Archivo: Hipercoagulabilidad - arnas

Temas de Actualidad Neumológica
Patogenia de la hipercoagulabilidad en los
pacientes con cáncer
Dr. José Luis Lobo Beristain,
Dra. Laura Tomás López
Unidad de Circulación e Hipertensión Pulmonar del
Hospital Txagorritxu.
La frecuencia de enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes con cáncer
es significativamente más elevada que en la
población general, y además su manejo
terapéutico es más complicado no sólo por la
posibilidad de complicaciones hemorrágicas,
sino también por la mayor tendencia a la
recurrencia
con
el
tratamiento
anticoagulante.
tromboembólica en los pacientes que fallecen
fundamen-talmente de carcinomas mucinosos,
especialmente de páncreas, pulmón y tracto
gastrointestinal. Diversos estudios histológicos
han demostrado, también, la presencia de
fibrina o agregados plaquetarios en o
alrededor de muchos tipos de tumores,
sugiriendo algún tipo de activación local de la
coagulación.
Hace ya más de una década que el Dr
Trousseau en su “Phlegmasia Alba Dolens” de
1865 comunicaba a la comunidad científica su
convenci-miento de que existía una asociación
entre el cáncer y algún tipo de activación de
la coagulación. El ilustre clínico francés
descubrió que las neoplasias viscerales se
asociaban con frecuencia a trombosis venosa
profunda de las extremidades inferiores, e
intuyó que había una “coagulación espontánea” debida a una “crasis especial” de la
sangre en estos pacientes. Eran los tiempos
del “Magíster Dixit”.
El hecho es que uno de cada siete pacientes
con cáncer que fallecen en el hospital lo hace
por embolismo pulmonar; de ellos el 60%
tienen enfermedad localizada o con metástasis
limitadas y, obviamente, podrían haber vivido
más en ausencia de Embolismo Pulmonar (EP).
El hallazgo se vio con posterioridad refrendado
por los estudios epidemiológicos, y hoy en día
se acepta que la trombosis es la complicación
más frecuente, y la segunda causa de
fallecimiento en los pacientes con cáncer. Los
estudios postmortem han demostrado una
elevada
incidencia
de
enfermedad
Aunque en opinión de algunos, los eventos
responsables de la trombosis en el cáncer
parecen ser el resultado de una exuberante
respuesta del huésped, en un intento de
limitar el crecimiento del tumor, la opinión
más extendida es que la célula tumoral, ese
monstruo invasor, a la manera de un Alien de
película de terror, tiene una irreprimible
necesidad de, primero crecer (asegurándose
para ello una neoangiogénesis suficiente),
segundo Invadir los tejidos aledaños, y
finalmente diseminarse a órganos más o menos
distantes de su punto de nacimiento.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
Para mejor entender el trasfondo patogénico
de esta hipercoagulabilidad neoplásica lo
primero que tenemos que saber, es que la
trombina, el outcome principal de la cascada
de la coagulación es un potente factor de
crecimiento para las células tumorales,
además de (quizá ésto indirectamente a través
de la fibrina) factor proangiogénico para las
células endoteliales.
Nada más natural, por lo tanto, que la célula
tumoral haya desarrollado habilidades para
asegurarse el suministro de Trombina y
Fibrina, y ello a través de 3 líneas estratégicas
paralelas:
¾ Promoviendo su génesis
¾ Inhibiendo su lisis
¾ Frenando los sistemas anticoa- gulantes
naturales
Para entender mejor los distintos puntos de
actuación (planes de acción) en cada línea
estratégica vamos a comenzar por recordar
someramente los mecanismos fisiológicos de la
coagulación-fibrinolisis y su autoregulación.
En el organismo sano, en condiciones
normales, el eje de la coagulación es la
llamada vía extrínseca, y en ella juega un
papel fundamental el llamado Factor Tisular
(o Tromboplastina Tisular), que unida al
Factor VII forma un complejo activador con
gran avidez por el Factor X, a quien activa a
través de
un mecanismo proteolítico
convirtiéndolo en un depredador vocacional de
la Protrombina a quien convierte en Trombina
al
amputarle
uno de sus extremos
polipeptídicos con la ayuda inestimable del
Factor V.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
La eficacia del Factor Xa aisladamente es tan
limitada, que si el Factor Va se inutiliza, se
bloquea todo el proceso de coagulación.
Y es precisamente aquí donde actúa el más
eficaz de los sistemas anticoagulantes
naturales, la proteína C, que como veremos
después no es más que un sicario de la
Trombomodulina.
Como se entenderá, la aparición de una
mutante espontánea del Factor V, que lo haga
resistente a la acción de la Proteina C
activada comprometerá críticamente la
estabilidad del sistema, decantándolo hacia la
trombosis patológica. Es el caso de los
pacientes portadores de Factor V Leyden. Pero
volviendo a la cascada de la coagulación, ya
tenemos la primera línea estratégica
completada; ya tenemos generada la Trombina
que independientemente de la finalidad de su
propia generación como factor de crecimiento
de la célula tumoral, nace con un instinto
irreprimible de buscar al Fibrinógeno para
arrancarle un extremo polipeptídico (el
Fibrinopéptido 1+2) y convertirlo en Fibrina.
Factor Tisular-Factor VII, o sea, en definitivas
cuentas, la producción de Factor Tisular.
Resumiendo: en esta línea estratégica de la
generación de trombina y fibrina resulta
absolutamente fundamental el complejo
Factor Tisular que como es fácil de entender,
en las células vasculares sanas su expresión
está estrechamente controlada, no se expresa
normalmente aunque es inducido por
estímulos inflamatorios.
Por el contrario su producción es algo
intrínseco de la célula tumoral, y ese es por
tanto el primer “plan de acción” de la primera
“línea estratégica”, aunque existe también un
segundo “plan de acción” .que ponen en
práctica muchas variedades de células
tumorales, que es la generación de cancer
procoagulant una cisteinproteinasa que activa
directamente el factor X, sin necesidad de
Factor VII.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
SEGUNDA LÍNEA ESTRATÉGICA:
Las células tumorales pueden expresar todas
las proteínas que regulan el sistema
fibrinolítico, como los inhibidores 1 y 2 del
Activador del Plasminógeno (PAI-1 y PAI-2), y
con ello impedir o ralentizar la degradación
natural
de
la
fibrina,
potenciando
indirectamente
con
ello
el
estado
procoagulatorio.
Y LA TERCERA LÍNEA ESTRATÉGICA:
Segregar citoquinas como el TNF-α y la
Interleuquina 1β, que entre otras cosas y
además de inducir la expresión de la actividad
procoagulante endotelial (Factor Tisular),
inhiben la Trombomodulina, que como se sabe
es un receptor de superficie de alta afinidad
para la Trombina, asociada a la cual activa el
sistema de la ProteinaC, modulador natural de
la coagulación. Pero es que, además de
asegurarse el suministro de trombina y fibrina,
para garantizarse el crecimiento, nuestro
Alien necesita disponer de un adecuado
sistema de distribución, una red de suministro
eficiente. Y precisamente ese, y no otro, es el
objetivo colateral del Factor Tisular, impulsar
la
génesisde
factor
de
crecimiento
vasculoendotelial (VEGF), de cara a mantener
en todo momento la logística del sistema.
El segundo gran Objetivo en la vida de nuestro
Alien particular es como decíamos antes, la
Diseminación. Es bien conocida la capacidad
de las células tumorales de adherirse a las
células endoteliales, tanto basales como
estimuladas por citoquinas, a través de
moléculas de adhesión conocidas como
Integrinas
y
P-selectinas,
que
afortunadamente
son
susceptibles
de
interferencia
farmacológica
mediante
heparina. Las propias citoquinas inducen
cambios en la expresión de la molécula de
adhesión a la célula endotelial aumentando
lacapacidad de la pared vascular para atraer
leucocitos.
En esta línea hay que tener en cuenta que las
mismas células tumorales inducen la
activación y la agregación plaquetaria, tanto
por contacto directo como a través de factores
solubles, y que la propia activación
plaquetaria aumenta su capacidad de adhesión
con las células endoteliales.
Y el tercer Objetivo biológico de la célula
tumoral es la Invasión de nuevos territorios
donde poder colonizar y crecer, para desde
allí nuevamente volver a diseminarse e
invadir,
en
un
circulo
vicioso
de
autoperpetuación hasta la consunción del
organismo afectado. Y es precisamente a
través de la activación plaquetar y de
leucocitos como la célula tumoral se busca los
apoyos necesarios para su proceso de
migración a través de la pared vascular.
En resumen:
La hipercoagulabilidad paraneoplásica parece
ser un epifenómeno colateral al desarrollo de
las necesidades de crecimiento y expansión de
la célula tumoral.
Conclusión:
La manipulación de los procesos de
coagulación puede ser una manera de
interferir la biología molecular del tumor En la
actualidad hay indicios experimentales de
que:
1.- Las heparinas inhiben la deposición de
fibrina y plaquetas alrededor de las células
tumorales haciéndolas más vulnerables a los
efectos citotóxicos de los linfocitos Killer
naturales. Las heparinas ejercen un efecto
bloqueante sobre las moléculas de adhesión
(integrinas y P-selectinas) a las células
endoteliales.La inhibición de la adhesión de
plaquetas y polinucleares a la pared vascular
reduciría las posibilidades de migración de la
célula tumoral a través de la misma, y con ello
las posibilidades de desarrollar metástasis.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA
Temas de Actualidad Neumológica
BIBLIOGRAFÍA
1. 1. Prandoni P, Falanga A, Piccioli A. Cancer and venous thromboembolism. Lancet Oncol
2005;6:401-10.
2. Rickles FR, Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb
Research 2001;102:V215-V224.
3. Piccioli A, Falanga A, Baccaglini U, et al. Cancer and venous thromboembolism Semin Thromb
Hemost 2006;32:694-99.
4. Thrombin generation and the pathogenesis of cancer. Semin Thromb Hemost 2006;32(suppl 1):6168.
5. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of
venous thrombosis, JAMA 2005;293:715-22.
6. Rak J, Milsom C, May L, et al. Tissue factor in cancer and angiogenesis: the molecular link between
genetic tumor progression, tumor neovascularization, and cancer coagulopathy. Sem Thromb Hemost
2006;32:54-70.
7. Jiang X, Guo YL, Bromberg ME. Formation of tissue factor-factor VIIa-factor Xa complex prevents
apoptosis in human breast cancer cells. Thromb Haemost 2006;96:196-201.
8. Smorenburg SM, Van Noorden CJ. The complex effects of heparins on cancer progression and
metastasis in experimental studies. Pharmacol Rerv 2001;53:93-105.
9. Blackwell K, Hurwitz H, Lieberman G, et al. Circulating D-dimer levels are better predictors of
overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with
metastatic colorectal carcinoma. Cancer 2004;101:77-82.
10. Kim HK, Song KS, Lee KR, et al. Comparison of plasma D-dimer and thrombus precursor protein in
patients with operable breast cancer as a potential predictor of lymph node metastasis. Blood Coagul
Fibrinolysis 2004;15:9-13.
SERVICIO VASCO NAVARRO DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA - EUSKADI ETA NAFARROAKO ARNAS PATOLOGIA ELKARTEA