Diapositiva 1

Inhibidores de la Tirosín-Kinasa:
abriendo la caja de Pandora
Jesús García Mata
Servicio de Oncología Ourense
Índice
 Tirosín Kinasa y Cáncer:Inhibidores Tirosín-Kinasa (ITK).
 Cardiotoxicidad de los ITK
+Posibles mecanismos.
+Imatinib Mesilato,Sunitinib,Sorafenib.
+Nuevos inhibidores
 Conclusiones
Tto.Sistémico
Hormonoterapia
Tto. Biológico
Quimioterapia
Receptor
MEMBRANA
P
P
P
P
P
PI3K P
RAS-GTP
P
P
P
RAF
SOS
GRB2
CITOPLASMA
MEK
Akt
MAPK
mTOR
NÚCLEO
P P
myc
ciclina D1
Ciclina D1
DNA
Jun Fos
Myc
Proliferación
Evasión de
apoptosis
Invasión y
metástasis
Angiogénesis
Inmortalidad
replicativa
ACHER
PDGFR
VEGFR
IGFR
Plasma
membrane
P
P
P
P
ITK
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
PI3-K
Akt
P
SOS
RAS
RAF
P
P
MEK
P
mTOR
Cytoplasm
MAPK
P
Nucleus
DiCosimo & Baselga. Nature Clin Prac Oncol. 2011
Agente
Diana TK
Indicaciones
Imatinib Mesilato
Bcr-Abl,C-Kit,PDGFR-a y b,
LMC,LLA Ph +,GIST,
LMMC,LCE,DFSP
Dasatinib
Bcr-Abl,c-Kit,PDGFR a y b,Src
LMC
Nilotonib
Bcr-Abl,c-Kit,PDGFR a y b
LMC
Sunitinib
VEGFR 1-3,RET,PDGFR a y
b,c-Kit,FLT3,CSF1R
CCR,GIST,TNE
Sorafenib
VEGFR 2-3,c-Kit,PDGFR
b,RAF,BRAF
CCR,HC,GIST
Lapatinib
EGFR,HER 2
C Mama
Gefitinib
EGFR
NSCLC
Erlotinib
EGFR
NSCLC
On
target
•Anti-HER 2
•Imatinib
Off
target
•Sunitinib
-Cheng H.Prog Cardiovasc Dis.2010;53:114-20.
-Shalkey J.J Am Heart As.2014.DOI:101161
Selectividad
Toxicidad
sobre
miocitos
-Cheng H.Prog Cardiovasc Dis.2010;53:114-20.
-Shalkey J.J Am Heart As.2014.DOI:101161
• Agente multidiana
• Agentes
selectivos
combinados
• Disfunción
• Destrucción
Imatinib
Disfunción Contráctil
de Miocitos
Patrón histológico
específico
Resultados
contradictorios
-Cheng H.Prog Cardiovasc Dis.2010;53:114-20.
-Orphanos GS.Acta Oncologica 2009;48:964-970.
-Maharsy W.Eur J Heart Failure 2014;16:367-376.
Sunitinib
Estudio Prospectivo GIST
 47 % HTA
 20% disminución de FEVI
 8% ICC
 2 pac. IAM
 Instauración lenta:30.5 semana
 Recuperación tras disminución-cese.
Miocitos:
• Hipertróficos
• Mitocondrias pleomórficas
• Vacuolas lipídicas en el citoplasma
-Chu TF.Lancet 2007;370:211-9.
-Hasinoff BB.Molec Pharm 2009;74:1722-28.
-Richards CJ.JCO 2011;29:3450-3456.
Mecanismo:
 Inhibición de PDGFR:apoptosis de miocitos?
 Inhibición de diferentes Kinasas?
 Inhibición VEGFR:HTA.
Sorafenib
 Inhibidor multikinasa:VEGFR 2 y
3,PDGFR,c-Kit,RAF1,BRAF.
 Toxicidad cardiovascular:
+HTA:17-25%.
+ICC:4-8%
+Disminución FEVI >10%:20-25 %.
+IAM:2.9%
 Mecanismo probable:
+Inh.RAF 1:Apoptosis.
+Inh. VEGFR:HTA.
 Normalmente recuperable
Shalkey J.J Am Heart As.2014.DOI:101161
Cheng H.Prog Cardiovasc Dis.2010;53:114-20.
Agente
Diana TK
Indicaciones
Toxicidad
Imatinib
Mesilato
Bcr-Abl,CKit,PDGFR-a y b,
LMC,LLA Ph
ICC,< FEVI
+,GIST,
LMMC,LCE,DFS
P
Dasatinib
Bcr-Abl,cKit,PDGFR a y
b,Src
LMC
Prolongación
iQT
Nilotonib
Bcr-Abl,cKit,PDGFR a y b
LMC
Prolongación
iQT
Sunitinib
VEGFR 13,RET,PDGFR a y
b,c-Kit,FLT3,CSF1R
CCR,GIST,TNE
HTA,ICC,
< FEVI,C.ISQ.
Sorafenib
VEGFR 2-3,cKit,PDGFR
b,RAF,BRAF
CCR,HC,
HTA,ICC,
<FEVI,C.ISQ.
Lapatinib
EGFR,HER 2
C Mama
<FEVI as.
Gefitinib
EGFR
NSCLC
No descrito
Erlotinib
EGFR
NSCLC
No descrito
ITKs y prolongación del intervalo QTc
ITKs y prolongación del intervalo QTc
Agente
Patología
TK
Crizotinib
C. Pulmón no Mic.
ROS 1,ALK
Ceritinib
C. Pulmón no Mic.
Alk (mut.resistencia)
Afatinib
C. Pulmón no Mic.
EGFR (del. exón 19)
Rociletinib
C. Pulmón no Mic.
EGFR (mut. T790M)
Ibrutinib
LLC
BTK
Lenvatinib
C. Tiroides
VEFR,PDGFR,FGFR,c-KIT
Ponatinib
LMC
BCR-ABL (resistentes TKI)
Cabozantinib
C. Renal
VEGFR,MET,AXL
-------INIB
Múltiples
Múltiples
Paciente
Tto.
actual
Tto.previo
Toxicidad
Prevalencia de FRCV en pacientes con ITKs
Conclusiones
+ Los inhibidores Tirosín Kinasa constituyen un grupo creciente de
moléculas con importante actividad antitumoral.
+Presentan diferentes tipos de toxicidad cardíaca que puede variar
mucho entre ellos.
+Es importante una correcta valoración del riesgo cardiológico antes
de comenzar el tratamiento.
+Es imprescindible una COLABORACIÓN estrecha y contínua entre
los servicios de Cardiología y Onco-Hematología para el adecuado
manejo de los pacientes.