Mortalidad en EPOC

Actualitzacions en el
maneig de la MPOC
Juan José Soler Cataluña
Hospital de Requena (Valencia)
Girona, 26-03-2010
Objetivos del tratamiento
Aliviar los síntomas
Prevenir la progresión de la enfermedad
Mejorar la tolerancia al ejercicio
Mejorar el estado de salud
Prevenir y tratar las exacerbaciones
Reducir la mortalidad
www.goldcopd.org
Historia natural de la EPOC …
GOLD I
FEV1 (% del valor a los 25 años)
100
GOLD II
75
50
GOLD III
25
GOLD IV
Muerte
0
25
75
50
Edad (años)
Fletcher C & Peto R. Br Med J Med 1977; 1: 1645-1648
Estudio UPLIFT
Mortalidad
(Análisis por ITT, 1440 d)
Control
Tiotropio
1,50
*
*
FEV1(l)
1,40
*
NS
*
*
*
*
*
*
*
20
15
*
*
1,30
1,20
Probabilidad muerte por cualq. causa [%]
Tasa de caída del FEV1
*
*
*
*
1,10
*
*
1,00
10
Hazard ratio = 0.87
95% CI: (0.76, 0.99)
5
P = 0.034
Tiotropio
0
01
Día 30
6
12
18
24
Meses
30
36
42
48
Control
0
0
6
12
18
24
Meses
30
36
42
48
Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54
Actualitzacions en el maneig de la MPOC
1
Tratamiento y mortalidad por EPOC
- Hiperinsuflación
- Exacerbaciones
- Comorbilidad
- Propuesta de cambio en el algoritmo terapéutico
2
Necesidad de tratamiento precoz
- Manifestaciones clínicas precoces
- Tratamiento farmacológico en fases precoces
3
Nuevos tratamientos
- Indacaterol
- Roflumilast
Mortalidad tras hospitalización
Almagro P et al. Thorax 2010 (online)
Pendiente de caída del FEV1
Hiperinsuflación
Comorbilidad
1,0
50
,8
40
Fallecimientos (%)
Supervivencia acumulada
Exacerbaciones
,6
,4
,2
0,0
0
35
%
27
27
%
%
20
21
%
10
10
20
30
40
50
60
Tiempo (meses)
Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
30
Soler JJ, et al. Thorax 2005
Mortalidad en EPOC
10
%
7%
Otr
Desc.
0
Rp.
CV
N
McGarvey LP, et al. Thorax 2007
Hiperinsuflación y mortalidad
Pacientes con insuficiencia
respiratoria hipercápnica crónica
RV / TLC ≥ 4%
RV / TLC < 4%
Basal
Tras VNI
Budweiser S, et al. Chest 2007; 131: 1650-58
Tolerancia al ejercicio
Tiotropio
8.0
TLC
Volumen pulmonar (L)
7.5
IRV
7.0
VT
6.5
IC
VT
6.0
5.5
EELV
5.0
Placebo
Tiotropio
4,5
0
5
10
Tiempo de ejercicio
15
O’Donnell DE, et al. Eur Respir J 2004; 23: 832-840
Tolerancia al ejercicio
LABA / CSI
Cambios predosis (semana 8)
0.5
Placebo
Salmeterol
SFC
Cambios respecto al basal (L)
0.4
0.3
**ŧ
** ŧ
0.2
*
*
*
0.1
0
- 0.1
- 0.2
*
**
ŧ
- 0.3
- 0.4
p<0.05 vs placebo
p<0.01 vs placebo
p<0.05 vs salmeterol
- 0.5
- 0.6
FRC
RV
FEV1
IC
FVC
O`Donnell E, et al. Chest 2006; 130: 647-656
Supervivencia
SFC vs placebo
↓ 17,5%
(p=0.052)
Carverley, et al. New Engl J Med 2007; 356:775-89
Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in
COPD – role of hyperinflation
Watz H, et al. Chest 2010 (online)
Control sano
Enfisema grave
Diástole
Sístole
Jörgensen K, et al. Chest 2007; 131:1050-1057
Pendiente de caída del FEV1
Hiperinsuflación
Comorbilidad
1,0
50
,8
40
Fallecimientos (%)
Supervivencia acumulada
Exacerbaciones
,6
,4
,2
0,0
0
35
%
27
27
%
%
20
21
%
10
10
20
30
40
50
60
Tiempo (meses)
Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
30
Soler JJ, et al. Thorax 2005
Mortalidad en EPOC
10
%
7%
Otr
Desc.
0
Rp.
CV
N
McGarvey LP, et al. Thorax 2007
Media de exacerbaciones / paciente / año
1.13
Número medio de exacerbaciones /
paciente / año
1,15
1,10
0.97
1,05
0.93
1,00
0,95
25%
0.85
0.85
0,90
0,85
0.73
0,80
0,75
0,70
0,65
¿Triple asociación?
0,60
0
Placebo
S
FC
TORCH
SFC
Placebo
(control)
UPLIFT
T
14%
Estudio CLIMB
Tiotropio (18 μg/día) +
B/F (320/9) μg b.i.d)
Tiotropio (18 μg/día) +
Placebo (TBH)
Tiotropio
(18 μg/día)
Terbasmin Turbuhaler 0,5 mg/dosis como medicación de rescate
Visita
1
Semana >-2
2
3
4
5
6
-2
0
1
6
12
Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50
Prevención de exacerbaciones
Triple asociación: Estudio CLIMB
TIO + BUD/FORM
0.4
Exacerbations/patient
TIO + placebo
Ratio: 0.38 (95% CI: 0.25–0.57)
0.3
P < 0.001
0.2
62%
0.1
0.0
0
15
30
45
60
75
90
Days since randomisation
Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50
Calidad de vida relacionada con la salud
Triple asociación: Estudio CLIMB
-6
-5
-4
-3,8
-3
-2
-1,5
-1
63
Puntuación total del SGRQ
Diferencia media ajustada
en la puntuación del SCRQ-C
budesónida/formoterol + tiotropio
Placebo + tiotropio
62
61
60
59
58
57
0
-3
SGRQ-C total
0
3
6
9 12
Semana de estudio
15
Mejor
estado de
salud
Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50
Cambio en la puntuación CDLM total
(0–5) desde la preinclusión
Actividades matutinas
Triple asociación: Estudio CLIMB
0,35
budesónida/formoterol + tiotropio
Placebo + tiotropio
0,30
0,25
p=0,001†
0,20
0,15
p=0,027*
0,10
0,05
0
1
2
3
4
5
6 7 8
Semanas
9
10
11 12
Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741-50
Fisiopatología de la exacerbación
Vacunación
Erradicación
Agentes causales
(bacterias, virus, polución, etc…)
Tratamiento
antinflamatorio
Amplificación
Inflamación
vía aérea
Inflamación
sistémica
¿Tratamiento
antinflamatorio?
Tratamiento
combinado
Estrechamiento v.a.
Broncodilatador
Alteraciones
nutricionales
Hiperinsuflación
dinámica
Desventajas
mecánicas
Efectos
cardiovasculares
¿Fcos
cardiovasculares?
Disfunción
musculares
Empeora
Desajustes
intercambio de
neuromecánicos
gases
O2 / VMNI
Cambios pulmonares
RHB
Actividad física
Manifestaciones extrapulmonares
Estudio PULSE
Profilaxis antibiótica
Sethi S et al, Respir Res 2010: 11:10
Estudio PULSE
Profilaxis antibiótica
Pacientes con purulencia en el esputo
Sethi S et al, Respir Res 2010: 11:10
Pendiente de caída del FEV1
Hiperinsuflación
Comorbilidad
1,0
50
,8
40
Fallecimientos (%)
Supervivencia acumulada
Exacerbaciones
,6
,4
,2
0,0
0
35
%
27
27
%
%
20
21
%
10
10
20
30
40
50
60
Tiempo (meses)
Casanova C, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
30
Soler JJ, et al. Thorax 2005
Mortalidad en EPOC
10
%
7%
Otr
Desc.
0
Rp.
CV
N
McGarvey LP, et al. Thorax 2007
Causas de muerte
Estudio TORCH
(EPOC moderado-grave)
Eventos adversos asociados con muerte
Estudio INSPIRE
(EPOC grave + exacerbaciones)
N = 59 / 1323
(4.4%)
N = 911 / 6184
(14.7%)
50
Eventos asociados a muerte (%)
50
Fallecimientos (%)
40
30
35%
27%
27%
20
21%
10
10%
51%
40
30
19%
27%
20
15%
10
8%
7%
0
7%
0
Resp
CV.
Neo
Otr.
Desconoc.
McGarvey LP, et al. Thorax 2007; 62:411-5
Resp.
CV
Neo
Otros
Infección
Wedzicha JA, et al.
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:19-26
Van Gestel Y, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 695-700
Mortalidad tras exacerbación
Estatinas
Mortensen EM, et al. Respir Res 2009; 28: 10: 45-283
I: leve
II: moderado
III: grave
IV: muy grave
- FEV1/ FVC < 0.70
- FEV1/ FVC < 0.70
- FEV1/ FVC < 0.70
- FEV1/ FVC < 0.70
- FEV1 < 30% + IRC
- FEV1 : 30 – 50 %
- FEV1: 50 – 80%
- FEV1 > 80%
Reducción activa de factores de riesgo: Vacuna antigripal
Añadir broncodilatadores de acción corta (a demanda)
Añadir tratamiento regular con uno o más BD de acción
prolongada (cuando se precise)
Añadir RHB.
Añadir Corticoides inhalados, si existen
exacerbaciones repetidas.
Añadir oxígenoterapia, si
insuficiencia respiratoria.
Considere la cirugía
Esquema terapéutico, Update GOLD 2009
1
Abandono tabaco
Actividad física / Vacunación
2 adrenérgicos a demanda
BD de acción prolongada
2
Intolerancia ejercicio
Exacerbaciones
(≥2)
LAMA + LABA
CSI
LABA + CSI
Comorbilidad
Maximizar control
comorbilidad:
- Estatinas
- β-bloqueantes
- IECAs
- ARA-II
- Antidepresivos
- Diabetes, etc…
RR
3
Triple asociación
(LAMA + LABA + CSI
Teofilinas
¿Esputo purulento?
(Estabilidad)
Cirugía
¿Antibiótico?
Actualitzacions en el maneig de la MPOC
1
Tratamiento y mortalidad por EPOC
- Hiperinsuflación
- Exacerbaciones
- Comorbilidad
- Propuesta de cambio en el algoritmo terapéutico
2
Necesidad de tratamiento precoz
- Manifestaciones clínicas precoces
- Tratamiento farmacológico en fases precoces
¿Cuáles son los objetivos del tratamiento precoz?
Frenar progresión
de la enfermedad
Evolución
multidimensional
Mejorar control clínico
Síntomas y uso de medicación por niveles de FEV1
FEV1, Forced expiratory volume in one second; OAD, obstructive airway disease
Adapted from: Lindberg A et al. Respir Med 2006 Feb;100:264–72.
Intolerancia al ejercicio
Estadio I
Ofir D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 622-29
Intolerancia al ejercicio
Estadio I
Ofir D, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 622-29
Proporción de pacientes con
exacerbación grave
Exacerbaciones graves de la EPOC
Según estadios (GOLD)
100
1-2 exacerbaciones /año
90
3 exacerbaciones /año
80
70
60
50
40
30
20
10
0
I
II
III
IV
Estadios GOLD
Soler-Cataluña JJ, et al (no publicado)
UPLIFT
Estadio II
46% pacientes en Estadio II de GOLD
> 2.700 pacientes
Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54
Efecto del Tiotropio sobre la tasa de caída del FEV1 (estadio II)
Control
Tiotropio
1,80
FEV1 (L)
*
*
*
*
*
1,60
*
*
*
*
1,40
*
*
*
* 43 ml/año
p = 0.02
*
*
49 ml/año
*
*
*
1,20
0
01
Day 30
(steady state)
6
12
18
24
30
36
42
48
Month
Decramer M, et al. Lancet 2009; 374: 1171-8
Estadio II
SGRQ
SGRQ Total Score (Units)
Control
Tiotropio
50
45
40
35
*
*
*
*
*
24
30
36
*
*
*
0
0
6
12
18
42
48
Month
Decramer M, et al. Lancet 2009; 374: 1171-8
Estadio II
Exacerbaciones por paciente y año
Exacerbaciones
0.8
0.7
Control
0.6
Tiotropio
0.5
RR: 0.80 (0.72 – 0.88)
p<0.0001
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Tiotropio
Control
Decramer M, et al. Lancet 2009; 374: 1171-8
Prevalencia de la EPOC
España: datos por edad y sexo
40 %
35 %
EPOC grave / muy grave
EPOC moderado
30 %
EPOC leve
25 %
20%
15 %
10 %
5%
0%
H
M
40 - 49
T
H
M
50 - 59
T
H
M
60 - 69
T
H
M
T
70 - 79
Miravitlles M, et al. Thorax 2009; 64:863-8
Pacientes < 50 años
UPLIFT: subgrupos
• Poco se sabe acerca del curso clínico de la EPOC en
pacientes más jóvenes.
• En este análisis se incluyeron 356 pacientes. Esta
población presentaba:
– Mayor porcentaje de mujeres (~ 40%)
– Mayor porcentaje de fumadores activos (~50%)
• El perfil de gravedad de estos pacientes era similar al resto
de pacientes del estudio.
ERS Congress 2009
Pacientes < 50 años
Tasa de caída del FEV1
► Tasa de caida del FEV1 post-bronc de Tiotropio vs. control:
Mean (SE) FEV1 rate (mL/año)
38 mL/año vs. 58 mL/año (p< 0.01) respectivamente
70
Tiotropio
Control
p=0.01
60
50
p=0.34
∆ 20 mL/año
40
30
20
10
0
Pre broncodilatador FEV1
Post broncodilatador FEV1
ERS Congress 2009
41
Efecto de los LABA/CSI sobre el FEV1 (estadio II)
FEV1 postbroncodilatación (%) basal ≥ 50%
Tasa de caída del FEV1 ajustado
(mL/año)
0
- 10
Placebo
Salmeterol
- 20
Fluticasona
SFC
- 30
- 40
- 40
- 46
- 50
- 44
- 60
- 60
Jenkins CR, et al. Respir Res 2009; 10: 59
Efecto de los LABA/CSI sobre la mortalidad (Estadio II)
Probabilidad de muerte (%)
25
HR: 0.67 (IC95%: 0.45 – 0.98)
Placebo
Salmeterol
20
Fluticasona
15
10
SFC
11,4
9,2
9,9
7,8
5
0
Estadio II
Jenkins CR, et al. Respir Res 2009; 10: 59
Actualitzacions en el maneig de la MPOC
1
Tratamiento y mortalidad por EPOC
- Hiperinsuflación
- Exacerbaciones
- Comorbilidad
- Propuesta de cambio en el algoritmo terapéutico
2
Necesidad de tratamiento precoz
- Manifestaciones clínicas precoces
- Tratamiento farmacológico en fases precoces
3
Nuevos tratamientos
- Indacaterol
Indacaterol
Lipofilia y duración de acción
Aqueous
biphase
Salmeterol
Indacaterol
 Lipophilic (fat soluble)
 Lipophilic (fat soluble)
 Retained in lipid
 Retained in raft domain
membrane
 Slow release from cell
membrane
 12 hours duration of
action
of lipid membrane
 Ultra slow release from
cell membrane
 24 hours duration of
action
Anderson GP. Life Sci 1993
Indacaterol
Rapidez de acción
Salbutamol 30 nM
Indacaterol 30 nM
Formoterol 3 nM
Salmeterol 30 nM
Airway lumen surface
(% of maximum relaxation)
120
100
80
60
‡
40
*
20
0
–20
–40
0
5
Time (minutes)
*p<0.05 versus salbutamol, formoterol and indacaterol
‡p<0.05 versus salbutamol, formoterol
10
Adapted from Sturton RG, et al.
JPET 2008
Indacaterol
Study
Ensayos clínicos (Fase III)
Indacaterol doses
Comparators
Duration
No. of patients
INLIGHT-1
150 μg o.d.
Placebo
12 weeks
416
INHANCE
150 μg o.d.
Placebo
26 weeks
1,683
300 μg o.d.
Tiotropium
(open-label)
300 μg o.d.
Placebo
52 weeks
1,728
600 μg o.d.
Formoterol
12 μg b.i.d.
INVOLVE
All study drugs delivered by single-dose dry powder inhaler (SDDPI)
N.B. Doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI
INLIGHT
Indacaterol vs Placebo (FEV1 through)
Placebo (n=204)
Indacaterol 150 µg o.d. (n=211)
***
1,50
1,48
Trough FEV1 (L)
1,45
1,40
Treatment-placebo
difference 130 mL
1,35
1,35
1,30
Mínima diferencia clínicamente significativa
100 ml
1,25
Week 12
Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values.
Data are LSM. ***p<0.001 vs placebo
NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI
Feldman G, et al. (ERS poster) 2009
(Study B2346)
INHANCE
Indacaterol vs Tiotropio vs Placebo
26 semanas
Placebo
Tiotropium
†††
***
1,48
1,50
***
1,45
Trough FEV 1 (L)
Indacaterol 150 µg o.d.
***
1,44
***
1,42
Indacaterol 300 µg o.d.
††
††
***
***
1,46 1,46
*** †
***
***
1,41
1,4
1,42
1,44
1,40
1,34
1,35
1,30
1,28
1,26
1,25
1,20
1,15
n=
391
395 400 396
After 1 day
376
393 389 389
Week 12
Data are LSM (least squares means)
Treatment differences: ***p<0.001 vs placebo; †p<0.05, ††p<0.01,
†††p<0.001 vs tiotropium
NB: doses submitted for registration of indacaterol are 150 and 300 μg via SDDPI
317
356 349 361
Week 26
Fogarty C, et al. (ERS poster) 2009
(Study B2335S)
INVOLVE
Indacaterol vs Formoterol vs Placebo
52 semanas
Placebo (n=399)
Indacaterol 300 µg o.d. (n=405)
+++
1.55
Trough FEV 1 (L)
+++ +++
***
+ 1.49
1.50
*** ***
1.48 1.48
*** ***
1.43
1.45
+++ +++
1.45
*** ***
1.43 1.43
***
1.38 1.38
1.40
1.35
Formoterol (n=400)
Indacaterol 600 µg o.d. (n=396)
1.31
*
1.32
1.31
1.28
1.30
1.25
1.20
1.15
Day 2
Week 12
Week 52
Trough = average of 23 h 10 min and 23 h 45 min post-dose values
Data are least squares means in the modified intent-to-treat population
*p<0.05, ***p<0.001 vs placebo; +p<0.05, +++p<0.001 vs formoterol
NB: doses submitted for registration of indacaterol
are 150 and 300 μg via SDDPI
Dahl R, et al. (ERS poster) 2009
(Study B2334)
Actualitzacions en el maneig de la MPOC
1
Tratamiento y mortalidad por EPOC
- Hiperinsuflación
- Exacerbaciones
- Comorbilidad
- Propuesta de cambio en el algoritmo terapéutico
2
Necesidad de tratamiento precoz
- Manifestaciones clínicas precoces
- Tratamiento farmacológico en fases precoces
3
Nuevos tratamientos
- Indacaterol
- Roflumilast
Roflumilast
Mecanismo de acción
Inhibidor PDE4
PDE4
P
P
P
P
células inflamatorias
Vignola AM. Respir Med 2004;98:495-503.
Roflumilast
Acciones potenciales
Pulmonary
Artery Smooth
Muscle Cells
Airway smooth
muscle cells
CD8+ T-cell
Airway Epithelial cells
Macrophage
Capillary
PDE4
Fibroblast
Neutrophil
NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic
Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S.
Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169.
NANC nerves
Sensory nerves
Change from Baseline (mL)
Roflumilast
Efecto sobre el FEV1
Roflumilast
*
60
*
*
*
*
*
*
40
Placebo
*
20
0
-20
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
Time (weeks)
Calverley P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154-61
Roflumilast
Añadido a salmeterol
Fraction of patients without exacerbations
Tiempo hasta primera exacerbación (moderada-grave)
1.00
Hazard ratio = 0.6
0.95
(CI95%: 0.4 - 0.9)
p = 0.0067
0.90
0.85
0.80
0
4
8
12
18
24
Weeks
sal + placebo
sal + roflumilast 500µg
Fabbri LM. Lancet 2009; 374: 695-703
Roflumilast
Añadido a Tiotropio
Proporción de pacientes sin agudización
Tiempo hasta primera exacerbación
1.0
Hazard ratio = 0.7
(CI95%: 0.5 - 1.0)
p = 0.0264
0.9
0.8
0.7
0.6
0
4
8
tio + placebo
12
Semanas
18
24
tio + roflumilast 500µg
Fabbri LM. Lancet 2009; 374: 695-703
1
Abandono tabaco
Actividad física / Vacunación
2 adrenérgicos a demanda
¿Roflumilast?
Tratamiento precoz
Conclusiones
Indacaterol
2
BD de acción prolongada
Exacerbaciones
(≥2)
Intolerancia ejercicio
Comorbilidad
Roflumilast
LAMA + LABA
CSI
Maximizar control
comorbilidad:
LABA + CSI
RR
Indacaterol
Roflumilast
3
Triple asociación
(LAMA + LABA + CSI
Roflumilast
Teofilinas
¿Esputo purulento?
(Estabilidad)
Cirugía
¿Antibiótico?
- Estatinas
- β-bloqueantes
- IECAs
- ARA-II
- Antidepresivos
- Diabetes, etc…