proceso. La democratización de los sistemas de evaluación es un elemento esencial para facilitar su aceptación y lograr resultados satisfactorios. Los modelos de certificación y acreditación de centros de diálisis asumen el cumplimiento de ciertos requisitos y estándares sin considerar la opinión de los agentes afectados. Además, estos modelos resultan inadecuados para establecer comparaciones entre diferentes centros. Por otra parte, el modelo propuesto por la Fundación Europea para la Gestión de la Calidad (EFQM) otorga un valor desproporcionado a los indicadores de proceso (que denomina agentes) en detrimento de las variables de resultado. Los indicadores de proceso deben considerarse como una táctica al servicio del objetivo principal, que está constituido por los resultados finales, y son proporcionales al valor producido17. Pensamos que la creación de un indicador compuesto puede facilitar la comparación entre los diferentes centros (benchmarking) y ayudar a la evaluación efectiva del valor producido por cada uno de ellos. Un indicador de estas características puede maximizar el estímulo para la mejora de los centros. El modelo también permite la desagregación de los diferentes componentes del indicador, evitando de esta manera la pérdida de información asociada a un indicador único. Cuando la información se obtiene individualizadamente, también posibilita el ajuste de comorbilidades por centros. Por tanto, el modelo combinaría el estímulo producido por un indicador único con la presencia de información desagregada, enfocada hacia la mejora de los centros. El modelo es global, al considerar todas las variables relevantes del proceso de HD. Asociando una calificación automática, previamente acordada, a los resultados de cada centro, entendemos que el modelo también es sencillo, así como capaz de proporcionar transparencia y reproductibilidad a la evaluación de los centros. La metodología de GF se eligió porque constituye una forma útil de obtener y procesar información basada en fuentes 662 complejas y cualitativas, llenas de detalles e interlocutores diferentes. La metodología requiere capacidad para integrar puntos de vista, creencias y experiencias diversas, lo cual es posible desde la perspectiva del GF. Para lograr el objetivo de ponderar las diferentes variables, auténtico propósito del estudio, no se consideró necesario un análisis de datos cuantitativo asistido por ordenador; no obstante, se utilizó una metodología reglada. En relación con la evolución del proceso de ponderación individual, los resultados clínicos y la mortalidad anual fueron ganando progresiva importancia en las ponderaciones segunda y tercera respecto a la primera, mientras que la satisfacción y la calidad de vida fueron perdiéndola. Esta evolución podría sugerir una tendencia a otorgar más valor, a medida que se profundiza en la compresión de las variables, a aquellas que resultan más objetivas. Un aspecto muy destacable lo constituye el hecho de que las ponderaciones iniciales, antes de la primera discusión, no fueron radicalmente distintas entre los diversos agentes, sino comparables, y con una diferencia máxima de 10 puntos sobre 100. Es más, los resultados de la segunda y la tercera ponderación fueron similares en los tres grupos, lo cual pone de relieve el consenso alcanzado a través de la discusión y convergencia de opiniones tras el debate. Esta evolución sugiere que los puntos de vista de agentes heterogéneos no son muy diferentes una vez que todos sus miembros comprenden con profundidad el significado de los resultados y reflexionan sobre ellos. No obstante, el estudio presenta diversas limitaciones. Por una parte, la representatividad de los grupos puede ser insuficiente para establecer la opinión de los agentes. Sin embargo, las diferencias de las ponderaciones finales intraagentes (pacientes, clínicos y gestores) fueron pequeñas (los resultados no se presentan para simplificar). Hubo un máximo de 12 puntos en una variable, 10 en tres casos y menos de 10 en el resto, lo que sugiere validez interna. Por otra parte, puesto que todos los miembros del GF provenían de un mismo entorno cultural, los resultados pueden no ser extrapolables a otros territorios en los que predominen valores diferentes. Nefrologia 2012;32(5):659-63 11426_02 24/9/12 10:33 Página 663 Eduardo Parra et al. Evaluación de resultados de hemodiálisis originales breves En resumen, la estructura de ponderación de resultados de HD propuesta parece apropiada para la evaluación de los centros, ya que contempla los resultados relevantes desde una perspectiva global y les otorga un peso acorde con los valores de los agentes involucrados en el proceso. Una evaluación de estas características puede resultar más aceptable para pacientes, clínicos y gestores, así como albergar una mayor legitimidad para su efectiva implantación y difusión, al tiempo que contribuye a estimar el valor producido por los centros y a mejorar sus resultados. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. ANEXO. Tabla que expresa la homogeneidad y contingencia entre las diferentes ponderaciones intraagentes; la tercera incluye también los resultados para los tres agentes conjuntamente Resultados Primera ponderación P a C b Segunda ponderación Tercera ponderación G P C G P C G PCG c χ2 de Pearson (homogeneidad) Valor 28,500 31,363 12,500d 10,012d 7,143d 7,212d 10,929d 2,017d 7,170d 4,180d Significación (p) 0,000 0,000 0,130d 0,264d 0,521d 0,514d 0,206d 0,980d 0,518d 0,841d Valor 0,295 0,308 0,200d 0,180d 0,158d 0,153d 0,187d 0,082d 0,153d 0,117d Significación (p) 0,000 0,000 0,130 0,264 0,521 0,514 0,206 0,980 0,518 0,841d Coeficiente de contingencia d d d d d d d a P: pacientes; b C: clínicos; c G: gestores. Estadísticamente significativo p < 0,05; d resultados que indican homogeneidad en la valoración realizada por los agentes. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. European Commission, Eurostat, Total population. Available at: http://epp.eurostat.ec.europa.eu/tgm/table.do?tab=table&language=en&pcode=tps00001&tableSelection=1&footnotes=yes&labeling=labels&plugin=1 [Accessed: July 5, 2012]. 2. Kramer A, Stel V, Zoccali C, Heaf J, Ansell D, Grönhagen-Riska C, et al; ERA-EDTA Registry. An update on renal replacement therapy in Europe: ERA-EDTA Registry data from 1997 to 2006. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3557-66. 3. Reddan DN, Frankenfield DL, Klassen PS, Coladonato JA, Szczech L, Johnson CA, et al. Regional variability in anaemia management and haemoglobin in the US. Nephrol Dial Transplant 2003;18:147-52. 4. Fink JC, Zhan M, Blahut SA, Soucie M, McClellan WM. Measuring the efficacy of a quality improvement program in dialysis adequacy with changes in center effects. J Am Soc Nephrol 2002;13:2338-44. 5. Saudan P, Halabi G, Perneger T, Wasserfallen JB, Kossovsky M, Feldman H, et al. Variability in quality of care among dialysis units in western Switzerland. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1854-63. 6. Hecking E, Bragg-Gresham JL, Rayner HC, Pisoni RL, Andreucci VE, Combe C, et al. Haemodialysis prescription, adherence and nutritional indicators in five European countries: results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004;19:100-7. 7. Parra Moncasi E, Arenas Jiménez MD, Alonso M, Martínez MF, Gamen Pardo A, Rebollo P, et al.; Grupo de Gestión de la Calidad de la Sociedad Española de Nefrología. Multicentre study of haemodialysis costs. Nefrologia 2011;31(3):299-307. 8. Villa G, Rodríguez-Carmona A, Fernández-Ortiz L, Cuervo J, Rebollo 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. P, Otero A, et al. Cost analysis of the Spanish renal replacement therapy programme. Nephrol Dial Transplant 2011;26(11):3709-14. Alcázar JM, Arenas MD, Alvarez-Ude F, Virto R, Rubio E, Maduell F, et al. Preliminary results of the Spanish Society of Nephrology multicenter study of quality performance measures: hemodialysis outcomes can be improved. Nefrologia 2008;28(6):597-606. Parra E, Ramos R, Betriu A, Paniagua J, Belart M, Martínez T. Effect of a quality improvement strategy on several haemodialysis outcomes. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2943-7. Kitzinger J. Qualitative Research. Introducing focus groups. BMJ 1995;311:299-302. Powell RA, Single HM. Focus groups. Int J Qual Health Care 1996;8:499-504. Mainz J. Defining and classifying clinical indicators for quality improvement. Int J Qual Health Care 2003;15:523-30. Rocco MV, Frankenfield DL, Hopson SD, McCellan WM. Relationship between clinical performance measures and outcomes among patients receiving long-term hemodialysis. Ann Intern Med 2006;145:512-9. Plantinga LC, Fink NE, Jaar BG, Sadler JH, Levin NW, Coresh J, et al. Attainment of clinical performance targets and improvement in clinical outcomes and resource use in hemodialysis care: a prospective cohort study. BMC Health Serv Res 2007;7:5. Tomes N. Patient empowerment and the dilemmas of late-modern medicalisation. Lancet 2007;369:698-700. Porter ME. What is value in health care? N Engl J Med 2010;363(26):2477-81. Enviado a Revisar:12 Mar. 2012 | Aceptado el: 25 Jun. 2012 Nefrologia 2012;32(5):659-63 663 11395_02 24/9/12 10:34 Página 664 originales breves http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Importancia de la hemodiafiltración precoz en el tratamiento de la acidosis láctica asociada a la administración de metformina Anna Baró-Serra1, Bernat Guasch-Aragay2, Nàdia Martín-Alemany2, Josep M. Sirvent1, Martí Vallès-Prats2 1 2 Servicio de Medicina Intensiva (UCI). Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona Nefrologia 2012;32(5):664-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11395 RESUMEN La metformina es un fármaco muy utilizado en pacientes con diabetes tipo 2. La acidosis láctica asociada a metformina (ALAM) en pacientes diabéticos es poco frecuente, pero puede llegar a ser grave. De todas formas, la relación entre metformina y acidosis láctica ha sido muy controvertida. Presentamos siete casos de pacientes con ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año y que fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. Existen algunos factores de riesgo que parecen predisponer a esa patología, como fracaso renal agudo, situaciones de hipoxemia y sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, hepatopatía y en cuadros de deshidratación. Es por ello por lo que se desaconseja su utilización en pacientes con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2. Todos los pacientes que presentamos fueron tratados de forma precoz con hemofiltración. La mortalidad de nuestra serie fue del 16,6%. Consideramos que la ALAM es una enfermedad grave que requiere un diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos los pacientes, pero puede mejorar el pronóstico en aquellos que están más graves si se inicia de forma precoz. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía existe controversia en los distintos estudios publicados. Palabras clave: Metformina. Acidosis láctica. Insuficiencia renal. Hemodiafiltración. Correspondencia: Anna Baró Serra Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Av. de Francia, s/n. 17002 Girona. [email protected] 664 The importance of early haemodiafiltration in the treatment of lactic acidosis associated with the administration of metformin ABSTRACT Metformin is a drug widely used in type 2 diabetic patients. The metformin-associated lactic acidosis (ALAM) in diabetic patients is rare but can be serious. However, the relationship between metformin and lactic acidosis has been controversial. We present seven cases of patients with ALAM who came to our centre over a period of one year and who were treated early with hemofiltration. There are some risk factors that appear to predispose to the pathology, such as: acute renal failure, hypoxemia, and sepsis situations, cardiac or respiratory failure, previous history of lactic acidosis, liver disease, and dehydration boxes. That is why their use is discouraged in patients with GFR below 30mL/min/1.73m2. All patients described were treated early with hemofiltration. The mortality in our series was 16.6%. We believe that the ALAM is a serious condition that requires prompt diagnosis and early treatment. Renal replacement therapy is not the solution for all patients but can improve prognosis in those more severe if started early. We should limit the use of metformin in diabetic patients with impaired renal function, although there is still controversy in the various published studies. Keywords: Metformin. Lactic acidosis. Kidney failure. Hemodiafiltration. INTRODUCCIÓN La metformina es un fármaco utilizado frecuentemente en los pacientes con diabetes tipo 2. La acidosis láctica asociada a metformina (ALAM) es una complicación poco frecuente pero 11395_02 24/9/12 10:34 Página 665 Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica que se presenta con una elevada mortalidad en los pacientes diabéticos. La relación entre metformina y acidosis láctica ha sido motivo de controversia; a pesar de la reciente revisión Cochrane en que no se contraindica su administración, varios autores evidencian que existe una relación entre su administración y la presentación de esta importante complicación. El objetivo de nuestro trabajo fue determinar el diagnóstico, el tratamiento precoz y la supervivencia de una serie de pacientes con ALAM. Presentamos siete casos de pacientes con ALAM que llegaron a nuestro centro en un período de un año y que fueron tratados de forma precoz con hemodiafiltración. OBSERVACIONES CLÍNICAS Caso 1 Varón de 63 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, hiperuricémico, con síndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueño, anemia normocítica normocroma e insuficiencia renal crónica en estadio 3A (filtrado glomerular estimado [FGe] de 35 ml/min/1,73 m2 por MDRD). Consulta a su hospital comarcal por anuria de 24 horas de evolución con hipogastralgia, diarrea y sensación disneica. Sin fiebre. Hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1 y en ella destaca un empeoramiento de la función renal e hipercaliemia, con acidosis metabólica severa, lactato y anión GAP elevados. Presenta agitación psicomotora, taquipnea, tendencia a la hipotensión arterial y depresión respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal y se inicia perfusión de dopamina. Se administra bicarbonato sódico para corrección del pH y se inicia tratamiento para la hipercaliemia. El paciente es trasladado a nuestro centro, donde ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). A su llegada, presenta acidosis metabólica e hipercaliemia en corrección, pero destaca aumento importante del lactato en sangre e inestabilidad hemodinámica. El paciente se mantiene en anuria. Se decide iniciar hemodiafiltración venovenosa continua (HDFVVC), administración de bicarbonato, perfusión de noradrenalina y dopamina por refractariedad, así como tratamiento antibiótico empírico con piperacilina-tazobactam, aunque no presentaba parámetros sépticos y los cultivos finalmente resultaron negativos. El paciente se extubó a los 5 días de ingreso en UCI. La perfusión de aminas se pudo retirar a las 72 h de ingreso. Se mantuvo HDFVVC durante 5 días hasta que inició diuresis espontánea. El paciente fue trasladado a planta de Nefrología sin requerir hemodiálisis. Fue dado de alta después de 16 días de hospitalización y con un FGe de 32 ml/min/1,73 m2, que se mantuvo en el control ambulatorio. Caso 2 Varón de 75 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/8 h; hipertenso, con enfermedad pulmonar Nefrologia 2012;32(5):664-9 originales breves obstructiva crónica (EPOC) e insuficiencia renal crónica en estadio 3A (FGe de 35 ml/min/1,73 m2 por MDRD), que consulta a otro centro por diarrea, sensación disneica y oligoanuria de 8 días de evolución. A su llegada al centro presenta hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1; destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado, empeoramiento de la función renal e hipercaliemia severa. Electrocardiograma en taquicardia sinusal con ondas T picudas. No se realizó tratamiento de la acidosis metabólica ni de la hiperpotasemia y se trasladó a nuestro centro. A su llegada, con tensión arterial (TA) 95/50, en la analítica presentaba empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento del lactato. Ingresa en la UCI, donde se inicia HDFVVC y perfusión de noradrenalina, que se puede retirar a las 24 horas. Se realiza tratamiento de la acidosis con bicarbonato sódico y tratamiento antibiótico empírico con ceftriaxona, sin aumento de parámetros sépticos y con cultivos que resultaron negativos. Se inicia ventilación mecánica no invasiva sin necesidad de intubación. Se mantiene con HDFVVC durante 2 días hasta presentar diuresis espontánea y mejoría de la función renal, sin requerir sesiones de hemodiálisis posterior. Es dado de alta con FGe > 60 ml/min/1,73 m2, siguiendo control ambulatorio. Caso 3 Varón de 70 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con glicazida y metformina, 850 mg/8 h, hipertenso y con hipertrofia benigna de próstata, que consulta a otro centro por malestar general y vómitos de 48 horas de evolución. Función renal previa normal. A su llegada presenta hemodinámica estable. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado, empeoramiento de la función renal con hiperpotasemia severa. Se realizó tratamiento de la hiperpotasemia y de la acidosis metabólica y se decide traslado a nuestro centro. A su llegada, se objetiva empeoramiento de la función renal con aumento del lactato en sangre. Electrocardiograma en ritmo sinusal, con ondas T picudas. Dada la estabilidad del paciente, se administra bicarbonato sódico y se decide hemodiafiltración convencional intermitente, que toleró sin incidencias. Presentó muy buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de nuevas sesiones de hemodiálisis. Fue dado de alta tras 5 días de hospitalización, con un FGe > 60 ml/min/1,73 m2, siguiendo control ambulatorio. Caso 4 Mujer de 78 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, hipertensa, dislipémica, con antecedente de ictus isquémico y controlada en consultas de cardiología por angina y disnea clase funcional II (ecocardiografía con alteraciones segmentarias apicales, disfunción ventricular leve con fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 665 11395_02 24/9/12 10:34 Página 666 Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica originales breves Tabla 1. Características de los pacientes CASO 1 Sexo/edad Varón/63 años CASO 2 Varón/75 años CASO 3 CASO 4 Varón/70 años Mujer/78 años CASO 5 Varón/76 años CASO 6 Varón/52 años CASO 7 Varón/75 años DM2 (metformina) DM2 (metformina) DM2 (metformina DM2 (metformina) DM2 (metformina DM2 (metformina) DM2 (metformina) HTA HTA + glicazida) + vildagliptina) EPOC HTA SAHOS EPOC HTA EPOC IRC (FG 35-40) IRC (FG 35) HBP Microlitiasis renal - Hipogastralgia - Hipogastralgia - Malestar general - Malestar general - Diarrea - Diarrea - Vómitos - Disnea - Disnea - Anuria (24 h) - Oligoanuria 140/72 138/46 131/51 132/52 200/110 170/120 136/86 Creatinina (mg/dl) 10 14 10,4 1,7 11 13,7 1,5 Urea (mg/dl) 135 320 200 121 251 219 44 Na/K (mEq/l) 136/7,8 135/8 135/9 128/5,7 /6,7 /5,6 141/3,5 pH 6,8 7,11 6,9 6,9 6,96 6,8 7,32 Bicarbonato (mEq/l) 13 9,2 7,6 11,1 4 - 21 Lactato (mg/dl) 14 - - - - - - Anión GAP 23 49 30 21 - Tiempo de derivación 5 horas 10 horas 5 horas 11 horas 5 horas 4 horas 13 horas TAi en nuestro centro 70/55 95/50 125/55 51/42 105/60 62/37 119/75 Lactato 135 Lactato 77 Lactato 91 Lactato 129 Lactato 135 Lactato> 135 Lactato 88 K 5,1 K 8,8 K7 K 4,9 K 6,2 K 4,4 K 4,9 Antecedentes Motivo de consulta TA inicial Analítica a la llegada a nuestro centro pH 7,26; HCO3 24 HTA - Dolor Asma - Malestar general - Malestar general - Malestar general - Dolor abdominal - Diarrea - Fiebre - Disminución nivel de - Dolor abdominal interescapular - Diarrea conciencia (GCS 10) - Vómitos - pH 6,96; HCO3 4,5 pH 7,08; HCO3 9,2 pH 7,17; HCO3 17,5 pH 7,02; HCO3 7,02 pH 6,89; HCO3 4,4 pH 7,11; HCO3 18 Aclaramiento lactato 24 h Normal BRDHH TQS con T picudas BRDHH BRDHH Normal Normal Negativos Negativos – Negativos Negativos Negativos Negativos Piperacilina-Tazobactam Ceftriaxona – Piperacilina-tazobactam Ceftriaxona Piperacilina-tazobactam Ceftriaxona + claritromicina HDFVVC 5 días Diálisis (HTA) + HDFVVC 2 días Diálisis HDFVVC 24 horas HDFVVC 24 horas HDFVVC 6 horas HDFVVC 24 horas Noradrenalina (2,35 µg/kg/min) + dopamina (4,4 µg/kg/min) Noradrenalina (0,55 µg/kg/min) – Noradrenalina Noradrenalina (1,12 µg/kg/min) Noradrenalina (2,95 µg/kg/min) Noradrenalina (0,235 µg/kg/min) IOT VMNI Espontánea IOT IOT IOT Espontánea Ingreso en UCI 7 días 4 días NO 2 días (éxitus) 9 días 9 días 4 días T. hospitalización 16 días 9 días 7 días 2 días 15 días ECG Cultivos Antibioticoterapia Tratamiento Aminas Ventilación (1,78 µg/kg/min) + dopamina (13,3 µg/kg/min) 11 días BRDHH: bloqueo de rama derecha del haz de his; DM2: diabetes mellitus 2; ECG: electrocardiograma; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FG: filtrado glomerular; GCS: escala de Glasgow; HBP: hipertrofia benigna de próstata; HDFVVC: hemodiafiltración venovenosa continua; HTA: hipertensión arterial; IOT: intubación orotraqueal; IRC: insuficiencia renal crónica; SAHOS: síndrome de apnea-hipoapnea del sueño; T.: tiempo; TA: tensión arterial; TAi: tensión arterial inicial; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VMNI: ventilación mecánica no invasiva. 63%; coronariografía normal). Función renal previa normal. La paciente consulta a otro centro por malestar general con 666 astenia y debilidad en extremidades inferiores de dos días de evolución, con algún episodio diarreico. Estando en su SerNefrologia 2012;32(5):664-9 11395_02 24/9/12 10:34 Página 667 Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica vicio de Urgencias, presenta dolor epigástrico con irradiación a la espalda, inestabilidad hemodinámica con TA 65/35, bradicardia a 35 lpm, sudoración y oligoanuria. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa con anión GAP elevado. Se administra bicarbonato y se inicia perfusión de dopamina. Se intuba a la paciente por insuficiencia respiratoria y se deriva a nuestro centro. A su llegada se halla hemodinámicamente inestable, con TA 51/42 y anuria; se inicia perfusión de noradrenalina y se mantiene dopamina por refractariedad. La analítica se muestra en la tabla 1. Se realiza ecocardiografía urgente que no muestra alteraciones significativas. Se le realiza una tomografía axial computarizada (TAC) tóraco-abdominal que no muestra patología aguda. Se ingresa en UCI, donde se corrige la acidosis metabólica, y se inicia HDFVVC. Con mala evolución posterior, la paciente presenta fallo multiorgánico refractario, siendo éxitus a las 36 horas de su ingreso. Caso 5 Varón de 76 años, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, y vildagliptina; EPOC, litiasis renal derecha diagnosticada por cuadro de hematuria y en tratamiento con ibuprofeno. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro por malestar general y dolor abdominal de tres días de evolución. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca acidosis metabólica severa, empeoramiento de la función renal con hiperpotasemia severa. De forma rápidamente progresiva presenta insuficiencia respiratoria, por lo que se procede a intubación orotraqueal. Se realiza tratamiento con bicarbonato sódico y se decide su traslado a nuestro centro. A su llegada presenta hemodinámica inestable con necesidad de noradrenalina a dosis altas; en la analítica se muestra un empeoramiento de la acidosis metabólica y aumento del lactato. Se ingresa en la UCI, donde se inicia HDFVVC durante 24 horas. El paciente presenta muy buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo, y es dado de alta después de 15 días de hospitalización, con FGe de 48 ml/min/1,73 m2, siguiendo control ambulatorio. Caso 6 Varón de 52 años originario de Bélgica, y que se encontraba en nuestro país de vacaciones, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h, EPOC y fumador. Función renal previa normal. El paciente consulta a otro centro por malestar general y disminución del nivel de conciencia de horas de evolución. Al parecer, había presentado diarreas en las últimas 24 horas. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca escala de Glasgow (GCS) de 10 e hipoglucemia severa, de 49 mg/dl; acidosis metabólica severa, insuficiencia renal aguda con creatinina de 13,7 mg/dl e hiperpotasemia severa. Se deriva a nuestro centro, donde llega con Nefrologia 2012;32(5):664-9 originales breves TA 110/70, empeoramiento de la acidosis metabólica y de la función renal, aumento de lactato, GCS de 13 con pupilas anisocóricas fotorreactivas. Se administra bicarbonato y se realiza una tomografía computarizada craneal que descarta patología intracraneal, con posterior reversión espontánea de la anisocoria. Ingresa en la UCI inestable, se inicia perfusión de noradrenalina a altas dosis y se procede a intubación orotraqueal. Se inicia HDFVVC y profilaxis antibiótica con piperacilin-tazobactam sin aumento de parámetros sépticos y con cultivos que resultaron negativos. Se descartó intoxicación por metanol o etilenglicol y al mismo tiempo se inicia perfusión de etanol, que se retira a las 12 horas de ingreso al descartarse intoxicación mediante pruebas de laboratorio. Presenta acidosis metabólica mantenida con lactato > 135 mg/dl y aumento de la inestabilidad hemodinámica durante las primeras 24 horas. A las 36 horas de ingreso se pueden disminuir las aminas vasoactivas hasta llegar a retirarse el séptimo día de ingreso. Buena evolución posterior sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo; se trasladó a su país después de 13 días de hospitalización en nuestro centro, con creatinina de 2,59 y un FGe de 26 ml/min/1,73 m2. Caso 7 Varón de 75 años, alérgico a la aspirina, la penicilina y las quinolonas, hipertenso, asmático, con diabetes tipo 2 en tratamiento con metformina, 850 mg/24 h. El paciente consulta a su hospital comarcal por cuadro de malestar general con fiebre y vómitos abundantes. La analítica inicial se describe en la tabla 1. Destaca ligera insuficiencia renal con acidosis metabólica. Se realiza ecografía abdominal que resulta normal. Se deriva a nuestro centro. A su llegada a Urgencias, presenta hemodinámica inestable con TA indetectable e insuficiencia respiratoria; se inicia perfusión de aminas vasoactivas a dosis bajas. Dado su estado crítico, se le realiza TAC, que no mostró hallazgos patológicos. Ingresa en la UCI, se continúa con perfusión de aminas vasoactivas a dosis bajas. Se inició HDFVVC durante 24 horas por oligoanuria. Se inició tratamiento antibiótico con ceftriaxona y claritromicina, a pesar de no aumentar los parámetros sépticos y con cultivos negativos. Buena evolución posterior, con normalización de la analítica sin necesidad de tratamiento renal sustitutivo. El paciente es dado de alta a su domicilio después de 11 días de hospitalización, con FGe > 60 ml/min/1,73 m2. DISCUSIÓN La acidosis láctica puede aparecer durante el tratamiento con metformina y tiene una incidencia baja; diferentes estudios hablan de una incidencia de 1 a 8 casos por cada 100.000 pacientes tratados por año1-3. Como en todos nuestros casos, habitualmente se presenta con un cuadro de síntomas inespecíficos, como malestar general, mialgias o molestias abdominales (diarrea, náuseas y vómitos). El 667 11395_02 24/9/12 10:34 Página 668 originales breves empeoramiento de la función renal se presenta a consecuencia de la deshidratación y la nefrotoxicidad farmacológica causada por la acumulación de la metformina como resultado de la reducción de su eliminación renal (acidosis láctica tipo B). Se define analíticamente por un pH inferior a 7,35; bicarbonato menor de 22 mEq/l; lactato superior a 5 mmol/l; y anión GAP aumentado [Na – (HCO3 + CI) > 10-12]. Según distintos estudios4, en la ALAM se suelen presentar unos niveles de pH en sangre inferiores, en comparación con las acidosis lácticas de otro origen. La metformina es un fármaco de la familia de las biguanidas que se ha utilizado desde principios de 1950 en pacientes afectos de diabetes mellitus tipo 2 y que ha demostrado una reducción en la mortalidad de hasta el 36% en pacientes obesos5, y también una disminución en la morbilidad y mortalidad por patologías cardiovasculares4. Su mecanismo de acción es antihiperglicemiante y se basa en la inhibición de la gluconeogénesis hepática, el aumento de la utilización celular de la glucosa, la disminución de la absorción gastrointestinal de glucosa y la reducción del metabolismo hepático del lactato6. La toxicidad de la metformina se basa en su unión a la membrana mitocondrial y a la inhibición de la fosforilación oxidativa, haciendo que el piruvato sea transformado en lactato. Tiene una vida media de 1,5 a 2 horas, circula no unida a proteínas y en un 90% se elimina por vía renal. En situaciones de insuficiencia renal aguda (FGe menor de 60 ml/min/1,73 m2), la vida media de la metformina aumenta, con riesgo de acumularse3. El lactato se produce a través del metabolismo del piruvato. El piruvato es el resultado final de la glucólisis, y éste, mediante el ciclo de Krebs, se acaba transformando en CO2 y agua, y en situaciones de anaerobiosis se convierte en lactato. El aumento en las concentraciones séricas de lactato (> 45 mg/dl) pueden ser debidas a un aumento en su producción, a una disminución en su metabolización o a la existencia de alteraciones en la oxirreducción celular. Puede verse aumentada la concentración de lactato en situaciones de inestabilidad hemodinámica e hipoxia tisular (acidosis láctica tipo A) y en la acumulación de algún fármaco o droga (acidosis láctica tipo B)2. Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica con otros tratamientos hipoglicemiantes10. Dos de nuestros pacientes ya padecían de filtrado glomerular inferior a 45 ml/min/1,73 m2 previo al proceso descrito, hecho que ya contraindica su uso. En los otros casos, la clínica gastrointestinal previa y el fracaso renal agudo prerrenal predisponen a la acumulación de la metformina, hecho que favorece la elevada producción de lactato. La ALAM tiene un muy mal pronóstico si no se diagnostica y se trata de forma precoz4. El tratamiento de elección consiste en suspender la administración del fármaco y, puesto que la metformina es dializable, se ha definido como tratamiento de elección el tratamiento renal sustitutivo 2,5,11,12, mediante hemodiálisis prolongada o bien con HDFVVC cuando hay inestabilidad hemodinámica. Esta terapia corrige el equilibrio ácido-base, elimina el lactato y disminuye los niveles de metformina. Aun así, estudios recientes en UCI muestran una mortalidad del 30%5 y se ha relacionado con los niveles elevados de lactato 4. En nuestra serie, los pacientes con niveles de lactato más elevados fueron los que tuvieron una evolución más tórpida, si bien falleció sólo uno de ellos (14,2%). Algunos estudios, paradójicamente, concluyen que la ALAM tiene un mejor pronóstico4 a pesar de presentar niveles de pH menores que en las otras causas de acidosis láctica. Consideramos que la ALAM es una enfermedad grave que requiere un diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento renal sustitutivo no es la solución para todos los pacientes, pero puede mejorar el pronóstico en los pacientes graves si se inicia precozmente. Creemos importante limitar el uso de la metformina en los pacientes diabéticos con función renal alterada, a pesar de que todavía hay controversia en los estudios publicados. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS La relación entre la acidosis láctica y metformina ha sido fuente de debate4, pero parece existir una relación causal. Se han identificado unos factores de riesgo para el desarrollo de la ALAM, como el fracaso renal agudo, situaciones de hipoxemia como sepsis, insuficiencia cardíaca o respiratoria, historia previa de acidosis láctica, en pacientes con enfermedad hepática4,6,8 y en cuadros de deshidratación2. Se recomienda utilizar con precaución la metformina en pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2, y no utilizarla si el filtrado es inferior1,9 a 30 ml/min/1,73 m 2. A pesar de ello, las recientes revisiones Cochrane concluyen que no hay claras evidencias de que la metformina se asocie a un mayor riesgo de acidosis láctica en comparación 668 1. Chico JL, Saborido E, Rivero C, Sanmartin E, Sayagues L, Casado R. Hemofiltración en acidosis láctica por biguanidas. NefroPlus 2008;1:37-9. 2. Fitzgerald E, Mathieu S, Ball A. Metformin associated lactic acidosis. BMJ 2009;339:b3660. 3. Almirall J, Bricullé M, González-Clemente JM. Metformin-associated lactic acidosis in type 2 diabetes mellitus: incidence and presentation in common clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2008;23:2436-8. 4. Friesecke S, Abel P, Roser M, Felix S, Runge S. Outcome of severe lactic acidosis associated with metformin accumulation. Crit Care 2010;14:R226. Nefrologia 2012;32(5):664-9 11395_02 24/9/12 10:34 Página 669 Anna Baró-Serra et al. Hemodiafiltración precoz y acidosis láctica 5. Ortega Carnicer J, Ambrós Checa A, Martín Rodríguez C, Ruiz Lorenzo F, Portilla Botelho M, Gómez Grande L. Sobredosis de metformina secundaria a insuficiencia renal aguda. A propósito de 6 observaciones. Med Intensiva 2007;31:521-5. 6. Heras M, Mon C, Sánchez R, Fernández-Reyes MJ. Hipoperfusión renal y sobredosificación de metformina como causa de acidosis láctica severa. Nefrologia 2003;23:465-6. 7. Finkle SN. Should dialysis be offered in all cases of metformin-associated lactic acidosis? Crit Care 2009;13:110. 8. Pilmore HL. Review: metformin: potencial benefits and use inchronic kidney disease. Nephrology (Carlton) 2010;15:412-8. originales breves 9. Robles NR, Blanco J. Antidiabéticos e insuficiencia renal. Nefrologia 2002;22:325-8. 10. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;14(4):CD002967. 11. Peña JM, Pernaute R, Vicente C. Fracaso renal agudo y acidosis láctica severa por metformina tratada con éxito mediante hemodiálisis. Nefrologia 2004;24:89-90. 12. Peters N, Jay N, Barraud D, Cravoisy A, Nace L, Bollaert PE, et al. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Crit Care 2008;12:R149. Enviado a Revisar: 9 Mar. 2012 | Aceptado el: 11 Jun. 2012 Nefrologia 2012;32(5):664-9 669 11573 24/9/12 10:37 Página 670 casos clínicos http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Ver comentario editorial en página 555 Papel de la denervación simpática de arterias renales en un paciente con hipertensión arterial refractaria M. Dolores Martínez-Esteban1, Pedro Aranda-Lara1, Joaquín Muñoz2, Remedios Toledo-Rojas1, Eugenia Sola-Moyano1, Álvaro Torres-Rueda1, Domingo Hernández-Marrero1 1 2 Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Servicio de Radiología Vascular Intervencionista. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga Nefrologia 2012;32(5):670-3 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11573 RESUMEN A pesar de los progresos en el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA) y el empleo de múltiples fármacos antihipertensivos, un pequeño pero significativo porcentaje de los pacientes con HTA refractaria severa verdadera continúa sin alcanzar su objetivo de control tensional. En estos casos, la denervación simpática renal (DNSR) parece mostrarse como un método seguro y eficaz para aquellos pacientes hipertensos severos refractarios al tratamiento farmacológico múltiple. Presentamos el caso de un paciente de 52 años de edad diagnosticado de HTA esencial refractaria a tratamiento con 7 fármacos antihipertensivos. Tras 10 ingresos hospitalarios sin conseguir adecuado control de las cifras de presión arterial, decidimos plantear la DNSR como coadyuvante al tratamiento médico. El procedimiento se realizó sin complicaciones a corto y medio plazo, consiguiéndose una mejoría significativa de las cifras tensionales, con el objetivo de disminuir su riesgo vascular global. Palabras clave: Hipertensión arterial refractaria. Denervación simpática renal. ABSTRACT Role of renal sympathetic denervation in a refractory arterial hypertension patient Despite advances in the pharmacological treatment of arterial hypertension (AHT) and the use of multiple antihypertensive drugs, a small but significant percentage of true severe refractory arterial hypertension patients are still not reaching their target blood pressure. In these cases, renal sympathetic denervation (RSD) seems to be a safe and effective method for severe hypertensive patients who are resistant to multiple drug treatment. We present the case of a 52-year-old patient diagnosed with essential hypertension, resistant to treatment with seven antihypertensive drugs. After 10 hospitalisations without achieving adequate blood pressure control, we decided to propose renal sympathetic denervation as an addition to medical treatment. The procedure was performed without complications in the short to medium-long term, achieving a significant improvement in blood pressure with the intention of reducing overall vascular risk. Keywords: Refractory arterial sympathetic denervation. hypertension. Renal INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) refractaria o resistente se define como la persistencia en consulta externa de cifras de presión arterial (PA) > 140/90 mmHg, a pesar de la aplicación de medidas higiénico-dietéticas y un buen cumplimiento terapéutico con al menos tres fármacos (uno de ellos diurético) antihipertensivos1,2. Esta definición incluye la existencia de indicadores de daño orgánico, el hecho de recibir el trataCorrespondencia: María Dolores Martínez Esteban Unidad de HTA y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. 29010 Málaga. [email protected] 670 miento adecuado y haber comprobado su inadecuado control de PA mediante la realización de medición ambulatoria de PA (MAPA)/24 horas3,4. Entre el 2 y el 5% de estos pacientes hipertensos refractarios con alto riesgo vascular no consiguen ser controlados, a pesar del uso adecuado de combinaciones antihipertensivas múltiples en dosis apropiadas. En los últimos años disponemos de una alternativa terapéutica complementaria no farmacológica cada vez más extendida, la denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales (DNSR)5, la cual, 11573 24/9/12 10:37 Página 671 M. Dolores Martínez Esteban et al. Denervación simpática de arterias renales además de presentar una base racional para el tratamiento de la HTA refractaria6, contribuye significativamente a incrementar los efectos de la medicación antihipertensiva y mejorar el control tensional de estos pacientes7,8. Esto confiere que sea una adecuada medida terapéutica coste-efectiva9. Presentamos el caso de un paciente diagnosticado de HTA resistente, tratado con siete fármacos antihipertensivos y cifras de PA comprobada con registro de PA de 24 horas superiores a 140/90 mmHg. Ante el fracaso en lograr el objetivo de PA, se decidió la realización de DNSR con radiofrecuencias. CASO CLÍNICO Paciente varón de 55 años que consulta por primera vez en nuestra Unidad de HTA y Riesgo Vascular por mal control de la cifras de PA en marzo de 2010. Entre los antecedentes familiares relevantes cabe señalar: madre en tratamiento renal sustitutivo por insuficiencia renal crónica no filiada, y personalmente la existencia de HTA conocida de forma casual en chequeo médico y en seguimiento por Atención Primaria desde 2002. Fumador hasta febrero de 2010, negaba la ingesta de cantidades importantes de sal, bebidas alcohólicas u otras sustancias o medicaciones con interferencia sobre la PA o medicación antihipertensiva. En la exploración física inicial destacaba como dato patológico una PA casual de 190/110 mmHg, y una PA media de 24 horas (MAPA) de 169/109 mmHg con perfil no dipper10. Entre los datos analíticos y complementarios destacaban: hematocrito: 39,6%; hemoglobina: 13,1 g/dl; glucemia: 102 mg/dl; creatinina: 0,9 mg/dl; ácido úrico: 5,9 mg/dl; colesterol total: 149 mg/dl; triglicéridos: 250 mg/dl; colesterol HDL: 23 mg/dl, y colesterol LDL: 104 mg/dl; sodio: 146 mmol/l, y potasio: 4,1 mmol/l. Sedimento urinario normal con niveles de microalbuminuria de 42 mg/24 horas y ausencia de sustancias tóxicas. Tirotropina (TSH): 1,43 mIU/ml; actividad de la renina plasmática (ARP): 0,26 ng/ml/min; aldosterona: 264 pg/ml, y niveles de catecolaminas dentro de rango normal. Eco-dopple renal normal y electrocardiograma en ritmo sinusal con signos de hipertrofia ventricular izquierda. Dado el cociente ARP/aldosterona superior a 100, iniciamos tratamiento con espironolactona, que resultó poco efectivo. Dos meses más tarde (junio de 2010), el paciente necesitaba la prescripción de 5 fármacos antihipertensivos, pese a lo cual no se alcanzaba el objetivo terapéutico. Por dicho motivo, se decidió su ingreso para control de PA, evaluar cumplimiento terapéutico y ahondar en el estudio de posibles causas secundarias. Después de un exhaustivo estudio que incluyó nuevas determinaciones hormonales selectivas con cateterización de venas renales, tomografía axial computarizada abdominal, arteriografía de arterias renales, gammagrafía con metaiodobencilguanidina (MIBG) y con I-colesterol, se descartó secundarismo. Nefrologia 2012;32(5):670-3 casos clínicos Hasta que se decidió la realización de DNSR, el paciente precisó 10 ingresos hospitalarios por situación de urgencia hipertensiva, en los que se recomprobó la resistencia al tratamiento. Ante la imposibilidad de obtener el control de su PA, y tras descartar posibles contraindicaciones para su empleo 2,3 (figura 1), en enero de 2012 se procedió a la aplicación del procedimiento endovascular de DNSR, vía femoral, previa monitorización y premedicación, según la técnica recomendada. En ese momento, el paciente presentaba una HTA grado 3, con signos de lesión en órgano diana (LOD): hipertrofia ventricular izquierda (HVI), retinopatía hipertensiva grado 2, microalbuminuria, y recibía tratamiento con: telmisartán/amlodipino 80/10 mg: 1/12 horas, aliskiren 300 mg: 1/24 horas, eplerenona 50 mg: 1/12 horas, doxazosina 8 mg: 1/8 horas, hidroclorotiazida 25 mg: 1/24 horas, carvedilol 25 mg: 1/12 horas. La DNSR se realizó sin complicaciones (figura 2); se decidió no tratar la arteria polar inferior del riñón izquierdo, ya que no alcanzaba el diámetro menor exigido, apreciándose únicamente en el control radiológico inmediato posterior espasmo de la arteria renal izquierda (figura 3), que se solventó con la inyección de nitroglicerina, y por lo que decidimos iniciar antiagregación con triflusal. La evolución posterior de las cifras de PA tras la técnica se describe en la tabla 1. Como se puede apreciar, a los tres meses del tratamiento las PA sistólica y diástolica medias de 24 horas han descendido 22 mmHg, sin modi- Figura 1. Angio-TAC antes de la DNSR. Presencia de polar inferior en riñón izquierdo. DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales; TAC: tomografía axial computarizada. 671 11573 24/9/12 10:37 Página 672 casos clínicos M. Dolores Martínez Esteban et al. Denervación simpática de arterias renales DISCUSIÓN La HTA refractaria al tratamiento médico conlleva un aumento global del riesgo cardiovascular, incurriendo en una mayor morbimortalidad y mayor coste sanitario1,2. En el pequeño porcentaje de estos pacientes en el que no se consigue controlar la PA con medicación antihipertensiva, la DNSR podría ser una opción de tratamiento segura y eficaz. No obstante, su aplicación debe ir precedida de la comprobación de una verdadera resistencia al tratamiento (mediante la realización de MAPA y evaluación del cumplimiento terapéutico), así como de que se trata de pacientes con evidencia de LOD3. En este sentido, nuestro paciente era un adecuado candidato a la técnica al tratarse de un paciente con HTA grado 3 comprobada con MAPA y LOD (retinopatía hipertensiva, HVI y microalbuminuria), con 7 fármacos antihipertensivos, 10 ingresos hospitalarios y aun así deficiente control de las cifras de PA. Figura 2. DNSR izquierda. DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales. ficación significativa de la frecuencia cardíaca. No se han producido complicaciones inmediatas al procedimiento ni requerido tras éste ningún ingreso hospitalario. En el editorial del presente número de NEFROLOGÍA se comentan, de forma concisa, las bases racionales para su uso como alternativa de tratamiento en hipertensos severos refractarios3. Brevemente, las indicaciones concretas de este procedimiento se centran en individuos donde la hiperactividad simpática contribuye decisivamente al mantenimiento de las cifras elevadas de tensión arterial y la LOD. El procedimiento endovascular no es especialmente dificultoso, pero siempre requiere una comprobación previa anatómica renal, ya que las posibilidades de contraindicación anatómica son elevadas (10-15%), habida cuenta de las múltiples variantes anatómicas renales y posibilidades de existencia de estenosis que contraindicarían su uso2,3. En nuestro paciente se dejó de tratar la polar inferior izquierda al tener un diámetro inferior a 4 mm. Por lo demás, la técnica no ofrece dificultades especiales, como ocurrió en nuestro caso, siendo mínimo (< 5%) el porcentaje de efectos secundarios2,7,8, relacionados en la mayoría de las ocasiones con dolor transitorio local en el momento de la aplicación del procedimiento5. Los resultados obtenidos en cuanto a descenso medio de 22 mmHg de PA van en consonancia con los reflejados en los estudios Simplicity HTN-17 y Simplicity HTN-28, donde el promedio de reducción de la PA era similar e incluso se incrementa a medida que transcurre un mayor período de seguimiento2,3. Queda por esclarecer si el descenso de la PA se asocia a la regresión de la LOD. Figura 3. Espasmo de la arteria renal izquierda tras procedimiento. 672 En resumen, son necesarios estudios más amplios aleatorizados en número de pacientes y tiempo de seguimiento para contestar a preguntas aún no resueltas3. No obstante, la DNSR parece mostrarse como un método eficaz y seguro para ayudar a un mejor control de hipertensos severos refractarios al tratamiento farmacológico múltiple y adecuadamente dosificado. Nefrologia 2012;32(5):670-3 11573 24/9/12 10:37 Página 673 M. Dolores Martínez Esteban et al. Denervación simpática de arterias renales casos clínicos Tabla 1. Evolución de parámetros clínicos y analíticos tras el procedimiento Media PAS/24 h Media PAD/24 h Media FC (l/min) ARP (ng/ml/h) Aldosterona (pg/ml) Catecolaminas Antihipertensivo (n) Antes de DNSR 1 mes tras DNSR 4 meses tras DNSR 169 109 62 0,26 264 En sangre (pg/ml) Noradrenalina: 298 Adrenalina: 21 Dopamina: 11 7 155 95 62 nd nd nd 147 mmHg 87 mmHg 58 0,20 89 En orina (µg/24 h) Metanefrina: 143 Normetanefrina: 286 Metoxitiramina: 301 7 7 ARP: actividad de la renina plasmática; DNSR: denervación simpática endovascular de los nervios simpáticos aferentes y eferentes renales; FC: frecuencia cardíaca; nd: no disponible; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica. Conflictos de interés Este estudio ha sido financiado en parte por la Consejería de Salud del Gobierno de Andalucía (PI-0499/2009) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (FIS PI10/01020) del Instituto de Salud Carlos III. RETIC (REDINREN) RD12/0021/0015. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Erdine S, Arslan E, Coca A, Resistant Hypertension. European Society Hypertension. Scientific Newsletter. Updated on Hypertension Management 2011;12(15):27-8. 2. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, Kjeldsen S, Mancia G, Narkiewicz K, et al. ESH Position Paper: renal denervation- an interventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens 2012;30(5):837-41. 3. Aranda-Lara P, Martínez-Esteban MD, Muñoz JJ, Hernández-Marrero. Denervación simpática de arterias renales: una nueva estrategia terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial refractaria. Nefrologia 2012;32(5):555-7. 4. De la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la Cruz JJ, et al. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. J Hypertens 2012;30:1211-6. 5. Schaid MP, Sobotka PA, Krum H, Whitbourn R, Walton A, Esler MD. Renal denervation as a therapeutic approach for hypertension: novel implications for an old concept. Hypertension 2009;54:1195-201. 6. Grassi G. Assessment of sympathetic cardiovascular drive in human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension 2009;54:690-7. 7. Simplicity HTN-1 Investigators 2011. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction to 24 months. Hypertension 2011;57:911-7. 8. Simplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlai MP, Schmieder RF, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (The Simplicity TH-2 trial): a randomized control trial. Lancet 2010;376:1903-9. 9. Pietzsch JB, Geisler B, Esler M. Efficacy and clinical and economic effectiviness in resistant hypertensive subgroups. J Am Coll Cardiol 2012;59:E1716. 10. Sierra C, De la Sierra A, Sobrino J, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, et al. Monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA): características clínicas de 31.530 pacientes. Med Clin (Barc) 2007;129(1):1-5. Enviado a Revisar: 6 Mar. 2012 | Aceptado el: 18 Jun. 2012 Nefrologia 2012;32(5):670-3 673 11428 24/9/12 10:37 Página 674 casos clínicos http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología NPHS2 gene mutation in an Iranian family with familial steroid-resistant nephrotic syndrome Sonbol Ameli1, Mojgan Mazaheri1, Ameneh Zare-Shahabadi2, Fatih Ozaltin3, Fahimeh Asgarian1, Maryam Monajemzadeh1, Behnaz Bazargani1, Nematollah Ataei1, Niloofar Hajezadeh1, Abbas Madani1, Taher Esfahani1, Anna Isaian1, Martin Zenker4, Nima Rezaei5 Pediatrics Center of Excellence. Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran) Research Center for Immunodeficiencies. Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran) 3 Department of Pediatrics. Faculty of Medicine, Hacettepe University. Ankara (Turkey) 4 Institute of Human Genetics, University Hospital of Magdeburg. Magdeburg (Germany) 5 Department of Immunology. Molecular Immunology Research Center, Research Center for Immunodeficiencies, Children's Medical Center, Tehran University of Medical Sciences. Tehran (Iran) 1 2 Nefrologia 2012;32(5):674-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11428 Familial steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS), also known as nephrotic syndrome, type 2 is defined as early onset proteinuria in childhood with hypoalbuminemia, hyperlipidemia, and edema that rapidly progress to end stage renal disease (ESRD), not respond to steroid therapy. The syndrome is mostly observed between three months and five years of age,1,2 while often progresses to chronic kidney disease (CKD) requiring dialysis.3 Familial SRNS is an autosomal recessive disorder, caused by mutations in the NPHS2 gene (PODOCIN), encodes podocin that contribute in stabilization of slit diaphragm assembly, the structural and functional integrity that for normal glomerular permeability is essential.2,4 Herein, an Iranian family is presented here with three affected children with nephritic syndrome (Figure 1). An 8years old boy (P1) was referred to the Children’ Medical Center Hospital (Tehran, Iran), with ESRD at the age of 8 years. There was history of death due to ESRD in his sibling. His sister (P2) had suffered from generalized edema since 8month old. Urine analysis showed protein of 7.5g/dL and RBC of 8-10. Ultrasonography and DMSA showed single right kidney. Kidney biopsy indicated diffuse mesangial sclerosis (Figure 2). She was resistant to therapy and developed ESRD in 6th year of life and subsequently died 5 months later. Correspondence: Sonbol Ameli Pediatrics Center of Excellence, Children's Medical Center. Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran. [email protected] [email protected] 674 The index case (P1) had history of hospital admission because of anasarca edema at the age of 3 years. Urine analysis yielded protein of 1960mg/day, creatinine (Cr) of 128mg/mg and microscopic hematuria. Serum Cr level was 0.4mg/dL, GFR of 134mL/min/1.73, serum total protein of 3.68g/dL, and serum albumin of 1.69g/dL. Hypercholesterolemia (Chol=590mg/dL) and hypertriglyceridemia (TG=670mg/dL) were also detected. Although 2mg/kg prednisolone had been advised for the patient, he did not use it regularly. Therefore he was admitted with hypocalcaemia, laryngospasm and hypertension due to ESRD. He was put on hemodialysis, but he developed sagittal sinus thrombosis after 8 months; anticoagulant was started, but unfortunately he experienced intractable seizure after one month and subsequently died. Six months after admission of P1 at our hospital, his cousin was also referred to our hospital with ESRD. She was diagnosed with nephrotic syndrome since 2 years prior to admission. She was manifested with generalized edema, vomiting and diarrhea. Urinalysis revealed protein 1.6g/d, RBC: Many. BUN was 5mg/dL, Cr level was 0.2mg/dL, total protein: 4.6g/dL, albumin: 1.5g/dL, Chol: 591mg/dL, and TG: 1,374mg/dL. Steroid and cyclophosphamide were advised, but she did not respond; her family did not comply with further medications. Kidney biopsy showed FSGS changes (Figure 2). She underwent hemodialysis for 6 months, but unfortunately she died because of sepsis in 5th year of life. As of strong family history of nephritic syndrome, genetic tests were done on P1 and P3. The exons and flanking intronic regions of the genes [NPHS2 exons 1-8 and PLCE1 exons 2-32] were amplified by PCR. PCR amplicons were purified and subjected to direct sequencing using an 11428 24/9/12 10:37 Página 675 Sonbol Ameli et al. Familial steroid-resistant nephrotic syndrome casos clínicos Ex4: c.503G>A (p.R168H) 1,41 1,45 1,49 1 Parents 1,49 1,53 1,57 1,61 Figure 2. Renal biopsies of both cases shows segmental glomerular sclerosis and interstitial fibrosis with mild tubular dilatation (Trichrome staining, 400X). Parents Figure 1. The pedigree of the family with familial steroidresistant nephrotic syndrome. DNA sequencing of NPHS2 gene, showing a c.503G>A X R168H homozygous mutation in the exon 4 in the patient and heterozygous mutation in the parents. automated capillary sequencer. Sequences were compared to the reference sequences deposited in the public database (NCBI). In the sample derived from two affected cousins of the family homozygosity for two sequence changes of the gene NPHS2 was demonstrated. Direct sequencing of all 8 exons of the NPHS2 (Podocin) gene have been performed for the index case. In exon 4 of the NPHS2 gene, c.503G>A Nefrologia 2012;32(5):674-6 X R168H homozygous mutation was found (Figure 1). Both parents of index case were heterozygous carrier with the same mutation compatible with recessive inheritance. These findings confirm the diagnosis of familial SRNS in this family. The NPHS2 gene mutation leads to a variant of nephrotic syndrome that does not respond to steroid therapy, SRNS.4 Lack of effective treatment and poor prognosis of chronic renal insufficiency and ESRD, make SRNS a significant therapeutic dilemma for pediatricians and pediatricnephrologists.5 In this study, an Iranian family of SRNS with 3 affected children was reported in which NPHS2 gene has been detected. This mutation has been defined previously.6 It is the first report of such mutation in an Iranian family. The NPHS2 allele harbouring these two variations in cis has repeatedly been found in patients with idiopathic nephrotic syndrome, particularly in the Turkish population.4,7 675 11428 24/9/12 10:37 Página 676 casos clínicos Histopathologic findings showed diffuse mesangial proliferation or minimal change lesions in the early phase and focal segmental glomerulonephritis, in the last phase of the disease. IgM and C3 deposits or both were described.1,8 Sonbol Ameli et al. Familial steroid-resistant nephrotic syndrome 2. 3. These patients are mostly at risk of complications such as edema, infections, thromboembolic events, malnutrition, anemia, endocrine abnormalities, acute renal failure, hypertension, and impaired growth.5 For making a suitable therapeutic approach and avoiding unnecessary steroid therapy as well as prenatal diagnosis and selecting an unaffected living donor, genetic analysis for detecting possible podocin mutations is beneficial.8 4. 5. 6. Conflict of interest The authors declare that there is no conflict of interest associated with this manuscript. REFERENCES 1. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM, Haas JP, Anacleto FE, Schultheiss M, et al. Patients with mutations in NPHS2 (podo- 7. cin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2004;15(3):722-32. Khoshnoodi J, Tryggvason K. Congenital nephrotic syndromes. Curr Opin Genet Dev 2001;11(3):322-7. Vasudevan A, Siji A, Raghavendra A, Sridhar TS, Phadke KD. NPHS2 Mutations in Indian children with sporadic early steroid resistant nephrotic syndrome. Indian Pediatr 2012;49(3): 231-3. Caridi G, Berdeli A, Dagnino M, Di Duca M, Mir S, Cura A, et al. Infantile steroid-resistant nephrotic syndrome associated with double homozygous mutations of podocin. Am J Kidney Dis 2004;43(4):727-32. McBryde KD, Kershaw DB, Smoyer WE. Pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2001;31(9):280-307. Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, Moriniere V, Tete MJ, Legendre C, et al. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney Int 2004;66(2):571-9. Berdeli A, Mir S, Yavascan O, Serdaroglu E, Bak M, Aksu N, et al. NPHS2 (podicin) mutations in Turkish children with idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007;22(12):2031-40. 8. Ekim M, Ozcakar ZB, Acar B, Yuksel S, Yalcnkaya F, Tulunay O, et al. Three siblings with steroid-resistant nephrotic syndrome: new NPHS2 mutations in a Turkish family. Am J Kidney Dis 2004; 44(2):e22-4. Enviado a Revisar: 6 Mar. 2012 | Aceptado el: 18 Jun. 2012 676 Nefrologia 2012;32(5):674-6 11497 24/9/12 10:38 Página 677 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología nota técnica Cateterografía: técnica sencilla para el diagnóstico del mal funcionamiento del catéter de diálisis peritoneal Isabel García-Méndez1, Sebastián Remollo2, David Hernández2, Nadia Martín-Alemany1, Jordi Calabia-Martínez1, Pere Torguet-Escuder1, Gerard Maté-Benito1, Martí Vallès-Prats1 1 2 Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona Nefrologia 2012;32(5):677-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11497 INTRODUCCIÓN Una de las complicaciones más frecuentes de la diálisis peritoneal (DP) es el mal funcionamiento del catéter, que condiciona, evidentemente, el tratamiento dialítico. Las manifestaciones suelen ser claras: el líquido de DP entra y/o sale con dificultad. Entre las principales causas de mal funcionamiento, podemos encontrar obstrucción por coágulos o fibrina, desplazamiento de la punta del catéter y atrapamiento por bridas o epiplón. En la actualidad, no disponemos de pruebas de imagen de fácil realización que nos ayuden a diagnosticar los problemas mecánicos derivados del mal funcionamiento del catéter. Una técnica muy sencilla y con alto rendimiento es la cateterografía. Este procedimiento fue descrito en los años noventa, pero se trata de una técnica que se utiliza muy poco, probablemente debido a los problemas de accesibilidad a las salas de radiología. En nuestro hospital se realiza desde hace unos 2 años, en colaboración con el Servicio de Radiología. A continuación, presentamos nuestra experiencia. MATERIAL Y MÉTODOS El procedimiento se realiza en la Sala de Radiología Intervencionista, en presencia de un radiólogo, un nefrólogo y una enfermera. Correspondencia: Isabel García Méndez Unidad de Nefrología. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Avda. França. s/n, 17008 Girona. [email protected] Con el paciente en posición de decúbito, se procede a lavar el catéter con unos 20 ml de suero fisiológico para, posteriormente, infundir 10 ml de contraste yodado, por supuesto siempre bajo condiciones de asepsia. Durante la infusión del contraste se obtienen imágenes seriadas con sustracción digital, lo que permite visualizar la posición del catéter y su permeabilidad. Se puede visualizar, asimismo, en diferentes proyecciones (antero-posterior, oblicua, lateral, etc.). En caso de ser necesario, se puede introducir una guía por el catéter y, bajo visión directa, intentar su recolocación. En catéteres atrapados es imposible efectuar esta operación, lo que de forma indirecta también nos proporciona información sobre la situación del catéter. Una vez finalizado este proceso, se vuelve a limpiar el catéter y, ya en la Unidad de DP, se administra antibiótico intraperitoneal de forma profiláctica y se comprueba su funcionamiento. El paciente puede regresar a su domicilio tras la prueba. CASOS REPRESENTATIVOS Caso 1. Paciente de 56 años; 4 meses en CAPD sin problemas. Episodio de peritonitis grave por germen anaerobio. Una vez recuperado, inicia tratamiento de APD. Tras unas semanas, acude por imposibilidad para dormir por numerosas alarmas. Se revisa el tratamiento y se comprueba que existe una gran dificultad para drenaje. La radiografía simple de abdomen no muestra hallazgos importantes; se ve la punta en pelvis. Se realiza cateterografía, que muestra gran bucle. Se soluciona pasando una guía y aumentado laxantes (figura 1). Caso 2. Mujer de 65 años que inicia diálisis peritoneal (DP) después de un segundo trasplante. Durante la cirugía para colocación del catéter, se realizó liberación de múltiples adherencias intestinales. Desde el inicio, la infusión se hacía sin problemas, pero el drenaje era imposible. Se realizó catetero677 11497 24/9/12 10:38 Página 678 Isabel García Méndez et al. Cateterografía nota técnica Figura 3. Caso 3. CONCLUSIONES Figura 1. Caso 1. La cateterografía es un método seguro, fácil y no invasivo muy útil para el diagnóstico diferencial del mal funcionamiento del catéter. Puede repetirse las veces que sea necesario, ya que no supone un peligro para el paciente. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Figura 2. Caso 2. grafía que confirmó la sospecha de atrapamiento; posteriormente, pudo comprobarse en la cirugía de retirada del catéter (figura 2). Caso 3. Paciente de 72 años, que tras 15 meses en APD empieza a presentar problemas para el drenaje a pesar de utilizar laxantes. Se comprueba que la punta está en epigastrio y se recoloca mediante guía (figura 3). En nuestra experiencia, no hemos tenido ningún tipo de complicación: no se han producido perforaciones, sangrados ni infecciones. 1. Montenegro J, Correa-Rotter R, Riella M. Tratado de diálisis peritoneal. Elsevier; 2009. 2. Moreiras M, Cuina M, Coyanes GR, Sobrado JA, González L. Mechanical complications in chronic ambulatory peritoneal diálisis catheter placement. Clin Nephrol 1999;52(2):124-30. 3. Xie JY, Ren H, Kiryluk K, Chen N. Peritoneal dialysis outflow failure from omental wrapping diagnosed by catheterography. Am J Kidney Dis 2010;56(5):1006-11. 4. Scabardi M, Ronco C, Chiaramonte S, Feriani M, Agostini F, La Greca G. Dynamic catheterography in the early diagnosis of peritoneal catheter malfunction. Int J Artif Organs 1992;15(6):358-64. 5. Calvo Blanco J, Menéndez de Llano R. Peritoneografía por TAC: técnica, indicación y complicación de la diálisis peritoneal. 30.º Congreso SERAM. Hospital Central de Asturias. 6. Stuart S, Booth TC, Cash CJ. Complications of continous ambulatory peritoneal dialysis. Radiographics 2009;29(2):441-60. 7. Cakir B, Kirbas I, Cevik B. Complications of CAPD: evaluation with CT. Diagn Interv Radiol 2008;14(4):2012-20. Enviado a Revisar: 23 May. 2012 | Aceptado el: 8 Jul. 2012 678 Nefrologia 2012;32(5):677-8 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 679 cartas al director http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS Dialysis hypotension and vasopressin Nefrologia 2012;32(5):679 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11541 Dear Editor, With interest, we read the article by Beladi-Mousavi et al.1 on the effect of intranasal DDAVP (Desmopressin) for the prevention of dialysis hypotension. The authors showed that, compared with placebo, intranasally administered DDAVP was associated with a significant decrease in the incidence of intradialytic hypotension episodes and higher postdialysis mean arterial blood pressures in 17 hypotension-prone patients. This observation adds evidence to the efficacy of vasopressin analogues for the prevention of dialysis hypotension following the study of Lindberg et al. showing that intranasal lysine-vasopressin increased intradialytic blood pressure in 6 patients with refractory dialysis hypotension.2 However, in our opinion, important questions should be answered before intranasal vasopressin analogues can be recommended for the prevention of dialysis hypotension. First, the optimal timing and dosage of intranasal Desmopressin and vasopressin administration must be determined. Therefore, it is important to know which dosage of DDAVP spray (2 puffs) BeladiMousavi et al. exactly used in their study. Second, the safety of repetitive intranasal administration of vasopressin analogues should be studied. Did Beladi-Mousavi et al. observe side effects of DDAVP treatment? Finally, future studies should compare the efficacy and safety profile of this treatment with other established measures for the prevention of dialysis hypotension, like cold dialysate and Midrodrine administration. We have some methodological comments on the study by Beladi-Mousavi et al. The authors did not state whether the placebo nasal spray (distilled water) was indistinguishable from the intranasal DDAVP spray. This is relevant to ensure that this was indeed a double-blind study, espeNefrologia 2012;32(5):679-700 cially since all patients were first treated with placebo and then with intranasal DDAVP. Beladi-Mousavi et al. used a rather liberal definition of dialysis hypotension: a fall in systolic blood pressure >10mmHg. Although there is no standardized definition of intradialytic hypotension, recent guidelines propose a more strict definition: a decrease in systolic blood pressure _>20mmHg or a decrease in MAP by 10mmHg in combination with a clinical event and the need for a nursing intervention.3 Notably, there are alternative vasopressinrelated measures for the prevention of dialysis hypotension. Recently, we showed that hemodialysis with the biofeedback system Hemocontrol is associated with a significant increase of plasma vasopressin levels, whereas vasopressin levels did not change during conventional hemodialysis.4 Hemocontrol is a technique in which ultrafiltration rate and dialysate conductivity are continuously adjusted in response to blood volume changes. The augmented vasopressin release early during Hemocontrol hemodialysis is likely caused by a higher initial plasma sodium concentration and ultrafiltration rate. Conflict of interest The authors declare that there is no conflict of interest associated with this manuscript. 1. Beladi-Mousavi SS, Beladi-Mousavi M, Hayati F, Talebzadeh M. Effect of intranasal DDAVP in prevention of hypotension during hemodialysis. Nefrologia 2012;32:89-93. 2. Lindberg JS, Copley JB, Melton K, Wade CE, Abrams J, Goode D. Lysine vasopressin in the treatment of refractory hemodialysis-induced hypotension. Am J Nephrol 1990;10:269-75. 3. Kooman J, Basci A, Pizzarelli F, Canaud B, Haage P, Fouque D, et. al. EBPG guideline on haemodynamic instability. Nephrol Dial Transplant 2007;22:ii22-ii44. 4. Ettema EM, Kuipers J, Groen H, Kema IP, de Jong PE, Franssen CF. Vasopressin release is enhanced by the Hemocontrol biofeedback system and could contribute to better haemodynamic stability during haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2012 Feb 7. [Epub ahead of print]. Esmée M. Ettema, Casper F.M. Franssen Department of Internal Medicine, Division of Nephrology. University Medical Center Groningen. Groningen (Netherlands). Correspondence: Esmée M. Ettema Department of Internal Medicine. Division of Nephrology, University Medical Center Groningen, Netherlands. [email protected] Tratamiento inmunosupresor de nefritis lúpica en insuficiencia renal grave. Sobre el estudio ALMS Nefrologia 2012;32(5):679-80 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11527 Sr. Director: En relación con el Documento de Consenso publicado en esta revista el pasado mes de febrero sobre el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica (NL)1, deseo felicitar al grupo de trabajo por la exquisita labor realizada, a partir de la cual esperamos optimizar el tratamiento de pacientes con esta patología. De su lectura me han surgido dos reflexiones. 1. Houssiau2 refiere, en un editorial anexo a la publicación del estudio ALMS3, que, entre los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con micofenolato (MMF), los que previamente habían recibido ciclofosfamida (CF) en inducción obtuvieron mejores resultados en la variable resultado principal de la fase de mantenimiento (11 vs. 21% en muerte, duplicación de creatinina basal, 679 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 680 cartas al director enfermedad renal crónica avanzada, brote renal o tratamiento de rescate), pero sin diferencias significativas; esto, además, es un análisis de subgrupos, lo que obliga a cuidar su interpretación. En otro análisis de subgrupos y con la misma cautela interpretativa3, se destaca que los pacientes que recibieron CF en inducción fueron significativamente mejor con MMF que con azatioprina (AZT) en mantenimiento (4,7 vs. 14,5 en riesgo relativo de fallo de tratamiento). De la misma forma pero sin llegar a significación estadística, los que recibieron MMF en inducción también presentaron mejores resultados con MMF que con AZT (riesgo relativo 10,1 vs. 20,1 en fallo de tratamiento). En el Congreso Americano de Nefrología (noviembre de 2011, Philadelphia, EE. UU.), Appel GB adelantó, con respecto al estudio ALMS, que «aquellos pacientes que se trataron con CF en inducción presentaron menos fallo de tratamiento en la fase de mantenimiento que los que se trataron con MMF, independientemente del fármaco recibido en esta segunda fase», que creo es lo que ustedes mencionan en el Documento de Consenso. Esto nos llevaría a plantear que la CF en inducción aportaría un beneficio adicional, sea cual sea la opción inmunosupresora en mantenimiento. Es un tema para debatir que, si bien puede ser germen de investigaciones futuras, habría de examinarse con prudencia dada su procedencia de análisis de subgrupos. 2. Existen pocos estudios sobre la mejor inmunosupresión en pacientes con NL y aclaramiento renal (ClCr) < 30 ml/min, probablemente porque los estudios de referencia con CF excluían a pacientes que presentaran insuficiencia renal (IR) estadio 4, excepto algunos que incluían algún paciente con creatinina hasta 4,8 mg/dl4, sin grandes detalles de la muestra y sin subanálisis de resultados. Aun así, hemos confiado en la idoneidad de la CF en pacientes con NL e IR severa, y así ha quedado plasmado en el Documento de Consenso. El estudio ALMS5, dotado de puntuación 4-5 en la escala de JADAD, ha incluido un total de 32 pacientes (8,7%) con ClCr < 30 ml/min, 20 (10,8%) en la rama de MMF y 12 (6,5%) en la de CF. En el grupo total de 370 pacientes, 122 presentaron scarring en la biopsia renal, 66 (35,7%) en la rama de MMF y 56 (30%) en la de CF. A pesar de estos datos, no se encontraron diferencias entre ambos grupos en la variable resultado principal, que medía la eficacia del tratamiento inmunosupresor en inducir respuesta. Basándose en estos datos, cada vez somos más los que comenzamos tratamiento de inducción en NL clase III-IV-V aun con IR estadio 4 con MMF, y sobre todo si son mujeres en edad fértil. Además, este tipo de pacientes es tratado con pulsos de esteroides, que actuarán de forma más rápida y eficaz en reducir la inflamación aguda en el parénquima renal, a la espera del beneficio adicional y mantenido que aportarán los inmunosupresores no esteroideos. Si seguimos recomendando CF en pacientes con creatinina > 3 mg/dl (o con semilunas/necrosis fibrinoide en la biopsia), creo que estaremos privando de la oportunidad de tratamiento con un fármaco libre de toxicidad gonadal y frenando la posibilidad de poseer evidencias con MMF en estos casos de importante reducción del filtrado glomerular, siempre, claro está, que sea una decisión ponderada e individualizada. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Ruiz-Irastorza G, Espinosa G, Frutos MA, Jiménez-Alonso J, Praga M, Pallares L, et al. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.). Nefrologia 2012;32 Suppl 1:1-35. 2. Houssiau FA. Toward better treatment for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;365:1929-30. 3. Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al., for the ALMS Group. Mycophenolate versus Azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N Engl J Med 2011;265:1886-95. 4. Mok CC, Ho CT, Siu YP, Chan KW, Kwan TH, Lau CS, et al. Treatment of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis: A comparison of two cyclophosphamidecontaining regimens. Am J Kidney Dis 2001;38:256-64. 5. Appel GB, Contreras G, Dooley AM, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, et al., and the Aspreva Lupus Management Study Group. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12. Adoración Martín-Gómez Servicio de Nefrología. Hospital de Poniente. El Ejido, Almería. Correspondencia: Adoración Martín Gómez Servicio de Nefrología. Hospital de Poniente, Ctra. Málaga, 119, 04700, El Ejido, Almería. [email protected] [email protected] B) COMUNICACIONES BREVES DE INVESTIGACIÓN O EXPERIENCIAS CLÍNICAS Hemodiafiltración on-line frente a hemodiálisis de alto flujo Nefrologia 2012;32(5):680-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11528 680 Sr. Director: La influencia de las técnicas convectivas sobre la evolución de la anemia del enfermo dializado es un tema controvertido cuando se comparan con la hemodiálisis realizada con membrana de alto flujo y baño ultrapuro. En muchos estudios no se consigue objetivar un beneficio a corto plazo1. Es posible que el efecto de la técnica convectiva sobre la anemia necesite un tiempo de evolución más prolongado. Para analizar esta hiNefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 681 cartas al director pótesis, hemos estudiado la evolución de la anemia en los enfermos de nuestra unidad que han recibido tratamiento con hemodiafiltración.on-line posdilucional (HDF-OL) de forma ininterrumpida durante un mínimo de 18 meses. La HDF-OL se implantó en nuestra Unidad de Hemodiálisis Crónica en julio de 2009. Entre dicha fecha y marzo de 2012 (fecha de cierre del estudio), fueron atendidos un total de 128 pacientes con enfermedad renal terminal. De ellos, 36 (28%) recibieron HDF-OL y los 92 restantes fueron tratados exclusivamente con técnica de hemodiálisis de alto flujo. En todos los enfermos se utilizaron filtros biocompatibles de alto flujo (coeficiente de ultrafiltración superior a 59 ml/h/mmHg) y baño de diálisis ultrapuro. De los 36 enfermos que recibieron HDF-OL en algún momento del período analizado, hemos seleccionado a los pacientes que fueron tratados con la técnica convectiva durante un tiempo mínimo de 18 meses; se han contabilizado 11 enfermos (grupo HDFOL). Como grupo control hemos considerado a 16 enfermos que en el momento de cierre del estudio (31 de marzo de 2012) hubieran recibido tratamiento con hemodiálisis durante los 18 meses previos (grupo HD). En la tabla 1 se exponen los datos de ambos grupos. Comparado con el grupo HD, el grupo HDF-OL tiene menos edad, menor proporción de varones y más tiempo en diálisis, sin que la diferencia alcanzara significación estadística en ninguno de estos parámetros. En la tabla 2 se representa la evolución de la concentración de hemoglobina y la dosis semanal de eritropoyetina. La concentración de hemoglobina se mantuvo estable en ambos grupos durante el estudio. Aunque el grupo HD partía con una concentración menor de hemoglobina, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en ningún momento de la evolución. En el grupo HDF-OL la dosis semanal de eritropoyetina comenzó Nefrologia 2012;32(5):679-700 a disminuir a partir del sexto mes de tratamiento, pero el descenso sólo alcanzó significación estadística a los 18 meses, momento en el cual 5 de los 11 enfermos no precisaban eritropoyetina. En el grupo HD la dosis de eritropoyetina no sufrió variaciones significativas, y no se pudo retirar en ninguno de los enfermos. Al comparar ambos grupos, la diferencia en la dosis de eritropoyetina comenzó a ser estadísticamente significativa a partir de los 12 meses de tratamiento con HDF-OL. El efecto de la convección sobre la anemia en nuestros enfermos no se detectó hasta el sexto mes de tratamiento, en el que empezó a observarse un descenso de las necesidades de eritropoyetina. Al compararlo con el grupo de enfermos tratados con hemodiálisis, la diferencia en la dosis de eritropoyetina comenzó a alcanzar significación estadística a partir del mes 12. Estos resultados son similares a los observados a largo plazo por Peña et al.2. Con períodos de evolución más cortos es posible que no se objetiven efectos relevantes sobre la anemia. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Teruel JL. Convección versus difusión: ¿ha llegado el momento del cambio? Nefrología 2009;29:594-603. 2. Peña Ortega M, Mañero Rodríguez C, Fernández López P, Prados Garrido MD, Polo Moyano A, Palma Barrio R, et al. Estudio comparativo de los requerimientos de factores eritropoyéticos en pacientes tratados con hemodiafiltración “on-line” frente a diálisis convencional. Nefrologia 2010;30 Suppl 1:89. Tabla 1. Datos de los enfermos Grupo HDF-OL Grupo HD (n = 11) 67 ± 20 4/7 57 ± 32 2 (18%) 360 ± 28 3,6 ± 0,2 19,7 ± 2,7 (n = 16) 72 ± 14 9/7 46 ± 38 3 (19%) 301 ± 28 3,6 ± 0,3 - Edad (años) Varones/mujeres Tiempo en diálisis (meses) Nefropatía diabética Flujo arterial real Duración sesión (h) Volumen de reposición (l) p = 0,5273 p = 0,5324 p = 0,4247 p = 0,0000 HD: hemodiálisis; HDF-OL: hemodiafiltraciónon-line. Tabla 2. Evolución de la anemia Basal 12 ± 0,8 Grupo HDF-OL 6 meses 9 meses 12,2 ± 1,4 12 ± 1,2 12 meses 15 meses 18 meses Hb 12 ± 1,1 11,9 ± 1,4 11,8 ± 1,3 g/dl EPO 5705 ± 5432 5864 ± 4754 4682 ± 3642 4364 ± 4817 3909 ± 4283 3227 ± 3517 2432 ± 3256a UI/semana a 3 meses 11,5 ± 0,9 p < 0,05 con respecto a basal. Hb 11,2 ± 1,5 11,3 ± 0,9 g/dl EPO 7563 ± 3596 7844 ± 4057 UI/semana a 11,7 ± 0,8 Grupo HD 11,5 ± 0,8 7969 ± 3663 11,3 ± 1,2 7781 ± 4301 8219 ± 4665a 11,1 ± 1 11 ± 0,9 7938 ± 4312b 7594 ± 4991b p < 0,05; b p < 0,01 con respecto a grupo HDF-OL. EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; HD: hemodiálisis; HDF-OL: hemodiafiltración on-line. 681 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 682 cartas al director Antonio Gomis-Couto, Sandra Elías, Milagros Fernández-Lucas, Gloria Ruiz-Roso, Martha DíazDomínguez, José L. Teruel, Carlos Quereda Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Correspondencia: Antonio Gomis Couto Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid. [email protected] Insuficiencia renal crónica y enfermedad arterial periférica Nefrologia 2012;32(5):682 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11569 Sr. Director: Es conocido que tanto los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) como los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) presentan un aumento del riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular. El porcentaje del ancho de distribución eritrocitario (ADE) es un marcador de mortalidad en pacientes que ya tienen enfermedad cardiovascular establecida, habiéndose descrito que, por cada aumento del 1% en el ADE, el riesgo de muerte aumenta un 14%1. El aumento de los niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NTproBNP) se asocia a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular en la población general2. Por todo ello, el objetivo de este trabajo fue valorar el porcentaje de ADE y los niveles de NT-proBNP en pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) con o sin IRC. Se realizó un estudio transversal de diseño clínico observacional de 40 pacientes con EAP (todos en estadios III o IV de Fontaine), sin datos clínicos de insuficiencia cardíaca, 17 con IRC y 23 sin IRC, 33 hombres y 7 mujeres, con una edad media de 68,03 ± 11,10 años, que fueron valorados a su ingreso en el Servicio de Cirugía Vascular. Tras la firma del consentimiento infor682 mado (Estudio aprobado por el Comité de Ética), se recogieron los datos clínicos y farmacológicos y se solicitó analítica. El NT-ProBNP se midió mediante inmunoensayo de partición radial en fase sólida (Acute Care® para Stratus® CS de Siemens). Los estudios estadísticos se realizaron con el SPSS 15.0. Como grupo, los 40 pacientes con EAP presentaban: índice de masa corporal: 26,32 ± 4,71 kg/m2; presión arterial sistólica: 133,82 ± 19,10 mmHg; presión arterial diastólica: 75,78 ± 11,30 mmHg; frecuencia cardíaca: 78,18 ± 10,95 latidos/min. El 50% de los pacientes eran fumadores activos y el 82,5%, ex fumadores, 27 eran diabéticos y 27 hipertensos. Al subdividir a los pacientes según si presentaban o no IRC, se encontró que, respecto a los pacientes con MDRD4 > 60 ml/min (81,54 ± 20,90 ml/min), los pacientes con MDRD4 < 60 ml/min (41,57 ± 11,38 ml/min) eran de mayor edad (73,75 ± 10,84 ± 63,87 ± 9,51 años, p = 0,007), eran más frecuentemente hipertensos (88,23 vs. 57,14%, p = 0,02) y estaban más frecuentemente tratados con betabloqueantes (52,94 vs. 21,74%, p = 0,041) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) (35,29 vs. 21,74%, p = 0,038), no existiendo diferencias en el resto de los fármacos analizados. Tampoco existían diferencias en la distribución por sexos, en la frecuencia de diabetes o en el hábito tabáquico entre ambos subgrupos. Respecto a los objetivos de este trabajo, se encontró que los pacientes con IRC presentaban niveles mayores de NT-proBNP (2561,18 ± 2526,95 vs. 805,48 ± 1036,02 mg/dl, p = 0,01) y un mayor porcentaje de ADE (15,54 ± 2,27 vs. 14,74 ± 2,11%, p = 0,044) que los pacientes con EAP sin IRC. El porcentaje de ADE se correlacionaba positivamente con los niveles de NT-proBNP (r = 0,56; p = 0,001). A tenor de estos resultados, y a pesar del escaso número de pacientes estudiados, se podría afirmar que los pacientes con EAP e IRC asociada pre- sentan niveles de biomarcadores de morbimortalidad superiores a los de los pacientes con EAP sin IRC, lo que nos sugeriría un mayor riesgo cardiovascular asociado y un mayor riesgo perioperatorio3 que en los pacientes sin IRC. El hallazgo de una correlación positiva entre el ADE y el NT-proBNP en este tipo de pacientes podría poner de manifiesto su posible asociación con el síndrome cardiorrenal. Serían necesarios estudios con mayor número de pacientes para poder afirmar que los pacientes con EAP tratados con betabloqueantes o ARAII presentan con mayor frecuencia IRC. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Patel KV, Ferrucci L, Ershler WB, Longo DL, Guralnik JM. Red Cell Distribution Width and the Risk of Death in Middle-aged and Older Adults. Arch Intern Med 2009;169(5):515-23. 2. Daniels LB. Natriuretic Peptides and Assessment of Cardiovascular Disease Risk in Asymptomatic Persons. Curr Cardiovasc Risk Rep 2010;4(2):120-7. 3. Wazni OM, Martin DO, Marrouche NF, Latif AA, Ziada K, Shaaraoui M, et al. Plasma B-type natriuretic peptide levels predict postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery. Circulation 2004;110:124-7. Santiago Suria-González1, Noemí Esparza-Martín1, Pablo Braillard-Poccard1, Antonio Calderín-Ortega2, M. Dolores Checa-Andrés1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. 2 Servicio de Angiología y Cirugía Vascular. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Correspondencia: Noemí Esparza Martín Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria, Avenida Marítima del Sur, s/n. 35260 Las Palmas de Gran Canaria. [email protected] Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 683 cartas al director C) CASOS CLÍNICOS BREVES Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en dos pacientes trasplantados renales Nefrologia 2012;32(5):683-4 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11508 Sr. Director: Hay pocos reportes de asociación de síndrome hemofagocítico e infección por histoplasmosis en trasplantados1; presentamos los casos de dos pacientes trasplantados renales que, después de sufrir rechazo agudo y requerir mayor inmunosupresión, desarrollan infección diseminada por histoplasmosis, con hallazgos clínicos y de laboratorio, además, compatibles con síndrome hemofagocítico. Caso clínico 1. Mujer de 30 años, con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) secundaria a hiperoxaluria, a la que se realiza trasplante renal de donante fallecido; inducción con alemtuzumab y mantenimiento con micofenolato-ciclosporina. Doce meses después, presenta rechazo agudo 1B, por lo que se cambia ciclosporina por tacrolimus. Seis meses más tarde consulta por fiebre, artritis y exantema maculopapular generalizado; los paraclínicos reportan leucocitos: 1400/mm3, plaquetas: 3 100.000/mm , creatinina: 4,3 mg/dl, nitrógeno ureico (BUN): 75 mg/dl, bilirrubina total: 2,41 mg/dl y directa: 2,15 mg/dl, gamaglutamil-transferasa: 552 U/l, transaminasa oxaloacética: 839 U/l, transaminasa glutamicopirúvica: 348 U/l, ferritina: 372,522 ng/ml, triglicéridos: 462 mg/dl, fibrinógeno: 213, tomografía de tórax con patrón de vidrio esmerilado y zonas de consolidación, ecografía abdominal con esplenomegalia. Se efectúa poicultivo y se inician meropenem, linezolid y doxicilina. Se realizan estudios para citomegalovirus (CMV), toxoplasma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A, B y C, ricketsias, leptospira, tubercuNefrologia 2012;32(5):679-700 losis, criptococo, Epstein-Barr (VEB), todos negativos. A causa de un mayor deterioro clínico requiere soporte ventilatorio y terapia de reemplazo renal (TRR). Tres días después, los hemocultivos y el mielograma aíslan levaduras intracelulares compatibles con histoplasma. Se inicia anfotericina B y luego itraconazol. La paciente mejora, con recuperación parcial de la función renal; última creatinina: 2,3 mg/dl. Se suspende TRR y se reinicia inmunosupresión. Caso clínico 2. Mujer de 41 años, con IRCT de etiología desconocida y trasplante renal de donante fallecido 4 años atrás; recibió inducción con alemtuzumab y mantenimiento con tacrolimusmicofenolato. Cuatro meses antes presenta rechazo agudo celular 1A y requiere aumento de medicación inmunosupresora. Ingresa por quince días de fiebre, úlceras en vulva y exantema maculopapular generalizado. Los paraclínicos muestran hemoglobina: 7,58 g/dl, hematocrito: 22,5%, leucocitos: 2520/mm3, plaquetas: 7000/mm3, creatinina: 5,8 mg/dl, BUN: 68 mg/dl, ferritina: 28,805 ng/ml, lactato deshidrogenasa: 314 U/l, triglicéridos: 352 mg/dl, fibrinógeno: 305, radiografía de tórax normal y ecografía abdominal con hepatoesplenomegalia. Se realizan pruebas de dengue, toxoplasma, hemoparásitos, VIH, hepatitis A-B-C, VEB, ricketsias, leptospira, criptococo, todas negativas; se realiza policultivo y se inicia manejo antibiótico, con evolución tórpida que progresa rápidamente a fallo orgánico multisistémico y requerimiento de TRR y soporte ventilatorio. Tres días después los hemocultivos reportan histoplasma, día en que la paciente fallece. DISCUSIÓN El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico que causa una micosis sistémica2, endémica en ciertas áreas de América, África y Asia2. Es una enfermedad granulomatosa que afecta principalmente a pulmones y sistema inmune3. Se encuentra en cavernas y lugares en construcción abandonados, especialmente donde se deposita materia fecal de pájaros y murciélagos3. La infección se adquiere al inhalar las esporas2. La severidad de la enfermedad depende del número de esporas inhaladas y del estado inmune del hospedero; en pacientes sanos la infección es asintomática o similar a un síndrome gripal4-6; por el contrario, en personas con alteraciones del sistema inmune, la infección puede llevar a diseminación hematógena comprometiendo pulmón, hígado, bazo, médula ósea y sistema nervioso central (SNC). En trasplantados renales, el cuadro clínico no es específico6. El 50% de los pacientes desarrollan síntomas respiratorios y el 75% histoplasmosis diseminada5 caracterizada por compromiso de, al menos, dos órganos4. Del 25 al 60% de los pacientes tiene hepato-esplenomegalia. Frecuentemente hay choque séptico5. Las manifestaciones del SNC se observan en menos del 10% de los casos6; otros síntomas pueden ser paniculitis, compromiso orofacial, perforación ileal y meningitis1. La aparición de histoplasmosis en pacientes trasplantados es baja, siendo más frecuente ante trasplante renal y hepático6. La incidencia reportada es de entre 1-5 casos en hasta en 3436 trasplantados y por un período máximo de 75 años1,4. En lo que respecta al diagnóstico, el cultivo, aunque es sensible y específico, requiere varias semanas para su identificación; los autoanticuerpos no son confiables, pero la detección del antígeno urinario para este hongo es uno de los métodos más rápidos y sensibles, detectado en el 90% de los pacientes con infección diseminada y en el 75% con histoplasmosis pulmonar aguda5. Con la terapia apropiada, el pronóstico de la forma diseminada es excelente6, ya que la mortalidad sin tratamiento es del 80%5. El tratamiento inicial en infecciones severas, además de la disminución 683 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 684 cartas al director de la inmunosupresión6, es anfotericina-B a una dosis de 1 mg/kg/día hasta observar mejoría de la enfermedad, generalmente durante 1-2 semanas, continuando con itraconazol 200 mg 2 veces al día durante 12 meses. En infección moderada, se inicia con itraconazol 3 veces al día durante 3 días como dosis de carga, seguido por 200 mg 2 veces al día durante 12 meses4,6. La linfohistocitosis hemofagocítica (LH) o síndrome hemofagocítico se caracteriza por una extensa respuesta inflamatoria a una variedad de infecciones o anormalidades del sistema inmune7-9, con producción excesiva de citoquinas que lleva a activación de linfocitos T y macrófagos en hígado, bazo y médula ósea. Para su diagnóstico se requieren como mínimo cinco criterios (tabla 1). Otros hallazgos incluyen linfadenopatías, rash y síntomas neurológicos. En los casos en que se sospecha, la biopsia de médula ósea lo puede confirmar con la presencia de hemofagocitosis a glóbulos rojos y otros precursores sanguíneos9; sin embargo, un resultado negativo no excluye este diagnóstico. Un marcador muy valioso, aunque inespecífico, de la presencia de este síndrome es la ferritina: cuanto mayor sea su valor, más aumenta la posibilidad de padecer la enfermedad. En este reporte el diagnóstico de síndrome hemofagocítico se realizó con cinco criterios clínicos, ya que no se demostraron los fagocitos en la médula ósea. La LH puede ser hereditaria, pero la forma adquirida es causada por inmunodeficiencias, malignidad hematológica o secundaria a procesos infecciosos, especialmente VEB, CMV, hongos9. La mortalidad en trasplantados se acerca al 50%; en caso de asociarse a histoplasmosis, el tratamiento óptimo se basa en las medidas de soporte y la terapia antifúngica adecuada1,7,9. Esta revisión quiere llamar la atención ante la posible asociación entre histoplasmosis diseminada y síndrome hematofagocítico en pacientes trasplantados renales11, que puede derivar incluso en fallo orgánico múltiple, lo que au684 Tabla 1. Criterios diagnósticos para síndrome hemofagocítico Fiebre (> 38 ºC durante al menos 7 días) Esplenomegalia Citopenias de al menos dos líneas celulares Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinemia Hemofagocitosis en médula ósea Ferritina > 500 ug/l Receptor soluble IL-2 (CD25 soluble) > 2500 pg/ml Actividad baja o ausente de células natural killer IL-2: interleuquina 2. Tomado de la referencia bibliográfica 10. menta su letalidad. Un diagnóstico y un tratamiento oportunos9 podrían mejorar el pronóstico final. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Lo MM, Mo JQ, Dixon BP, Czech KA. Disseminated histoplasmosis associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis in kidney transplant recipients. Am J Transplant 2010;10(3):687-91. 2. Fischer GB, Mocelin H, Severo CB, Oliveira Fde M, Xavier MO, Severo LC. Histoplasmosis in children. Paediatr Respir Rev 2009;10:172-7. 3. Abindon M. Continuing Education Course – Mycoses Histoplasmosis. Journal Bras Penumol 2009;35:1145-51. 4. Cuellar-Rodriguez J, Avery R, Budev M, Gordon M, Shrestha N, Van Duin D, et al. Histoplasmosis in solid organ transplant recipients: 10 years of experience at a large transplant center in an endemic area. Clin Infect Dis 2009;49:710-6. 5. Wheat LJ, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect Dis Clin North Am 2003;17:1-19. 6. Freifeld AG, Wheat LJ, Kaul DR. Histoplasmosis in solid organ transplant recipients: early diagnosis and treatment. Current opinion in organ transplantation 2009;14:601-5. 7. Masri K, Mahon N, Rosario A, Mirza I, Keys TF, Ratliff NB, et al. Reactive hemophagocytic syndrome associated with disseminated histoplasmosis in a heart transplant recipient. J Heart Lung Transplant 2003;22(4):487-91. Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S 1053249802008173 8. Diaz-Guzman E, Dong B, Hobbs SB, Kesler MV, Hayes D. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis After Lung Transplant: Report of 2 Cases and a Literature Review. Clin Transplant 2011;3:217-22. 9. Phillips J, Staszewski H, Garrison M. Successful treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient with disseminated histoplasmosis. Hematology 2008;13(5):282-5. 10. van Koeveringe MP, Brouwer RE. Histoplasma capsulatum reactivation with haemophagocytic syndrome in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. Neth J Med 2010;68(12):418-21. 11. Benito MH, Iglesias P, Guevara P. Histoplasmosis diseminada en un paciente trasplantado renal subclínico y síndrome nefrótico por nefropatía membranosa. Nefrologia 2008;5:561-73. Jhon F. Nieto-Ríos1, Arbey Aristizabal-Alzate1, Catalina Ocampo1, Ana K. Serrano-Gayubo2, Lina M. Serna-Higuita2, Gustavo Zuluaga-Valencia1 1 Unidad de Nefrología. Hospital Pablo Tobón Uribe. Medellín, Antioquia (Colombia). 2 Unidad de Nefrología. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Antioquia (Colombia). Correspondencia: Lina M. Serna Higuita Unidad de Nefrología. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia, Transversal 39a, número 71-57, Medellín, Antioquia, Colombia. [email protected] [email protected] Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 685 cartas al director Síndrome de DRESS y nefritis tubulointersticial aguda tras tratamiento con vancomicina y betalactámicos. Descripción de un caso y revisión de la literatura Nefrologia 2012;32(5):685-7 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11455 Sr. Director: El síndrome de hipersensibilidad a medicamentos o síndrome DRESS1 es un cuadro poco frecuente y potencialmente grave que se caracteriza por presentar afectación cutánea, eosinofilia y compromiso sistémico. Presentamos el caso de una mujer de 74 años, con antecedentes personales de hipertensión arterial, fibrilación auricular, glaucoma de ojo derecho y epitelioma basocelular en la nariz extirpado. La paciente ingresa en Cardiología dos meses antes del traslado a nuestro Servicio, para estudio de síncope. Durante el ingreso, comienza con dolor cervical intenso, junto con fiebre y elevación de reactantes de fase aguda en la analítica. Se realiza resonancia magnética cervical, objetivándose cambios flemonosos a nivel de disco intervertebral C5-C6 con colección a ese nivel, y se le diagnostica espondilodiscitis cervical. En los hemocultivos crece un Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina, por lo que se inicia tratamiento antibiótico intravenoso con vancomicina y cefepime. Se realiza ecocardiograma transesofágico, descartándose la presencia de endocarditis y la etiología embolígena de la espondilodiscitis. La evolución clínica es favorable en las primeras semanas, pero de manera brusca aparece a finales del tratamiento un rash cutáneo eritematoso y pruriginoso, con fiebre de 38 ºC y disminución objetiva de la diuresis hasta situación de anuria, por lo que se decide traslado a nuestro Servicio. A su llegada, la paciente se enNefrologia 2012;32(5):679-700 cuentra consciente, hemodinámicamente estable y afebril. Presenta exantema maculopapular morbiliforme generalizado, así como datos sugestivos de sobrecarga hídrica con crepitantes bibasales y edemas en miembros inferiores. En la analítica se objetiva: leucocitosis con importante eosinofilia y fracaso renal agudo con creatinina: 6,1 mg/dl, urea: 156 mg/dl y niveles de vancomicina en 36,19 µg/ml (niveles normales: 5-10 µg/ml). Se suspende la vancomicina y se canaliza vía femoral derecha y realización de sesión de hemodiálisis. El estudio inmunológico, incluyendo anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, anticuerpos antimembrana basal glomerular y proteinograma, fueron todos normales. Se extraen hemocultivos y urocultivo, ambos estériles. Se extrae serología para virus de la hepatitis B y C, virus de la inmunodeficiencia humana, herpes virus, herpes 6, virus de EpsteinBarr, Chlamidia y Mycoplasma, todas negativas. Se instaura tratamiento con corticoides, 3 dosis diarias de 250 mg de metilprednisona, seguido de prednisona intravenosa a dosis de 1 mg/kg de peso, ante la sospecha inmunoalérgica del fracaso renal agudo. Posteriormente, cuando el estado general de la paciente lo permite, se decide la realización de biopsia renal. La biopsia renal incluye incluye 18 glomérulos, 6 de ellos con esclerosis global del ovillo capilar. En los 12 glomérulos conservados, no hay lesiones intracapilares significativas. Se observa una lesión tubulointersticial difusa de intensidad moderada con infiltrados inflamatorios polimorfos, formados por linfocitos pequeños, células plasmáticas y abundantes eosinófilos (figura 1) y numerosas imágenes de tubulitis con infiltrados de linfocitos a nivel del epitelio tubular. En las pequeñas arterias y en las pequeñas arterias intralobulillares no hay lesiones. Todo ello es compatible con el diagnóstico de nefritis tubulointersticial aguda con eosinófilos sugestiva de nefritis inmunoalérgica. Durante la evolución, se instaura tratamiento con amoxicilina-clavulánico por tombroflebitis a nivel de vía periférica, con aparición de nuevo de rash cutáneo, junto con aumento de leucocitosis con intensa eosinofilia en analítica de sangre y cuadro de disnea brusco con presencia de sibilancias en relación con neumonitis eosinofílica. Se realiza interconsulta con el Servicio de Alergia, quienes desaconsejan el uso tanto de vancomicina como de beta-lactámicos. Desde el punto de vista pulmonar, se objetiva una mejoría sintomática en las siguientes 48 horas con manejo conservador. Durante la evolución, también se objetiva un aumento de glutamato-oxalacetato-transaminasa (GOT), glutamato-piruvato-transaminasa (GPT) y γ-glutamil-transferasa (GGT). La paciente es diagnosticada de síndrome de DRESS con afectación de piel, pulmón, hígado y riñón. Se mantiene la corticoterapia y se evidencia una mejoría progresiva de función renal, sin necesidad de nueva sesión de hemodiálisis. La paciente permanece ingresada 15 días en el hospital; al alta existe una evidente mejoría del rash y el fracaso renal agudo está en resolución. A los tres meses del alta presenta creatinina de 1,34 mg/dl, con proteinuria negativa. El diagnóstico de síndrome de DRESS se establece por la aparición, tras la exposición a un fármaco, de erupción cutánea, alteraciones hematológicas como eosinofilia o linfocitosis atípica y compromiso sistémico en forma de adenopatías, hepa- Figura 1. Tinción con hematoxiliaeosina. El infiltrado tubulointersticial está compuesto por linfocitos pequeños, células plasmáticas y numerosos eosinófilos. 685 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 686 cartas al director titis, neumonitis intersticial, carditis o nefritis intersticial. La incidencia se estima en 1 caso por cada 10.000 individuos expuestos a los fármacos implicados. Los medicamentos más frecuentemente asociados son los anticonvulsivantes, pero hay descritos casos con antiinflamatorios, alopurinol y antibióticos2. Los síntomas aparecen con un período de latencia que varía desde 1 a 8 semanas tras la exposición al fármaco. Se ha planteado como mecanismo de acción la presencia de una reacción de hipersensibilidad alérgica3, en la que los medicamentos actúan directamente como antígenos o indirectamente como haptenos. También se ha encontrado una asociación entre la reactivación de la infección por virus del herpes humano 64 o virus de Epstein-Barr y el síndrome de DRESS. El tratamiento implica la retirada del fármaco sospechoso y el tratamiento con corticoides5. La mortalidad varía, dependiendo de las series, entre un 10 y un 30%, y viene marcada por la afectación pulmonar y/o hepática6 y, algunas veces, por sobreinfecciones bacterianas. lactámicos con afectación sistémica y con biopsia renal que confirma el hallazgo de nefritis tubulointersticial alérgica, con buena evolución tras el tratamiento con corticoides. En la tabla 1 se pueden observar los casos diagnosticados de síndrome de DRESS secundarios a vancomicina descritos en la literatura. Conflictos de interés En nuestro conocimiento, es el primer caso de síndrome de DRESS por vancomicina y beta- Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. Tabla 1. Síndrome de DRESS secundario a vancomicina Autores Año Schnetzke et al.7 2011 Caso Antecedentes Clínica Tratamiento Evolución Varón Endocarditis Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco Supervivencia 30 Strep. dysgalactiae rash cutáneo, Corticoides Edad (años) linfadenopatía y afectación renal 2011 O'Meara et al.8 Varón Fractura cadera 66 SAMR Fiebre, eosinofilia, rash cutáneo, afectación Retirada fármaco hepática, hematológica, Supervivencia Corticoides nerviosa y renal 2008 Vauthey et al.9 Mujer Infección muñón 60 SAMR Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco rash cutáneo y Corticoides Supervivencia afectación hepática Tamagawa- 2007 Mineoka et al.10 Mujer Timpanoplastia Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco 52 SARM rash cutáneo, Corticoides Supervivencia linfadenopatía y afectación hepática Kwon et al. 2006 11 Varón Osteomielitis Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco 50 Estéril rash cutáneo, Corticoides Supervivencia afectación hepática, pulmonar y renal Yazganoglu et al. 12 2005 Mujer Bacteriemia Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco 56 SAMR rash cutáneo, Corticoides Mujer Endocarditis 45 Staph. spp Supervivencia afectación hepática Zuliani et al.13 2005 Fiebre, eosinofilia, Retirada fármaco rash cutáneo, Corticoides afectación hepática Ciclosporina Supervivencia y renal SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. 686 Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 687 cartas al director 1. Walsh SA, Creamer D. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a clinical update and review of current thinking. Clin Exp Dermatol 2011;36(1):6-11. 2. Tas S, Simonart T. Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome): an update. Dermatology 2003;206:353-6. 3. Arellano F, Sacristán JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother 1993;27:337-43. 4. Descamps V, Valance A, Edlinger C, Fillet AM, Grossin M, Lebrun-Vignes B, et al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Arch Dermatol 2001;137(3):301-4. 5. Chopra S, Levell NJ, Cowley G, Gilkes JJ. Systemic corticosteroids in the phenytoin hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 1996;134(6):1109-12. 6. Michel F, Navellou JC, Ferraud D, Toussirot E, Wendling D. DRESS syndrome in a patient on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2005;72:82-85. 7. Schnetzke U, Bossert T, Scholl S, Freesmeyer M, Hochhaus A, La Rosée P. Drug-induced lymphadenopathy with eosinophilia and renal failure mimicking lymphoma disease: dramatic onset of DRESS syndrome associated with antibiotic treatment. Ann Hematol 2011;90(11):1353-5. 8. O’Meara P, Borici-Mazi R, Morton AR, Ellis AK. DRESS with delayed onset acute interstitial nephritis and profound refractory eosinophilia secondary to Vancomycin. Allergy Asthma Clin Immunol 2011;7:16. 9. Vauthey L, Uçkay I, Abrassart S, Bernard L, Assal M, Ferry T, et al. Vancomycin-induced DRESS syndrome in a female patient. Pharmacology 2008;82(2):138-41. 10. Tamagawa-Mineoka R, Katoh N, Nara T, Nishimura Y, Yamamoto S, Kishimoto S. DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus-6. Int J Dermatol 2007;46(6):654-5. 11. Kwon HS, Chang YS, Jeong YY, Lee SM, Song WJ, Kim HB, et al. A case of hypersensitivity syndrome to both vancomycin and teicoplanin. J Korean Med Sci 2006;21:1108-10. 12. Yazganoglu KD, Özkaya E, Ergin-Özcan P, Çakar N. Vancomycin-induced drug Nefrologia 2012;32(5):679-700 hypersensitivity syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:638-59. 13. Zuliani E, Zwahlen H, Gilliet F, Marone C. Vancomycin-induced hypersensitivity reaction with acute renal failure: resolution following cyclosporine treatment. Clin Nephrol 2005;64(2):155-8. Raquel Díaz-Mancebo1, Olga Costero-Fernández1, Cristina Vega-Cabrera1, Teresa Olea-Tejero1, Laura Yébenes2, M. Luz Picazo2, Rafael Selgas-Gutiérrez1 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Correspondencia: Raquel Díaz Mancebo Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana 261. 28046 Madrid. [email protected] Rescate endovascular de fístula arteriovenosa protésica con múltiples pseudoaneurismas en una paciente con agotamiento de accesos Nefrologia 2012;32(5):687-9 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jul.11624 Sr. Director: La formación de pseudoaneurismas en los accesos protésicos es un evento frecuente que tiene relación con la fatiga del material protésico secundario a las reiteradas punciones y a la presencia de lesiones estenooclusivas en el flujo venoso de drenaje1. El tratamiento está indicado cuando el pseudoaneurisma tiene un rápido crecimiento, cuando excede 2 veces el diámetro de la prótesis, cuando existe dolor o amenaza de la viabilidad de la piel que lo recubre y en casos de rotura1. Tradicionalmente, el tratamiento de esta complicación era quirúrgico; no obstante, en estos últimos años múltiples grupos de trabajo han incorporado el tratamiento endovascular mediante la colocación de stents cubiertos para excluir este tipo de lesiones2,3. La trombina como agente embolizante para el tratamiento de estas lesiones está poco difundida; existen tan sólo algunos reportes de casos en los cuales se ha utilizado asociada a stens graft4,5. CASO CLÍNICO Presentamos el caso de una paciente de 46 años de edad con insuficiencia renal crónica, en hemodiálisis trimestral desde hace 23 años, secundaria a uropatía obstructiva, portadora de un loop femoral izquierdo de 21 meses de uso que tenía una oclusión del drenaje venoso a nivel ilíaco que ocasionaba edema del miembro inferior y tres pseudoaneurismas en rango terapéutico (figura 1). Uno de estos pseudoaneurismas presentaba un sangrado activo. Los tres pseudoaneurismas y la oclusión de la vena ilíaca primitiva izquierda fueron tratados de forma endovascular bajo anestesia local. El pseudoaneurisma que tenía el sangrado activo se excluyó con un stent cubierto y los dos restantes se embolizaron de forma percutánea mediante la inyección de trombina asistida con balón para evitar la trombosis de la prótesis. El eje venoso ilíaco se recanalizó y trató con balones de angioplastia; en los controles angiográficos finales se observó ausencia de los pseudoaneurismas con permeabilidad de la prótesis y del drenaje venoso ilíaco con desaparición de la circulación colateral (figura 2), no habiéndose presentando complicaciones relacionadas con la intervención. DISCUSIÓN El desgaste del material protésico secundario a las reiteradas punciones y las lesiones esteno-oclusivas venosas en el flujo de drenaje del acceso representan las causas más comunes para el desarrollo de pseudoaneurismas1. En nuestro caso, la paciente presentaba desgaste del material protésico sumado a una lesión esteno-oclusiva del drenaje venoso y sangrado de uno de los pseudoaneurismas con edema del miembro inferior. El tratamiento tradicional de los pseudoaneurismas es la cirugía abierta; en ésta se remplaza el segmento del graft 687 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 688 cartas al director tamiento de pseudoaneurismas femorales, constituyendo en la actualidad la práctica estándar para el tratamiento de los pseudoaneurismas no complicados. No obstante, en cuanto al tratamiento de las lesiones pseudoaneurismáticas de los accesos vasculares, sólo existen reportes de casos clínicos, ya sea de forma aislada4 o asociados a un stent graft5. Sin embargo, no hemos encontrando en la literatura casos en los que se hayan tratado 3 pseudoaneurismas utilizando diferentes técnicas, ello sumado a la revascularización del sistema venoso de drenaje en un loop femoral. C B A Figura 1. Fistulografías. A y B: Fistulografía de Loop femoral izquierdo que muestra 3 pseudoaneurismas en rango terapéutico (flechas) y pequeños pseudoaneurismas en el sitio de punción de la prótesis (cabeza de flechas), asociado a hipertensión venosa de la extremidad. C: Circulación colateral por ramas venosas hipogástricas por estenosis de la vena ilíaca externa y oclusión de la vena iliaca primitiva. Si bien el tratamiento de un acceso de estas características puede ser discutido, en este caso concreto lo consideramos la mejor opción, ya que se trataba de una paciente con agotamiento de accesos. Actualmente el tratamiento endovascular ofrece diferentes alternativas terapéuticas para el tratamiento de este tipo lesiones, y debe considerarse su aplicación de forma previa a programar una cirugía o abandonar un acceso vascular. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. A B C D Figura 2. Stent, imágenes fluoroscópicas y fistulografía. A: Stent graft previo a su liberación: las líneas marcan el extremo proximal y distal del stent. B: Imágenes fluoroscópicas que muestran la técnica de embolización con trombina asistida por balón de uno de los pseudoaneurismas no sangrantes. Arriba a la izquierda se observa la inyección de contraste dentro de cada pseudoaneurisma previo a la embolización. C: Fistulografía de control final tras el tratamiento, donde se observa exclusión de los pseudoaneurismas tratados con otros de pequeño tamaño que se encuentran por debajo del rango y ausencia de reflujo hacia las venas del sistema venoso profundo y superficial, como podía valorarse en la figura 1 A. D: Permeabilidad del eje venoso ilíaco izquierdo tras la recanalización y angioplastia con notable disminución de la circulación colateral. dañado y, si no es posible, se abandona el acceso para la posterior creación de uno nuevo. Nuestra paciente tenía agotamiento de accesos vasculares, por lo que se decidió intentar preservarlo. Tras la primer publicación de Sapoval en el año 1996 y hasta la actualidad, se han publicado múltiples trabajos en 688 los cuales los aneurismas y pseudoaneurismas de los accesos vasculares han sido tratados de forma endovascular mediante la colocación de stents graft, con un éxito técnico de hasta el 100% en algunos reportes2,3. La trombina como agente embolizante ha sido ampliamente estudia para el tra- 1. Vascular Access 2006 Work Group. Clinical practice guidelines for vascular access. Am J Kidney Dis 2006; 48 Suppl 1:S176-247. 2. Vesely TM. Use of stent grafts to repair hemodialysis graft-related pseudoaneurismas. J Vasc Interv Radiol 2005;16(10):1301-7. 3. Barshes NR, Annambhotla S, Bechara C, Kougias P, Huynh TT, Dardik A, et al. Endovascular repair of hemodialysis graftrelated pseudoaneurysm: an alternative treatment strategy in salvaging failing dialysis access. Vasc Endovascular Surg 2008;42:228-34. 4. Ananthakrishanan G, Bhat R, Severn A, Chakraverty S. Stent graft exclusion of pseudo-aneurysm arising from PTFE hemodialysis graft after recurrence following ultrasound guided thrombin injection. J Vasc Access 2008;9(4):293-5. 5. Keeling AN, Naughton PA, Mc Grath FP, Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 689 cartas al director Adulto senil y glomerulonefritis aguda posinfecciosa Conlon PJ, Lee MJ. Successful endovascular treatment of a hemodialysis graft pseudoaneurysm by covered stent and direct percutaneous thrombin injection. Semin Dial 2008;21(6):553-6. ción clínica e historia natural se modifiquen. La GNAP se presenta en un 3-6% de las biopsias y es frecuentemente inesperada. Un 95% de los pacientes recuperan la función renal a las 3-4 semanas, aunque es menos predecible en ancianos1,3,4. Nefrologia 2012;32(5):689-90 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11581 Martín Rabellino1, Guillermo Rosa-Diez2, Esteban Mendaro1, Soledad Crucelegui2, Ricardo Posatini3, Ricardo García-Mónaco1 1 Servicio de Angiografía y Terapia Endovascular. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Argentina). 2 Servicio de Nefrología. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Argentina). 3 Servicio de Cirugía Cardiovascular. Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Argentina). Correspondencia: Martín Rabellino Servicio de Angiografía y Terapia Endovascular, Hospital Italiano de Buenos Aires, Pte. J. D. Perón, 4190, C1181ACH, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. [email protected] El tratamiento se basa en antibióticos, diuréticos, hipotensores y a veces es necesaria la hemodiálisis2,5. Sr. Director: La glomerulonefritis aguda posinfecciosa (GNAP) es principalmente una enfermedad infantil que se produce después de una infección del tracto respiratorio o impétigo1,2. Presentamos cuatro casos de pacientes mayores de 55 años con insuficiencia renal aguda y síndrome nefrítico, en tres de los cuales precede una infección respiratoria y una importante elevación de las cifras de creatinina, y el cuarto con síndrome nefrítico/nefrótico sin infección previa y que conserva la función renal. Su presentación no es común en edades avanzadas, pero el envejecimiento se ha convertido en un factor de riesgo importante. Hace cuatro décadas sólo del 4 al 6% de los adultos con GNAP tenían mas de 65 años, en comparación con el 34% en los últimos informes3. Caso A: varón de 59 años con enfermedad renal crónica (ERC) y artritis reumatoide que ingresa por síndrome nefrítico en contexto de una infección cutánea por S. aureus resistente a meticilina (SARM) e infección respiratoria. Se aplica tratamiento antibiótico específico sin mejoría clínica-analítica. Las comorbilidades tales como la disminución de la función renal, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, hiperlipidemias, enfermedades cardiovasculares y neoplasias contribuyen a que su presenta- Tabla 1. Datos clínicos y analíticos Edad 59 años 64 años 80 años 83 años Hipertensión arterial Sí Sí Sí Sí Edemas Sí Sí No Sí 250/ml 250/ml Macroscópica 250/ml Leucocituria Negativa Negativa 100/ml 100/ml Proteinuria 150 mg/dl 2,6 g/24 h 500 mg/dl 13 g/24 h Creatinina 4,3 mg/dl 1 mg/dl 5,8 mg/dl 6,1 mg/dl C3 Normal Normal Normal Normal ASLO Normal Normal Normal Normal Negativos p-ANCA (+) 1/320 Negativos Negativos Respiratoria y cutánea Ninguna Respiratoria Orquiepididimitis y respiratoria Prednisona 1 mg/kg Ninguno ATB + HD ATB + prednisona 1 mg/kg + Evolución creatinina 2,4 mg/dl 1 mg/dl 7,8 mg/dl HD HD Evolución proteinuria 300 mg/24 h 1,2 g/24 h HD HD Hematuria FR/ANCA/ANA/anti-MBG Infección Tratamiento HD ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; ASLO: antiestreptolidina O; ATB: tratamiento antibiótico; FR: factor reumatoide; HD: hemodiálisis; MBG: membrana basal glomerular. Nefrologia 2012;32(5):679-700 689 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 690 cartas al director Caso B: varón de 64 años previamente asintomático; ingresa por síndrome nefrítico con función renal normal. Durante su ingreso se realiza tratamiento con diuréticos con mejoría del cuadro, presentando en consultas sucesivas persistencia de microhematuria y proteinuria en rango nefrótico con p-ANCA (+). Caso C: varón de 80 años con ERC que ingresa con hematuria macroscópica y deterioro de función renal importante con antecedentes de infección respiratoria en días previos. Se instaura tratamiento antibiótico con mejoría del cuadro respiratorio pero con empeoramiento de la función renal. Caso D: varón de 83 años que ingresa con síndrome nefrítico/nefrótico en contexto de una epididimitis e infección respiratoria días posteriores a una resección transureteral (RTU). Mala evolución con antibióticos y diuréticos. A todos los pacientes se les realizó pruebas complementarias para determinar la etiología microbiológica de las infecciones, obteniéndose sólo en uno de ellos un SARM. Ante la persistencia del deterioro de la función renal a pesar del tratamiento con antibióticos y diuréticos, se decide realizar biopsia renal. Las cuatro biopsias revelaron el diagnóstico de GNAP. En el caso B, el del paciente sin deterioro de función renal, se objetivó este mismo diagnóstico pero en fase ya resolutiva. En los otros tres casos se instauró tratamiento con corticoides con respuesta positiva en uno de ellos, caso A. Sin embargo en los casos C y D, los pacientes no recuperaron la función renal y quedaron en programa de hemodiálisis periódica; uno de ellos aún conserva diuresis residual después de 8 meses en hemodiálisis. Concluimos que, ante la presencia de un síndrome nefrítico, uno de los diagnósticos diferenciales que no debe olvidarse es la GNAP, a pesar de que no es una patología frecuente en la edad adulta-senil. Se deben tener en cuenta los antecedentes personales y los factores predisponentes que comprometan la inmunidad del paciente, ya que se 690 ha reportado en la bibliografía que estos factores intervienen en la susceptibilidad de desarrollar esta patología3,6,7. Un deterioro renal importante en el inicio de la presentación, asociado a una mayor edad del paciente, implica una evolución y un pronóstico más sombríos, por lo que es de vital importancia tener presente este diagnóstico diferencial en nuestros pacientes seniles. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Nast CC Infection-related glomerulonephritis: changing demographics and outcomes. Adv Chronic Kidney Dis 2012;19(2):68-75. 2. Couser WG. Glomerulonephritis. Lancet 1999;353(9163):1509-15. 3. Nasr SH, Fidler ME, Valeri AM, Cornell LD, Sethi S, Zoller A. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. J Am Soc Nephrol 2011;22:187-95. 4. Wen YK, Chen ML. The significance of atypical morphology in the changes of spectrum of postinfectious glomerulonephritis. Clin Nephrol 2010;73(3):173-9. 5. Rodríguez-Iturbe B. Glomerulonefritis endocapilar aguda. In: Hernando L, Aljama P, Arias M (ed.). Nefrología Clínica, 2.ª ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2004. p. 308-14. 6. Clinicopathological study of infectionassociated glomerulonephritis in adults. Yao-Ko Wen. Int Urol Nephrol 2010;42:477-85 7. Wen YK. The spectrum of adult postinfectious glomerulonephritis in the new millennium. Ren Fail 2009;31(8):676-82. Verónica Mercado-Valdivia, Vanesa Camarero-Temiño, M. Jesús Izquierdo-Ortiz, Badawi Hijazi-Prieto, Isabel Sáez-Calero, Javier Santos-Barajas, Pedro Abaigar-Luquin Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Burgos. Correspondencia: Verónica Mercado Valdivia Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Burgos, Burgos. [email protected] Hipercalcemia masiva en la rabdomiólisis asociada a insuficiencia renal aguda Nefrologia 2012;32(5):690-2 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11577 Sr. Director: La rabdomiólisis (RD) es la necrosis celular del músculo estriado, con la liberación de los componentes intracelulares al torrente sanguíneo1. El desarrollo de fracaso renal agudo (FRA) en la RD aparece en el 15-50% de los casos, y éste puede asociarse a alteraciones del metabolismo del calcio con un patrón bifásico. En la fase inicial oligúrica, el 60% de los pacientes con RD pueden presentar hipocalcemia2. En la fase de recuperación del FRA, el 20-30% pueden desarrollar hipercalcemia3. Los casos descritos en la literatura de RD con hipercalcemia mayor o igual a 15 mg/dl corresponden a pacientes que inicialmente presentaron una hipocalcemia severa3-7. Presentamos un caso de RD secundaria a ejercicio intenso por la vendimia, con FRA, donde tras una leve hipocalcemia inicial el paciente desarrolla una hipercalcemia severa de 15,4 mg/dl. Se trata de un varón de 21 años, sin antecedentes de interés. Quince días previos a su ingreso presenta malestar, dolores musculares, vómitos, hinchazón en miembros inferiores, orinas oscuras seguidas de oligoanuria, tras realizar ejercicio importante con la vendimia. Su médico de cabecera inicia tratamiento procinético, relajante muscular y antibiótico (norfloxacino), sin mejoría. La exploración física muestra deshidratación de piel y mucosas, bradipsiquia. Tensión arterial: 150/60 mmHg. Abdomen blando, con leve dolor a la palpación profunda. Extremidades: empastamiento muscular. Resto de la exploración, normal. La analítica proporciona los siguientes resultados: creatinina: 16,2 mg/dl; urea: 411 mg/dl. Creatinina fosfocinasa Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 691 cartas al director (CPK) máxima: 1000 U/l. Proteínas totales: 6,3 g/dl; albúmina: 3,9 g/dl; Na: 134 mEq/l; K: 4 mEq/l; Ca: 7,9 mg/dl; P: 9,3 mg/dl. Orina: hematíes +++. Sedimento: 7-8 hematíes/campo (figura 1). Serología viral (virus de la hepatitis B y C y de la inmunodeficiencia humana) negativa. Radiografía de tórax y ecografía abdominal normales. RD 3-9. Es destacable que la mayoría de los casos descritos de hipercalcemia mayor de 15 mg/dl, como el del paciente que exponemos, presentan inicialmente una hipocalcemia severa3-7. Nuestro paciente presentó hipocalcemia leve de 7,9 mg/dl en la fase oligoanúrica y posteriormente una hipercalcemia de 15,4 mg/dl. De forma similar a nuestro caso, Grobety et al., describen dos casos de pacientes con hipocalcemia leve en la fase inicial, de 7,4 mg/dl y 7,6 mg/dl, que posteriormente desarrollan una hipercalcemia grave de 15,6 mg/dl y 15 mg/dl, respectivamente10. Ante la retención nitrogenada severa, oligoanuria y clínica de encefalopatía urémica, se realizan 2 sesiones de hemodiálisis, hidratación intensa y alcalinización de orina. Posteriormente se observa mejoría clínica y analítica. A pesar de ello, el séptimo día del ingreso persiste con vómitos; se realiza analítica, objetivándose hipercalcemia de 15,4 mg/dl. Se inicia hidratación intensa, tratamiento diurético, calcitonina y bifosfonatos. Los niveles de hormona paratiroidea (PTH) son de 7,97 pg/ml, y los de 25-dihidroxivitamina D, de 22 nmol/l. Al alta, la creatinina es de 1,8 mg/dl, CPK normal y Ca sérico: 8,5 mg/dl. En revisiones posteriores, creatinina: 0,8 mg/dl y niveles de Ca y CPK en rango normal (figura 1). La hipocalcemia en la RD suele aparecer en la fase oligúrica del FRA, normalmente es transitoria y excepcionalmente es severa y sintomática. El tratamiento con sales de calcio y/o derivados de la vitamina D se debe evitar, porque podría agravar el estado de hipercalcemia de la fase de recuperación de la RD 9. Nuestro paciente no precisó tratamiento, dado que la hipocalcemia fue leve y asintomática. La hipercalcemia en la RD suele ocurrir en la fase de recuperación de la diuresis del FRA; se debe principalmente a la liberación del calcio depo- Revisando la literatura, desde 1970 encontramos publicados más de 60 casos de hipercalcemia asociada a 18 Microhematuria Calcio mg/dl Fósforo mg/dl Creatinina mg/dl 15,4 16 13,8 13,8 14 11,2 11,3 12 10 9,3 8,5 No se realizó medición secuencial de PTH durante el ingreso, pero nuestro paciente, en la fase de recuperación de la diuresis, presentó hipercalcemia severa con PTH suprimida, como la mayoría de los casos descritos. No obstante, los niveles de calcitriol fueron normales, en contraste con los niveles bajos que describen otros autores3,4. Por lo tanto, la mayoría de los casos de FRA asociado a RD e hipercalcemia severa presentan inicialmente hipocalcemia grave y raramente hipocalcemia leve. Nosotros describimos un nuevo caso de hipercalcemia severa en un paciente con un descenso leve de calcio previamente. Esto nos sugiere que la hipercalcemia severa tras una hipocalcemia leve puede deberse a que al diagnóstico nos encontremos ante una RD ya evolucionada o a factores adicionales a los descritos. Nuestro caso podría tratarse de una RD evolucionada, aunque no podemos confirmarlo, ya que no disponemos de datos analíticos previos al ingreso. No obstante, ante un paciente con FRA y RD, deben vigilarse las alteraciones de la cinética de calcio, incluso cuando los niveles de calcio sérico en la fase inicial sean normales o ligeramente bajos. 8,9 8 6 sitado en los músculos a la circulación sanguínea, junto al hiperparatiroidismo leve en el marco de la insuficiencia renal4,9. La mayoría de los casos de hipercalcemia son autolimitados y puede que sólo requieran observación e hidratación adecuada2. Sin embargo, ciertos casos requieren tratamiento con bifosfonatos, calcitonina, diuréticos de asa2, como en nuestro caso. Conflictos de interés 6 7,9 5 4 4 5,1 2 0 1 5 4 3,9 2,6 3,1 Ingreso hospitalario/días 6 7 9 3 0,8 Revisión 1,8 10 12 Figura 1. Evolución de los niveles de calcio, fósforo y creatinina durante el ingreso hospitalario y tras el alta. Nefrologia 2012;32(5):679-700 Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Bosch X, Poch E, Grau JM. Rhabdomyolysis and acute kidney injury. N Engl J Med 2009;361:62-72. 2. Cetinkaya R, Uyanik A, Keles M, Bilen Y. The rhabdomyolysis related acute renal failure and biphasic calcium metabolism. 691 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 692 cartas al director Pak J Med Sci 2009;25(1):152-4. 3. Akmal M, Bishop JE, Telfer N, Norman AW, Massry SG. Hypocalcemia and hypercalcemia in patients with rhabdomyolysis with and without acute renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1986;63(1):137-42. 4. Shrestha SM, Berry JL, Davies M, Ballardie FW. Biphasic hypercalcemia in severe rhabdomyolysis: Serial analysis PTH and vitamin D metabolites. A case report and literature review. Am J Kidney Dis 2004;43:e31-35. 5. Kumar R, West DM, Jingree M, Laurence AS. Unusual consequences of heroin overdose: rhabdomyolysis, acute renal failure, paraplegia and hypercalcaemia. Br J Anaesth 1999;83(3):496-8. 6. Sperling LS, Tumlin JA. Delayed hypercalcemia after rhabdomyolysisinduced acute renal failure. Am J Med Sci 1996;311(4):186-8. 7. Feinstein EI, Akmal M, Telfer N, Massary SG. Delayed hypercalcemia with acute renal failure associated with nontraumatic rhabdomyolysis. Arch Intern Med 1981;141(6):753-5. 8. Graziani G, Calvetta A, Cucchiari D, Valaperta S, Montanelli A. Lifethreatening hypercalcemia in patients with rhabdomyolysis-induced oliguric acute renal failure. J Nephrol 2011;24(1):128-31. 9. Zerr B, Durand C, Ceccoli A, Fogliani J. Severe hypercalcemia after rhabdomyolysis and acute renal failure. Ann Fr Anesth Reanim 1991;10:482-5. 10. Grobéty M, Rosman J, Schaller MD, Wauters JP, Perret C. Rhabdomyolysis, acute renal insufficiency and hypercalcemia. Schweiz Med Wochenschr 1992;122(29):1087-90. Eliana Olazo, M. Dolores Sánchez de la Nieta, Francisco Rivera, Sara Anaya, Minerva Arambarri, Isabel Ferreras Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Correspondencia: Eliana Olazo Servicio de Nefrología, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Av. Reyes Católicos, 3, 1.º A. 13005 Ciudad Real. [email protected] 692 Nefropatía de cambios mínimos en paciente con polimialgia reumática Nefrologia 2012;32(5):692-3 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11574 Sr. Director: La polimialgia reumática (PR) es una enfermedad reumática inflamatoria que afecta comúnmente a personas mayores de 50 años. Se caracteriza por dolor y rigidez matutina de la cintura escapular y pelviana. Esta enfermedad puede presentarse de forma aislada o asociarse a arteritis de células gigantes1. Respecto a su etiopatogenia, aunque desconocida, se ha sugerido que factores genéticos y ambientales pueden estar involucrados1,2. Describimos un síndrome nefrótico en un paciente afecto de PR sin evidencia de enfermedad maligna. CASO CLÍNICO Varón de 84 años con antecedentes personales de alergia a procaína y estreptomicina, intervenido de prótesis de cadera izquierda y de hernia inguinal bilateral. En agosto de 2010 fue diagnosticado de PR y se indicó tratamiento con prednisona 30 mg/día. El paciente era independiente para las actividades de la vida diaria y no tenía deterioro cognitivo. En el momento de consultar al Servicio de Nefrología (8 meses después de diagnosticarse la PR), se encontraba en terapia con prednisona 5 mg, omeprazol 20 mg/día, enalapril 5 mg cada 12 horas, levotiroxina 25 mg/día, clortalidona 12,5 mg/día. El paciente ingresa en el Servicio de Nefrología por aumento de volumen en miembros inferiores y en región abdómino-escrotal de cuatro días de evolución. En el interrogatorio únicamente refería discreta disminución del ritmo de diuresis y nicturia de una vez. En la exploración física destacaba una presión arterial de 150/80 mmHg, frecuencia cardíaca de 80 lpm, abdomen globuloso con matidez en mesogastrio y edemas con fóvea en miembros inferiores, siendo el resto de la exploración anodina. En la analítica en sangre al ingreso destacaba: creatinina: 0,8 mg/dl; colesterol: 354 mg/dl; triglicéridos: 104 mg/dl; albúmina: 2,2 g/dl; proteínas totales: 5 mg/dl. El hemograma y la coagulación fueron normales. Serología de virus de hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana: negativa. En el estudio inmunológico, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos fueron negativos, y el complemento, normal. La IgG fue de 450 mg/dl (rango normal: 751-1560) y la IgM e IgA, normales. En la electroforesis en sangre se constató una disminución porcentual de albúmina sin picos monoclonales. Los marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario [CEA], CA19-9, alfa-fetoproteína y antígeno prostático específico [PSA]) estaban dentro de valores normales. CA125 de 136 UI/ml (valor normal: 0-35). La cuantificación de proteínas en orina de 24 horas fue de 9,51 g/24 h. El aclaramiento de creatinina, de 77 ml/min. La electroforesis en orina también descartó la presencia de picos monoclonales, siendo la proteinuria de BenceJones negativa. En la radiografía de tórax destacaba un derrame pleural derecho. En la ecografía renal los riñones tenían 11 cm de tamaño y no existía litiasis ni dilatación. Se realizó una tomografía axial computarizada abdominal, en la que se descubrió un engrosamiento de pliegues gástricos. Por este motivo se solicitó una gastroscopia, que confirmó la existencia de un pliegue pilórico engrosado, pero sin evidencia de malignidad en el estudio anatomopatológico. Ante la presencia de un síndrome nefrótico florido, se realizó una biopsia renal Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 693 cartas al director percutánea ecodirigida con los hallazgos: «5 glomérulos por plano de corte, todos ellos con características histológicas habituales. La inmunofluorescencia fue negativa para los marcadores estudiados (IgG, IgA, IgM y C3). Tanto el intersticio como los túbulos y el compontente vascular no tenían lesiones». El diagnóstico final fue de nefropatía de cambios mínimos (NCM). Con los hallazgos de la biopsia se incrementó la dosis de prednisona a 1 mg/kg/día. Un mes después, en la consulta externa se comprobó la remisión del síndrome nefrótico clínico y bioquímico y se indicó pauta descendente de prednisona. Siete meses después, cuando el paciente se encontraba en terapia de mantenimiento con prednisona de 5 mg/día, se comprobó una recaída del síndrome nefrótico que obligó a incrementar la dosis de prednisona a 50 mg/día. Tras lograr la desaparición del síndrome nefrótico, se indicó pauta descendente de prednisona hasta alcanzar la dosis de 2,5 mg/día. Un mes después de mantener prednisona a la dosis de 2,5 mg/dl, el paciente consultó con su médico de cabecera por edemas. En la analítica se comprobó la aparición de una proteinuria de 1,66 g/día, por lo que se decidió incrementar la dosis de prednisona a 10 mg/día, logrando la desaparición de la proteinuria. En la última revisión de Nefrología, en mantenimiento con prednisona 10 mg/día, el paciente se encuentra asintomático y sin proteinuria. DISCUSIÓN La afectación renal en la PR es poco habitual3. La mayoría de los casos donde se demuestra daño renal éstos son por depósitos de amiloide (amiloidosis secundaria AA)4,5. Tanto la PR como la NCM pueden ser la manifestación paraneoplásica de un cáncer. Sidhom et al. describen el caso de un paciente con una PR sin resNefrologia 2012;32(5):679-700 puesta al tratamiento con prednisona; encontraron un cáncer renal en el transcurso evolutivo, controlándose los síntomas tras la nefrectomía6. Álvarez et al. describen un paciente con NCM como manifestación paraneoplásica de un cáncer de colon7. También hemos encontrado publicado el caso de un paciente donde ambas entidades clínicas fueron la expresión clínica de un cáncer de páncreas8. Sin embargo, revisando la literatura no hemos encontrado casos hasta el momento de coincidencia de ambas entidades en ausencia de tumor, como en nuestro paciente. En nuestro caso, ante la sospecha inicial de que el paciente presentara un proceso tumoral, y, por tanto, que la PR y el síndrome nefrótico fueran paraneoplásicos, se realizó un despistaje tumoral sin evidencia de tumor. Respecto al tratamiento, los glucocorticoides son el tratamiento de elección tanto de la PR (generalmente a dosis bajas de 10-15 mg/día) como de la NCM (hasta un máximo de 80 mg/día) 9,10. En nuestro caso, el incremento de la dosis de prednisona de 5 mg a 60 mg/día permitió la remisión del síndrome nefrótico, pero con recidivas al tratar de disminuir dosis de prednisona por debajo del umbral de 10 mg/día recomendables en el tratamiento de la PR. En conclusión, describimos dos enfermedades diferentes en un mismo paciente, sin evidencia de que estuvieran asociadas a un proceso tumoral, cuya etiopatogenia posiblemente sea común teniendo en cuenta su comportamiento clínico. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Soriano A, Landolfi R, Manna R. Polymyalgia rheumatica in 2011. Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;26(1):91104. 2. Salvarani C, Cantini F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet 2008;372(9634):234-45. 3. Chuang T, Hunder GG, Ilstrup DM, Kurland LT. Polymyalgia rheumatica: A 10year epidemiologic and clinical study. Ann Intern Med 1982;97:672-80. 4. Monteagudo M, Vidal G, Andreu J, Oristrell J, Tolosa C, Larrosa M, et al. Giant cell (temporal) arteritis and secondary renal amyloidosis: report of 2 cases. J Rheumatol 1997;24:605-7. 5. Escribá A, Morales E, Albizúa E, Herrero JC, Ortuño T, Carreño A, et al. Secondary (AA-Type) amyloidosis in patients with polymyalgia rheumatica. AJKD 2000;35:137-40. 6. Sidhom OA, Basalaev M, Sigal LH. Renal cell carcinoma presenting as polymyalgia rheumatica. Resolution after nephrectomy. Arch Intern Med 1993;153 (17):2043-5. 7. Álvarez M, Heras M, Sánchez R, Fernández-Reyes MJ, Pérez S, Blanco I. Nefropatía cambios mínimos en un anciano como manifestación paraneoplásica de un cáncer de colon. Rev Esp Geriatr Gerontol 2007;42(6):36163. 8. Whelan TV, Hirszel P. Minimal change nephropathy associated with pancreatic carcinoma. Arch Intern Med 1988;148(4):975-6. 9. Mandell BF. Polymyalgia rheumatica: Clinical presentation is key to diagnosis and treatment. Cleve Clin J Med 2004;71(6):489-95. 10. Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 1999;70:S3. Manuel Heras1, Ana Saiz2, M. José Fernández-Reyes1, Rosa Sánchez1, Álvaro Molina1, M. Astrid Rodríguez1 1 Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Correspondencia: Manuel Heras Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia. 40002 Segovia. [email protected] [email protected] 693 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 694 cartas al director Peritonitis monobacteriana por Bacteroides thetaiotaomicron en paciente en diálisis peritoneal Nefrologia 2012;32(5):694 una tomografía computarizada (TC) abdominal, que no identificó ninguna patología abdominal. El paciente mejoró progresivamente y después de 5 días de antibioterapia el cultivo del líquido de diálisis se negativizó. El paciente pudo mantenerse en DP durante toda su evolución y no fue necesario transferirlo a hemodiálisis. doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11568 Sr. Director: La peritonitis es una de las principales complicaciones de la diálisis peritoneal (DP) y probablemente la causa mas común de fracaso de la técnica1. La peritonitis por bacterias entéricas es infrecuente. Su asociación con microorganismos anaeróbicos, como Bacteroides species, generalmente indica patología abdominal subyacente y conlleva un peor pronóstico1-4. Describimos el caso de un hombre de 46 años con una peritonitis por Bacteroides thetaiotaomicron dos meses después de iniciar DP continua ambulatoria. El paciente presentaba una insuficiencia renal secundaria a enfermedad quística medular, no había sufrido episodios previos de peritonitis y no tenía alteraciones del ritmo deposicional. Su tratamiento habitual incluía amlodipino, simvastatina y darbepoetina. El paciente consultó en Urgencias por cuadro de abdominalgia, líquido de diálisis turbio y fiebre, de un día de evolución. La exploración física mostró dolor abdominal difuso, sin signos de irritación peritoneal, y la inspección del orificio de salida del catéter no reveló signos de infección local. Las analíticas de sangre y orina no mostraron alteraciones y las radiografías de tórax y abdomen fueron normales. El recuento celular en el líquido de diálisis mostró 10.100 leucocitos/mm3 con 3535 neutrófilos, y se tomaron muestras para cultivo. Se instauró antibioterapia empírica, protocolizada, con vancomicina y amikacina intraperitoneal, y pudo ser dado de alta. Dos días más tarde su situación clínica empeoró y fue ingresado en el hospital. El cultivo del líquido de diálisis fue positivo para un solo patógeno, Bacteroides thetaiotaomicron. Se añadió metronidazol oral al tratamiento, de acuerdo con el antibiograma. Se completó la valoración con 694 La peritonitis en pacientes en DP está causada, generalmente, por microorganismos Gram positivos. Las bacterias entéricas, especialmente los patógenos anaeróbicos, son menos frecuentes y suelen asociarse a patológica intraabdominal, como diverticulitis, colecistitis, isquemia intestinal, apendicitis o cáncer de colon1-4. En estos casos, la TC puede mostrar la patología subyacente, mientras que algunos pacientes precisan una laparotomía exploradora1-3. El sobrecrecimiento bacteriano secundario a los tratamientos supresores de la secreción ácida gástrica se ha postulado como factor de riesgo para la peritonitis entérica, aunque de manera controvertida4,5. En nuestro paciente, los cultivos fueron positivos sólo para Bacteroides thetaiotaomicron, un bacilo anaerobio, Gram positivo, no esporulado, constituyente habitual de la flora gastrointestinal. Asimismo, no estaba recibiendo ningún fármaco supresor de la secreción de ácido gástrico. En casos sin lesión visceral, la migración transmural o alteraciones en las defensas peritoneales podrían explicar el paso de bacterias a través del peritoneo2-4. El tratamiento se basa en antibioterapia agresiva. El curso clínico es potencialmente fatal1-3 y por lo general obliga a retirar el catéter de diálisis2,3 y a transferir al paciente a hemodiálisis. En nuestro caso, fue posible obviar la exploración quirúrgica y mantener el paciente en DP sin retirar el catéter. La recuperación fue completa. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Li PK, Szeto CC, Piraino B, Bernardini J, Figueiredo AE, Gupta A, et al. Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2010 update. Perit Dial Int 2010;30:393-423. 2. Kern EO, Newman LN, Cacho CP, Schulak JA, Weiss MF. Abdominal catastrophe revisited: the risk and outcome of enteric peritoneal contamination. Perit Dial Int 2002;22:323-34. 3. Harwell CM, Newman LN, Cacho CP, Mulligan DC, Schulak JA, Friedlander MA. Abdominal catastrophe: visceral injury as a cause of peritonitis in patients treated by peritoneal dialysis. Perit Dial Int 1997;17:586-94. 4. Nessim SJ, Tomlinson G, Bargman JM, Jassal SV. Gastric acid suppression and the risk of enteric peritonitis in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2008;28:246-51. 5. Caravaca F, Ruiz-Calero R, Dominguez C. Risk factors for developing peritonitis caused by micro-organisms of enteral origin in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 1998;18:41-5. Diana Faur, Isabel García-Méndez, Nàdia Martín-Alemany, Martí Vallès-Prats Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta. Girona. Correspondencia: Diana Faur Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Doctor Josep Trueta, Girona. [email protected] Pseudoaneurisma ilíaco roto postrasplantectomía renal: reparación endovascular urgente Nefrologia 2012;32(5):694-6 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11567 Sr. Director: Las complicaciones más frecuentes tras una trasplantectomía renal tardía son las hemorragias intra y posoperatorias y las infecciones de herida quirúrgica. También se han descrito lesiones de los vasos ilíacos1. La incidencia de pseudoaneurismas en el lecho de una trasplantectomía renal es baja, existiendo muy pocos casos publicados en la literatura2-7. Su tratamiento Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 695 cartas al director mediante procedimientos endovasculares se considera relativamente novedoso. Presentamos el caso de una paciente de 51 años hipertensa, con insuficiencia renal crónica terminal por glomerulonefritis mesangial IgA, que acude al Servicio de Urgencias por cuadro de dolor abdominal difuso de una semana de evolución, que en las últimas 24 horas se intensifica y se localiza en fosa ilíaca derecha, acompañándose de sudoración, náuseas y vómitos. Como antecedentes personales presentaba un primer trasplante renal heterotópico ubicado en fosa ilíaca derecha en 1998. El injerto fracasó por el desarrollo de un linfoma no Hodgkin, por lo que se le realizó una nefrectomía del trasplante en 1999, reiniciando el programa de hemodiálisis. Tres años más tarde fue sometida a un nuevo trasplante renal en fosa ilíaca izquierda, cuya pauta de inmunosupresión consistía en prednisona, micofenolato mofetilo y sirolimus. Bajo anestesia local y sedación, se implantó una endoprótesis Viabahn® en la arteria ilíaca común derecha, extendiéndose a la arteria ilíaca externa. En el control angiográfico se observó la exclusión del pseudoaneurisma con oclusión de la arteria hipogástrica. Se A completó el procedimiento con la colocación de un stent Visi-Pro® distalmente a la endoprótesis debido a un defecto intimal visualizado (figura 2). Fue dada de alta 8 días después, asintomática y con recuperación de su función renal basal. B Figura 1. Tomografía axial computarizada abdominal. A: Pseudoaneurisma dependiente de la arteria ilíaca externa derecha y riñón heterotópico trasplantado en fosa ilíaca izquierda. B: Reconstrucción tridimensional del pseudoaneurisma y el riñón trasplantado. A B A su llegada al Servicio de Urgencias mostraba somnolencia e inestabilidad hemodinámica. A la exploración física, el abdomen estaba distendido, peritonítico y la paciente presentaba dolor intenso a la palpación en fosa ilíaca derecha. Las analíticas iniciales mostraron una anemización de 4 puntos con respecto a su hemoglobina basal. Se le realizó una ecografía abdominal urgente en la que se objetivó hemoperitoneo sin un origen claro. Se sometió a la paciente a tomografía computarizada (TC) abdominal con contraste. Se visualizó injerto renal en fosa ilíaca izquierda y una formación pseudoaneurismática de 4,4 x 5 x 5,2 cm (diámetro transversal, anteroposterior y craneocaudal) con un cuello dependiente de la arteria ilíaca externa derecha y abundante hemoperitoneo a nivel perihepático, periesplénico, en ambas gotieras y en pelvis, siendo estos hallazgos compatibles con pseudoaneurisma roto (figura 1). Ante estos hallazgos, se decidió llevar a cabo la reparación urgente de éste. Nefrologia 2012;32(5):679-700 C D Figura 2. Serie angiográfica. En A, B y C se observa fuga de contraste a nivel de arteria ilíaca externa derecha. En D se observa imagen final de pseudoaneurisma excluido. 695 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 696 cartas al director DISCUSIÓN La formación de un pseudoaneurisma ilíaco en el lecho de una trasplantectomía renal es extremadamente rara. Existen muy pocos casos publicados en la literatura y la incidencia se estima inferior al 1%, siendo más frecuente en pacientes hipertensos o dislipémicos 8. Se han descrito diversas causas de aparición de un pseudoaneurisma ilíaco. En el contexto de una trasplantectomía renal, se ha postulado que el origen sería el rechazo crónico a vasos sanguíneos residuales del riñón donante presentes en el muñón vascular, que acabaría degenerando hasta formar un pseudoaneurisma5. Las manifestaciones clínicas se relacionan con la compresión de estructuras vecinas: compresión neurológica o venosa, obstrucción del intestino grueso o del uréter 9. La evolución natural del pseudoaneurisma es la rotura, en cuyo caso el paciente puede alcanzar un estado de shock hemorrágico, acompañado de dolor abdominal, náuseas, vómitos, síntomas genitourinarios o fiebre (de predominio en los pseudoaneurismas infecciosos). ilíacos rotos sometidos a reparación abierta urgente, se ha documentado mayor morbilidad por lesión ureteral, hemorragia posoperatoria y laparostomía11. En el caso de los pseudoaneurismas residuales, implica dificultades técnicas sobreañadidas, al tener que redisecar un campo quirúrgico fibrótico por las intervenciones previas, aumentando el riesgo de lesiones. El tratamiento endovascular podría resultar una alternativa rápida, segura y efectiva, dada la menor invasividad y que no precisa anestesia general, con resultados comparables a los de la cirugía clásica12. Aun así, implica un seguimiento mediante técnicas de imagen costosas que precisan radiación y contraste. CONCLUSIONES En conclusión, en pacientes con un pseudoaneurisma ilíaco roto acontecido como complicación tardía de una trasplantectomía renal, la reparación endovascular podría representar una alternativa terapéutica válida, eficaz y segura incluso en casos urgentes. Conflictos de interés El diagnóstico suele ser tardío dada la localización profunda en la pelvis, pudiendo ponerse de manifiesto únicamente al producirse su rotura. La prueba de imagen de elección es la angio-TC10, que permite visualizar el origen del pseudoaneurisma y la relación con las estructuras vecinas, y valorar la posibilidad de tratamiento endovascular. El eco-doppler resulta útil como primera opción para encauzar el diagnóstico y la angiografía permite llevar a cabo el tratamiento en el mismo acto. El tratamiento clásico de un pseudoaneurisma ilíaco es la cirugía abierta mediante resección e interposición de una prótesis. Resulta un procedimiento complejo, debido a la localización profunda de las arterias ilíacas dentro de la pelvis, con una mortalidad del 10% 4. En aneurismas 696 Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 1. Mazzucchi E, Nahas WC, Antonopoulos IM, Piovesan AC, Ianhez LE, Arap S. Surgical complications of graft nephrectomy in the modern trasnsplant era. J Urol 2003;170:734-7. 2. Moosavi CA, Gujrathi SK, Friedman A, Fox D, Silberzweig J. Endovascular repair of symptomatic renal transplant site psuedoaneurysm. Vasc Endovascular Surg 2008-2009;42(6):607-9. 3. Luzzio CC, Waclawik AJ, Gallacher CL, Knechtle SJ. Iliac artery pseudoaneurysm following renal transplantation presenting as lumbosacral plexopathy. Transplantation 1999;67(7):1077-8. 4. Gallego-Ferreiroa C, Vidal-Rey J, Encisa de Sá JM, Roseno-Carrera A. Tratamiento endovascular de un pseudoaneurisma ilíaco postraumático: a propósito de un caso. Angiologia 2009;61(3):147-52. 5. McIntosh BC, Bakhos CT, Sweeney TF, DeNatale RW, Ferneini AM. Endovascular repair of transplant nephrectomy external iliac artery pseudoaneurysm. Conn Med 2005;69(8):465-6. 6. Zavos G, Pappas P, Kakisis JD, Leonardou P, Manoli E, Bokos J, et. al. Endovascular repair as first-choice treatment of iliac pseudoaneurysms following renal transplantation. Transplant Proc 2005;37(10):4300-2. 7. Diller R, Hölzen J, Senninger N, Kramer S. Interventional stenting for ruptured iliac aneurysm following transplant nephrectomy. Transplant Proc 2006;38(3):718-20. 8. Pérez P, Esteban C, Muchart J, Callejas JM. Tratamiento endovascular de un pseudoaneurisma de arteria ilíaca primitiva postrasplante renal. Nefrologia 2004;24(6):596-9. 9. Schermerhorn ML, Cronenwett JL. Aneurismas aórticos abdominales e ilíacos. In: Rutherford RB. Cirugía vascular. 6.ª edición. Madrid: Elsevier; 2006. p. 1408-52. 10. Moro-Mayor A, Barreiro-Veiguela J, Pintos-Moreu MT, Lojo-Rocamonde IM. Exclusión endovascular de un pseudoaneurisma ilíaco gigante sintomático. Angiologia 2008;60(1):438. 11. Patel NV, Long GW, Cheema ZF, Rimar K, Brown OW, Shanely CJ. Open vs. endovascular repair of isolated iliac artery aneurysms: A 12-year experience. J Vasc Surg 2009;49:1147-53. 12. Cubillas-Martín H, Caicedo-Valdés D, Vidal-Insua JJ. Pseudoaneurisma ilíaco postrasplantectomía renal. Angiologia 2009;62(2):105-6. Marcela Acosta-Silva, Efrén MartelAlmeida, Serguei de Varona-Frolov, Guido Volo-Pérez Servicio de Angiología. Cirugía Vascular y Endovascular. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. Correspondencia: Marcela Acosta Silva Servicio de Angiología. Cirugía Vascular y Endovascular, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. [email protected] Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 697 cartas al director Criptococosis cutánea en un paciente que recibe hemodiálisis crónica Nefrologia 2012;32(5):697-8 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11563 Sr. Director: La criptococosis cutánea es una entidad muy poco habitual. Fue descrita inicialmente en 1928 por Buschke1, aunque el primero en hablar de la afectación a nivel del sistema nervioso central (SNC) fue Zenker2, en 1861. Frecuentemente la enfermedad se presenta en pacientes inmunocomprometidos, en los cuales es considerada como una infección oportunista3, siendo la afectación cutánea primaria sin afectación sistémica una forma de presentación muy rara4. El criptococo en su variedad Neoformans es el hongo encapsulado más frecuente en humanos. Puede causar infección pulmonar, meníngea o cutánea5. Se conocen 3 especies: C. neoformans gatti, C. neoformans grubii, C. neoformans neoformans y 5 serotipos6. La variedad gatti es la que más se relaciona con individuos inmunocompetentes, y la neoformans, con inmunodeprimidos7. Su hábitat natural son las heces de palomas y otras aves, y el suelo contaminado por ellas8. La infección se adquiere habitualmente por inhalación, inoculación directa o por lesión/herida cutánea9. Describimos las lesiones cutáneas producidas por el criptococo neoformans en un paciente inmunocomprometido, con enfermedad renal crónica y en hemodiálisis periódica. CASO CLÍNICO Varón de 53 años, jubilado, que vive en área rural. Fue diagnosticado hace 10 años de enfermedad inflamatoria intestinal, que se controla únicamente con dosis altas de esteroides. Dos años antes había ingresado en Unidad de Vigilancia Intensiva por sepsis de origen intestinal con fracaso multiorgánico; Nefrologia 2012;32(5):679-700 desde entonces está en hemodiálisis periódica al no haber recuperación funcional. La biopsia renal mostraba nefropatía tubulointersticial. Desde un mes antes del ingreso presenta lesiones cutáneas, eritematosas, sobre zonas induradas, pruriginosas y dolorosas, en dorso del pie derecho y cara interna de los muslos, con mala respuesta al tratamiento antibiótico (iniciado de forma empírica por sospecha de celulitis), que fueron evolucionando hacia la descamación y posterior ulceración (figura 1). Se realizó biopsia cutánea que es informada como criptococosis (figura 2). Al examen directo con tinta china y tinción de Gram se observan abundantes levaduras esféricas, de gran tamaño, con gemación marcada y encapsuladas. El cultivo da hongo levaduriforme, ureasa positivo, compatible con criptococo neoformans, variedad neoformans. Criptolátex en suero positivo 1/2048. Se descartó afectación pulmonar y neurológica por tomografía axial computarizada y punción lumbar. Iniciamos tratamiento con voriconazol 200 mg/12 horas, presentando al cabo de 10 días una llamativa alteración de los test hepáticos (bilirrubina total: 9,59 mg/dl; directa: 9,41 mg/dl; transaminasa glutámico-oxalacética [TGO] 176 U/l; transaminasa glutámico-pirúvica [TGP]: 226 U/l) que obligó a su sustitución por anfotericina B a dosis de 100 mg/día. Además de esto, se disminuyó la dosis de prednisona. Con ello, al cabo de 2 semanas presentaba una notable mejoría de las lesiones con casi total desaparición de las ulceraciones (figura 1) y normalización de los test hepáticos. DISCUSIÓN Desde la descripción inicial de Buschke, se han publicado muy pocos casos de criptococosis cutánea3. Predomina en varones y en la edad avanzada. Se asocia frecuentemente con trasplante de órganos, tumores, virus de inmunodeficiencia humana y uso prolongado de esteroides10-12. Vogelaers, en 1997, descri- be un caso de lesión primaria en Bélgica, en un varón criador de palomas, que recibe terapia crónica con esteroides por una enfermedad pulmonar obstructiva crónica13. Se trata de un caso similar al de nuestro paciente, quien tiene una enfermedad inflamatoria intestinal que precisa de altas dosis de prednisona para su control, y vive en área rural, donde mantiene contacto próximo con diversa variedad de aves (gallinas). El espectro clínico es muy variable; pueden encontrarse pápulas, nódulos, úlceras, abscesos y pústulas14, lo que puede hacer que se confunda con diferentes entidades, como en nuestro caso con una celulitis. Incluimos entre los diagnósticos diferenciales el pénfigo y el pioderma gangrenoso3 por su relación con la enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico se realiza mediante la identificación del hongo en el examen directo al microscopio, estudio histológico y cultivo microbiológico14. Los azoles son el tratamiento de elección para pacientes con afectación pulmonar y pacientes inmunocompetentes sin afectación del SNC. La anfotericina B más flucitosina se utiliza para las formas más severas con afectación meníngea como terapia de inducción primaria, seguida de fluconazol como terapia de consolidación, según las guías IDSA15. A los pocos días de iniciar el tratamiento con voriconazol, presentó toxicidad hepática, motivo por el que cambiamos a anfotericina B, con lo que el paciente mejoró llamativamente en 2-3 semanas. En conclusión, nuestro paciente presenta varios factores de riesgo de criptococosis: insuficiencia renal crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, dosis altas de esteroides, además del riesgo epidemiológico de vivir en un área rural. Las lesiones remedaban una celulitis bacteriana, por lo que se precisó del estudio histológico y microbiológico del tejido para confirmar el diagnóstico. El tratamiento específico deberá mantenerse por un período prolongado, no inferior a 6 meses15. 697 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 698 cartas al director 8. D A C B F 9. E Figura 1. Evolución de las lesiones. En A se observa la lesión indurada y eritematosa a nivel de la cara interna del muslo izquierdo. En B, áreas descamativas y ulceradas en dorso del pie derecho. En C, lesión ulcerada en muslo. En D, disminución del eritema e induración. Desaparición casi total de las lesiones descamativas y ulceradas en E y F al cabo de 1 mes. 10. 11. A B Figura 2. Biopsia cutánea. En A, septo hipodérmico con lesión granulomatosa constituida por histiocitos epitelioides, células gigantes multinucleadas y fibroblastos. Con escaso número de esporas (flecha amarilla) dentro de histiocitos (H&E 400x). En B, imagen en hipodermis de área de lesión gelatinosa, con abundantes esporas dispersas en el tejido, con escasa reacción inflamatoria acompañante. Miden alrededor de 7 mm y muestran tinción rosada a nivel de la cápsula con el mucicarmin (MUCICARMIN 1000x). 698 Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 12. 1. Buschke A, Joseph A. Blastomycosis. In: Jadassohn J (ed.). Handbuch der Haut und Geschlechtskrankheiten. Voll II, Berlin: Springer-Verlag; 1928. 2. Zenker FA. Encephalitis mit Pilzentwicklungen im Gehirn. Jahresb. D Gesellsch. F Nat U Heik in Dresd 1861;62:51. 3. Chen S, Sorrell T, Nimmo G, Speed B, Currie B, Ellis D, et al. Epidemiology and host-and variety-dependent characteristics of infection due to Cryptococcus neoformans in Australia and New Zealand. Australasian Cryptococcal Study Group. Clin Infect Dis 2000;31(2):499-508. 4. Jasch KC, Hermes B, Scheller U, Harth W. Pyoderma gangrenosum-like primary cutaneous cryptococcosis. Acta Derm Venereol 2008;88(1):76-7. 5. Dromer F. Criptococcosis. Rev Prat 2001;51(7):738-41. 6. Enache-Angoulvant A, Chandenier J, Symoens F, Lacube P, Bolognini J, Douchet C, et al. Molecular identification of Cryptococcus neoformans serotypes. J Clin Microbiol 2007;45:1261-5. 7. Faganello J, Dutra V, Schrank A, Meyer W, Schrank IS, Vainstein MH. Identification of genomic differences between Cryptococcus neoformans and Cryptoccocus gatti by Representational 13. 14. 15. Difference Analysis (RDA). Med Mycol 2009;47(6):584-91. Haag-Wackernagel D, Moch H. Health hazards posed by feral pigeons. J Infect 2004;48(4):307-13. Lacaz CS, Heins-Vaccari EM, HernándezArriagada GL, Martins EL, Prearo CAL, Corim SM, et al. Primary cutaneous cryptococcosis due to cryptococcus neoformans var. gattii serotype b, in an immunocompetent. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2002;44:225-8. Lu HC, Yang YY, Huang YL, Chen TL, Chuang CL, Lee FY, et al. Disseminated cryptococcosis initially presenting as cellulitis in a rheumatoid arthritis patient. J Chin Med Assoc 2007;70(6):249-52. Singh N, Dromer F, Perfect JR, Lortholary O. Cryptococcosis in solid organ trasplant recipients: current state of the science. Clin Infect Dis 2008;47:1321-7. Vilchez RA, Fung J, Kusne S. Criptococcosis in organ trasplant recipients: an overview. Am J Transplant 2002;2(7):575-80. Vogelaers D, Petrovic M, Deroo M, Verplancke P, Claessens Y, Naeyaert JM, Afschrift M. A case of primary cutaneous cryptococcosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16(2):150-2. Husain S, Wagener MM, Singh N. Cryptococcus neoformans Infection in organ trasplant recipients: variables influencing clinical characteristics and outcomes. Emerg Infect Dis 2001;7:37581. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice guidelines for the management of criptococcal disease: 2010 uptodate by the infectious diseases society of america. Clin infect Dis 2010;50(3):291-322. Gera A. Latino1, Emilio Gago1, Pedro Vidau1, Blanca Vivanco2 1 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. 2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Correspondencia: Gera A. Latino Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias, Celestino Villamil. 33006 Oviedo. [email protected] Nefrologia 2012;32(5):679-700 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 699 cartas al director Amiloidosis renal AA en un paciente con enfermedad de Castleman en localización perivascular, en el paracórtex y en la submucosa del intestino delgado. En resumen, se trata de un paciente con una amiloidosis sistémica AA asociada a enfermedad de Castleman, tipo células plasmáticas. Nefrologia 2012;32(5):699-700 doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jun.11538 Sr. Director: La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo benigno que se presenta como una hiperplasia folicular linfoide donde la afectación renal es poco frecuente. Se han comunicado casos clínicos aislados y pequeñas series de unos 20 pacientes. Las dos lesiones más frecuentemente reportadas en estos casos son una microangiopatía trombótica-like (MAT-like) y amiloidosis AA1-4. Presentamos el caso de un varón en la tercera década de la vida, con antecedentes personales de talasemia minor, que debutó con un síndrome nefrótico y función renal normal. En la biopsia renal se evidenció un depósito mesangial de material amorfo, eosinófilo, con tendencia a la modularidad, que se disponía, de forma global, en todos los glomérulos y en la pared de los vasos de pequeño calibre. Este material fue positivo con Rojo Congo y mostró birrefringencia a luz polarizada, así como expresión inmunohistoquímica para amiloide A. La tinción con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sinaptopodina se expresó intensamente a nivel podocitario (figura 1). El diagnóstico fue amiloidosis renal, tipo AA, en distribución glomérulovascular. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue negativo y el estudio inmunológico no detectó ninguna enfermedad sistémica o infecciosa. Se solicitó tomografía axial computarizada (TAC) abdómino-pélvica, encontrando, en contacto con asas de intestino delgado, una masa sólida y heterogénea de 9,5 cm de diámetro, con calcificaciones en su interior. En la pieza de intestino delgado resecada se halló, a nivel del mesenterio, una tumoración de aspecto carnoso, sin relación con la pared intestinal. En el estudio histológico, se correspondía con una masa adenopática, de estructura preservada e hiperplasia folicular linfoide, de aspecto heterogéneo (fiNefrologia 2012;32(5):679-700 A B C Figura 1. Glomérulos con depósito de material amorfo y rojizo. Rojo Congo. Detalle A: amiloide A. Detalle B: VEGF. Detalle C: sinaptopodina (inmunoperoxidasa). 200x. gura 2); la región paracortical estaba constituida por una proliferación difusa de células plasmáticas maduras, sin atipia y abundantes cuerpos de Russell. El herpesvirus 8 (HHV8) fue negativo. El diagnóstico anatomopatológico, en este caso, fue de enfermedad de Castleman tipo células plasmáticas. También se identificó depósito amiloideo, Figura 2. Masa adenopática con hiperplasia linfoide de folículos heterogéneos pero estructura bien preservada. H-E 20x. DISCUSIÓN La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo benigno poco frecuente que se presenta como una hiperplasia folicular linfoide. Se asocia en algunos casos con el VIH y el HHV85. También se ha relacionado con enfermedades malignas como el sarcoma de Kaposi y algunos linfomas. Existen dos entidades distintas, localizada y multicéntrica, con muy diferente pronóstico. Clásicamente, se distinguen dos tipos histológicos, el hialinovascular y el de células plasmáticas. El tipo hialinovascular unicéntrico es el más frecuente (80%); cursa de forma asintomática y suele tener un pronóstico benigno. El de células plasmáticas se asocia a un curso clínico más agresivo y la presencia de síndrome constitucional. Al contrario que el tipo hialinovascular, el de células plasmáticas de tipo multicéntrico puede estar asociado a infección por HHV8, sobre todo en pacientes con VIH. La afectación renal en enfermedad de Castleman es poco frecuente, siendo la lesión vascular de pequeño vaso (MAT-like) y la amiloidosis AA las dos entidades más frecuentemente descritas. El pronóstico de la lesión renal, una vez eliminada la causa, parece estar en función de la extensión e intensidad de los depósitos glomerulares, así como de la afectación vascular. No se conoce el motivo por el que unos pacientes presentan la lesión vascular y otros la amiloidosis. Algunos autores han sugerido que la lesión vascular está mediada por una regulación decreciente del VEGF que se produce en estos trastornos linfoproliferativos1. En nuestro paciente, la expresión conservada tanto de VEGF como de sinaptopodina, proteína crucial en el mantenimiento de la barrera de filtración glomerular, podrían ser indicadores de buen pronóstico, con proteinuria potencialmente reversible. 699 Cartas_09 25/9/12 11:26 Página 700 cartas al director Los casos de amiloidosis AA se suelen presentar en pacientes con enfermedad de Castleman unicéntrica abdominal, como ocurrió en nuestro caso: el síndrome inflamatorio crónico y de larga evolución podría contribuir al desarrollo de la amiloidosis. También se piensa que puede estar mediada por altos niveles de interleuquina 66-7. En un paciente joven con amiloidosis renal AA, sin otra sospecha diagnóstica, hay que plantearse que la enfermedad de Castleman tipo células plasmáticas podría ser la causa de su proceso. El estudio de la expresión de VEGF o sinaptopodina puede contribuir a conocer y estimar el pronóstico de la lesión renal. Conflictos de interés Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo. 700 1. El Karoui K, Vuiblet V, Dion D, Izzedine H, Guitard J, Frimat L, et al. Renal involvement in Castleman disease. Nephrol Dial Transplant 2011;26:599-609. 2. Bestard Matamoros O, Poveda Monje R, Ibernon Vilaró M, Carrera Plans M, Grinyó Boira JM. Amiloidosis secundaria (AA) asociada a tumoraciones benignas. Nefrologia 2008;28:93-8. 3. Arinsoy T, Yilmaz M, Atao lu Ö, Bali M, Sindel S. Castleman’s disease with renal amyloidosis and nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1997;12:2713-6. 4. Perfetti V, Bellotti V, Maggi A, Arbustini E, De Benedetti F, Paulli M, et al. Reversal of nephrotic syndrome due to reactive amyloidosis after excision of localized Castleman’s disease. Am J Hematol 1994;46:189-93. 5. Aaron L, Lidove O, Yousry C, Roudiere L, Dupont B, Viard JP. Human herpesvirus 8positive Castleman disease in human immunodeficiency virus-infected patients: the impact of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002;35:880-2. 6. Ikeda S, Chisuwa H, Kawasaki S, Ozawa J, Hoshii Y, Yokota T, et al. Systemic reactive amyloidosis associated with Castleman’s disease: serial changes of the concentrations of acute phase amyloid A and interleukina 6 in serum. J Clin Pathol 1997;50:965-7. 7. Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman’s disease. Blood 1989;74:1360-7. M. Teresa Caro-Cuenca1, Rosa Ortega-Salas1, Mario Espinosa-Hernández2 1 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. 2 Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Correspondencia: Mario Espinosa Hernández Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. [email protected] Nefrologia 2012;32(5):679-700 necrologica 24/9/12 10:40 Página 555 http://www.revistanefrologia.com © 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología in memoriam Al Doctor Xosé Manuel Lens Neo (26/06/1957-11/07/2011) doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Sep.11745 Xosé Manuel Lens Neo (Urdilde, 26 de junio de 1957) se licenció en Medicina en la Universidad de Santiago de Compostela (1980), se especializó en Nefrología en el Hospital Clínic de Barcelona (1982) y se doctoró por la Universitat de Barcelona (1986). Los resultados de su tesis doctoral, Control adrenérgico del potasio sérico en la insuficiencia renal, dirigida por los Dres. Jesús Montoliu y Lluís Revert, fueron publicados en la revista Archives of Internal Medicine [1987;147(4):713-7] constituyendo una cita obligada en la materia e incorporándose a la bibliografía de los textos de referencia, como el Tratado de Nefrología de Brenner. Su carrera como investigador se inició en el campo de la nefropatía diabética y la progresión de la enfermedad renal crónica, en el Hospital Clínic. En 1990 regresa a su tierra «con los galaicos» –como él solía decir–, incorporándose al Servicio de Nefrología de Hospital Clínico de Santiago. Su inquietud investigadora le orientó hacia un campo de auténtica revolución del conocimiento: genética y biología molecular de las enfermedades renales. Creó en 1991 una línea de investigación de genética de las enfermedades renales que consolidó realizando varias estancias en la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, EE. UU.) y estableciendo una relación profesional y de amistad con el Dr. Gregory Germino (referente mundial y actual vicedirector del NIH-NIDDK). De regreso a Santiago, combinó con gran dedicación la actividad asistencial, docente e investigadora, aunque no siempre fue comprendido ni apoyado en un entorno que era eminentemente asistencial. A pesar de ello, logró crear el primer laboratorio de investigación del hospital (1998), consiguió financiación para más de 30 proyectos de investigación e infraestructuras, formó investigadores pre y posdoctorales y participó en redes investigadoras de ámbito nacional e internacional. Fue profesor de Nefrología en la Facultad de Medicina, de lo que se sintió orgulloso y honrado. Su actividad investigadora se plasmó en numerosos artículos, libros y tesis doctorales de ámbito nacional e internacional (la última tesis defendida a título póstumo). Lens, consciente de su situación, no se dejó llevar por el desfallecimiento; se dedicó a la investigación hasta cinco días antes de su muerte y garantizó la Doctor Manuel Lens Neo Doctor en Medicina, nefrólogo, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela e investigador en genética molecular de las enfermedades renales hereditarias. continuidad de su obra transfiriendo el testigo a su discípulo, el biólogo Miguel García. En su entorno familiar y privado, destacan las figuras de Marina, su esposa y compañera incansable, y su hija Sabela, quienes siempre permanecieron a su lado. Sus compañeros y amigos lo recordamos como una persona dedicada, emprendedora, buen amigo de sus amigos. Lo echamos de menos. No le olvidaremos, y sonreiremos al recordar sus disertaciones, sus ideas de futuro y las discusiones en el laboratorio. Él pervive en nuestras ilusiones, en nuestros proyectos y en la actividad investigadora que continúa. Y con ello nos unimos al sentimiento que refleja un libro de prosa poética No amanece el cantor, de José Angel Valente, que Xosé Manuel apreciaba mucho: «De tu anegado corazón me llega, como antes tu voz, el vaho oscuro de la muerte. Habítame con ella. Ni siquiera la muerte pueda de mí jamás arrebatarte». Gema Ariceta Iraola, Jefa de Servicio de Nefrología Pediátrica, Hospital Infantil Vall d’Hebron Alberto Martínez Castelao Presidente de la Sociedad Española de Nefrología