Introducción Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand

Introducción Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand

LVII Congreso Nacional de la SEHH / XXXI Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional
Palabras clave: factor von Willebrand, enfermedad de von Willebrand, diagnóstico, estudio genético,
secuenciación NGS.
Introducción
La enfermedad de von Willebrand (EVW) es el trastorno hereditario hemorrágico más frecuente y un modelo
de complejidad molecular1. Se clasifica en tres grandes
grupos (Tabla 1): tipo 1 con reducción del factor de von
Willebrand (FVW) plasmático, estructuralmente normal;
tipo 2, con variantes cualitativamente anormales de FVW;
y tipo 3, con ausencia prácticamente completa del FVW2.
La mayoría de las mutaciones de tipo 2 son sustituciones
puntuales que influyen en la estructura multimérica del
FVW y en sus interacciones con la glicoproteína plaquetaria colágeno Ib (GPIba), y el factor VIII (FVIII). Diferentes
tipos de mutaciones producen ya sea un fenotipo nulo o
secreción anormal de FVW en la EVW tipo 3. Por el contrario, se conocen todavía escasamente los mecanismos
patogénicos responsables de la EVW tipo 1.
Diagnóstico de la enfermedad
de von Willebrand
Se requiere evidencia de una historia hemorrágica del
paciente, por lo general también presente en otros
miembros de la familia. Pueden emplearse cuestionarios objetivos de evaluación cuantitativa estandarizada
de la misma3,4.
debido a muchos inconvenientes de las pruebas disponibles1,5,6. Anomalías del FVW pueden acontecer en
trastornos que imitan la EVW y que constituyen el síndrome de von Willebrand adquirido (SVWA)7.
Existen diversas pruebas que se deben utilizar de
manera eficiente3,8. Es aconsejable considerar tres niveles de estas pruebas en el proceso diagnóstico: detección o cribado, confirmación y definición del subtipo
(Tabla 2).
Presentan diversas limitaciones e inconvenientes
(Tabla 3)8.
La medición de FVW antígeno (FVW:Ag) y la actividad del cofactor de la ristocetina (FVW:RCo) son componentes clave en el diagnóstico de la EVW, aunque la
introducción de ensayos dependientes de unión directa
del FVW a la GPIba pueden llegar a convertirse en los
ensayos funcionales de elección1. Muchos individuos inicialmente diagnosticados con EVW no presentan un descenso o anomalía del FVW incluso tras su seguimiento.
La asignación de algunos pacientes a las categorías
aceptadas puede no ser fácil2,9,10. La disponibilidad de
diferentes metodologías aumenta el problema. También
algunas pruebas, como la aglutinación plaquetar inducida por ristocetina (RIPA) y el análisis multimérico del
FVW, generalmente no se encuentran disponibles en
Diagnóstico de laboratorio de enfermedad
de von Willebrand
El diagnóstico de la EVW requiere un panel de pruebas
y es difícil en una proporción significativa de pacientes
Tabla 1. Clasificación revisada de la EVW
Tipo
Descripción
1
Deficiencia cuantitativa parcial del FVW
3
Deficiencia virtualmente completa del FVW. (1
x millón de habitantes)
2
Deficiencia cualitativa del FVW
2A
↓ de la adhesión plaquetar del FVW y
deficiencia selectiva de los MAPM*
2B
↑ de la afinidad del FVW por la glicoproteína
Ib plaquetar
2M
↓ de la adhesión plaquetar del FVW sin
deficiencia selectiva de los MAPM
2N
↓ de la afinidad del FVW por el FVIII (Normandía)
Frecuencia
(65-80%)
Tabla 2. Pruebas de laboratorio para diagnostico de la EVW
Pruebas de cribado
• Tiempo de hemorragia (actualmente en desuso)
• Análisis de función plaquetar (PFA-100)
• Recuento plaquetar
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)
Pruebas confirmatorias
• Antígeno del FVW (FVW:Ag)
• Adhesión plaquetar dependiente del FVW*:
– FVW:RCo. Método convencional, generalmente por ATL
– FVW:RCo-Ab. Ensayo mediante anticuerpo frente a epítope
funcional
– FVW:RCo-Ib. Prueba que emplea fragmento recombinante de GPIb
– FVW:RCo-Sp. Unión espontánea a fragmento de la GPIb con
ganancia de función con hiperafinidad por el FVW en ausencia
de ristocetina
• Actividad del FVIII (FVIII:C)
Pruebas para definición de subtipo
(20-35 %)
• Aglutinación plaquetar inducida por ristocetina (RIPA)
• Análisis multimérico del FVW: baja resolución (1-1,2 %) y alta
resolución (1,8-2 %)
• Capacidad de unión del FVW al colágeno (FVW:CB)
• Capacidad de unión del FVW al FVIII exógeno (FVW:FVIIIB)
• Estudio de mutaciones del FVW
• Propéptido del FVW (FVWpp)
* A la espera de datos de comparación más amplios entre estas
diferentes metodologías, así como requerir la validación de grandes series
de pacientes, se ha sugerido esta distinción entre ellos (pendiente de
aprobación por la ISTH FVW SSC). ATL: agregometría por transmisión de luz.
Tomado de: Sadler y cols.2 MAPM: multímeros de alto peso molecular del
FVW.
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