NUEVOS MECANISMOS DEL TOPIRAMATO

V REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SED
Y
JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN DOLOR
51
NUEVOS MECANISMOS DEL TOPIRAMATO
J. M. Solís, A. I. Herrero, N. del Olmo, G. García**, J. R. González-Escalada*
Servicio de Neurobiología, Dpto. de Investigación. *Unidad del Dolor,
Hospital Ramón y Cajal. **Janssen-Cilag. Madrid
Es un hecho bien conocido tanto en la práctica clínica como
en la investigación experimental que los fármacos utilizados como antiepilépticos también presentan, en general, efectos analgésicos. La explicación para tal acción deriva posiblemente de
que los fenómenos de epilepsia y del dolor tienen como causa
común procesos que dan lugar a la hiperexcitabilidad neuronal.
Como norma general todos aquellos mecanismos que aumenten
la despolarización de la membrana neuronal –incremento de la
entrada de sodio o de calcio, disminución de la salida de potasio
o de la entrada de cloro– van a ocasionar un aumento de la excitabilidad neuronal, por lo que un fármaco que tenga propiedades
antiepilépticas debería actuar al menos en alguno de los flujos
iónicos reseñados. Los canales iónicos se pueden dividir en dos
grandes grupos: los que se abren por cambios de voltaje en la
membrana y aquellos que están ligados a un receptor y cuya
apertura depende de la unión de una sustancia a dicho receptor.
Algunos fármacos antiepilépticos actúan sobre uno de los dos
grupos de canales, otros como el topiramato, un nuevo antiepiléptico, tiene un mecanismo de acción sobre ambos tipos de canales (1). El topiramato también ha sido ensayado como un tratamiento eficaz contra la alodinia producida en un modelo de
dolor neuropático en ratas (2) y además ha sido utilizado con
éxito en el tratamiento de la neuralgia intercostal refractaria (3).
Los mecanismos de acción propuestos para explicar el efecto
anticonvulsivante del topiramato se pueden resumir en que tiene
acciones inhibidoras sobre algunos tipos de canales de calcio activados por voltaje (4) y especialmente sobre los canales de sodio responsables de la generación de los potenciales de acción
(5), y también existen observaciones experimentales de que el
topiramato inhibe la despolarización causada por la activación
de los receptores para glutamato del tipo Ampa y Kainato (6), y
de que aumenta la hiperpolarización provocada por los receptores GABA A (7). Por último, el topiramato inhibe eficazmente
varias isoformas de la anhidrasa carbónica (1) –enzima que cataliza la conversión del CO2 en bicarbonato– aunque esta acción
no es considerada importante para explicar su efecto antiepiléptico. No obstante, existen dos hechos que nos han llevado a reconsiderar esta última propuesta. Por un lado los inhibidores de
la anhidrasa carbónica tienen actividad antiepiléptica (8), por
otro, en los últimos años se ha demostrado que la activación masiva de los receptores GABAA localizados en las dendritas de
muchos tipos de neuronas, provoca una despolarización debida
a la salida de aniones bicarbonato por los canales de cloro (9).
Esta despolarización puede estar involucrada en la génesis de
los fenómenos de hiperexcitabilidad (10). Para comprobar si el
topiramato afecta las respuestas despolarizantes mediadas por la
activación de los receptores GABAA, realizamos experimentos
en rodajas de hipocampo de rata incubadas in vitro utilizando las
técnicas electrofisiológicas de registro intracelular. En esos experimentos hemos comprobado que el topiramato a una dosis de
20 y 100 µM reduce de manera reversible los potenciales sinápticos despolarizantes debidos a la activación de los receptores
GABAA. Sin embargo no afecta a los potenciales sinápticos hiperpolarizantes debidos a la activación de los receptores GABAA
o GABA B. El topiramato también reduce las respuestas despolarizantes inducidas por la aplicación de GABAmediante un sistema de micropresión. Dado que los experimentos se han llevado
a cabo en presencia de antagonistas de los canales de sodio o de
los receptores para glutamato, concluimos que la nueva acción
del topiramato aquí descrita es independiente de esas dianas moleculares.
La nueva acción del topiramato será comentada con relación
al efecto antinociceptivo que presentan los antagonistas de los
receptores GABAA en algunos paradigmas experimentales de
dolor (11).
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