Congenital Heart Disease
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Congenital Heart Disease
Congenital Heart Disease Outcomes and Predictors of Perinatal Mortality in Fetuses With Ebstein Anomaly or Tricuspid Valve Dysplasia in the Current Era A Multicenter Study Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 Lindsay R. Freud, MD; Maria C. Escobar-Diaz, MD; Brian T. Kalish, MD; Rukmini Komarlu, MD; Michael D. Puchalski, MD; Edgar T. Jaeggi, MD; Anita L. Szwast, MD; Grace Freire, MD; Stéphanie M. Levasseur, MD; Ann Kavanaugh-McHugh, MD; Erik C. Michelfelder, MD; Anita J. Moon-Grady, MD; Mary T. Donofrio, MD; Lisa W. Howley, MD; Elif Seda Selamet Tierney, MD; Bettina F. Cuneo, MD; Shaine A. Morris, MD, MPH; Jay D. Pruetz, MD; Mary E. van der Velde, MD; John P. Kovalchin, MD; Catherine M. Ikemba, MD; Margaret M. Vernon, MD; Cyrus Samai, MD; Gary M. Satou, MD; Nina L. Gotteiner, MD; Colin K. Phoon, MD; Norman H. Silverman, MD; Doff B. McElhinney, MD; Wayne Tworetzky, MD Background―Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia are rare congenital tricuspid valve malformations associated with high perinatal mortality. The literature consists of small, single-center case series spanning several decades. We performed a multicenter study to assess the outcomes and factors associated with mortality after fetal diagnosis in the current era. Methods and Results―Fetuses diagnosed with Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia from 2005 to 2011 were included from 23 centers. The primary outcome was perinatal mortality, defined as fetal demise or death before neonatal discharge. Of 243 fetuses diagnosed at a mean gestational age of 27±6 weeks, there were 11 lost to follow-up (5%), 15 terminations (6%), and 41 demises (17%). In the live-born cohort of 176 live-born patients, 56 (32%) died before discharge, yielding an overall perinatal mortality of 45%. Independent predictors of mortality at the time of diagnosis were gestational age <32 weeks (odds ratio, 8.6; 95% confidence interval, 3.5–21.0; P<0.001), tricuspid valve annulus diameter z-score (odds ratio, 1.3; 95% confidence interval, 1.1–1.5; P<0.001), pulmonary regurgitation (odds ratio, 2.9; 95% confidence interval, 1.4–6.2; P<0.001), and a pericardial effusion (odds ratio, 2.5; 95% confidence interval, 1.1–6.0; Received February 10, 2015; accepted June 5, 2015. From Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, Harvard Medical School, Department of Pediatrics, MA (L.R.F., M.C.E.-D., R.K., W.T.); Boston Children’s Hospital, Department of Medicine, Harvard Medical School, Department of Pediatrics, MA (B.T.K.); Primary Children’s Hospital, University of Utah School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Salt Lake City (M.D.P.); Hospital for Sick Children, University of Toronto Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, ON, Canada (E.T.J.); Children’s Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, PA (A.L.S.); All Children’s Hospital, Johns Hopkins Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, St. Petersburg, FL (G.F.); Morgan Stanley Children’s Hospital of New York-Presbyterian, Columbia University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, New York (S.M.L.); Monroe Carell Jr. Children’s Hospital, Vanderbilt University School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Nashville, TN (A.K.-M.); Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Department of Pediatrics, The Heart Institute, OH (E.C.M.); UCSF Benioff Children’s Hospital, University of CaliforniaSan Francisco School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology (A.J.M.-G., N.H.S.); Children’s National Medical Center, Division of Cardiology, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Department of Pediatrics, Washington, DC (M.T.D.); Heart Institute Children’s Hospital Colorado, University of Colorado School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Aurora (L.W.H.); Lucile Packard Children’s Hospital, Stanford School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Palo, Alto, CA (E.S.S.T., N.H.S., D.B.M.); Advocate Children’s Hospital, Oak Lawn, IL (B.F.C.); Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Houston (S.A.M.); Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California Keck School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology (J.D.P.); University of Michigan Congenital Heart Center, C.S. Mott Children’s Hospital, University of Michigan Medical School, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Ann Arbor (M.E.v.d.V.); Nationwide Children’s Hospital, Ohio State University College of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Columbus (J.P.K.); Children’s Medical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Dallas (C.M.I.); Seattle Children’s Hospital, University of Washington School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Seattle (M.M.V.); Children’s Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, Atlanta, GA (C.S.); Mattel Children’s Hospital, University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology (G.M.S.); Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology, IL (N.L.G.); and Hassenfeld Children’s Hospital, New York University School of Medicine, Department of Pediatrics, Division of Cardiology New York (C.K.P.). B.F.C. is currently affiliated with Heart Institute, Children’s Hospital Colorado, Colorado School of Medicine, Aurora, CO. Guest Editor for this article was James S. Tweddell, MD. Correspondence to Lindsay R. Freud, MD, Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115. E-mail [email protected] © 2015 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839 481 482 Circulation August 11, 2015 P=0.04). Nonsurvivors were more likely to have pulmonary regurgitation at any gestational age (61% versus 34%; P<0.001), and lower gestational age and weight at birth (35 versus 37 weeks; 2.5 versus 3.0 kg; both P<0.001). Conclusion―In this large, contemporary series of fetuses with Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia, perinatal mortality remained high. Fetuses with pulmonary regurgitation, indicating circular shunt physiology, are a high-risk cohort and may benefit from more innovative therapeutic approaches to improve survival. (Circulation. 2015;132:481489. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839.) Key Words: Ebstein anomaly ◼ echocardiography ◼ heart defects, congenital ◼ mortality ◼ tricuspid valve insufficiency E Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 bstein anomaly and tricuspid valve dysplasia (EA/TVD) are rare congenital tricuspid valve malformations1,2 characterized by apical displacement of the valve or leaflet deformation, respectively.3 In severe cases of dysplasia, the tricuspid valve orifice may become unguarded.4,5 Although there is a broad morphologic spectrum, these malformations lead to the same hemodynamic burden, namely, tricuspid regurgitation (TR) and its pathophysiological sequelae. Although older children and adults with EA/TVD may be asymptomatic for years, the diagnosis of EA/TVD in the perinatal period carries a poor prognosis. In the fetus, severe TR may lead to cardiomegaly, hydrops, and arrhythmia, with demise rates as high as 48%.6 Among prenatally diagnosed patients who survive to live birth, hemodynamic instability, cyanosis, and respiratory compromise are common. Although neonatal mortality approached 80 to 85% in early series,7,8 various single-center series have reported reduced mortality in the past 2 decades, ranging from 17% to 56%.9–12 Clinical Perspective on p 489 Fetal risk factors for perinatal mortality have been identified, including lack of antegrade flow across the pulmonary valve and retrograde duct flow9–12 and fetal distress.12 However, studies were limited by small sample sizes, with Yu et al12 reporting the largest series to date with 46 prenatally diagnosed patients. The prognostic value of indices of cardiomegaly, such as the cardiothoracic area (CTA) ratio and the right atrial area index, has been mixed.9–13 Importantly, hemodynamic factors with potentially important influences on perinatal mortality, such as right ventricular pressure and the presence of pulmonary regurgitation (PR), have not been investigated. Since our understanding of fetuses diagnosed with EA/ TVD is derived from single-center experiences, often spanning long periods of time to capture sufficient patients for analysis, we embarked on a multicenter study across North America to investigate a large cohort of fetuses in the contemporary era of medical and surgical management. In the present study, we aim to report the current perinatal outcomes of EA/ TVD and to investigate clinical and fetal echocardiographic predictors of perinatal mortality. Methods Study Design and Patient Selection We performed a multicenter, retrospective cohort study among fetuses diagnosed in the recent era, January 2005 to September 2011. Thirty fetal echocardiography laboratories in the United States and Canada were contacted; 23 agreed to participate. Each center obtained institutional review board approval with a waiver of informed consent. De-identified clinical and echocardiographic data, from the time of diagnosis to neonatal hospital discharge (if applicable), were sent to the lead site and core laboratory at Boston Children’s Hospital for review and analysis. If multiple fetal echocardiograms were performed, the first and last complete studies in gestation were reviewed. We included singleton fetuses with EA/TVD. We excluded fetuses with complex associated cardiac anomalies, such as congenitally corrected transposition of the great arteries or left heart obstruction, those with hypertrophied and hypoplastic right ventricles consistent with pulmonary atresia with intact ventricular septum, and those with TR with an otherwise normal-appearing tricuspid valve (TV), as may occur with cardiomyopathy or premature closure of the ductus arteriosus. Primary Outcome The primary outcome was perinatal mortality, defined as fetal demise or neonatal death before hospital discharge. A secondary outcome was fetal demise only. Additional outcomes limited to descriptive analyses included lost to follow-up and elective termination of pregnancy. Patients were categorized as lost to follow-up when the mother did not return to the diagnosing center for additional prenatal care or delivery, and there was no documentation of fetal demise or termination. Clinical Variables Prenatal clinical variables included maternal age at diagnosis; maternal medical history, including medications and substance use; family history of congenital heart disease; gestational age (GA) at diagnosis (determined from the time of the first complete fetal echocardiogram at the referring center); results of amniocentesis, obstetric ultrasound, and magnetic resonance imaging (MRI), if performed; diagnosis of arrhythmia; and administration of medications for fetal indication, such as digoxin for arrhythmia or steroids for prematurity. Peripartum data consisted of whether delivery was performed for fetal distress and the mode of delivery. Postnatal variables included GA and weight at birth, Apgar scores, and the diagnosis of a genetic abnormality or syndrome. Fetal Echocardiograms The fetal echocardiograms were reviewed independently at the lead site by readers blinded to clinical outcome. Both the first and last complete studies in gestation were reviewed, if applicable. To assess for cardiomegaly, the CTA ratio was calculated from measurement in the transverse plane. Two-dimensional measurements were obtained at the hinge points of the atrioventricular valves in diastole and of the semilunar valves in systole. These measurements were converted to gestational age–adjusted z-scores based on internally collected Boston Children’s Hospital data. TR was assessed qualitatively as none, mild (narrow jet of regurgitation), or ≥moderate (broad jet) and quantitatively by calculating the vena contracta width in the lateral dimension. The maximum TR jet velocity in systole was measured if an adequate Doppler pattern was present. The TV inflow pattern was documented as normal if biphasic and abnormal if partially fused or monophasic. The presence or absence of PR was noted. Right ventricular (RV) Freud et al Perinatal Mortality in Fetuses With EA/TVD 483 and left ventricular (LV) systolic function were assessed qualitatively and categorized as normal or depressed. The presence of a pericardial or pleural effusion, ascites, and subcutaneous/scalp edema were noted; fetal hydrops was defined as fluid accumulation in ≥2 of these compartments. Table 1. Maternal and Fetal Characteristics (n=243) Statistical Analysis Fetal characteristics Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 Descriptive data are reported as frequency (%), mean±standard deviation, or median (minimum, maximum) where appropriate. Data on patients LFTU and pregnancy terminations are presented but were not compared with the other groups owing to the small numbers. As mentioned previously, such cases were also not included in analyses of associations with mortality. Univariable analysis of factors associated with perinatal mortality was performed using the independent samples t test or the Wilcoxon rank sum test for continuous variables and χ2 analysis or Fisher exact test for categorical variables where appropriate. Variables with a 2-sided P value of <0.05 were considered for inclusion in forwardstepwise multivariable logistic regression models. For continuous variables, such as CTA ratio, TV annulus diameter z-score, and TR jet velocity, receiver operator characteristic analyses were performed to identify thresholds that optimized the sensitivity and specificity of their association with survival. However, for a variety of reasons, including normal distribution of the values, lack of clear threshold effects with relatively modest explanatory power, and clinically inconvenient cutoff values, only the continuous forms of these variables were included in the multivariable models. Based on preliminary analyses treating the center as a fixed effect in the models, we decided not to perform mixed modeling methods to adjust for potential center-level effects. Odds ratios (OR) are presented with 95% confidence intervals (CIs). We first investigated variables associated with perinatal mortality at the time of diagnosis. Because the GA at diagnosis ranged considerably and the disease is often progressive, we sought to determine whether there was a natural GA threshold for differences in perinatal outcome. Receiver operator characteristic analysis was performed, with GA at diagnosis grouped into 2-week bins and plotted against outcome. This analysis demonstrated significantly worse outcomes among fetuses diagnosed at <32 weeks. Therefore, subanalyses were performed for perinatal mortality, and fetal demise, as well, in this higher-risk GA cohort. Finally, we analyzed the subset of patients who had late-gestation echocardiograms performed, defined as >30 weeks, to determine whether there were unique late-gestation variables related to third trimester fetal demise or neonatal death. If both the first and last fetal echocardiograms in gestation occurred after 30 weeks, the later study was used. Results Of 307 patients sent to the lead site, 261 were eligible for inclusion and 243 had at least 1 complete fetal echocardiogram available for review. The median number of patients from each center was 9 (1–23). Table 1 demonstrates the maternal and fetal characteristics of the population. Only 1 mother was known to be taking lithium at the time of diagnosis. The overall perinatal outcome for the 243 fetuses is depicted in Figure 1. There were 15 known pregnancy terminations, all but 1 of which occurred at less than 24 weeks GA (median, 21 weeks GA [14–31]). There were 41 fetal demises, and the median GA at demise was 30 weeks (22–37). Among live-born patients, information regarding 2 patients was insufficient to determine survival to neonatal hospital discharge; thus, further analysis refers to the cohort of 241 fetuses. Excluding pregnancies categorized as LFTU or termination, perinatal mortality was 45% (97/215). When all eligible fetuses were analyzed, regardless of the availability of a complete echocardiogram (n=261), the proportion of patients in each perinatal outcome group was unchanged. Maternal characteristics Maternal age at diagnosis, y Family history of congenital heart disease (n=227)* Gestational age at diagnosis, wk 29.9±6.4 23 (10) 27.0±5.9 Amniocentesis performed (n=176)* 55 (31) Abnormal† 11 (20) Trisomy 21 Other Obstetric ultrasound performed (n=186)* 8 (15) 3 (5) 176 (95) Abnormal/extracardiac anomaly 50 (28) Fetal MRI performed (n=196)* 18 (9) Abnormal fetal lung volumes 10 (56) Arrhythmia 15 (6) Treatment for arrhythmia or ventricular dysfunction 18 (7) Administration of steroids for lung maturity 44 (18) Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). *Numbers in parentheses indicate the number of fetuses for which the variable in question (affirmative or negative) was reported. †Abnormal among studies performed. Table 2 demonstrates the characteristics of the various perinatal outcome groups at the time of diagnosis. The lost to follow-up and termination groups were diagnosed at an earlier GA. Aside from earlier diagnosis, however, cardiovascular and other parameters in these fetuses did not appear to differ markedly from fetuses that survived or experienced a perinatal death. Perinatal outcome according to GA at diagnosis is depicted in Figure 2. Perinatal mortality was higher among fetuses diagnosed at <32 weeks GA in comparison with those diagnosed later. Among fetuses diagnosed at <32 weeks, mortality was 54% and without a significant survival difference according to GA at diagnosis. Clinical and fetal echocardiographic factors associated with perinatal mortality at the time of diagnosis are summarized in Table 3. In the entire cohort, significant associations by multivariable analysis included GA at diagnosis <32 weeks, larger TV annulus diameter z-score, the presence of PR, and a pericardial effusion. Multivariable analysis limited to the cohort of fetuses diagnosed at <32 weeks revealed nearly the same associations with perinatal mortality: TV annulus diameter z-score (nonsurvivors 6.9±3.1 versus survivors 4.0±2.5; P<0.001; OR, 1.4; 95% CI, 1.2–1.6) and the presence of PR (44% versus 14%; P=0.04; OR, 3.4; 95% CI, 1.0–11.2). The relationship among CTA ratio, TV annulus diameter z-score, and perinatal mortality in this cohort, with or without PR, is demonstrated in Figure 3. Fetuses with larger CTA ratios and TV annulus diameter z-scores and PR fared worse. With regard to fetal demise only, the same variables as the cohort diagnosed <32 weeks GA were found to be significant by multivariable analysis: TV annulus diameter z-score (7.7±3.0 versus 4.9±2.9; P<0.001; OR, 1.3; 95% CI, 1.2–1.5) and PR (54% versus 22%; P=0.008; OR, 3.0; 95% CI, 1.3–6.9). Three-quarters of the cohort (n=165) had a late-gestation fetal echocardiogram performed. Among these patients, 484 Circulation August 11, 2015 Figure 1. Flow diagram depicting perinatal outcomes for the population of eligible fetuses with at least 1 complete fetal echocardiogram for review. *Data were insufficient to determine survival to neonatal hospital discharge for 2 patients. EA/TVD indicates Ebstein anomaly/ tricuspid valve dysplasia; and LTFU, lost to follow-up. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 there were 4 lost to follow-up and 1 termination; therefore, 160 patients were included in the analysis. The late-gestation factors associated with perinatal mortality are presented in Table 4. Fetuses who had PR at any point (at the time of diagnosis or at the time of the last fetal echocardiogram) were nearly twice as likely to experience fetal demise or neonatal death (61% versus 34%; P<0.001). Among live-born patients (n=174), the mean GA and weight at birth of nonsurvivors and survivors were 35.4±0.4 weeks versus 37.5±0.2 weeks and 2.5±0.1 kg versus 3.0±0.1 kg (both P<0.001), respectively. Figure 4 demonstrates the relationship among GA at diagnosis, GA at birth, and birth weight. Of 120 patients with further perinatal information for analysis, nonsurvivors were more likely to be induced for fetal distress (53% versus 28%; P=0.01) and to deliver by cesarean delivery (66% versus 48%; P=0.04). In the delivery room, Apgar scores also differed between nonsurvivors and survivors: 1-minute 3 versus 8 and 5-minute 6 versus 8, respectively (both P<0.001). After birth, the families of 7 patients elected for comfort care only. An additional 11 patients died within 24 hours of life; 4 deaths occurred in the delivery room. Of the remaining cohort (n=154; 2 patients with insufficient data), 71 patients (46%) had a neonatal procedure: cardiac surgery (n=53), interventional catheterization (n=12), or both (n=6). There was no significant mortality difference between patients who underwent a neonatal procedure versus those who did not (30% versus 20%; P=0.19), nor between patients who underwent cardiac surgery versus those who did not (32% versus 20%; P=0.09). Of the 38 patients who died beyond 24 hours of life, the median age at the time of death was 16 days (1–180). There were 9 patients who survived >30 days but died before hospital discharge. Nineteen patients (11%) were confirmed to have a genetic abnormality or syndrome before death or hospital discharge. The most common abnormalities detected were Trisomy 21 (n=11), CHARGE syndrome (n=2), and chromosome 1p36 deletion (n=2). Despite 2 patients receiving comfort care only, there was no significant relationship between the presence of a genetic abnormality or syndrome and mortality (P=0.69). Finally, there was no substantial difference in mortality by center, with both high-volume and low-volume centers performing similarly. Table 2. Characteristics of the Perinatal Outcome Groups at the Time of Prenatal Diagnosis (n=241) Maternal age at diagnosis, y LTFU (n=11) Termination (n=15) Fetal Demise or Neonatal Death (n=97) Neonatal Survival (n=118) 29.9±6.0 32.6±5.5 29.6±6.3 29.9±6.6 GA at diagnosis, wk 24.5±5.3 20.4±4.1 25.9±5.0 29.1±5.8 CTA ratio 0.40±0.12 0.38±0.12 0.47±0.12 0.40±0.11 4.7±3.3 6.0±3.1 6.8±3.0 4.3±2.7 9 (82) 13 (87) 86 (89) 84 (71) 2.8±0.7 TV annulus diameter z-score ≥ Moderate TR 2.4±0.6 2.0±0.7 2.3±0.6 No antegrade PV flow TR jet velocity,* m/s (n=174) 5 (45) 9 (60) 65 (67) 46 (39) Pulmonary regurgitation 4 (36) 3 (20) 44 (45) 24 (20) Depressed RV function 3 (27) 5 (33) 37 (38) 31 (26) Depressed LV function 3 (27) 1 (7) 22 (23) 11 (9) Pericardial effusion 3 (27) 2 (13) 33 (34) 17 (14) Hydrops 0 (0) 1 (7) 10 (10) 4 (4) Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CTA indicates cardiothoracic area; GA, gestational age; LTFU, lost to follow-up; LV, left ventricle; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid regurgitation; and TV, tricuspid valve. *Data not available for all patients. Freud et al Perinatal Mortality in Fetuses With EA/TVD 485 Figure 2. Perinatal outcome by gestational age at diagnosis. LTFU indicates lost to follow-up. Discussion Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 In this contemporary, multicenter cohort of fetuses with EA/ TVD, the perinatal mortality was 45%, substantially higher than other forms of congenital heart disease in the current era.14,15 However, in comparison with previous single-center series of EA/TVD over the past several decades, a greater proportion of fetuses survived to birth. This may be attributable to a combination of factors, including a lower rate of pregnancy termination and progress in prenatal diagnosis resulting in greater likelihood of identifying less severely affected fetuses. Importantly, neonatal mortality, at approximately one-third of live-born patients, was relatively unchanged in comparison with previous reports.6,9–11 Predictors of Mortality While previous smaller studies focused on the lack of antegrade flow across the pulmonary valve or retrograde duct flow as the most important markers of mortality risk,9–12 we found that the presence of PR at the time of diagnosis was a more powerful hemodynamic indicator of risk by multivariable analysis. We believe that this finding is critical to understanding the pathophysiological aberrations that occur in the fetus with EA/TVD. In the context of severe TR, lack of antegrade flow across the pulmonary valve leads to retrograde duct flow, which increases afterload on the RV. Meanwhile, the chronic volume overload from TR leads to RV dilatation, which may accentuate underlying myocardial abnormalities. Because TR favors the high-capacitance systemic venous circuit, inadequate filling ensues, and, as a result of diminished preload, reduced contractile reserve, and increased afterload, the RV fails to generate adequate pressure. Lack of antegrade pulmonary valve flow, retrograde duct flow, and low RV pressure, all of which were found to be significantly associated with adverse outcome in our univariable analysis, appear to be necessary precursors to the development of PR. In this manner, PR serves as the final insult that completes the circular shunt, whereby an ineffective shunt bypasses both the systemic and pulmonary capillary beds, produces systemic steal, and contributes to further volume overloading of the RV. As a result of septal displacement and adverse ventriculo-ventricular interactions, there may be subsequent ineffective volume loading and dysfunction of the LV,16 leading to reduced systemic cardiac output, diminished endorgan perfusion, acidosis, and ultimately, demise in the fetus. The other risk factors for perinatal mortality at the time of diagnosis by multivariable analysis were GA <32 weeks, larger TV annulus diameter z-score, and a pericardial effusion. More severe disease was likely detected by obstetric ultrasound earlier in pregnancy as a result of cardiomegaly or a fluid collection. In addition, perhaps the longer a fetus is exposed to the progressive pathophysiological aberrations of EA/TVD in utero, the more likely the patient is to experience its adverse sequelae. The relationship between mortality and TV annulus diameter z-score, insofar as a larger dimension was associated with a worse prognosis, underscores the importance of not only a stretched annulus from severe TR but also that of right-sided dilation and cardiomegaly that result from its hemodynamic burden. Right-sided dilation may cause ineffective LV loading and inadequate systemic cardiac output from direct compression, as mentioned previously, as well as by distortion of atrial septal anatomy diminishing right to left flow at the atrial level. Meanwhile, cardiomegaly may restrict pulmonary growth and lead to deleterious cardiorespiratory interactions, particularly in the postnatal setting. In this population of fetuses with structural heart disease, a pericardial effusion, regardless of size,17 was likely a harbinger of hydrops, which is well known to be associated with high perinatal mortality.18–20 The size of the TV annulus likely indicates a similar set of conditions as previously described by Celermajer et al.21 However, the right atrial area index was initially developed in neonates, and its ability to predict mortality among fetuses has yielded inconsistent results.9,10,12,13 We suspect that this variability may relate to the difficulty of performing the contour tracing in fetuses. An advantage of using the linear TV annulus diameter instead is that it is a commonly measured index on routine fetal echocardiography, which may augment its feasibility and reproducibility. Among fetuses with late-gestation echocardiograms, similar findings were identified with regard to the relationship between the underlying pathophysiology and perinatal mortality. In particular, low TR jet velocity (indicative of low RV pressure) suggests a failing RV, which augments the development of PR; and a larger CTA ratio, like TV annulus size, is a marker of cardiac chamber enlargement. In the second model without TR jet velocity (owing to the number of patients with missing data), both TV annulus size and CTA 486 Circulation August 11, 2015 Table 3. Clinical and Echocardiographic Factors at the Time of Prenatal Diagnosis Associated With Perinatal Mortality (n=215) Nonsurvivors (n=97) Survivors (n=118) Unadjusted UVA OR (95% CI) Maternal age at diagnosis, y 29.6±6.3 29.9±6.6 0.99 (0.95–1.04) 0.79 GA at diagnosis, wk 25.9±5.0 29.1±5.8 0.90 (0.85–0.95) <0.001 GA at diagnosis <24 wk 39 (40) 26 (22) 2.4 (1.3–4.3) 5.6 (2.6–11.8) Unadjusted UVA P Value 87 (90) 73 (62) CTA ratio† 0.47±0.12 0.40±0.11 ≥ Moderate TR 86 (89) 84 (71) 3.1 (1.5–6.5) 0.003 TV annulus diameter z-score 6.8±3.0 4.3±2.7 1.4 (1.2–1.5) <0.001 TR vena contracta diameter, cm 0.5±0.2 0.4±0.2 4.5 (1.2–17.8) 0.03 TR jet velocity,† m/s (n=152) 2.3±0.6 2.9±0.7 0.25 (0.14–0.45) <0.001 <0.001 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 8.6 (3.5–21.0) <0.001 1.3 (1.2–1.5) <0.001 2.9 (1.4–6.2) <0.001 2.5 (1.1–6.0) 0.04 <0.001 Abnormal TV inflow pattern† (n=171) 28 (36%) 31 (33%) 1.2 (0.6–2.3) 0.60 PV annulus z-score –1.9±1.7 –1.6±1.4 0.9 (0.8–1.1) 0.25 No antegrade PV flow 65 (67) 46 (39) 3.6 (2.0–6.4) <0.001 Retrograde duct flow 78 (80) 62 (53) 4.7 (2.4–9.1) <0.001 Pulmonary regurgitation 44 (45) 24 (20) 3.4 (1.9–6.3) <0.001 Depressed RV function 37 (38) 31 (27) 1.8 (1.0–3.2) 0.05 Depressed LV function 22 (23) 11 (9) 2.9 (1.3–6.2) 0.009 Pericardial effusion 32 (33) 16 (14) 3.1 (1.6–6.2) 0.001 Hydrops 10 (10) 4 (4) 3.3 (1.0–10.8) 0.05 4 (4) 9 (8) 0.5 (0.2–1.7) 0.52 Arrhythmia MVA P value 0.004 GA at diagnosis <32 wk 1.6‡ (1.2–2.0) MVA* OR (95% CI) Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CI indicates confidence interval; CTA, cardiothoracic area; GA, gestational age; LV, left ventricle; MVA, multivariable analysis; OR, odds ratio; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid regurgitation; TV, tricuspid valve; and UVA, univariable analysis. *MVA models were developed with and without TR jet velocity owing to the relatively large number of patients with missing data. In the model with TR jet velocity, this potential covariate was not retained; therefore, only the model without TR jet velocity is presented. †Data not available for all patients. ‡ORs are for every 0.1 difference in the CTA ratio (ie, 0.4 vs 0.5). ratio, and depressed LV function, as well, were significantly associated with perinatal mortality. The relationship between depressed LV function in late gestation to mortality not only builds on previous investigations of LV function in smaller cohorts of fetuses with EA/TVD,22,23 but also underscores the significance of adverse ventriculo-ventricular interactions and Figure 3. Scatterplot of tricuspid valve (TV) annulus diameter z-score and cardiothoracic area (CTA) ratio for patients diagnosed <32 weeks gestational age. PR indicates pulmonary regurgitation. Freud et al Perinatal Mortality in Fetuses With EA/TVD 487 Table 4. Late Gestation (>30 Weeks) Fetal Echocardiographic Findings Associated With Perinatal Mortality (n=160) Nonsurvivors Survivors (n=54) (n=106) Unadjusted UVA OR (95% CI) GA at last fetal echocardiogram, wk 33.4±2.6 34.6±2.4 0.80 (0.69–0.93) CTA ratio† (n=152) Unadjusted UVA MVA Model 1 OR MVA Model 1 MVA Model 2* MVA Model 2 P Value (95% CI) P value OR (95% CI) P value 0.003 0.53±0.1 0.45±0.1 1.9‡ (1.4–2.6) <0.001 ≥ Moderate TR† (n=160) 49 (91) 79 (75) 3.2 (1.2–9.0) 0.02 TV annulus diameter z-score 6.5±2.9 4.9±3.0 1.2 (1.1–1.3) 0.002 TR jet velocity,† m/s (n=110) 2.3±0.7 3.0±0.7 0.23 (0.12–0.47) No antegrade PV flow† (n=159) 39 (74) 49 (46) 3.2 (1.5–6.5) <0.001 Retrograde duct flow† (n=157) 47 (89) 62 (60) 5.3 (2.1–13.5) Pulmonary regurgitation 24 (44) 27 (26) 2.4 (1.2–4.7) Depressed RV function 33 (61) 36 (34) 3.1 (1.6–6.0) 0.001 Depressed LV function 21 (39) 15 (14) 3.9 (1.8–8.4) <0.001 Pericardial effusion 24 (44) 26 (25) 2.5 (1.2–4.9) 0.01 Hydrops 12 (22) 7 (7) 4.0 (1.5–11.0) 0.006 0.002 1.7‡ (1.1–2.6) 0.28 (0.13–0.55) 0.01 1.5‡ (1.1–2.1) 0.05 <0.001 3.6 (1.3–10.2) 0.017 3.6 (1.5–8.5) 0.003 <0.001 0.016 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 Values are presented as mean±standard deviation or frequency (%). CI indicates confidence interval; CTA, cardiothoracic area; GA, gestational age; LV, left ventricle; MVA, multivariable analysis; OR, odds ratio; PV, pulmonary valve; RV, right ventricle; TR, tricuspid regurgitation; TV, tricuspid valve; and UVA, univariable analysis. *MVA model 1 was developed with TR jet velocity and MVA model 2 was developed without TR jet velocity, owing to the relatively large number of patients with missing data. †Data not available for all patients. ‡ORs are for every 0.1 difference in the CTA ratio (ie, 0.4 vs 0.5). decreased systemic cardiac output that may occur with disease progression. Although it may be more clinically useful to propose multivariable models with dichotomization of continuous variables, the data, as depicted in Figure 3, did not support the robustness of this approach in this complex patient population with progressive disease. The continuous variables were kept intact to provide the best statistical resolution, but they also highlight the importance of understanding the pathophysiology that defines the highest-risk population of fetuses. There are several explanations as to why slightly different factors emerged in the late-gestation analysis. First, it was a smaller cohort of patients who, by virtue of surviving to the third trimester, exhibited a survival bias in comparison with the entire cohort at the time of diagnosis. Although the cohort was smaller, findings such as depressed LV function were more prevalent owing to the progressive nature of EA/TVD in utero. Finally, the development of specific features, that is, a pericardial effusion or hydrops, along with fetal distress and maternal illness in the third trimester, may have prompted earlier delivery, with a subset of those patients surviving to neonatal discharge. Prenatal Evaluation and Monitoring The identification of fetuses at high risk for perinatal mortality serves several important purposes. From a diagnostic standpoint, prenatal evaluation of such fetuses should be comprehensive. Surprisingly, less than one-third of patients in the current study had an amniocentesis performed. Among those, 20% of the results were abnormal. A similar proportion of patients were found to have at least 1 abnormality on obstetric ultrasound. Although the presence of a genetic abnormality or syndrome was not associated with perinatal mortality in our series, such a diagnosis, with or without extracardiac anomalies, has been shown to increase morbidity Figure 4. Neonatal outcome by gestational age at diagnosis, gestational age at birth, and birth weight (Wt). 488 Circulation August 11, 2015 Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 or mortality in other forms of congenital heart disease.24–26 The availability of this information may be critical to help families make informed decisions. In addition, the role of MRI to quantify fetal lung volumes in this population has not been studied, and, given the high proportion of patients with abnormal findings in the current study, it may be worthy of further investigation. Serial monitoring should occur frequently in high-risk fetuses, especially in the third trimester. As opposed to other forms of congenital heart disease in which fetuses have relatively stable physiology in utero, fetuses with EA/TVD may rapidly decompensate. Therefore, a low threshold for performing nonstress testing or a biophysical profile is likely warranted.27 An abnormal test, however, must be interpreted cautiously in the context of GA and the relative risks associated with premature delivery, which both the current study and others22,23 suggest is associated with worse neonatal outcome. Unfortunately, the optimal timing of delivery cannot be definitively addressed by the current data, and a prospective study with a standardized approach among multiple centers may help guide clinical practice. them into routine practice and ultimately to include them in prospective research protocols. Categorization of TV morphology as EA or TVD was difficult in a large proportion of fetuses for a variety of reasons, including relatively modest apical displacement of the septal leaflet and poor image resolution. The correlation between echocardiographic and pathological findings for distinguishing these TV malformations has been demonstrated to be imperfect,7 and given the shared hemodynamic burden of TR, the distinction was not pursued in our analyses. The high proportion of patients with genetic abnormalities or syndromes and abnormal obstetric ultrasound findings may relate to ascertainment bias, because all patients were prenatally diagnosed. Perinatal management, including the indication for, timing, and mode of delivery, varied among institutions, which made it difficult to draw definitive conclusions regarding the influence of these potentially modifiable variables on mortality. Finally, based on preliminary analyses suggesting that center-level confounding was not important in the multivariable models, mixed modeling methods were not used to adjust for potential center-level effects. Future Directions Conclusions We have demonstrated that fetuses with PR, suggestive of a circular shunt, are at increased risk for mortality. An important question that arises is whether we can use our understanding of the natural history and pathophysiology of EA/TVD to improve outcomes. In particular, could better identification of high-risk patients prenatally help stratify management postnatally? The ductus arteriosus plays a critical role in the development and maintenance of the circular shunt, and early ductal closure has been associated with improved survival in neonates.28 However, if a fetus manifests low RV pressure with PR, then medical management or ductal closure alone may not be viable strategies. More innovative coordination of care, from the delivery room to the operating room, may need to be explored. While further analysis of neonatal risk factors and postnatal management strategies among this cohort is ongoing, the current study identifies a high-risk fetal subgroup that deserves a more thoughtful and comprehensive approach, beginning from the time of prenatal diagnosis. Limitations This study has several important limitations. Since it was performed retrospectively, there was no standardized protocol for fetal echocardiograms. The frequency of prenatal follow-up and the timing of the last complete echocardiogram in gestation varied considerably, which likely impacted the analysis of the late-gestation predictors of mortality in particular. The absence of a protocol also meant that some studies lacked important Doppler data, such as TR jet velocity and aortic valve indices, which can be used to quantify LV myocardial performance and output. Although an additional model was created to account for the missing TR jet velocity data, there were too few patients with aortic valve indices for analysis. Therefore, the relationship between decreased LV myocardial performance or output and mortality could not be adequately investigated in this series. Recognition of the potential importance of these factors may help guide clinicians to incorporate Despite major advances in prenatal care and the diagnosis and management of congenital heart disease over the past several decades, perinatal mortality in fetuses with EA/TVD remains alarmingly high. Patients at highest risk are those with PR, suggestive of circular shunt physiology, as well as earlier GA at diagnosis, larger TV annulus size, and a pericardial effusion. This high-risk cohort may be targeted for novel prenatal therapies or a more unified perinatal approach, including timing of delivery and postnatal interventional strategy. Given the rarity and severity of EA/TVD diagnosed in fetal life, multicenter collaboration will remain essential for helping improve the care of these complex patients. Sources of Funding Dr Freud is supported by the National Institutes of Health (T32-HL007572) and the Kenrose Kitchen Foundation. This research was also supported by the Ossenbeck family of New York. Disclosures None. References 1. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1890–1900. 2. Hoffman JI, Kaplan S, Liberthson RR. Prevalence of congenital heart disease. Am Heart J. 2004;147:425–439. doi: 10.1016/j.ahj.2003.05.003. 3. Lang D, Oberhoffer R, Cook A, Sharland G, Allan L, Fagg N, Anderson RH. Pathologic spectrum of malformations of the tricuspid valve in prenatal and neonatal life. J Am Coll Cardiol. 1991;17:1161–1167. 4. Mohan JC, Passey R, Arora R. 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Clinical Perspective Ebstein anomaly and tricuspid valve dysplasia are rare congenital tricuspid valve malformations associated with high perinatal mortality. Previous literature has consisted of single-center series, often spanning several decades. We report a series of 243 fetuses with Ebstein anomaly or tricuspid valve dysplasia from 23 centers across North America in the recent era. Unfortunately, perinatal mortality remained high at 45%, with one-third of patients not surviving to neonatal hospital discharge. Independent risk factors for mortality included gestational age at diagnosis of <32 weeks, larger tricuspid valve annulus z-score, the presence of pulmonary regurgitation, and a pericardial effusion. The presence of pulmonary regurgitation, in particular, signifies circular shunt physiology, which often culminated in mortality. An understanding of this unique physiology in utero may help clinicians better counsel expectant parents, develop and pursue novel treatment and perinatal management strategies, and ultimately improve mortality for fetuses with this rare and complex disease. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on October 1, 2016 Outcomes and Predictors of Perinatal Mortality in Fetuses With Ebstein Anomaly or Tricuspid Valve Dysplasia in the Current Era: A Multicenter Study Lindsay R. Freud, Maria C. Escobar-Diaz, Brian T. Kalish, Rukmini Komarlu, Michael D. Puchalski, Edgar T. Jaeggi, Anita L. Szwast, Grace Freire, Stéphanie M. Levasseur, Ann Kavanaugh-McHugh, Erik C. Michelfelder, Anita J. Moon-Grady, Mary T. Donofrio, Lisa W. Howley, Elif Seda Selamet Tierney, Bettina F. Cuneo, Shaine A. Morris, Jay D. Pruetz, Mary E. van der Velde, John P. Kovalchin, Catherine M. Ikemba, Margaret M. Vernon, Cyrus Samai, Gary M. Satou, Nina L. Gotteiner, Colin K. Phoon, Norman H. Silverman, Doff B. McElhinney and Wayne Tworetzky Circulation. 2015;132:481-489; originally published online June 9, 2015; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839 Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2015 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539 The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/132/6/481 Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/11/CIRCULATIONAHA.115.015839.DC1.html Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/ Freud y cols Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos Cardiopatía congénita 1 Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos con anomalía de Ebstein o displasia de la válvula tricúspide en la era actual Estudio multicéntrico Lindsay R. Freud, MD; Maria C. Escobar-Diaz, MD; Brian T. Kalish, MD; Rukmini Komarlu, MD; Michael D. Puchalski, MD; Edgar T. Jaeggi, MD; Anita L. Szwast, MD; Grace Freire, MD; Stéphanie M. Levasseur, MD; Ann Kavanaugh-McHugh, MD; Erik C. Michelfelder, MD; Anita J. Moon-Grady, MD; Mary T. Donofrio, MD; Lisa W. Howley, MD; Elif Seda Selamet Tierney, MD; Bettina F. Cuneo, MD; Shaine A. Morris, MD, MPH; Jay D. Pruetz, MD; Mary E. van der Velde, MD; John P. Kovalchin, MD; Catherine M. Ikemba, MD; Margaret M. Vernon, MD; Cyrus Samai, MD; Gary M. Satou, MD; Nina L. Gotteiner, MD; Colin K. Phoon, MD; Norman H. Silverman, MD; Doff B. McElhinney, MD; Wayne Tworetzky, MD Antecedentes—La anomalía de Ebstein y la displasia de la válvula tricúspide son malformaciones congénitas raras de la válvula tricúspide asociadas con elevada mortalidad perinatal. La literatura incluye pequeñas series de casos de centros individuales a lo largo de varias décadas. Realizamos un estudio multicéntrico para determinar los resultados y los factores asociados con mortalidad después del diagnóstico fetal en la era actual. Métodos y criterios de valoración—Se incluyeron fetos con diagnóstico de anomalía de Ebstein y displasia de la válvula tricúspide entre 2005 y 2011 de 23 centros. El criterio principal de valoración fue mortalidad perinatal, definida como muerte fetal o muerte antes del alta neonatal. De 243 fetos con diagnóstico a una edad gestacional media de 27 ± 6 semanas, hubo 11 perdidos para el seguimiento (5%), 15 interrupciones del embarazo (6%) y 41 muertes fetales (17%). En la cohorte de 176 pacientes nacidos vivos, 56 (32%) fallecieron antes del alta, lo que arroja una mortalidad perinatal del 45%. Los Recibido el 10 de febrero de 2015; aceptado el 5 de junio de 2015. Del Boston Children’s Hospital, Departamento de Cardiología, Harvard Medical School, Departamento de Pediatría, MA (L.R.F., M.C.E.-D., R.K., W.T.); Boston Children’s Hospital, Departamento de Medicina, Harvard Medical School, Departamento de Pediatría, MA (B.T.K.); Primary Children’s Hospital, University of Utah School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Salt Lake City (M.D.P.); Hospital for Sick Children, University of Toronto Faculty of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, ON, Canadá (E.T.J.); Children’s Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, PA (A.L.S.); All Children’s Hospital, Johns Hopkins Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, St. Petersburg, FL (G.F.); Morgan Stanley Children’s Hospital of New YorkPresbyterian, Columbia University Medical Center, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, New York (S.M.L.); Monroe Carell Jr. Children’s Hospital, Vanderbilt University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Nashville, TN (A.K.-M.); Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Departamento de Pediatría, The Heart Institute, OH (E.C.M.); UCSF Benioff Children’s Hospital, University of California-San Francisco School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (A.J.M.-G., N.H.S.); Children’s National Medical Center, División de Cardiología, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Departamento de Pediatría, Washington, DC (M.T.D.); Heart Institute Children’s Hospital Colorado, University of Colorado School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Aurora (L.W.H.); Lucile Packard Children’s Hospital, Stanford School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Palo, Alto, CA (E.S.S.T., N.H.S., D.B.M.); Advocate Children’s Hospital, Oak Lawn, IL (B.F.C.); Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Houston (S.A.M.); Children’s Hospital Los Angeles, University of Southern California Keck School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (J.D.P.); University of Michigan Congenital Heart Center, C.S. Mott Children’s Hospital, University of Michigan Medical School, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Ann Arbor (M.E.v.d.V.); Nationwide Children’s Hospital, Ohio State University College of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Columbus (J.P.K.); Children’s Medical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Dallas (C.M.I.); Seattle Children’s Hospital, University of Washington School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Seattle (M.M.V.); Children’s Healthcare of Atlanta, Emory University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, Atlanta, GA (C.S.); Mattel Children’s Hospital, University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología (G.M.S.); Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología, IL (N.L.G.); y Hassenfeld Children’s Hospital, New York University School of Medicine, Departamento de Pediatría, División de Cardiología New York (C.K.P.). B.F.C. está afiliado actualmente al Heart Institute, Children’s Hospital Colorado, Colorado School of Medicine, Aurora, CO. El editor invitado para el presente artículo fue James S. Tweddell, MD. Correspondencia a Lindsay R. Freud, MD, Boston Children’s Hospital, Department of Cardiology, 300 Longwood Ave, Boston, MA 02115. E-mail [email protected] © 2015 American Heart Association, Inc. Circulation está disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839 1 2 Circulation Marzo 2016 factores de mortalidad independientes al momento del diagnóstico fueron edad gestacional < 32 semanas (odds ratio, 8,6; intervalo de confianza del 95%, 3,5–21,0; P < 0,001), puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo (odds ratio, 1,3; intervalo de confianza del 95%, 1,1–1,5; P < 0,001), insuficiencia pulmonar (odds ratio, 2,9; intervalo de confianza del 95%, 1,4–6,2; P < 0,001) y derrame pericárdico (odds ratio, 2,5; intervalo de confianza del 95%, 1,1–6,0; P = 0,04). Los que no sobrevivieron tenían mayor probabilidad de tener insuficiencia pulmonar a cualquier edad gestacional (61% versus 34%; P < 0,001), y menor edad gestacional y peso al nacer (35 versus 37 semanas; 2,5 versus 3,0 kg; ambas P < 0,001). Conclusión—En esta amplia serie contemporánea de fetos con anomalía de Ebstein y displasia de la válvula tricúspide, la mortalidad perinatal continuó siendo alta. Los fetos con insuficiencia pulmonar, indicadora de fisiología de shunt circular, son una cohorte de alto riesgo y pueden beneficiarse con abordajes terapéuticos más innovadores para mejorar la sobrevida. (Circulation. 2015;132:481-489. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015839.) Palabras clave: Anomalía de Ebstein ◼ ecocardiografía ◼ defectos cardíacos congénitos ◼ mortalidad ◼ insuficiencia de la válvula tricúspide L a anomalía de Ebstein y la displasia de la válvula tricúspide (AE/DVT) son malformaciones congénitas raras de la válvula tricúspide1,2 caracterizadas por desplazamiento apical de la válvula o deformación de las aletas, respectivamente.3 En los casos graves de displasia, el orificio de la válvula tricúspide puede quedar desprotegido.4,5 Si bien existe un amplio espectro morfológico, estas malformaciones dan lugar a la misma carga hemodinámica, concretamente, insuficiencia tricuspídea (IT) y sus secuelas fisiopatológicas. Aunque los niños de mayor edad y los adultos con AE/DVT pueden no presentar síntomas por años, el diagnóstico de AE/DVT en el período perinatal tiene un pronóstico desfavorable. En el feto, la IT grave puede causar cardiomegalia, hidropesía y arritmia, con tasas de muerte fetal de hasta el 48%.6 En los pacientes con diagnóstico prenatal que sobreviven al nacimiento, son frecuentes la inestabilidad hemodinámica, la cianosis y el compromiso respiratorio. Si bien la mortalidad neonatal alcanzó el 80 al 85% en las primeras series,7,8 varias series de centros individuales informaron reducción de la mortalidad en las últimas 2 décadas, con una variación del 17% al 56%.9–12 Perspectiva clínica en la pág. 10 Se han identificado los factores de riesgo fetales para mortalidad perinatal que incluyen ausencia de flujo anterógrado a través de la válvula pulmonar y flujo ductal retrógrado9–12 y sufrimiento fetal.12 Sin embargo, los estudios se limitaron a muestras de pequeño tamaño, y Yu et al12 informaron la serie más amplia hasta la fecha de 46 pacientes con diagnóstico prenatal. El valor pronóstico de los índices de cardiomegalia, como el índice cardiotorácico (ICT) y el índice de área auricular derecha ha sido ambiguo.9–13 Cabe destacar que los factores hemodinámicos con influencia potencialmente importante en la mortalidad perinatal, como la presión del ventrículo derecho y la presencia de insuficiencia pulmonar (IP), no se han investigado. Debido a que nuestro conocimiento de fetos con diagnóstico de AE/DVT proviene de experiencias en centros individuales, que con frecuencia se extienden por períodos prolongados para incluir suficiente cantidad de pacientes para el análisis, emprendimos un estudio multicéntrico en América del Norte para investigar una amplia cohorte de fetos en la era actual de tratamiento médico y quirúrgico. Nuestro objetivo en este estudio era informar los resultados perinatales actuales de la AE/DVT e investigar los predictores clínicos y ecocardiográficos fetales de mortalidad perinatal. Métodos Diseño del estudio y selección de pacientes Realizamos un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo en fetos diagnosticados en años recientes, de enero de 2005 a septiembre de 2011. Se contactó a treinta laboratorios de ecocardiografía fetal en los Estados Unidos y Canadá, 23 aceptaron participar. Cada centro obtuvo la aprobación del comité de revisión institucional con exención del consentimiento informado. Los datos clínicos y ecocardiográficos sin identificación obtenidos desde el diagnóstico hasta el alta hospitalaria del neonato (si correspondía) se enviaron al centro principal y laboratorio central en el Boston Children’s Hospital para su evaluación y análisis. Si se realizaban varios ecocardiogramas fetales, se evaluaban el primer y el último estudio completo durante la gestación. Incluimos fetos únicos con AE/DVT. Excluimos fetos con anomalías cardíacas complejas asociadas, como transposición congénitamente corregida de las grandes arterias u obstrucción del corazón izquierdo, los que tenían hipertrofia o hipoplasia del ventrículo derecho compatible con atresia pulmonar con tabique ventricular intacto, y los que tenían IT con válvula tricúspide (VT) de aspecto por otra parte normal, como puede ocurrir con la miocardiopatía o el cierre prematuro del conducto arterioso. Criterio de valoración principal El criterio de valoración principal era la mortalidad perinatal, definida como muerte fetal o muerte neonatal antes del alta hospitalaria. Un criterio de valoración secundario incluía sólo muerte fetal. Otros criterios de valoración limitados a los análisis descriptivos incluyeron pérdida para el seguimiento e interrupción voluntaria del embarazo. Se categorizó a los pacientes como perdidos para el seguimiento cuando la madre no regresaba al centro de diagnóstico para recibir atención prenatal adicional o para el parto, y no había documentación de muerte fetal o interrupción del embarazo. Variables clínicas Las variables clínicas prenatales incluían edad de la madre al momento del diagnóstico; antecedentes médicos de la madre, incluidos uso de medicamentos y sustancias; antecedentes familiares de cardiopatía congénita; edad gestacional (EG) al momento del diagnóstico (determinada desde el momento del primer ecocardiograma fetal completo en el centro de derivación); resultados de la amniocentesis, ecografía obstétrica y resonancia magnética nuclear (RM), si se realizaban; diagnóstico de arritmia y administración de medicación por indicación fetal, como por ejemplo digoxina por arritmia o esteroides por prematurez. Los datos del período periparto consistían en si el parto se había realizado por sufrimiento fetal y la modalidad del parto. Las variables posnatales incluían EG y peso al nacer, los puntajes de Apgar y el diagnóstico de anormalidad o síndrome de carácter genético. Freud y cols Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos Ecocardiogramas fetales Los ecocardiogramas fetales fueron analizados en forma independiente en el centro principal por evaluadores que desconocían el resultado clínico. Se evaluaron tanto el primer como el último estudio completo durante la gestación, si correspondía. Para determinar la presencia de cardiomegalia, se calculó el ICT a partir de la medición en plano transversal. Se obtuvieron mediciones bidimensionales en los puntos bisagra de las válvulas auriculoventriculares en diástole y de las válvulas semilunares en sístole. Estas mediciones se convirtieron en puntajes z ajustados por la edad gestacional sobre la base de los datos obtenidos internamente en el Boston Children’s Hospital. La IT se evaluó cualitativamente como ausente, leve (chorro de regurgitación estrecho) o ≥ moderada (chorro amplio) y cuantitativamente calculando el ancho de la vena contracta en la dimensión lateral. Se midió la velocidad máxima del chorro de regurgitación tricuspídea en sístole si se observaba un patrón Doppler adecuado. El patrón del flujo de entrada a la VT se documentó como normal si era bifásico o anormal si estaba parcialmente fusionado o era monofásico. Se indicó la presencia o la ausencia de IVT. La función sistólica del ventrículo derecho (VD) y del ventrículo izquierdo (VI) se evaluó cualitativamente y se categorizó como normal o deprimida. Se indicó la presencia de derrame pericárdico o pleural, ascitis y edema subcutáneo/del cuero cabelludo; hidropesía fetal se definió como acumulación de líquido en ≥ 2 de estos compartimentos. Análisis estadístico Los datos descriptivos se informan como frecuencia (%), media ± desviación estándar, o mediana (mínimo, máximo) donde corresponda. Se presentan los datos de pacientes perdidos para el seguimiento e interrupciones de los embarazos, pero no se los comparó con los otros grupos debido al bajo número de casos. Como ya se mencionó, dichos casos tampoco se incluyeron en los análisis de asociaciones con mortalidad. El análisis univariado de los factores asociados con mortalidad perinatal se realizó utilizando la prueba t de muestras independientes o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas y el análisis χ2 o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas donde correspondía. Se consideraron las variables con un valor de P bilateral < 0,05 para incluirlas en los modelos de regresión logística multivariado escalonada progresiva. Para las variables continuas, como el ICT, el puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y la velocidad del chorro de regurgitación tricuspídea, se realizaron análisis de las características operativas del receptor para identificar los umbrales que optimizaban la sensibilidad y la especificidad de su asociación con la sobrevida. Sin embargo, por varias razones, que incluyeron distribución normal de los valores, ausencia de efectos umbral claros con poder explicativo relativamente moderado y valores límite clínicamente inconvenientes, en los modelos multivariados sólo se incluyeron las formas continuas de estas variables. Sobre la base de los análisis preliminares que trataban el centro como efecto fijo en los modelos, decidimos no realizar métodos con modelos mixtos para el ajuste en función de potenciales efectos a nivel centro. Se presentan las odds ratios (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95%. En primer lugar investigamos las variables asociadas con mortalidad perinatal al momento del diagnóstico. Debido a que la EG al momento del diagnóstico variaba considerablemente y la enfermedad con frecuencia es progresiva, buscamos determinar si existía un umbral de EG natural para las diferencias en el resultado perinatal. Se realizó un análisis de las características operativas del receptor con la EG al diagnóstico agrupada en períodos de 2 semanas y se graficaron frente al resultado. Este análisis demostró resultados significativamente peores en los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas. Por lo tanto, también se realizaron subanálisis para mortalidad perinatal y muerte fetal, en esta cohorte de EG de mayor riesgo. Por último, analizamos el subgrupo de pacientes en los que se realizaron ecocardiogramas en la última etapa de la gestación, definida como > 30 semanas, para determinar si existían variables únicas de la última etapa 3 de la gestación relacionadas con muerte fetal en el tercer trimestre o muerte neonatal. Si tanto el primer como el último ecocardiograma fetal durante la gestación se realizaban después de las 30 semanas, se utilizaba el último estudio. Resultados De 307 pacientes enviados al centro principal, 261 fueron elegibles para inclusión y 243 tuvieron por lo menos 1 ecocardiograma fetal completo disponible para la evaluación. La mediana del número de pacientes de cada centro fue 9 (1–23). La Tabla 1 presenta las características de la población materna y fetal. Se supo que sólo 1 madre recibía litio al momento del diagnóstico. En la Figura 1 se observa el resultado perinatal general para los 243 fetos. Se conocieron 15 interrupciones prematuras de los embarazos que, excepto en 1 caso, tuvieron lugar antes de las 24 semanas de EG (mediana, 21 semanas EG [14–31]). Hubo 41 muertes fetales y la mediana de EG al momento de la muerte fetal fue de 30 semanas (22–37). Entre los pacientes nacidos vivos, la información de 2 pacientes no fue suficiente para determinar la sobrevida hasta el momento del alta hospitalaria neonatal; por lo tanto, el análisis subsiguiente se refiere a la cohorte de 241 fetos. Sin incluir los embarazos categorizados como perdidos para el seguimiento o interrumpidos, la mortalidad perinatal fue del 45% (97/215). Cuando se analizaron todos los fetos elegibles, independientemente de la disponibilidad de un ecocardiograma completo (n = 261), la proporción de pacientes en cada grupo de resultado perinatal no se modificó. La Tabla 2 presenta las características de los diferentes grupos de resultado perinatal al momento del diagnóstico. Los grupos perdidos para el seguimiento y de interrupción del embarazo recibieron el diagnóstico a una EG anterior. Sin embargo, aparte de un diagnóstico más temprano, los parámetros cardiovasculares y de otro tipo en estos fetos no parecieron diferir marcadamente respecto de los observados en los fetos Tabla 1. Características maternas y fetales (n = 243) Características maternas Edad de la madre al momento del diagnóstico, a Antecedentes familiares de cardiopatía congénita (n = 227)* 29.9 ± 6.4 23 (10) Características fetales Edad gestacional al momento del diagnóstico, sem 27.0 ± 5.9 Realización de amniocentesis (n = 176)* 55 (31) Resultado anormal† 11 (20) Trisomía 21 8 (15) Otra 3 (5) Realización de ecografía obstétrica (n = 186)* Resultado anormal/anomalía extracardíaca Realización de RM fetal (n = 196)* Volumen pulmonar fetal anormal 176 (95) 50 (28) 18 (9) 10 (56) Arritmia 15 (6) Tratamiento por arritmia o disfunción ventricular 18 (7) Administración de corticoides para la maduración pulmonar 44 (18) Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). *Los números entre paréntesis indican el número de fetos para los cuales se informó la variable en cuestión (afirmativa o negativa). †Resultado anormal entre los estudios realizados. 4 Circulation Marzo 2016 Fetos elegibles con AE/DVT que tenían 1 ecocardiograma completo tenían ≥³ 1 (n = 243) PPS 5% (n = 11) Interrupción Interrupción del del embarazo embarazo 6% 6% (n (n == 15) 15) Muerte fetal 17% (n = 41) Nacidos Nacidos vivos vivos 72% 72% (n (n == 176)* 176)* Muerte Muerte neonatal neonatal 32% 32% (n (n == 56) 56) Sobrevida Sobrevida neonatal neonatal 67% 67% (n (n == 118) 118) que sobrevivieron o fallecieron en el período perinatal. En la Figura 2 se observa el resultado perinatal de acuerdo con la EG al momento del diagnóstico. La mortalidad perinatal fue mayor en los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas de EG en comparación con los que tuvieron un diagnóstico posterior. Entre los fetos diagnosticados antes de las 32 semanas, la mortalidad fue del 54%, sin diferencia de sobrevida significativa de acuerdo con la EG al momento del diagnóstico. Los factores clínicos y ecocardiográficos fetales asociados con mortalidad perinatal al momento del diagnóstico se resumen en la Tabla 3. En toda la cohorte, las asociaciones significativas en el análisis multivariado incluyeron EG < 32 semanas al momento del diagnóstico, mayor puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo, presencia de IP y derrame pericárdico. El análisis multivariado limitado a la cohorte de fetos diagnosticados antes de las 32 semanas reveló casi las mismas asociaciones con mortalidad perinatal: puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo (no sobrevivientes 6,9 ± 3,1 versus sobrevivientes 4,0 ± 2,5; P < 0,001; OR, 1,4; IC del 95%, 1,2–1,6) y presencia de IP (44% versus 14%; P = 0,04; OR, 3,4; IC del 95%, 1,0–11,2). La asociación entre ICT, puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y mortalidad pe- Figura 1. Diagrama de flujo que muestra los resultados perinatales para la población de fetos elegibles con por lo menos 1 ecocardiograma fetal completo para la evaluación. *Los datos no fueron suficientes para determinar la sobrevida hasta el alta hospitalaria neonatal en 2 pacientes. EA/DVT, anomalía de Ebstein / displasia de la válvula tricúspide; y PPS, perdidos para el seguimiento. rinatal en esta cohorte, con o sin IP, se presenta en la Figura 3. Los fetos con mayores ICT, puntajes z para el diámetro del anillo tricuspídeo e IP tuvieron peores resultados. Con respecto exclusivamente a muerte fetal, se halló que en el análisis multivariado las variables significativas eran las mismas que en la cohorte diagnosticadas a una EG < 32 semanas: puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo (7,7 ± 3,0 versus 4,9 ± 2,9; P < 0,001; OR, 1,3; IC del 95%, 1,2–1,5) e IP (54% versus 22%; P = 0,008; OR, 3,0; IC del 95%, 1,3–6,9). En el 75% de la cohorte (n = 165) se realizaron ecocardiogramas fetales en el último trimestre de gestación. En estos pacientes, hubo 4 perdidos para el seguimiento y 1 interrupción del embarazo; por lo tanto, en el análisis se incluyeron 160 pacientes. Los factores en el último trimestre de gestación asociados con mortalidad perinatal se presentan en la Tabla 4. Los fetos con IP en algún momento (cuando se estableció el diagnóstico o en el último ecocardiograma fetal) tuvieron una probabilidad casi dos veces mayor de experimentar muerte fetal o muerte neonatal (61% versus 34%; P < 0,001). Entre los pacientes nacidos vivos (n = 174), los valores medios de EG y del peso al nacer de no sobrevivientes y sobrevivientes fueron 35.4 ± 0.4 semanas versus 37.5 ± 0.2 semanas y Tabla 2. Características de los grupos de resultados perinatales al momento del diagnóstico prenatal (n = 241) PPS (n = 11) Interrupción del embarazo (n = 15) Muerte fetal o Sobrevida neonatal neonatal (n = 97) (n = 118) Edad de la madre al momento del diagnóstico, a 29.9 ± 6.0 32.6 ± 5.5 29.6 ± 6.3 29.9 ± 6.6 EG al momento del diagnóstico, sem 24.5 ± 5.3 20.4 ± 4.1 25.9 ± 5.0 29.1 ± 5.8 Relación ICT 0,40 ± 0,12 0,38 ± 0,12 0,47 ± 0,12 0,40 ± 0,11 4,7 ± 3,3 6,0 ± 3,1 6,8 ± 3,0 4,3 ± 2,7 Puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo IT ≥ moderada 86 (89) 84 (71) 2,4 ± 0,6 2,0 ± 0,7 2,3 ± 0,6 2,8 ± 0,7 Ausencia de flujo anterógrado de la VP 5 (45) 9 (60) 65 (67) 46 (39) Insuficiencia pulmonar 4 (36) 3 (20) 44 (45) 24 (20) Depresión de la función de la VP 3 (27) 5 (33) 37 (38) 31 (26) Depresión de la función del VI 3 (27) 1 (7) 22 (23) 11 (9) Derrame pericárdico 3 (27) 2 (13) 33 (34) 17 (14) Hidropesía 0 (0) 1 (7) 10 (10) 4 (4) Velocidad del chorro de RT,* m/s (n = 174) 9 (82) 13 (87) Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). EG, edad gestacional; ICT, índice cardiotorácico; IT, insuficiencia tricuspídea PPS, perdidos para el seguimiento; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, válvula pulmonar y VT, válvula tricúspide. *Datos no disponibles para todos los pacientes. Freud y cols Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos 5 Figura 2. Resultado perinatal por edad gestacional al momento del diagnóstico. PPS, perdido para el seguimiento. 2,5 ± 0,1 kg versus 3,0 ± 0,1 kg (ambas P < 0,001), respectivamente. La Figura 4 presenta la relación entre EG al momento del diagnóstico, EG al nacer y peso al nacer. De 120 pacientes con información perinatal adicional para el análisis, los que no sobrevivieron tuvieron mayor probabilidad de parto inducido por sufrimiento fetal (53% versus 28%; P = 0,01) y parto por cesárea (66% versus 48%; P = 0,04). En la sala de partos, los puntajes de Apgar también difirieron entre no sobrevivientes y sobrevivientes: 3 versus 8 al cabo de 1 minuto y 6 versus 8 a los 5 minutos, respectivamente (ambas P < 0,001). Después del nacimiento, las familias de 7 pacientes optaron por cuidados paliativos solamente. Otros 11 pacientes fallecieron dentro de las 24 horas de vida; hubo 4 muertes en la sala de partos. De la cohorte restante (n = 154; 2 pacientes con datos insuficientes), en 71 pacientes (46%) se realizó un procedimiento neonatal: cirugía cardíaca (n = 53), cateterismo de intervención (n = 12) o ambos (n = 6). No hubo diferencia significativa en la sobrevida entre los pacientes sometidos y no sometidos a un procedimiento neonatal (30% versus 20%, respectivamente; P = 0,19), ni entre los pacientes sometidos o no sometidos a cirugía cardíaca (32% versus 20%, respectivamente; P = 0,09). De los 38 pacientes que fallecieron después de las 24 horas de vida, la mediana de edad al momento de la muerte fue de 16 días (1–180). Hubo 9 pacientes que sobrevivieron > 30 días, pero fallecieron antes del alta hospitalaria. En diecinueve pacientes (11%) se confirmó la presencia de una anomalía o síndrome de tipo genético antes de la muerte o del alta hospitalaria. Las anormalidades detectadas con mayor frecuencia fueron trisomía 21 (n = 11), síndrome de CHARGE (n = 2) y deleción 1p36 (n = 2). A pesar de 2 pacientes que recibieron sólo cuidados paliativos, no hubo relación significativa entre la presencia de una anormalidad o síndrome de tipo genético y mortalidad (P = 0,69). Por último, no hubo diferencia sustancial en la mortalidad por centro, con un desempeño similar para centros de gran volumen y de bajo volumen. Discusión En esta cohorte multicéntrica contemporánea de fetos con AE/DVT, la mortalidad perinatal fue del 45%, considerablemente superior a la de otras formas de cardiopatía congénita en la era actual.14,15 Sin embargo, en comparación con las series previas de AE/DVT de centros individuales en las últimas décadas, una mayor proporción de fetos sobrevivió al nacimiento. Esto puede ser atribuible a una combinación de factores, los cuales incluyen menor tasa de interrupción de embarazos y avances en el diagnóstico prenatal que llevan a una mayor probabilidad de identificar fetos con afecciones menos graves. Cabe destacar que la mortalidad neonatal, en aproximadamente un tercio de los pacientes nacidos vivos, permaneció relativamente invariable en comparación con los informes previos.6,9–11 Predictores de mortalidad Si bien estudios más pequeños anteriores se centraron en la ausencia de flujo anterógrado a través de la válvula pulmonar o flujo ductal retrógrado como marcadores más importantes del riesgo de mortalidad,9–12 hallamos que la presencia de IP al momento del diagnóstico era un indicador hemodinámico de riesgo más potente en el análisis multivariado. Creemos que este hallazgo es crucial para comprender las anomalías fisiopatológicas que ocurren en el feto con AE/DVT. En el contexto de IT grave, la ausencia de flujo anterógrado a través de la válvula pulmonar produce flujo ductal retrógrado, que aumenta la poscarga en el VD. Al mismo tiempo, la sobrecarga de volumen crónica de la IT causa dilatación del VD, que puede acentuar las anormalidades miocárdicas subyacentes. Debido a que la IT favorece el circuito venoso sistémico de alta capacitancia, se produce llenado insuficiente y, como consecuencia de la disminución de la precarga, la reducción de la reserva contráctil y el aumento de la poscarga, el VD no genera una presión adecuada. La ausencia de flujo anterógrado de la válvula pulmonar, flujo ductal retrógrado y baja presión del VD, todos significativamente asociados con el resultado adverso en nuestro análisis univariado, parecen ser precursores necesarios para el desarrollo de IP. De esta manera, la IP actúa como lesión final que completa el shunt circular, por el cual un shunt ineficaz elude los lechos capilares sistémicos y pulmonares, produce robo ductal y contribuye a una mayor sobrecarga de volumen del VD. Como consecuencia del desplazamiento septal y las interacciones interventriculares, puede sobrevenir carga de volumen inadecuada y disfunción del VI,16 que producen reducción del gasto cardíaco sistémico, disminución de la perfusión de órganos blanco, acidosis y por último muerte fetal. Los otros factores de riesgo de mortalidad al momento del diagnóstico en el análisis multivariado fueron EG < 32 semanas, mayor puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y derrame pericárdico. Es probable que la enfermedad más grave se haya detectado en la ecografía obstétrica en la primera etapa del embarazo como consecuencia de la cardiome- 6 Circulation Marzo 2016 Tabla 3. Factores clínicos y ecocardiográficos al momento del diagnóstico prenatal asociados con mortalidad perinatal (n = 215) No sobrevivientes (n = 97) Sobrevivientes (n = 118) OR AUV no ajustado (IC 95%) Valor de P AUV ajustado Edad materna al momento del diagnóstico, a 29.6 ± 6.3 29.9 ± 6.6 0,99 (0,95–1,04) 0,79 EG al momento del diagnóstico, sem < 0,001 25.9 ± 5.0 29.1 ± 5.8 0,90 (0,85–0,95) EG < 24 sem al momento del diagnóstico 39 (40) 26 (22) 2,4 (1,3–4,3) EG < 32 sem al momento del diagnóstico 87 (90) 73 (62) 5,6 (2,6–11,8) 0,47 ± 0,12 0,40 ± 0,11 Relación ACT† IT ≥ moderada 1,6‡ (1,2–2,0) 86 (89) 84 (71) 3,1 (1,5–6,5) 0,003 4,3 ± 2,7 1,4 (1,2–1,5) < 0,001 Diámetro de RT vena contracta, cm 0,5 ± 0,2 0,4 ± 0,2 4,5 (1,2–17,8) 0,03 Velocidad chorro RT,† m/s (n = 152) 2,3 ± 0,6 2,9 ± 0,7 0,25 (0,14–0,45) < 0,001 1,2 (0,6–2,3) 0,60 –1,9 ± 1,7 –1,6 ± 1,4 0,9 (0,8–1,1) 0,25 Ausencia flujo anterógrado VP 65 (67) 46 (39) 3,6 (2,0–6,4) < 0,001 Flujo ductal retrógrado 78 (80) 62 (53) 4,7 (2,4–9,1) < 0,001 Insuficiencia pulmonar 44 (45) 24 (20) 3,4 (1,9–6,3) < 0,001 Depresión función VD 37 (38) 31 (27) 1,8 (1,0–3,2) 0,05 Depresión función VI 22 (23) 11 (9) 2,9 (1,3–6,2) 0,009 Derrame pericárdico 32 (33) 16 (14) 3,1 (1,6–6,2) 0,001 Hidropesía 10 (10) 4 (4) 3,3 (1,0–10,8) 0,05 4 (4) 9 (8) 0,5 (0,2–1,7) 0,52 Arritmia 28 (36%) 31 (33%) 8,6 (3,5–21,0) < 0,001 1,3 (1,2–1,5) < 0,001 2,9 (1,4–6,2) < 0,001 2,5 (1,1–6,0) 0,04 < 0,001 6,8 ± 3,0 Patrón de flujo de entrada anormal de la VT† (n = 171) Valor de P AMV 0,004 < 0,001 Puntaje z diámetro del anillo tricuspídeo Puntaje z anillo VP OR AMV* (IC 95%) Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). AMV, análisis multivariado; AUV, análisis univariado; EG, edad gestacional; IC, intervalo de confianza; ICT, índice cardiotorácico; IT, insuficiencia tricuspídea; OR, odds ratio; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, válvula pulmonar y VT, válvula tricúspide. *Los modelos de AMV se desarrollaron con y sin velocidad del chorro de RT debido al número relativamente alto de pacientes con datos faltantes. En el modelo con velocidad del chorro de RT, esta covariable potencial no se mantuvo; por lo tanto, sólo se presenta el modelo sin velocidad del chorro de RT. †Datos no disponibles para todos los pacientes. ‡Las OR son por cada diferencia de 0,1 en el ICT (es decir, 0,4 vs 0,5). galia o una acumulación de líquido. Además, quizás ocurra que cuanto más tiempo esté expuesto el feto a las anomalías fisiopatológicas progresivas de la AE/DVT en el útero, mayor sea la probabilidad de que el paciente experimente secuelas adversas. La relación entre mortalidad y puntaje z del anillo de la VT, en la medida que una mayor dimensión estuvo asociada Figura 3. Diagrama de dispersión del puntaje z para el diámetro del anillo tricuspídeo y el índice cardiotorácico (ICT) para los pacientes diagnosticados antes de las 32 semanas de edad gestacional. IP, insuficiencia pulmonar. Freud y cols Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos 7 Tabla 4. Hallazgos ecocardiográficos fetales en el tercer trimestre de gestación (> 30 semanas) asociados con mortalidad perinatal (n = 160) No sobrevivientes Sobrevivientes (n = 54) (n = 106) OR AUV no ajustado (IC 95%) Valor de P AUV no ajustado EG en el último ecocardiograma fetal, sem 33.4 ± 2.6 34.6 ± 2.4 0,80 (0,69–0,93) Relación ACT† (n = 152) 0,53 ± 0,1 0,45 ± 0,1 1,9‡ (1,4–2,6) < 0,001 IT ≥ moderada† (n = 160) 49 (91) 79 (75) 3,2 (1,2–9,0) 0,02 Puntaje z diámetro anillo tricuspídeo 6,5 ± 2,9 4,9 ± 3,0 1,2 (1,1–1,3) Velocidad chorro RT,† m/s (n = 110) 2,3 ± 0,7 3,0 ± 0,7 0,23 (0,12–0,47) OR Modelo 1 AMV (IC 95%) Valor de P Modelo 1 AMV OR Modelo 2 Valor de P AMV* Modelo 2 (IC 95%) AMV 0,003 1,7‡ (1,1–2,6) 0,01 1,5‡ (1,1–2,1) 0,05 0,002 < 0,001 Ausencia de flujo anterógrado VP† (n = 159) 39 (74) 49 (46) 3,2 (1,5–6,5) Flujo ductal retrógrado† (n = 157) 47 (89) 62 (60) 5,3 (2,1–13,5) 0,002 Insuficiencia pulmonar 24 (44) 27 (26) 2,4 (1,2–4,7) Depresión de la función del VD 33 (61) 36 (34) 3,1 (1,6–6,0) 0,001 Depresión de la función del VI 21 (39) 15 (14) 3,9 (1,8–8,4) < 0,001 Derrame pericárdico 24 (44) 26 (25) 2,5 (1,2–4,9) 0,01 Hidropesía 12 (22) 7 (7) 4,0 (1,5–11,0) 0,006 0,28 (0,13–0,55) < 0,001 3,6 (1,3–10,2) 0,017 3,6 (1,5–8,5) 0,003 < 0,001 0,016 Los valores se presentan como media ± desviación estándar o frecuencia (%). AMV, análisis multivariado; AUV, análisis univariado; EG, edad gestacional; IC, intervalo de confianza; ICT, índice cardiotorácico; IP, insuficiencia pulmonar; OR, odds ratio; RT, regurgitación tricuspídea; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VP, válvula pulmonar y VT, válvula tricúspide. *El modelo 1 del AMV se desarrolló con velocidad del chorro de RT y el modelo 2 del AMV se desarrolló sin velocidad del chorro de RT, debido al número relativamente alto de pacientes con datos faltantes. †Datos no disponibles para todos los pacientes. ‡Las OR son por cada diferencia de 0,1 en el ICT (es decir, 0,4 vs 0,5). con un peor pronóstico, destaca la importancia no sólo de un anillo ensanchado por IT grave sino también de la dilatación del corazón derecho y la cardiomegalia como consecuencia de su carga hemodinámica. La dilatación del corazón derecho puede generar carga ineficaz del VI y gasto cardíaco sistémico insuficiente para la compresión directa, como ya se mencionó, así como también por distorsión de la anatomía del tabique auricular que reduce el flujo de derecha a izquierda a nivel de las aurículas. Al mismo tiempo, la cardiomegalia puede restringir el crecimiento pulmonar y dar lugar a interacciones cardiorrespiratorias nocivas, particularmente en el contexto posnatal. En esta población de fetos con cardiopatía estructural, el derrame pericárdico, más allá del tamaño,17 fue probablemente un precursor de hidropesía, que se sabe está asociada con alta mortalidad perinatal.18–20 Es probable que el tamaño del anillo de la VT indique una serie de enfermedades similares a las descriptas anteriormente por Celermajer et al.21 Sin embargo, el índice de área de la aurícula derecha se desarrolló inicialmente en neonatos, y su capacidad para predecir mortalidad fetal ha arrojado resultados inconsistentes.9,10,12,13 Sospechamos que esta variabilidad puede estar relacionada con la dificultad para realizar el trazado del contorno en el feto. Una ventaja de usar en su lugar el diámetro lineal del anillo tricuspídeo es que es un índice medido con frecuencia en la ecocardiografía fetal de rutina, lo que puede aumentar su viabilidad y reproducibilidad. En fetos con ecocardiogramas en el último trimestre de gestación se identificaron hallazgos similares con respecto a la relación entre la fisiopatología subyacente y la mortalidad perinatal. En particular, una baja velocidad del chorro de RT (indicador de baja presión de la RT) indica insuficiencia del VD, lo que aumenta el desarrollo de IP; y un mayor ICT, como el tamaño del anillo tricuspídeo, es marcador de agrandamiento de la cámara cardíaca. En el segundo modelo sin la velocidad de chorro de la RT (debido al número de pacientes con datos faltantes), tanto el tamaño del anillo de la Figura 4. Resultado neonatal por edad gestacional al momento del diagnóstico, edad gestacional al nacer y peso al nacer. 8 Circulation Marzo 2016 VT como el ICT, y también la depresión de la función del VI, estuvieron significativamente asociados con mortalidad perinatal. La relación entre depresión de la función del VI en el último trimestre de gestación y mortalidad no sólo se basa en investigaciones previas de la función del VI en cohortes más pequeñas de fetos con AE/DVT,22,23 sino que también destaca la importancia de las interacciones interventriculares y la reducción del gasto cardíaco sistémico que puede ocurrir con la progresión de la enfermedad. Si bien clínicamente puede ser más útil proponer modelos multivariados con dicotomización de las variables continuas, los datos presentados en la Figura 3 no respaldaron la robustez de este método en esta población compleja de pacientes con enfermedad progresiva. Las variables continuas se mantuvieron intactas para proporcionar la mejor resolución estadística, pero también resaltan la importancia de conocer la fisiopatología que define la población de fetos de mayor riesgo. Existen varias explicaciones para la aparición de factores ligeramente diferentes en el análisis del último trimestre de gestación. En primer lugar, fue una cohorte más pequeña de pacientes que, en virtud de sobrevivir al tercer trimestre, presentaban un sesgo de sobrevida en comparación con la cohorte completa al momento del diagnóstico. Si bien la cohorte era más pequeña, los hallazgos como depresión de la función del VI fueron más prevalentes debido a la naturaleza progresiva intrauterina de la AE/DVT. Por último, el desarrollo de características específicas, es decir, derrame pericárdico o hidropesía, junto con sufrimiento fetal y enfermedad de la madre en el tercer trimestre, pueden haber ocasionado el parto prematuro, con un subgrupo de estos pacientes que sobrevivieron hasta el alta neonatal. Evaluación y monitoreo prenatal La identificación de fetos con alto riesgo de muerte perinatal tiene varias finalidades importantes. Desde el punto de vista diagnóstico, la evaluación prenatal de dichos fetos deberá ser integral. Es sorprendente que se haya realizado una amniocentesis en menos de un tercio de los pacientes en el presente estudio. En estos pacientes, el 20% de los resultados fueron anormales. Se halló que una proporción similar de pacientes tenía por lo menos 1 anormalidad en la ecografía obstétrica. Si bien la presencia de una anormalidad o síndrome de tipo genético no estuvo asociada con mortalidad perinatal en nuestra serie, se demostró que dicho diagnóstico, con o sin anomalías extracardíacas, aumenta la morbimortalidad en otras formas de cardiopatía congénita.24–26 Disponer de esta información puede ser crucial para ayudar a las familias a tomar decisiones informadas. Además, no se estudió el papel de la RM para cuantificar los volúmenes pulmonares fetales en esta población y, dada la alta proporción de pacientes con hallazgos anormales en el presente estudio, esto puede merecer mayor investigación. En fetos de alto riesgo, deberá realizarse monitoreo seriado con frecuencia, en especial en el tercer trimestre. A diferencia de otras formas de cardiopatía congénita en las cuales los fetos tienen una fisiología relativamente estable en el útero, los fetos con AE/DVT pueden descompensarse con rapidez. Por lo tanto, es probable que se justifique un umbral bajo para realizar pruebas sin esfuerzo o un perfil biofísico.27 Sin embargo, una prueba anormal debe interpretarse con cautela en el contexto de la EG y los riesgos relativos asociados con el parto prematuro, que tanto éste como otros estudios22,23 indican que están asociados con peor resultado neonatal. Lamentablemente, los datos actuales no permiten identificar el momento óptimo del parto y un estudio prospectivo con un método estandarizado en varios centros puede ayudar a orientar la práctica clínica. Direcciones futuras Hemos demostrado que los fetos con IP, indicadora de shunt circular, tienen mayor riesgo de mortalidad. Una pregunta importante que surge es si podemos usar nuestro conocimiento sobre la historia natural y la fisiopatología de la AE/DVT para mejorar los resultados. En particular ¿podría una mejor identificación prenatal de los pacientes de alto riesgo ayudar a estratificar el tratamiento posnatal? El conducto arterioso desempeña un papel esencial en el desarrollo y el mantenimiento del shunt circular, y el cierre temprano del conducto ha estado asociado con mejor sobrevida en los neonatos.28 Sin embargo, si un feto manifiesta baja presión del VD con IP, entonces el tratamiento médico o el cierre ductal solos pueden no ser estrategias viables. Puede ser necesario explorar una coordinación de cuidados más innovadora, de la sala de partos al quirófano. Mientras continúan analizándose los factores de riesgo neonatales y las estrategias de tratamiento posnatal en esta cohorte, el presente estudio identifica un subgrupo de fetos de alto riesgo que merece un abordaje más considerado e integral, comenzando desde el diagnóstico prenatal. Limitaciones Este estudio tiene varias limitaciones importantes. Como se realizó retrospectivamente, no hubo un protocolo estandarizado para los ecocardiogramas fetales. La frecuencia del seguimiento prenatal y el momento del último ecocardiograma completo durante la gestación variaron considerablemente, lo que quizás haya incidido en particular en el análisis de los predictores de mortalidad en el último trimestre de gestación. La ausencia de un protocolo también implicó que algunos estudios carecieran de datos importantes del Doppler, como la velocidad del chorro de la RT y los índices de la válvula aórtica, que pueden usarse para cuantificar el desempeño miocárdico y el gasto del VI. Si bien se creó un modelo adicional para explicar los datos de velocidad del chorro de RT, hubo muy pocos pacientes con índices de la válvula aórtica para el análisis. Por lo tanto, la relación entre disminución del desempeño o gasto del VI y la mortalidad no pudo investigarse adecuadamente en esta serie. El reconocimiento de la potencial importancia de estos factores puede ayudar a orientar a los médicos a incorporarlos en la práctica de rutina y finalmente incluirlos en protocolos de investigación prospectivos. La categorización de la morfología de la VT como AE o DVT fue difícil en una gran proporción de fetos por diversas razones, entre ellas el desplazamiento apical relativamente moderado de la aleta septal y una baja resolución de las imágenes. Se demostró que la correlación entre los hallazgos ecocardiográficos y patológicos para distinguir estas malformaciones de la FT es imperfecta,7 y dada la carga hemodinámica compartida de la IT, no buscamos establecer la distinción en nuestros análisis. La elevada proporción de pacientes con anomalías o síndromes genéticos y hallazgos anormales en la ecografía obstétrica puede estar relacionada con un sesgo de clasificación, porque todos los pacientes tuvieron diagnóstico prenatal. El tratamiento perinatal, que incluía indicación, frecuencia y modo de administración, varió en las diferentes instituciones, lo que hizo difícil obtener conclusiones definiti- Freud y cols Resultados y predictores de mortalidad perinatal en fetos vas sobre la influencia de estas variables potencialmente modificables sobre la mortalidad. Por último, sobre la base de los análisis preliminares que indicaban que la confusión a nivel centro no era importante en los modelos multivariados, no se utilizaron métodos de modelado mixto para realizar ajustes en función de potenciales efectos a nivel centro. Conclusiones A pesar de los importantes avances en la atención prenatal y el diagnóstico y tratamientos de la cardiopatía congénita en las últimas décadas, la mortalidad perinatal en fetos con AE/DVT continúa siendo alarmantemente alta. Los pacientes con mayor riesgo son los que tienen IP, indicadora de fisiología de shunt circular, así como también menor EG al momento del diagnóstico, mayor tamaño del anillo de la VT y derrame pericárdico. Esta cohorte de alto riesgo puede ser blanco de nuevos tratamientos prenatales o de un abordaje perinatal más unificado, que incluya el momento del parto y la estrategia de intervención posnatal. Dada la rareza y la gravedad de la AE/DVT diagnosticada en el feto, la colaboración multicéntrica continuará siendo esencial para ayudar a optimizar la atención de estos pacientes complejos. Fuentes de financiación La Dr. Freud recibe apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (T32HL007572) y de la Kenrose Kitchen Foundation. Esta investigación fue financiada además por la familia Ossenbeck de Nueva York. Ninguna. Declaraciones Referencias 1. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1890–1900. 2. Hoffman JI, Kaplan S, Liberthson RR. 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La presencia de insuficiencia pulmonar, en particular, implica fisiología de shunt circular, que con frecuencia fue fatal. Un conocimiento de esta fisiología intrauterina única puede ayudar a los clínicos a asesorar mejor a los futuros padres, desarrollar y buscar nuevas estrategias de tratamiento y control perinatal, y por último reducir las tasas de mortalidad en fetos con esta enfermedad rara y compleja.