Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG RESUMEN

Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG RESUMEN

Losartán / Hidroclorotiazida STADA comprimidos EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
El Estudio de Bioequivalencia de Losartán / Hidroclorotiazida STADA se ha realizado siguiendo
las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es
intercambiable con los medicamentos de referencia Cozaar® Plus 50 / 12,5 mg comprimidos y
Fortzaar® 100 / 25 mg comprimidos, de Merck Sharp & Dohme de España. El estudio
completo(1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de
Losartán / Hidroclorotiazida STADA 50 / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG y
Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 / 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Losartán / Hidroclorotiazida STADA 50 / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG y
Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 / 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española del Medicamento en Julio de
2007, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley
29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).
El estudio de bioequivalencia, se realizó en las instalaciones de Sf. Ioan Cel Nou Emergency
Hospital, Rumania, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la
elaboración de los mismos(2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en
voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable de los Comités Éticos
competentes: el del National Ethics Committee for Drug Clinical Studies, Bucarest – Rumania y
el del National Medicine Agency.
Únicamente se ha realizado un estudio de bioequivalencia, con la mayor dosis, de 100 / 25 mg, al
cumplir la formulación de 50 / 12,5 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea
del Medicamento(2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución,
comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y
cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos.
Tras la administración oral, el losartán se absorbe bien y sufre metabolismo de primer paso,
formando un metabolito activo de ácido carboxílico (carboxilosartán) y otros metabolitos
inactivos. Debido a la actividad del metabolito, para la realización del estudio de bioequivalencia
se analizaron las concentraciones plasmáticas de losartán y de carboxilosartán. Asimismo, se ha
analizado la concentración plasmática de hidroclorotiazida.
Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
48 voluntarios sanos.
Cruzado con 2 periodos de tratamiento y aleatorizado tras la
administración de dosis única en ayunas.
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
Fortzaar® 100 / 25 mg comprimidos (Merck Sharp &
Dohme).
Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 / 25 mg
comprimidos recubiertos con película EFG.
Administración vía oral única de un comprimido
conteniendo 100 / 25 mg de losartán / hidroclorotiazida en
ayunas.
7 días entre períodos.
48 horas por período.
23 muestras por período.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de
losartán, de su metabolito activo carboxilosartán y de hidroclorotiazida en plasma. La variable
principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la
bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax). La determinación de
losartán, carboxilosartán e hidroclorotiazida en plasma y el análisis farmacocinético se realizó en
Analytical Laboratory of Pharma Serv International Srl., Rumanía, utilizándose una metódica
analítica validada de HPLC/MS/MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3 como
media (Coeficiente de Variación expresado en %) obtenida a partir de los parámetros
farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=48).
Tabla 1. Losartán
Medicamento
Losartán / Hidroclorotiazida
STADA 100 / 25 mg
comprimidos EFG
Fortzaar® 100 / 25 mg
comprimidos
AUC0-∞∞ (ng·h/ml)
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
883,169 (45,352)
840,646 (47,485)
526,937 (57,178)
884,753 (47,074)
843,308 (48,728)
536,284 (61,529)
AUC0-∞∞ (ng·h/ml)
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
5262,595 (38,557)
5145,084 (39,254)
854,288 (37,154)
5072,221 (37,693)
4956,134 (38,141)
830,800 (41,554)
Tabla 2. Carboxilosartán
Medicamento
Losartán / Hidroclorotiazida
STADA 100 / 25 mg
comprimidos EFG
Fortzaar® 100 / 25 mg
comprimidos
Tabla 3. Hidroclorotiazida
Medicamento
Losartán / Hidroclorotiazida
STADA 100 / 25 mg
comprimidos EFG
Fortzaar® 100 / 25 mg
comprimidos
AUC0-∞∞ (ng·h/ml)
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
1114,855 (26,694)
1085,254 (27,249)
141,547 (29,758)
1085,285 (24,492)
1050,916 (24,790)
131,225 (27,943)
En la Figura 1, Figura 2 y Figura 3 se muestran, las medias de las curvas de los niveles
plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de losartán,
carboxilosartán e hidroclorotiazida, respectivamente, para la formulación de referencia
(Fortzaar® 100 / 25 mg comprimidos) y la de ensayo (Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 /
25 mg comprimidos recubiertos con película EFG), obtenidas tras la administración de una dosis
oral única de 100 / 25 mg de losartán / hidroclorotiazida.
Figura 1. Losartán
Figura 2. Carboxilosartán
Figura 3. Hidroclorotiazida
2.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax de losartán,
carboxilosartán e hidroclorotiazida, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la
varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia
de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza
del 90% (IC 90%).
Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4:
Tabla 4.
Parámetros
Ln(AUC0-∞)
Ln(AUC0-t)
Ln(Cmax)
Intervalo
aceptado
(%)
80-125
80-125
80-125
Losartán
Intervalo obtenido (%)
Carboxilosartán
Hidroclorotiazida
100,679 (96,782-104,732) 103,255 (99,593–107,051)
102,110 (98,108–106,274)
100,304 (96,179-104,606) 103,232 (99,579–107,018)
102,582 (98,386–106,956)
100,153 (86,938-115,375) 104,712 (99,310–110,407)
107,249 (101,639–113,169)
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 / 25 mg
comprimidos EFG frente a Fortzaar® 100 / 25 mg comprimidos pone de manifiesto que los
resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones
plasmáticas de losartán, carboxilosartán e hidroclorotiazida, respectivamente, con un IC 90%, se
encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia
entre ambas formulaciones.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Losartán / Hidroclorotiazida STADA
50 / 12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG y Cozaar® Plus 50 / 12,5 mg
comprimidos, Losartán / Hidroclorotiazida STADA 100 / 25 mg comprimidos recubiertos
con película EFG y Fortzaar® 100 / 25 mg comprimidos son medicamentos bioequivalentes
e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:
(1)
“Two-ways, cross-over, randomized, single dose bioequivalence study of losartan plus
hydrochlorothiazide/Liconsa S.A. coated tablets 100 + 25 mg (test formulation) versus equal
dose of reference formulation in healthy male and female volunteers, under fasting conditions”.
El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro.
(2)
Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Glosario:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
AUC0-∞∞:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde
el último tiempo de extracción disponible.
Cmax:
Concentración plasmática máxima.
ANOVA:
Análisis de la Varianza.
HPLC/MS/MS: Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas
en tándem.
IC:
Intervalo de confianza.
AUC0-t: