relación clozapina / norclozapina como factor de riesgo hematológico

relación clozapina / norclozapina como factor de riesgo hematológico

CLOZAPINA. NORCLOZAPINA. RIESGO HEMATOLÓGICO
César Jara, Diana Penna, Roberto Gallardo, J.C. Sanchez, Carlos Mella, Daniel Moreno
CLOZAPINE. NORCLOZAPINE . HEMATOLOGICAL RISK
INVESTIGACIÓN
Relación Clozapina / Norclozapina como
factor de riesgo hematológico
(Rev GPU 2007; 3; 2: 163-165)
César Jara, Diana Penna, Roberto Gallardo, J.C. Sánchez, Carlos Mella, Daniel Moreno1
La norclozapina es el principal metabolito de la Clozapina, formándose por la acción de la CYP1A2 a nivel
hepático. Este metabolito es activo, antagonizando selectivamente a los receptores dopaminérgicos
D2 del sistema mesolímbico y, al igual que la Clozapina, no se une a los receptores dopaminérgicos
D2 de la zona estriatal, gracias a lo cual carece de efectos extrapiramidales a dosis terapéuticas;
además a esta actividad se puede sumar el aumento de acetilcolina que la Norclozapina produce a
nivel cortical, sumado a la liberación de dopamina en esta zona, vía estimulación de los receptores
muscarínicos M1. Esta acción sólo se observa en la corteza prefrontal medial, y no en el núcleo
accumbens. El objetivo del presente estudio es realizar un estudio retrospectivo en 911 pacientes
esquizofrénicos, hospitalizados y ambulatorios, con la finalidad de determinar si la relación entre la
Clozapina con su metabolito Norclozapina puede plantearse como factor de riesgo hematológico.
L
a acción de la Norclozapina se puede ser resumr
así:
1. La Norclozapina es un agonista M1 mientras que la
Clozapina es antagonista M1 (in vivo)
2. El agonismo M1 de la Norclozapina puede contribuir a la liberación de acetilcolina y dopamina cortical.
3. La Norclozapina, debido a su agonismo M1, puede
tratar con mayor efectividad los daños cognitivos
observados en la esquizofrenia, mientras que la
Clozapina no.
4. El agonismo de receptores M1 puede ser un objetivo valioso para el desarrollo de drogas que puedan
1
mejorar el déficit cognitivo en la esquizofrenia, y
tal vez otros desórdenes neuropsiquiátricos también.
Tanto al fármaco Clozapina como a uno de sus
principales metabolitos, Norclozapina, se les ha considerado, por sí mismos o por la metabolización a un
compuesto inestable de acción tóxica, ion nitronium
sobre los precursores hematopoyéticos, tanto de
los precursores mieloides como también eritroides
(Gerson 1994).
Se ha considerado por la literatura como importante factor de riesgo una razón de Norclozapina/
Clozapina superior a 0.70 (Oyewumi 2002).
Hospital Psiquiatrico José Horwitz B.
Psiquiatría universitaria
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Relación Clozapina / Norclozapina como factor de riesgo hematológico
Figura 1
H
N
Relación entre Clozapina y su metabolito Norclozapina
2000
1800
N
N
CI
Norclozapine ng/ml
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
N
H
Norclozapina
Metodología
La muestra quedó constituida por 911 pacientes esquizofrénicos, resistentes a neurolépticos clásicos en
tratamiento con Clozapina. Se analizó un total de 4.442
niveles plasmáticos de Clozapina y Norclozapina, estudiados por el método de HPLC, en un periodo de diez
años comprendidos entre 1996 y 2006.
Resultados
Se apreció una alta correlación estadísticamente significativa entre los niveles de Clozapina y Norclozapina
con un R de 0,797 (p<0.01), lo que concuerda con lo citado por la literatura (Centorrino 1994). De igual modo
se apreció una relación global de 0,53 entre Norclozapina y Clozapina, valor levemente superior a lo citado
por la literatura (0,41 por Centorrino 1994). Se apreció
que la variabilidad de la relación aumentó con mayores
valores plasmáticos (Figura 1).
Conclusiones
Se hace difícil determinar como único elemento dependiente la medición de los niveles plasmáticos, resultando así necesario controlar un mayor número de factores que interfieran con la absorción, biodisponibilidad
y degradación del fármaco. En muchos paper se habla
de la reactividad del ion nitrenium, y la forma de contrarrestar su efecto (agranulocitosis por apoptosis de
neutrófilos).
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0
500
1000
1500
2000
Clozapine ng/ml
2500
3000
Cuando se activan los neutrófilos se liberan cantidades significativas de peróxido de hidrógeno y mieloperoxidasa, agentes oxidantes que son capaces de
transformar directamente la Clozapina en un agente
muy reactivo conocido como “ion nitrenium”, caracterizado por poseer una carga positiva deslocalizada en
el anillo de 7 vértices, gracias al par de electrones libres
que quedarían en el nitrógeno que antes estaba protonado, resonando en toda la estructura (Figura 2).
A este ion reactivo se le ha atribuido la propiedad de generar apoptosis en el mismo neutrófilo, lo
que explicaría la agranulositosis que experimentan
algunos pacientes que son tratados crónicamente con
clozapina.
Estudios recientes han mostrado la posibilidad que
el responsable por la apoptosis de los neutrófilos no
sea principalmente el ion nitrenium sino más bien una
“imina”. Este metabolito es similar al metabolito reactivo que se ha propuesto responsable por la agranulocitosis inducida por mianserina. Para neutralizar a este
Figura 2
Formación del ion nitrenium
3500
César Jara, Diana Penna, Roberto Gallardo, J.C. Sanchez, Carlos Mella, Daniel Moreno
ion se utilizaría glutation exógeno, N-acetilcisteína, o
también ácido ascórbico.
Se ha apreciado en diversos estudios que la Clozapina tiene una influencia directa sobre diferentes
citoquinas originando una reacción inflamatoria. La
inflamación o infección puede inducir la bioactivación
de Clozapina en ion nitrenium y puede ejercer una acción tóxica que induzca apoptosis y eleve los niveles de
citoquinas. Clozapina puede así actuar como un hapteno e inducir reacciones de hipersensibilidad por IgG,
IgM o IgE. Las citoquinas liberadas durante la infección
o inflamación downregulan el metabolismo de la Clozapina en el sistema P450 a traves del CYP 1A2, lo que
determina una estrecha monitorización de los niveles
plasmáticos.
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REFERENCIAS
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