Edición - Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes

Transcripción

Revista Chilena de
Endocrinología
y Diabetes
Sumario
Summary
Editorial
Cincuenta años de la Sociedad Chilena de
Endocrinología y Diabetes.
Pág. 152 - 155
Artículos Originales
¿Es la Obesidad Infantil un marcador independiente de riesgo de mortalidad general
o cardiovascular en la vida adulta? Revisión
sistemática de estudios de cohorte.
Pág. 156 - 163
Editorial
Fifty years of the Chilean Society of Endocrinology and Diabetes.
Pág. 152 - 155
Original Articles
Systematic review of the association
between childhood obesity with adult
obesity and mortality.
Pág. 156 - 163
El perímetro de cintura como predictor de
la secreción y sensibilidad insulínica en niñas
chilenas con sobrepeso u obesidad.
Pág. 164 - 169
Waist circumference as a predictor of insulin secretion and sensibility in overweight
and obese chilean girls.
Pág. 164 - 169
Casos Clínicos
Enfermedad de Cushing recidivada después
de tratamiento quirúrgico exitoso. A propósito de un caso clínico.
Pág. 170 - 173
Case Reports Relapse of Cushing disease after excision
of a pituitary adenoma. Report of one
case.
Pág. 170 - 173
Artículos por Invitación
Nuevas perspectivas en la genética de la
Diabetes Mellitus tipo 2 y sus complicaciones crónicas.
Pág. 174 - 180
Invited Reviews
New perspectives in the genetics of diabetes mellitus and its complications.
Pág. 174 - 180
Cáncer Papilar de Tiroides a la luz de las
evidencias actuales.
Pág. 182 - 189
Papillary thyroid Cancer. An update.
Pág. 182 - 189
Rev. chil. endocrinol. diabetes 1 (3), 2008: 147 - 226, ISSN 0718-493X
Publicación Oficial
Vol. 1 N° 3
Junio 2008
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes (Rev. chil. endocrinol. diabetes)
Fundada en Enero de 2008 como Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes en conmemoración
de sus 50 años de vida.
Editor
Dr. José Manuel López Moreno
Co-Editor Médico
Dra. Gloria López Stewart
Co-Editor Bioestadístico
Dr. Gabriel Cavada Chacón
Traducción al inglés
Dr. Daniel Bunout Barnet
Secretaria
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Diabetología y Metabolismo
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Dr. Carlos Fardella B.
Dr. Gilberto González V.
Dr. Claudio Liberman G.
Dr. Fernando Munizaga C.
Dr. Pedro Pineda B.
Dr. José Adolfo Rodríguez P.
Dr. Jorge Sapunar Z.
Dra. Teresa Sir P.
Dra. Paulina Villaseca D.
Dr. Nelson Wohllk G.
Dra. Sylvia Asenjo M.
Dra. Gladys Larenas Y.
Dr. Alberto Maiz G.
Dr. Néstor Soto I.
Ciencias Básicas
Dr. Francisco Pérez B.
Dra. Elisa Marusic B.
Dra. María J. Serón-Ferré
Endocrinología Infantil
Dr. Fernando Cassorla G.
Dra. Andreína Cattani O.
Dra. Ethel Codner D.
Dr. Santiago Muzzo B.
La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se publica Los trabajos enviados son sometidos al sistema de revisión de pares;
trimestralmente y contiene trabajos originales sobre temas de En- esta evaluación está a cargo del Comité Editorial Asesor y de los
docrinología y Diabetes, en su vertiente clínica de adultos y niños, Editores.
y también de Ciencias Básicas relacionadas a la disciplina.
Los trabajos deben enviarse a la Revista Chilena de Endocrinologia y
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149
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 3: 1 - 200
SOCIEDAD CHILENA DE
ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES
Fundada el 4 de Junio de 1958.
Sociedad Filial de la Sociedad Médica de Santiago (Sociedad Chilena de Medicina Interna)
Directorio 2006 - 2008
Presidente
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Past Presidente
Dr. Gilberto Pérez P.
Vicepresidente
Secretario General
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Tesorero
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Dra.Ximena Gaete V. (Pediatría)
Dra.María Cecilia Johnson P.
Dra.M. Isabel López B. (V Región)
Dra. Verónica Mujica E. (GES)
Dra.María Virginia Pérez F.
Dr. Pedro Pineda B.
Dr. Rafael Ríos S.
Comité Científico
Comité de Investigación
Comité de Ética
Presidente
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Presidente
Presidente
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Dra. Ethel Codner D.
Dr. Germán Iñiguez V.
Dr. Pedro Pineda B.
Dr. Iván Quevedo L.
Dra. María Loreto Reyes G.
Dra. Andrea Sepúlveda N.
Dr. Néstor Soto I.
Integrantes
Dra.Sylvia Asenjo M.
Dra.Verónica Araya Q.
Dra. María Eugenia Bruzzone V.
Dr. Claudio Liberman G.
Dra.Francisca Ugarte P.
Integrantes
Dra.Lorena Mosso G.
Dr. Ronald Youlton R.
Comité Docencia
Comité Página Web
Presidente
Dr. Gilberto Pérez P.
Editor
Integrantes
Dr. Francisco Beas F.
Dra.Carmen Campino J.
Dra. Claudia Campusano M.
Dra. María Isabel López B.
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Dra. Carmen Gloria Aylwin H.
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www.soched.cl
150
Contenido
Content
Editorial 152 - 155
Cincuenta años de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. Dr. Hernán García, Presidente SOCHED.
Editorial
152 - 155
Fifty years of the Chilean Society of Endocrinology and Diabetes.
Dr. Hernán García, Presidente SOCHED.
¿Es la Obesidad Infantil un marcador independiente de riesgo de
mortalidad general o cardiovascular en la vida adulta? Revisión
sistemática de estudios de cohorte. 156 - 163
Carlos Díaz, Hernán García.
El perímetro de cintura como predictor de la secreción y sensibilidad
insulínica en niñas chilenas con sobrepeso u obesidad.
164 - 169
Jonathan Kraus F., Marcelo Wechter G., Alejandro Martínez A.
Caso Clínico Enfermedad de Cushing recidivada después de tratamiento quirúrgico exitoso. A propósito de un caso clínico. 170 - 173
José Miguel Domínguez R-T.
Original Articles
Systematic review of the association between childhood obesity
with adult obesity and mortality. 156 - 163
Carlos Díaz, Hernán García.
Waist circumference as a predictor of insulin secretion and sensibility in overweight and obese chilean girls.
164 - 169
Jonathan Kraus F., Marcelo Wechter G., Alejandro Martínez A.
Case Report Relapse of Cushing disease after excision of a pituitary adenoma.
Report of one case. 170 - 173
José Miguel Domínguez R-T.
Artículos por Invitación Nuevas perspectivas en la genética de la Diabetes Mellitus tipo 2 y
sus complicaciones crónicas. 174 - 180
Daniela Seelenfreund H., Sergio Lobos C. y Pilar Durruty A.
Invited Reviews
New perspectives in the genetics of diabetes mellitus and its complications.
174 - 180
Daniela Seelenfreund H., Sergio Lobos C. y Pilar Durruty A.
Cáncer Papilar de Tiroides a la luz de las evidencias actuales. 182 - 189
Lorena Mosso G.
Humanismo, Ética y Sociedad 191 - 192
La medicina enferma. José Carlos Bermejo.
Humanism, Ethics and Society The sick medicine. José Carlos Bermejo.
Personajes de la Endocrinología 193 - 194
Charles Edouard Brown-Séquard: Pionero de la Endocrinología.
José Manuel López M.
Outstanding Endocrinologist
193 - 194
Charles Edouard Brown-Séquard: Pioneer of Clinical Endocrinology.
José Manuel López M.
Entrevista La Sociedad de Endocrinología y Diabetes.
Dr. Hernán García B. Rincón de la Bioestadística Estadígrafos: las cifras de la Estadística Descriptiva.
Gabriel Cavada Ch., Cinthya Urquidi B.
Educación de Pacientes Tiroiditis post parto.
Adaptado de Hormone Foundation USA.
195 - 196
Interview The Chilean Society of Endocrinology and Diabetes.
195 - 196
197 - 202
The Biostatistical corner Variables: the figures of descriptive statistics.
Gabriel Cavada Ch., Cinthya Urquidi B.
197 - 202
203 - 204
Patient Education Post Partum thyroiditis.
Adapted from Hormone Foundation USA.
203 - 204
Autoevaluación Preguntas de Endocrinología y Diabetes Mellitus. Gloria López, José Manuel López y Alejandro Martínez.
Noticias desde la SOCHED Conmemoración cincuentenario de la Sociedad.
Discurso Dr. José Adolfo Rodríguez P.
205 - 208
Self assessment
Endocrinology and Diabetes Mellitus questions.
Gloria López, José Manuel López and Alejandro Martínez.
205 - 208
209 - 211
News from SOCHED
Remembrance of the fiftieth anniversary of the Society.
Address by Dr José Adolfo Rodríguez P.
209 - 211
Documentos SOCHED Acta de la Fundación de SOCHED.
Estatutos SOCHED.
Presidentes de SOCHED
212 - 222
SOCHED documents Records of SOCHED foundation
SOCHED statutes
Presidents of SOCHED
212 - 222
Fe de Erratas 223
Papillary thyroid cancer. An update. Lorena Mosso G.
182 - 189
191 - 192
Erratum
223
151
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 3: 152-155
Editorial
Cincuenta años de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes.
C
on emoción escribo hoy estas líneas en la celebración del Cincuentenario de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. Si bien cincuenta años en la vida de las personas permiten alcanzar la madurez, para las instituciones, y en particular para aquellas de países en desarrollo dedicadas a fines intelectuales, esta edad es sólo
un hito en una larga vida, homologable a experimentar recién los inicios puberales de la adolescencia. La celebración de los 50 años de vida societaria constituye el momento oportuno para dejar testimonio de lo realizado
por tantos, que han hecho realidad el sueño de fundar y desarrollar la actual Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. Es un momento oportuno para mirar con sabiduría la historia y reconocer en ella lo perdurable, que debe conservarse con esmero; al mismo tiempo, es la oportunidad de ver más allá y reconocer los desafíos del mañana.
Según rezan sus estatutos: “La Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes es la continuadora de la primitiva Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo que, aunque sin personalidad jurídica, fue fundada el cuatro de junio
de mil novecientos cincuenta y ocho, en la ciudad de Santiago, habiendo funcionado ininterrumpidamente desde ese
entonces y obtenido su personalidad jurídica por Decreto Supremo No. 451, de fecha 30 de Mayo de 1984”. (Ver estatutos en página 213).
Es importante evocar el contexto histórico y científico en que se dio el acto fundacional. La endocrinología es una de
las ciencias biológicas más modernas, cuyos primeros trabajos experimentales fueron realizados por Berthold en 1849;
las observaciones clínicas de Addison y el reconocimiento de la secreción interna por Claude Bernard en 1855; la significación precisa de los órganos endocrinos por Brown Sequard en 1869; así como el concepto de hormonas postulado
por Starling en 1905. En la primera mitad del siglo 20, la endocrinología experimenta un enorme progreso y se descubren hormonas como epinefrina (Takamine y Aldrich, 1901), tiroxina (Kendall, 1915), insulina (Banting y Best, 1922),
somatotropina (Long y Evans, 1921), período considerado como el inicio de la endocrinología moderna. Pocos años
después, entre 1928 y 1935, se logró el aislamiento de los andrógenos y estrógenos. Kendall aisló los corticoides en 1934
y sintetizó la cortisona en 1940. La síntesis de la insulina en 1953 por el británico Sanger marca un hito. En 1956, a 2
años de la fundación de nuestra Sociedad, Li describe la estructura de las hormonas adrenocorticotrofa y somatotrofina.
En ese período también se aislaron y sintetizaron casi todas las vitaminas conocidas.
Este “auge hormonal” permitió nuevos y eficaces tratamientos y estimuló el reconocimiento de la especialidad y la
formación de sus cultores en Europa y Estados Unidos. En la misma época, en Chile, nuestros fundadores inician el
desarrollo de la nueva disciplina. La endocrinología nacional como actividad clínica se inicia el año 1937 en el Hospital
del Salvador, en el Servicio del profesor Hernán Alessandri R., bajo la dirección del profesor Arturo Atria y con la colaboración del Dr. Luis Vargas Fernández, quién posteriormente fue un brillante investigador básico hasta hace muy poco,
en la Pontificia Universidad Católica de Chile. El segundo departamento aparece el año 1946 en el Servicio del profesor
Rodolfo Armas Cruz y lo dirige el Dr. Francisco Donoso, con quien se inician también los doctores Alfredo Jadresic,
Enrique López y Manuel García de los Ríos, los que en 1954 se trasladan al reconstruído Hospital San Juan de Dios. En
esos mismos años, en el Hospital San Francisco de Borja se inicia la endocrinología a cargo del Dr. Rafael Téllez y de
la Dra. Paula Peláez. Otros distinguidos pioneros de nuestra Sociedad fueron los doctores Jorge Litvak, Roberto Gómez
e Inés Bradford, quienes dan comienzo a la especialidad en el Hospital José Joaquín Aguirre. Luego se agrega a ellos el
Dr. Juan Zañartu, quién se inició con Arturo Atria en el Hospital del Salvador. El Dr. Jorge Litvak sería posteriormente
el primer secretario de la Sociedad. El Dr. Pablo Atria, hermano de Arturo, fue el iniciador de la disciplina en la Pontificia Universidad Católica de Chile. El año 1955, a instancias de Francisco Donoso y Arturo Atria, se crea el Centro
de Estudios Endocrinológicos que daría sustento a la Sociedad Chilena de Endocrinología. Finalmente, en el año 1958,
mientras en Europa se firmaban en Roma los tratados constitutivos de la Comunidad Europea, y en el ámbito científico
se descubría el sistema antigénico linfocitario del hombre, en Chile se funda la Sociedad Chilena de Endocrinología
cuya acta de inicio conservamos. (Ver página 212)
Ha pasado medio siglo desde la tarde del miércoles 4 de junio de 1958, donde nuestros preclaros fundadores se reunieron
en el entonces auditorio de la Clínica Santa María. Allí se presentaron los estatutos que regirían a la Sociedad Chilena de
Endocrinología, redactados previamente por un comité provisorio constituido por los doctores Arturo Atria, Francisco
Donoso, M. Figueroa, Pablo Atria, Rafael Téllez y Jorge Litvak, documento que fue aprobado por la Asamblea en forma
unánime con un total de 24 asistentes. En la hora de la fundación, el acta trasunta el ardor y entusiasmo de espíritus
todavía adolescentes, toda vez que la edad promedio de ellos no sobrepasaba los 30 años.
152
En la primera reunión de directorio se nombra presidente honorario de la Sociedad al profesor Alejandro Lipschutz, y
como socios honorarios nacionales a los profesores Hernán Alessandri, Rodolfo Armas, Eduardo Cruz Coke y como extranjeros a los doctores Fuller Albright y Bernardo Houssay. Se acuerda invitar a otros endocrinólogos o médicos afines
a la especialidad a incorporarse como miembros titulares. Entre ellos aparecen Héctor Croxatto, Luis Vargas Fernández
y Francisco Beas, además de otros médicos dedicados a ciencias básicas, como los doctores Günther, Talesnick y De la
Lastra.
En Diciembre de ese mismo año, se efectuaron las primeras Jornadas Chilenas de Endocrinología en el Auditorio del
Hospital de Viña del Mar.
A fines de 1959 se elige presidente al profesor Francisco Donoso, al que le han seguido hasta hoy 23 presidentes, cada
uno de los cuales puso lo mejor de sí para contribuir al crecimiento de nuestra sociedad (Ver página 221).
En 1960, a pesar de la catástrofe sísmica recién ocurrida, se realizan en forma casi heroica las Segundas Jornadas en la
siniestrada ciudad de Valdivia con la ayuda y dedicación del organizador local, el Dr. Wilson. Se presentaron 15 trabajos
libres y se desarrollaron dos mesas redondas. En sesión extraordinaria de septiembre de 1961, se recibe como invitado al célebre Dr. Lawson Wilkins, quien conferenció sobre Hiperplasia Suprarrenal Virilizante. Poco tiempo después nos visitaría otro distinguido profesor norteamericano, el Dr. Fuller Albright.
En 1961 también se decide agregar a la denominación de la Sociedad de Endocrinología el nombre “y Metabolismo”, ya
que a la sazón se habían agotado las posibilidades de unión con la Sociedad de Diabetes, la que según señala el acta de
la época: “si bien lleva una vida lánguida, tiene al parecer razones de carácter económico que le impiden efectuar esta
fusión”. En 1961 se aprueba que el vicepresidente en ejercicio sea el presidente al cabo de 2 años y además se entrega
por primera vez el premio Ayest a los mejores trabajos presentados en el Congreso, ganados en esa oportunidad por el
Dr. Alfredo Jadresic y en segundo lugar por el Dr. Rigoberto Iglesias.
En los años siguientes la Sociedad crece sostenidamente con una segunda generación de brillantes endocrinólogos,
que trabajando inicialmente con los pioneros, adquiere luego la necesaria autonomía para liderar servicios de Endocrinología en los principales hospitales de Santiago y en algunos de provincias como Valparaíso, Temuco y Concepción.
Deseo recordar con emoción y gratitud a dos de ellos, que nos dejaron prematuramente: los doctores Hugo Pumarino,
del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, y Gustavo Pineda, del Hospital del Salvador, ambos ex presidentes de
nuestra sociedad.
En la misma época, en el Hospital San Borja Arriarán, nace la sección de Endocrinología pediátrica dirigida por el Dr.
Francisco Beas, quien trabajaba en la cátedra del profesor Julio Meneghello
Diabetes, como disciplina, se desarrolló separada de la Endocrinología y se organizó en la Sociedad Chilena de Diabetes,
creada también en 1958, paralelamente a la de Endocrinología, y cuyo fundador fue el Dr. Ismael Canessa, pronto seguido por el Dr. Manuel García de los Ríos, más tarde reconocido como maestro de la Diabetología en Chile. Ellos obtuvieron una generosa donación de la Sra. Hellen Lasen para formar un centro de Diabetes en el Hospital San Juan de Dios.
En la Pontificia Universidad Católica de Chile iniciaba la atención de pacientes diabéticos el Dr. Antonio Arteaga.
La Sociedad de Diabetes sufre un progresivo decremento, para finalmente disolverse en 1968, momento desde el cual sus miembros optan por ingresar a la Sociedad de Endocrinología y Metabolismo, produciéndose al fin, sin una fecha
determinada, la ansiada fusión de ambas sociedades.
Desde esos años de inicio hasta hoy hay innumerables hitos trascendentes en la historia societaria, los cuales quedarán
registrados en las memorias de la Sociedad, de próxima aparición. Entre ellos está la obtención de la personalidad jurídica en 1984; la fundación de Endocrinoticias en 1993, que sería reemplazada por la pagina web en 2003; últimamente
en 2005, la aprobación de los nuevos estatutos que incluyeron la denominación “Endocrinología y Diabetes”, y en este
año del cincuentenario el nacimiento de esta Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes.
Deseo expresar mi agradecimiento a los que tanto hicieron en el pasado y a los que hoy dan vida a la SOCHED y mantienen desinteresadamente activa la llama del conocimiento, del análisis crítico y del espíritu creativo que han marcado
la exitosa trayectoria de la Sociedad.
Para evaluar la gestión societaria es necesario referirse a los objetivos institucionales, expresados en los estatutos que
se publican en este número de la revista. Todos y cada uno de ellos se han cumplido fielmente. Solo por nombrar los
logros más recientes está la activa participación de SOCHED en la confección de las Guías Clínicas de Diabetes tipo 1 y
2 para implementación del plan AUGE y en las Guías de Hipotiroidismo, actualmente en confección. Asimismo, la par-
153
ticipación en la agencia de acreditación APICE de centros formadores a través de Asocimed y el aumento progresivo de
recursos para Becas de la especialidad, actualmente dos cupos por año. Hasta ahora, Soched ha contribuido formalmente
a la formación de 15 nuevos endocrinólogos, aproximadamente un 6% de los actuales socios, todos los cuales se han
destacado en su desempeño profesional, lo cual nos llena de orgullo, ya que no es un logro menor. Pendiente queda la tarea de estimular la orientación de los becarios hacia aquellas provincias carentes de médicos endocrinólogos. Asimismo,
también pendiente se encuentra el apoyo financiero para acreditar un programa de formación preferencial en Diabetes,
actualmente en estudio, en los hospitales Clínico de la Universidad de Chile y San Juan de Dios, y podrán venir otros,
además del programa existente de Nutrición y Diabetes en la Pontificia Universidad Católica de Chile.
La Sociedad ha integrado, junto a Sociedades científicas afines (Nutrición Clínica, Cardiología, Pediatría) un grupo de
trabajo en Obesidad para apoyar las medidas gubernamentales y legislativas para combatir el alarmante incremento de
esta patología en nuestro país.
De acuerdo con el espíritu de los nuevos estatutos, hemos mejorado la representatividad de los socios en el directorio,
convocando a grupos que desarrollan su actividad en Clínicas o Universidades privadas. Así también, se ha aumentado
la representación de las provincias.
Se ha consolidado la página web y este año hizo su exitoso debut la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes,
cumpliendo una vieja aspiración. Una Sociedad que cumple 50 años, no podía postergar más la oportunidad de contar
con un medio escrito de difusión.
En el curso de estos cincuenta años, la Sociedad ha seguido un camino de constante renovación sobre las bases sólidas
del pasado. De una treintena de socios en 1958, en 1962 se llegó a 35, en 1982 éramos 102 y tuvieron que pasar otros 25
años para llegar hoy a 240 miembros.
Tenemos conciencia que existen importantes áreas a desarrollar. Ha llegado la hora de dar un salto desde una organización “amateur” a una que profesionalice su funcionamiento. Un primer paso en este sentido ha sido realizar una auditoría externa por una empresa consultora de prestigio que concluyó que SOCHED exhibe una posición financiera sana y
sólida, con alta capitalización y bajo endeudamiento, situación ventajosa para enfrentar una reestructuración organizacional que permita crecer y mejorar sustancialmente su desempeño futuro. Sin embargo, actualmente carecemos de una
estrategia definida de control en la gestión de sus recursos, que permita manejarse con criterios modernos de eficiencia.
Creemos que la evaluación profesional y creativa es uno de los mejores activos de cualquier organización.
En relación con el crecimiento experimentado, cabe pensar, como sucede con otras sociedades afines mas desarrolladas,
en la creación de unidades o departamentos insertos dentro de la propia Sociedad, para desincentivar el éxodo de subespecialistas que tienden a formar sociedades independientes como Climaterio, Osteología y Gineco-Endocrinología. En
el futuro inmediato deberemos acoger a estos grupos dentro de SOCHED, como recientemente ha sucedido en el área de
tiroides, lo que ha tenido una excelente convocatoria. Asimismo, en el futuro podrán originarse otros grupos de trabajo
en áreas como Hipófisis, Gónadas y ambigüedad sexual, Suprarrenales y Andrógenos, Endocrinología Pediátrica, SOP,
Síndrome Metabólico y Prevención de daño endotelial, entre otras. Estamos preparados para recibirlos.
Con este mismo objetivo, hemos cambiado legalmente el nombre societario a Sociedad Chilena de Endocrinología y
Diabetes, de manera de integrar cabalmente a nuestros socios diabetólogos.
Desde 1983 la Sociedad se preocupa de la acreditación de la especialidad en Endocrinología de Adultos, Endocrinología
Infantil y Diabetología, todas las cuales hoy son reconocidas como especialidades por CONACEM.
Existe una notoria asimetría entre la formación endocrinológica del adulto y la infantil, actualmente de 6:1, inconsecuente con la realidad y necesidad laboral. Asimismo, al ser muy pocos los centros formadores acreditados, existe gran
escasez de profesionales en provincias, de modo que muchas ciudades grandes no cuentan con endocrinólogos ni diabetólogos. Es misión de la Sociedad propender a corregir esta distorsión, fomentando las becas con destino acordado para
provincias falentes, así como mantener cursos de educación a distancia, como los que han sido organizados por el actual
directorio desde Arica a Punta Arenas, en temas de Diabetes y Tiroides.
Una tarea del futuro inmediato será cooperar en la recertificación de especialistas, en términos que SOCHED deberá
ofrecer contenidos del currículo necesario para la formación continua que será exigida por Conacem.
Otro antiguo anhelo, expresado por diferentes directorios, es que la Sociedad sea una instancia catalizadora para lograr unificar la educación endocrinológica de pregrado en el país. Lo mismo sería deseable para la formación de postgrado.
Como éstas hay muchas tareas que deberemos asumir con entusiasmo, pero sin dejar de lado nuestras fortalezas.
SOCHED posee algo muy especial, que es la sensación de acogida y el ambiente de respeto, humor y camaradería pro-
154
pios de una familia sana, característica que nunca debemos perder. Cabe también resaltar en esta historia de 50 años nuestra indesmentida independencia intelectual, política y religiosa, requisito indispensable para mantener la cohesión
del grupo como órgano activo y afiatado. Si bien nuestra organización posee esta diversidad cultural, al mismo tiempo
está unificada por un objetivo primordial como es velar por la óptima atención de nuestros pacientes.
Actualmente, cuando la Medicina experimenta cambios trascendentes se requiere del aporte conceptual de las Sociedades Científicas. Las diversas propuestas de desarrollo en materia de salud ameritan nutrirse de contribuciones rigurosas
de organizacione como SOCHED. Es necesario una revisión profunda de los cambios acaecidos en el último tiempo
sobre los roles que está asumiendo el sector privado, el Estado y los propios pacientes en relación a enfermedades, que
además cambian epidemiologicamente. Declaramos querer situarnos en una posición de influencia ante los organismos
que toman las decisiones en materia de salud. Asimismo, por la situación positiva de nuestro país en lo económico y
académico creemos es obligación jugar un rol protagónico en Latinoamérica y abrir nuevos vínculos con centros internacionales más lejanos de Europa, Australia y Norteamérica.
Es necesario crear puentes de comunicación fluida entre la reflexión crítica y la toma de decisiones. Para ello necesitamos una estructura que estimule propuestas creativas, innovadoras y con emprendimiento.
El proyecto de repensar la Sociedad de Endocrinología y Diabetes de acuerdo a los nuevos escenarios se hace atractivo
y deberá ser permanente.
Estamos celebrando 50 años de una Sociedad que entre todos hacemos grande y por la que trabajamos con gusto, porque
la sentimos útil y esencial. A pesar del tiempo transcurrido, es una Sociedad joven y vigorosa; esperamos seguir siendo
partícipes de sus mejores años, fieles al legado de los fundadores.
Los que han tenido el honor de dirigir a la Sociedad, lo han hecho con espíritu de servicio y con la responsabilidad de
cultivar un tesoro y fortalecer un sueño que desde hace 50 años es realidad.Sólo cabe proseguir con renovados bríos el
camino ya recorrido.
Nos incumbe a todos como SOCHED hacer coincidir esta comunidad de intereses con el desarrollo de la especialidad
en el país, de modo que los beneficios sean en último término para los pacientes de Chile, los que tienen síntomas y los
que aun no los presentan.
Como nunca antes en su historia institucional la Sociedad se encuentra en una coyuntura favorable en cuanto a la oportunidad de crecimiento, de maduración con proyecciones insospechadas. Es posible pensar y trabajar por un proyecto
grande y audaz. La tierra está propicia, es la hora de laborar con espíritu innovador, es decir, con ardor, creatividad y
confianza.
Estoy seguro que juntos sabremos convertir este relato inacabado de aventura humana en un camino siempre renovado
que propenda al florecimiento científico, social y humano de nuestra sociedad.
Hernán García Bruce
Presidente SOCHED
Editorialista invitado
155
¿Es la Obesidad Infantil un marcador independiente de
riesgo de mortalidad general o cardiovascular en la vida
adulta? Revisión sistemática de estudios de cohorte
Carlos Díaz 1, Hernán García 2.
Systematic review of the association between childhood
obesity with adult obesity and mortality
Alumno de Doctorado en Salud
Pública, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
1
2
Departamento de Pediatría,
Endocrinología Infantil, Pontificia
Universidad Católica de Chile.
Correspondencia a:
Dr. Carlos Díaz.
P. Universidad Católica de Chile.
Lira 85, 5° piso, Santiago, Chile.
Background: There is still debate if childhood obesity is a risk factor for obesity or for mortality associated to
cardiovascular diseases in adults. Aim: To determine if childhood obesity is a risk factor for obesity and mortality among adults, through a systematic review of the literature. Material and methods: Pubmed and Lilacs
databases were searched for cohort studies published until October 2006, determining an association between
childhood obesity and obesity or mortality among adults. Results: Eighteen articles were retrieved and in six,
a consistent association between childhood and adulthood obesity was observed. In five studies, an association was found between childhood obesity and general mortality. In five of seven cohort studies, there was an
association between childhood obesity and cardiovascular mortality. Conclusions: In the reviewed studies,
childhood obesity is associated to obesity, cardiovascular and general mortality among adults. However the
results are flawed due to the low methodological quality of the reviewed papers.
U
Introducción
no de los roles de la epidemiología es evaluar la
carga de distintos factores de riesgo o enfermedades y, de esta manera, conocer el impacto que ellos
tienen en una determinada población. La alta prevalencia
de obesidad en todas las edades, plantea un grave problema que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
descrito como “epidemia global” 1. Esta institución, junto
a otros expertos, consideran a la malnutrición por exceso
como un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad 2,4.
El sobrepeso y la obesidad se definen en función del exceso de grasa corporal. Los puntos de corte propuestos
para definir este exceso son arbitrarios 5,6. La definición de
sobrepeso y de obesidad en la niñez y la adolescencia aún
es debatida, principalmente por la falta de un método para
medir la cantidad de tejido graso corporal, que sea fácil
de obtener y ejecutar, económico, preciso y reproducible.
Actualmente, no hay estudios de cohorte prospectivos,
que otorguen puntos de corte para una determinada cantidad de tejido adiposo y que sean capaces de identificar
a aquellos individuos con riesgo cardiovascular y metabólico elevado 6.
La medida antropométrica más utilizada es el Índice de
156
Masa Corporal (IMC), que se calcula como la razón entre
el peso medido en kilogramos y el cuadrado de la estatura expresada en metros. Esta medida ha demostrado estar
fuertemente asociada con la cantidad total de tejido adiposo en la población pediátrica de 5 a 19 años, contrastada
con la absorciometría de rayos X de doble energía, asociación que es independiente de la edad y sexo. Un estudio
reciente elaborado por Freedmann y col 8 ha corroborado
estos hallazgos.
Las consecuencias de la obesidad como variable de riesgo
independiente de enfermedad cardiovascular y mortalidad
en los adultos están bien establecidas. Un reciente metaanálisis realizado por Mcgee 9 reunió un total de 26 estudios de cohorte, incluyendo en su análisis final a 388.662
individuos, con un total de 60.374 muertes. Después de
controlar por edad y consumo de tabaco, el riesgo relativo
de mortalidad por enfermedad coronaria en los individuos
con sobrepeso (IMC = o >25 y <30) fue 1,097 (IC 95%:
1,001-1,201) y 1,159 (IC 95%: 1,088-1,235) en mujeres
y hombres, respectivamente. En individuos obesos (IMC
= ó > 30) fue 1,624 (IC: 95% 1,459-1,806) y 1,508 (IC
95%: 1,362-1,67) en mujeres y varones, respectivamente,
comparados ambos grupos con el de las personas normales
(IMC = o >18,5 y < 25). Al analizar específicamente la
mortalidad por enfermedades cardiovasculares, el riesgo
relativo de sobrepeso y obesidad en relación con el grupo
normal fue de 1,029 (IC 95%: 0,948-1,116) y 1,529 (IC
95%: 1,381-1,692) en mujeres y de 1,096 (IC95%: 1,0341,163) y 1,453 (IC 95%: 1,327-1,59), en varones con sobrepeso y obesidad, respectivamente.
El crecimiento y desarrollo del ser humano reconoce varias
etapas caracterizadas por cambios hormonales y fisiológicos hasta la finalización del desarrollo puberal 10,11. Si se
demostrara que la condición de sobrepeso y obesidad de la
etapa infantil se prolonga después de ella, es lógico pensar
que aquellos que la perpetúan se encuentren en situación
de mayor riesgo frente a aquellos que no lo hagan.
Bajo el predicamento de que la obesidad tiene relación con
el comportamiento de los factores de riesgo, se puede postular que la magnitud del daño que la obesidad determine
en el organismo dependa en alguna magnitud del tiempo
y longitud de la exposición; por lo tanto, cabría plantear
que mientras menor sea la edad de presentación, mayores
serían las repercusiones.
Sin embargo, no existe igual claridad al analizar la relación de la obesidad infantil, como variable independiente,
en relación a mortalidad cardiovascular y mortalidad general en niños. Las afirmaciones en este aspecto son disímiles y polémicas.
Las discrepancias señaladas nos motivaron a realizar una
revisión sistemática de estudios de cohorte que permitieran determinar: 1) Si la obesidad infantil constituye un
factor de riesgo para ser obeso en la edad adulta, y 2) Si la
obesidad infantil constituye un factor de riesgo para mortalidad general y cardiovascular en la vida adulta.
criterios de inclusión, en la base de datos de PubMed
(www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) y Lilacs (www.bireme.
br). Varios términos fueron incluidos en el proceso de
búsqueda: Child obesity/overweight long term, Child obesity/overweight cohort, Child obesity/overweight followup, Childobesity/overweight longitudinal, Child obesity/
overweight long term mortality, Child obesity/overweight
cohort mortality, Child obesity/overweight longitudinal
mortality, Child obesity/overweight mortality, Obesidad/sobrepeso cohorte, Obesidad/sobrepeso longitudinal,
Obesidad/sobrepeso seguimiento, Obesidade cohorte,
Obesidade longitudinal, Obesidade seguimento.
Se examinaron los títulos y resúmenes de la búsqueda
electrónica. Los artículos que no pudieron ser excluidos
basados en el resumen, fueron obtenidos en su versión
completa para evaluar su incorporación a la presente revisión. Además, se identificaron estudios citados por los
autores de los artículos ya incorporados y que no fueron
identificados mediante el proceso de búsqueda para su
eventual inclusión.
Resultados:
1) Relación de la Obesidad Infantil con la Obesidad del
Adulto.
Luego de realizar la búsqueda bibliográfica, se obtuvieron
6 estudios de cohorte que evalúan si la obesidad en la infancia constituye un factor de riesgo para ser obeso en la
vida adolescente o adulta (Tabla 1).
2) Asociación de Mortalidad General con Obesidad Infantil
Material y Métodos
Se identificaron 5 estudios que evalúan la asociación entre
obesidad infantil y mortalidad general (Tabla 2).
Criterios de inclusión
Se encontró un total de 5 trabajos científicos que estudian
la asociación entre la obesidad infantil y la mortalidad
cardiovascular. Sin embargo, uno de ellos muestra los resultados de 3 cohortes distintas, por lo tanto, se reúne un
total de 7 cohortes (Tabla 3).
Para la ejecución de la presente revisión se utilizaron los aspectos básicos respecto a la forma y orden recomendado para la
elaboración de revisiones sistemáticas de la “Cochrane Library”
(www.cochrane.org) y del “Centre for Reviews and Dissemination” (www.york.ac.uk).
Se buscaron artículos científicos de estudios longitudinales que evaluaran la asociación entre la obesidad infantil
y la obesidad en el adulto, y la relación entre obesidad infantil y la mortalidad en la adultez. La búsqueda se limitó
a aquellos estudios que presentan sus resultados utilizando
como medida de asociación el riesgo relativo (RR) o la
razón de productos cruzados u odds ratio (OR) y que fueran publicados en idioma ingles, portugués o español. No
hubo límite respecto a la fecha de publicación, realizándose esta búsqueda hasta el mes de octubre del año 2006.
Estrategia de búsqueda
Se ubicaron todos los artículos que cumplieran con los
3) Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y Obesidad Infantil
Discusión
Se encontraron 6 estudios que evalúan la asociación existente entre obesidad infantil y obesidad en el adulto. Estos
muestran consistentemente la existencia de esta asociación, independientemente de algunos errores metodológicos. El principal factor que pudo alterar los resultados
en estos estudios, fue la pérdida en el seguimiento, que
varió desde 21% a 54%; sin embargo, en la mitad de ellos
se describió la población faltante respecto del IMC, mostrando que la condición nutricional fue similar a la población final, por lo tanto, el sesgo por este motivo puede
ser considerado menor. El valor del OR va desde 2 a 20,2,
157
mostrando una fuerte asociación. Es decir, aquellos que
son obesos cuando niños tienen una mayor probabilidad
de seguir siéndolo cuando adultos, independientemente de
cuales fueran los factores etiológicos. Esto demuestra que
una proporción importante de los que tienen malnutrición
por exceso en la adultez, iniciarían esta condición precozmente en la vida.
Antes de nosotros, Power y colaboradores 28, publicaron
una revisión para estudiar esta misma asociación. Realizaron una búsqueda sistemática en la base de datos Medline
entre los años 1985 y 1996. A diferencia de nuestro trabajo, ellos presentaron como medida de asociación principal
el coeficiente de correlación de Pearson y no expusieron
aspectos metodológicos que pudieran sesgar los resultados
entregados, como tampoco se entregó información sobre
algunas premisas estadísticas que deben acompañar al
valor del coeficiente de correlación. Dicha revisión presentó los resultados de 4 estudios de cohorte, utilizando
como medida de asociación el RR; sin embargo, 3 de estas
cohortes provenían de datos de los propios autores, no publicados previamente, y no se presentó información básica
respecto a aspectos relevantes del diseño, imposibilitando
hacer un juicio respecto de los hallazgos presentados. Al
igual que nosotros demostraron una asociación entre la
obesidad infantil y la del adulto.
Por otra parte, se identificaron 5 estudios que evalúan la
asociación entre obesidad infantil y mortalidad general.
Estos muestran que la malnutrición por exceso constituye un factor de riesgo para la variable dependiente. Uno
de los inconvenientes de estos trabajos es la definición
del desenlace final, el cual es muy amplio para determinar
cuál es el conjunto de enfermedades que específicamente
se asocian con más fuerza a la exposición. Desde el punto
de vista metodológico, estos estudios presentan la limitante que el período de seguimiento fue corto, es decir, que
los participantes eran relativamente jóvenes al momento
en que se midió la variable respuesta, conociéndose que
las enfermedades crónicas no transmisibles tienen mayor
incidencia a mayor edad. Este problema se podría haber
resuelto excluyendo la mortalidad por enfermedades infecciosas y las causas externas, como los suicidios y los
accidentes, las cuales no tendrían una relación biológica
directa con la obesidad, lo que en ninguno de estos estudios se realizó. Otro de los inconvenientes que presentan
cuatro de los cinco estudios, fue la falta de control por
otras variables para estimar las medidas de asociación que
podrían interactuar o confundir la asociación.
La definición de exposición varió en los estudios y sólo en
2 de los 5 trabajos se utilizaron puntos de corte estándar
para la época de publicación. Los autores, en general, no
entregan las razones que los motivó a realizar esta práctica, haciendo considerar la posibilidad de una definición
arbitraria de estos parámetros, es decir que se buscara forzadamente un valor a partir del cual se produjese una asociación estadísticamente significativa.
158
Los estudios de mejor calidad metodológica son los de
Van Dam y colaboradores 18 y el estudio de Engeland y
colaboradores 22, que permiten concluir con moderada certeza, que la obesidad infantil se asocia con mortalidad general en el adulto.
Anteriormente, Reilly y colaboradores 29 publicaron en el
año 2003 una revisión sobre las consecuencias de la obesidad infantil. Este artículo realiza una búsqueda bibliográfica en la base de datos de Medline entre los años 1981
y 2001, con el objetivo de determinar el riesgo de mortalidad. Sin embargo, no se identificaron todos los estudios
publicados en este intervalo de tiempo, excluyéndose los
trabajos de Sonne-holm 20, Allebeck 19, Manson 25 y Must 27,
lo que indica que esta revisión fue incompleta. Por otro
lado, esta publicación gradúa el nivel de evidencia, según la recomendación “Scottish Intercollegiate Guidelines
(SIGN)”, que consiste en asignar una calificación a cada
artículo. Esto presenta el inconveniente de dejar en manos
del evaluador el criterio de clasificación, mientras que si
se presenta el estudio mostrando al lector un resumen de
los puntos críticos de la metodología del estudio, será éste
quien podrá clasificar y sopesar la evidencia por sí mismo. Además, toda revisión debería mostrar estos puntos
críticos y justificar la clasificación asignada, permitiendo
al lector no versado en lectura crítica, tener una aproximación razonable sobre la calidad metodológica del trabajo.
Por último, se encontraron 7 estudios de cohorte que evalúan la asociación existente entre la obesidad infantil y la
mortalidad por enfermedades cardiovasculares. De estos,
4 no encontraron ninguna asociación, 1 muestra asociación sólo en el sexo femenino, 1 sólo asociación en el sexo
masculino y otro señala asociación en ambos sexos. Todos
los estudios presentan sesgos importantes que podrían invalidar los hallazgos encontrados, por ejemplo, en el estudio realizado por Manson y colaboradores 25 se utiliza
como referencia una población con IMC <19 a los 18 años
de edad, población que se encontraría muy cercana al riesgo de desnutrición según el valor de referencia internacional para ésta, que es de IMC <18,5. En el trabajo publicado por Rich-Edwards y colaboradores 26, se presentó una
perdida del 45,6%, no caracterizada según las variables
que podrían alterar los resultados, por ejemplo el estado
nutricional. El estudio de Must y colaboradores 27 presenta
varios errores metodológicos, como utilizar como población expuesta a aquellos niños que se encuentran sobre el
percentil 75 y no considerar los puntos de corte establecidos en el percentil 85 para sobrepeso y 95 para obesos.
Otro factor limitante es que sólo se consideró como población de control a aquellos individuos que se encontraron
entre el percentil 25 y 50, no incluyendo a los que estaban
entre el percentil 5 y 25; tampoco se incluyó a aquellos
que se encontraron entre el percentil 50 y 75. Además,
para clasificar a los individuos no se utilizó ningún estándar de referencia, usándose la propia distribución muestral
de los participantes. El tamaño muestral fue relativamente
pequeño (508 niños), no aclarándose si la muestra se constituyó a partir de un muestreo probabilístico o no.
Nuestra conclusión es que ninguno de los trabajos que estudian la asociación entre obesidad infantil y mortalidad
cardiovascular tiene la calidad metodológica suficiente
para apoyar o refutar esta hipótesis.
Las revisiones bibliográficas para evaluar la asociación
entre obesidad y mortalidad cardiovascular son más frecuentes en adultos; de hecho, en el año 2005 se publicó un
meta-análisis 9 que reunió un total de 26 estudios de cohorte. Por otra parte, una revisión sistemática 30 que reunió un
total de 40 estudios de cohorte, publicada en el año 2006,
evaluó el riesgo de la obesidad y la mortalidad general
y cardiovascular en pacientes que habían tenido infarto
agudo del miocardio, concluyendo que esta condición no
presenta asociación, con un valor de RR de 0,93 (IC 95%
0,85-1,03) para mortalidad general y 0,97 (IC 95% 0,821,15) para mortalidad cardiovascular. De esta manera, se
puede concluir que en adultos post-infartados la malnutrición por exceso, medida como IMC, no constituiría un
factor de riesgo de mortalidad cardiovascular.
Es importante mencionar que se han propuesto nuevas medidas antropométricas que tendrían un mayor valor para
predecir eventos cardiovasculares, como por ejemplo infarto agudo al miocardio. Yusuf y colaboradores 31 en el
año 2005 publicaron un estudio de caso control realizado
en 52 países, que reunió a un total de 27.000 participantes
y concluyó que la razón cintura-cadera es un mejor indicador que el IMC para predecir infarto agudo del miocardio.
En Chile recientemente se publicó un estudio de cohorte
realizado por Koch y colaboradores 32 evaluando distintas medidas antropométricas y que concluye que la razón
cintura-estatura es mejor predictor para infarto agudo del
miocardio que el IMC e índice cintura-cadera. Si bien los
estudios de Yusuf y Koch muestran resultados distintos
para medidas antropométricas, ambos mejoran sus capacidades predictivas respecto al IMC, al incorporar una medida de obesidad visceral.
Conclusiones
Esta revisión sistemática de estudios de cohorte, permite
concluir que existe una fuerte asociación entre obesidad
infantil y obesidad en el adulto, aunque no permite señalar
que edades entre la infancia y la adolescencia, son las más
críticas como predictoras, aspecto importante a aclarar en
el futuro.
Para establecer la relación entre obesidad infantil y mortalidad general existen 2 estudios que apoyan esta afirmación; aunque son de buena calidad metodológica, tienen la
limitación de que el seguimiento no llegó hasta la tercera
edad y que en los resultados no se excluyeron las causas
externas de mortalidad, ni las enfermedades infecciosas.
Concluimos que esta asociación es relativa y requiere de
resultados con mayor tiempo de exposición al riesgo para
obtener conclusiones más definitivas.
Por último, los estudios que evalúan el riesgo de obesidad
infantil y mortalidad cardiovascular adolecen de suficiente calidad metodológica. Por este motivo, se requiere de
nuevos estudios de cohorte prospectivos, que sean realizados con mayor rigurosidad e incorporen diferentes medidas antropométricas.
159
Tabla 1. Asociación entre la obesidad infantil y la obesidad del adulto.
Autor/País/Año
/Referencia
Edad de
Seguimiento
Tamaño
Muestral/Sexo
Pérdida de
Seguimiento
Definición
Resultados
Must A
EU
2005
12
12
448
F
43%
(igual IMC)
>p85 IMC
CDC 2000
<p85
Sobrepeso
OR 7,7(2,3-25,8)
Obesidad
OR 4,3 (1,1-16,8)
Ajustado por menarquia
Field A
EU
2005
13
8 a 15
18 a 26 años
269
FyM
21%
(no caracterizada)
>p85 IMC
CDC 2000
<p85
Obesidad
M: OR 20,2 (3,4-121,6)
F : OR 13,2 (3,9-45)
Fuentes RM
Finlandia
2003
14
7
15 años
100
FyM
48%
(igual IMC, sexo
a los 6 meses)
>p66 IMC
<p66
Referencia
a misma
muestra
>p66 IMC
RR 3,6 (2,0-6,3)
Ajustado por sexo y
peso nacimiento
Williams S
N. Zelanda
2001
15
7
21 años
522
MyF
54%
(igual peso
nacimiento e IMC a
los 3 años)
>p75 IMC
OMS
<p75
RR de Sobrepeso
M: 4,0 (3,0-4,9)
F : 3,2 (2,3-4)
42 años
Eriksson J
Finlandia
2001
16
7
64-74
años
3.659
MyF
48,3%
(igual peso
nacimiento)
>p50
<p25
OR de Obesidad
M: 3,0 (2,2-4,2)
F: 3,0 (2,3-3,9)
Nader PR
EU
2006
17
2a5
12
años
1.042
MyF
23,6%
>p85
CDC 2000
<p85
OR de Sobrepeso p>85
M: 5,9 (2,8-12,4)
F :7,0 (3,3-14,6)
F = Femenino
IMC = Índice de Masa Corporal
CDC = Center of Disease Control (Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica)
Intervalo de confianza del 95%
M = Masculino
p = percentil
160
Tabla 2. Asociación entre la obesidad infantil y la mortalidad general.
Autor/País/Año
/Referencia
Edad de
Seguimiento
Tamaño
Muestral/Sexo
Pérdidas de
Seguimiento
Definiciones
Resultados
Van Dam
EU
2006
18
18
36 a 56
años
102.400
F
12,3%
S p85-95
O >p95
Ref. <p85
CDC 2000
Sobrepeso
Obesidad
RR 1,66 (1,3-2,1) 2,7 (2-3,8)
Ajustado por edad, tabaco, OH1,
IMC, ACO2
Allebeck
Suecia
1992
19
18 a 20
38
años
50.465
M
1%
IMC > 27
Ref. < 27
RR 1,95 (1,34-2,84)
Sonne-Holm
Dinamarca
1983
20
18
21 a 55
años
4.187
M
IMC > 31
IMC < 31
RR 1,67 (1,1-2,5)
> 10%
Hoffmans
Holanda
1988
21
18
49 años
78.612
M
IMC > 26
Ref. IMC
< 19
RR 1,95 (1,41-2,69)
6,8%
227.048
MyF
2,2%
S p85-95
O >p95
Ref. <p85
CDC 2000
Sobrepeso
Obesidad
M: RR 1,29(1,1-1,4) 1,82(1,4-2,2)
Fn RR 1,31(1,1-1,5) 2,03(1,5-2,7)
Ajustado por edad e IMC
Engeland
Noruega
2003
22
14-19
58 años
(promedio)
F = Femenino
IMC = Índice de masa corporal
CDC = Center of Disease Control (Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos de Norteamérica)
M = Masculino
p = percentil
1
OH = Alcoholismo
2
ACO = Anticonceptivos Orales
161
Tabla 3. Asociación entre la obesidad infantil y la mortalidad cardiovascular.
Autor/País/Año
/Referencia
Edad de
Seguimiento
Tamaño
Muestral/Sexo
Pérdidas de
Seguimiento
Definiciones
Resultados
Lawlor
Escocia
Inglaterra
2006
23
Boyd Orr
2 - 15
66 a
90 años
2.586
MyF
48,3%
Sobrepeso y
Obesidad IOTF
ICD-9 y 10
IAM RR 1,34 (0,66-2,72)
AVE RR 0,49 (0,07-3,56)
Ajustado por NSE y sexo.
Lawlor
Escocia
Inglaterra
2006
23
Christ`s
Hospital
15-18
57 a
94 años
1.420
M
55,3%
Sobrepeso y
Obesidad IOTF
ICD-9 y 10
IAM RR 0,89 (0,28-2,84)
Ajustado NSE.
Lawlor
Escocia
Inglaterra
2006
23
Glasgow
Alumni
16 – 22
68 – 93 años
10.555
MyF
31,1%
Sobrepeso y
Obesidad IOTF
ICD-9 y 10
IAM 1,44 (0,9-2,3)
AVE 1,44 (0,75 – 2,75)
Ajustado por NSE, sexo, tabaquismo.
Lawlor
Escocia
2005
24
5
50 a 53
años
11.106
MyF
3%
Sobrepeso
y Obesidad
IOTF
Manson
EU
1995
25
18
54 a 79
años
115.195
F
2%
Ref.
IMC < 19
Rich-Edwards
EU
2005
26
18
54 a 79
años
66.111
F
45,6%
> p87
p42 a p87
misma
muestra
Referencia.
RR IAM 1,7 LI > 1
RR AVE 1,28 LI > 1
Ajustado por peso nacimiento,
tabaco y edad.
Must
EU
1992
27
13 a 18
66
a 79 años
508
MyF
16% (17%)*
Igual IMC
IMC > p75
p25 a p50
RR Masculino
Femenino
IAM 2,3(1,4-4,1) 0,8(0,3-2,1)
AVE 13,2(1,6-108) 0,4(0,1-1,8)
RR Sobrepeso
Obesidad
IAM 0,98 (0,7-1,3) 0,78 (0,3-1,5)
AVE 0,82 (0,4-1,4) 2,41 (1,0-5,8)
Ajustado por NSE, sexo, peso de
nacimiento.
Mortalidad Cardiovascular
IMC 22-25 25-27 27-28,9
RR 1,5
1,55
2,3 LI > 1
Ajustado por edad y tabaquismo.
F = Femenino
IMC = Índice de Masa Corporal
M = Masculino
p = percentil
IOTF = internacional Obesity Task Force
IAM = Infarto agudo del miocardio
ICD = International Classification of Diseases
AVE = Accidente Vascular Encefálico
NSE = Nivel Socioeconómico
LI>1 = Límite inferior de intervalo de confianza del 95% mayor(es) de 1
*= 16% de perdidas en grupo con IMC entre p25 a p50 y 17% de perdidas en grupo con IMC > p75
162
Referencias
118(3):594-601.
1. Organización Mundial de la Salud. Obesity and Overweight http://
www.who.int/ dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/ Ingreso: 29/04/2008
18.Van Dam RM, Willett WC, Manson JE, Hu FB. 2006 The relationship between overweight in adolescence and premature death in
women. Ann Intern Med 145(2):91-97.
3. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. 2000 Establishing a
standard definition for child overweight and obesity worldwide:
international survey BMJ 320(7244):1240-1243.
20. Sonne-Holm S, Sorensen TI, Christensen U. 1983 Risk of early
death in extremely overweight young men. Br Med J (Clin Res
Ed) 287(6395):795-797.
2. World Health Organization. What are the health consequences of
being overweight? http://www.who.int/features/qa/49/en/index.
html Accesado el 24/6/2008.
4. Reilly 2002 JJ.Assessment of childhood obesity: national reference data or international approach? Obes Res 10(8):838-840.
5. Wang Y. 2004 Epidemiology of childhood obesity--methodological aspects and guidelines: what is new? Int J Obes Relat Metab
Disord Suppl 3:S21-28.
6. Speiser PW, Rudolf MC, Anhalt H, Camacho-Hubner C, Chiarelli
F, Eliakim A,Freemark M, Gruters A, Hershkovitz E, Iughetti L,
Krude H, Latzer Y, Lustig RH,Pescovitz OH, Pinhas-Hamiel O,
Rogol AD, Shalitin S, Sultan C, Stein D, Vardi P,Werther GA,
Zadik Z, Zuckerman-Levin N, Hochberg Z 2005 Obesity Consensus Working Group. Childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab
90(3):1871-1887.
7. Pietrobelli A, Faith MS, Allison DB, Gallagher D, Chiumello G,
Heymsfield SB 1998 Body mass index as a measure of adiposity
among children and adolescents: a validation study. J Pediatr
132(2):204-210.
8. Freedman DS, Wang J, Maynard LM, Thornton JC, Mei Z, Pierson RN, Dietz WH, Horlick M. 2005 Relation of BMI to fat and
fat-free mass among children and adolescents.Int J Obes (Lond)
29(1):1-8.
9. McGee DL 2005 Diverse Populations Collaboration. Body mass
index and mortality: a meta-analysis based on person-level data
from twenty-six observational studies. Ann Epidemiol. 15(2):8797.
10. Dunger DB, Ahmed ML, Ong KK 2006 Early and late weight
gain and the timing of puberty. Mol Cell Endocrinol 25;254255:140-145.
11. Richard E. Behrman, Robert Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson
Textbook of Pediatrics: 16th Edition(Hardcover) W.B. Saunders
Company; 16th edition, 2000.
12. Must A, Naumova EN, Phillips SM, Blum M, Dawson-Hughes B, Rand
WM. 2005 Childhood overweight and maturational timing in the development of adult overweight and fatness: the Newton Girls Study
and its follow-up. Pediatrics 116(3):620-627.
13. Field AE, Cook NR, Gillman MW. 2005 Weight status in childhood as a predictor of becoming overweight or hypertensive in
early adulthood. Obes Res 13(1):163-169.
14. Fuentes RM, Notkola IL, Shemeikka S, Tuomilehto J, Nissinen A. 2003
Tracking of body mass index during childhood: a 15-year prospective
population-based family study in eastern Finland. Int J Obes Relat
Metab Disord 27(6):716-721.
15. Williams S. 2001 Overweight at age 21: the association with
body mass index in childhood and adolescence and parents’ body
mass index. A cohort study of New Zealanders born in 19721973. Int J Obes Relat Metab Disord. 25(2):158-163.
16. Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker D. 2001
Size at birth, childhood growth and obesity in adult life. Int J
Obes Relat Metab Disord 25(5):735-740.
17. Nader PR, O’Brien M, Houts R, Bradley R, Belsky J, Crosnoe R,
Friedman S, Mei Z, Susman EJ 2006 National Institute of Child
Health and Human Development Early Child Care Research Network. Identifying risk for obesity in early childhood. Pediatrics
19. Allebeck P, Bergh C. 1992 Height, body mass index and mortality: do social factors explain the association? Public Health
106(5):375-382.
21. Hoffmans MD, Kromhout D, de Lezenne Coulander C. 1988 The
impact of body mass index of 78,612 18-year old Dutch men on
32-year mortality from all causes. J Clin Epidemiol. 41(8):749756.
22. Engeland A, Bjorge T, Sogaard AJ, Tverdal A. 2003 Body mass
index in adolescence in relation to total mortality: 32-year follow-up of 227,000 Norwegian boys and girls.
Am J Epidemiol 157(6):517-523.
23. Lawlor DA, Martin RM, Gunnell D, Galobardes B, Ebrahim S,
Sandhu J, Ben-Shlomo Y, McCarron P, Davey Smith G. 2006
Association of body mass index measured in childhood, adolescence, and young adulthood with risk of ischemic heart disease
and stroke: findings from 3 historical cohort studies. Am J Clin
Nutr 83(4):767-773.
24. Lawlor DA, Leon DA. 2005 Association of body mass index and
obesity measured in early childhood with risk of coronary heart
disease and stroke in middle age: findings from the Aberdeen
children of the 1950s prospective cohort study.
Circulation 111(15):1891-1896.
25. Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ,
Hankinson SE, Hennekens CH, Speizer FE. 1995 Body weight
and mortality among women. N Engl J Med 333(11):677-685.
26. Rich-Edwards JW, Kleinman K, Michels KB, Stampfer MJ,
Manson JE, Rexrode KM, Hibert EN, Willett WC. 2005 Longitudinal study of birth weight and adult body mass index in
predicting risk of coronary heart disease and stroke in women.
BMJ 330(7500):1115-.
27. Must A, Jacques PF, Dallal GE, Bajema CJ, Dietz WH. 1992
Long-term morbidity and mortality of overweight adolescents. A
follow-up of the Harvard Growth Study of 1922 to 1935. N Engl
J Med 327(19):1350-1355.
28. Power C, Lake JK, Cole TJ. 1997 Measurement and long-term
health risks of child and adolescent fatness. International Journal
of Obesity 21: 507-526.
29. Reilly JJ, Methven E, McDowell ZC, Hacking B, Alexander D,
Stewart L, Kelnar CJ 2003 Health consequences of obesity. Arch
Dis Child 88(9):748-752
30. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK, Korinek J, Thomas
RJ, Allison TG, Mookadam F, López-Jiménez F. 2006 Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular
events in coronary artery disease: a systematic review of cohort
studies. Lancet 368(9536):666-678.
31. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG,
Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L,
Tanomsup S, Wangai P Jr, Razak F, Sharma AM, Anand SS.
2005 Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000
participants from 52 countries: a case-control study. Lancet
366(9497):1640-1649.
32. Koch E, Otárola A, Romero T, Manríquez L, Paredes M, Kirschbaum A. 2006 Mediciones antropométricas y riesgo de sufrir
un evento cardiovascular no fatal en población chilena. Resultados del proyecto San Francisco. Revista Chilena de Cardiología
25(2): 173-184.
163
Artículo Original
El perímetro de cintura como predictor de la secreción y
sensibilidad insulínica en niñas chilenas con sobrepeso u
obesidad
Jonathan Kraus F.1, Marcelo Wechter G.2, Alejandro Martínez A.3
Waist circumference as a predictor of insulin secretion
and sensibility in overweight and obese chilean girls.
Interno de Medicina, Escuela de
Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile.
2
Residente de Pediatría,
Pontificia Universidad Católica de
Chile.
3
Unidad de Endocrinología,
Pontificia Universidad Católica de
Chile.
1
Correspondencia a:
Dr. Alejandro Martínez Aguayo.
P. Universidad Católica de Chile,
Santiago, Chile.
Código postal: 8330074.
[email protected]
Background: Abdominal fat, measured as waist circumference, is a risk factor for the development of metabolic and
cardiovascular disorders. Aim: To determine the association between anthropometric indicators and insulin resistance
and secretion indexes. Patients and methods: Cross sectional study of 51 girls aged 7 to 17 years, with a body mass
index (BMI) > 85th percentile. Weight, height and waist circumference were measured. An oral glucose tolerance
test was performed and fasting serum lipids were measured. Homeostasis model assessment of insulin resistance
(HOMA-IR), Gutt´s Index (ISI0, 120), Insulinogenic Index (InIns) and the Insulinogenic Index corrected by HOMA-IR
(InIns/HOMA-IR), were calculated. Results: A positive and significant correlation was found between waist circumference and Log HOMA-IR (R = 0,434, p ≤ 0, 01) and a negative correlation with Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,463,
p ≤ 0,01). There was a weak correlation between BMI z score and Log (InIns/HOMA-IR) with a r= -0,285, p ≤ 0,05.
No association of BMI z score with other variables. After correcting for BMI z score, the association between waist
circumference and Log HOMA-IR and Log (InIns/HOMA-IR) was maintained (R = 0,39, p = 0,015 and R = -0,43, p =
0,006, respectively). Conclusions: Among girls with with a BMI > 85th percentile, waist circumference is the anthropometric variable that best correlates with insulin resistance and secretion indexes. We suggest incorporating the waist
circumference measurement as a routine anthropometric variable during pediatric assessments.
R
Introducción
ecientemente, la International Diabetes Federation
(www.idf.org) ha definido a la obesidad abdominal
como elemento cardinal del Síndrome Metabólico
en niños y adolescentes 1. Además, este tipo de obesidad,
medida a través de la circunferencia abdominal, se ha asociado a un aumento del riesgo metabólico y de marcadores
de disfunción endotelial en niños y adolescentes 2-4.
La historia natural desde la resistencia a la insulina hacia
la intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 parece ser
más agresiva en niños y especialmente en adolescentes 3.
Dos elementos son importantes en la progresión a diabetes tipo 2: la resistencia a la insulina y la falla funcional
de la célula Beta 4. Por este motivo, es necesario buscar
herramientas fáciles de aplicar en la práctica clínica para
identificar individuos en riesgo.
Si bien el método ideal para evaluar sensibilidad insulínica (SI) es el clamp hiperinsulinémico-euglicémico 5, se han
descrito diversos indicadores de resistencia a la insulina
164
(RI) de más fácil acceso, obtenidos a través del Test de Tolerancia Oral a la Glucosa (TTOG) y validados para población tanto pediátrica como adulta, tales como el HOMAIR 6,7 y el índice de Gutt (ISI 0, 120) 8. Para la determinación
de la secreción de insulina de primera fase se ha utilizado
el Indice Insulinogénico (InIns), el cual ha mostrado tener
buena correlación con la función de la célula Beta evaluada con clamp hiperinsulinémico 9,11. Como la primera fase
de secreción de insulina está determinada por la capacidad
de la célula Beta y la RI, algunos investigadores han sugerido usar la relación InIns/HOMA-IR 6.
Por otra parte, el perímetro de cintura (PC) y la relación
perímetro de cintura/talla (PC/T) están asociados a la obesidad visceral 10, a la resistencia a insulina 11,12 y al riesgo
de enfermedad cardiovascular 13. El objetivo de este estudio es determinar la posible asociación entre algunos índices antropométricos como PC e Índice de Masa Corporal
(IMC) con índices de resistencia y de secreción de insulina obtenidos a través del TTOG.
Artículo Original
Pacientes y Métodos
Características de los pacientes
Se realizó un estudio analítico observacional prospectivo
con 51 pacientes femeninas, con IMC mayor a percentil
85, que se encontraban en control en el Policlínico de Endocrinología Pediátrica de la Pontificia Universidad Católica de Chile, entre enero de 2006 y octubre de 2007.
Antropometría y examen físico
El examen físico en todos los pacientes fue realizado por
un endocrinólogo pediátrico (A.M.). La talla fue medida a
través de un estadiómetro de pared (Seca, Quickmedical,
Snoqualme, WA). El peso fue cuantificado usando una balanza manual graduada cada 10 g (Seca, Quickmedical,
Snoqualme, WA). El estadio de desarrollo puberal mamario y púbico se determinó por medio de las etapas de Tanner 14. La circunferencia de cintura fue medida utilizando
una cinta métrica inextensible en el punto medio entre la
costilla inferior y la cresta ilíaca 11. El IMC se calculó como
el peso (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m 2).
Análisis hormonal y bioquímico
Luego de ayuno nocturno de aproximadamente 10 horas,
se realizó un TTOG con 1,75 g/kg de glucosa (máximo 75
g). Se obtuvieron muestras de sangre a los 0, +30 y +120
minutos para la medición de las concentraciones de glucosa e insulina.
La glicemia se determinó a través del método enzimático
de glucosa hexoquinasa (Hitachi), cuyo coeficiente de variación (CV) es 2,12% para una glicemia promedio de 94,5
mg/dL y de 1,48% para una glicemia de 296,2 mg/dL.
La concentración de insulina se determinó a través de un
inmuno-ensayo tipo “sandwich” quimioluminiscente (ADVIA CENTAUR, Bayer), cuyo CV es < 8.0% para concentraciones de insulina entre 14 y 124 µU/mL.
El perfil lipídico se analizó a través de un método enzimático colorimétrico (Hitachi). El colesterol LDL se determinó a través de la fórmula de Fridewald.
Cálculos y análisis estadístico
El IMC fue convertido a puntaje z para ajuste según edad
y sexo con el programa EpiInfo (www.cdc.gov).
La RI fue estimada con la insulinemia (I 0) y glicemia
(G 0) a través del modelo homeostásico (HOMA-IR), según la fórmula [(I 0 (µU/mL)x G 0 (mg/dL))/405] y a través del (ISI 0, 120), que fue calculado a partir de la fórmula
[75000 + (G 0 (mg/dL) – G 120 (mg/dL)) x 0.19 x peso]/[120
x Log((I 0 (µU/mL) + I 120 (µU/mL)/2) x ((G 0 (mg/dL) + G 120
(mg/dL))/2].
Se calculó el InIns según la fórmula [(insulina 30-insulina 0 (µU/mL))/(glucosa 30-glucosa 0 (mg/dL))] como indica-
dor de secreción insulínica, y la relación InIns/HOMA-IR
(µU/mL*mg/dL -1) como indicador de secreción insulínica
ajustado a la RI.
A partir del perfil lipídico se calculó el índice TG/HDL.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el programa
SPSS 10.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, EE.UU). Se determinó la distribución normal de las variables a través de la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables
sin distribución normal fueron analizadas con pruebas no
paramétricas (prueba de U Mann Whitney).
La asociación entre las variables fue evaluada con coeficiente de correlación de Pearson, previa transformación a
logaritmo de las siguientes variables: HOMA-IR, InIns,
InIns/HOMA-IR, ISI 0, 120 y TG/HDL. Los resultados se
expresaron en mediana y rango. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p ≤ 0.05.
Comité de ética
El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de
Ética de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile
Resultados
Características clínicas y de laboratorio
Las edades de los pacientes fluctuaron entre los 6,6 y 16,5
años, con una media de 10,9 años. En relación al estadio de desarrollo puberal de Tanner, 13/51 eran Tanner I,
15/51 Tanner II-III y 23/51 Tanner IV-V. Un 25.5 % de los
pacientes tenía IMC entre el percentil 85 y 95.
El puntaje z y su dispersión para talla e IMC fue: 0,49
(-1,11 a 2,18) y 1,93 (1,03 a 2,68), respectivamente. La
media del PC fue 89,3 cm (dispersión: 72 a 118 cm).
Los valores de los índices de RI y los márgenes de dispersión fueron: HOMA-IR 2,71 (0,31 a 10,33), ISI 0, 120 4,27
(1,93 a 28,24) y relación TG/HDL 1,9 (0,16 a 8,7).
Los resultados de los indicadores de secreción de insulina
fueron: InIns 2,21 (-6,7 a 6,27) e InIns/HOMA-IR 0,94
(-1,89 a 7,62).
Asociación entre indicadores antropométricos e
índices de resistencia y secreción de insulina
La asociación entre indicadores antropométricos e índices
de resistencia y secreción de insulina se presenta en la
Tabla 1.
Existe correlación positiva y significativa entre el PC y el
Log HOMA-IR (R = 0,434; p ≤ 0,01), el Log TG/HDL (R
= 0,301; p ≤ 0,05) y también una asociación negativa con
el Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,463; p ≤ 0,01). Por el
contrario, no se encontró correlación entre el PC y el Log
165
Artículo Original
InIns y el Log ISI 0, 120.
En relación al puntaje z de IMC, sólo se encontró una asociación débil con Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,285; p ≤
0,05), sin asociación con las otras variables.
Al corregir por el valor z de IMC, se mantiene la asociación entre el PC con el Log HOMA-IR (R = 0,39; p
= 0,015) y con el Log (InIns/HOMA-IR) (R = -0,43; p =
0,006), pero se pierde la asociación entre PC y Log TG/
HDL (R = 0,25; p = 0,122).
Asociación entre índices de resistencia y secreción
de insulina y glicemias medidas a los 0, +30 y +120
minutos de la carga de glucosa.
Las asociaciones entre los índices de resistencia y secreción de insulina y las glicemias medidas a los 0, +30 y
+120 minutos se observan en la Tabla 2.
Existe una correlación positiva y significativa entre el Log
HOMA-IR y la glicemia medida a los +120 minutos (R =
0,33; p ≤ 0,05). Al mismo tiempo, se encontró una correlación negativa y significativa entre el Log (InIns/HOMAIR) y la glicemia obtenida a los +120 minutos (R = -0,36,
p ≤ 0,05).
Discusión
En nuestro estudio, mostramos evidencias que asocian la
obesidad abdominal con las dos variables más importantes
en la génesis de la diabetes tipo 2, la resistencia a insulina y la secreción de insulina, en niñas con sobrepeso u
obesidad.
Hoy en día se podría catalogar la obesidad de epidemia,
con prevalencia del 15% en niños de Estados Unidos entre
6 y 19 años, medida por IMC 15 y del 19,4% en escolares de
1° básico en Chile medida según P/T 16.
Por otra parte, la prevalencia de obesidad visceral ha llegado a cifras cercanas al 17% tanto en niños como en niñas 17. Ésta se ha relacionado con el Síndrome Metabólico, el cual se ha estimado aproximadamente en un 4,2%, cifra
que sube hasta casi el 30% en pacientes obesos 18.
La fisiopatología que explica la asociación entre la obesidad visceral y la RI se ha documentado en modelos animales y en estudios en humanos. Arner et al. 19 sugieren que
la liberación de ácidos grasos libres en la vena porta y su
entrada al hígado provenientes de la grasa visceral, determinan efectos deletéreos en la acción insulínica. Esto ha
sido corroborado en estudios que muestran que la infusión
intravenosa de ácidos grasos libres, por medio de emulsiones de lípidos, determina el desarrollo de RI 20,21. Además,
se ha observado que los ácidos grasos libres deterioran las
señales intracelulares de la insulina y además disminuyen
su volumen de distribución, aumentando la RI 22,23. Por otra
parte, se conoce que los marcadores inflamatorios secretados por los adipositos, como proteína C reactiva ultrasen-
166
sible y factor de necrosis tumoral alfa 24, se asocian a IR 25,
a enfermedades cardiovasculares 26 y diabetes tipo 2 27.
Epidemiológicamente se ha observado un cambio dramático en la proporción de casos nuevos de diabetes tipo 2
versus diabetes tipo 1 en niños y adolescentes, con un aumento progresivo que se asocia a la mayor prevalencia
de obesidad en este grupo etario 28. El año 2007, el Día
Mundial de la Diabetes fue orientado a los niños y adolescentes, cuyos objetivos principales fueron el diagnóstico
precoz de diabetes tipo 1 y la prevención de la diabetes
tipo 2 29. Por este motivo nos pareció importante evaluar
la asociación del perímetro abdominal con la sensibilidad
y secreción a la insulina, dos hechos fundamentales en la
génesis de la diabetes tipo 2.
En nuestro estudio se observó que el indicador antropométrico que mejor se correlaciona con los índices de RI es
el perímetro de cintura. Esto concuerda con los estudios
de Arslanian et al. 11, Maffeis et al. 30, y Yan et al. 31, que
demuestran que el PC se asocia significativamente con la
obesidad total y visceral, y con la sensibilidad a insulina,
la insulinemia de ayuno y el HOMA.
En el recorrido desde la resistencia insulínica hacia la
diabetes tipo 2 podemos observar que en un comienzo la
resistencia insulínica es compensada con un aumento de
la secreción de insulina por la célula Beta, manteniendo al
paciente en euglicemia; luego, si persiste la resistencia, la
célula Beta agota su producción de insulina y origina una
disminución de la respuesta de primera fase de secreción
de insulina ante la hiperglicemia 32,33, aumentando progresivamente hasta niveles de diabetes.
Por otra parte, si bien se conoce que la célula Beta y su
secreción son importantes en la génesis y progresión de la
diabetes tipo 2 6, hasta el momento no se conocen estudios
que permitan correlacionar algún indicador antropométrico con índices de secreción de insulina. De esta manera, creemos que éste es uno de los primeros trabajos que
muestra cómo un indicador antropométrico de la obesidad
abdominal es también reflejo de la secreción insulínica.
Después de corregir por puntaje z de IMC, la asociación
entre PC y secreción de insulina (InIns/HOMA-IR) persiste, sugiriendo que el perímetro de cintura es un indicador
independiente del IMC para la secreción de insulina.
En relación a la RI, se observó que mientras mayor sea
ésta, mayor es la glicemia medida a los +30 y +120. Al
mismo tiempo, se encontró que a medida que disminuye
la secreción insulínica, aumenta la glicemia obtenida a los
+30 y +120 minutos. Esto concuerda con los estudios de
Jensen et al. 6 y Pratley et al. 33, en los que, utilizando las
definiciones de la ADA para normoglicemia, glicemia de
ayuno alterada, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2,
se observa que a medida que disminuye la tolerancia a la
glucosa, la RI aumenta y, concomitantemente, disminuye
la secreción de insulina.
Artículo Original
Dado la facilidad y el escaso costo que implica la medición del PC, asociado a la gran cantidad de información
que entrega en relación a obesidad, riesgo cardiovascular
y resistencia y secreción insulínica, sugerimos incorporar
la medición del PC como variable antropométrica en la
atención del niño sano y en la atención pediátrica ambulatoria. Sin embargo, persisten algunos inconvenientes. Aún
no hay consenso respecto de donde se debe medir la cintura, como se expresa en los métodos disímiles utilizados
en diversos estudios; tampoco se dispone de patrones de
referencia normal en población que sea representativa y
separada por etnias, sexo y estadío de desarrollo puberal.
Esta limitante podría resolverse con el cálculo del cuociente PC/altura, que se correlaciona con la obesidad visceral en adultos 34 y con factores de riesgo cardiovascular
en niños 35. Además, de acuerdo al estudio de Chaoyang et
al. 17, y dado que este cuociente considera el crecimiento
tanto en el PC como en la altura, podría ser un indicador
más exacto de la distribución grasa.
El NHANES sugiere determinar el PC en el punto más cer-
cano a 0,1 cm sobre el límite superior de la cresta ilíaca 36,
mientras que Arslanian et al. 11 obtienen el PC determinando el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca.
En nuestro estudio, decidimos utilizar el método descrito
por Arslanian et al. según el cual el PC tiene una excelente
correlación con la grasa visceral determinada por DEXA
(r =0.9).
Pero, a pesar de esto, creemos que en un mismo individuo
y utilizando los mismos referentes anatómicos para determinar el perímetro de cintura, esta medida antropométrica
sirve para monitorizar los cambios que puedan ocurrir durante la intervención.
En conclusión, este estudio muestra que el perímetro de
cintura es el indicador antropométrico que mejor se correlaciona con los índices de resistencia y secreción insulínica, ambos determinantes de la diabetes tipo 2. Dada la
facilidad de efectuarlo y la ausencia de costo económico
se debe estimular su uso rutinario.
Tabla 1. Correlación entre Índice de Masa Corporal y Perímetro de Cintura con secreción y sensibilidad a la insulina.
IMC
(puntaje z)
PC
(cm)
Log HOMA-IR
0,229
0,434**
Log InIns
-0,105
0,021
Log (InIns/HOMA-IR)
-0,285*
-0,463**
Log ISI0, 120
-0,232
-0,399
Log TG/HDL
0,217
0,251*
* p ≤ 0,05
** p ≤ 0,01
IMC= Índice de Masa Corporal. PC=Perímetro de Cintura.
Tabla 2. Correlación entre índices de resistencia y secreción de insulina y glicemias medidas a los 0, +30 y +120 minutos de la carga de glucosa.
Glicemia 0 min
Glicemia +30 min
Glicemia +120 min
0,36**
0,33*
0,33*
Log (InIns/HOMA-IR)
-0,28
-0,49**
-0,36*
Log ISI0, 120
-0,31*
-0,45**
-0,69**
Log TG/HDL
-0,02
0,16
0,35*
Log HOMA-IR
* p ≤ 0,05;
** p ≤ 0,01
167
Artículo Original
20
10
8
6
HOMA-IR
4
2
1
,8
,6
,4
70
80
90
100
110
120
Cintura (cm)
Figura 1. Asociación entre Log HOMA-IR y PC.
R = 0,434 ; p ≤ 0,01
8
7
6
Secreción de Insulina (InIns/HOMA-IR)
5
4
3
2
1
,9
,8
,7
70
80
90
Cintura (cm)
Figura 2. Asociación entre Log (InIns/HOMA-IR) y PC.
R = - 0,463; p ≤ 0,01
168
100
110
120
Artículo Original
Referencias
1. Zimmet P, Alberti K, George MM, Kaufman F, Tajima N, Silink M et
al. 2007. The metabolic syndrome in children and adolescents- an IDF
consensus report. Pediatrics Diabetes 89: 299-306.
2. Goran MI, Gower BA 1999. Relation between visceral fat and disease
in children and adolescents. Am J Clin Nutr 70: 149s-156s.
3. Gungor N, Bacha F, Saad R, Janosky J, Arslanian S 2005. Youth type 2
diabetes: insulin resistance, beta-cell failure, or both? Diabetes Care 28:
638-644.
4. Jensen CC, Cnop M, Hull RL, Fujimoto WY, Kahn SE and the American Diabetes Association GENNID Study Group 2002. ß-cell function
is a major contributor to oral glucose tolerance in high-risk relatives of
four ethnic groups in the US. Diabetes 51: 2170-2178
5. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R 1979. Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol
237: E214-E223
6. Wallace TM, Matthwes DR 2002. The assessment of insulin resistance
in man. Diabet Med 19: 527-534.
7. Gungor N, Saad R, Janosky J, Arslanian S 2004. Validation of surrogate
estimates of insulin sensitivity and insulin secretion in children and
adolescents. J Pediatr 144: 47-55.
8. Gutt M, Davis CL, Spitzer SB, Llabre MM, Kumar M et al 2000. Validation of the insulin sensitivity index (ISI (0, 120)): comparison with
other measures. Diabetes Res Clin Pract 47: 177-184.
9. Phillips DI, Clark PM, Hales CN, Osmond C 1994. Understanding
oral glucose tolerance: comparison of glucose or insulin measurements
during the oral glucose tolerance test with specific measurements of
insulin resistance and insulin secretion. Diabet Med 11: 286-292.
Arch Pediatr Adolesc Med 157: 821-827.
19.Arner P 1998. Not all fat is alike. Lancet 351: 1301-1302.
20.Boden G, Chen X, Ruiz J, White JV, Rosseti L 1994. Mechanism of
fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J Clin Invest 93: 24382446.
21.Lam TK, Van de WG, Giacca A 2003. Free fatty acids increase basal
hepatic glucosa production and induce hepatic insulin resistance at
diferent sites. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E281-E290.
22.Ellmerer M, Kim SP, Hamilton-Wessler M, Hücking K, Kirkman E,
Bergman RN 2004. Physiological hyperinsulinemia in dogs augments
access of macromolecules to insulin.sensitive tissues. Diabetes 53:
2741-2747.
23.Ellmerer M, Hamilton-Wessler M, Kim SP et al 2006. Reduced access
to insulin sensitive tissues in dogs with obesity secondary to increased
fat intake. Diabetes 55: 1769-1775.
24.Bergman NR, Kim PS, Hsu RI, Catalano JK, Chiu DJ, Kabir M et al.
2007. Abdominal obesity: role in the pathophysiology of metabolic
disease and cardiovascular risk. Am J Med 120: S3-S8.
25.Caballero AE, Bousquet-Santos K, Robles-Osorio L, Montagnani V,
Soodini G, Porramatikul S et al. 2008. Overweight latino children
and adolescents have marked endotelial dysfunction and subclinical
vascular inflammation in association with exceso body fat and insulin
resistance. Diabetes Care 31: 576-582.
26.Sjoholm A, Nystrom T 2005. Endotelial inflammation in insulin resistance. Lancet 365: 610-612.
27.Meigs JB, Hu FB, Rifai N, Manson JE 2004. Biomarkers of endotelial
dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitas. JAMA 291: 19781986.
10.Brambilla P, Bedogni G, Moreno LA 2006. Crossvalidation of anthropometry against magnetic resonante imaging for the assesment of
visceral and subcutaneous adipose tissue in children. Int J Obes (Lond)
30: 23-30.
28.Alberti G, Zimmet P, Shaw J, Bloomgarden Z, Kaufman F, Silink M for
the consensus workshop group 2004. Type 2 diabetes in the young.: the
evolving epidemic. The International Diabetes Federation Workshop
Group. Diabetes Care 27: 1798-1811.
12.Freedman DS, Serdula MK, Srinivasan SR, Berenson GS 1999.
Relation of circumferences and skinfold thicknesses to lipid and insulin
concentrations in children and adolescents: the Bogalusa Herat Study.
Am J Clin Nutr 69: 308-317.
30.Maffeis C, Corciulo N, Livieri C, Rabbone I, Trifiro G, Falorni A et al.
2003. Waist circumference as a predictor of cardiovascular and metabolic risk factors in obese girls. Eur J Clin Nutr 57: 566-572.
11. Lee S, Bacha F, Gunger N, Arslanian SA 2006. Waist circumference
is an independent predictor of insulin resistance in black and white
youths. J Pediatr 148: 188-194.
13.Savva SC, Tornaritis M, Savva ME 2000. Waist circumference and
waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease
risk factors in children than body mass index. Int J Obes Realt Metab
Disord 24: 1453-1458.
14. Tanner JM 1981. Growth and maturation during adolescence. Nutr Rev
39: 43-55.
15.Orden CL, Flegal KM, Carroll MD, Jonson CL 2002. Prevalence and
trends in overweight among US children and adolescents, 1999-2000.
JAMA 288; 1728-1732.
16.Sitio Web JUNAEB http://sistemas.junaeb.cl/estadosnutricionales_
2007/ [consultado el 10 de noviembre de 2007].
17.Chaoyang L, Ford E, Mokdad A, Cook S 2006. Recent trends in waist
circumference and waist-height ratio among US children and adolescents. Pediatrics 118: 1390-1398.
18.Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz W 2003. Prevalence
of a metabolic syndrome phenotype in adolescents Findings from the
Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1984-1994.
29.Sitio Web de la Campaña del Día Mundial de la Diabetes http://www.
worlddiabetesday.org/the_campaign/pages/39 [consultado el 10 de
noviembre de 2007].
31.Yan W, Wang X, Yao H, Dai J, Zheng Y, Yang X et al. 2006. Waist-toheight ratio and BMI predict different cardiovascular risk factors in
chinese children. Diabetes Care 29: 2760-2761.
32.Kahn SE 2001. The importante of beta-cell failure in the development
and progresion of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86: 40474058.
33.Pratley RE, Weyer C 2001. The role of impaired early insulin secretion
in the pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetología 44: 929945.
34.Ashwell M, Cole TJ, Dixon AK 1996. Ratio of waist circumference to
height is strong predictor of intra-abdominal fat. BMJ 313: 559-560.
35.Savva SC, Tornaritis M, Savva ME 2000. Waist circumference and
waist-to-height ratio are better predictors of cardiovascular disease
risk factors in children than body mass index. Int J Obes Relat Metab
Disord 24: 1453-1458.
36.Center for Disease Control and Prevention. Encuesta NHANES 20052006. Disponible en http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nhanes2005-2006/ nhanes05_06.htl [consultado el 7 de abril de 2008].
169
Casos Clínicos
Enfermedad de Cushing recidivada después de
tratamiento quirúrgico exitoso. A propósito de un caso
clínico
José Miguel Domínguez R-T. 1
Relapse of cushing disease after excision of a pituitary
adenoma. Report of one case
1
Residente Becario de
Endocrinología. Escuela de
Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Correspondencia a: Dr. José
Miguel Domínguez R-T.
Departamento de Endocrinología.
Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile
Lira 85, 5º piso. Santiago, Chile.
Cushing´s disease results from overproduction of glucocorticoids due to excessive corticotropin secretion by
a tumor of the pituitary gland´s corticotroph cells and is the cause of 80% of all forms of ACTH dependent
hypercortisolism. Both its diagnosis and treatment represent a challenge and transsphenoidal surgical resection is currently the treatment of choice.The success of the surgery depends on the tumor size and on the
experience of the center which performs the intervention, achieving remission of the disease in around 70%
of microadenomas and 15% of tumors larger than 1 cm. Among patients who achieved control of hypercortisolism, there is a relapse rate that fluctuates between 5 and 25%. The clash of these cases represents an even
greater challenge than the previous one, especially with regard to the treatment. We report the case of a 30
years old woman with Cushing’s disease, operated on and cured through a transsphenoidal resection, who
relapsed 10 years after surgery.
Keywords: Hypercortisolism, Cushing´s disesase, Adrenalectomy, Nelson Syndrome.
L
Introducción
a Enfermedad de Cushing, descrita por Harvey
Cushing en 1932, se genera por el hipercortisolismo secundario a la producción excesiva de ACTH
hipofisiario por parte de un adenoma de células corticotropas 1,2. Esta patología es la causa más común de hipercortisolismo dependiente de ACTH; su incidencia anual varía
entre 0,7 a 2,4 casos por millón de habitantes 3.
Aunque benigna bajo el prisma histológico, es una enfermedad grave por los efectos devastadores del hipercortisolismo, que clínicamente se traducen en obesidad, diabetes
mellitus, hipertensión arterial, osteoporosis, depresión,
trastornos cognitivos y mayor mortalidad cardiovascular 4.
El tratamiento de la enfermedad de Cushing representa un
desafío para el clínico. El tratamiento de elección es la resección del tumor hipofisiario por vía transesfenoidal, que
permite alcanzar tasas de remisión entre 45 y 90% 5. Mientras menor es el tamaño del adenoma productor de ACTH
(< 1cm) y mayor sea la experiencia del neurocirujano y
su centro operacional, mejor será el resultado 2. Algunos
estudios han comunicado menor porcentaje de curación
170
cuando no se logra identificar un adenoma en el estudio
histológico del tejido obtenido en la operación 6.
La mejoría del hipercortisolismo post cirugía se confirma midiendo el cortisol plasmático en el post operatorio
inmediato; niveles < 2 μg/dL en las primeras 24 a 72 hrs.
de operado certifican el buen éxito. Contrariamente, la ausencia de insuficiencia suprarrenal, 4 a 6 semanas después
de la cirugía, sugiere persistencia o recaída de la Enfermedad de Cushing 7.
Debido a la morbimortalidad del hipercortisolismo y al
riesgo de recaída a 5 años (20%), es mandatorio el seguimiento prolongado de estos pacientes. Como herramientas
de laboratorio para este control, se utiliza el cortisol libre
urinario de 24 hrs y las pruebas de supresión con dexametasona en su versión como test de Nugent o de Liddle en
su fase de dosis baja de dexametasona 4.
La Enfermedad de Cushing recidivada constituye un problema terapéutico de envergadura, con alternativas tan disímiles como la reintervención quirúrgica, la radioterapia
convencional o la radiocirugía, terapia médica y, final-
Casos Clínicos
mente, la suprarrenalectomía bilateral.
Se comunica el caso de una paciente adulta con Enfermedad de Cushing que es tratada exitosamente con resección
transesfenoidal y que, ocho años después, recae en su hi-
percortisolismo. Bajo este marco clínico, se discuten los
elementos e interpretaciones envueltos en el problema de
la recidiva, de una enfermedad supuestamente curada.
Caso clínico
Mujer, que a los 20 años se le diagnostica Enfermedad
de Cushing. La resonancia magnética selar evidenció un
microadenoma hipofisiario de 9,5 mm de diámetro mayor que se resecó en buena forma por vía transesfenoidal; el cortisol plasmático post operatorio temprano fue
indetectable (<1 μg/dL), considerándose curado el hipercortisolismo. En consonancia con lo anterior, la paciente disminuyó progresivamente los estigmas propios del
hipercortisolismo hasta su desaparición y se mantuvo en
control clínico por tres años, sin evidencia de enfermedad.
No requirió suplementación de ninguno de los otros ejes
hipofisiarios.
Ocho años después de la cirugía, nota aumento progresivo de peso, acné facial, crecimiento de vello corporal
y debilidad muscular evidente. Al examen físico destacaba presión arterial de 120/80 mmHg, facies cushingoide,
obesidad centrípeta con relleno adiposo supraclavicular, tungo cervical, hirsutismo (score 13 según Ferriman
Gallway), acantosis nigricans cervical, estrías violáceas
de 0,5 cm de ancho en abdomen y atrofia muscular en las
extremidades.
El laboratorio objetivó la reaparición del hipercortisolismo: cortisol libre urinario 468 μg/24h; (VN: 20-90
μg/24h), asociado a ACTH plasmático no suprimido, 96
pg/mL; (VN: 10-60 pg/mL) y cortisol plasmático matinal
concomitante (9.00 AM) de 26,1 ug/dL (VN: 6,4-15,0 ug/
dL).
En este contexto de hipercortisolismo dependiente de
ACTH, la resonancia magnética selar evidenció la aparición de aracnoidocele parcial (Grado III) con hipófisis
disminuida de tamaño, sin un adenoma detectable. La búsqueda cuidadosa de un tumor ectópico productor de ACTH
por medio de tomografía axial computada trifásica, de cortes finos de tórax, abdomen y pelvis, y de una ecografía
cervical, sólo identificó un nódulo suprarrenal izquierdo
de 1,5 cm de diámetro, compatible con adenoma. Los estudios funcionales con metanefrinas urinarias fraccionadas,
aldosterona y actividad de renina plasmática fueron normales, confirmando el carácter no funcionante del tumor.
Los exámenes complementarios evidenciaron diabetes
mellitus e hipertrigliceridemia, que requirieron tratamiento con dieta y metformina XR (750 mg/d).
Con el objetivo de controlar el hipercortisolismo, se efectuó, sin complicaciones, una suprarrenalectomía bilateral
por vía laparoscópica. La suplementación inicial con hidrocortisona se disminuyó hasta alcanzar la dosis de 20
mg/d de aporte oral de cortisol, más 0,1 mg/d de fludrocortisona.
Dos meses después de la cirugía, la paciente presenta mejoría clínica muy significativa de los elementos propios
del hipercortisolismo. Permanece normotensa, sin ortostatismo. Su glicemia de ayunas, perfil lipídico y electrolitos
plasmáticos son normales.
Discusión
La Enfermedad de Cushing constituye un importante problema terapéutico dentro de las enfermedades endocrinológicas. La resección por vía transesfenoidal del adenoma
hipofisiario productor de ACTH es la opción más racional; sin embargo, en la actualidad no existe un consenso
respecto del o de los criterios que permitan confirmar la
curación de esta patología. El más utilizado es conseguir
un cortisol plasmático inferior a 2 μg/dL en las 48 a 72
hrs post cirugía. Al contrario, la ausencia de insuficiencia
suprarrenal en las 4 a 6 semanas post resección señala persistencia de enfermedad 2, 4, 7.
En relación a la recidiva de la enfermedad de Cushing, un
estudio reciente de 215 pacientes reporta una recurrencia
promedio de 6,7% y 25,5% tras 2 y 5 años de seguimiento,
respectivamente, lo que destaca la correlación existente
entre tiempo postoperatorio y riesgo de recaída 9.
Paralelamente, se describe un mayor porcentaje de recidiva en el subgrupo de pacientes que no alcanzó un cortisol
plasmático < 2 μg/L en el post operatorio inmediato versus
el que sí lo hizo (OR = 2,5; IC 95% 1,12-5,52; P = 0,022),
refrendando la importancia de este criterio de curación 9.
Las causas que pudieran explicar la recaída de la Enfermedad de Cushing son variadas. Entre ellas debe considerarse: a) Tamaño reducido del adenoma secretor de ACTH
que no fuese completamente resecado, pero que dados su
exiguo volumen y el trauma operatorio no se manifestase
secretoriamente desde el inicio; b) La presencia de hiperplasia de corticotropos en vez de un adenoma, lo que dificulta la resección quirúrgica completa 2; c) Que además
del adenoma resecado existiera otro de menor tamaño,
que sólo el tiempo pondría en evidencia, tanto anatómica
como secretoriamente. Una alternativa, extraordinariamente poco probable, especialmente en pacientes jóvenes,
que se presentan sin hipertensión arterial, hiperpigmentación, edema ni hipokalemia, sería la presencia de un tumor
ectópico productor de ACTH, lo que no correspondería al
concepto de recidiva propiamente tal 2.
Considerando la posibilidad de recidiva y sus efectos deletéreos, es fundamental la búsqueda activa y por un tiempo
muy prolongado de una posible recaída, para la que existen distintas opciones terapéuticas: reoperación por vía
transesfenoidal, radioterapia convencional o radiocirugía,
171
Casos Clínicos
terapia médica y suprarrenalectomía bilateral 2, 3, 7, 8.
En aquellos casos con persistencia del hipercortisolismo
en el post operatorio inmediato, definido arbitrariamente
por algunos autores como cortisol plasmático ≥ 6 μg/dL o
nadir de cortisol > 2 μg/dL a las 72 hrs post primera intervención, la reoperación por vía transesfenoidal realizada
entre 1 y 12 semanas después de la primera cirugía, alcanza tasas de remisión cercanas al 70% y de recaída entre 25
y 47% a 4 años de seguimiento, cifras que son similares
a las comunicadas en pacientes que presentan una recaída
más tardía 6, 8, 10.
En relación al tipo de resección, idealmente se realiza una
adenomectomía o, alternativamente, una hemi hipofisectomía u hipofisectomía total cuando no se logra identificar
el tumor en la resonancia magnética selar o en el intraoperatorio 8, 10.
Respecto de la radioterapia convencional y la radiocirugía, su objetivo es controlar la hipersecreción de ACTH,
prevenir el crecimiento tumoral y disminuir el tamaño tumoral. Su indicación más frecuente es cuando el tumor es
irresecable, como cuando se ubica, por ejemplo, en el seno
cavernoso 8. La radioterapia convencional se administra en
dosis de 40–50 Gy fraccionadas en 4 a 6 semanas. Se logra
control del hipercortisolismo en alrededor del 80% de los
pacientes tras 5 a 10 años de seguimiento, con un promedio de 2 años para lograr la remisión 11,12. Entre sus complicaciones destacan el hipopituitarismo, presente entre el
50 y 100% de los casos; el daño vascular y de estructuras
vecinas; la necrosis y la epilepsia del lóbulo temporal y la
aparición de neoplasias secundarias 11, 12.
La ventaja fundamental de la radiocirugía sería la administración focalizada de la radiación, lo que se traduciría
en mayor efectividad terapéutica y menos complicaciones.
La serie de Jagannathan et al., que incluyó y siguió a 89
pacientes tratados con radiocirugía después de una resección transesfenoidal fallida por un tiempo promedio de 45
meses, reporta la curación en el 54% de ellos en un tiempo
promedio de 13 meses y una disminución del tamaño tumoral en el 69% de los casos. Entre los efectos adversos
destacó la aparición de un nuevo déficit hormonal hipofisiario en el 22% de los pacientes, trastornos visuales en el
6% de ellos y un 20% de recaída del hipercortisolismo 13.
En relación con el tratamiento médico, éste puede ir dirigido a inhibir la esteroidogénesis, la secreción de ACTH o
a bloquear al receptor de glucocorticoides. Habitualmente
se utiliza como terapia coadyuvante después del fracaso
de la resección transesfenoidal, antes de la segunda cirugía o mientras se espera que la radioterapia logre controlar
el hipercortisolismo 8.
Los inhibidores de la esteroidogénesis bloquean la síntesis
de cortisol y pueden usarse solos o combinados. Una de sus
desventajas es el requerimiento progresivo de dosis mayores, pues en la Enfermedad de Cushing se eleva el punto
172
de ajuste (set point) para inhibición de ACTH por parte del
cortisol. Por otro lado, dada la posibilidad del desarrollo
de insuficiencia suprarrenal, se requiere monitorización
programada del cortisol plasmático o urinario 8,14.
Entre estos fármacos destaca el ketoconazol, derivado
imidazólico que inhibe a las enzimas 17,20 liasa, 11ß
hidroxilasa, 17α hidroxilasa y P450 scc, y logra el control del hipercortisolismo en el 70% de los casos usado
como monoterapia (400 a 1200 mg/d). Otra alternativa es
el Metirapone, que inhibe la 11ß hidroxilasa y tiene una
efectividad cercana al 75% administrado en dosis entre
750-6000 mg/d 14.
Una tercera opción es el Mitotane, inhibidor de la P450
scc, 11 y 18 hidroxilasa y 3ß hidroxiesteroide deshidrogenasa, utilizado principalmente en el tratamiento del cáncer
suprarrenal. Su uso en Enfermedad de Cushing yugula el
hipercortisolismo en el 80% de los casos, pero con un 60%
de recidiva al usarlo como monoterapia, una alta incidencia de efectos secundarios y elevado costo económico.
Otros inhibidores de la esteroidogénesis son el aminoglutetimide, que bloquea la P450scc con menor potencia, y
el etomidato, que inhibe la 11ß hidroxilasa y la P450scc
y es el único disponible para ser administrado por vía intravenosa 14.
Para modular la secreción de ACTH se han utilizado distintos agentes, sin existir en la actualidad más que comunicaciones de pocos casos. Octreotide, un análogo de somatostatina, es capaz de disminuir la secreción de CRH
in vitro, pero no in vivo, lo que se ha atribuido a “down
regulation” de los receptores de somatostatina inducido
por cortisol. Otro análogo de somatostatina, el SOM 230,
ha logrado reducir, en estudios preliminares, la secreción
de ACTH actuando sobre receptores tipo 5 8, 14.
Entre los agonistas dopaminérgicos, tanto la bromocriptina como la cabergolina han conseguido disminuir los
niveles de ACTH y cortisol libre urinario en cerca de la
mitad de los pacientes, a través de un mecanismo aún no
precisado 14.
La última alternativa de tratamiento médico es el Mifepristone, inhibidor competitivo de los receptores de glucocorticoides, andrógenos y progestinas. Se ha comunicado
su uso exitoso en un paciente con Enfermedad de Cushing
recidivada, en que se controlaron los elementos clínicos y
bioquímicos de hipercortisolismo durante 18 meses 8, 14.
La última aproximación terapéutica la constituye la suprarrenalectomía bilateral, tratamiento efectivo que en la actualidad se realiza preferentemente por vía laparoscópica,
lo que ha disminuido notoriamente la incidencia de complicaciones y el tiempo de hospitalización 8,15. Entre sus inconvenientes se encuentran el requerimiento permanente
de terapia sustitutiva con gluco y mineralocorticoides y
el desarrollo de Síndrome de Nelson, condición caracterizada por elevación de ACTH, hiperpigmentación y creci-
Casos Clínicos
miento de un tumor hipofisiario frecuentemente invasivo,
cuya etiopatogenia aún no ha sido aclarada. La incidencia
de esta última fluctúa entre 8 y 42%, en estudios de seguimiento con resonancia magnética selar, siendo mayor en
pacientes con concentraciones de ACTH mayores a 100
pg/mL durante el primer año post cirugía 8, 14, 16, 17.
En conclusión, este caso destaca la importancia que tiene
Referencias
1. Cushing H 1932. The basophil adenomas of the pituitary body and their
clinical manifestations (pituitary basophilism). Bull Johns Hopkins
Hosp 50: 137-195.
2. Pivonello R, De Martino C, De Leo M, Lombardi G, Colao A 2008.
Cushing´s Syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 37: 135-149.
3. Lindholm J, Juul S, Jorgensen J, Astrup J, Bjerre P, Feldt-Rasmussen
U et al. 2001. Incidence and late prognosis of Cushing´s syndrome: a
population based study. J Clin Endocrinol Metab 86: 117-123.
4. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson A, Bertagna F, Cavagnini F, Chrousos
P et al. 2003. Diagnosis and complications of Cushing´s syndrome: a
consensus statement. . J Clin Endocrinol Metab 88: 5593-5602.
5. Atkinson A, Kennedy A, Wiggamvan M, McCance D, Sheridan B
2005. Long-term remission rates after pituitary surgery for Cushing’s
disease: the need for long-term surveillance. Clin Endocrinol (Oxf) 63:
549-59.
6. Ram Z, Nieman L, Cutler G, Crousos G, Doppman J, Oldfield E 1994.
Early repeat surgery for persistent Cushing´s disease. J Neurosurg 80:
37-45.
7. Findling J, Raff H 2006. Cushing´s syndrome: Important issues in
diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab 91: 3746-3753.
8. Liu J, Fleseriu M, Delashaw J, Ciric I, Couldwell W 2007. Treatment
options for Cushing disease after unsuccessful transsphenoidal surgery
2007. Neurosurg Focus 23: 1-7.
9. Patil C, Prevedello D, Lad S, Vance M, Thorner M, Katznelson L et
al. 2008. Late recurrences of Cushing´s disease after inicial successful
transsphenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab 93: 358-362.
el seguimiento activo y prolongado de los pacientes con
Enfermedad de Cushing que han sido operados exitosamente, aun cuando no presenten el cuadro clínico típico,
pues alrededor de un cuarto de ellos recaerá y quedará
expuesto a los efectos nocivos del hipercortisolismo, condición para la que existen las alternativas terapéuticas descritas.
10.Locatelli M, Vance M, Laws E 2005. Clinical Review: the strategy
of immediate reoperation for transsphenoidal surgery for Cushing´s
disease. J Clin Endocrinol Metab 90: 5478-5482.
11. Estrada J, Boronat M, Mielgo M, Magallón R, Millán I, Diez S et al.
1997. The long term outcome of pituitary irradiation after unsuccessful
transsphenoidal surgery in Cushing´s disease. N Engl J Med 336: 172177.
12.Minniti G, Osti M, Jaffrain-Rea M, Esposito V, Cantore G, Enrici M
et al. 2007. Long termo follow-up results of postoperative radiation
therapy for Cushing´s disease. J Neurooncol 84: 79-84.
13.Jagannathan J, Sheehan J, Pouratian N, Laws E, Steiner L, Vance M
2007. Gamma Knife surgery for Cushing´s disease. J Neurosurg 106:
980-987.
14.Mullan K, Atkinson A 2007. Endocrine clinical update: Where are we
in the therapeutic management of pituitary-dependent hypercortisolism? Clinical Endocrinology 68: 327–337.
15.Young W, Thompson G 2005. Laparoscopic adrenalectomy for patients
who have Cushing´s syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 34: 489499.
16.Assié G, Bahurel H, Coste J, Silvera S, Kujas M, Dugué M et al 2007.
Corticothrop tumor progression after adrenalectomy in Cushing´s
disease: a reappraisal of Nelson´s syndrome. J Clin Endocrinol Metab
92: 172-179.
17.Banasiak M, Maler A 2007. Nelson syndrome: comprehensive review
of pathophysiology, diagnosis and management. Neurosurg focus 23:
1-10.
173
Artículo por Invitación
Nuevas perspectivas en la genética de la Diabetes
Mellitus tipo 2 y sus complicaciones crónicas
Daniela Seelenfreund H. 1a, Sergio Lobos C. 1a y Pilar Durruty A. 2a
New perspectives in the genetics of diabetes mellitus
and its complications
1
Departamento de Bioquímica y
Biología Molecular, Facultad de Ciencias
Químicas y Farmacéuticas, Universidad
de Chile.
2
Unidad de Diabetes y Nutrición,
Facultad de Medicina Occidente,
Universidad de Chile
a
Bioquímico
Correspondencia a:
Daniela Seelenfreund
Departamento de Bioquímica y Biología
Molecular, Facultad de Ciencias
Químicas y Farmacéuticas, Universidad
de Chile.
Vicuña Mackenna 20, Providencia,
Santiago, Chile.
This review describes the advances in the knowledge about the genetic aspects of common chronic complications of diabetes with prognostic significance, such as diabetic nephropathy and cardiovascular
diseases. It is well known that the genetic factors responsible for chronic complications are different from
those that cause Diabetes Mellitus. Until recently, the studies were limited to the analysis of individual
genes associated or related to multifactorial diseases. However at the present time the “genome wide
association studies” lead to a great advance in knowledge. The analysis of genetic variations or polymorphisms allows the understanding of human individuality and the predisposition towards certain diseases.
A new research field appeared in 2004, when small messenger RNAs, called microRNA related to Diabetes
Mellitus and its chronic complications, were identified. The function of these RNAs is to regulate several
target genes. These affect insulin secretion and action and genes related to microangiopathic and specific
macroangiopahic complications. This new knowledge will identify new genes related to the disease and
will allow the development of therapeutic strategies devised according to individual susceptibility towards
specific chronic complication.
L
a actual pandemia de diabetes mellitus (DM) obliga a dirigir los esfuerzos hacia la prevención y
disminución de la progresión de la enfermedad y
sus complicaciones. Una forma relevante de abordar estos
problemas es la identificación de los genes involucrados
en la presentación y desarrollo de la DM y de las complicaciones crónicas, pues este conocimiento permitirá la
implementación de estrategias terapéuticas específicas.
El avance de las nuevas herramientas genéticas, tales como
el análisis de las variaciones de genomas completos (“Genome wide association” o estudios GWA) ameritan una revisión de los conocimientos alcanzados. Además, durante
la última década se ha descubierto otra clase de moléculas
que regulan la expresión de los genes, un tipo de ácidos
ribonucleicos pequeños (RNAs) denominados microRNAs
que presentan un gran potencial en el estudio genético de
distintas patologías. Con el objeto de ilustrar a los lectores de su eventual importancia en la investigación de una
enfermedad tan frecuente como la DM, describimos los
avances recientes en este campo en relación a esta patología y a las complicaciones de mayor morbi-mortalidad,
como son la Nefropatía Diabética (ND) y la Enfermedad
Cardiovascular (ECV).
174
Impacto de la DM y sus complicaciones
crónicas
Actualmente, el Ministerio de Salud de Chile estima que
la frecuencia de DM en el país es de 4,3%, cifra inferior
al 5,3% encontrada en 1978 1. Otros estudios recientes han
informado porcentajes cercanos al 5,39% 2. Cualquiera sea
la prevalencia real de la DM, ésta irá en aumento por el
envejecimiento de nuestra población y la tendencia creciente al sobrepeso. Desde sus etapas iniciales, como es la
intolerancia a la glucosa o prediabetes, el paciente puede
desarrollar complicaciones crónicas macrovasculares y
posteriormente microvasculares, patologías que disminuyen la expectativa de vida de estos enfermos.
Complicaciones crónicas de diabetes mellitus
tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2)
Las complicaciones de la DM1 y DM2 son básicamente
las mismas. En ambas patologías las más frecuentes son
las microangiopáticas: ND, retinopatía y neuropatía diabética, y macroangiopáticas, que son la ECV, vascular encefálica y vascular periférica.
La ND es la complicación microangiopática más frecuente
de la DM, presentándose en el 20-40% de los pacientes
luego de 10 años de evolución natural. A pesar de los tratamientos actuales, el 20% de los DM2 y el 50% de los DM1
con ND desarrollan insuficiencia renal (IR) 3. Por otra parte, los diabéticos nefrópatas presentan una frecuencia 8 a
15 veces mayor de ECV y mortalidad cardiovascular 37
veces superior a la de la población general 4.
En ambos tipos de diabetes la prevalencia y gravedad de la
ECV es significativamente mayor que en los no diabéticos.
En los últimos 40 años la mortalidad coronaria ha disminuido en la población general, pero no en los diabéticos 5.
La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte
tanto en DM1 como en DM2, siendo la hiperglicemia directamente un factor de riesgo de mortalidad.
La frecuencia de enfermedad coronaria en los diabéticos
está directamente relacionada con la prevalencia de la enfermedad en la población general, alta en algunas etnias y
baja en otras (Japón y China), lo que pone de manifiesto
su base genética. La influencia ambiental se manifiesta
cuando en individuos de bajo riesgo aumenta la frecuencia de la enfermedad al ser trasladados a lugares de alta
prevalencia.
El factor genético en la etiopatogenia de la
DM tipo 2
En el desarrollo de la DM2 es necesaria la participación
de factores genéticos y ambientales, tales como la obesidad, la obesidad androide y el sedentarismo que determinan alteraciones en la secreción de insulina al estímulo
con glucosa y en la acción de la hormona en los tejidos
periféricos.
En estudios de agregación familiar se ha encontrado un
10-30% de DM en los familiares de los pacientes diabéticos, y cifras de 1-6% en los parientes de los sujetos sin
esta patología 6. La historia familiar es un factor de riesgo
independiente para las enfermedades crónicas, incluyendo
la DM2. En EE.UU. el 88-95% de los adultos diabéticos
tiene algún pariente de primer grado con DM2, cifra que
baja al 70-77% en los familiares de segundo grado7. Se
ha encontrado que el tener diabetes en la familia permite identificar personas con diabetes no diagnosticada, con
mayor sensibilidad que la obesidad 8.
En gemelos monocigóticos hay una concordancia de DM2
de 70% y de 37% en mellizos dicigóticos 9. En los países
desarrollados, con factores ambientales que favorecen la
DM, la concordancia en los gemelos puede llegar al 100%,
lo que pone de manifiesto la importancia primaria de la
susceptibilidad genética a la enfermedad.
La DM2 presenta una gran variabilidad étnica, en 1998 en
EE.UU., la enfermedad se presentaba con una prevalencia
de 10,8% en los blancos no hispánicos y 64,6% en los
indios Pima de Arizona 10. Las poblaciones asiáticas y los
grupos indígenas de América tienen una baja prevalencia
de DM2. En los últimos 20 años, en nuestro país, la prevalencia de DM2 ha aumentado en aimaras y en mapuches,
alcanzando cifras de 1,5% y 3,7% respectivamente, manteniéndose dentro de las cifras más bajas de los registros
internacionales 11, 12.
Aunque en la etiopatogenia de la DM2 el factor genético
es importante, no se conocen aún los genes que están involucrados y los hallazgos hasta ahora apuntan a que su
genética es muy compleja.
La DM2 parece deberse a múltiples genes, de los cuales
cada uno por sí mismo sólo tiene un impacto menor 13. Se
han postulado diversos genes candidatos, los cuales han
sido difíciles de confirmar, en parte por el sesgo en la selección y tamaño de la población analizada y las variaciones étnicas. Además, es probable que lo que en conjunto
se denomina o que arbitrariamente se define como DM2,
corresponda a diversas patologías sobrepuestas con una
sintomatología común.
Las estrategias tradicionales para el estudio genético se
basan en establecer una asociación entre el gen candidato
y un fenotipo dado, de un seguimiento de familias, mellizos y hermanos o de casos/controles pareados afectados
por la patología. Estos análisis han permitido establecer
que la DM1 tiene una asociación familiar y alteraciones en
los genes que codifican para determinados antígenos HLA.
En DM2 los resultados han sido mucho más controvertidos. Más aún, los estudios en general analizan sólo regiones codificantes, obviando la participación de secuencias
regulatorias, tanto de regiones promotoras como de secuencias involucradas en el procesamiento del pre-mRNA
eucariótico (“splicing”), las cuales también podrían jugar
un papel importante.
El factor genético en las complicaciones crónicas de la DM
Los factores que participan en la etiología de la DM2 son
diferentes a los que conducen a las complicaciones crónicas. No todos los pacientes diabéticos presentan complicaciones, ni con la misma severidad, por lo que se ha
sugerido que existirían variantes genéticas que explicarían
estas diferencias. La ND es altamente heredable en algunas familias y ciertas etnias 14, sugiriendo que los genes de
susceptibilidad de daño renal son diferentes a los factores
genéticos que causan la DM2 15. Los estudios prospectivos
sugieren que la hiperglicemia y la hipertensión son factores importantes, pero no suficientes para el desarrollo
de las complicaciones crónicas, siendo necesaria la susceptibilidad genética. También estaría determinada genéticamente la progresión de ND a IR, dado que no todos
los nefrópatas evolucionan a IR y, además, la respuesta
al tratamiento con ARA II o con IECA es variable en los
distintos individuos; en algunos casos estos fármacos son
capaces de retardar o incluso detener la progresión de la
enfermedad, pero en ninguno de ellos se logra su norma-
175
lización 16.
Es probable que el riesgo de nefropatía diabética se deba
a los alelos heredados de riesgo en los loci de susceptibilidad que se ponen de manifiesto frente a la hiperglicemia,
cuyo análisis en el futuro permitirá diseñar nuevas terapias que retarden o detengan el desarrollo de IR.
Es evidente que si se puede identificar a las personas diabéticas con probabilidad de desarrollar daño renal y/o coronario y tomar medidas para prevenirlas, se obtendrá una
mejor calidad de vida de los pacientes y una disminución
considerable de los costos en salud (Figura 1). A su vez,
será posible evitar tratamientos innecesarios en los individuos que tienen diabetes, pero con poco o ningún riesgo
de ND. Esta es una perspectiva futura promisoria, y la ND
podría ser pionera en la aplicación de la medicina personalizada 17.
Investigación genética en DM
Las nuevas tecnologías son una extensión del análisis de
asociación a nivel de genomas completos o GWA. Éstas
presentan la ventaja de que se realizan sin sesgo, pues no
parten de la premisa de que el gen en estudio tiene (o no)
una relación con la patología, sino que corresponden al
tamizado de miles de variantes genéticas de la secuencia
completa del genoma humano. Este tipo de estudios se basa
en el desarrollo de plataformas de secuenciación automatizada, la disponibilidad de bases de datos de polimorfismos
de un solo nucleótido o SNPs y haplotipos (combinaciones
de SNPs), las nuevas herramientas de análisis estadístico
y la posibilidad de formar grandes cohortes con miles de
individuos 13. Los SNPs son las variaciones genéticas más
frecuentes en el genoma humano, pues se conocen ya más
de 1.000.000 de SNPs diferentes, los que contribuyen en
forma importante a las diferencias fenotípicas entre individuos 18.
Los barridos genómicos GWA comparan genotipos entre
casos y controles con el objeto de identificar genes de
susceptibilidad que presenten mayor frecuencia en los pacientes. A la fecha se han realizado varias investigaciones
de tipo GWA en DM1 y DM2, lo cual permite la integración y comparación de datos 19-21. Los análisis de GWA en
DM1 han confirmado que los genes más importantes en su
etiología son el gen que codifica para el locus IDDM2, así
como el gen IDDM1 del complejo HLA 19. Nuevas regiones ligadas a DM1, de acuerdo a estudios GWA, son genes
de la región 2q31-q33 como IDDM7 e IDDM12, así como
otras 6 regiones cromosómicas 19.
En DM2 las investigaciones clásicas de asociación han
identificado genes relacionados con la secreción de insulina (IRS-2 y CAPN10) y la resistencia a insulina (IRS-1 y
PPAR). Los estudios GWA han confirmado la importancia
de los genes ya descritos, pero ninguno conlleva un factor
de riesgo alto y tampoco se repiten en todas las poblaciones estudiadas. Estos resultados nuevamente sugieren que
176
aún quedan genes de susceptibilidad a DM2 por descubrir 20,21.
Un análisis de más de 116.000 SNPs en mexicanos americanos encontró asociación con variantes en genes ya conocidos, con variantes en intrones o regiones no codificantes
y también genes que no se habían relacionado con DM2, lo
cual confirma la capacidad de los análisis GWA de aportar
nuevos loci para el estudio de esta enfermedad (13 SNPs
asociados a DM2) 20.
El estudio del Wellcome Trust Case Control Consortium
(WTCCC) de 50 laboratorios británicos en relación al
riesgo genético de 7 enfermedades crónicas, entre ellas
la DM1 y la DM2, analizó 500.000 marcadores genéticos
en 14.000 pacientes y 3.000 controles 21. En DM2 se confirmó la contribución de variantes de los genes PPARG,
KCNJ11 (“the inwardly-rectifying Kir6.2 component
of the pancreatic beta-cell KATP channel”), y TCF7L2
(“transcription factor7-like 2”). Se descubrieron 2 loci
nuevos correspondientes al gen FTO (“Fat-mass and obesity-associated”) y a SNPs del intron 5 del gen CDKAL1
(“CDK5 regulatory subunit-associated protein1-like1”) de
función desconocida. También se encontraron 3 loci nuevos asociados a DM1 21.
Investigación genética en ND y ECV
El análisis genético tradicional no ha identificado genes
relacionados con ND. Se ha descrito que la nefrina, una
proteína fundamental del diafragma de filtración, se encuentra disminuida en la ND 22,23. Esta proteína fue descubierta en 1999 porque sus mutaciones producen el síndrome nefrótico congénito finlandés 24. Se han descrito más de
100 SNPs en el gen que codifica para esta proteína, y no
está claro si alguna de estas variantes genéticas se relaciona con la ND. Daimon y cols. 25 describieron que un SNP
en el promotor del gen de la nefrina tiene relación con la
intolerancia a la glucosa, aunque no con ND.
¿Cómo saber si alguno de estos SNPs tiene importancia
en esta enfermedad? Una estrategia consiste en realizar un
análisis bioinformático de los SNPs descritos en el gen de
interés descartando los de bajo o nulo riesgo e identificando SNPs que potencialmente podrían ser de riesgo, pues
producirían una proteína alterada que sería fundamental
en la etiología de la patología. Sin embargo, es importante
verificar hasta donde sea posible si el SNP sugerido como
de riesgo, genera un producto alterado o causa un efecto
in vivo. Por ejemplo, el análisis informático del SNP intrónico rs#466452 del gen de la nefrina sugería un cambio
en el procesamiento del transcrito, dado que afectaría un
putativo sitio de regulación 26. Sin embargo, su análisis en
230 individuos chilenos indicó que este SNP se encuentra
con igual frecuencia en pacientes diabéticos y controles
sanos, y no tendría relación con el desarrollo ni la progresión de ND en pacientes diabéticos tipo 1 o tipo 2 27. Más
aún, el análisis directo del mRNA de nefrina aislado de
una biopsia renal obtenida de un paciente que presentaba
la variante genética del SNP rs#466452, indicó que el procesamiento de dicho transcrito era normal 27.
Los pacientes con ND presentan mayor riesgo de ECV,
sin embargo, no se conocen los mecanismos que expliquen esta relación. Se ha descrito que la insulina regula
la transcripción de algunos genes (incluyendo su propia
expresión), a través de su interacción con elementos regulatorios presentes en el promotor denominados elementos
GAGA 28. Una hipótesis interesante es analizar el nivel de
expresión de genes regulados por insulina y relacionados
ya sea con ND y/o ECV, el que pudiera estar alterado por
la presencia de SNPs en dichos elementos. Un análisis
bioinformático del promotor del gen de nefrina detectó la
presencia de estos elementos GAGA, sin embargo, un estudio piloto en pacientes diabéticos con y sin ND y ECV
no detectó alteraciones en estos elementos regulatorios 29.
A diferencia de los estudios “gen a gen”, los análisis de
GWA han logrado resultados promisorios. En 2007 se publicaron los primeros resultados del proyecto FIND (“Family Investigation of Nephropathy and Diabetes”) que
comparan cientos de parejas de hermanos diabéticos con y
sin ND de diversos grupos étnicos. Se detectó asociación
de las regiones cromosómicas 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 y
18q22.3 con ND y 2q14.1, 7q21.1 y 15q26.3 con albuminuria 30. Una segunda publicación de FIND, en la cual se
analizan 882 parejas de hermanos diabéticos revela una
fuerte asociación entre filtración glomerular y los cromosomas 1q43, 7q36.1, 8q13.3 y 18q23.3. Además en familias mexicanas-americanas se encontró asociación con el
cromosoma 2p13.3 31.
Nuevo nivel de regulación de la expresión génica: microRNA
Una clase importante de elementos reguladores de la expresión génica son los microRNAs (miRNAs), pequeñas
cadenas de ácido ribonucleico de 20 a 27 nucleótidos, que
modulan múltiples actividades biológicas (Figura 2). Considerados inicialmente como curiosidades en el desarrollo de un nemátodo modelo, en el año 2001 se confirmó
su existencia en vertebrados y actualmente han emergido
como un nivel de control de genes esencial en todos los
genomas de animales y plantas 32. Se ha demostrado que
estos miRNAs inhiben la expresión de múltiples genes reguladores del desarrollo y proliferación 32 y serían importantes en la patogenia y potencialmente una herramienta
de diagnóstico de muchas enfermedades. Cada miRNA
puede inhibir la expresión de unos pocos a más de 800
genes 33, con un promedio de 200 transcritos 34, por lo cual
estos pequeños RNA resultan ser reguladores maestros de
procesos biológicos, modulando la expresión de conjuntos de genes relacionados 35. Actualmente, se conocen más
de 300 miRNAs humanos distintos, tales como miR-124,
miR-let7b, entre otros, los cuales en su conjunto regulan
alrededor de 20.000 genes en nuestro genoma. Sin embar-
go, aún son muy pocos los genes blanco identificados y
validados experimentalmente para cada uno de ellos 32. A
su vez, un mismo gen puede ser regulado por más de un
miRNA 34.
MicroRNAs y DM2
En 2004 se identificaron miRNAs específicos de páncreas
en células de islotes de ratón y de líneas celulares beta y
alfa 36. El microRNA más abundante encontrado en páncreas se denomina miR-375 y su sobre-expresión inhibe la
secreción de insulina mediada por glucosa; la disminución
de miR-375 aumenta la secreción de insulina. El mecanismo de acción propuesto es coherente con un efecto a nivel
de exocitosis de insulina. Mediante análisis bioinformático se propuso que el mRNA de miotrofina (Mtpn) podría
ser un blanco de miR-375 36. Los resultados experimentales
validan a Mtpn como blanco de este miRNA. La miotrofina sería importante en las etapas finales de la exocitosis
de la insulina y el miR-375 (u otros miRNAs) podría ser
utilizado para el desarrollo de terapias para DM2 35. Otro
transcrito blanco de miR-375 es el receptor 2 de adiponectina 35, lo cual sugiere interesantes conexiones metabólicas, puesto que podría actuar también a nivel de la acción
de la insulina (Figura 3).
MicroRNAs y ND
En 2007 se demuestra la participación de un miRNA en la
compleja regulación de un gen relacionado con ND. Este
miR-192 se expresa exclusivamente en riñón. Uno de los
blancos de miR-192 es el transcrito de SIP1, una proteína
que interactúa con un factor de transducción de señales.
Al unirse a su blanco, miR-192 inhibe la traducción de
SIP1, que a su vez reprime el gen que codifica la proteína
de colágeno 1α2. SIP1 ejerce su acción biológica mediante su unión a un elemento regulatorio del promotor del
gen de colágeno 1α2 (E-box) 37. De este modo miR-192
regula en forma indirecta la síntesis de colágeno 1α2, una
proteína de la matriz extracelular que está aumentada en
ND. La expresión de colágeno 1α2 no sólo es regulada por
SIP1, sino que también por la proteína represora δEF1,
que también se une a los mismos elementos de tipo E-box.
Una observación interesante es que miR-192 actúa como
inhibidor en forma sinérgica con δEF1, lo cual indica que
los miRNA no sólo interactúan con ácidos nucleicos, sino
que también existen interacciones entre microRNA y proteínas 37.
MicroRNAs y enfermedad coronaria
La mayoría de las funciones de Angiotensina II (Ang II)
son mediadas por AT1R, su receptor, una proteína G que
gatilla diversas vías de transducción de señales. Se había
descrito que el polimorfismo +1166 A/C en la región 3’
no traducida tenía relación con hipertensión 38. Un hallazgo reciente demuestra que la región 3’ es complementaria
al miRNA-155, indicando que AT1R es uno de sus genes
177
blanco. La presencia de un polimorfismo en esta secuencia
modula la efectividad biológica de la represión ejercida
por miR-155, afectando de este modo el número de receptores AT1R presentes en la célula, y por ende la respuesta
fisiológica de Ang II 39.
Proyecciones futuras
Los estudios de tipo GWA confirman que la base genética
de la DM2 y de sus complicaciones corresponde a la participación de múltiples genes. Su mayor aporte consiste en
revelar la contribución de diversas regiones cromosómicas
y nuevas secuencias relevantes. Una vez identificados los
genes localizados en estas regiones, es posible investigar
su participación en la etiopatogenia de la DM tipo 2 y
de sus complicaciones. El estudio de los microRNA permitió descubrir su capacidad de regular la expresión de
sus genes blanco, pero además de interactuar entre ellos
o con proteínas regulatorias. Este nuevo escenario revela
la infinita complejidad de las redes de regulación de la
expresión génica en la célula.
¿De qué manera se podrían aplicar estos nuevos conoci-
Datos
Exposición a riesgos
Sub-clínicos
Sub-clínicos
• Genéticos
• Medio ambientales
• Pérdida de podocitos
• Hiperfiltración
• Progresión
• Disminución de
la tasa de filtración
glomerular
• Marcadores Genéticos
(sangre)
• Biomarcadores
(orina, plasma)
• Estilo de vida (dieta, ejercicio)
• Marcadores Moleculares
(biopsia)
Paradigma
Nuevo
• Predecir manifestaciones
• Prevenir manifestaciones
Figura 1. Medicina personalizada en la Nefropatía Diabética.
Adaptado de Susztak y Böttinger 17
178
IR
Inicio
Tiempo (años)
Eventos
Albuminuria
Inicio
Diabetes
Inicio
Manifestaciones
mientos a la clínica? En 2005 se publicó un análisis sistemático de perfiles de expresión de todos los miRNAs
conocidos en colecciones de tejidos tumorales y líneas
celulares representantes de múltiples tipos de tumores 40.
Para su sorpresa, los autores encontraron que los miRNas
presentaban perfiles de expresión diferenciales según el
tipo de cáncer. Más aún, se observó un agrupamiento jerárquico según el origen y linaje celular de los tejidos.
Este ordenamiento fue mucho más claro que el análisis de
perfiles de expresión de genes que codifican para proteínas. Los resultados reportados en este trabajo sugieren que
una disminución en la expresión de ciertos miRNAs podría
contribuir en forma causal en la generación o mantención
de procesos oncogénicos y a su vez surge la posibilidad
de utilizar un pequeño número de miRNAs como potentes
instrumentos de clasificación y diagnóstico40. Es posible
que en un futuro cercano, un análisis similar de la diabetes
permita visualizar no sólo un nuevo nivel de comprensión
de las bases genéticas de esta compleja enfermedad crónica, sino que el surgimiento de nuevas herramientas de
diagnóstico y estrategias terapéuticas.
• Marcadores clínicos
• Patología
Actual
• Detectar manifestaciones
• Tratar manifestaciones
Figura 2. Síntesis de miRNA
Los miRNAs son codificados por genes que se transcriben generando un RNA precursor primario (pri-miRNA) capaz de plegarse
sobre sí mismo. Los pri-miRNAs se procesan a pre-miRNA, los cuales mediante cortes con enzimas específicas (DICER) forman los
miRNAs maduros, que ejercen su función regulatoria a nivel post-transcripcional. Los miRNA se unen por complementariedad
de bases a mRNAs específicos (secuencias blanco de 6-8 nucleótidos) con la ayuda de complejos proteicos (RISC) y catalizan su
degradación o inhiben su traducción. [Adaptado de Gauthier, y Wollheim 35].
5 1 - GUUUCGUGUUGCAA ------- GAACAAAUGGA Mtpn
3 1 - AGUGCGCU ---CGGCUUGCUUGUUU
miR-375
Figura 3. Regulación del mRNA de miotrofina (Mtpn) por miRNA-375
A. La exocitosis de insulina requiere de la acción de la miotrofina, cuya traducción es inhibida por miRNA-375.
B. La región 3’ no traducida del mRNA de Mtpn correspondiente presenta un sitio único de unión de miRNA-375 por
complementariedad de bases perfecta a una secuencia de 7 nucleótidos CUUGUUU y una región de complementariedad
imperfecta. [Adaptado de Poy et al. 36].
179
Referencias
1. Mella I, García de los Ríos M, Parker M, Covarrubias A. 1981.
Prevalencia de la diabetes en el Gran Santiago, Chile. Rev Med Chile
109:869-875.
2. Baechler R, Mujica V, Aqueveque X, Ramos L, Soto A. 2002. Prevalencia de diabetes mellitus en la VII Región de Chile. Rev Med Chile
130:1257-1264.
3. Lapuz MH. 1997. Diabetic nephropathy. Med Clin of North Am
61:679-88.
4. Foley RN, Culleton BF, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray
DC, et al. 1997. Cardiac disease in diabetic end-stage renal disease.
Diabetologia 40:1307-1312.
5. Gu K, Cowie CC, Harris MI. 1999. Diabetes and decline in heart
disease mortality in US adults. JAMA 281:1291-1297.
6. Pincus G, White P. 1933. On the inheritance of diabetes an analysis of
675 family histories. Am J Med Sci 186: 1-14.
7. Awareness of family health history as a risk factor for disease - United
States. 2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 53:1044-1047.
8. Hariri S, Yoon PW, Qureschi N, Valdez R, Scheuner MT, Khoury MJ.
2006. Family history of type 2 diabetes: A population-based screening
tool for prevention? Genet Med 8:102-108.
9. Pyke DA. 1979. The genetic connections. Diabetologia 17:333-343.
10.King H, Aubert RE, Herman WH. 1998. Global burden of diabetes
1995-2025. Diabetes Care 21:1414-1431.
11. Santos JL, Pérez-Bravo F, Carrasco E, Calvillán M, Larenas G, Albala
C. 2001. Low prevalence of type 2 diabetes despite a high average body
mass index in the aymara natives from Chile. Nutrition 17:305-309.
12.Pérez-Bravo F, Carrasco E, Santos JL Calvillán M, Albala C. 2001.
Prevalence of type 2 diabetes and obesity in rural mapuche population
from Chile. Nutrition 17: 236-238.
13.Florez JL, Manning, AK, Dupuis J, McAteer J, Irenze K, Gianniny L
et al. 2007. A 100K Genome-Wide-Association Scan for Diabetes and
related traits in the Framington Heart Study. Diabetes 56:3063-3074.
14.Freedman BI, Tuttle AB, Spray BJ. 1995. Familial predisposition to
nephropathy in African-Americans with non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Am J Kidney Dis 25:710-713.
15.Kopyt NP. 2005. Slowing progression along a renal disease continuum.
J Am Osteopath Assoc 105:207-215.
16.Lewis E, Hunsicker L, Bain R, Rhode R. 1993. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J
Med 329:1456-1462.
17.Susztak K, Böttinger EP. 2006. Diabetic Nephropathy: a frontier for
personalized medicine. J Am Soc Nephrol 17:361-367.
18.Stoneking, M. 2001. Single nucleotide polymorphisms. From the evolutionary past… Nature 409:821-822.
19.Hirschhorn JN, Daly MJ. 2005. Genome-wide association studies for
common diseases and complex traits. Nat Rev Genet 6:95-108.
20.Hayes, GM., Pluzhnikov, A, Miyake, K, Sun, Y, Ng, MCY, Roe, CA, et
al. 2007. Identification of Type 2 diabetes genes in Mexican americans
through Genome-wide association studies. Diabetes 56:3033-3044.
21.Wellcome Trust Case Control Consortium. 2007. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common
22.Koop K, Eikmans M, Baelde HJ, Kawachi H, de Heer E, Paul LC,
et al. 2003. Expression of podocyte-associated molecules in acquired
human kidney diseases. J Am Soc Nephrol 14:2063-2071.
23.Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri
R, et al. 2004. Selective impairment of gene expression and assembly
Agradecimientos
of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney Int 65:2193-2200.
24.Lenkkeri U, Mannikko M, McCready P, Lamerdin J, Gribouval O,
Niaudet P, et al. 1999. Structure of the gene for congenital nephrotic
syndrome of the finnish type (NPHS1) and characterization of mutations. American J Hum Genet 64:51-61.
25.Daimon M, Ji G, Oizumi T, Kido T, Baba M, Jimbu Y, et al. 2006.
Association of nephrin gene polymorphisms with type 2 diabetes in a
Japanese population: The Funagata study. Diabetes Care 29:1117-1119.
26.Cartegni L, Wang J, Zhu Z, Zhang MQ, Krainer AR. 2003. ESEfinder:
A web resource to identify exonic splicing enhancers. Nucl Acids Res
31: 3568-3571.
27.González R, Tirado A, Rojas LA, Ossandón F, Alvo M, Wolff C, et al.
2008. Identification and frequency analysis of the putatively pathogenic
intronic single nucleotide polymorphism rs#466452 of the nephrin gene
in a pilot study of patients with diabetic nephropathy. (manuscrito en
revisión , enviado a J Diab Compl).
28.Kennedy GC, Rutter WJ. 1999. Pur-1, a zinc-finger protein that binds to
purine-rich sequences, transactivates an insulin promoter in heterologous cells. Proc Nat Acad Sci 289:11498-11502.
29.González R, Tirado A, Balanda M, Alvo M, Barquin I, Durruty P, et al.
2007. A pilot study on genetic variation in purine-rich elements in the
nephrin gene promoter in type 2 diabetic patients. Biol Res 40:357-364.
30.Iyengar SK, Abboud HE, Goddard KA, Saad MF, Adler SG, Arar
NH, et al. 2007. Family Investigation of Nephropathy and Diabetes
Research Group. Genome-wide scans for diabetic nephropathy and
albuminuria in multiethnic populations: the family investigation of
nephropathy and diabetes (FIND). Diabetes 56:1577-85.
31.Schelling JR, Abboud HE, Nicholas SB, Pahl MV, Sedor JR, Adler
SG, et al. 2008. Family Investigation of Nephropathy and Diabetes
Research Group. Genome-wide scan for estimated glomerular filtration
rate in multi-ethnic diabetic populations: the Family Investigation of
Nephropathy and Diabetes (FIND). Diabetes 57:235-43.
32.Bartel, DP. 2004. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and
function. Cell 116:281-297.
33.Rajewsky, N. 2006. MicroRNA target predictions in animals. Nat Genet
38:S8-S13.
34.Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, et al. 2006. Combinatorial microRNA target predictions. Nat.
Genet 37:495-500.
35.Gauthier, BR, Wollheim, CB. 2006. MicroRNAs: riboregulators of
glucose homeostasis. Nature Med 12:36-29.
36.Poy MN, Eliasson L, Krutzfeldt J, Kuwajima S, Ma X, MacDonald
PE, et al. 2004. A pancreatic islet-specific microRNA regulates insulin
secretion. Nature 432:226-230.
37.Kato M, Zhang J, Wang M, Lanting L, Yuan H, Rossi JJ, et al. 2007.
MicroRNA-192 in diabetic kidney glomeruli and its function in TGFβ-induced collagen expression via inhibition of E-box repressors. Proc
Nat Acad Sci 104:3432-37.
38.Bonnardeaux A, Davies E, Jeunemaitre X, Féry I, Charru A, Clauser
E, et al. 1994. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in
human essential hypertension. Hypertension 24:63-69.
39.Martin MM, Buckenberger JA, Jiang J, Malana GE, Nuovo GJ,
Chotanni M, et al. 2007. The human angiotensin II type 1 receptor
+1166 A/C polymorphism attenuates microRNA-155 binding. J Biol
Chem 288:24262-24269.
40.Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, et al.
2005. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature
435:834-838.
Agradecemos al Sr. Ares Tirado S. por su colaboración en la confección de las figuras.
180
Cáncer Papilar de Tiroides a la luz de las evidencias
actuales
Lorena Mosso G.
Papillary thyroid cancer. An update
Profesor Adjunto,
Departamento de
Endocrinología
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Correspondencia a:
Dra. Lorena Mosso.
Departamento de
Endocrinología, P.
Universidad Católica de
Chile, Lira 85, 5° piso,
Santiago, Chile. e-mail:
[email protected]
The new screening and diagnostic tools for thyroid cancer lead to a higher prevalence of the disease. This requires
a new approach to the therapy of thyroid cancer, that usually has an indolent and slow evolution. The incidence of
microcarcinoma is increasing since the vast majority of thyroid cancers are diagnosed during a screening ultrasonography. In papillary thyroid cancer there is a familial aggregation and close relatives of an index patient have
three to six times more risk of having the disease. Exposure to radiation, older age and association with other thyroid
diseases are external risk factors for the disease. Thyroid cancer is staged using TNM classification, that allows to
establish prognosis. There is still discussion about the best treatment in early stages of the disease. Our working
group always recommends total thyroidectomy and radioiodine ablation to obtain a better control and survival and
reduce the risk of relapse.
E
Introducción
n los últimos años, la prevalencia del cáncer de tiroides ha aumentado en paralelo a la aparición de
nuevas técnicas de tamizaje y al uso masivo de la
ecografía como técnica de detección de nódulos tiroideos.
Los nódulos tiroideos pueden encontrarse hasta en el 60%
de la población dependiendo de la técnica utilizada. De
estos, del 0,6 al 12% pueden ser malignos.
Numerosos estudios han alertado acerca de una “epidemia” de cáncer tiroideo. En los EEUU existieron 25.690
casos nuevos el año 2005 y 1.460 personas fallecieron por
esta neoplasia 1,2. En Francia, se ha comunicado un dramático aumento de la incidencia de cáncer tiroideo de 8,1%
y 6,2% por año en mujeres y hombres, respectivamente 3,4.
Recientemente, un estudio poblacional en el estado de
Minnesota de la Mayo Clinic, comunicó el aumento de
la incidencia de cáncer tiroideo en mujeres desde 2,7 por
100.000 personas/año en el periodo 1935-1949 a 9,2 por
100.000 personas año en el periodo 1990-1999 y en hombres de 0,8 a 5 por 100.000 personas año en los mismos
lapsos 5. La American Cáncer Society señaló en 2003 un aumento de la incidencia de 5% por año en la última década.
El incremento de prevalencia también ha sido comunicado
por otros países como Canadá, Italia, Alemania, España y
Australia entre otros (6-9). El aumento de la prevalencia de
este cáncer obliga a analizar sus posibles causas; en este
sentido, se han invocado factores como la exposición a las
182
radiaciones ionizantes, la predisposición genética, la residencia en áreas de bocio endémico y la historia de patologías tiroideas previas, entre otros 1,10. Pese a lo anterior,
ninguno de estos factores por sí solo, salvo el caso puntual
de Chernobyl 11 puede explicar el aumento observado. Es
necesario entonces, reconocer que la prevalencia de cáncer tiroideo puede estar siendo influenciada por las nuevas
técnicas de pesquisa y diagnóstico 12.
Recientemente, en la experiencia del Hospital Clínico de
la Pontificia Universidad Católica comunicamos un dramático aumento del número de tiroidectomías por cáncer
de tiroides, llegando a quintuplicarse en los últimos 10
años (Fig. 1) 14. Por otra parte, se observó un aumento significativo del porcentaje de casos de “microcáncer” en
relación a los cánceres de tamaño mayor a 1 cm, desde
17,6% en 1992 a 40% del total de los cánceres tiroideos
en el año 2003.
El aumento de casos de cáncer operados, no necesariamente refleja aumento de la prevalencia de la enfermedad, ya que ello podría estar dado por situaciones como la
precocidad del diagnóstico clínico, la mayor y mejor utilización de tecnologías diagnósticas (ecografía, punción
tiroidea), estudio afinado de piezas quirúrgicas, o cambios
en el comportamiento biológico del tumor.
En paralelo al aumento de pacientes, los clínicos hemos
observado un mayor número de casos de comportamiento
agresivo y de “microcáncer” tiroideo 15.
El diagnóstico de cáncer tiroideo parte del hallazgo de un
“nódulo”, cuya incidencia es variable, dependiendo de la
población analizada y del método empleado. Un estudio
más reciente, realizado en 100 voluntarios asintomáticos
encontró que 67% tenía tiroides uni o multinodular. La
prevalencia de nódulos fue mayor en las mujeres (72% vs
41%, p <0,02) 16.
En autopsias de 821 sujetos con examen clínico normal, se
encontró que 49,5% de las glándulas contenía uno o más
nódulos y que 35,5% de éstos medían más de 2 cm. Otro
estudio, también en pacientes supuestamente normales,
mostró nódulos tiroideos en 32,5% de ellos 17. No existen
estudios observacionales prospectivos que permitan establecer el pronóstico de los nódulos tiroideos incidentales.
Los estudios transversales de necropsias, anteriormente
citados, muestran que la frecuencia de malignidad en nódulos tiroideos incidentales varía entre 0,4% y 12,5% 18.
La variabilidad de estas cifras se explica por las características de las muestras de las poblaciones seleccionadas.
En un estudio de autopsias no seleccionadas, se encontró
un nódulo maligno en 4,2% de los bocios nodulares 16. La
prevalencia de cáncer oculto de tiroides varía entre 3,9%
y 4,1% en población de EE.UU., correspondiendo casi la
totalidad de ellos al tipo de carcinoma papilar 19,20. Es muy
relevante hacer notar que pese al aumento de la incidencia
del cáncer de tiroides, esto no se ha acompañado de aumento de la mortalidad por su causa 21.
Dada la gran prevalencia de nódulos tiroideos en nuestra
población, la simple extrapolación de cifras buscando la
eventual prevalencia de cáncer de tiroides resulta muy elevada creando un gran desafío clínico respecto del manejo
diagnóstico y terapéutico. Esta revisión está orientada al
clínico y circunscrita al cáncer papilar de tiroides (CPT),
dado que es el subtipo que representa más del 90% de los
casos.
Etiología
El proceso de oncogénesis es concebido actualmente como
una serie de hechos genéticos y ambientales que alteran el
control de la proliferación y diferenciación celular. La mayor parte de los carcinomas tiroideos son monoclonales;
estos tumores son, por lo tanto, la progenie de una célula
que ha escapado a los mecanismos de división celular normal. En este contexto, podemos distinguir en el cáncer de
tiroides mecanismos genéticos y otros factores:
Mecanismos genéticos
En los últimos años se ha acumulado una nutrida información referente a la expresión de la oncogénesis en el tejido tiroideo humano. Los “oncogenes”, que habitualmente
permanecen “dormidos”, al activarse por traslocaciones
cromosómicas, deleciones o mutaciones, inducen en células normales crecimiento descontrolado. Para producir
una transformación maligna es necesaria la activación de
más de un oncogen o la concomitancia de ella con la inac-
tivación de un gen supresor del crecimiento.
El proto-oncogen c-myc es expresado en adenomas y carcinomas tiroideos y es estimulado por TSH; mutaciones
y sobre-expresión del h-ras se han descrito en CPT, pero
también en bocios multinodulares. La expresión tiroidea
del oncogen ret/PTC1 puede inducir CPT. Mutaciones del
BRAF también son frecuentes en CPT llegando a presentarse hasta en el 44% de los casos 22; en especial, la mutación
BRAF V600E se ha asociado con CPT de comportamiento
agresivo y las mutaciones del Ras a subtipos de alta recurrencia y menor sobrevida 23. Muchos otros genes, como
el gen supresor de tumores TSG101, galectina 3, timosin
beta 10, hTERT, CD97, VEGF, se han descrito en CPT, sin
embargo, no está claro si son causa o consecuencia. Las
mutaciones del receptor de TSH no se han relacionado con
el proceso tumoral; más bien la pérdida de expresión de
ese receptor se asocia a mal pronóstico. La deleción de genes supresores tumorales como p53y RB ha sido descrita
en CPT 24. Algunos de estos oncogenes y sus mutaciones se
han utilizado como marcadores tumorales de diseminación
y gravedad; por ejemplo, el PX8-PPAR gamma se asocia
a multifocalidad e invasión vascular, las mutaciones del
RAS se asocian a tamaño tumoral, invasión extratiroidea,
diseminación y recurrencia tumoral, y la osteopontina a
comportamiento agresivo. El problema está en que la sola
expresión de estos marcadores no implica siempre malignidad y se han descrito en lesiones benignas.
Si bien el CPT no se considera un cáncer familiar, existe un riesgo 3 veces mayor de contraer la enfermedad en
hijos de pacientes con CPT y 6 veces si el afectado es
un hermano. Recientemente, nuestro grupo ha descrito las
características de esta asociación familiar de CPT 25. La
inclusión de CPT dentro de síndromes de neoplasias familiares tales como el síndrome de Cowden (asociación
con hamartomas y carcinomas de varios tejidos, principalmente mama), Gardner (pólipos intestinales, osteomas,
fibromas, lipomas), Carney (nódulos adrenales, adenomas
pituitarios, mixomas) u otros como el Turcot (tumores cerebrales y pólipos intestinales) es rara 26.
Otros factores
Radiación externa
Winship describió en el 80% de 562 niños con cáncer de
tiroides, el antecedente de radiación (500 a 2000 rads) en
el área del tiroides, como tratamiento de la hiperplasia
del timo o de adenoides. El periodo de latencia entre la
exposición y el tumor podía ser de hasta 20 años27. Actualmente, sabemos que la incidencia es proporcional a la
dosis. En pacientes sometidos a radiación por linfoma de
Hodgkin se describió un 1,7% de CPT cuando la exposición era mayor a 500 rads, lo que equivale a 5,5 casos por
millón de personas expuestas por rad al año 28,30. Dosis menores de radiación externa no se han asociado a una mayor
incidencia de cáncer. Luego del accidente de Chernobyl
183
la incidencia de cáncer de tiroides en los niños expuestos subió de 1/106 a 100/106. La tiroides de los adultos
mayores de 35 años es menos sensible a las radiaciones
externas; las mujeres son más sensibles que los hombres,
lo que se ha relacionado al rol que la autoinmunidad pudiera ejercer como factor predisponente para la formación
de tumores 31.
Desde el punto de vista clínico la recomendación vigente
es que pacientes que han recibido más de 20 rads deben ser
sometidos a estudio para descartar enfermedad tiroidea 32.
La relación entre el uso de yodo radioactivo para tratar enfermedades benignas de la tiroides y la subsiguiente aparición de cáncer tiroideo ha motivado numerosos estudios y
es un tema aún controversial. El yodo radioactivo induce
cambios nucleares con aumento de la actividad mitótica
y otras alteraciones histológicas 33; por otra parte, se ha
descrito aumento de la incidencia de nódulos tiroideos en
pacientes tratados por enfermedad de Graves en su infancia, pero, no se ha demostrado mayor riesgo de cáncer en
este grupo 34, 35.
Yodo
En áreas de bocio endémico por falta de yodo se ha encontrado aumento de cánceres tiroideos de tipo folicular, probablemente asociado a la estimulación crónica por TSH;
sin embargo, con el aumento del aporte de yodo y también
en áreas de exceso de consumo del halógeno se ha descrito
aumento del CPT.
Asociación con otras patologías tiroideas:
Se ha descrito la co-existencia del CPT con enfermedad
de Hashimoto en cerca de 2% a 4%, y que en el caso de
cáncer papilar familiar pareciera ser más frecuente 25. También, en enfermedad de Graves algunas series han descrito
hasta 10% de cáncer 36; sin embargo, muchos de estos datos
provienen de series quirúrgicas o de pacientes seleccionados por presentar grandes bocios. Se ha descrito que el
riesgo de cáncer en pacientes con enfermedad de Graves
está aumentado en 2 a 3 veces, planteando la posibilidad
de que los anticuerpos anti receptor de TSH posean un rol
patogénico, lo que no ha sido probado 37,38.
Edad, factores raciales y género
La incidencia mayor del CPT se da entre la tercera y cuarta década de la vida y su incidencia aumenta con la edad 39.
El CPT en los niños es particularmente agresivo con gran
tendencia a generar metástasis, pero sin condicionar mayor mortalidad. Los datos epidemiológicos son escasos;
en EE.UU., se observa mayor incidencia en mujeres de
raza blanca versus las de raza negra (11,2 vs 5.8). Por
otra parte, se ha comunicado mayor incidencia en mujeres filipinas y vietnamitas, sin poder establecerse si ello
está asociado a la alimentación. En mujeres la incidencia
global es mayor que la de los hombres con una relación
3 a 4 por 1; sin embargo, en la etapa pre-puberal y en la
184
postmenopausia la incidencia es igual para ambos sexos,
no habiéndose identificado algún factor que estuviese asociado a los estrógenos 40.
Presentación clínica
Hasta hace algunos años podíamos decir que el CPT se
presentaba con mayor frecuencia como un nódulo tiroideo palpable, que podía ser único o en el contexto de un
bocio multinodular; en los últimos años hemos observado
gran aumento de cáncer descubierto accidentalmente, debido al mayor uso y mejor calidad de la ecografía cervical
como método complementario de examen 14,41. En los dos
últimos años, en nuestro centro se han intervenido más
casos de “microcarcinoma” que de cánceres posibles de
ser detectados al examen clínico, lo que, aunque no refleja
la situación nacional, pone de relieve el problema del enfrentamiento clínico del “microcarcinoma”.
Los “microcarcinomas” papilares (< 1 cm.) no son palpables en su gran mayoría y su diagnóstico corresponde a un
hallazgo ecográfico y certificado por la punción biopsia
con apoyo de esta última. Otra forma de diagnóstico de
estos cánceres pequeños, es como hallazgo post operatorio después de una tiroidectomía total por enfermedad
benigna (5%-10%). Probablemente estos “microcanceres”
corresponden a lo que antiguamente llamábamos “tumores
ocultos”, descritos como hallazgos en trabajos de autopsias con cortes del total de la glándula tiroides a intervalos
de 1 a 2 mm; se describió este tipo de tumor en hasta el
6% de la población adulta fallecida en EE.UU. por causas
no tiroideas 42,41. El problema del “microcarcinoma” es la
controversia en torno a la imposibilidad de predecir con
seguridad su comportamiento biológico; probablemente la
gran mayoría pudiera permanecer con un curso indolente o
estable, sin embargo, un subgrupo de ellos puede comportarse agresivamente; de este modo, mientras no contemos
con elementos predictores de mayor seguridad es adecuado no considerarlos “ocultos” y actuar consecuentemente
frente a un cáncer diagnosticado in vivo y no en autopsia 44. En este sentido, es muy clarificador el estudio observacional de “microcarcinomas” de Ito que señaló que ya
a los 6 meses del diagnóstico un porcentaje significativo
de casos tenía diseminación ganglionar linfática y un diez
por ciento aumentaba de tamaño lo que obligó a suspender
el estudio 44.
Otra forma de presentación del CPT es el hallazgo de una
adenopatía cervical palpable (10%-15% de los casos). La
presentación clínica por metástasis a distancia es rara,
ocurriendo en no más del 1%-2% de los casos y compromete con mayor frecuencia el pulmón. En niños el nódulo
cervical sigue siendo la forma más típica de presentación,
no obstante la presencia de adenopatías es mucho más frecuente (50%-80%), pudiendo aparecer también en forma
agresiva con enfermedad localmente avanzada y metástasis a distancia 45.
Diagnóstico
De acuerdo a los consensos actuales frente a un nódulo
tiroideo de más de 1 cm está indicada la punción con aguja
fina (PAF); en nódulos menores de 1 cm, la presencia de
criterios ecográficos de malignidad, como microcalcificaciones, margen nodular irregular, flujo vascular intralesional o hipoecogenicidad, también podría inclinar al clínico
a solicitar la PAF. Sin embargo, por limitación técnica y
falta de evidencia de largo plazo, es cuestionable puncionar nódulos menores de 5 mm siendo recomendable observar ecográficamente su evolución 46,47.
La PAF es una excelente herramienta diagnóstica del CPT.
Su rendimiento es altísimo con un 1% de falsos positivos
y 2% de falsos negativos; debe tenerse presente que estos
resultados son los obtenidos en centros de gran experiencia y número de pacientes 47. Este procedimiento diagnóstico tiene muy baja morbilidad y puede repetirse durante
el seguimiento de un nódulo con punción previa negativa,
que haya cambiado, adquiriendo características sospechosas. Otro criterio para solicitar una PAF es el crecimiento
significativo de un nódulo (>20% en un año).
Etapificación
El riesgo de recurrencia y mortalidad para el CPT se
correlaciona con el tamaño del tumor primario, la invasión extratiroidea, las metástasis linfáticas y a distancia.
Existen sistemas que han intentado establecer el riesgo
de recurrencia y de mortalidad. Aunque existen muchas
clasificaciones para el CPT, la mayor parte de los consensos actuales recomiendan utilizar el sistema TNM de
la American Joint Committee on Cáncer 48,49. El TNM, al
igual que otras clasificaciones, considera factores propios
de la diseminación del tumor y además el factor pronóstico más importante que es la edad del paciente al momento
del diagnóstico. Con el sistema TNM se puede establecer
un riesgo de mortalidad a 10 años de 1,7% para el estadio
I, 15,8% para el estadio II, 30% para el estadio III y 60,9%
para el estadio IV50,51.
En la mayoría de los casos, el examen físico y la ecografía
son suficientes para determinar la extensión del tumor primario (T). Es recomendable que el examen físico incluya
una laringoscopia indirecta para documentar la movilidad
de las cuerdas vocales antes de la operación. En algunos
casos, cuando la clínica sugiere infiltración hacia la tráquea o esófago, o hay parálisis de cuerda vocal la nasofibroscopía y resonancia nuclear magnética son necesarias.
No se recomienda la tomografía axial computada (TAC),
ya que para que sea útil se necesita medio de contraste
yodado el cual interferirá con un eventual tratamiento posterior con yodo radioactivo.
Respecto de la evaluación de los linfonodos cervicales
(N), hasta un 20% de los pacientes tienen adenopatías no
palpables, que son detectadas por una ecografía cervical
dirigida realizada por un radiólogo familiarizado con las
vías de diseminación linfáticas del CPT 52,53.
La evaluación de las metástasis a distancia (M) por CPT
en general depende del compromiso local o regional. Así,
en un paciente con un tumor localizado y sin metástasis
linfáticas, como sucede en la gran mayoría, no se realiza preoperatoriamente en forma rutinaria la evaluación
de metástasis a distancia. En cambio, en un paciente con
enfermedad local y regional avanzada se puede considerar
efectuar una TAC de tórax sin medio de contraste.
La evaluación final del compromiso a distancia, se realizará posterior al tratamiento con yodo radioactivo por el
rastreo sistémico lo que hace posible visualizar la diseminación tumoral.
Tratamiento
Cirugía
El tipo de cirugía a realizar en CPT es aún motivo de controversia, especialmente en el estadio clínico I dado su
buen pronóstico general con sobrevida a 15 años de 95%
a 98% y a 30 años 95% las alternativas usadas en este
grupo han sido: lobectomia, lobectomía más lobectomía
contralateral intracapsular, tiroidectomía total o “casi” total y excisión radical 54,57. Algunos grupos han tratado de
definir pacientes de bajo y de alto riesgo para decidir el
abordaje quirúrgico; sin embargo, la gran limitante de esta
aproximación es que la categorización real del paciente no
es posible hacerla al momento de la cirugía dado que el estadio TNM sólo puede ser asignado con seguridad al final
del tratamiento contando con la información del rastreo
corporal. Si quisiéramos estratificar a los pacientes antes
de la cirugía, sería necesario incluir estudios avanzados
de imágenes y en todos los pacientes, dado que en muchos
casos la apreciación de “bajo riesgo” falla por multicentricidad, metástasis ganglionares ocultas y/o mayor agresividad de tumores pequeños 49,55.
Mazzaferri en su revisión de 576 casos de CPT encontró
que la tiroidectomía total reducía el riesgo de recurrencia,
y esto posiblemente debiera estar relacionado con mortalidad a mayor plazo 56. Los datos de largo plazo de la Clínica
Mayo mostraron que esta aproximación no disminuía la
mortalidad, pero sí la recurrencia local 57. En la Universidad de Chicago un estudio con 269 pacientes tuvo conclusiones semejantes demostrando a 12 años que la aproximación con tiroidectomía casi total o total se asociaba a
menor mortalidad y menor recurrencia en los estadios I y
II 58.
En nuestro centro preferimos la tiroidectomía total como
aproximación general inicial al CPT. Las ventajas de esta
conducta incluyen: 1) Disminución de la recurrencia local; 2) Posibilita el tratamiento con yodo radioactivo para
el manejo de la enfermedad microscópica y 3) Permite el
seguimiento con tiroglobulina. La desventaja es que la
lobectomía mas istmectomía, tendría menor morbilidad.
185
Sin embargo, en centros con gran numero de cirugías tiroideas como el nuestro (> 300 tiroidectomías por año) la
morbilidad es muy baja, permitiendo realizar la tiroidectomía total en forma segura. Dado que la gran mayoría
de los CPT son de tamaño menor a 4 cm y no invaden las
estructuran vecinas, la tiroidectomía total es suficiente en
aproximadamente el 80%-85% de los casos.
En estadios más avanzados puede requerirse la resección
de músculos pretiroideos o resecciones parciales de traquea o esófago, incluyendo el nervio laríngeo recurrente.
Las complicaciones específicas de la tiroidectomía total
son la lesión del nervio laríngeo recurrente (disfonía) y la
hipocalcemia. La gran mayoría de estas complicaciones
son leves y se recuperan dentro de los primeros 3 meses
de la operación; sin embargo, en cerca del 1% de los casos
puede haber una complicación potencialmente grave con
hipoparatiroidismo definitivo de difícil manejo o lesión
irreversible del nervio laríngeo recurrente. Otras complicaciones poco frecuentes son el hematoma cervical precoz
(12 hrs.) que ocurre en el 1-2% de los casos y la infección
de la herida operatoria (< 1%). A nivel regional, el CPT
puede dar metástasis linfáticas con una frecuencia que varía entre un 50%-80% de los casos. La disección cervical
se realiza en presencia de metástasis que, como se planteó
previamente, debieran estar diagnosticadas con una ecografía cervical de alta resolución en manos expertas.
Con este criterio, el porcentaje de pacientes que requiere
disección cervical al diagnóstico de un CPT es cercano al
20%-25%. En el resto la metástasis linfática microscópica
es tratada con el yodo radioactivo. La recidiva linfática
del CPT luego de una tiroidectomía total completada con
yodo radioactivo es de aproximadamente 10% a 15%. En
los pacientes con metástasis linfáticas clínicamente evidentes, ya sea al diagnóstico inicial o como recidiva, debe
realizarse una disección cervical formal que incluye la resección, tanto de la enfermedad macroscópica, como del
tejido linfático en riesgo de presentar metástasis (> 20%).
Esto significa que la disección debe incluir los niveles II,
III y IV (cadena yugular profunda), el nivel Vb (región
supraclavicular) y nivel VI (región paratraqueal) 59. A pesar de que el control regional de los linfonodos metastáticos no influye mayormente en la sobrevida de pacientes
con CPT, realizar disecciones más limitadas tiene riesgo
importante de recurrencia cervical. La re-exploración cervical por recurrencia ganglionar produce más morbilidad,
particularmente en la región paratraqueal (nivel VI), por
mayor riesgo de lesión de los nervios laríngeos recurrentes y de daño isquémico de las glándulas paratiroides 61.
Además, la cirugía por recurrencia implica un alto costo
económico, psicológico y físico para los pacientes.
En estadios más avanzados, III y IV, se han agregado en
los últimos años técnicas adyuvantes intraoperatorias
como radiación, hipertermia endotraqueal y otras 61.
186
Yodo Radioactivo
El uso del yodo radioactivo post quirúrgico en el manejo
del CPT cumple diversas funciones:
Ablación: permite la erradicación del remanente de tejido
tiroideo normal, asegurando la posibilidad de contar con
la tiroglobulina (proteína específica) como marcador plasmático para el seguimiento tumoral.
Tratamiento: Irradiación localizada de enfermedad tumoral persistente conocida o desconocida al momento del
tratamiento. La avidez por el yodo de las células tiroideas
y de la mayor parte de las células tumorales permite su
captación por ellas. Dada la gran prevalencia de enfermedad linfática microscópica, el yodo radioactivo con el
rastreo sistémico posterior, permite descubrir la enfermedad oculta y tratarla a la vez. La dosis de yodo-131 se
administra aproximadamente a las 4 semanas de la tiroidectomía, cuando los niveles de TSH sean > 30 u/dL para
así maximizar la captación. A los siete días de la dosis se
realiza el rastreo sistémico corporal total para localizar el
remanente y visualizar posibles metástasis.
Seguimiento: Es posible usar el yodo radioactivo en dosis
bajas (5 mCi) para estudios de seguimiento en pacientes
de riesgo moderado o alto.
Supresión con Levotiroxina
Dado que potencialmente la TSH puede estimular el crecimiento de células tiroideas malignas que no fueron eliminadas por el yodo-131, el tratamiento con levotiroxina
no solo debe reemplazar la función tiroidea, sino también
suprimir la secreción de TSH hipofisiaria. Se busca una
dosis que logre reducir la TSH a valores <0,1, sin que la
T4 sobrepase el límite alto de la normalidad, lo que deja al
paciente en un estado de hipertiroidismo subclínico.
Seguimiento
La acuciosidad, métodos a emplear y tiempo de seguimiento deberá establecerse de acuerdo al estadío clínico al
diagnóstico (TNM) y el consiguiente riesgo de recurrencia
de la enfermedad. Para el seguimiento se utiliza la medición de la tiroglobulina plasmática, proteína producida
exclusivamente por células tiroideas benignas o malignas.
En pacientes tratados con tiroidectomía total y yodo radioactivo su concentración debe ser indetectable. Por esto, el
aumento de la tiroglobulina permitirá la detección bioquímica precoz de enfermedad, incluso en etapa subclínica.
La sensibilidad de este marcador aumenta cuando se efectúa su medición estimulada por TSH endógena o exógena
(TSH recombinante). El rastreo sistémico con dosis bajas
(5 mCi) de yodo radioactivo se utiliza también para seguimiento ya que puede localizar el sitio de la recurrencia.
Se debe tener presente que la captación de yodo por el
tejido tumoral depende de la masa tumoral, de la dosis
administrada y de la avidez por el yodo. Tumores pobremente diferenciados pueden perder la capacidad de captar
el yodo. Dado que con mayor frecuencia las recurrencias
del CPT ocurren en el cuello, la ecografía cervical constituye un complemento valioso para el seguimiento, permitiendo una localización mucho más exacta de linfonodos
metastáticos que se pueden puncionar para certificar el
diagnóstico.
A futuro
Necesitamos una mejor estratificación de riesgo que incluya criterios clínicos, histológicos y de biología molecular.
Esto permitirá un enfrentamiento adecuado inicial y un
seguimiento racional, sin caer en daño al paciente, sin excesos pero sin perder de vista los casos más graves.
Necesitamos una cirugía mínimamente invasiva para los
casos leves que deje el menor número de secuelas físicas
y sicológicas y un adecuado registro de las complicaciones de corto y largo plazo, sólo estos datos permitirán una
decisión caso a caso mejor informada. Necesitamos un
criterio común para el manejo de pequeñas recurrencias
o recidivas que cada día detectamos más precozmente con
ecografía sin caer en exageraciones. Posiblemente se abrirán caminos para la radioablación o tratamientos locales
focalizados. Necesitamos alternativas terapéuticas para
los casos más agresivos. Algunos estudios se están realizando con los inhibidores de tirosina kinasa, inhibidores
de EGFR y VEGF e inhibidores de BRAF.
Figura 1. Número de casos de cáncer de tiroides operados, por año, en Hospital Clínico Universidad Católica de Chile.
N° casos
150
100
50
0
1993
1994
1995
1996
1997
1998
Referencias
1. Sherman, S.I., Thyroid carcinoma. Lancet, 2003. 361(9356): 501-511.
2. Jemal, A., Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, et al. 2004 Cancer statistics, CA Cancer J Clin, 54(1): 8-29.
3. Leenhardt, L.,Bernier MO, Boin-Pineau MH, Conte Devolx B,
Maréchaud R, et al., 2004. Advances in diagnostic practices affect
thyroid cancer incidence in France. Eur J Endocrinol. 150(2): 133-139.
4. Leenhardt, L., P. Grosclaude, and L. Cherie-Challine, 2004. Increased
incidence of thyroid carcinoma in france: a true epidemic or thyroid
nodule management effects? Report from the French Thyroid Cancer
Committee. Thyroid, 14(12): 1056-1060.
5. Burke JP, Hay ID, Dignan F, Goellner JR, Achenbach SJ, Oberg AL,
Melton LJ. 2005 3rdLong-term trends in thyroid carcinoma: a population-based study in Olmsted County, Minnesota, 1935-1999. Mayo Clin
Proc. Jun; 80(6):753-758.
6. Liu S, Semenciw R, Ugnat AM and Y Mao. 2001 Increasing thyroid
cancer incidence in Canada, 1970-1996: time trends and age-period-co-
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
hort effects. Br J Cancer. Nov 2; 85(9):1335-1339.
7. Farahati J, Geling M, Mader U, Mortl M, Luster M, Muller JG, Flentje
M, Reiners C. 2004. Changing trends of incidence and prognosis of
thyroid carcinoma in lower Franconia, Germany, from 1981-1995.
Thyroid. Feb; 14(2):141-147.
8. Colonna M, Grosclaude P, Remontet L, Schvartz C, Mace-Lesech J,
Velten M, Guizard A, Tretarre B, Buemi AV, Arveux P, Esteve J. 2002.
Incidence of thyroid cancer in adults recorded by French cancer registries (1978-1997). Eur J Cancer. Sep; 38(13):1762-1768.
9. Zheng T, Holford TR, Chen Y, Ma JZ, Flannery J, Liu W, Russi M,
Boyle P. 1996. Time trend and age-period-cohort effect on incidence
of thyroid cancer in Connecticut, 1935-1992. Int J Cancer. Aug 7;
67(4):504-509.
10.Hirabyshini Rn, Lindsay S. 1965. The relation the thyroid carcinoma
and chronic thyroiditis. Surg Gynecol Obstet; 121: 243-252.
11. Cardis E, Kesminiene A, Ivanov V, Malakhova I, Shibata Y, Khrouch
V, Drozdovitch V, Maceika E, Zvonova I, Vlassov O, Bouville A,
Goulko G, Hoshi M, Abrosimov A, Anoshko J, Astakhova L, Chekin S,
187
Demidchik E, Galanti R, Ito M, Korobova E, Lushnikov E, Maksioutov M, Masyakin V, Nerovnia A, Parshin V, Parshkov E, Piliptsevich
N, Pinchera A, Polyakov S, Shabeka N, Suonio E, Tenet V, Tsyb A,
Yamashita S, Williams D. Risk of thyroid cancer after exposure to 131I
in childhood. J Natl Cancer Inst. 2005 May 18;97(10):724-732.
12.Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH, Conte Devolx B,
Marechaud R,Niccoli-Sire P, Nocaudie M, Orgiazzi J, Schlumberger
M, Wemeau JL,Cherie-Challine L, De Vathaire F. 2004. Advances in
diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France Eur J
Endocrinol. Feb; 150(2):133-139.
13.Muzzo S, Ramirez I, Carvajal F, Biolley E, Leiva L. 2003. Iodine nutrition in school children of four areas of Chile during the year 2001. Rev
Med Chil. Dec; 131(12):1391-1398.
14.Fardella C, Jiménez M, González H, León A, Goñi I, Cruz F, Solar A,
Torres J, Mosso L, González G, Rodríguez JA, Campusano C, López
JM, Arteaga E. Características de presentación del microcarcinoma
papilar del tiroides. Experiencia de 12 años de la Universidad Católica
de ChileRev Med Chil. 2005 Nov;133(11):1305-1310.
15.Mosso L, Jimenez M, Gonzalez H Solar A, Torres J, Fardella C.
Thyroid microcarcinoma with an aggressive evolution. Rev. méd.
Chile, Mar. 2005, vol.133(3), 323-326.
16.Ezzat S, Sarti DA, Cain DR, Braunstein GD. 1994. Thyroid incidentalomas. Prevalence by palpation and ultrasonography. Arch Int Med;
154: 1838-1840.
17.Mortensen JD, Woolner LB, Bennett WA. 1955. Gross and microscopic
findings in clinically normal thyroid glands. J Clin Endocrinol; 15:
1270-1280.
18.Carroll BA. 1982. Asymptomatic thyroid nodules: incidental sonografic
detection. AJR; 138: 499-501.
19.Sampson RJ, Woolner LB, Bahn RC, Kurland LT. 1974. Occult thyroid
carcinoma in Olmsted County, Minnesota: prevalence at autopsy
compared with that in Hiroshima and Nagasaki, Japan. Cancer; 34:
2072-2076.
20.Nishiyama RH, Ludwig GK, Thompson NW. 1977. The prevalence
of small papillary thyroid carcinoma in 100 consecutive necropsies in
an American population. En: DeGroot LJ, ed. Radiation-Associated
Thyroid Carcinoma. New York: Grune & Stratton; pp 123-135.
21. DaviesL, Welch HG. 2006. Increasing incidence of thyroid cancer in
the United States, 1973-2002. JAMA. 295(18):2164-2167.
30.Hancock, S, Cox, R, McDougall, I 1991. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N Engl J Med 325:599-605.
31.Pacini, F, Vorontsova, T, Demidchik, E, et al. 1997. Post-Chernobyl
thyroid carcinoma in Belarus children and adolescents. Comparison
with naturally occurring thyroid carcinoma in Italy and France. J Clin
Endocrinol Metab 82:3563-3569.
32.Spitalnik, P, Straus, F 1978. Patterns of human thyroid parenchymal
reaction following low-dose childhood irradiation. Cancer 41:109810105.
33.Cantolino, S, Schmickel, R, Ball, M, Cisar, C 1966. Persistent chromosomal aberrations following radioiodine therapy for thyrotoxicosis. N
Engl J Med 275:739-745.
34.Holm, L-E, Dahlqvist, I, Israelsson, A, Lundell, G 1980. Malignant
thyroid tumors after iodine 131-therapy. N Engl J Med 303:188-191.
35. Holm, L-E, Eklund, G, Lundell, G 1980. Incidence of malignant thyroid tumors in humans after exposure to diagnostic doses of iodine-131.
II. Estimation of thyroid gland size; thyroid radiation; and predicted
versus observed number of malignant thyroid tumors. J Natl Cancer
Inst 65:1221.
36.Kim WB, Han SM, Kim TY, Nam-Goong IS, Gong G, Lee HK, Hong
SJ, Shong YK. 2004. Ultrasonographic screening for detection of
thyroid cancer in patients with Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf).
Jun;60(6):719-725.
37.Filetti, S, Belfiore, A, Amir, S, et al. 1988. The role of thyroid-stimulating antibodies of Graves’ disease in differentiated thyroid cancer. N
Engl J Med 318:753-759.
38.Belfiore, A, Garofalo, M, Giuffrida, D, et al. 1990. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves’ disease. J Clin
Endocrinol Metab 70(4):830-835.
39.Woolner, L, Lemmon, M, Beahrs, O, Black, B, Keating, F J 1960. Occult papillary carcinoma of the thyroid. Study of 140 cases observed in
a 30-year period. J Clin Endocrinol Metab 20:89-113.
40.Halnan, K 1966. Influence of age and sex on incidence and prognosis
of thyroid cancer. Cancer 19(11):1534-1536.
41.Sampson, R, Woolner , L, Bahn, R, Kurland, L 1974. Occult thyroid
carcinoma in Olmsted County; Minnesota. Prevalence at autopsy compared with that in Hiroshima and Nagasaki; Japan. Cancer 34(6):20722076.
22.Lupi C, Giannini R, Ugolini C, Proietti A, Berti P, Minuto M, Materazzi G, Elisei R, Santoro M, Miccoli P, Basolo F. 2007. Association of
BRAF V600E mutation with poor clinicopathological outcomes in 500
consecutive cases of papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol
Metab.; 92(11):4085-4090.
42.Fukunaga, F, Yatani, R 1975. Geographic pathology of occult thyroid
carcinomas. Cancer 36(3):1095-1099.
24. Fagin, J, Matsuo, K, Karmakar, A, Chen, D, Tang, S-H, Koeffler, H
1993. High prevalence of mutations of the p53 gene in poorly differentiated human thyroid carcinomas. J Clin Invest 91:179-184.
44.Ito Y, Uruno T, Nakano K, Takamura Y, Miya A, Kobayashi K, Yokozawa T, Matsuzuka F, Kuma S, Kuma K, Miyauchi A. An observation
trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid. Thyroid. 2003 Apr;13(4):381-7.
23.Costa AM, Herrero A, Fresno MF, Heymann J, Alvarez JA, CameselleTeijeiro J, García-Rostán G. 2008. BRAF mutation associated with
other genetic events identifies a subset of aggressive papillary thyroid
carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 68(4):618-634.
43.Mosso L, Jimenez M, González H, Solar A, Torres J, Fardella C. 2005.
Microcarcinoma tiroideo de evolución agresiva. Rev. Méd. Chile. 133:
232- 326.
25.Mosso L, Velasco S, Salazar I, Solar A, González H, Cardona B,
Fardella C, González G, López JM, Rodríguez JA, Cruz F, Arteaga E.
[Clinical features of 17 patients with familial non medullary thyroid
carcinoma] Rev Med Chil. 2007 Jun;135(6):718-724.
45.González H., Godoy C., Martínez A., Mosso L. 2005. Tiroidectomía de
emergencia en cáncer papilar de tiroides obstructivo en niña de 9 años.
Libro resúmenes Reunión Anual Sociedad Chilena de Endocrinología.
26.Malchoff, C D, Malchoff, D M 2002 The genetics of hereditary nonmedullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 87:2455-2459.
27. Winship, T, Rosvoll, R 1961. Thyroid carcinoma in childhood. Cancer
14:734-743.
28.Maxon, H, Thomas, S, Saenger, E, Buncher, C, Kereiakes, J 1977. Ionizing irradiation and the induction of clinically significant disease in the
human thyroid gland. Am J Med 63:967-978.
188
29.Sadetzki S, Chetrit A, Lubina A, Stovall M, Novikov I. 2006. Risk of
thyroid cancer after childhood exposure to ionizing radiation for tinea
capitis. J Clin Endocrinol Metab. 91(12):4798-4804.
46.Gharib H., J.R. Goellner, and D.A. Johnson. 1993. Fine-needle aspiration cytology of the thyroid. A 12-year experience with 11,000 biopsies.
Clin Lab Méd,. 13(3): p. 699-709.
47.Campusano CM, Bello FM, González RE, Lam JE, Liberman CG, et
al., 2004 [Consensus report on the diagnosis and management of non
palpable thyroid nodules]. Rev Méd Chile, 132(10): p. 1249-55.
48. Sobin LH, Wittekind Ch (eds) 2002 TNM Classification of Malignant
Tumors, 6th Edition. Wiley-Liss, New York, pp 52-56.
49. Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR, et al. 1993. Predicting outcome in
papillary thyroid carcinoma. Surgery 114(6):1050-1057.
50.Woolner, L, Lemmon, M, Beahrs, O, Black, B, Keating, F J 1960. Occult papillary carcinoma of the thyroid. Study of 140 cases observed in
a 30-year period. J Clin Endocrinol Metab 20:89-113.
51.Passler, C; Prager, G; Scheuba, C; Niederle, BE; Kaserer, K; Zettinig,
G; Niederle, B. Follicular 2003. Variant of papillary thyroid carcinoma:
a long-term follow-up. Arch Surg 138; 1362-1366.
52.Gonzalez H., Mosso L, Cruz F, O’Brien A, Goñi I. et al. 2006. Papillary
thyroid carcinoma: impact of pre-operative staging of the neck. Annual
Meeting of the Endocrine Society.
53.Ito, Y.,Tomoda C, Uruno T, Takamura Y, Miya A,. et al. 2004,
Preoperative ultrasonographic examination for lymph node metastasis:
usefulness when designing lymph node dissection for papillary microcarcinoma of the thyroid. World J Surg, 28(5): p. 498-501.
54.Samaan, N, Schultz, P, Hickey, R, et al. 1992. The results of various
modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinoma. A
retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab 75:714720
55.Tollefson, H, DeCosse, J 1964. Papillary carcinoma of the thyroid. The
case for radical neck dissection. Am J Surg 108:547-551.
56.Mazzaferri, E, Young, R, Oertel, J, Kemmerer, W, Page, C 1977.
Papillary thyroid carcinoma. The impact of therapy in 576 patients.
Medicine 56:171
57.Hay, I, Grant, C, Bergstralh, E, Thompson, G, van Heerden, J, Goellner,
J 1998. Unilateral total lobectomy. Is it sufficient surgical treatment
for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery
124:958-966
58.DeGroot LJ, Kaplan EL, Straus FH, Shukla MS. Does the method
of management of papillary thyroid carcinoma make a difference in
outcome? World J Surg. 1994 Jan-Feb;18(1):123-30.
59.González H., Goñi I, León A, Camus M, Claure R et al. 2004. Papillary
thyroid carcinoma: pattern of neck metastasis according to the AHNS
neck dissection classification update. Annual meeting of the American
Head and Neck Society.
60.González H., Goñi I, León A, Camus M, Claure R, et al. 2004. Paratracheal recurrence of papillary thyroid carcinoma: increased morbidity
is associated to extracapsular spread. Annual meeting of the American Head and Neck Society of thyroid cancer in children? Ann Surg
165:745.
61. Wolf, G, Kohek, P, Geyer, E, et al. 1996. Intraoperative radiation
therapy; endotracheal hyperthermia and IR-192-brachytherapy in patients with advanced thyroid cancer. Acta Medica Austriaca 23:76-79.
189
Humanismo, Ética y Sociedad
La medicina enferma
Dr. José Carlos Bermejo
Religioso Camilo Director del Centro de Humanización de la Salud, Tres Cantos, Madrid, España
H
cina biologicista, vacía de antropología y que da la razón
a aquel alumno de medicina que se expresaba así: “nos
enseñan a contar mitocondrias hasta con los dedos de los
pies, pero no nos enseñan a escuchar”.
En efecto, Iván Illich fue un crítico que cuestionó la modernidad y la exagerada confianza que había depositado en
el desarrollo y el avance tecnológico e industrial. Aunque
su pensamiento no se redujo al ámbito de la medicina, en
“Némesis médica, la expropiación de la salud”, puso en
duda las estructuras, los sistemas y sobre todo las instituciones sostenidas en aparatos inmersos en la enajenación,
el ansia de poder, dominio y jerarquía, hablando particularmente de la capacidad del sistema de salud de generar
enfermedad: la conocida yatrogenia.
• Conocemos la miopía médica que padece la tendencia a
ver sólo lo procedente de la así llamada “medicina basada
en la evidencia”, y reconociendo sólo el carácter científico
a cuanto procede de un tipo de ciencia que da poco espacio
a la inteligencia emocional y a la consecuente “medicina
basada en la afectividad”.
ace tan solo 5 años que murió Iván Illich en la
Universidad de Bremen en Alemania. Era un
hombre intensamente bueno con sus semejantes
(en particular con la gente pobre y sencilla), pero despiadadamente crítico de las instituciones y creencias que socavan la libertad y la convivencia pacífica de los hombres
que luchan cotidianamente por su libertad y cultura. A él
le debemos una saludable crítica a la medicina y al potencial de enfermar de los hospitales.
La crítica que él hizo se centró en recordar al hombre que
las instituciones fueron creadas, en principio, con el fin
de ayudarlo y servirle, y no al revés, como en el mundo
moderno, en el que el hombre vive y muere al servicio de
la institución.
A su sombra, o a su luz, o en su línea, hoy me atrevo a hablar de algunas patologías de la medicina, no centrándolas
en los médicos, sino en el sistema sanitario tal como lo
hemos construido en los países avanzados y en los profesionales que se dan cita en la búsqueda de la salud en las
estructuras sanitarias.
Algunas patologías
Sin despreciar el mundo médico -mucho menos a los profesionales que ejercen el arte galeno-, y sin querer exagerar,
creo que podemos afirmar que la medicina está enferma.
Contribuimos como agentes patógenos de las enfermedades que padecen todos: los profesionales que se dan cita
en el sector, los pacientes, las familias, los políticos. El
ciudadano, en el fondo.
• Sabemos del estrabismo ético que padece la ética médica cuando, mirando los problemas, los reduce a dilemas y
se centra casi exclusivamente en los de alta intensidad y
baja frecuencia, que se dan especialmente allí donde hay
“sobredosis de tecnología”, olvidándose de la ética de la
cotidianeidad y del cuidar. A veces el estrabismo lleva incluso a impedir ver el mismo problema ya no en su complejidad, sino como tal problema.
• Sabemos de la yatrogenia social a la que se refería Iván
Illich, y que consiste en esa excesiva dependencia irracional de los médicos y los medicamentos, un gasto exagerado en lo rutinario e incluso en lo inútil. Es una forma de
patologización de la sociedad, de parálisis de la capacidad
humana de integrar el sufrir y el morir en su propia condición limitada.
• Sabemos de la anoxia del tejido relacional producida
cuando la palabra se convierte en vil bisturí o el silencio refleja la incompetencia relacional o emocional de los
agentes de salud o el paradigma paternalista sigue imperando en las relaciones profesionales.
• No se nos escapa una cierta paranoia médica que colorea a la sociedad cuando experimenta delirios de grandeza
con las posibilidades supuestamente omnipotentes de intervención en las patologías y cuyo pensamiento distorsionado está asociado al narcisismo que nos impide hacer la
paz con la vulnerabilidad humana y la muerte.
Un ágil diagnóstico -y no por ello superficial- de la medicina, nos permitiría decir que padece, entre otras, las
siguientes patologías:
• Sufrimos una quejorrea de repetición que nos lleva a lamentarnos de cuanto no va bien en salud, olvidando que
la lamentación es sólo la primera parte del dinamismo de
la esperanza, que ha de llevar a comprometerse personalmente en iniciativas concretas de mejora.
• Sabemos de la enfermedad de la hemiplejia que padece
la medicina, centrándose con mucha frecuencia exclusivamente en la parte biológica y reduciéndose a una medi-
• Padecemos, en este conjunto de patologías de la medicina y la cultura médica de la que todos participamos, una
cierta atrofia de algunos sentidos (entre los cuales, sin
191
Humanismo, Ética y Sociedad
duda el sentido común, con cierta frecuencia), particularmente la vista, padecida en escaso uso de la mirada; el tacto, padecida en forma del contacto físico en las relaciones
profesionales; por no hablar del mal gusto de tantas situaciones y de la escasa escucha desplegada en las relaciones
pretendidamente terapéuticas.
¿Tiene cura la medicina?
Pues bien, sin querer exagerar -de lo que se le acusó también a Iván Illich por su fuerte crítica hecha en “Némesis
médica”-, estoy firmemente convencido de que el movimiento paliativo constituye una medicina para la medicina
enferma.
Estoy convencido de que los instrumentos básicos de los
Cuidados Paliativos, por todos conocidos: La particular
atención al control de síntomas, la relevancia reconocida al apoyo emocional, el esmero en realizar los necesarios cambios en la organización, el empeño en trabajar en
equipo e interdisciplinariamente, la concepción terapéutica activa (incluso cuando muchos creen que “ya no se
puede hacer nada”), el cuidado y la importancia concedida
al ambiente; así como el reconocimiento del papel de la
familia como aliada y destinataria de los cuidados en un
marco que se pretende promover el máximo de autonomía
192
y dignidad posible constituye una oportunidad privilegiada de sanación de la mentalidad médica imperante en profesionales y legos.
La cultura paliativa saca a la luz la dimensión inconsciente de la omnipotencia humana que se esconde en el interior de la racionalidad técnica médica y que provoca, por
ejemplo, que ocupen un lugar tan exiguo -o incluso nulolos psicólogos en el ámbito de la salud.
Hay en esta cultura paliativa una particular sabiduría del
corazón que bien pudiera ser el resultado de las implicaciones que tendría seguir aquella exhortación de San
Camilo a sus compañeros de “poner más corazón en las
manos”.
Estoy convencido de que la “cultura – filosofía – medicina… el hacer, en el fondo, paliativo” puede constituir un
fármaco para alguna de las enfermedades de la medicina.
Quizás por eso estamos promoviéndola, haciendo planes
autonómicos, empezando a reconocerla con la carta de
ciudadanía que merece.
Está claro, en todo caso, que el terapeuta está dentro de
cada uno de nosotros: nuestro médico interior del que somos decididamente responsables.
Personalidades de la Endocrinología
Charles Edouard Brown-Séquard:
Pionero de la Endocrinología Clínica
C
uando la SOCHED celebra su quincuagésimo aniversario, nada más consonante que recordar en estas páginas
la egregia figura del Dr Charles E. Brown-Séquard, reconocido como uno, tal vez el más destacado, de los médicos a
quienes la Endocrinología Clínica les otorga paternidad. El Dr.
Brown-Séquard traspasó los límites de la Fisiología y desarrolló
la investigación clínica endocrinológica, con un tesón y apertura a lo nuevo que merece ser destacada desde el inicio.
Como se comprobará más adelante, en lo esencial, su personalidad aparece como la de un hombre con características propias
de los tiempos actuales; valgan como ejemplos de este aserto su
doble nacionalidad, dominio de varios idiomas, trabajo ejercido
en tres continentes, prolífico en matrimonios, numerosísimos
cambios de lugar de trabajo en diferentes países, investigador
convencido y dispuesto a romper esquemas preconcebidos, gran
divulgador de ideas, etc.
Charles Edouard Brown-Séquard nació como Charles Brown el
8 de abril de 1817 en Puerto Luis, Isla Mauricio en el Océano
Indico, posesión británica con menos de 500.000 habitantes de
variadas nacionalidades. Vió la luz como hijo póstumo de Edward Brown, marino norteamericano de origen irlandés y capitán de un barco mercante con matricula de Filadelfia, que naufragó durante un tifón. Su madre, Henriette Charlotte Séquard,
aunque nacida en Mauricio, era de origen francés. En Mauricio,
Charles tuvo poca educación y trabajó como empleado en un
comercio donde tenía acceso a libros. A los 21 años viajó con
su madre a Francia, primero a Nantes y luego a París. Su intención era estudiar literatura, pero desistió ante los consejos de un
impresor que lo convenció de estudiar medicina. Su madre, que
con gran esfuerzo pagó sus estudios, murió en 1842 cuando
tenía 54 años y su hijo 25. Después de ello, Charles agregó a su
apellido Brown el Séquard, en memoria de su madre, y bajo ese
nombre se graduó de médico en 1846, en la Ecole de Medicine
de París, a los 29 años, con una tesis sobre la acción refleja de la
médula espinal separada del sistema nervioso central.
Trabajó como médico externo bajo la dirección del Dr. Armando Trousseau y dedicó sus esfuerzos al estudio de la Fisiología,
en condiciones muy restrictivas de material y soporte económico. A los 3 años de recibido era uno de los secretarios de la
recién fundada Société de Biologie, con el apoyo del ya famoso
Claude Bernard.
Debido a su pensamiento republicano, dejó Francia para ir a
Nueva York y Filadelfia, entre 1852 y 1855. Allí se mantuvo
haciendo clases de francés y atendiendo viudas por 5 dólares
la consulta. Un año después de llegar se casó con su primera
esposa americana, Ellen. Al cumplir 3 años de matrimonio emprendía junto a su esposa el regreso a París, donde permanece
menos de un año ya que regresó a su natal Isla Mauricio. Al
arribar, estaba en su apogeo una epidemia de cólera, razón por
la que se hizo cargo del hospital de la ciudad. El tratamiento del
cólera era con opiáceos. En una oportunidad creyendo haberse
contagiado con el vómito de un paciente, ingirió una fuerte dosis de láudano y fue encontrado estuporoso en un rincón de la
sala, pero con fuerza suficiente para pedir un café. Terminada la
epidemia recibió una medalla de oro como reconocimiento de
sus conciudadanos. Finalizada esa etapa, aceptó en 1854 el cargo de profesor en el Virginia Medical College en EE.UU., Apenas llegado cambió de parecer y regresó a París. En el trasfondo
de esta actitud estaba la irreconciliable diferencia de Charles,
que no aceptaba la esclavitud vigente en EE.UU., y la del College que no veía con buenos ojos sus experimentos en animales
sin usar anestesia. En París su actividad fue prolífica: ganó un
premio de la academia de Ciencias, enseñó en un pequeño laboratorio que arrendaba y, en 1858, fundó el Journal de la Physiologie de l’Homme et des Animaux, que mantuvo hasta 1864.
Entre 1858 y 1860 viajó a Londres donde dio cursos y conferencias de fisiología y patología del Sistema Nervioso Central,
lo que repitió en Dublín y Glasgow, siendo reconocido como
Fellow de la Facultad de Medicina de Glasgow y, más tarde,
como Fellow de la Royal Society, en 1860.
En 1863 enseña y trabaja como profesor en la Universidad de
Harvard, pero al quedar viudo en 1867 retorna a Francia. Vuelve a Nueva York en 1872 y se casa ese año por segunda vez
con una norteamericana, María Carlisle. En tan corto tiempo
funda el Archive of Scientific and Practical Medicine, donde
daba a conocer sus investigaciones. En 1875 regresa a París después de una corta estada en Londres y dos años después acepta
trabajar en Ginebra. En esta época queda nuevamente viudo y
poco después se casa con la inglesa Elizabeth Emma Dakin. A
la muerte de Claude Bernard, en 1878, le sucede como Profesor
de Medicina Experimental del College de Francia, cargo que
mantuvo hasta su fallecimiento. En reconocimiento de sus mé-
193
Personalidades de la Endocrinología
ritos, recibe la nacionalidad francesa y más de media docena de
los más importantes premios de aquella época otorgados por las
más prestigiadas universidades europeas.
El trabajo investigativo de Brown-Séquard tuvo dos grandes líneas. La primera era neurológica y en ella llegó a ser famoso por
la descripción del síndrome de sección transversa de la médula
espinal que lleva su nombre, por la demostración de la existencia de los nervios vasomotores (junto a Claude Bernard) y por la
inducción experimental de epilepsia en cobayos, describiendo o
afianzando bases científicas que perduran hasta hoy.
La segunda gran línea fue la endocrinológica, donde con sus
experimentos demostró la importancia de las glándulas suprarrenales. En 1856 estudió en animales el efecto de la extirpación
de las glándulas suprarrenales. Como antecedentes, G. Gulliver
(1804-1889) describía la apariencia microscópica de las suprarrenales, puntualizando que: “vierten a la sangre un material
especial que, sin duda, tiene una función especial y constituye un tema interesante de estudiar”. Contemporáneamente, el
concepto de secreción interna se iba delineando con la descripción de “glándulas vasculares” sin conducto excretor (F. Henle,
J.Legallons) y la sentencia de B Carpentier (1813-1885) que en
1852 escribió: “nos referimos a la capacidad elaboradora, que
ahora es generalizado creer, y es ejercida por ciertos elementos
de la sangre que derivan de glándulas desprovistas de conducto
excretor. Estos productos en vez de ser llevados fuera del cuerpo son destinados a la corriente sanguínea, aparentemente en
un estado de mayor adaptación a las necesidades de la función
nutritiva” (Cyclopoedia of Anatomy and Physiology, ed.Todd
RB. Vol. IV, p: 440. Londres, 1852).
En la misma época, Thomas Addison da a conocer, a raíz de
investigar sobre la anemia perniciosa, los efectos de la destrucción de las glándulas suprarrenales en 11 pacientes, cinco de
los cuales eran tuberculosos (“On the constitucional and local
effects of disease of the suprarenal capsules”, ed. Highley, Londres, 1855). Sobre estos novedosos postulados, Brown-Séquard
elabora una base experimental y da a conocer sus conclusiones
en 1856: 1) Las cápsulas suprarrenales eran absolutamente necesarias para la vida (incluir la palabra absolutamente le costó
grandes polémicas); 2) Su eliminación lleva a la muerte antes
que la ablación de los riñones; 3) Las cápsulas suprarrenales tienen numerosos puntos de influencia con los centros cerebrales.
Este trabajo le valió el Premio de Fisiología Experimental.
Bibliografía
1. Gooddy W. 1964.Some aspects of the life of Dr. C E Brown-Séquard.
Proc R Soc Med 57(3):189-192
2. Medvei V C 1993 en : The History of Clinical Endocrinology, Chapter
Su actividad fue prolífica hasta muy avanzada edad; a los 72
años aún estaba activamente comprometido con la investigación. En 1889 en una comunicación a la Société de Biologie de
París sugirió que los testículos tenían un principio vigorizante
que podría obtenerse de animales e inyectarse a hombres con
el fin de rejuvenecerlos (“Des effets produits chez l’homme par
des injections souscutanées d’une liquide retiré des testicules
froids de cobaye et de chien”). Fue tal el impacto de estas experiencias que su proposición fue conocida como la “órgano terapia”, y al año de haber sido publicada era llevaba a cabo por
más de 12 mil médicos en el mundo occidental de aquel tiempo.
Tan convencido estaba de los beneficios de su tratamiento que
personalmente se aplicó 6 inyecciones subcutáneas de extractos
acuosos, comunicando una notable mejoría en su fuerza muscular y capacidad de trabajo.
Un año antes de su muerte, publicó dos artículos en el British
Medical Journal (Brown-Séquard C. “On a new therapeutic
method consisting in the use of organic liquids extracted from
glands and other organs”.1893 B Med J 2, 1145-1147 and 12121214) que en lo sustantivo definía: “cuando existe un estado
mórbido como el mixedema, o una serie de síntomas, como vemos en deficiencias de la secreción interna de alguna glándula,
es muy fácil entender porque se obtiene la curación cuando se
usan extractos líquidos de la glándula: simplemente damos a la
sangre él o los principios del o de los que ella carece...” “El gran
cambio en terapéutica de los extractos líquidos orgánicos tiene
su origen en los experimentos que hice en mi propia persona en
1889, experimentos que al principio fueron completamente mal
entendidos”.
La editorial del British Medical Journal de ese mismo número
aceptó los resultados de los extractos, especialmente en pacientes mixedematosos. Agregaba que estos experimentos han llevado a la introducción de la expresión “secreción interna” que
consideraba desafortunada. No faltaron investigadores que interpretaron esos resultados como simple sugestión.
Charles Brown-Séquard, muy afectado por el fallecimiento de
su esposa en 1894, murió en París ese mismo año a los 72 años
a raiz de un accidente vascular encefálico. Sin duda BrownSéquard es uno de los pioneros de la Endocrinología Clínica y
merece ser conocido en toda la magnitud de su notable contribución a la disciplina.
15:The birth of Endocrinology Part 1, p: 123-134 and Part II, p:159164. The Parthenon Publishing Group Limited.Casterton Hall, Carnforth, Lancs. LA6 2LA, UK
Dr. José Manuel López Moreno
Editor
194
Entrevista
Entrevista con el Dr. Hernán García Bruce
Presidente de la Sociedad Chilena de Endocrinología
y Diabetes.
¿Cuál ha sido el aporte de la Soched a nivel médico, científico y docente?
Su aporte ha sido extraordinario. Buena parte de los socios son
investigadores y se desarrollan en sus grupos de trabajo, dando a la Sociedad un sello científico real, que se expresa en el
aumento de los recursos a los investigadores jóvenes. Así, cada
año postulan unos 10 trabajos y financiamos 3. Asimismo, en el
Congreso anual se presentan entre 120 y 140 trabajos y, al considerar que somos 200 socios, esto da cuenta de una agrupación
muy productiva. A lo anterior se agrega la Revista Chilena de
Endocrinología y Diabetes, el broche de oro que permite publicar nuestros trabajos. En el ámbito docente, la Sociedad realiza
en todo el país cursos de la especialidad dirigidos a especialistas y médicos generales.
¿A qué miembros de la Sociedad destacaría por su aporte
al desarrollo de la medicina en Chile?
Es una pregunta difícil, porque puede ser injusto y dejar a mucha gente afuera, pero si pensamos en los inicios están los fundadores, como Alfredo Jadresic, endocrinólogo de reconocida
importancia y ex decano de la Universidad de Chile; Enrique
López Caffarena, ex secretario de la Sociedad y experto en tiroides del Hospital San Juan de Dios y Jorge Litvak, nuestro
primer secretario. También, los fallecidos Hugo Pumarino y
Gustavo Pineda; el primero, del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, dedicado al metabolismo óseo y, el segundo,
en el Hospital del Salvador, investigó en profundidad las enfermedades del tiroides. Ambos realizaron una labor docente
de alto nivel.
En Pediatría quien formó la especialidad fue Francisco Beas y
luego Fernando Cassorla la impulsó en el IDIMI. Lo propio fue
realizado por Ronald Youlton en el Hospital de la Universidad
de Chile. También en esta área destacan Ethel Codner, en diabetes, y Verónica Mericq, en pequeños para la edad gestacional;
mientras que Nelly Abodosky y Ximena Vivanco trabajan por
consolidar el screening de hipotiroidismo.
En gineco-endocrinología uno de los precursores fue Juan Zañartu y más tarde Luigi Devoto, del IDIMI. Sobresalen Eugenio
Arteaga, en climaterio, y Teresa Sir, con muchas publicaciones
sobre ovario poliquístico en revistas de alto impacto internacional.
Luis Vargas Fernández es uno de los investigadores básicos más
reconocidos en metabolismo glucídico. En diabetes de adultos
están Gloria López, Manuel García de los Ríos, Antonio Arteaga y Alberto Maiz, los dos últimos de la Universidad Católica.
En la línea de suprarrenal tenemos a José Manuel López y José
Adolfo Rodríguez, de la Universidad Católica. Últimamente,
Carlos Fardella ha logrado significativos avances a nivel internacional en hipertensión endocrina. En investigación básica de
mineralocorticoides destaca Elisa Marusic.
En Concepción destacaría a Juan Donoso, creador de la especialidad en la zona, y a Vera Wilhelm y Sylvia Asenjo, ambas pediatras. En Temuco, Gladys Larenas ha contribuido con
sus estudios de diabetes en etnias, mientras que Jorge Sapunar
sobresale por sus aportes en metodología de la investigación
científica.
Continuando con la labor de los pioneros, Gilberto Pérez, del
Hospital San Juan de Dios, Claudio Liberman, del Hospital de
la Universidad de Chile y Nelson Wohllk, del Hospital del Salvador, han seguido desarrollado el área de tiroides. Enzo Devoto -nuestro socio honorario de este año-, creó el grupo del Hospital San Borja Arriarán y formó a mucha gente, como Néstor
Soto, en diabetes, y Fernando Munizaga, en tiroides.
En investigación básica resalta el aporte de Horacio Croxatto
en reproducción, y María Serón Ferres en prolactina y ritmos
circadianos. Francisco Pérez y José Luis Santos, del INTA, han
realizado numerosas investigaciones básicas en diabetes junto
a Elena Carrasco.
A nivel país, ¿piensa que el rol desempeñado por Soched
ha sido suficiente o falta aún más?
Creo que falta, a pesar de que hemos participado activamente
en las Guías del Plan AUGE para diabetes tipo 1 y tipo 2 y que
nuestros expertos están trabajando en las Guías de hipotiroidismo. También conseguimos con el Gobierno la hormona de
crecimiento para los niños deficientes de ella, atendido su alto
costo.
Pero si me pregunta qué nos gustaría de verdad, sería que nos
plantearan qué enfermedad debería ser incorporada al AUGE,
porque hasta ahora es la autoridad la que decide. Actualmente
estamos luchando por la acromegalia y por otras enfermedades
195
Entrevista
costosas para los pacientes. En todo caso, no puedo negar que
la autoridad nos ha recibido bien.
¿Una mayor participación pasa por lo que haga Soched
o por una mayor receptividad de las autoridades a las
propuestas de las sociedades científicas?
Las actuales autoridades de Salud han sido bastante sensibles,
concretamente la Dra. Dolores Tohá, pediatra, ex directora del
Hospital Calvo Mackenna. Con ella logramos un contacto más
estrecho, al igual que con la Dra. Cristina Escobar, muy cercana
a nuestro grupo de diabetes. Siento que los caminos y los lazos
están. ¿Recuerda el problema de la insulina india? En esa oportunidad Soched presentó su opinión de manera oficial.
Es que teniendo Soched expertos en distintos temas resulta extraño que no sean consultados.
Así es, pero eso ya está pasando y tenemos el deber de que
pase todavía más. Por ejemplo, con otras sociedades afines conformamos una task force chilena en obesidad y organizamos
un grupo para colaborar en un marco legal orientado a que los
niños no reciban productos que los hagan obesos y así crezcan
sanos. En este grupo se están apoyando los legisladores. Hay
que considerar que la IDF dice algo terrible al respecto: “Ésta
es la primera generación en la que los hijos morirán antes que
sus padres”. Por eso, urge tomar medidas.
Respecto a la formación universitaria en endocrinología,
algunos consideran que la diabetología debe ser enseñada aparte y otros que debe integrar el currículo de los
endocrinólogos. ¿Cuál es su opinión?
Claramente debe integrarse. En primer lugar, los médicos que
trabajan en provincia hacen ambas cosas, pues no hay recursos
para contratar un diabetólogo y un endocrinólogo. En segundo
lugar, la mayor parte de la gente trabaja en ambas disciplinas,
aunque por cierto otros lo hacen en forma separada y eso no
lo desacredito, pero idealmente la beca de endocrinología debiera dar un alto énfasis a diabetes y la beca de diabetes considerar un importante acento en endocrinología. Como en Chile
todavía no hay un programa de diabetes, la Soched propone
ingresar primero a Medicina Interna o a Pediatría -especialidad
primaria- y luego realizar la beca de diabetes o endocrinología
-subespecialidad-.
196
más chicas. Por eso, como Soched financia la beca podemos
supeditar su obtención al compromiso de ir a provincia. De esa
forma, frente a antecedentes académicos similares, este factor
sea decisivo. La última beca que entregamos otorgó un puntaje
de 5% a este ítem. Estoy por aumentarlo.
Abordando temas clínicos, de quién es la responsabilidad
de atender a pacientes con pubertad precoz, ¿pediatras o
endocrinólogos de adultos?
Claramente de los pediatras. La pubertad precoz es una patología cien por ciento de los endocrinólogos infantiles y una de las
principales enfermedades que atendemos.
Respecto a la edad de la responsabilidad de atención del
endocrinólogo infantil, ¿ésta llegaría hasta el fin de la
adolescencia?
La especialidad de endocrinología infantil se alarga después de
los 15 años porque un paciente diabético no te deja a esa edad,
sino a los 19 ó 20. Lo mismo pasa con un paciente con pubertad retardada. Por supuesto que si el paciente tiene 15 años y
acude por primera vez a un endocrinólogo de adultos por un
bocio puede ser atendido sin problemas. La transición del niño
controlado por su pediatra hacia el médico de adultos es al término del colegio. En el caso de las mujeres podría adelantarse,
porque ellas tienen patologías endocrino-ginecológicas y aparece el tema de la anticoncepción, ámbito que los pediatras no
manejamos en forma adecuada.
¿Cuál ha sido el aporte a la Sociedad del directorio que
usted preside?
Hemos dado los primeros pasos para profesionalizar la labor de
la Sociedad. Instauramos dos premios por año que no existían:
al mejor trabajo publicado y al mejor investigador. Otro logro
fundamental fue iniciar esta Revista, que nos tiene muy orgullosos. Hemos establecido contactos internacionales, especialmente con la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición,
entidad con la que firmaremos un convenio de colaboración e
intercambio de académicos en el Congreso de Puerto Varas.
También incorporamos a los becados como socios adjuntos,
con la facultad de ser titulares después de un año y tras publicar
sus trabajos científicos y terminar exitosamente la beca.
Cómo presidente y miembro de la Sociedad, ¿qué desafíos tienen para el futuro?
Actualmente, sólo se cuenta con centros formadores acreditados en endocrinología, cuyo énfasis en diabetes considero
muy escaso. En Pediatría existe sólo un centro acreditado en
la Universidad de Chile, que sí tiene una muy buena pasada
por diabetes, mientras que en adultos debiera ser mayor. Por el
momento se está luchando en los hospitales San Juan de Dios
y Clínico de la Universidad de Chile para formar programas
acreditados en diabetes que, en mi opinión, debieran considerar
un componente importante de endocrinología.
Uno de los desafíos más grandes es evitar que se sigan escindiendo grupos de la Sociedad, como ocurrió con osteología
y luego con climaterio. El día de mañana podría ocurrir con
cualquier otro. Cuando una Sociedad crece debe dar cabida a
subgrupos, como ocurre con el grupo de tiroides y también en
consonancia al hecho de llamarnos Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. La misión es incluirlos a todos; recuperar
a los gineco-endocrinos y sumar a los investigadores básicos.
Opino que Soched debiera promover el trabajo de los especialistas en regiones, porque existe una gran inequidad para los
pacientes. No es posible que ciudades como Antofagasta o Punta Arenas no cuenten con especialistas, ni hablar de aquellas
También debemos mejorar nuestra presencia en los medios de
comunicación, porque como Sociedad Científica debemos dar
a conocer lo que consideramos negativo para Chile, sin colores
políticos ni banderías.
Rincón de la Bioestadística
Estadígrafos: las cifras de la Estadística Descriptiva
Gabriel Cavada Ch. 1, Cinthya Urquidi B. 2
1
División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile.
2
Departamento de Salud Pública, Universidad de Los Andes.
L
a estadística llama estadígrafos o estadísticos a
números resúmenes, que permiten establecer conclusiones acerca de la estructura de una muestra o
de una colección de datos. Estos números son construidos
considerando toda la información que contiene dicha muestra, es decir, se consideran todos los datos que han sido recolectados. Pueden construirse estadígrafos para distintos
fines, sin embargo, estudiaremos tres tipos de ellos dado
su amplio uso en la estadística descriptiva: estadígrafos de
orden, de tendencia central y de variabilidad.
Cada vez que la muestra de datos, medidos al menos en
escala ordinal, ha sido ordenada, es posible asignar a cada
dato una ubicación (ranking) que indica su posición, en
dirección ascendente, respecto al resto de la muestra. Esta
ubicación se denota por un subíndice comprendido entre
paréntesis. Por ejemplo, si se tienen los datos 12, 7, 15 y
13, al ordenarlos se tiene 7, 12, 13 y 15, es decir el primer
dato de la ordenación es 7, el segundo 12, etc. Este hecho
se expresa simbólicamente como sigue:
X (1)=7, X (2)=12, X (3)=13 y X (4)=15
Con esta notación, si se cuenta con n datos, el menor valor
observado, que se llama el mínimo, será denotado por X (1)
y el mayor valor observado, que se llama máximo, será
denotado por X (n). La muestra se puede visualizar sobre
un eje ordenado:
X (1)
X (2)
X (3)
X (n)
1. Estadígrafos de orden
Son aquellos que dan información acerca del orden en
la estructura de una muestra. Ya se han mencionado dos
de ellos que aparecen en forma instantánea al ordenar la
muestra: el máximo, X (n), y el mínimo, X (1).
Se llama percentil a cada uno de los números que dividen
la muestra en 100 partes iguales. En consecuencia, ellos
son 99 y se denotan por P(k), donde k es el orden del percentil indicado. Dado el percentil P (k), éste divide la muestra en dos partes, la inferior que contiene el k% inferior de
las observaciones y la superior que contiene el (100-k%)
de las observaciones; entre dos percentiles consecutivos
está contenido el 1% de la muestra. El siguiente esquema
grafica las definiciones anteriores:
k%
(100-k)%
1%
X (1) P (k-1) P (k) X (n)
Hay percentiles que, por la popularidad de interpretación
que tienen, reciben nombre propio. Entre ellos están:
• Los Cuartiles: son tres, denotados por Q 1, Q 2 y Q 3, que
corresponden respectivamente a los percentiles P 25, P 50 y
P 75 y que dividen la muestra en cuatro partes iguales.
• Los Quintiles: son cuatro, denotados por C 1, C 2, C 3 y C 4,
que corresponden a los percentiles P 20, P 40, P 60 y P 80 y que
dividen la muestra en cinco partes iguales.
• Los Deciles: son nueve, denotados por D 1, D 2,...,D 9, que
corresponden respectivamente a los percentiles P 10, P 20, ...,
P 90, y que dividen la muestra en diez partes iguales.
Un percentil de particular interés es el percentil cincuenta
(P 50) o Q 2 o D 5 que además recibe el nombre de mediana y
divide la muestra en dos partes iguales.
1. Estadígrafos de tendencia central
Cada vez que se observa un fenómeno cuantitativo, interesa saber si los datos recolectados se aglutinan en torno
a ciertos valores representativos que son propios del fenómeno estudiado. Por ejemplo, si se piensa en la Edad de
los jugadores profesionales de fútbol, la experiencia dice
que sus edades varían entre los 17 y 35 años, siendo raro,
pero no imposible, encontrar jugadores con más de 35 o
menores de 17 años; además, se sabe que la gran mayoría
de estos jugadores tienen entre 23 y 30 años. Ahora la pregunta general se hace obvia, dada una colección de datos,
¿es posible saber a qué valores tienden dichos datos? La
respuesta la entregan los llamados estadígrafos de tendencia central.
En consecuencia, se llaman estadísticos de tendencia cen-
197
tral o de centralización a aquellos valores hacia los cuales
tienden a aglomerarse los datos de una muestra. Los más
utilizados son:
tra y se denota por M o. De suyo, la moda es el estadístico
de centralización si la variable que se describe está medida en escala nominal. Como muestra la Tabla 1:
• La Moda. Es aquel valor que más se repite en una muesTabla 1. Distribución por sexo.
Sexo
N
%
Hombre
63
18.42
Mujer
279
81.58
Total
342
100.00
Aquí “está de moda” ser de sexo femenino.
También la moda resulta ser un estadígrafo de fácil comprensión si la variable que se describe es de naturaleza
ordinal o numérica pero discreta, como se ejemplifica en
la Tabla 2:
Tabla 2. Distribución del número de hijos de mujeres post menopáusicas.
Número de hijos
N
%
0
14
4.17
1
83
24.70
2
193
57.44
3
46
13.69
Total
336
100.00
Aquí “está de moda” haber tenido dos hijos.
Si la variable es continua, formalmente la moda no existe,
pues es muy difícil que al sacar una muestra de números
reales dos o más de ellos coincidan. Por ejemplo, si se
hilara fino y se midiera el peso de las personas en miligramos, sería muy poco probable encontrar dos o más personas con igual peso en una muestra; sin embargo, como
generalmente el peso es medido en kilogramos enteros, en
ese caso, como se ha discretizado la variable es posible
calcularla. Sin embargo, aun así no es un buen estadígrafo
198
de centralización.
La moda en una muestra podría no ser única, es decir, hay
muestras bimodales o incluso multimodales.
• La Mediana. Es aquel valor que divide la muestra en dos
partes iguales, como se dijo anteriormente. Debe notarse
que la mediana es un estadígrafo de orden y también de
centralización. (Ver Figura 1)
DISTRIBUCIÓN DE LA EDAD
30
25
20
15
10
5
20
20
30
40
40
40
70
80
90
años cumplidos
Mediana: 83 años
Figura 1. Representación de la mediana en un gráfico de distribución de la edad. El área clara y la oscura son iguales.
• La Media aritmética o Promedio aritmético. Es el estadígrafo
de tendencia central más conocido, usado y abusado. Para todos
es sabido que dada una colección de datos X1, X2, ...., Xn, el promedio se define como la suma de los datos dividida por la cantidad de datos, y se denota por ; en símbolos el promedio es:
X=
X 1 + X 2 + .... + X n 1 n
= ∑ Xi
n
n i =1
Formalmente, el promedio representa el Centro de Masas
de la muestra; en la práctica, esto significa que se puede
considerar que cada uno de los datos tiene valor igual al
promedio. Cuando se calcula el promedio de edad de un
grupo determinado de pacientes y éste es, por ejemplo,
62 años, se debe entender que todos los pacientes tienen
aproximadamente 62 años. Para que esta conclusión esté
de acuerdo con la realidad, se debe puntualizar que esto
ocurre en dos situaciones que podrían darse juntas o por
separado:
a) Cuando la muestra es homogénea, es decir los datos son
parecidos entre sí. Suponga que las calificaciones escolares en matemáticas de un alumno son: 3.8; 3.8; 3.9; 4.1;
4.2 y 4.2, es fácil observar que estas calificaciones tienen
promedio 4.0 y no se comete un error grave si se reporta
que cada una de las notas fueron igual a 4.0.
b) La muestra tiene valores extremos compensados, es decir la muestra es simétrica. Suponga ahora que las notas de
nuestro alumno son: 1.0; 3.8; 3.8; 3.9; 4.1; 4.2; 4.2 y 7.0; también este conjunto tiene promedio 4.0 pero además se
debe aceptar que tanto el 1.0 como el 7.0 son “accidentes”
en las calificaciones, por lo tanto no se comete un grave
error al comunicar que este alumno tiene un rendimiento
de 4.0.
Las situaciones anteriores se pueden observar en la Figura 2:
199
Muestra homogenea
Valores extremos compensados
Figura 2. Representación de la distribución de una muestra homogénea y otra heterogénea.
Resumiendo, el promedio es un mal descriptor si la distribución de los datos es asimétrica, como muestra la figura 3:
Figura 3. Representación de una distribución asimétrica.
Un error muy frecuente es describir el promedio de una
variable ordinal; por ejemplo, en la literatura es frecuente
encontrar que “la intensidad del dolor se ha medido a través de la escala EVA y basalmente se encontró un promedio de dolor igual a 7.3”. El error es garrafal puesto que la
200
escala EVA es ordinal y además no es posible asimilar la
intensidad de dolor 7.3.
Cuando la distribución de los datos es asimétrica o cuando
la escala de medida es ordinal el estadístico de centralización mas apropiado es la mediana.
2. Estadígrafos de variabilidad o dispersión
Acabamos de ejemplificar una situación en que los datos analizados no son homogéneos; cuando se cuenta con pocos datos,
por simple inspección sabríamos si los datos son homogéneos
Alumno
o heterogéneos. Sin embargo, resulta extremadamente útil manejar medidas para la variabilidad, con el objeto de establecer
comparaciones posteriores. Consideremos las calificaciones en
estadística de dos alumnos: Pedro y Pablo.
N
%
Total
Pedro
4.0
4.0
4.0
4.0
4.0
4.0
4.0
4.0
Pablo
2.0
3.0
7.0
4.0
6.0
5.0
1.0
4.0
Como se observa, tanto Pedro como Pablo tienen idéntico rendimiento promedio. Sin embargo ¿quién tiene rendimiento más
homogéneo?, por inspección vemos que Pedro, pues obtuvo
sólo notas 4.0, mientras que Pablo obtuvo toda la gama de calificaciones. Para contestar la pregunta propuesta mediante el uso
de indicadores estadísticos se desarrollaron los Estadígrafos de
Variabilidad. Aquí presentaremos sólo tres de ellos:
• Rango o Recorrido. Se define el rango o recorrido de los datos como el máximo menos el mínimo, lo que en símbolos se
expresa así:
Rango = X ( n ) − X (1)
En nuestro ejemplo, Rango (Pablo)=6 y Rango (Pedro)=0. Observamos que mientras más heterogénea es la colección de datos mayor es el valor del rango. Sin embargo, el Rango puede
exagerar el grado de heterogeneidad de los datos; para prevenir
este hecho se prefiere usar como medida de variabilidad la conocida como:
• Rango Intercuartílico. Es la diferencia entre el tercer y primer
cuartil:
RIC = Q3 − Q1
Nos permite ubicar a la mediana con respecto a éstos cuartiles.
El primer cuartil (Q1) deja al 25% de los datos por debajo de él
y el tercer cuartil (Q3) deja al 75%; por lo tanto, entre ambos
cuartiles se encuentra el 50% de los datos.
Cuando una muestra no presenta distribución simétrica, para
lograr una aproximación de la distribución de los datos se recomienda tener un resumen de 5 estadígrafos: el valor mínimo, el
primer cuartil, la mediana, el tercer cuartil y el valor máximo.
• Desviación Estándar. Para definir la desviación estándar, previamente presentaremos lo que se llama desviación de un dato
respecto al promedio, que denotamos por “di”:
di = X i − X
Es decir señala la diferencia entre cada dato y el promedio. La
suma de los desvíos es siempre cero, por ello para construir
un estadígrafo de variabilidad basado en los desvíos y por las
propiedades matemáticas se prefiere hacerlo sobre los desvíos
elevados al cuadrado.
En consecuencia definimos la Desviación Estándar, denotada
por “Sx o σx” como:
2
n
Sx =
d + d + ... + d
=
n −1
2
1
2
2
2
n
∑ (X
i =1
i
− X)
n −1
Así, siguiendo el ejemplo anterior:
Sx =
d12 + d 22 + ... + d n2
=
n −1
28
=
7 −1
28
= 2.2
6
La interpretación de la desviación estándar, bajo ciertas condiciones de regularidad, como la simetría de los datos y un apuntamiento moderado de su histograma, es que “la mayoría de
éstos se encuentra entre el Promedio Menos la Desviación y el
Promedio Más la Desviación”, lo que en el ejemplo dado resulta
en que las notas de Pablo están entre 4 - 2.2 y 4 + 2.2, es decir
entre 1.8 y 6.2, lo que es bastante real.
Solamente para obtener una medida más interpretable del grado
de heterogeneidad, es útil definir el Coeficiente de Variabilidad
que se entrega como un valor porcentual y se define como el
cuociente entre la desviación estándar y el promedio multiplicado por 100 en símbolos:
C.V . =
Sx
⋅ 100%
X
Para nuestro ejemplo:
C.V . =
2.2
⋅ 100% = 5 %
4.0
201
es decir un 55% de variabilidad, lo que es moderadamente
alto y señala que los datos presentan gran dispersión.
Un problema o limitante del coeficiente de variabilidad
es que podría presentar un valor muy alto debido a que el
promedio de los datos es cercano a cero y no debido a la
heterogeneidad de éstos.
• Varianza. Si bien la varianza es el cuadrado de la desviación
estándar, ella constituye la medida más utilizada para describir la dispersión de datos continuos. En el caso anterior tiene
valor:
2
n
Vx =
202
∑ (X
i =1
i
− X)
n −1
= 1.5
Como medidas de variabilidad más importantes, conviene
destacar algunas características de la varianza y la desviación estándar:
• Son medidas que describen la variabilidad o dispersión y
por tanto cuando los datos están muy alejados de la media,
el numerador de sus fórmulas será grande y la varianza y
la desviación estándar también lo serán.
• Al aumentar el tamaño de la muestra, disminuye la varianza y la desviación estándar.
• Cuando todos los datos de la distribución son iguales, la
varianza y la desviación estándar son iguales a 0.
• Para su cálculo se utilizan todos los datos de la distribución; por tanto, cualquier cambio de valor será detectado.
Educación de Pacientes
Referencia
Tiroiditis post parto
“Tiroiditis post parto” (2005) de la Hormone Foundation (www.hormone.org), la filial de enseñanza pública de la Endocrine
Society de Estados Unidos.
Definiendo qué es la tiroiditis post parto
La glándula tiroides está situada en la parte anterior del cuello por debajo de la laringe (manzana de Adán). Está constituida por
dos lóbulos cuyo tamaño es semejante a los pulpejos de los dedos pulgares. Su función es fundamental para la anidación del huevo al inicio del embarazo y el posterior desarrollo del embrión y, muy especialmente, el del sistema nervioso del recién nacido.
La tiroiditis post parto ocurre habitualmente durante el primer año que sigue al parto. Es relativamente frecuente ya que afecta
a 5 mujeres de cada 100 que han tenido un niño. En lo esencial consiste en la inflamación de la glándula, sin sintomatología
dolorosa, como sucede con otras tiroiditis. Por ello cuesta darse cuenta de su existencia y es necesario fijarse en los síntomas
que derivan del exceso o de la falta de hormona tiroidea.
La tiroiditis post parto, mirada en el tiempo, tiene dos fases. La primera es de hipertiroidismo, caracterizada por exceso en la
sangre de las hormonas tiroideas T3 y T4. Esta etapa, variable en longitud, se extiende por 2 a 4 meses, período en el cual el
daño acaecido en la glándula por la inflamación vierte hacia la sangre, sin control, a toda la hormona almacenada hasta entonces. Este exceso acelera el metabolismo, de modo que aparecen síntomas tales como: 1) Pérdida de peso inexplicada, a pesar de
conservar bueno el apetito; 2) Aceleración del pulso, aun estando en reposo, y frecuentemente acompañado de palpitaciones; 3)
Cansancio muscular y disminución de la resistencia física para subir escalas o caminar distancias que antes era posible hacer;
4) Nerviosismo, con grados variables de irritabilidad y alteración del sueño hacia el insomnio; 5) Sensación de calor aún en invierno, lo que motiva vestir prendas más livianas y disminuir la ropa de cama; 6) Sudoración fácil, aun en reposo y más notorio
durante el ejercicio.
Una vez que se ha agotado la salida de hormona tiroidea y como la glándula está incapacitada por la inflamación para producir
nueva hormona se pasa a la segunda fase, caracterizada por lo inverso de la primera, es decir falta de hormona tiroidea, estado
conocido como hipotiroidismo. La disminución o falta de T4 y T3 disminuye el metabolismo, lo que se manifiesta por síntomas
como: 1) Aumento moderado, pero inexplicable de peso; 2) Cansancio y fatiga fácil, con pocos deseos de movilizarse; 3) Estado de ánimo deprimido, que frecuentemente se confunde con depresión propiamente tal; 4) Aumento de la sensibilidad al frío
ambiental, lo que motiva usar prendas de vestir más abrigadoras; 5) Tendencia a la constipación intestinal, que es importante
cuando esto se manifiesta como un hecho nuevo; 6) La piel se pone seca, las uñas quebradizas y hay tendencia a caída del pelo;
7) Algunas mujeres pueden notar aumento de volumen cervical, que correspondería a bocio. Esta fase de hipotiroidismo tiende
a pasar para volver a la normalidad en un plazo de 8 meses a un año.
La cantidad de pacientes con tiroiditis post parto que omite la segunda fase y pasa de la primera etapa de exceso a la de normalidad es mínima; en realidad, ello se debe a que la segunda fase es muy corta y poco marcada. Del total de pacientes con esta
enfermedad sólo un 20% desarrolla en los años siguientes un hipotiroidismo que debe recibir tratamiento de por vida.
¿Qué mujeres tienen mayor riesgo de hacer tiroiditis post parto?
Aquellas que:
1) Tienen un trastorno inmunológico previo, como por ejemplo diabetes tipo 1, artritis reumatoidea, lupus eritematoso, etc.
2) Tienen historia personal o de su familia cercana de enfermedades tiroideas, como por ejemplo hipertiroidismo por enfermedad
de Graves, tiroiditis de Hashimoto, etc.
3) Ha tenido tiroiditis post parto en embarazos anteriores.
203
Educación de Pacientes
¿Cómo se diagnostica la tiroiditis post parto?
El diagnóstico depende de la fase de la enfermedad y de los síntomas ya señalados.
Los exámenes de laboratorio más corrientemente usados consisten en:
1) La medición de T4 y T3 en la sangre, hormonas que estarán elevadas en la primera fase y disminuidas en la segunda.
2) Cuantificar en la sangre la cantidad de la hormona hipofisiaria TSH, que estimula la función de la glándula tiroides. En la primera
fase estará baja o muy baja, ya que no necesita estimular dado el exceso de T4 y T3 que hay en la sangre. En la segunda estará alta
porque se requiere estimular al tiroides que no produce T4 y T3.
3) Medición en sangre de anticuerpos antitiroideos, que normalmente están elevados en esta enfermedad, siendo lo normal que no
estén presentes.
¿Cómo se trata la tiroiditis post parto?
En la primera fase, de exceso de T4 y T3, no se necesita tratamiento porque los síntomas son leves y transitorios. Si ellos fueran
más marcados, como taquicardia, se puede recetar un medicamento bloqueador beta, que los reduce. Los fármacos más corrientes
de este tipo son propranolol, atenolol o metoprolol.
En la segunda etapa si los síntomas son evidentes se indica hormona tiroidea oral, cuyo nombre farmacológico es levo-tiroxina, y es
exactamente igual a la hormona T4 producida por la glándula tiroides. Al cabo de 6 meses se debe suspenderse para evaluar si ya se
recuperó la función tiroidea y no es necesario apoyarla más. Si no se ha recuperado, debe mantenerse el tratamiento.
¿Qué debe hacer con esta información?
Si usted ha tenido un parto recientemente y cree tener los síntomas señalados precedentemente, debe consultar un especialista en
endocrinología, para certificar y tratar correctamente la enfermedad.
204
Autoevaluación
Ejercicios de autoevaluación
Esta sección ofrece a sus lectores la oportunidad de autoevaluarse a través de un cuestionario de preguntas de Endocrinología General, Endocrinología Infantil o Diabetología. Las preguntas están confeccionadas según el tipo de múltiple elección, solicitándose reconocer, según se
especifique, aquel o aquellos asertos verdaderos o falsos. Las respuestas correctas y el apoyo de una cita que sustenta cada pregunta se encuentran en una página separada.
1. En el cáncer medular de tiroides de tipo esporádico, la presencia de mutación somática RET se asocia a
[Indique la(s) opción(es) falsa(s)]:
a) Mayor incidencia de metástasis ganglionares y a distancia.
b) Mayor probabilidad de morir por la enfermedad.
c) Mayor frecuencia de aparecer en hombres.
d) Los tumores son de mayor tamaño que los de pacientes con RET negativo.
e) Mayor presentación a edades tempranas.
2. En relación con el craneofaringioma, señale cuál(es) de las siguientes aseveraciones es(son) falsa(s):
a) La incidencia es mayor en mujeres que en hombres, con una relación 3:1.
b)La curva etaria es bimodal, con aumento entre los 5 y 14 años y entre los 50 y 74 años.
c) La curva etaria es bimodal, con aumento en la infancia y distribución homogénea en las décadas de la edad adulta.
d)Se ha planteado que se origina de una mutación neoplásica de las células del ducto craneofaringeo durante el desarrollo
embrionario.
e) Se ha planteado que se origina de una metaplasia de células diferenciadas de la adenohipófisis.
3. En relación con el cáncer medular de tiroides, señale cuál de los siguientes factores no se relaciona con el
pronóstico de la enfermedad:
a) La edad del paciente.
b) La concentración plasmática preoperatoria de antígeno carcinoembrionario.
c) El tiempo de evolución de los síntomas atribuibles al tumor.
d) La etapa TNM al momento del diagnóstico.
e) El tiempo que ha demorado en duplicarse la calcitonina en el postoperatorio.
205
Autoevaluación
4. Señale cuál de las siguientes aseveraciones no constituye un beneficio derivado del estudio genético para identificar mutaciones en el proto-oncogen RET, en pacientes con cáncer medular de tiroides:
a) Permite definir el momento de la tiroidectomía profiláctica en pacientes que tienen una mutación y no han desarrollado
la enfermedad.
b) Determina la extensión de la resección ganglionar que debe realizarse en pacientes con cáncer medular de tipo hereditario.
c) Descarta con 99% de certeza la presencia de un cáncer medular de tipo hereditario.
d)Identifica al 6% de pacientes con cáncer medular aparentemente esporádico, pero que corresponde a la forma hereditaria.
e) Permite programar la búsqueda de las otras patologías incluidas en NEM 2 de acuerdo a la mutación encontrada.
5. En relación a la hiperplasia suprarrenal congénita, señale la alternativa verdadera:
a) Es una enfermedad autosómica dominante.
b)Se caracteriza por déficit de mineralocorticoides en todos los pacientes.
c) En más del 90% de los casos existe déficit de la 11 beta hidroxilasa.
d)El tratamiento con glucocorticoides permite disminuir el exceso de andrógenos.
e) Las mujeres embarazadas requieren tratamiento con dexametasona.
6. Con respecto al cáncer medular esporádico de tiroides, señale la(s) altenativa(s) correcta(s):
a) Se asocia Neoplasia Endocrina Múltiple (NEM).
b)Tiene mejor pronóstico que el cáncer diferenciado de tiroides.
c) Su diagnóstico requiere la presencia de mutación del gen RET en la línea germinal.
d)La presencia de mutación del gen RET en la línea somática se asocia a peor pronóstico.
e) Todas las anteriores son verdaderas.
7. Un niño de 7 años consulta por aumento del vello facial, axilar y púbico. El examen físico revela que sus
testículos están aumentados de volumen en forma simétrica y el vello púbico es Tanner IV. La edad ósea es
de 10 años. La LH basal y su respuesta post estímulo con GnRH es de tipo puberal.
¿Cuál de las siguientes condiciones podría explicar mejor estos hallazgos?
a) Tumor de la glándula suprarrenal.
b) Mutaciones activantes del receptor de LH.
c) Hamartoma hipotalámico.
d) Tumor de células de Leydig.
e) Disgerminoma productor de beta hCG.
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Autoevaluación
8. Una niña de 9 años consulta por aumento del tamaño mamario. Su menarquia ocurrió 6 meses antes de la
consulta; el examen físico objetiva mamas y vello púbico Tanner III. Las mamas son simétricas con areolas
pigmentadas. La edad ósea es 11 años. Su LH basal es 0.01 mUI/mL y post estímulo con GnRH 1.03 mUI/L;
estradiol, inhibina B y hormona antimülleriana muy elevadas.
¿Cuál de las siguientes condiciones podría explicar mejor estos hallazgos?
a) Pubertad precoz central.
b) Hiperplasia suprarrenal congénita.
c) Hipertiroidismo.
d) Pubertad temprana.
e) Tumor ovárico de las células de la granulosa.
9. Un lactante de 2 meses de edad es llevado al servicio de urgencia por fiebre, vómitos e irritabilidad de tres días de
duración. Su madre señala que sólo se queda callado cuando lo amamanta, lo cual hace en forma voraz; sin embargo,
al poco rato vomita. Sus pañales los debe cambiar más de 12 veces en la noche, porque incluso traspasan la humedad. Al examen físico se ve un niño en malas condiciones generales, deshidratado, irritable, con 40 respiraciones
por min; frecuencia cardiaca 150 /min; T° axilar 38.5° y presión arterial 78/50 mmHg. En los exámenes de laboratorio
la punción lumbar mostró un citológico y citoquímico normal; electrolitos plasmáticos: Na 168 mEq/L; K 4 mEq/L; Cl
130 mEq/L; Bicarbonato 20 mEq/L. BUN 57 mg/dL. Glicemia 117 mg/dL. A pesar de estar deshidratado, la densidad
urinaria es de 1003, sin glucosuria. ¿Dónde plantea usted que está la anormalidad renal del cuadro patológico?
a) Túbulo colector.
b) Túbulo distal.
c) Glomérulos.
d) Asa de Henle.
e) Túbulo proximal.
10. En relación con el cuadro de Diabetes Insípida Central, ¿cuál de las siguientes aseveraciones es falsa?
a) Un engrosamiento del tallo hipofisiario visualizado en la RNM puede estar asociado a inflamación local, patología auto
inmune o germinoma, pero no es específico de ninguno de ellos.
b)Un incremento progresivo del tamaño de la adenohipófisis debe alertar al médico de la posibilidad de un germinoma.
c) La disminución del tamaño de la hipófisis debe alertar al médico de la presencia de una patología inflamatoria o proceso
autoinmune.
d)En la diabetes insípida central adquirida existe mayor riesgo de que aparezca compromiso de otras hormonas hipofisiarias
a largo plazo.
e) Si la primera Resonancia Magnética selar está normal, se clasifica como Idiopática y durante el seguimiento no se requiere
repetir este examen.
207
Autoevaluación
11.Señale la alternativa falsa con respecto a la hemoglobina glicosilada (A1c) en pacientes diabéticos en hemodiálisis crónica:
a)La sobrevida de los pacientes diabéticos en hemodiálisis es mayor mientras mejor es el nivel de la HbA1c.
b)El estado urémico determina una reducción de la vida media de los glóbulos rojos.
c)Las transfusiones y flebotomías frecuentes en pacientes en hemodiálisis alteran la sobrevida de los glóbulos rojos.
d)La disminución de la vida media de los glóbulos rojos determina una HbA1c mayor que la esperada para los niveles de
glucosa de los últimos 120 días.
e)El valor de la HbA1c en los pacientes diabéticos en hemodiálisis es poco claro.
12.La metformina, en relación con el embarazo y la diabetes gestacional:
a)Cruza la barrera placentaria y es una droga categoría B en el embarazo.
b)Su efecto insulino sensibilizador es favorable sobre el mecanismo patogénico de la diabetes gestacional.
c)Su empleo en mujeres con SOP y embarazo ha demostrado disminución de la frecuencia de abortos.
d)En el estudio MIG no mostró diferencias en resultados maternos y fetales en diabéticas gestacionales con respecto a las
tratadas con insulina.
e)Todas las anteriores son correctas.
Respuestas del ejercicio de autoevaluación en la página 223.
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Noticias desde SOCHED
SOCHED conmemora sus cincuenta años con emotiva ceremonia
C
on la asistencia de casi la totalidad de sus socios, entre los
cuales se encontraban algunos de los miembros fundadores de la organización, la Sociedad Chilena de Endocrinología
y Diabetes (SOCHED) conmemoró su cincuentenario el pasado 4 de junio, en los salones de Casa Piedra.
El Dr. Hernán García, actual presidente de la SOCHED, destacó el aporte realizado por la institución al quehacer médico y
científico nacional durante sus cincuenta años de vida. Por otra
parte, en una destacada conferencia, uno de sus ex presidentes,
el Dr. José Adolfo Rodríguez, realizó un recorrido por el pasado y presente del organismo, junto con referirse a los desafíos
que trae el futuro (Ver discurso completo a continuación).
La cita no sólo fue un espacio de encuentro y camaradería para
quienes conforman la SOCHED, sino también una instancia
para recordar sus inicios, hacer balances sobre el presente y
proyecciones para el futuro. Asimismo, se dio la oportunidad
de homenajear a todos aquellos socios que han contribuido al
crecimiento y consolidación de la Sociedad, incluyendo, por
supuesto, a sus miembros fallecidos, como los doctores Arturo Atria, Francisco Donoso, Rigoberto Iglesias, Rafael Téllez,
Carlos Stevenson, Hugo Pumarino y Gustavo Pineda, reconocimiento que fue recibido por sus familiares.
Además de galardonar a los ex presidentes de la Sociedad y a
los socios fundadores, se reconoció la destacada labor de los
doctores Francisco Beas, en endocrinología pediátrica; Luis
Vargas Fernández, en metabolismo glucídico; y Manuel García
de los Ríos, en diabetes.
Los directivos de la SOCHED, Dr. Nelson Wohllk,
vicepresidente; Dr. Hernán García, presidente; y
Dr. Gilberto Pérez, past-president.
Casi la totalidad de los miembros de SOCHED
participaron de la significativa ceremonia del
cincuentenario.
Los ex presidentes de la SOCHED, doctores Luis
Vargas Fernández, Alfredo Jadresic y Enrique López
Caffarena, recibieron su galardón de manos del
presidente de la Sociedad, el Dr. Hernán García.
Los ex presidentes de la SOCHED, doctores Patricio
Michaud, José Manuel López, Manuel García de
los Ríos y Ronald Youlton, recibieron su galardón
de manos de la Dra. Maria Isabel López.
Algunos de los socios fundadores: Dr. Ismael
Mena, Dr. Pablo Atria, Dr. Alfredo Jadresic,
Dra. Paula Peláez, Dr. Enrique López Caffarena,
junto al Dr. Hernán García.
La Dra. Cecilia Johnson junto a los doctores Luis
Vargas Fernández y Francisco Beas.
209
Medio siglo de SOCHED: desafíos del
pasado, del presente y del futuro
C
incuenta años de vida parecen mucho tiempo en la vida de
una persona, pero para una Sociedad como la nuestra es
un período breve: podemos decir que ha salido de la infancia y
ahora, consolidada, se apronta para entrar en su adolescencia
y juventud.
A lo largo de su existencia, la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes ha enfrentado muchos desafíos. Quisiera
referirme a los que ha enfrentado en el pasado, a los que tiene
ahora y a los que posiblemente vengan en el futuro.
Hace cincuenta años casi todos los países latinoamericanos,
excepto Chile, tenían una Sociedad de Endocrinología. La Sociedad Argentina se fundó en 1941; la Mexicana en 1956; la
Brasilera y la Colombiana en 1950; la Peruana y la Venezolana
en 1957.
Esto es extraño, ya que en 1958 hacía 3 décadas que existía actividad endocrinológica experimental y posteriormente clínica
en Chile, y en la Revista Médica de Chile puede encontrarse
abundante material publicado antes de la fecha fundacional
relacionado con la endocrinología.
Los primeros años de la Sociedad deben haber sido difíciles.
En anteriores Congresos hemos oído de labios de sus protagonistas las luchas de poder que se dieron inicialmente, las que
ahora nos parecen anecdóticas y hasta divertidas, pero que en
su tiempo entrabaron el progreso de la especialidad.
Cuando ingresé en los años setenta, la Sociedad venía siguiendo un curso descendente. Aparte de los acontecimientos políticos que convulsionaron al país por esos años, un número importante de endocrinólogos ya formados y que habrían tenido
un gran papel en el desarrollo de la especialidad, emigraron al
extranjero. Otros de gran relieve que permanecieron aquí, enfermaron o murieron muy prematuramente, con el resultado de
que se produjo una escasez de profesores, de endocrinólogos
formados, que pudieran formar a las nuevas generaciones.
Había muy poca investigación clínica, los trabajos se presentaban en los congresos sin mayor análisis estadístico y rara vez
se incluían grupos de control. Éstas y otras razones llevaron
a importantes grupos de investigadores básicos en endocrinología a distanciarse de la Sociedad. Por esos años tuvimos un
empobrecimiento general de la temática endocrinológica, que
se vio restringida a la tiroides, un poco de las demás glándulas
endocrinas tradicionales y, en muchos centros, a una separación total con la temática diabetológica, que seguía un curso
independiente.
Pero esta situación empezó a cambiar a medida que las nuevas
210
El Dr. José Adolfo Rodríguez, durante su conferencia.
generaciones fueron apareciendo y logrando una adecuada formación endocrinológica en el extranjero. En los años noventa
algunos científicos básicos volvieron al directorio de la Sociedad y las reuniones clínicas de los sábados incluían discusiones
de aspectos básicos de los problemas clínicos presentados.
Hitos importantes de progreso fueron los congresos internacionales que se celebraron en Chile: el de la ALAD en los años
ochenta para la diabetes y el Panamericano de Endocrinología
en 1994. A partir de estos años, se ampliaron grandemente los
horizontes de la endocrinología en Chile.
Vimos que la incorporación de distinguidos endocrinólogos
pediátricos y la disponibilidad de recursos, como la hormona de crecimiento y los análogos de GnRH, dieron un enorme
impulso a la endocrinología pediátrica, que resulta ahora una
atractiva subespecialidad.
Hemos visto también que la endocrinología ginecológica se
ha desarrollado fuertemente, con fructífera investigación en
torno a problemas integradores como el síndrome de ovario
poliquístico y a problemas clínicos como el climaterio y la
menopausia.
El conocimiento sobre la diabetes se ha incrementado enormemente, el concepto de resistencia insulínica ha servido para
unificar territorios antes separados, y los grandes estudios clínicos junto con la disponibilidad de nuevos recursos terapéuticos han conferido un nuevo atractivo a quienes cultivan la
diabetología.
El metabolismo fosfocálcico ha tenido un renacimiento en torno a enfermedades óseas metabólicas como la osteoporosis,
la biología molecular se está empleando crecientemente en
investigación endocrinológica clínica y básica, y así, vemos
surgir a la endocrinología como múltiple, diversificada y en-
riquecedora en cuanto al conocimiento global de la fisiología,
fisiopatología y clínica del ser humano.
Todo esto trae nuevos desafíos a una organización como la
nuestra. Entre ellos debo mencionar la tendencia centrífuga
de cada una de estas áreas de desarrollo que, guiadas por afán
de independencia, por el legítimo deseo de ahondar en temas
que pueden no ser del interés del conjunto de la Sociedad y,
a veces, por el estímulo económico de la industria que ve una
oportunidad de promocionar con respaldo científico sus productos, forman sociedades aparte que tienden a empobrecer al
conjunto.
Otro desafío que enfrenta nuestra Sociedad es apoyar la sólida formación de endocrinólogos, tarea que compete más a
las universidades y autoridades de salud, pero que debe ser
respaldada por nosotros. No es necesario ser endocrinólogo
para pertenecer a nuestra Sociedad, pero nos beneficiamos de
contar con endocrinólogos bien formados entre nosotros. En
este sentido es lamentable el bajo número de becas de endocrinología que existe, la persistencia del escándalo del autofinanciamiento, y el escaso número de centros capacitados para
formar endocrinólogos.
Y esto ante una enorme demanda de endocrinólogos, con largas
listas de espera. Cada vez aumenta más el número de diabéticos; hasta un cuarto de la población adulta puede tener síndrome metabólico; aumenta la detección de nódulos tiroideos y
cáncer; un 4 a 5% de la población tiene disfunción tiroidea; el
envejecimiento de la población aumenta el número de pacientes con osteoporosis, y aumentan las mujeres que consultan por
trastornos relacionados a la menopausia, por no mencionar los
problemas como el hirsutismo, el síndrome de ovario poliquístico, los trastornos de los lípidos y la obesidad, que también
suelen llegar al endocrinólogo. Por supuesto que no todas las
personas con estos trastornos necesitan un endocrinólogo, pero
muchas de ellas insisten en que desean ser vistas por uno.
Para satisfacer esta demanda, tenemos sólo 92 endocrinólogos de adultos certificados por CONACEM, dos tercios de los
cuales están en Santiago; 88 diabetólogos certificados, de los
cuales el 51% está fuera de Santiago; y 38 endocrinólogos pediátricos, de los cuales hay sólo 5 fuera de Santiago, en la
ciudad de Concepción, y ninguno en el resto del país. Por supuesto, muchos comparten la certificación en endocrinología
y diabetes, por lo que el número de personas disponibles para
satisfacer la demanda es aún menor.
Sin duda que esto representa un desafío presente y futuro para
la Sociedad, que debe contribuir a alertar a las autoridades
respectivas para actuar proactivamente y diseñar soluciones
prontas, sobre todo con la creciente incorporación de patologías endocrinas al AUGE.
Otro desafío presente y futuro para la Sociedad es aumentar su
gravitación internacional. Hemos disminuido nuestra participación en eventos latinoamericanos y nuestra participación en
la Sociedad Internacional de Endocrinología es casi nominal.
En diabetes, en cambio, ha habido mucha mayor participación
y los diabetólogos conforman una comunidad más interrelacionada, a la vez que distinguidos especialistas nuestros han
ocupado cargos directivos de agrupaciones diabetológicas internacionales.
Sería deseable promover que un mayor número de endocrinólogos chilenos se hiciera miembro de sociedades endocrinas
internacionales y asistiera a sus congresos, para así favorecer
el intercambio de opiniones, trabajos colaborativos, estadías
de perfeccionamiento y fellowships de postítulo en centros endocrinológicos de alta productividad en países desarrollados.
Nuestra Sociedad ya ha tomado iniciativas en este sentido y es
preciso aumentarlas y difundirlas.
Finalmente otro desafío que a futuro se vislumbra conflictivo es el de las relaciones con la industria farmacéutica. Hasta
ahora, como Sociedad, debemos estar agradecidos con la industria farmacéutica, que nos apoya haciendo posibles nuestros congresos y reuniones. Esto es una realidad en todo el
mundo. Sin embargo, se corre el riesgo de caer en excesos y
de que sea la industria la que determine el contenido de nuestras actividades. Desde hace algunos años, esto ha provocado
una generalizada reacción en ambientes médicos de países desarrollados, que han publicado códigos de ética que abordan
precisamente estos puntos y en los cuales se deja claro que
las donaciones o grants no deben ser restringidos ni estar relacionados a productos y que los médicos deben explicitar sus
conflictos de interés en cada publicación o actividad docente
o de extensión. Estos problemas tardan hasta unos 10 años en
llegar a nosotros, pero finalmente llegan, y es bueno tener una
postura al respecto.
Martín Luther King decía que él tenía un sueño, un sueño en
que vislumbraba un mundo más justo y mejor. Parafraseándolo, como endocrinólogos miembros de esta Sociedad, podemos
decir que tenemos un sueño: que la endocrinología chilena sea
reconocida en todo el mundo por la calidad de su investigación, por su abundante productividad, por su seriedad y por su
generosidad.
211
Documentos SOCHED
Acta de Fundación de la Sociedad Chilena de
Endocrinología y Metabolismo
Miércoles 4 de junio de 1958. Auditorio Clínica Santa María.
Fundación de la Sociedad Chilena de Endocrinología
En la última reunión del Centro de Estudios Endocrinos de Santiago, se nombró un Comité Provisorio que tendría la
misión de estudiar los estatutos que regirían a la Sociedad Ch. de E. Estuvo constituido por los Drs. A. Atria, F. Donoso, M. Figueroa, P.Atria, R.Téllez y J.Litvak.- Este Comité presenta los estatutos redactados, que son aprobados por la
Asamblea, reunida con un total de 24 personas, y se procede a elegir, de acuerdo con ellos, el 1er Directorio, que durará
en funciones hasta fines de 1959. Es el siguiente.Presidente :
A. Atria,
23 votos, aclamación
Vice ” :
F. Donoso, 20 ” , ”
Secretario :
J. Litvak, 22 ” , ”
Prosecretario: R. Gómez 19 ” , ”
Tesorero :
A. Jadresic 22 ” , ”
Directores :
P. Atria (18), M. Figueroa (16), J Barcelatto (16), R. Téllez (15), P. Peláez (15), F. Monckberg (13).
Obtuvieron votos además: J Zañartu (9), W. Koch (7), I.Mena (6), L. Corona (7),
J. Bonnefoy (4), S. Yrarrazaval (4), E. Lopez (4), E. Medina (3), Saavedra (3), R. Donoso (1), Segovia (3).
Firman: Arturo Atria
Jorge Litvak
Primera Acta de SOCHED 212
Primer Libro de Actas de SOCHED
Documentos SOCHED
Estatutos
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
TÍTULO PRIMERO. Del nombre, domicilio, duración y objeto.
rías de socios, según la clasificación que a continuación se
indica:
ARTÍCULO PRIMERO: Constitúyese una corporación de
derecho privado denominada “Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes”, la que podrá usar el nombre abreviado
SOCHED para todos los efectos legales. La Sociedad Chilena
de Endocrinología y Diabetes, que en adelante se denominará
también la “Corporación”, se regirá por los presentes estatutos
y por las disposiciones legales y reglamentarias pertinentes.
La Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes será la continuadora de la primitiva Sociedad Chilena de Endocrinología
y Metabolismo que, aunque sin personalidad jurídica, fue fundada el cuatro de junio de mil novecientos cincuenta y ocho,
en la ciudad de Santiago, habiendo funcionado ininterrumpidamente desde ése entonces y obtenido su personalidad jurídica
por Decreto Supremo No. 451, de fecha 30 de Mayo de 1984.
a) Socios Titulares. Son socios titulares los médicos u otros
profesionales del área científica con más de tres años de posesión del título profesional universitario pertinente, que hayan
demostrado un constante interés por las materias relacionadas
con la endocrinología y la diabetes y que hayan contribuido al
progreso de las mismas mediante trabajos científicos de divulgación o de otra índole. Los socios titulares serán designados
como tales por el Directorio conforme a las normas siguientes.
El interesado en ser designado como socio de esta categoría
deberá solicitarlo al Directorio de la Corporación por escrito,
acompañando sus antecedentes académicos y profesionales,
debiendo su solicitud ser patrocinada por dos socios titulares.
Conjuntamente con la solicitud de ingreso o dentro del plazo
de 30 días, el interesado deberá presentar al Directorio de la
Corporación un trabajo científico completo del que sea autor
o co-autor y que se haya publicado en una revista científica
que posea comité editorial, trabajo que será calificado por el
Directorio conforme a los objetivos propios de la Corporación.
El Directorio efectuará la designación de socio titular por la
mayoría absoluta de sus miembros.
ARTÍCULO SEGUNDO: La Corporación tendrá su domicilio
en la Provincia de Santiago, Región Metropolitana de Santiago, sin perjuicio de las filiales que puedan establecerse en
otros puntos o ciudades del país. Su duración será indefinida y
el número de sus socios ilimitado.
ARTÍCULO TERCERO: El objeto de la Corporación será: a)
Reunir a los profesionales del área científica interesados en
el conocimiento, desarrollo e investigación de la endocrinología y diabetes; b) Divulgar los conocimientos científicos y
tecnológicos que se vayan alcanzando en el área de la endocrinología y diabetes, con el fin de propender a un permanente
perfeccionamiento de sus miembros y de otros profesionales
interesados; c) Fomentar y apoyar la investigación científica
y el estudio de los problemas clínicos y experimentales correspondientes al campo de la endocrinología y diabetes y de
aquellas áreas que le sean afines o conexas; d) Asesorar a los
organismos públicos y privados que lo soliciten en materias
relativas a la endocrinología y diabetes; e) Crear y fomentar
vínculos científicos, tecnológicos, culturales y sociales con las
sociedades científicas similares y universidades del país y del
extranjero; f) Efectuar actividades de extensión; g) Otorgar,
gestionar y en general cooperar de cualquier forma en la obtención y/u otorgamiento de becas de perfeccionamiento en las
áreas de endocrinología y/o diabetes tanto dentro como fuera
del país, para médicos u otros profesionales del área científica,
sean socios de la Corporación o terceros y h) En general, realizar todas aquellas otras actividades tendientes al desarrollo
integral de las disciplinas y quehacer científico que orientan a
la Corporación.
TÍTULO SEGUNDO. De los Socios.
ARTÍCULO CUARTO: La Corporación tendrá cuatro catego-
b) Socios Honorarios. Son socios honorarios aquellos socios
titulares que hayan contribuido en forma destacada a la investigación científica, al progreso del conocimiento o a la enseñanza de la endocrinología y/o diabetes o sus ramas afines
o conexas, y que, habiendo apoyado en forma destacada el
desarrollo de la Corporación, hubieren alcanzado el reconocimiento y la estimación de la comunidad científica por tales
acciones. La calidad de socio honorario se obtendrá por designación del Directorio. El Directorio efectuará la designación
de un socio titular como socio honorario por la unanimidad de
sus miembros.
c) Socios Adjuntos. Son socios adjuntos los médicos u otros
profesionales del área científica que cumplan los mismos requisitos y formalidades que en la letra a) del presente artículo
se establecen respecto de los socios titulares, con excepción
de la obligación de presentar al Directorio trabajo científico
alguno.
El Directorio efectuará la designación de socio adjunto por la
mayoría absoluta de sus miembros.
El socio adjunto podrá en cualquier momento optar a ingresar
a la categoría de socio titular si presenta al Directorio de la
Corporación un trabajo científico de las características establecidas en la letra a) de este artículo respecto de los interesados en acceder a la categoría de socio titular. Al efecto antes
indicado, el socio adjunto no requerirá de la presentación de
213
Documentos SOCHED
una solicitud especial al Directorio ni del patrocinio de otros
socios titulares, bastando la presentación del trabajo científico
referido.
d) Socios Correspondientes. Son socios correspondientes los
médicos u otros profesionales del área científica, chilenos o
extranjeros, en ambos casos que tengan su domicilio y trabajen
fuera del país y que participen en forma destacada en actividades de intercambio científico con la Corporación y que a su
propia solicitud sean designados como tales por el Directorio
en la forma que a continuación se indica. El Directorio designará al socio correspondiente por el voto conforme de al menos el setenta y cinco por ciento de los miembros que asistan
a la sesión de Directorio respectiva. En caso que el cálculo del
setenta y cinco por ciento de los directores asistentes a la sesión respectiva arroje un número decimal, éste se aproximará
al entero superior.
ARTÍCULO QUINTO: Los socios, cualquiera que sea su categoría, que pasen a domiciliarse en el extranjero adquirirán la
calidad de socios correspondientes en forma automática, sin
necesidad de ser designados como tales por el Directorio. De
igual forma, al volver a domiciliarse en Chile no requerirán
ser designados por el Directorio nuevamente como socios en
la categoría que tenían anteriormente, adquiriendo esta calidad
en forma automática y perdiendo al mismo tiempo la de socio
correspondiente.
Los socios correspondientes que nunca antes hubiesen sido socios de la Corporación, no adquirirán automáticamente ninguna categoría por el hecho de domiciliarse en Chile y requerirán
al efecto cumplir con todos los requisitos establecidos en los
presentes estatutos.
Los socios honorarios no perderán su calidad de tales al adquirir la de socios correspondientes por domiciliarse en el extranjero.
ARTÍCULO SEXTO: Los socios titulares y honorarios tendrán
todos los derechos que estos estatutos establecen en general
respecto de los socios y especialmente los siguientes: a) Elegir a los y ser elegidos como miembros del Directorio de la
Corporación; b) Participar con derecho a voz y voto en las
Asambleas Generales de Socios; y c) Presentar cualquier proyecto o proposición al estudio del Directorio, el que decidirá
su rechazo o inclusión en la Tabla de una Asamblea General de
Socios. Todo proyecto o proposición patrocinado por 20 socios
o más, con anticipación de quince días a la Asamblea General,
deberá ser presentado por el Directorio a la consideración de
la Asamblea.
ARTÍCULO SÉPTIMO: Serán obligaciones de los socios Titulares: a) Respetar y cumplir los presentes estatutos y los
Reglamentos y las resoluciones del Directorio o de las Asambleas Generales de Socios; b) Colaborar en forma activa en
el progreso científico de la Corporación; c) Aceptar y desempeñar con celo y oportunidad los cargos o comisiones que se
les encomienden; d) Asistir a las sesiones de las Asambleas
Generales Ordinarias y Extraordinarias y demás reuniones que
214
corresponda; y e) Cumplir oportunamente con las obligaciones de índole económica que la Corporación les imponga, en
especial la obligación de pagar las cuotas sociales, sean éstas
ordinarias o extraordinarias.
ARTÍCULO OCTAVO: Los socios adjuntos tendrán todos los
derechos y obligaciones establecidos en los artículos anteriores, salvo que no podrán ser elegidos como miembros del Directorio de la Corporación.
ARTÍCULO NOVENO: Los socios honorarios tendrán también todos los derechos y obligaciones establecidos en los artículos anteriores. Sin embargo, carecerán de todas las obligaciones económicas que estos estatutos establecen respecto de
los socios de la Corporación, y sólo tendrán las obligaciones
económicas a las que expresamente se comprometan en forma
voluntaria.
ARTÍCULO DÉCIMO: Los socios correspondientes no tendrán ninguna de las obligaciones de asistencia ni tampoco las
económicas que estos estatutos establecen respecto de los socios de la Corporación, salvo aquellas a las que expresamente
se comprometan en forma voluntaria y carecerán de todo derecho en la Corporación. No obstante, podrán participar en los
asuntos científicos de la Corporación cooperando en todos los
aspectos que estimen convenientes y emitiendo sus opiniones
en forma verbal o por escrito y deberán hacerlo cuando sean
requeridos al efecto por el Directorio de la Corporación.
ARTÍCULO DÉCIMO PRIMERO: La calidad de socio se pierde: 1) Por fallecimiento; 2) Por renuncia escrita presentada al
Directorio; y 3) Por expulsión acordada por el Directorio con
el voto conforme de los dos tercios de sus miembros, basada en
una cualquiera o más de las siguientes causales: a) Por causar
grave daño de palabra o por escrito a los intereses morales o
patrimoniales de la Corporación; b) Por faltar gravemente a la
ética profesional; c) Por arrogarse indebidamente la representación de la Corporación, siempre que con su actitud causen
daño a la Corporación; d) Por grave, injustificado y reiterado
incumplimiento de las obligaciones que le imponen los estatutos de la Corporación. En todo caso, la decisión de expulsión
no podrá ser adoptada por el Directorio sino antes de efectuar
un breve procedimiento destinado a considerar los descargos
del socio afectado.
En cualquiera de los casos de expulsión indicados en las letras
a), b), c) y d) del No. 3 anterior, el afectado tendrá derecho a
apelar de la decisión del Directorio ante la próxima Asamblea
General Ordinaria de Socios, la que podrá revocar la decisión
de expulsión por acuerdo de, a lo menos, el 75% de los socios
con derecho a voto asistentes a la Asamblea.
ARTÍCULO DÉCIMO SEGUNDO: Quedarán suspendidos en
el ejercicio de todos sus derechos en la Corporación: a) Los
socios que retarden en más de 12 meses el cumplimiento de sus
obligaciones económicas para con la Corporación, cuando procedan. Comprobado el retardo, el Directorio declarará la suspensión sin más trámite. Esta suspensión cesará de inmediato
una vez cumplida la obligación morosa que le dio origen, y b)
Documentos SOCHED
Los socios que injustificadamente no cumplan con las obligaciones contempladas en las letras a) y c) del artículo séptimo.
En los casos indicados en la letra b) precedente, la suspensión
deberá ser acordada por el Directorio y podrá serlo hasta por
un plazo de tres meses, sin perjuicio de poder renovar la suspensión de un socio si persisten los motivos que le dieron origen. El Directorio informará a la próxima Asamblea General
de Socios que se realice acerca de los socios que se encuentran
suspendidos o que fueron suspendidos durante el año anterior.
TÍTULO TERCERO. De las Asambleas Generales de Socios.
ARTÍCULO DÉCIMO TERCERO: La Asamblea General de
Socios es la reunión de todos los socios con derecho a voto de
la Corporación y constituye el órgano supremo de ésta en todos
aquellos asuntos en que la Ley, su Reglamento o los presentes
estatutos no confieran autoridad a otro órgano, funcionario o
persona.
ARTÍCULO DÉCIMO CUARTO: Las Asambleas Generales de
Socios serán Ordinarias y Extraordinarias.
ARTÍCULO DÉCIMO QUINTO: Las Asambleas Generales
Ordinarias se celebrarán una vez al año. En ellas el Directorio
dará cuenta de su administración, especialmente de la marcha
de las actividades y de la inversión de los fondos de la Corporación y propondrá el balance y demás estados financieros
de la Corporación, así como un presupuesto de los ingresos
y gastos de la Corporación. En las Asambleas Generales Ordinarias se fijará también el monto de las cuotas sociales de
incorporación o ingreso y el de las cuotas sociales ordinarias
dentro de los límites máximo y mínimo establecidos en el artículo cuadragésimo de los presentes estatutos y se procederá a
la elección del nuevo Directorio, cuando corresponda.
Si por cualquier causa no se celebrase una Asamblea General
Ordinaria en el tiempo estipulado, la Asamblea a que se cite
posteriormente y que tenga por objeto conocer de las mismas
materias, tendrá en todo, el carácter de Asamblea General Ordinaria.
ARTÍCULO DÉCIMO SEXTO: Las Asambleas Generales Extraordinarias se celebrarán cada vez que lo exijan las necesidades de la Corporación, debiendo el Directorio convocar a ellas
cuando así lo estime o cada vez que lo soliciten al Presidente
del Directorio, por escrito, a lo menos un diez por ciento de
los socios con derecho a voto, indicando el o los motivos u
objetivos de la reunión. En estas Asambleas Extraordinarias
únicamente podrán tratarse y tomarse acuerdos relacionados
con las materias indicadas en los avisos de citación.
ARTÍCULO DÉCIMO SÉPTIMO: Corresponderá exclusivamente a la Asamblea General Extraordinaria tratar de las
siguientes materias: a) De la reforma de los estatutos de la
Corporación; b) De la disolución de la Corporación; c) De las
reclamaciones contra los Directores para hacer efectivas las
responsabilidades que conforme a la ley y a los presentes estatutos les correspondan; d) De la fijación de cuotas sociales
extraordinarias y e) De la compra, venta, hipoteca, permuta,
cesión o transferencia de los bienes raíces de la Corporación,
como asimismo, de la constitución de servidumbres y prohibiciones de gravar y enajenar y del arrendamiento de inmuebles
por un plazo superior a tres años. Las actas de las Asambleas
Generales Extraordinarias en que se tomen los acuerdos a que
se refieren las letras a), b) y e) anteriores deberán reducirse a
escritura pública, y serán suscritas por el Presidente en representación de la Corporación, sin perjuicio de que, en un caso
determinado, la Asamblea General Extraordinaria otorgue poder especial para este efecto, a otra u otras personas.
ARTÍCULO DÉCIMO OCTAVO: Las Asambleas Generales
Ordinarias y Extraordinarias serán convocadas por acuerdo del
Directorio de la Corporación y serán presididas por el Presidente del Directorio o por quien lo subrogue. Si por cualquier
causa no se produjere acuerdo del Directorio para convocar a
Asamblea General Extraordinaria, ellas podrán ser convocadas
por su Presidente y deberán serlo cuando lo soliciten al Presidente por escrito a lo menos un diez por ciento de los socios
con derecho a voto, debiendo éstos indicar el contenido de las
materias que se propone someter a la Asamblea. La propuesta
de los socios solicitantes será enviada por correo a los demás
socios de la Corporación por el Secretario General con una
anticipación no inferior a veinte días a la fecha en que se celebre la Asamblea Extraordinaria, sin perjuicio de cumplirse,
además, con las demás formalidades de citación que se señalan
en el artículo siguiente.
ARTÍCULO DÉCIMO NOVENO: Las citaciones a las Asambleas Generales las hará el Secretario General mediante un
aviso que se enviará a todos los socios de la Corporación por
correo ordinario al domicilio que los socios tengan registrado
en la Corporación, con diez días de anticipación, a lo menos, a
la fecha de la Asamblea, dejándose constancia escrita del envío del aviso por el Secretario. Se enviará además un aviso por
correo electrónico a los socios que así lo hayan solicitado, no
obstante lo cual, esta citación por correo electrónico no tendrá
carácter obligatorio y su omisión no acarreará la nulidad de la
Asamblea. Deberá también publicarse un aviso por una vez en
un diario de la ciudad de Santiago, dentro de los quince días
que precedan al fijado para la Asamblea. No podrá citarse en
el mismo aviso para una segunda reunión, cuando por falta
de quórum no se lleve a efecto la primera. La no recepción o
la omisión del envío del aviso por correo ordinario tampoco
afectará la validez de la citación, siempre que éste se haya publicado en la forma establecida en el presente artículo.
ARTÍCULO VIGÉSIMO: Las Asambleas Generales serán legalmente instaladas y constituidas si a ellas concurriera, a lo
menos, la mitad más uno de los socios con derecho a voto.
Si no se reuniere este quórum, se dejará constancia de este
hecho en el acta y deberá practicarse una nueva citación en la
forma establecida en el artículo anterior, debiendo la asamblea
ser citada para celebrarse dentro de los treinta días siguientes
a aquel en que se hubiese realizado en primera citación. En
215
Documentos SOCHED
segunda citación la Asamblea se realizará con los socios con
derecho a voto que asistan.
ARTÍCULO VIGÉSIMO PRIMERO: Salvo los casos en que
por disposición de la ley o de los presentes estatutos se haya
fijado una mayoría especial, los acuerdos de las Asambleas
Generales se adoptarán por la mayoría absoluta de los socios
asistentes con derecho a voto, contándose entre éstos a los socios que se hayan hecho representar mediante poder otorgado
ante Notario Público o mediante carta poder dirigida al Presidente.
ARTÍCULO VIGÉSIMO SEGUNDO: Cada socio tendrá derecho a un voto.
ARTÍCULO VIGÉSIMO TERCERO: De las deliberaciones y
acuerdos adoptados en las Asambleas de Socios deberá dejarse
constancia en un libro especial de actas que será llevado por el
Secretario General. Las actas serán firmadas por el Presidente,
por el Secretario General o por quienes hagan sus veces y,
además, por dos socios asistentes que designe cada Asamblea.
En dichas actas podrán los socios asistentes estampar las reclamaciones convenientes a sus derechos por vicios de procedimiento relativos a la citación, constitución y funcionamiento
de la misma.
ARTÍCULO VIGÉSIMO CUARTO: Las Asambleas Generales
serán presididas por el Presidente de la Corporación y actuará
como Secretario el que lo sea del Directorio, o las personas
que hagan sus veces. Si faltare el Presidente presidirá la Asamblea el Vicepresidente y en caso de faltar ambos un Director u
otra persona que la propia Asamblea designe para este efecto.
TÍTULO CUARTO. Del Directorio.
ARTÍCULO VIGÉSIMO QUINTO: La Corporación será dirigida y administrada por un Directorio compuesto por los
siguientes 14 miembros, quienes deberán ser socios titulares
u honorarios de la Corporación: un Presidente, el Presidente
saliente o Post Presidente, un Vicepresidente, un Secretario
General, un Tesorero y nueve Directores. El Directorio durará
dos años en sus funciones y sus miembros podrán ser reelegidos indefinidamente, a excepción del Presidente, el Presidente
saliente, el Vicepresidente y el Secretario General, que solo
durarán un período y del Tesorero que solo podrá ser reelegido
una vez.
ARTÍCULO VIGÉSIMO SEXTO: El Vicepresidente será elegido en la Asamblea General Ordinaria de Socios que corresponda, mediante votación directa y secreta, en la cual cada
socio votará por una sola persona. Se proclamará elegido al
candidato que haya obtenido la mayoría absoluta de los votos; de no reunirse esta mayoría, en una segunda e inmediata
votación la Asamblea elegirá entre los candidatos que hayan
obtenido las dos más altas mayorías relativas. Los empates que
puedan producirse en el primer lugar, serán dirimidos por el
Presidente de la Corporación. Al finalizar su período el Vicepresidente asumirá el cargo de Presidente de la Corporación,
216
siempre que cuente con la ratificación del Directorio saliente,
efectuada por la mayoría absoluta de sus miembros. En caso de
no producirse esta ratificación el Vicepresidente cesará en sus
funciones, correspondiendo al Vicepresidente recién elegido
asumir la Presidencia y se procederá a convocar a una Asamblea Extraordinaria de Socios para elegir un nuevo Vicepresidente. El Presidente saliente se incorporará al Directorio en
calidad de Post-Presidente por derecho propio y permanecerá
en él durante un período. El Secretario General será nombrado
por el Presidente de entre los socios Titulares y Honorarios de
la Corporación y permanecerá en su cargo durante un período.
El Tesorero será nombrado por el Presidente con acuerdo de la
mayoría absoluta de los miembros del Directorio de entre los
socios Titulares y Honorarios de la Corporación, pudiendo ser
renombrado por el Presidente por un período adicional. Para
los efectos de la elección de los nueve Directores, el Directorio formará y organizará nueve grupos de trabajo. La elección
de los miembros y formación de cada grupo deberá hacerla
el Directorio considerando las diferentes áreas de investigación, desarrollo clínico u otras áreas de la endocrinología y
diabetes a las que se aboquen la mayor cantidad de socios de
la Corporación, sea que se desarrollen en hospitales universitarios con programas vigentes de formación de postgrado en
endocrinología, hospitales públicos, privados o institucionales
del país con unidades, servicios o departamentos de endocrinología o diabetes. Entre estos nueve directores pertenecientes
a los diferentes Grupos de Trabajo deberá haber, a lo menos:
i) un representante de las denominadas ciencias básicas, ii) el
presidente o un representante de la rama de endocrinología de
la Sociedad Chilena de Pediatría, que tenga la calidad de socio
titular u honorario de dicha institución, iii) un representante
del denominado “Grupo de Endocrinología del SUR” (GES) y
iv) un representante de los Socios de Regiones, pertenecientes
a grupos de trabajo diferentes del GES. Al menos uno de los
directores antes mencionados en los literales i) a iv) deberá
ser diabetólogo. Cada socio titular o adjunto, al incorporarse
a la Corporación, expresará su deseo de ser adscrito al Grupo
de Trabajo que prefiera. Ningún socio podrá estar adscrito a
más de un Grupo de Trabajo. Cada uno de los nueve Grupos
de Trabajo tendrá un Director, los que serán elegidos exclusivamente por los miembros de su respectivo Grupo de Trabajo
en la Asamblea General Ordinaria de Socios que corresponda, con el voto favorable de la mayoría absoluta de los votos
emitidos por los miembros del respectivo Grupo; en caso que
ningún candidato del Grupo obtenga mayoría absoluta de votos, deberá repetirse la votación entre los candidatos que hayan
obtenido las dos más altas mayorías relativas. Los empates que
puedan producirse en el primer lugar, serán dirimidos por el
Presidente de la Corporación. El Director de cada Grupo de
Trabajo, elegido en la forma indicada, será al mismo tiempo
y por derecho propio miembro del Directorio de la Corporación.
ARTÍCULO VIGÉSIMO SÉPTIMO: El Directorio sesionará
con la mayoría absoluta de sus miembros y sus acuerdos se
adoptarán por la mayoría absoluta de los asistentes. En caso de
empate, decidirá el voto del que preside.
Documentos SOCHED
ARTÍCULO VIGÉSIMO OCTAVO: En caso de fallecimiento,
ausencia, renuncia o imposibilidad de un Director para el desempeño de su cargo, el Grupo de Trabajo correspondiente le
nombrará un reemplazante, que durará en sus funciones sólo el
tiempo que falte para completar su período al Director reemplazado. Se entiende por ausencia o imposibilidad de un Director para el desempeño de su cargo, la inasistencia injustificada
a tres sesiones consecutivas de Directorio.
ARTÍCULO VIGÉSIMO NOVENO: El Directorio tendrá las
siguientes atribuciones y deberes: Primero. Dirigir la Corporación y administrar sus bienes y rentas, con las más amplias
facultades para ejecutar todos los actos y celebrar todos los
contratos que tiendan a la consecución de los fines sociales,
sin perjuicio de las facultades de la Asamblea General de Socios; Segundo. Convocar a la Asamblea General Ordinaria
y a las Extraordinarias que procedan de conformidad con lo
dispuesto en el Título Tercero de estos Estatutos; Tercero.
Redactar y someter a la aprobación de la Asamblea General
los Reglamentos que deberán dictarse para el buen funcionamiento de la Corporación y todos aquellos asuntos y negocios
que estime necesario someter a su deliberación; Cuarto. Cumplir y hacer cumplir los acuerdos de las Asambleas Generales
de Socios; Quinto. Rendir cuenta anualmente por escrito de
la marcha de la Corporación y de la inversión de sus fondos
ante la Asamblea General Ordinaria de Socios que corresponda, sometiendo a consideración de ésta para su aprobación la
Memoria, el Balance del ejercicio financiero, el Inventario
General de sus bienes y los demás estados financieros de la
Corporación durante el período en que ejerza sus funciones;
Sexto. Resolver las dudas y controversias que surjan con motivo de la aplicación de estos Estatutos y de los Reglamentos de
la Corporación; Séptimo. Facilitar a los socios el ejercicio de
sus derechos y velar por el cumplimiento de sus obligaciones;
Octavo. Designar Comités de Directores y/o socios, bajo su
supervigilancia, para el cumplimiento de determinados propósitos; Noveno. Proponer a la Asamblea General de Socios la
designación de los representantes de la entidad ante los organismos correspondientes; Décimo. Cumplir y hacer cumplir
los presentes Estatutos y los Reglamentos de la Corporación;
Décimo Primero. Formar y organizar los Grupos de Trabajo de
la Corporación en conformidad a lo establecido en el artículo
vigésimo sexto de los presentes Estatutos; Décimo Segundo.
Conferir mandatos especiales y revocarlos; y Décimo Tercero.
Ejercer las demás atribuciones que estos Estatutos y los Reglamentos de la Corporación no encomienden específicamente a
otras autoridades.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO: Como administrador de los bienes
de la Corporación el Directorio estará facultado para comprar,
vender, dar y tomar en arrendamiento, ceder, transferir toda
clase de bienes muebles y valores mobiliarios; dar y tomar en
arrendamiento bienes inmuebles por períodos no superiores a
tres años renovables; aceptar cauciones sobre bienes muebles
y valores mobiliarios; otorgar cancelaciones y recibos; celebrar contratos de trabajo, fijar sus condiciones y poner término
a ellos, celebrar contratos de mutuo y cuentas corrientes; abrir
y cerrar cuentas corrientes de depósito, de ahorro y crédito y
girar sobre ellas; retirar talonarios y aprobar saldos; endosar y
cancelar cheques; conferir mandatos especiales y revocarlos;
y transigir; aceptar toda clase de herencias, legados o donaciones, contratar seguros, pagar las primas, aprobar liquidaciones
de los siniestros y percibir el valor de las pólizas; firmar, endosar y cancelar pólizas; estipular en cada contrato que celebre
los precios, plazos y condiciones que juzgue; anular, rescindir,
resolver, revocar y terminar dichos contratos; poner término a
los contratos vigentes, por resolución, desahucio o cualquiera
otra forma; contratar créditos con fines sociales, delegar en
el Presidente y un Director o en dos o más Directores o en un
tercero con acuerdo unánime del Directorio, solo las atribuciones necesarias para ejecutar las medidas económicas que
se acuerden y las que requiera la organización administrativa
interna de la Corporación y ejecutar todos aquellos actos que
tiendan a la buena administración de la entidad. Sólo por un
acuerdo de una Asamblea General Extraordinaria de Socios se
podrá comprar, vender, hipotecar, permutar, ceder o transferir
los bienes raíces de la Corporación, constituir servidumbres y
prohibiciones de gravar y enajenar y arrendar inmuebles por
un plazo superior a tres años.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO PRIMERO: Acordado por el Directorio cualquier acto relacionado con las facultades indicadas
en los artículos precedentes, lo llevará a cabo el Presidente
o quien lo subrogue en el cargo. Lo anterior se entiende sin
perjuicio de que, en un caso determinado, se acuerde que el
Presidente deberá actuar conjuntamente con otro Director o,
bien, se le otorgue poder especial a un tercero, para la ejecución de un acuerdo. El Presidente o la o las personas que se
designen deberán ceñirse fielmente a los términos del acuerdo
del Directorio o de la Asamblea de Socios en su caso.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO SEGUNDO: El Directorio celebrará
sesiones ordinarias a lo menos cuatro veces al año, con citación previa, en los días y horas que acuerde el respectivo
Directorio, en su sesión constitutiva.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO TERCERO: De los asuntos tratados
y acuerdos adoptados por el Directorio se dejará constancia
en un libro especial de actas, que será firmado por todos los
Directores que hubieren concurrido a la sesión. El Director
que quisiere salvar su responsabilidad por algún acto o acuerdo, deberá exigir que se deje constancia de su oposición en el
acta.
TÍTULO QUINTO. Del Presidente, Vicepresidente, Secretario General, Tesorero y Directores.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO CUARTO: El Presidente del Directorio lo será también de la Corporación, la representará judicial y extrajudicialmente y tendrá las demás atribuciones que
establecen estos Estatutos. Especialmente le corresponderá: a)
presidir las reuniones del Directorio y las Asambleas Generales de Socios; b) convocar a Asambleas Ordinarias y Extraordinarias de Socios cuando corresponda; c) ejecutar los
217
Documentos SOCHED
acuerdos del Directorio, sin perjuicio de las funciones que los
Estatutos encomienden al Secretario General y al Tesorero; d)
organizar los trabajos del Directorio y proponer el plan general de actividades de la Corporación, estando facultado para
establecer prioridades en su ejecución; e) velar por el cumplimiento de los presentes Estatutos, Reglamentos y acuerdos
de la Corporación; f) nombrar las comisiones de trabajo que
estime conveniente, ya sea permanentes o transitorias, con
acuerdo del Directorio; g) firmar conjuntamente con el Tesorero, los cheques, balances y, en general, todos los documentos
relacionados con movimiento de fondos de la Corporación; h)
firmar la documentación propia de su cargo y aquella en que
deba representar a la Corporación; i) dar cuenta a la Asamblea
General Ordinaria de Socios que corresponda, en nombre del
Directorio, de la marcha de la Corporación y del estado financiero de la misma; j) dirimir con su voto los empates que se
produzcan en las sesiones de Directorio y k) ejercer las demás
atribuciones que determinen estos Estatutos o que se le encomienden por la Asamblea General de Socios. Los actos del
Presidente como representante de la Corporación, en cuanto no
excedan de los límites del ministerio que se le ha confiado son
actos de la Corporación; en cuanto excedan de estos límites,
sólo lo obligarán personalmente.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO QUINTO: Corresponderá al Vicepresidente: a) el control de la constitución y funcionamiento
de las comisiones de trabajo nombradas por el Presidente; b)
reemplazar al Presidente en caso de enfermedad, permiso, ausencia, renuncia o fallecimiento. En los casos de renuncia o
fallecimiento, el Vicepresidente ejercerá las funciones del Presidente hasta la terminación del respectivo período.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO SEXTO: Corresponderá al Secretario General: a) desempeñarse como Ministro de Fe en todas las
actuaciones en que le corresponda intervenir y certificar como
tal la autenticidad de la firma del Presidente o las de otros
funcionarios de la Corporación y también de las resoluciones
o acuerdos del Directorio y de la Asamblea General de Socios;
b) redactar y despachar bajo su firma o la del Presidente, toda
la correspondencia relacionada con la Corporación; c) contestar personalmente y dar curso a la correspondencia de mero
trámite; d) Tomar las actas de las sesiones de Directorio y de
las Asambleas Generales de Socios, redactarlas e incorporarlas
antes de que el respectivo organismo se pronuncie sobre ellas,
en los libros respectivos, bajo su firma y custodiar los referidos libros; e) informar a la Asamblea, conforme al contenido
del archivo respectivo, sobre las inhabilidades que afectan a
los miembros del Directorio electo, cuando procediere; f) Redactar y despachar las citaciones a las Asambleas Ordinarias y
Extraordinarias de Socios de conformidad a lo dispuesto en el
artículo décimo noveno de estos estatutos y publicar el aviso
de citación a que se refiere el mismo artículo; g) Formar la
tabla de las sesiones de Directorio y de las Asambleas Generales de acuerdo con el Presidente; h) Autorizar con su firma las
copias de las actas que solicite algún miembro de la Corporación; i) Encargarse de la publicidad de los acuerdos, avisos y,
en general, de las actividades de la Corporación; j) En general,
218
cumplir con todas las tareas que le encomiende el Directorio,
el Presidente, los presentes Estatutos y, los Reglamentos relacionados con sus funciones; k) Llevar al día el archivo de toda
la documentación de la Corporación; l) llevar el Registro de
Socios de la Corporación, el que se cerrará diez días antes de
cada Asamblea General Ordinaria o Extraordinaria de Socios;
m) confeccionar las solicitudes de ingreso de los nuevos socios
y atender a los socios en sus peticiones y n) presentar a las
autoridades públicas o privadas que corresponda, en particular
al Ministerio de Justicia, toda la documentación social que se
requiera, con la periodicidad que establecen las leyes, reglamentos o resoluciones de la autoridad correspondiente.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO SÉPTIMO: Son deberes y obligaciones del Tesorero como encargado y responsable de la custodia
de los bienes y valores de la Corporación: a) llevar al día los
libros de ingresos y gastos de la Corporación, de conformidad
con lo que al respecto se disponga en los Reglamentos; b) manejar los fondos de la Corporación en la forma que acuerde el
Directorio; c) efectuar, conjuntamente con el Presidente, todos
los pagos o cancelaciones relacionadas con las obligaciones
de la Corporación, debiendo al efecto firmar conjuntamente
con el Presidente todos los cheques, giros y demás documentos
necesarios; d) organizar y gestionar la cobranza de las cuotas y
de todos los recursos de la Corporación; e) presentar en forma
extraordinaria un estado de tesorería, cada vez que lo acuerde
el Directorio, o la Asamblea General de Socios; y anualmente,
a la Asamblea General Ordinaria, un balance general de todo
el movimiento contable del respectivo período; y f) llevar y
mantener al día los inventarios de todos los bienes de la Corporación.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO OCTAVO: Corresponderá a los Directores: a) integrar las comisiones de trabajo que acuerde formar el Presidente con acuerdo del Directorio o la Asamblea
General; b) asistir con puntualidad y regularidad a las sesiones
de Directorio y a las Asambleas Generales; c) cooperar con el
cumplimiento de los fines de la Corporación y con el de las
obligaciones que incumben al Directorio; y d) en los casos
de ausencia del Presidente y del Vicepresidente, presidir las
sesiones del Directorio o las Asambleas Generales, previa designación de entre los Directores presentes, hecha en la misma
sesión o Asamblea, a requerimiento del Secretario General.
TÍTULO SEXTO. Del Patrimonio Social.
ARTÍCULO TRIGÉSIMO NOVENO: El patrimonio de la
Corporación estará formado por: a) cuotas de incorporación
o ingreso; b) cuotas ordinarias; c) cuotas extraordinarias; y d)
bienes que la Corporación adquiera a cualquier título de parte
de sus socios o de terceros.
ARTÍCULO CUADRAGÉSIMO: La cuota de incorporación o
ingreso será fijada anualmente por la Asamblea General Ordinaria de Socios, a proposición del Directorio, en una suma no
inferior a 3 ni superior a 5 Unidades de Fomento y se pagará
una sola vez por cada uno de los nuevos socios titulares y ad-
Documentos SOCHED
juntos que se incorporen a la Corporación, dentro del plazo de
60 días contados desde que hayan sido aceptados o designados
como socios por el Directorio.
La cuota ordinaria será fijada anualmente por la Asamblea
General Ordinaria de Socios a proposición del Directorio, en
una suma anual no inferior a 1 ni superior a 4 Unidades de
Fomento.
La cuota ordinaria se pagará por los socios titulares y adjuntos,
dentro del primer cuatrimestre del año correspondiente.
ARTÍCULO CUADRAGÉSIMO PRIMERO: Las cuotas extraordinarias serán fijadas por la Asamblea General Extraordinaria de Socios en casos calificados, cuando sean precisas
para el cumplimiento de los fines de la Corporación, debiendo
la Asamblea establecer el objeto específico, monto, plazo y/o
períodos de pago de tales cuotas. El valor mínimo de la cuota
extraordinaria será de 3 Unidades de Fomento y el máximo no
podrá exceder de 5 Unidades de Fomento. La Asamblea General Extraordinaria de Socios podrá delegar en el Directorio la
facultad de fijar el plazo y/o los períodos de pago de las cuotas
extraordinarias. En todo caso, los fondos recaudados por concepto de cuotas extraordinarias no podrán ser destinados o invertidos en otros fines que no sea el objeto para el cual fueron
recaudados. Las cuotas extraordinarias, al igual que las demás
cuotas, solo podrán obligar a los socios titulares y adjuntos.
TÍTULO SÉPTIMO. De la reforma de los Estatutos y de la
Disolución de la Corporación.
ARTÍCULO CUADRAGÉSIMO SEGUNDO: La reforma total
o parcial de los presentes Estatutos deberá ser acordada en
una Asamblea General Extraordinaria de Socios por acuerdo
adoptado con el voto conforme de los dos tercios a lo menos, de los socios con derecho a voto asistentes a la Asamblea.
La Asamblea General Extraordinaria deberá celebrarse con la
asistencia de un Notario Público, quién certificará el hecho de
haberse cumplido con todas las formalidades que establecen
los estatutos para su reforma.
ARTÍCULO CUADRAGÉSIMO TERCERO: La disolución
de la Corporación sólo podrá ser acordada en una Asamblea
General Extraordinaria de Socios citada expresamente con tal
objeto, con el voto conforme de los dos tercios a lo menos,
de los socios con derecho a voto asistentes a dicha Asamblea
General Extraordinaria. La Asamblea deberá celebrarse con
asistencia de un Notario Público, que certificará el hecho de
haberse cumplido con todas las formalidades que establecen
los estatutos para la disolución de la Corporación.
ARTÍCULO CUADRAGÉSIMO CUARTO: Disuelta la Corporación o en caso de cancelación de su personalidad jurídica
por decreto del Presidente de la República, sus bienes pasarán
al dominio de la Sociedad Médica de Santiago para que esta
institución establezca un premio, único o anual, según sea el
monto de los bienes transferidos, a un trabajo sobre endocrinología o diabetes presentado en el seno de dicha Sociedad.
219
Documentos SOCHED
Presidentes de SOCHED
Dr. Arturo Atria Ramírez
Dr. Jorge Litvak Lijavetzky
1958-1959
1971-1972
Dr. Francisco Donoso
Donoso
Dr. Luis Vargas Fernández
1960-1961
Dr. Roberto Gómez Rojas
1962
Dr. Alfredo Jadresic Vargas
1965-1966
220
1973-1974
Dr. Enrique López
Caffarena
1975-1976
Dr. Carlos Stevenson
Rioseco
1977-1978
Dr. Rafael Téllez Aguirre
Dr. Hugo Pumarino Carte
1967-1968
1979-1980
Documentos SOCHED
Dr. Gustavo Pineda Valdivia
Dr. Enzo Devoto Canessa
1981-1982
1991-1992
Dr. José Manuel López
Moreno
Dr. José Adolfo
Rodríguez Portales
1983-1984
1993-1994
Dr. Manuel García de los
Ríos Álvarez
Dra. Gloria López Stewart
1985-1986
Dr. Patricio Michaud
Chacón
1987-1988
1995-1996
Dr. Juan Donoso Muñoz
1997-1998
Dr. Ronald Youlton
Rivadeneira
Dr. Claudio Liberman
Guendelman
1989-1990
1999-2000
221
Documentos SOCHED
Dr. Eugenio Arteaga Urzúa
2001-2002
Dra. Gladys Larenas Yáñez
2003-2004
Dr. Gilberto Pérez Pacheco
2005-2006
222
Fe de Erratas
1) El acápite Editorial del Sumario y del Summary en la carátula del Vol. 1, N° 2 de abril 2008 debe modificarse en español
e inglés como sigue:
a) Donde dice “Vigencia del título de especialista otorgado por la Corporación Nacional de Especialidades Médicas” debe leerse:
“Vigencia de la certificación como especialista otorgada por la Corporación Nacional de Especialidades Médicas”.
b) Donde dice “Force of the specialist title granted by the National Corporation for Certification of Medical Specialties”, debe
leerse: “Force of the certification as specialist granted by the National Corporation for Certification of Medical Specialties”.
2) En la Tabla 3: Efectos beneficiosos y potencialmente dañinos de los estrógenos administrados por vía oral 30 del Nº 2 de abril
2008, p. 116, se omitieron las flechas indicadoras del sentido de la modificación. La tabla corregida es la siguiente:
Efectos beneficiosos
Efectos potencialmente dañinos
Colesterol LDL
Triglicéridos
Promueve coagulación por
Colesterol HDL (#)
Lp(a)
Factor VII,
Fibrinógeno
Fragmentos de protrombina 1 y 2
PAI 1
Fibrinopéptido A
Oxidación LDL (*)
Mejora el metabolismo de glucosa (*)
Mejora función vascular endotelial (*) (#)
Proteina C reactiva
Promueve producción de metaloproteinasas que desestabilizan y
rompen la placa aterosclerótica
Homocisteína (*)
Respuestas de la autoevaluación
Pregunta 1:
opciones c y e
Elisei R., Cosci B., Romei C., Bottici V.,Reuzini G et al. 2008. J Clin Endocrinol Metab 93: 682-687.
Karavitaki N., Wass J. 2008. Endocrinol Metab Clin N Am; 37:173-193.
Ball D. 2007. Medullary Thyroid Carcinoma: Monitoring and Therapy. Endocrinol Metab Clin N Am; 36:823-837.
Nancy Y., Lakhani V., Wells S., Moley J. 2006. Medullary Thyroid Cancer. Surg Oncol Clin N Am; 15:639-660.
Pregunta 2:
Pregunta 3:
Pregunta 4:
Pregunta 5:
Pregunta 6:
opciones a y c
opción c
opción b
opción d
Merke DP. 2008. Approach to the adult with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 93(3):653-660.
opción d
Rossella E., Cosci B., Romei C et al. 2008. Prognostic Significance of Somatic RET Oncogene Mutations in Sporadic Medullary Thyroid Cancer: a 10-year follw-up study. J Clin Endocrinol Metab 93:682-687.
Antoniazzi F., Zamboni G. 2004. Central Precocious Puberty: Current Treatment Pediatr Drugs; 6 (4): 211-231.
opción e
Antoniazzi F., Zamboni G. 2004. Central Precocious Puberty: Current Treatment Pediatr Drugs; 6 (4): 211-231.
Maghnie M. 2003. Diabetes insipidus. Horm Res. 59 Suppl 1: 42-54.
Pregunta 7:
Pregunta 8:
Pregunta 9:
Pregunta 10:
Pregunta 11:
opción c
opción a
opción e
Maghnie M. 2003. Diabetes insipidus. Horm Res. 59 Suppl 1: 42-54.
opción d
Peakock T.P., Shihabi Z.K., Bleyer A.J., Dolbare E.L. et al. 2008. Comparison of glycated albumin and hemoglobin A1c levels in diabetic subjects on hemodialisis. Kidney Internacional 73; 1062-1068.
ment of Gestational Diabetes. N Engl J Med; 358: 2003-2015.
Pregunta 12: opción e
Rowan J., Hague B., Wauczhen G., Balten M., Moore P. for the MIG Trial Investigators. 2008 Metformin versus Insulin for the treat
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Edición - Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes

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