Metilnaltrexona / Methylnaltrexone

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METILNALTREXONA (DCI)
Calificación(*): APORTA EN SITUACIONES CONCRETAS.
Fecha de evaluación: junio, 2009
Nuevo principio activo
Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Relistor® (Wyeth Europa Ltd).
Presentación/es: Vial 12 mg/0,6 ml, solución inyectable: Envase con 1 vial, 1 jeringa y 2
torundas; y, envase con 7 viales, 7 jeringas y 14 torundas.
Fecha autorización (procedimiento): enero, 2009 (Envase 1 vial); julio, 2008 (Envase 7
viales). (Centralizado).
Condiciones de dispensación: Con receta médica.
Grupo Terapéutico: A06AH Laxantes. Antagonistas de los receptores periféricos de
opiodes.
Coste tratamiento/día comparativo:
Principio activo ................................................................................Coste diario en euros
Metilnaltrexona………………………………………………….40,46 (*)
Supositorio de bisacodilo 10 mg…………………………………..0,34
Supositorio de glicerina…………………………………………....0,47
Microenema………………………………………………………..1,01
Enema de glicerina…………………………………………………1,74
Enema de fosfatos………………………………………………….5,63
(*) Coste medio de un vial, calculado a partir de las dos presentaciones disponibles
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen:
- La metilnaltrexona (ME) es un nuevo medicamento que actúa como antagonista de los receptores
periféricos de opiodes y está indicada en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en
pacientes con enfermedad avanzada bajo tratamiento paliativo, cuando la respuesta a los laxantes
habituales no sea suficiente; se administra por inyección subcutánea junto al tratamiento laxante
habitual.
- La eficacia de ME ha sido evaluada en dos ensayos multicéntricos, a corto plazo, aleatorizados;
doble ciego y controlados. Desconociéndose su eficacia en un plazo superior a dos semanas. Estos
estudios incluyeron un escaso número de pacientes y presentaron una duración de dos semanas (en
fase ciega) y hasta otros 3 meses (en fase abierta).
- El conocimiento sobre el perfil de seguridad de ME es limitado, debido a la corta duración de
los ensayos realizados y al escaso número de pacientes incluidos en éstos, tratándose en su
mayoría de efectos de carácter gastrointestinal o neurológico.
- La ME ofrece una alternativa a los laxantes de rescate, evitando la incomodidad del enema y la
necesidad de la extracción manual, en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento
paliativo, que no responden a la terapia laxante habitual; aunque su coste sea muy superior al resto
de laxantes disponibles.
Indicaciones: La metilnaltrexona (ME) es un antagonista de los receptores periféricos de
opiodes que está indicada en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en
pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento paliativo, cuando su respuesta a la
terapia laxante habitual no sea suficiente (1).
Posología / Administración: La ME se administra por vía subcutánea conjuntamente
con el tratamiento laxante habitual. La dosis recomendada es de 8 mg para los pacientes
cuyo peso oscile entre 38 - 61 kg y 12 mg para los pacientes cuyo peso oscile entre 62 114 kg. Los pacientes cuyo peso no esté recogido en los intervalos de peso indicados
anteriormente, deben recibir una dosis de 0,15 mg/kg. La pauta de dosificación habitual
es una sola dosis en días alternos, aunque también se podría administrar a intervalos
mayores, según se precise clínicamente. Únicamente en caso de que no haya habido
deposición tras la dosis del día anterior, se pueden administrar dos dosis consecutivas,
separadas por un intervalo de 24 horas (1).
Mecanismo de acción: Los opioides disminuyen la motilidad intestinal y aumentan el
tiempo de tránsito intestinal, produciendo estreñimiento. Actúa como antagonista de los
receptores opioides mu-periféricos existentes en tejidos como el tracto gastrointestinal, sin
afectar al efecto analgésico de los opioides en el sistema nervioso central, ya que no
atraviesa la barrera hemato-encefálica (1).
Farmacocinética: Tras su administración, alcanza su concentración máxima
aproximadamente media hora después de su administración. La biodisponibilidad
absoluta de una dosis –administrada por vía subcutánea- es del 82%; uniéndose
mínimamente a las proteínas plasmáticas. La ME sufre un metabolismo moderado;
excretándose –de forma inalterada principalmente- en un 50% por la orina y en un
porcentaje algo menor por las heces, siendo su semivida de eliminación de
aproximadamente 8 horas (1).
Alternativas terapéuticas: El estreñimiento es la reacción adversa (RAM) más
frecuentemente asociada a la administración de opioides y puede ser una causa que
limite la dosis de opioides y por tanto el control del dolor. Las guías de cuidados
paliativos recomiendan prevenir su aparición. Recomendándose -junto a otras medidasla utilización de laxantes estimulantes como los senósidos junto a laxantes osmóticos
como la lactulosa. El siguiente paso es añadir un laxante emoliente como parafina. Si
con estas medidas aún no se obtiene respuesta, se añade un laxante de rescate
(supositorio de glicerina, bisacodilo, enemas) o la extracción manual (2,3). La ME
podría ser una alternativa como tratamiento de rescate en aquellos pacientes terminales
en los que el estreñimiento sea debido –principalmente- al uso de opioides. Debe tenerse
en cuenta que la falta de respuesta también puede deberse a que el estreñimiento esté
provocado por otros fármacos administrados o por factores asociados la progresión de la
enfermedad (2,3).
Comparador/es: Laxantes de rescate: supositorio de bisacodilo, supositorio
glicerina, microenema, enema de glicerina, enema de fosfatos.
de
Eficacia: La eficacia de la ME -en el tratamiento de estreñimiento inducido por opioides
en pacientes con enfermedad avanzada en cuidados paliativos- se ha evaluado en dos
ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los
pacientes con enfermedad avanzada (pacientes en fase terminal, en su mayoría con cáncer
incurable) estaban en tratamiento con dosis estables de opioides y laxantes (dos agentes) y
no habían producido deposiciones en las últimas 48 horas o habían producido menos de
tres durante la última semana. Las variables principales fueron el porcentaje de pacientes
con deposición sin laxantes de rescate (enema o supositorio) a las cuatro horas de la
administración de ME y el porcentaje de pacientes con deposición en las siguientes 4 horas
tras dos o más de las 4 primeras dosis (4,5).
En el primer estudio (4) se comparó ME 0,15 mg/kg (n=62) frente a placebo (n=71)
administrados cada 48 horas durante dos semanas. Durante la segunda semana la dosis
podía aumentarse a 0,3 mg/kg si al octavo día se habían producido menos de 3
deposiciones. Los resultados del ensayo mostraron que la ME mejoró significativamente el
porcentaje de pacientes con deposición a las cuatro horas de la primera dosis comparado
frente a placebo (ME: 48%, placebo: 15%; NNT= 3). La mitad de los pacientes que
respondieron lo hicieron durante los primeros 30 minutos. El porcentaje de pacientes con
deposición a las cuatro horas tras la administración de dos o más de las primeras cuatro
dosis también fue significativo (ME: 52%, placebo: 8%). El estudio se continuó hasta 3
meses con una fase abierta en la que se utilizó ME a demanda con un intervalo de
dosificación no inferior a 24 horas. En esta fase del 45 al 58% de los pacientes
consiguieron una deposición eficaz.
En el segundo ensayo (5) se compara una única dosis de ME 0,15 mg/kg (n=47) o ME
0,30 mg/kg (n=55) frente a placebo (n=52). Los resultados del ensayo mostraron que la
proporción de pacientes con una deposición dentro de las 4 horas tras la administración de
ME fue mayor que la observada con placebo (ME 0,15 mg/kg: 61,7%; ME 0,30 mg/kg:
58,2% vs placebo: 13,5%, p<0,0001 en ambos casos). El ensayo se continuó en una fase
abierta de 4 semanas (n=136) en la que los resultados fueron similares a los obtenidos al
administrar la dosis única y, posteriormente, una fase de extensión de 3 meses más,
incluyendo sólo 21 pacientes.
En general, en los ensayos realizados con ME se ha investigado su uso más como
medicación de rescate, que como tratamiento laxante habitual. Los estudios de ME se han
limitado a pocos pacientes y a dos semanas de duración en fase ciega y hasta otros 3 meses
en fase abierta, desconociéndose el grado de satisfacción de los pacientes con el
tratamiento. Se desconoce si el uso repetido de ME continúa siendo eficaz tras periodos de
tratamiento superiores a dos semanas.
Seguridad: Por el momento sólo se conocen datos de seguridad de ME de estudios a
corto plazo, ya que la esperanza de vida de los pacientes que han participado en los
ensayos clínicos era de 1-6 meses. En este tipo de pacientes parece seguro,
desconociéndose su seguridad en casos de una administración más frecuente que cada
48 horas durante dos semanas. En los ensayos clínicos el porcentaje de abandonos del
estudio ha sido elevado, debido principalmente a causa de la muerte como consecuencia
de la progresión de la enfermedad (6).
Las RAM descritas de ME son limitadas debido a la corta duración de los ensayos
clínicos y al escaso número de pacientes incluidos en los mismos, tratándose en la
mayoría de los casos de RAM de carácter gastrointestinal o neurológico. Las descritas
con mayor frecuencia para ME y placebo respectivamente han sido: dolor abdominal
(28,5% vs 9,8%), flatulencia (13,3% vs 5,7%), náuseas (11,5% vs 4,9%), mareos (7,3%
vs 2,4%) y diarrea (5,5% vs 2,4%). La incidencia de RAM fue similar en los dos grupos
de tratamiento activo con ME (0,15 mg/kg y 0,30 mg/kg) excepto en el caso del dolor
abdominal que apareció en el 38,2% de los pacientes tratados con la dosis 0,30 mg/kg y
en el 23,6% de los pacientes tratados con la dosis de 0,15 mg/kg (6).
Debido a los posibles problemas de seguridad, se recomienda respetar estrictamente la
indicación y condiciones de uso aprobadas: pacientes con enfermedad avanzada
(pacientes en fase terminal) en cuidados paliativos y con mala respuesta a los laxantes
habituales (6).
Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales: La ME debe
utilizarse exclusivamente en pacientes en tratamiento paliativo con opioides, como terapia
concomitante al tratamiento laxante habitual; estando contraindicada en la obstrucción
intestinal mecánica o abdomen agudo quirúrgico (1).
En los ensayos clínicos no se ha estudiado el empleo de ME durante periodos de tiempo
superiores a 4 meses, por lo que sólo debe utilizarse durante periodos de tiempo limitados.
Asimismo, no se ha estudiado su uso en pacientes con colostomía, catéter peritoneal,
enfermedad diverticular activa o impactación fecal; por lo que debe administrarse con
precaución en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina <30 ml/min) la dosis de ME debe reducirse; no disponiéndose de información
acerca de su uso en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, por lo que no se
recomienda su utilización en estos pacientes. Asimismo, tampoco se recomienda su uso en
caso de insuficiencia hepática grave ni en pacientes pediátricos, al no disponerse de
información sobre su uso en estas situaciones (1).
Análisis comparativo:
Fármacos comparadores: Laxantes de rescate (inconveniencia, ineficacia en una
proporción de pacientes). No hay ensayos comparativos.
1- Eficacia: respecto a placebo, eficaz a corto plazo (NNT=3), desconocido en
plazo superior a dos semanas; sólo aplicable a pacientes terminales con
estreñimiento por opioides.
2- Seguridad: sólo hay datos de seguridad hasta 3 meses. En pacientes con una
esperanza de vida de 1 a 6 meses no parece un factor decisivo/limitante. Se
desconoce su seguridad al administrarlo con una frecuencia superior a 48h.
3- Pauta: este medicamento ofrece una alternativa a la incomodidad del enema
y a la necesidad de la extracción manual de las heces.
4- Coste: Muy superior al resto de laxantes disponibles.
Lugar en terapéutica: La ME es un antagonista opioide autorizado para el tratamiento
del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con enfermedad avanzada en
tratamiento paliativo, cuando su respuesta a la terapia laxante habitual no sea suficiente.
Eficacia: En un estudio en el que se administró ME en días alternos durante dos
semanas, ésta mostró su eficacia -en las 4 horas siguientes a la administración- en el
48% de los pacientes frente a un 15% en los tratados con placebo. De estos pacientes,
aproximadamente la mitad respondieron a los 30 minutos (NNT= 3). En otro estudio no
publicado, la utilización de una dosis única de ME de forma adicional al tratamiento
laxante habitual, logró deposiciones en las 4 horas siguientes a su administración en un
60% de los pacientes frente a un 14% de los tratados con placebo.
Seguridad: Los datos de seguridad de ME son limitados debido a la corta duración de
los ensayos y al escaso número de pacientes incluidos en los mismos. En pacientes con
una esperanza de vida de 1 a 6 meses parece seguro; desconociéndose su seguridad en
caso de una administración más frecuente a la de 48 horas durante dos semanas. Las
RAM descritas con ME con mayor frecuencia han sido: dolor abdominal (29%),
flatulencia (13%), náuseas (12%), mareos (7%) y diarrea (6%) (6).
La ME ofrece una alternativa a los laxantes de rescate en los pacientes para los que se
encuentra indicado su uso, evitando la incomodidad del enema y la necesidad de
extracción manual de las heces; aunque su coste sea muy superior al resto de laxantes
disponibles.
BIBLIOGRAFÍA.
1- Ficha Técnica de Relistor®. Laboratorios Wyeth Europa Ltd.
2Guia
de
cuidados
paliativos
SECPAL
2008.
http://www.secpal.com/guiacp/ [consultado el 20-11-2008].
Disponible
en:
3- García Puche JL, coordinador et al. Cuidados Paliativos. Sevilla: Consejería de
Salud 2002.
4- Thomas J et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced
illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332-43.
5- Slatkin N et al. Methylnaltrexone for Treatment of Opioid-Induced Constipation in
Advanced Illness Patients. J Support Oncol 2009; 7: 39-46.
6- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de
Evaluación (EPAR). Relistor®: Metilnaltrexona. EMEA/H/C/870; 2008. Disponible en
URL: http://www.emea.europa.eu/ humandocs/PDFs/EPAR/relistor/H-870-en6.pdf
[consultado el 20-11-2008]
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es
No valorable:
insuficiente, poco concluyente o no se dispone de
información
ensayos clínicos de calidad frente a comparadores
insuficiente
adecuados, lo que no permite identificar su grado
de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros
No supone un
avance terapéutico medicamentos ya disponibles en la indicación para
la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna
Aporta en
situación clínica y/o en un grupo determinado de
situaciones
pacientes
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la
Modesta mejora
comodidad posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en
términos de eficacia y/o seguridad frente a las
terapéutica
alternativas terapéuticas disponibles para la misma
indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los
Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco;
y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio
Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en
información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con
precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
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Referencia
(Autor,
publicación)
Thomas J et al.
N Engl J Med
2008; 358
(22): 23322343.
INFORME DE METILNALTREXONA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR)
Resultados (tamaño /
Tipo de
Población
Pauta de
Variables de
Comentarios
Calidad del
valores p / intervalos de
estudio (escala
estudio y
estudiada
tratamiento
medida
Jadad) (*)
(criterios de
(endpoint)
confianza)
objetivo
inclusión y
exclusión)
ECA, DC,
N= 133 pacientes.
multicéntrico,
controlado
Criterios de inclusión:
con PBO.
Pacientes (edad >18
años con enfermedad
Duración:
terminal (cáncer
2 semanas
incurable o estadio
final de otra
Objetivo:
enfermedad), en
cuidados paliativos
Evaluar
con una esperanza de
eficacia y
seguridad de vida >1 mes. Con
ME s.c. en el dosis estable de
opioides y laxantes en
alivio del
estreñimiento al menos 3 días y con
estreñimiento por
producido
por opioides opioides con menos
en pacientes de 3 deposiciones en
la última semana y
con
sin deposiciones en
enfermedad
las últimas 24h.
avanzada
Criterios de
exclusión:
Estreñimiento no
Eficacia:
Estudio de corta
duración (sólo 2
semanas de
- Variables
tratamiento): se
principales:
desconoce seguridad
-Variables principales:
1. % de pacientes
con deposición en
1. (diferencias significativas) a largo plazo .
las siguientes 4 h
ME: 48%; IC 95% (36; 61)
tras la primera
. PBO: 15%; IC 95% (7; 24). Los pacientes del
grupo ME reciben
dosis.
NNT= 3; IC 95% (3; 6)
2. % de pacientes
2. (diferencias significativas) una dosis mayor
con deposición en
. ME: 52%; IC 95% (39; 64) (150 mg) de
opioides que los del
las siguientes 4 h
. PBO: 8%; IC 95% (2; 15)
grupo PBO (100
tras dos o más de las NNT= 3; IC 95% (2; 4)
mg).
primeras 4 dosis.
- Variables secundarias:
- Variables
Mediana tiempo deposición: Escaso número de
6,3 h (ME) y >48 h con PBO. pacientes: no se
secundarias:
pueden detectar
La mitad de los
. Tiempo hasta
RAM poco
Continúa con una deposición, escala
respondedores lo hacen en
frecuentes.
fase de extensión de dolor y síndrome los primeros 30 minutos.
no ciega (3meses): de abstinencia de
No se observan diferencias
El alto porcentaje de
. ME a demanda
en la escala de dolor
opioides.
hasta un máximo
(habitual o peor dolor) entre pacientes que no
completan el
de cada 24 h
grupos, ni en síndrome de
Seguridad:
estudio: puede
(n=82, con ME en Sin definir objetivos retirada a opioides.
Fase ciega:
Además de los
laxantes habituales
a demanda (salvo
4 h antes o
después de la
medicación de
estudio) se añade:
. ME
0,15mg/kg/48h vía
s.c. (n= 62)
. PBO vía s.c. (n=
71)
Si hay menos de 3
deposiciones, al
8ºdía se puede
duplicar la dosis
Análisis por ITTm
(aleatorizados que reciben al
menos una dosis) y LOCF
Total: 5 puntos
-Aleatorizado:1
-DC: 1
-Pérdidas:1
-Aleatorización
apropiada: 1
-Enmascaramiento:1
causado por opioides,
obstrucción mecánica
sonda peritoneal
permanente,
enfermedad
diverticular activa,
impactación fecal,
cirugía aguda
abdominal, ostomía
fecal
Características de la
población:
Edad (mediana): 7072, cáncer 58-59%, nº
de laxantes: 2-3 y
dosis de opiáceo al
día: 100 mg de
equivalente a morfina
oral en el grupo PBO
y 150 mg en grupo
ME.
fase anterior
n=42). La dosis de
inicio es
0,15mg/kg y se
incrementa a 0,30
mg, si no hay
evacuación en 4 h
o se reduce a
0,075mg/kg si hay
RAM.
o variables
Pérdidas: 16% ME 24% PBO
principales de
eficacia. El objetivo Seguridad: RAM con
es evaluar seguridad frecuencia >5%, que
ocurrieron más con ME:
dolor abdominal (17%),
flatulencia (13%), náusea
(11%), aumento temperatura
corporal (8%), mareos (8%)
y diarrea (6%).
RAM graves: 8% ME, 13%
PBO. RAM potencialmente
mortales: 17% ME, 28%
PBO.
Abandonos por RAM: 6%
ME, 7% PBO.
Fase de extensión no ciega
45% a 58% de los pacientes
logran una deposición eficaz
con ME.
afectar conclusiones
No se sabe por qué
no es eficaz en la
mitad de los
pacientes. No
parecen afectar la
motilidad intestinal,
edad, estado
funcional, cáncer o
no.
A efectos de
extrapolación: la
población de estudio
puede haber tenido
respuesta a laxantes
de base, no es
población sin
respuesta a dosis
óptimas de laxante.
RAM: dolor abdominal
(30%), progresión de
neoplasia maligna (24%),
náusea (21%), vómito (20%).
Los IC 95% no
aparecen en el
artículo publicado.
Se han obtenido de
la EMEA.
RAM graves: 44% (muchos
de ellos consistentes con
enfermedad de base).
Relacionados con ME:
espasmos musculares, dolor
abdominal, exacerbación del
dolor (todos n=1)
A pesar del
tratamiento, en el
informe de la
EMEA se señala
que el 31,7% de los
pacientes necesitan
enemas.
Referencia
(Autor,
publicación)
Tipo de
estudio y
objetivo
Slatkin NJ et
ECA, DC,
al. Support
controlado
Oncol 2009; 7: con PBO
39-49
Objetivo:
Evaluar
eficacia y
seguridad de
ME s.c. en el
alivio del
estreñimiento
producido
por opioides
en pacientes
con
enfermedad
avanzada.
Población
estudiada
(criterios de
inclusión y
exclusión)
Pauta de
tratamiento
Pacientes en cuidados
paliativos con
estreñimiento
inducido por
opioides.
1 día DC (n=154):
PBO (n=52)
ME 0,15mg/kg
(n=47)
ME 0,30mg/kg
(n=55)
n=154
Variables de
medida
(endpoint)
Resultados (tamaño /
valores p / intervalos de
confianza)
Comentarios
Calidad del
estudio (escala
Jadad) (*)
Análisis por ITT
modificado
(aleatorizados que
reciben la dosis
única)
- Variable principal:
. PBO= 13,5% (IC 95%:
4,2%-22,7%)
. ME 0,15= 61,7% (IC 95%:
47,8%-75,6%)
. ME 0,30 = 58,2% (IC 95%:
45,1%-71,2%)
En el informe, los
datos de seguridad
se acumulan a los de
otros estudios.
Total: 5 puntos
- Aleatorizado:1
-DC: 1
-Pérdidas:1
-Aleatorización
apropiada: 1
-Enmascaramiento:1
Eficacia:
4 semanas abierto - Variable principal:
Criterios de inclusión: (n=136), 1ª dosis Proporción de
-Variables secundarias:
deposición en las 24 h:
pacientes con
Enfermedad terminal 0,15 mg/kg y
. PBO= 26,9% (IC 95%:
deposición dentro
con esperanza de vida ajuste de dosis
según eficacia:
de las 4 horas tras la 14,9%-39,0%)
de 1-6 meses. No
0,075 - 0,15 - 0,30 administración
. ME 0,15= 68,1% (IC 95%:
deposición en 48
mg/kg
54,8%-81,4%)
horas previas. En
. ME 0,30= 63,6% (IC 95%:
- Variables
tratamiento estable
50,9%-76,3%)
secundarias:
con opioides durante 3 meses abierto
según dosis
Malestar, dolor,
más de 3 días. En
anteriores y ajuste síntomas de
ME no tuvo efecto en
tratamiento con
(n=21)
analgesia. Malestar: mejora
abstinencia de
laxantes antes de 3
en 63-64% de los pacientes
opioides,
días del comienzo del
Duración: 1 día a movimientos
vs 34% con PBP.
ECA.
DC y 4 semanas
intestinales,
abierto.
En la fase abierta del estudio,
deposición dentro
Criterios de
Extensión del
los resultados son similares a
de las 24 horas.
exclusión:
los de la fase inicial.
Obstrucción intestinal estudio: 3 meses
abierto
u otra posible causa
de disfunción
intestinal.
ECA (ensayo clínico aleatorizado). DC (doble ciego). PBO (placebo). ITT (intención de tratar). ITTm (intención de tratar modificado). LOCF: (última observación llevada a
cabo: “Last Observation Carried Out”). ME (metilnaltrexona). s.c. (subcutánea). RAM (reacciones adversas)