Dr. Carlos García

ValoracióndelaRespuesta
Inmunológica
Respuestatumoral
• Comportamientoespacio-temporaldeltumorfrente
altratamientomédicoantineoplásico.
– ReducibilidadoReductibilidad:
–
–
–
–
–
Remisión/Progresión.
Regresión/Progresión.
Reducción/Aumento.
Disminución/Aumento.
Desaparición/Explosión
– Sensibilidad:
–
–
–
–
Sensible/Nosensible.
Quimio-sensible/Quimio-resistente.
Radio-sensible/Radio-resistente.
Refractario.
MedidadelaRespuestatumoral
• Gradodereducción/aumentodeltumor:
• Tumorradio-imaginable,visible,palpable.
– Tumorhomogéneo,sólido.
• Tumormedible.
– Bidimensional(WHO),Unidimensional(RECIST).
» Lesióndiana.
WHOCriteria(1981)
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
(2000)
WHOCriteria.
MillerAB,etal.Cancer1981;47:207–214
JNCI2000;92:205–216
EJC2009;45:228–247
JNCI2000;92:205–216
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
Reducción Vol.Tum. Tºinicio
RC 100
0
Tºfin
Tºmedida
PEprevia
Lesiónnueva
RP 30/99
1-70
EE
71-119
TºTto.
PEprevia
Lesiónnueva
120-¥
Tºmedida
29/+19
PE +20/¥
Tºmedida
PEprevia
Lesiónnueva
-
Vol.Tum.(%) residual(%)
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
Reducción Vol.Tum. Tºinicio
RC 100
0 TasadeControldeEnfermedad
Tºmedida
PEprevia
Lesiónnueva
RP 30/99
1-70
EE
71-119
29/+19
PE +20/¥
Tºfin
Tºmedida
PEprevia
Lesiónnueva
TºTto.
PEprevia
Lesiónnueva
SupervivenciaLibredeProgresión
120-¥
Tºmedida
-
Vol.Tum.(%) residual(%)
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
VolumenTumoral:100 RECIST
VolumenTumoral:100 RECIST
Lesióndianaprevia
Lesiónnueva
Δ19(20→39)
EE
Δ15(20→35)hígado
Δ15(20→35)SNC
EE
Δ10(0→10)
EE
PE
Δ15(0→15)piel
Δ15(0→15)ganglio PE
PE
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
VolumenTumoral:100 RECIST
VolumenTumoral:100 RECIST
Lesióndianaprevia
Lesiónnueva
Δ19(20→39)
EE
Δ15(20→35)hígado
Δ15(20→35)SNC
EE
Δ10(0→10)
EE
PE
Δ15(0→15)piel
Δ15(0→15)ganglio PE
PE
Eficaciadeltratamiento:SLP
• TiempodesdeiniciodeltratamientohastaPE
omuertedecualquiercausa(nopérdidas
seguimiento).
• Laduracióndelaactividaddeunfármacoen
términosdeRO,EE,PEomuerte.
BoothCM,andEisenhauerEA.JCO2012
Ensayosrandomizadoscontrolados(RTC)enCánceres
deMama,ColonyPulmónnomicrocítico,JCO1975-2009
Período
RTCpubl. SLPObjetivo1º
1975-84
47
0(0)
1985-94
107
2(2%)
1995-04
167
11(7%)
2005-09
137
35(26%)
29%delosfármacosaprobadosen2000-2010
seapoyanenensayoscuyoObjetivoprimarioesTTPoSLP
BoothCM,andEisenhauerEA.JCO2012
Respuesta
mixtaoparadójica
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
¿?
JNCI2000;92:205–216
EJC2009;45:228–247
yllególaInmunoterapia
Resectedmetastaticmelanomatumornoduleofthelung.
Eightmonthsafterstartingipilimumab,thedominantlunglesionwasresectedalong
withtwosmallnodules(3mmeach).
Fromabiopsyofoneofthesmallnodules,notetheT-cellinfiltrate(whitearrow)and
extensivenecrosis(blackarrow)withnoresidualtumorcells.
ClinCancerRes2009;15(23):7412–20
Loquevemos
RP
PE
RP
PE
PE
PE
RP
RP
Loquesucede
1) La aparición de actividad antitumoral puede requerir más tiempo
con inmunoterapia que con quimioterapia.
2) La respuesta a inmunoterapia puede suceder tras PE Recist.
3) La suspensión de inmunoterapia puede no ser adecuada en
algunos casos de PE, a no ser que sea confirmada.
4) Es recomendable valorar como PE clínicamente no significativa
lesiones nuevas en presencia de lesiones en respuesta.
5) La EE prolongada significa actividad de la inmunoterapia.
ClinCancerRes2009;15(23):7412–20
ROWHO/RECIST
.
PEprecoz+ROWHO/RECIST
ROtardía
PEtardía+ROWHO/RECIST
.
ClinCancerRes2009;15(23):7412–20
ClinCancerRes2009;15(23):7412–20
22de227pacientes(9,7%)tratadosconIpilimumabquemostraronPE(WHO
criteria)fueronconsideradoscomoEE/RPporirRC.
MST:31,2meses
MST:5,45meses
MST:NA
ClinCancerRes2009;15(23):7412–20
WHO
RECIST
ClinCancerRes2013;9(14):3936–43
1)DefinirlospatronesdeRespuestadelainmunoterapiay
establecerobjetivosterapéuticoscomo:
-ROinmuno-relacionada.
-TasadeControldelaenfermedadinmuno-relacionada.
-SLPinmuno-relacionada.
2)CorrelacionarestosobjetivosconlaSupervivenciaglobal,
paradeterminarelbeneficioterapéutico.
ClinCancerRes2015;21(22):4989–91
592pacientesconSG≥12semanas
Nºptes(%)
irRC
Recist
MST
331(56)
TCETCE
>25,9meses
177(30)
PE PE
8,4meses
84(14) TCE# PE
22,5meses
SG/2años
77,6%
17,3%
37,5%
JClinOncol2016;34:1510-1517
JClinOncol2016;34:1510-1517
JClinOncol2016;34:1510-1517
TreatmentBeyondProgressioninTarget
Lesions
CA209-003
PatientwithNSCLCtreatedwithnivolumabinCA209-003
Topalian et al. N Engl J Med 2012;366:2443–54
Response pattern of additional immuno-oncological therapeutic
approaches: Nivolumab (anti-PD-1)
100
Lung cancer
Melanoma
Renal cancer
First appearance
of new lesions
Change in diameter of lesion
vs. baseline (%)
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
0
10
20
30
40
50
60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Weeks since start of therapy
• 5%ofpatientswithNSCLC,melanomaandRCChadanunconventionalresponse
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
FDA Analysis: Metastatic NSCLC
Treated With Anti–PD-1 Therapy Past
RECIST Progression (TTP).
ASCO2016:#3.000
Anti–PD-1TherapyPastProgression
(TPP)inNSCLC
• N=535ptswithmetastaticNSCLCfrom3multicenterclinicaltrialsof
anti–PD-1therapy(NivolumabandPembrolizumab)
– TPP:121(23%)
Kazandjian DG, et al. ASCO 2016. Abstract 3000.
Anti–PD-1TherapyPastProgressionin
NSCLC:ResponseDuringTPP
•
10of121ptswhoreceivedTPP(8%;2%ofall535pts) hadadditionaltumor
shrinkageof≥30%decreaseinSLDoftargetlesionscomparedtobaseline
– Besttumorreductioncomparedwithbaseline:35%to100%(median:58%)
– Atleast5ptshadresponses≥6mosand3ptswithongoingresponsesfor>1yr.
Kazandjian DG, et al. ASCO 2016. Abstract 3000.
Non-classicalResponseMeasuredby
Immune-ModifiedRECISTandPostProgression
TreatmentEffectsofAtezolizumabin
2L/3LNSCLC:ResultsFromthe
RandomizedPhaseIIStudyPOPLAR
JulienMazieres,1 LouisFehrenbacher,2 Achim Rittmeyer,3 AlexanderI.Spira,4,5 Keunchil Park,6 DavidSmith,4,7
AngelArtal-Cortes,8 ConradLewanski,9 Fadi Braiteh,4,10 Shiyao Liu,11 PeiHe,11 MarcinKowanetz,11 Daniel
Waterkamp,11 MarcusBallinger,11 DanielS.Chen,11 AlanSandler,11 JohanVansteenkiste12
1ToulouseUniversityHospital,Toulouse,France;2KaiserPermanenteMedicalCenter,Vallejo,CA;3LungenfachklinikImmenhausen,
Immenhausen,Germany;4USOncologyResearch,TheWoodlands,TX;5VirginiaCancerSpecialistsResearchInstitute,Fairfax,VA;6Samsung
MedicalCenter,Sungkyunkwan UniversitySchoolofMedicine,Seoul,SouthKorea;7CompassOncology,Vancouver,WA;8ServiciodeOncologia
Medica,HospitalUniversitario MiguelServet,Zaragoza,Spain;9DepartmentofOncology,Charing CrossHospital,London,UK;
10ComprehensiveCancerCentersofNevada,LasVegas,NV;11Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA;12UniversityHospitalsKULeuven,
Leuven,Belgium
110
111
RESULTS
EfficacyPostProgression(cont.)
• OSamongpatientswhoexperiencedPDper
Overall Survival From the Time of PD per RECIST v1.1:
Atezolizumab Arm Patients by Follow-Up Treatment Received
RECISTv1.1wasalsoevaluatedaccordingto
continuingorsubsequenttherapyreceived
Mazieres J, et al. ASCO 2016 [abstract 9032]
112
RESULTS
EfficacyPostProgression(cont.)
Change in Target Lesions Post-PD
by Investigator Assessmentsa
•
Toevaluateradiographicchanges
intumorburdenpost-PD,changes
in
thesumoflongestdiameters(SLD)
fortargetlesionsfromthetimeof
firstprogression(perRECISTv1.1)
wereevaluated
– Bestchangesintargetlesionsusing
bothapproachesareshown
– Among61atezolizumab-arm
patientscontinuingtreatmentpostPD,13.1%hadsubsequent≥30%
decreaseintargetlesionsrelativeto
theoriginalbaselineand34.5%had
abestchangeof+20%and−30%
– Withabaselinereset,8.2%had
subsequent≥30%decreaseintarget
lesionsand73.8%hadabestchange
of+20%and−30%
a
Bestchangeshownfor53patientswith≥1post-PDtumorassessment.
Mazieres J, et al. ASCO 2016 [abstract 9032]
ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)
+
• Immune-related Response Criteria:
– Identificar más y mejor las lesiones (diana/no
diana) representativas del tumor.
– Buscar y acumular al volumen tumoral basal
JNCI2000;92:205–216
las nuevas lesiones (diana/no
diana,
precoces/tardías).
– Confirmar y reconfirmar, si el estado general
del paciente lo permite y el beneficio clínico lo
aconseja, la PE.
RespuestaInmunológica
•
Un10%depacientesconCNMPavanzadoentratamientocon
inmunoterapiaanti-PD-1presentarespuestaparadójica(PExRECIST)
transitoria.
•
Lafinalizacióndelainmunoterapiapuedesuponerunapérdidade
beneficioensupervivencia.
•
Ensituacióndebeneficioclínico(­ ECOG,¯ síntomas,notoxicidad)y
posiblerespuestaparadójica:
– Proseguirinmunoterapia1-2mesesyevaluar.
– Suspendertransitoriamenteinmunoterapia1-2mesesyevaluar.
– Períododelavadode2-4mesesantesdenuevalíneadetratamiento.
Y sin esperar respuesta
se salió del aposento, donde
quedó Don Quijote sosegado
y pensativo esperándola.
II, 48