Insulinas basales: un salto en la evolución del

Transcripción

Insulinas basales: un salto en la
evolución del tratamiento de la
diabetes
Patrocinado por una beca educativa independiente de Novo Nordisk.
www.medscape.org/viewarticle/827913
Insulinas basales: un salto en la evolución del tratamiento de la diabetes
Público al que va dirigido:
Esta actividad formativa va dirigida a una audiencia internacional de profesionales sanitarios de fuera de los EE. UU.,
concretamente a médicos especialistas en diabetes, endocrinólogos, internistas, médicos de atención primaria, cardiólogos y
otros profesionales sanitarios involucrados en el tratamiento de pacientes con diabetes.
Objetivo
El objetivo de esta actividad es proporcionar una revisión completa de los retos prácticos y de los últimos avances terapéuticos
relacionados con el tratamiento con insulina de pacientes diabéticos, haciendo especial hincapié en los nuevos análogos de la
insulina basal.
Objetivos de aprendizaje
Tras completar esta actividad, los participantes serán capaces de:
1. Revisar los beneficios clínicos y los retos prácticos que supone que los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 inicien
tempranamente y de forma adecuada un tratamiento con insulina y lo intensifiquen
2. Evaluar las ventajas y limitaciones de las fórmulas de insulina basal
3. Evaluar los signos clínicos y el perfil de los análogos modernos de la insulina basal en comparación y en combinación con otros tratamientos antidiabéticos
Información sobre el editor y declaración de conflicto de intereses
Dr. Joachim Trier, Máster en Farmacia, Director científico, WebMD Global, LLC
Declaración: El Dr. Joachim Trier, Máster en Farmacia, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline
Información autor/facultativos y declaración de conflicto de intereses
Revisor experto:
Dr. Jiten P. Vora, MD, FRCP, Profesor de Medicina; Médico especialista en Endocrinología, Royal Liverpool University Hospitals,
Liverpool, Reino Unido
Declaración: El Dr. Jiten P. Vora, FRCP, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Ha trabajado como asesor o consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis
Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Ha actuado como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company;
Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Ha recibido becas para la investigación clínica de: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.;
Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi
Pg.2
El Dr. Vora pretende comentar los usos fuera de indicación de los fármacos, dispositivos mecánicos, productos biológicos o
métodos diagnósticos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.
Y
El Dr. Vora pretende comentar los fármacos en investigación, dispositivos mecánicos, productos biológicos o métodos
diagnósticos no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.
Revisor de contenidos
Amy Bernard, Máster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditación profesional
Enfermera jefe, Medscape, LLC
Declaración: Amy Bernard, Máster en ciencias, BSN, Enfermera colegiada con acreditación profesional, ha declarado que no tiene
relaciones económicas relevantes.
Información sobre el redactor y declaración de conflicto de intereses
Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, Redactor médico, WebMD Global, LLC
Declaración: El Dr. Stephen Taylor, Grado en ciencias, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:
Posee acciones, opciones de compra de acciones u obligaciones de: GlaxoSmithKline
Pg.3
Introducción
La insulina se ha utilizado para tratar la diabetes mellitus durante más de 90 años, y es el medicamento antihiperglucémico más
efectivo del que disponemos[1,2]. Es el único tratamiento para controlar la glucosa en sangre en la diabetes mellitus tipo 1 (DM1)
y, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es el más usado cuando se desarrolla hiperglucemia debido al descenso de la
función de las células beta, normalmente muchos años después del diagnóstico[3].
Los objetivos glucémicos se definen según los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c)[3-7). Para la mayoría de pacientes con
DM1, el objetivo de HbA1c para el control glucémico es inferior a 58 mmol/mol (7,5%), sin episodios hipoglucémicos frecuentes[3].
Para la DM2, el objetivo de HbA1c recomendado en las guías de la Asociación Americana de Diabetes y de la Asociación Europea
para el Estudio de la Diabetes (ADA/EASD) es inferior a 53 mmol/mol (<7,0%)[4]; y en las guías de la Asociación Americana de
Endocrinólogos Clínicos (AACE), el objetivo es inferior a 48 mmol/mol (<6,5%)[5]. Para una persona sin DM2, la HbA1c oscila entre
20,2 mmol/mol y 42,1 mmol/mol (4%-6%)[8].
Los objetivos glucémicos tanto en pacientes con DM1 como con DM2 deben individualizarse teniendo en cuenta la edad,
las complicaciones microvasculares, el riesgo cardiovascular, el estilo de vida y la capacidad del paciente para gestionar su
enfermedad[3-6,9].
Las insulinas basales de acción prolongada se han convertido en una pieza fundamental de la mayoría de regímenes basados en
insulina y, a menudo, son el primer paso cuando se inicia la administración de insulina en pacientes con DM2. Esta revisión clínica
se centrará especialmente en los últimos desarrollos con análogos de insulina basal, y en la forma en que estos pueden afectar a la
práctica clínica y a la asistencia sanitaria de los pacientes.
DM1
En pacientes con DM1, un tratamiento antihiperglucémico intensivo (por lo general 3 inyecciones diarias de insulina) reduce
el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía) y de complicaciones macrovasculares
(infarto de miocardio no mortal, infarto cerebral o muerte por enfermedad cardiovascular), en comparación con el tratamiento
convencional[8]. Además, una intervención temprana y un estricto control glucémico aportan beneficios persistentes ante
complicaciones macrovasculares a más largo plazo[8]. La revisión de The Cochrane Collaboration del control intensivo de la
glucosa frente al tratamiento convencional de la DM1 concluye que un control glucémico estricto reduce el riesgo de desarrollar
complicaciones microvasculares[9]. Una vez que las complicaciones han comenzado, el control intensivo produce un beneficio
menor[9].
DM2
También se reconoce ampliamente que en pacientes con DM2, un control glucémico mejorado reduce las enfermedades
microvasculares y macrovasculares, y que existe un beneficio persistente del control glucémico mejorado, incluso cuando se
pierden los niveles más bajos de HbA1c iniciales debidos al tratamiento.[10-14]. Para una reducción de 11 mmol/mol (1%) en la
HbA1c, las complicaciones cardiovasculares se reducen aproximadamente un 40%[11].
Sin embargo, solo la mitad de los pacientes con DM2 alcanza un objetivo glucémico de HbA1c de menos de 53 mmol/mol
(<7,0%) con el tratamiento convencional, mediante el uso de agentes hipoglucémicos orales[4,15]. Para conseguir un buen control
glucémico, se requiere el uso de insulina, pero a menudo existe una demora de varios años antes de empezar la terapia con
insulina en pacientes con DM2, lo que conlleva un aumento de las complicaciones microvasculares[4,5,16,17]. La función de las células
β pancreáticas desciende con el paso del tiempo, y muchos pacientes con DM2 necesitarán al final tratamiento con insulina para
conseguir el control glucémico apropiado. Las guías de la ADA/EASD y de la AACE sugieren que la intensificación del tratamiento
puede iniciarse fácilmente con insulinas basales[4,5]. El algoritmo de control glucémico de la AACE para la DM2 se muestra en la
Figura 1. Hay consenso en que los beneficios de un control glucémico estricto están probados más allá de toda duda, pero esto
debe sopesarse con el riesgo de inducir episodios hipoglucémicos.
Pg.4
Figura 1. Algoritmo de control glucémico de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos para la diabetes mellitus tipo 2. Datos de Garber AJ, et al.[5] AR
GLP-1 = agonista del receptor de péptido similar al glucagón tipo 1; GLN = glinida; HbA1c = hemoglobina glicosilada; i-AG = inhibidor de la α-glucosidasa; i-DPP-4 =
inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; LR = liberación rápida; MET = metformina; SGLT-2 = transportador de sodio-glucosa tipo 2; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona
Evolución de la terapia con insulina basal
Al principio, la insulina obtenida de animales (extraída de páncreas porcinos o bovinos) era de acción corta, y se hicieron varios
intentos de prolongar su acción con poco éxito[1,2]. En los años treinta se descubrió que ciertos iones de metales, como el cinc,
prolongaban la actividad de la insulina, y que las proteínas fuertemente básicas (protaminas) retardaban la absorción[1]. La
insulina cinc protamina (PZI ) tenía una acción prolongada, pero se asociaba a un incremento del riesgo de hipoglucemia. La
acción de la PZI era de inicio lento y se utilizaba con insulina soluble, que debía administrarse por separado, ya que la mezcla
era inestable. En los años cincuenta llegó a estar disponible un preparado de insulina con una acción de duración intermedia,
la insulina protamina neutra Hagedorn (NPH) cristalina. La NPH era más estable que la PZI y se administraba 1 o 2 veces al día,
sola o mezclada previamente con insulina soluble. La NPH utilizaba insulina de origen animal, hasta que en los años ochenta
empezó a utilizarse insulina humana obtenida mediante tecnología de ADN recombinante, que sigue en uso actualmente[2]. La
NPH requiere resuspensión, lo que conlleva una absorción prolongada, pero en cierto modo variable, probablemente debido a
la dificultad de resuspender uniformemente la insulina antes de la inyección subcutánea[1,2,10]. La NPH tiene un perfil de acción de
pico pronunciado, con inicio de la acción después de 1 a 2 horas, un pico de efecto de las 4 a las 8 horas y una duración de 8 a 12
horas[1]. La tecnología de ADN ha permitido modificar la secuencia de aminoácidos de la insulina. La insulina glargina fue el primer
análogo de insulina basal de acción prolongada, y se introdujo en la práctica clínica en el año 2000[1,18]. La insulina glargina es la
insulina basal estándar con la que se comparan los nuevos análogos de acción prolongada en los ensayos clínicos. Otros análogos
de la insulina de acción prolongada son la insulina detemir y la insulina degludec, recientemente aprobada fuera de los Estados
Unidos[10,19-21].
Pg.5
Perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de las insulinas basales actuales
La insulina glargina es una modificación de la insulina humana con mayor estabilidad de los hexámeros, absorción retardada y un
perfil más plano después de la inyección[22]. La glargina (100 U/ml; y se está desarrollando una formulación de 300 U/ml) es soluble
en formulación ácida y forma microprecipitados a pH neutro después de la inyección subcutánea, lo que conduce a un retardo
en su absorción. La glargina tiene un inicio de acción de 30 a 60 minutos y una duración de 16 a 24 horas[1]. En comparación con
la NPH, la acción de la glargina es más prolongada, tiene una variabilidad más reducida, ya que no es necesario resuspenderla, e
implica un menor riesgo de hipoglucemia nocturna debido a la inexistencia de un pico claro en el perfil de acción en el tiempo
(Figura 2)[18].
La insulina detemir fue el segundo análogo de la insulina producido con tecnología de ADN recombinante. La acción de la insulina
detemir es prolongada, debido a la incorporación de una cadena lateral de ácido graso acilada al monómero de insulina, lo cual
aumenta la autoasociación de las moléculas de insulina y también aumenta la unión con la albúmina, que funciona como un
tampón del que la insulina detemir se disocia solo lentamente[10,18]. La insulina detemir está formulada a una concentración mayor,
con un perfil de acción en el tiempo similar al que presenta la insulina glargina. Ambas muestran un suave crecimiento y caída de
la acción reductora de la glucosa a lo largo del tiempo, con una duración de la acción que depende de la dosis (Figura 2)[10,18,23].
La variación de la respuesta a una dosis de insulina determinada en el mismo paciente (variabilidad intrapaciente) aumenta el
riesgo de episodios hipoglucémicos e hiperglucémicos[10]. La insulina glargina forma microprecipitados que se vuelven a disolver
antes de la absorción, es, pues, un proceso inherentemente variable[24]. La insulina detemir tiene una variabilidad intrapaciente
menor que la glargina, la causa se relaciona con el efecto tampón de la unión con la albúmina[23]. Tanto la glargina como la detemir
tienen picos de efecto de menos de 12 horas, y es improbable que sus efectos antihiperglucémicos duren 24 horas, especialmente
a dosis más reducidas. Además, debido a sus propiedades farmacocinéticas, no están disponibles combinaciones premezcladas de
estos análogos de insulina basal con análogos de insulina basal de inicio de acción rápido (por ejemplo, insulina aspart o insulina
lispro)[10].
La insulina degludec es un nuevo análogo basal acilado de insulina, con una mayor duración de la acción que la glargina o la
detemir[19,20,25,26]. La insulina degludec tiene un diácido graso de 16 carbonos unido al monómero de insulina por medio de un
espaciador de ácido gamma-glutámico, y se solubiliza en una formulación de cinc y fenol. Después de la inyección subcutánea,
el fenol se dispersa, y los hexámeros dobles de insulina degludec se ensamblan en hexámeros múltiples solubles y estables.
Esto crea un depósito de insulina en el tejido subcutáneo. Mientras el cinc se dispersa lentamente, las cadenas de hexámeros
múltiples se descomponen, y monómeros individuales de insulina degludec se separan gradualmente de los extremos de los
hexámeros múltiples, y salen del depósito subcutáneo de forma lenta y continua hacia la circulación, donde los monómeros se
unen fuertemente, pero de forma reversible, con la albúmina. Estos mecanismos prolongan el perfil de acción en el tiempo de la
insulina degludec. En estado de equilibrio, la insulina degludec tiene un perfil de acción ultraprolongado y plano en pacientes con
DM1 o DM2 (Figura 2)[24,25]. La insulina degludec tiene una semivida de aproximadamente 25 horas, el doble que la glargina, y las
concentraciones alcanzan un estado de equilibrio después de aproximadamente 3 días[25]. El efecto reductor de la glucosa de la
insulina degludec aumenta proporcionalmente al aumentar la dosis, y la duración de la acción, tanto en la DM1 como en la DM2,
es mayor de 42 horas[25]. La insulina degludec también tiene una variabilidad intrapaciente 4 veces menor que la glargina[25].
Pg.6
Figura 2. Perfil de acción en el tiempo de análogos de la insulina de acción prolongada. DM2 = diabetes mellitus tipo 2; TIG = tasa de infusión de glucosa.
Ensayos clínicos de tratamiento según objetivos
Cualquier tipo de insulina permitirá al paciente alcanzar su objetivo personalizado de HbA1c[27]. Sin embargo, esto debe sopesarse
teniendo en cuenta complicaciones tales como episodios hipoglucémicos y aumento de peso. La pauta recomendada para
comparar diferentes regímenes es un enfoque de tratamiento según objetivos, con el mismo objetivo glucémico, lo cual permite
la comparación de los diferentes tratamientos con insulina a partir de criterios de valoración de seguridad[27]. Este enfoque
requiere supervisar los niveles de glucosa en sangre y el ajuste frecuente de la dosis de insulina, hasta alcanzar el nivel glucémico
objetivo.
El primer ensayo clínico de tratamiento según objetivos comparaba la insulina glargina con la NPH en pacientes con DM2, HbA1c
superior a 58 mmol/mol (>7,5%) y que tomaban 1 o 2 agentes hipoglucémicos orales[27,28]. La glargina o la NPH se inyectaba una
vez al día, por la tarde[28]. Aunque la dosificación de insulina era significativamente superior para la glargina (47,2 IU) que para
la NPH (41,8 IU) para conseguir el mismo control glucémico (es decir, conseguir el objetivo del tratamiento según objetivos), la
glargina tenía unas tasas significativamente menores de hipoglucemia nocturna y una menor variabilidad en la glucosa en plasma
en ayunas (GPA)[28].
La glargina es tan efectiva para reducir la HbA1c como la NPH, tanto en la DM1 como en la DM2, y con un menor riesgo de
hipoglucemia sintomática y nocturna[18]. Muchos pacientes solo precisan una inyección diaria, y la autosupervisión de la GPA
permite que los pacientes incrementen por sí mismos su dosis de insulina[18]. Estudios a largo plazo en pacientes con DM2 han
demostrado que la glargina, añadida a agentes hipoglucémicos orales, ayuda a los pacientes a alcanzar niveles objetivo de HbA1c
inferiores a 53 mmol/mol (<7%). La glargina se ha convertido en los últimos 10 años en el tratamiento de referencia de la insulina
basal en el tratamiento de la diabetes, debido a su probada eficacia y su perfil de seguridad[29].
La detemir está autorizada para inyección subcutánea 1 o 2 veces al día[30]. En un amplio estudio observacional (Study of
Once-daily LeVEmir [SOLVE]), en el que participaron 17.374 pacientes con DM2 que tomaban agentes hipoglucémicos orales,
a los que se trataba en la práctica clínica rutinaria y cuyo control glucémico no era adecuado, una dosis diaria de detemir tuvo
como efecto una reducción significativa de la media de HbA1c de 74,0 a 58,0 mmol/mol (del 8,9% al 7,5%). También hubo una
pequeña pero significativa reducción de 0,6 kg en el peso corporal (a diferencia de otros análogos de la insulina, en los que se da
normalmente un aumento del peso corporal) y una baja tasa de episodios hipoglucémicos[31]. Sin embargo, en los ensayos clínicos
de tratamiento según objetivos, aunque la insulina detemir tenía la ventaja respecto a la glargina de un menor aumento de peso,
la insulina detemir se inyectaba a menudo 2 veces al día[10,32]. Un metaanálisis de 4 ensayos clínicos en los que participaron 2250
pacientes, asignados aleatoriamente a la insulina detemir o a la glargina, mostró que se inyectó insulina detemir 2 veces al día a
entre el 13% y el 57% de pacientes para obtener un control glucémico equivalente a la insulina glargina[32]. No hubo diferencias
entre los tratamientos en la tasa de episodios hipoglucémicos[32].
Pg.7
En un ensayo reciente, de centro único, aleatorizado, cruzado, de 24 semanas, en pacientes con DM2 sin tratamiento previo con
insulina, se comparó en términos de eficacia y seguridad la administración de una dosis diaria de insulina detemir frente a una
dosis de 2 veces al día, en ambos casos añadida a una terapia con medicamentos antidiabéticos orales[7]. Se demostró que el uso
una vez al día de detemir tenía una eficacia y seguridad similares a su uso 2 veces al día, y no ofrecía ninguna ventaja en el control
glucémico sobre un uso 1,5 veces mayor de insulina[7].
En los resultados recientes del ensayo HypoAna, los análogos de la insulina se compararon con la insulina humana en pacientes
con DM1 con un alto riesgo de hipoglucemia grave[33,34]. Los pacientes recibieron dosis basales en bolo de insulina detemir/aspart
o insulina humana (normal/NPH) en un diseño cruzado equilibrado. Se mantuvo el control glucémico con ambos regímenes
en una HbA1c de 64 mmol/mol (8,0%). El régimen de insulina detemir/aspart redujo los episodios hipoglucémicos graves
aproximadamente un 30% en comparación con la insulina humana[33]. Los episodios hipoglucémicos leves fueron similares en
ambos regímenes de tratamiento. Sin embargo, los episodios hipoglucémicos nocturnos leves se redujeron un 38% en pacientes
tratados con la combinación basal en bolo de análogos de la insulina detemir/aspart[34].
Como el degludec es una nueva insulina basal (a la que se concedió autorización comercial en Europa en 2013[35]), los estudios de
eficacia y seguridad a largo plazo aún están en marcha[36]. Se llevó a cabo un metaanálisis previamente planificado de percepción
subjetiva de hipoglucemia a partir de 7 ensayos aleatorizados (cinco en DM2 y dos en DM1), controlados, de tratamiento según
objetivos, en los que participaron 4330 pacientes, comparando la insulina degludec con la glargina. Para el grupo de DM2, se
notificaron tasas significativamente más bajas de episodios hipoglucémicos totales confirmados y nocturnos confirmados con
degludec comparado con glargina[37]. Para el grupo de DM1, la tasa de episodios hipoglucémicos nocturnos confirmados fue
significativamente más baja con degludec que con glargina durante el tratamiento de mantenimiento (Figura 3)[37].
Figura 3. Metaanálisis previamente planificado de episodios hipoglucémicos con insulina degludec frente a insulina glargina. Datos de Ratner RE, et al.[37] DM1 =
diabetes mellitus tipo 1; DM2 = diabetes mellitus tipo 2; IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina
Un metaanálisis de 5 ensayos con degludec frente a glargina evaluó el riesgo de hipoglucemia en un subconjunto de pacientes
con DM2 que requerían dosis elevadas de insulina basal[38]. Aproximadamente un tercio de los pacientes con DM2 necesitaron más
de 60 U de insulina basal diaria. Los pacientes a los que se administraba degludec tenían valores de GPA significativamente más
bajos (diferencia de -0,33 mmol/l), una tasa de episodios hipoglucémicos un 21% menor y una tasa de hipoglucemia nocturna un
52% menor.
Pg.8
La larga semivida y la acción prolongada del degludec permiten flexibilidad en la dosificación, y puede adaptarse a la omisión
de dosis y a las circunstancias cambiantes en el estilo de vida del paciente, que no siempre permite la inyección subcutánea por
las tardes[39]. Se comparó una dosificación fija flexible de degludec (mañanas o tardes en días alternos, por lo tanto un mínimo
de 8 horas y un máximo de 40 horas entre dosis) con la dosificación por la tarde de degludec o glargina en pacientes con DM1
y DM2[39,40]. Se demostró que el control glucémico no era inferior en el régimen flexible de degludec que en el régimen fijo de
glargina[39,40]. Durante una extensión de 26 semanas, se transfirió a todos los pacientes de degludec a un régimen libre-flexible
(free-flex), que permitía la dosificación a cualquier hora del día, y se les comparó con los pacientes que continuaron usando
glargina.
En general, los episodios hipoglucémicos eran similares para el régimen flexible de degludec y el régimen fijo de glargina, pero los
pacientes con degludec tuvieron una tasa significativamente menor de episodios hipoglucémicos nocturnos. En la semana 52, los
pacientes con degludec libre-flexible tenían una HbA1c similar, pero unas reducciones de la GPA significativamente mayores que
los pacientes con glargina (Figura 4).
Es de esperar que la opción de variar el ritmo de dosificación con degludec mejore el cumplimiento y control glucémico de los
pacientes con DM1 y con DM2.
Figura 4. Tasas de hipoglucemia e hipoglucemia nocturna para insulina glargina e insulina degludec (forzado-flexible durante las primeras 26 semanas y libreflexible después de 26 semanas)[39]. IDeg = insulina degludec; IGlar = insulina glargina
Coformulación de insulina degludec con insulina aspart
La insulina glargina y la insulina detemir no se pueden coformular con otras insulinas debido a su estructura molecular y a las
interacciones moleculares[41]. Sin embargo, se ha concedido la autorización para la comercialización de una coformulación de
insulina degludec/insulina aspart (IDegAsp, relación 70/30, respectivamente).
Esta formulación es posible gracias a las propiedades moleculares de la insulina degludec de acción ultraprolongada, que permite
la formación de estructuras de asociación definidas y estables. Esta combinación está específicamente formulada para mantener
ambas moléculas de insulina separadas estructuralmente y altamente estables mientras estén en el preparado[42], con las
moléculas de degludec como hexámeros dobles[26] y las moléculas de insulina aspart como estructuras hexaméricas[43].
Pg.9
En pacientes con DM1, IDegAsp se comparó con la insulina detemir, administrada una vez al día[44]. IDegAsp se administró antes de
cualquier comida principal a cualquier hora del día, y detemir se inyectó antes de la cena o a la hora de acostarse, pero cada día a
la misma hora[44]. Se administró insulina aspart en bolo antes de las comidas restantes en ambos grupos de tratamiento. Al 26% de
los pacientes se les administró una segunda dosis de detemir antes del desayuno, para alcanzar un control glucémico adecuado.
En este estudio de tratamiento según objetivos, no hubo diferencia significativa en los niveles de HbA1c entre los 2 regímenes de
tratamiento (Figura 5). Las tasas de hipoglucemia nocturna fueron un 37% inferiores con IDegAsp que con detemir. Sin embargo,
los pacientes con detemir presentaban un menor aumento de peso (1,3 kg) comparados con los pacientes con IDegAsp (2,3 kg):
un hallazgo consistente con el de detemir frente a análogos de insulina basal de comparación[44].
Figura 5. Efectos de la insulina degludec/insulina aspart en comparación con la insulina detemir en diabetes mellitus tipo 1. Datos de Hirsch IB, et al.[44] HbA1c =
hemoglobina glicosilada; IDegAsp = insulina degludec/insulina aspart; IDet = insulina detemir; 1/día = una vez al día; NS = no significativo
Simplificar el ajuste de la dosis
La insulina degludec está disponible como formulación de 100 U/ml o 200 U/ml en un dispositivo de pluma precargado. La
formulación de 200 U/ml es especialmente útil en pacientes que requieren una dosis elevada de insulina basal[45]. Ambas
formulaciones proporcionan niveles similares de control glucémico, con tasas relativamente bajas de episodios hipoglucémicos
totales y nocturnos.
Para mantener el control glucémico, los pacientes deben medir regularmente sus niveles de glucosa en sangre y ajustar respecto
a ellos su dosis de insulina. Sin embargo, esto es poco práctico para el paciente, y supone un coste significativo. La reducción
del número requerido de mediciones de glucosa debería llevar a un mejor cumplimiento, a un ajuste apropiado de la dosis de
insulina por parte del propio paciente y a los beneficios a largo plazo asociados a un buen control glucémico (Tabla 1)[46]. Medir la
glucosa en sangre una vez a la semana antes del desayuno y ajustar la dosis de insulina degludec tuvo un resultado no inferior a
un algoritmo “gradual”. En caso de adoptarse, se reduciría el tiempo, las molestias y el coste de la medición de la glucosa en sangre
por parte del paciente y se le permitiría gestionar su diabetes.
Pg.10
Tabla 1. Algoritmos para ajustar la dosis de insulina utilizados en el ensayo clínico BEGIN: Once Simple Use.[46]
AR GLP-1: Agonista del receptor del péptido similar al glucagón
Tratamiento de la DM2 avanzada
En la DM2, la función de las células β continúa descendiendo y el control glucémico se deteriora, incluso con terapia de insulina
basal. Con el paso del tiempo, es improbable que los objetivos glucémicos se alcancen utilizando solamente insulina basal, y
serán necesarias inyecciones de insulina antes de una comida. El control glucémico posprandial normalmente precisa del uso de
análogos de la insulina de acción rápida, junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o régimen basal prandial)[4,17].
Tanto la GPA como la glucosa posprandial contribuyen a la toxicidad de la glucosa y a niveles de HbA1c elevados, aunque se
considera que la GPA tiene un efecto mayor[17]. En el estudio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T), los pacientes con terapia
de metformina y sulfonilurea fueron asignados aleatoriamente para recibir insulina aspart bifásica 2 veces al día, insulina aspart
prandial 3 veces al día antes de las comidas o insulina detemir una vez al día (dos, en caso necesario) a la hora de acostarse[16].
El control glucémico fue similar en los 3 grupos, pero los pacientes con insulina detemir aumentaron menos de peso y la
circunferencia de su cintura creció menos en comparación tanto con el grupo bifásico como con el prandial. Además, los episodios
hipoglucémicos eran menos frecuentes en el grupo de insulina basal detemir[16].
El estudio 4-T sustenta las recomendaciones de la ADA/EASD para iniciar el tratamiento con insulina con un análogo de
insulina basal de acción prolongada y de alcanzar el control glucémico mediante el ajuste ascendente de la dosis de insulina.
Típicamente, la dosis de insulina basal se incrementa en 2 unidades cada 3 días hasta que los niveles de GPA están en el rango
objetivo (3,9-7,2 mmol/l); sin embargo, por encima de una dosis de aproximadamente 0,5 U/kg, el control glucémico es menos
efectivo y aumentan los episodios hipoglucémicos. Al final de este estudio de 3 años, la mayoría de los pacientes necesitaron
una intensificación de la insulina[16,17]. Las inyecciones múltiples diarias con terapia basal en bolo se considera el tratamiento de
referencia; y la insulina es el único régimen de tratamiento para pacientes con DM1, administrada por inyección o con una bomba
de insulina[3]. Sin embargo, el uso de 1 dosis prandial además de la insulina basal (terapia “bolo plus”) es a menudo suficiente
para alcanzar los objetivos glucémicos en la DM2[17]. Además, respecto a la DM2, en el estudio 4-T, se demostró que el uso de
insulina premezclada en bolo basal (relación fija de insulina basal y prandial en una única inyección) es casi tan efectivo para
alcanzar el control glucémico (HbA1c <53 mmol/mol; <7,0%) como la terapia basal, pero con una mayor incidencia de episodios
hipoglucémicos[17].
Pg.11
Opciones novedosas de combinaciones inyectables con insulinas basales
Las insulinas basales se pueden combinar con cualquier agente antihiperglucémico, ya sea oral o inyectable. El péptido similar al
glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina dependiente de la glucosa que incrementa la liberación de insulina y reduce
la secreción de glucagón[47,48]. Hay que reseñar que el mecanismo fisiológico de respuesta del glucagón para contrarrestar la
hipoglucemia no se ve afectado. Los agonistas del receptor de GLP-1 estimulan los receptores de GLP-1, producen un control
glucémico sostenido y tienen una baja incidencia de episodios hipoglucémicos[49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 también
tienen el beneficio añadido de provocar la pérdida de peso al reducir el apetito e inhibir la motilidad gástrica. Los agonistas del
receptor de GLP-1 tienen beneficios sobre los factores de riesgo cardiovasculares, al reducir la tensión arterial sistólica y mejorar
los perfiles de lípidos. Sin embargo, también provocan un ligero, aunque significativo, aumento en la frecuencia cardíaca y se
asocian a efectos secundarios gastrointestinales transitorios[49-54]. Los agonistas del receptor de GLP-1 y las insulinas basales
tienen mecanismos de acción complementarios. Cuando se administran conjuntamente en pacientes con DM2, existen ventajas
significativas, con un mejor control glucémico sostenido, menores dosis de insulina requeridas, menos episodios hipoglucémicos
y pérdida o aumento leve del peso corporal (Figura 6)[48,55-57].
Figura 6. Ventajas potenciales de una combinación de insulina basal y agonista del receptor de GLP-1. Datos de Holst JJ, et al.[56] AR GLP-1 = agonista del receptor de
péptido similar al glucagón, GPA = glucosa en plasma en ayunas; tipo 1; GPP = glucosa en plasma posprandial
Una opción recomendada de las pautas de la ADA/EASD es tratar a los pacientes con DM2 con metformina, una insulina basal y un
agonista del receptor de GLP-1[4]. Coformular la insulina basal con un agonista del receptor de GLP-1 tiene la ventaja de combinar
2 medicamentos en 1 inyección. En un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, abierto, en pacientes con DM2 controlados de forma
inadecuada con metformina, con o sin pioglitazona, se comparó una terapia combinada de relación fija de liraglutida e insulina
degludec (conocida como IDegLira) con liraglutida (1,8 mg) o insulina degludec administradas solas[58,59]. La dosis de IDegLira e
insulina degludec se ajustó a la misma GPA de 4-5 mmol/l. IDegLira redujo de forma más significativa la HbA1c que la insulina
degludec o que la liraglutida solas[58]. Los episodios hipoglucémicos fueron un 32% menores para IDegLira que para degludec sola
(Tabla 2). Para evaluar el control glucémico posprandial, se asignó aleatoriamente un subgrupo de 260 pacientes a una prueba
estandarizada de comida mixta de 4 horas. IDegLira y liraglutida solas redujeron más la glucosa en plasma posprandial que la
insulina degludec sola. La secreción de insulina posprandial fue significativamente mayor para la combinación frente a la insulina
degludec sola (pero similar a la liraglutida sola). En cambio, el glucagón posprandial se suprimió significativamente más con la
combinación que con la liraglutida sola, pero la reducción fue similar con la combinación frente a la insulina degludec sola[59].
Pg.12
Tabla 2. Resultados clave de un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, de 3 grupos de estudio, abierto, en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2.
Cuestiones de seguridad
Incremento del riesgo de cáncer con insulina basal
Se han planteado cuestiones acerca del riesgo de cáncer con el tratamiento de insulina basal en pacientes con DM2[10,60].
Tanto la obesidad como la diabetes son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de cáncer[10]. La Agencia Europea de
Medicamentos (AEM) revisó recientemente los datos de seguridad de la insulina glargina y el riesgo de cáncer a partir de estudios
de población y de la literatura científica[60].
En general, la AEM concluyó que los datos no evidenciaban un aumento del riesgo de cáncer, que no existía ningún mecanismo
conocido por el cual la insulina glargina pueda provocar cáncer y que no se había descubierto un riesgo de cáncer en los estudios
de laboratorio[60]. Además, no existían pruebas de un aumento de las tasas de cáncer en pacientes en seguimiento durante más de
6 años, al comparar la insulina glargina con el cuidado estándar[61].
Riesgo cardiovascular
La Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. introdujo la obligatoriedad de ensayos clínicos de evaluación del
riesgo cardiovascular amplios y a largo plazo para cualquier terapia antihiperglucémica nueva[62]. El ensayo Outcome Reduction
with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), con un seguimiento medio de 6,2 años, comparó la insulina glargina con el
cuidado estándar, en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares y DM2, alteración de la glucosa en ayunas o alteración
de la tolerancia a la glucosa[61]. La dosis de insulina glargina se ajustó al menos una vez a la semana, con un nivel de GPA objetivo
inferior a 5,3 mmol/l. Después de 1 año, el 50% de los pacientes que recibían insulina glargina habían alcanzado su GPA objetivo,
y se mantuvo constante durante todo el estudio. En cambio, solo el 11% de los pacientes con cuidados estándar necesitaron
insulina hacia el final del estudio. Los acontecimientos cardiovasculares fueron similares para los 2 regímenes, y hubo un efecto
neutro sobre el cáncer[61]. La insulina glargina aumentó el riesgo de hipoglucemia, pero el riesgo absoluto fue bajo (0,7 episodios
graves y 11 presuntos o confirmados por 100 años-persona), y aumentó el peso corporal. Los autores concluyeron que no debía
realizarse ningún cambio en los procedimientos de cuidado estándar recomendados por organizaciones como la ADA/EASD[61].
En un estudio retrospectivo con pacientes de una gran zona urbana europea, a 4990 pacientes con DM2 a los que se recetó
insulina glargina se les realizó un seguimiento de la mortalidad durante una media de 4,7 años (23.179 años-persona)[63]. Hubo 521
muertes cardiovasculares y 366 muertes por otras causas. La insulina glargina redujo significativamente el riesgo cardiovascular
y de mortalidad, pero no el riesgo de infarto cerebral, lo que sustenta el concepto de que los análogos de insulina basal tienen
beneficios macrovasculares en la DM2[63]. Está actualmente en marcha un ensayo que compara la seguridad cardiovascular de la
insulina degludec frente a la insulina glargina en pacientes con DM2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares (DEVOTE), con
fecha de finalización estimada en 2018[36].
Pg.13
Otros análogos de insulina basal en desarrollo
Otros 2 análogos de insulina basal de acción prolongada se encuentran en ensayos clínicos avanzados: glargina U300 y peglispro
(antes conocido como LY2605541).
La insulina glargina U300 (300 U/ml) es una concentración nueva y elevada de la insulina glargina estándar (es decir, 100 U/ml)[29].
Después de la inyección subcutánea, la glargina U300 forma un depósito compacto y más pequeño, con una superficie menor
que la insulina glargina estándar (100 U/ml), con lo que se produce una liberación gradual y prolongada y un perfil de acción
en el tiempo plano y más prolongado, y un control glucémico superior a 24 horas[18,29]. La glargina U300 tiene una variabilidad
intrapaciente e interpaciente reducida, lo que debería permitir un ajuste más fácil de la dosis hasta el objetivo. Tiene el mismo
ingrediente activo que la glargina estándar y se metaboliza de la misma forma[18,29]. Es de esperar, pues, que el perfil de seguridad
de la glargina U300 sea similar al establecido con la glargina estándar (100 U/ml) durante la última década.
Los resultados de ensayos de tratamientos según objetivos de fase 3 han demostrado una reducción significativa de los episodios
hipoglucémicos en un periodo de 6 meses, sin diferencias en el peso corporal, entre la glargina U300 y la glargina estándar (100 U/
ml)[18]. En un estudio multicéntrico, abierto y con una duración de 6 meses, la incidencia de cualquier hipoglucemia nocturna fue
del 30,5% con U300 frente al 41,6% con glargina U100. La incidencia de cualquier episodio hipoglucémico (71,5% frente al 79,3%,
respectivamente) o de hipoglucemia grave (1,0% frente al 1,5%, respectivamente) también fue menor con U300 que con glargina
estándar. No hubo ninguna diferencia entre los regímenes de tratamiento en cuanto a la incidencia de efectos adversos graves[64].
La insulina peglispro tiene una fracción de polietilenglicol de 20 kDa enlazada a la insulina lispro. El elevado tamaño molecular se
traduce en una absorción reducida y en la eliminación del depósito. La duración de la acción del peglispro es superior a 36 horas,
con una variabilidad interdía e intradía reducida[18,65,66]. El incremento de tamaño parece cambiar la distribución del peglispro
y podría incrementar los niveles hepáticos de insulina con respecto a los que se encuentran en los músculos y la grasa, y así
reflejar de forma más estrecha los mayores niveles de circulación portal frente a sistémica encontrados a nivel fisiológico. En
un estudio de 12 semanas, aleatorizado, abierto, de fase 2, con pacientes con DM2, la hipoglucemia nocturna se redujo un 48%
para el peglispro frente a la glargina durante un periodo de 12 semanas[18,66]. También se redujo el peso corporal (peglispro -0,6
kg, glargina +0,3 kg) y el peglispro demostró una variabilidad intradía reducida en relación con la glargina (100 U/ml)[18]. Aunque
los efectos adversos fueron similares en todos los regímenes, las enzimas hepáticas fueron significativamente más elevadas con
peglispro[66]. La insulina peglispro está actualmente finalizando los ensayos clínicos de fase 3[67].
El reto de la insulina en la práctica clínica: inercia clínica
El control de la glucosa y su influencia sobre los resultados en los pacientes es primordial, pero tanto los pacientes como los
médicos son reacios a iniciar el tratamiento con insulina[68-73]. En el estudio observacional SOLVE[31], los niveles medios de HbA1c
preinsulina, antes de comenzar el tratamiento con insulina detemir una vez al día, eran de 74,0 mmol/mol (8,9%), y la duración
media de la diabetes de los pacientes con DM2 era de 10 años[31]. En un estudio de cohortes retrospectivo con más de 80.000
pacientes con DM2, los niveles medios de HbA1c cuando se comenzó el tratamiento con insulina eran de 72 a 82,5 mmol/
mol (8,7%-9,7%)[74]. Estos pacientes tuvieron un mal control glucémico durante más de 7 años antes de la intensificación del
tratamiento con insulina[74]. Al hecho de reconocer que existe un problema clínico, pero no lograr ofrecer el tratamiento más
adecuado, se le ha denominado “inercia clínica”[70].
Actitudes de los pacientes
El estudio Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) es un estudio en marcha sobre la calidad de la atención y de la
autoasistencia en pacientes con DM2 en todo Estados Unidos[69,70]. Aproximadamente un tercio de los pacientes a los que se recetó
insulina no iniciaron el tratamiento o no recibieron nunca la siguiente receta[69]. Se hizo una encuesta a una muestra aleatoria de
estos pacientes que no cumplían el tratamiento, junto con una muestra de pacientes que sí cumplían el tratamiento (al menos
1 renovación de la receta para insulina). Hubo diferencias significativas entre las actitudes de los pacientes que no cumplían el
tratamiento y los que sí lo cumplían (Tabla 3). Los pacientes que no cumplían el tratamiento con frecuencia se sentían culpables
de su enfermedad, y creían que la insulina solo les traería más complicaciones. La relación riesgo/beneficio de la insulina no se
explica adecuadamente, y muchos pacientes tienen la idea de que reducir la insulina es su objetivo principal.
Pg.14
Otras encuestas también han mostrado que los pacientes tienen una opinión negativa sobre la intensificación del tratamiento,
y lo ven como un fracaso personal[75]. Estaban más preocupados por reducir su tratamiento que por aumentarlo. Los pacientes
ven la intensificación (refuerzo) como un incremento del riesgo de complicaciones, en lugar de como una reducción de los
riesgos futuros[75]. El estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) evaluó las actitudes hacia la terapia con insulina
entre pacientes con DM2, médicos y enfermeras en 13 países diferentes[71]. Las actitudes variaban significativamente entre países,
pero muchos pacientes se culpaban a sí mismos, si tenían que comenzar la terapia con insulina. En el reciente estudio DAWN2,
aproximadamente el 40% de los pacientes (18,6%-64,9%) afirmaron que su medicación interfería con su capacidad para vivir
una vida normal[76]. En una encuesta en adultos tratados con insulina, tanto con DM1 como con DM2, en 8 países, el 35% de los
encuestados afirmó que uno o más días del mes anterior omitió una inyección de insulina o no la tomó como se le recetó[68].
Tabla 3. Respuestas a la encuesta de pacientes con DM2 a quien se ha prescrito recientemente insulina y que no cumplen
el tratamiento comparadas con pacientes que lo cumplen.
Actitudes de los profesionales de la salud
El estudio TRIAD también sondeó las actitudes de los médicos y las razones por las que son reacios a intensificar el tratamiento e
iniciar la terapia con insulina (Tabla 4)[70]. Las guías recomiendan un enfoque individualizado de los objetivos glucémicos, lo que
puede poner a los médicos ante la disyuntiva de iniciar o no la terapia con insulina en un paciente en particular. Para mejorar el
control glucémico, se necesita una mayor educación y asesoramiento del paciente sobre la insulina y la autogestión[70]. El estudio
DAWN concluyó que más de la mitad de los profesionales de la salud retrasaron la terapia con insulina hasta que fue totalmente
necesaria, pero esta proporción era menor entre los especialistas en diabetes[71]. En la reciente encuesta DAWN2, llevada a cabo
principalmente por Internet o por teléfono, se preguntó a aproximadamente 16.000 personas de 17 países utilizando elementos
del estudio DAWN original. La mayoría de los profesionales de la salud (entre el 61,4% y el 92,9%) tenían la sensación de que los
pacientes con diabetes necesitaban mejorar las actividades de autogestión. Las mayores diferencias entre países se daban en el
control de la glucosa (entre el 29,3% y el 92,1%)[76]. Hasta un tercio de los profesionales de la salud no tenían formación académica
en la diabetes y se reconoce que se necesitan más recursos para enfermeras especializadas, formación y práctica para superar la
inercia clínica[76].
Pg.15
Tabla 4. Respuestas de la encuesta a médicos clínicos sobre el inicio con insulina entre pacientes con DM2 mal controlados
Miedo a la hipoglucemia
El miedo a la hipoglucemia es una razón habitual, citada tanto por médicos clínicos como por pacientes, para retrasar el
tratamiento con insulina[77]. La hipoglucemia se asocia a costes elevados tanto para el paciente como para los sistemas sanitarios.
El uso de medicamentos para alcanzar un buen control glucémico, pero con una reducida propensión a causar episodios
hipoglucémicos, debería ser la prioridad[77,78].
La reducción de la incidencia de la hipoglucemia nocturna es una ventaja significativa de los análogos de la insulina basal[78].
También mejoran el cumplimiento del paciente a largo plazo, mejoran el control glucémico y reducen la incidencia de
complicaciones[77,78]. Además, con los análogos de insulina basal de acción ultraprolongada, la eficacia glucémica se mantiene,
incluso si los pacientes omiten una inyección[25].
La insulina también conduce al aumento de peso en el grupo de pacientes que ya tiene sobrepeso. El miedo a la hipoglucemia
puede provocar mayores excesos al comer, como defensa para evitar los episodios hipoglucémicos, lo que empeora la
enfermedad[77]. A largo plazo, la hiperglucemia grave resulta en un incremento de episodios cardiovasculares[79].
Miedo a las inyecciones
Un 13% de los pacientes mencionó el miedo a las inyecciones como una razón para no iniciar la terapia con insulina[69]. Los
pacientes con diabetes prefieren la comodidad de las plumas de insulina frente a la inyección de insulina con jeringa, y el
cumplimiento mejora cuando los pacientes cambian de viales y jeringas a plumas de insulina. Las mejoras en las plumas de
insulina, como funciones de memoria, beneficiarían a los pacientes que requieren una dosis basal en bolo[69].
Renuencia al ajuste ascendente de la dosis de insulina basal
Los resultados del amplio estudio observacional SOLVE, con insulina detemir una vez al día, mostraron que había una asociación
en forma de U entre la dosis inicial de insulina y la HbA1c al final del estudio[31]. Los niveles de HbA1c eran más bajos en pacientes
con DM2 con indicaciones de enfermedad menos avanzada y/o resistencia a la insulina. Esto sugiere que no se hizo un ajuste
ascendente lo suficientemente rápido de las dosis iniciales de insulina, mientras que los pacientes con niveles de HbA1c
inicialmente elevados se trataron de forma intensiva con insulina basal[31].
Pg.16
Seleccionar sin demora el régimen de insulina adecuado en pacientes con DM2
Idealmente, el médico clínico y el paciente deberían ponerse de acuerdo en el objetivo glucémico personalizado y en la estrategia
de tratamiento individualizada requeridos[4,5,80]. Se deben tener en cuenta otras enfermedades. Es difícil revertir las complicaciones
microvasculares; por lo tanto, se podría acordar una terapia menos intensiva y un objetivo glucémico más bajo en pacientes
que ya tienen estos síntomas. Sin embargo, la progresión de la retinopatía diabética se puede limitar con un objetivo de HbA1c
estricto.
Las pautas para la DM2 recomiendan iniciar tratamiento con insulina cuando los pacientes tienen niveles elevados de HbA1c
(>75 mmol/mol; >9%) con síntomas hiperglucémicos, y la insulina es esencial si está presente cetoacidosis diabética[4,5,21]. Una vez
alcanzado el control glucémico, se puede utilizar un enfoque de “reducción” para rebajar la dosis de insulina[80].
Sin embargo, la insulina se utiliza principalmente cuando el tratamiento de primera línea con metformina y terapia dual o triple no
ha conseguido alcanzar el objetivo glucémico (enfoque de “refuerzo”) (Figura 7). En estos pacientes y en aquellos por encima del
objetivo con DM2 de larga duración, se recomienda añadir a sus terapias antihiperglucémicas una inyección de insulina basal una
vez al día por las tardes[4,5]. Se ha demostrado que la inyección subcutánea por la tarde con insulina NPH causa un menor aumento
de peso y tiene una menor incidencia de episodios hipoglucémicos que la administración durante el día[81]. Al paciente se le debe
formar en el autocontrol de la glucosa en sangre y se le debe ajustar la dosis de insulina para minimizar la incidencia de episodios
hipoglucémicos. Los análogos de insulina basal se deben recetar preferentemente a la insulina NPH, ya que tienen una incidencia
de hipoglucemia significativamente menor. Sobre todo si ha habido episodios de hipoglucemia con insulina NPH[4,5,16,17,27,82]. Es
probable que, si la función de las células β pancreáticas continúa descendiendo, los objetivos glucémicos no se alcancen con una
insulina basal, y se necesiten inyecciones de insulina antes de o con las comidas. El control glucémico posprandial normalmente
ha precisado del uso de análogos de insulina de acción rápida junto con terapia de insulina basal (terapia basal en bolo o régimen
basal prandial)[4,17].
La intensificación subsiguiente, utilizando una única inyección prandial o una insulina premezclada antes de o con la comida
principal, garantiza que se alcance el control glucémico (régimen basal plus)[73,80]. Puede que sea necesario un ajuste adicional
de la dosis de insulina prandial y administrarla antes de o con cada comida (régimen basal en bolo) para alcanzar el objetivo
glucémico, pero esto ha de sopesarse con arreglo a la incidencia de hipoglucemia[4]. Con la introducción de medicaciones basadas
en incretina, debería ser posible alcanzar el control glucémico sin tener que llegar a las inyecciones de insulina antes de cada
comida.
Figura 7. Declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes/Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes sobre la insulina secuencial en
diabetes mellitus tipo 2. Datos de Inzucchi SE, et al.[4]
Las pautas recomiendan el uso de insulina basal con una tiazolidinediona o un mimético de incretina, pasando a una estrategia con insulina más compleja,
normalmente en combinación con 1 o 2 agentes distintos de insulina, si no se alcanzan los objetivos de HbA1c.
Pg.17
Conclusiones y perspectivas
El desarrollo de análogos de insulina de acción prolongada y corta ha mejorado la gestión de los niveles de glucosa tanto para
pacientes con DM1 como con DM2. La norma en la DM1 es un nivel relativamente constante de insulina basal para gestionar
la GPA y la insulina antes de las comidas para gestionar los niveles de glucosa posprandial. Este es también el régimen final
de tratamiento en muchos pacientes con DM2, cuando su enfermedad degenera. Pero con el desarrollo de nuevas clases
terapéuticas, como los miméticos de incretina, que pueden combinarse con análogos de insulina basal, pueden hacer que esto
cambie.
El cumplimiento de un control glucémico intensivo debería incrementarse con innovaciones, tales como plumas con memoria
para ayudar al paciente con su gestión de la insulina. Más recursos para la educación de los pacientes y alentarles en el
autocontrol de la glucosa en plasma y en el reconocimiento de la hipoglucemia, así como asistir regularmente a clínicas de la
salud son aspectos que podrían también contribuir a alcanzar un control glucémico. Los nuevos análogos de insulina basal, con
una reducida variabilidad intrapaciente, una larga semivida y una baja incidencia de episodios hipoglucémicos, deberían alentar
tanto a médicos clínicos como a pacientes con diabetes a empezar a utilizar la insulina más pronto como intervención terapéutica
para alcanzar objetivos glucémicos más estrictos y, finalmente, evitar o, al menos, retrasar complicaciones vasculares a largo plazo.
Pg.18
BIBLIOGRAFÍA
1. Owens DR. Insulin preparations with prolonged effect. Diabetes Technol
Ther. 2011;13(Suppl 1):S5-14.
2. Rotella MC, Pala L, Mannucci E. Role of insulin in the type 2 diabetes
therapy: past, present and future. Int J Endocrinol Metab.
2013;11(3):137-144.
3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Clinical
Guideline 15: Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1
diabetes in children, young people and adults. July 2004.
http://www.nice.org.uk/CG015NICEguideline Accessed June 12, 2014.
4. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of
hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position
statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European
Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia.
2012;55(6):1577-1596.
5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of
Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management
algorithm 2013 consensus statement--executive summary. Endocr Pract.
2013;19(3):536-557.
6. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The
management of type 2 diabetes. http://www.nice.org.uk/guidance/CG66
Accessed June 12, 2014.
7. Cander S, Dizdar OS, Oz Gul O, et al. Comparison of efficacy and safety
of once- versus twice-daily insulin detemir added on to oral antidiabetics
in insulin-naive type 2 diabetes patients: 24-week, crossover, treat to
target trial in a single center. Prim Care Diabetes. 2014 Feb 9. [Epub ahead
of print]
8. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al; Diabetes Control and
Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes
treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N
Engl J Med. 2005;353(25):2643-2653.
9. Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, et al. Intensive glucose control versus
conventional glucose control for type 1 diabetes mellitus. Cochrane
Database Syst Rev. 2014;2:CD009122.
10. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, King AB. A review of modern
insulin analogue pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles
in type 2 diabetes: improvements and limitations. Diabetes Obes Metab.
2011;13(8):677-684.
11. Zoungas S, Chalmers J, Ninomiya T, et al; ADVANCE Collaborative Group.
Association of HbA1c levels with vascular complications and death in
patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds.
Diabetologia. 2012;55(3):636-643.
12. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year
follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359(15):1577-1589.
13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.
1998;352(9131):837-853.
14. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control
of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with
diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet.
2009;373(9677):1765-1772.
15. Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC. The
prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people
with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279.
16. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al; 4-T Study Group. Three-year
efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2009;361(18):1736-1747.
17. Garber AJ. Methods to enhance delivery of prandial insulin and basal
prandial insulin. Diabetes Obes Metab. 2013;15(Suppl 1):11-17.
18. Owens DR, Matfin G, Monnier L. Basal insulin analogues in the
management of diabetes mellitus: what progress have we made?
Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(2):104-119.
19. Wakil A, Atkin SL. Efficacy and safety of ultra-long-acting insulin
degludec. Ther Adv Endocrinol Metab. 2012;3(2):55-59.
20. Wang F, Surh J, Kaur M. Insulin degludec as an ultralong-acting
basal insulin once a day: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes.
2012;5:191-204.
21. European Medicines Agency. Lantus (insulin glargine) summary
of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/ema/index.
jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000284/human_
med_000882.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Accessed June 12, 2014.
22. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, Edwards
MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of
insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care.
2001;24(4):631-636.
23. Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting
insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic
clamp studies. Diabetes Obes Metab. 2007;9(5):648-659.
24. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin
degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin
glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes
Metab. 2012;14(9):859-864.
25. Heise T, Nosek L, Bottcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting
insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2
diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):944-950.
26. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensbaard DB, Wahlund PO,
Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec,
an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res. 2012;29(8):2104-2114.
27. Garber AJ. Treat-to-target trials: uses, interpretation and review of
concepts. Diabetes Obes Metab. 2014;16(3):193-205.
28. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J; Insulin Glargine 4002 Study
Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or
human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes
Care. 2003;26(11):3080-3086.
29. Steinstraesser A, Schmidt R, Bergmann K, Dahmen R, Becker RH.
Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism
as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014 Feb 26. [Epub
ahead of print]
30. European Medicines Agency. Levemir (insulin detemir) summary
med_000884.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Accessed June12, 2014.
31. Khunti K, Caputo S, Damci T, et al; SOLVE Study Group. The safety and
efficacy of adding once-daily insulin detemir to oral hypoglycaemic
agents in patients with type 2 diabetes in a clinical practice setting in 10
countries. Diabetes Obes Metab. 2012;14(12):1129-1136.
32. Swinnen SG, Simon AC, Holleman F, Hoekstra JB, DeVries JH. Insulin
detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. Cochrane
Database Syst Rev. 2011;(7):CD006383.
33. Pedersen-Bjergaard U, Kristensen PL, Beck-Nielsen H, et al. The effect
on insulin analogues on the risk of severe hypoglycaemia in patients
with type 1 diabetes and recurrent severe hypoglycaemia: the HypoAna
trial. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract 189.
34. Agesen RM, Kristensen PL, Beck-Nielsen H, et al. Effect of insulin analogues on frequency of mild hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes and recurrent severe hypoglycaemia: the prospective, controlled
HypoAna trial . Diabetologia. 2013;56(Suppl):Poster 585.
35. European Medicines Agency. Tresiba (insulin degludec) summary
med_001609.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Accessed June 12, 2014.
36. ClinicalTrials.gov. A trial comparing cardiovascular safety of insulin
degludec versus insulin glargine in subjects with type 2 diabetes at
high risk of cardiovascular events (DEVOTE). Updated June 23, 2014.
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01959529. http://clinicaltrials.gov/
show/NCT01959529 Accessed June 12, 2014.
37. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, et al. Hypoglycaemia risk with insulin
degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes:
a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab.
2013;15(2):175-184.
Pg.19
38. Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y.
Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin
glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of
basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials. Endocr Pract.
2014;20(4):285-292.
39. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, et al; NN1250-3770 (BEGIN:
Flex T1) Trial Investigators. Efficacy and safety of insulin degludec in a
flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1
diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with
a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1154-1162.
40. Meneghini L, Atkin SL, Gough SC, et al; NN1250-3668 (BEGIN FLEX) Trial
Investigators. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable
once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin
degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, open
label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2
diabetes. Diabetes Care. 2013;36(4):858-864.
41. European Medicines Agency. Ryzodeg (insulin degludec/insulin aspart
in the ratio 70/30) summary of product characteristics. http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/
human/002499/WC500139011.pdf Accessed June 12, 2014.
42. De Rycke A, Mathieu C. Degludec - first of a new generation of insulins.
Eur Endocrinol. 2011;7:84-87.
43. Setter SM, Corbett CF, Campbell RK, White JR. Insulin aspart: a new rapid
acting insulin analog. Ann Pharmacother. 2000;34(12):1423-1431.
44. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, et al. Insulin degludec/insulin aspart
administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals
versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a
26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes
Care. 2012;35(11):2174-2181.
45. Bode BW, Chaykin LB, Sussman AM, et al. Efficacy and safety of insulin
degludec 200 U/ML and insulin degludec 100 U/ML in patients with type
2 diabetes (Begin: Compare). Endocr Pract. 2014 Feb 11. [Epub ahead of print]
46. Philis-Tsimikas A, Brod M, Niemeyer M, Ocampo Francisco AM, Rothman J. Insulin degludec once-daily in type 2 diabetes: simple or step-wise titration (BEGIN: once simple use). Adv Ther. 2013;30(6):607-622.
47. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab.
2006;3(3):153-165.
48. Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes. 2014;5(1):40-51.
49. Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol. 2010;25(7):1207-1217.
50. Davidson JA. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice: differences between glucagon-like peptide 1 receptor
agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2010;85(12
Suppl):S27-S37.
51. Vilsboll T, Garber AJ. Non-glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor
agonists and the potential for exploiting these for therapeutic benefit:
focus on liraglutide. Diabetes Obes Metab. 2012;14(Suppl 2):41-49.
52. Davidson JA. Incretin-based therapies: focus on effects beyond glycemic
control alone. Diabetes Ther. 2013;4(2):221-238.
53. Montanya E. A comparison of currently available GLP-1 receptor
agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother.
2012;13(10):1451-1467.
54. Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies: a review
of the evidence. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:130.
55. Vora J. Combining incretin-based therapies with insulin: realizing the
potential in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S226-S232.
56. Holst JJ, Vilsboll T. Combining GLP-1 receptor agonists with insulin:
therapeutic rationales and clinical findings. Diabetes Obes Metab.
2013;15:3-14.
57. Gallwitz B, Bretzel RG. How do we continue treatment in patients
with type 2 diabetes when therapeutic goals are not reached with oral
antidiabetes agents and lifestyle? Incretin versus insulin treatment.
Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S180-S189.
58. Gough SC, Buse JB, Woo VC, et al. IDegLira, a novel fixed-ratio
combination of insulin degludec and liraglutide, is efficacious and safe in
subjects with type 2 diabetes: a large, randomised phase 3 trial. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract 219.
Pg.20
59. Holst JJ, Buse J, Gough SCL, et al. A novel fixed-ratio combination of
insulin degludec and liraglutide improves postprandial glycaemic control
in patients with type 2 diabetes: results from a standardised meal test .
Diabetologia. 2013;56(Suppl):Poster 901.
60. European Medicines Agency. Outcome of review of new safety data
on insulin glargine. Data from population-based studies and the scientific
literature do not indicate an increased risk of cancer. http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/
WC500143823.pdf Accessed June 12, 2014.
61. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin
and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med.
2012;367(4):319-328.
62. US Food and Drug Administration. FDA announces new
recommendations on evaluating cardiovascular risk in drugs intended
to treat type 2 diabetes. 2008. http://www.fda.gov/NewsEvents/
Newsroom/PressAnnouncements/2008/ucm116994.htm Accessed July 3, 2014.
63. Ioacara S, Guja C, Ionescu-Tirgoviste C, et al. Cardiovascular mortality
in type 2 diabetes patients with incident exposure to long-acting insulin
analogues. Diabetologia. 2013;56(Suppl):Abstract 199.
64. Yki-Järvinen H, Bergensta R, Ziemen M, et al. An investigational new
insulin U300: glucose control and hypoglycemia in people with type 2
diabetes on basal insulin and OADs (EDITION II). Program and abstracts
of 2013 World Diabetes Congress; December 2-6, 2013; Melbourne,
Australia. Abstract OP0075.
65. Rosenstock J, Bergenstal RM, Blevins TC, et al. Better glycemic control and
weight loss with the novel long-acting basal insulin LY2605541 compared
with insulin glargine in type 1 diabetes: a randomized, crossover study.
Diabetes Care. 2013;36(3):522-528.
66. Bergenstal RM, Rosenstock J, Arakaki RF, et al. A randomized, controlled
study of once-daily LY2605541, a novel long-acting basal insulin, versus
insulin glargine in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2012;35(11):2140-2147.
67. ClinicalTrials.gov. A study comparing LY2605541 with insulin glargine as
basal insulin treatment. Updated May 16, 2014.http://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT01894568. Accessed June 12, 2014.
68. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Factors
associated with injection omission/non-adherence in the Global Attitudes
of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetes Obes Metab.
2012;14(12):1081-1087.
69. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, et al. Barriers to insulin initiation: the
translating research into action for diabetes insulin starts project.
Diabetes Care. 2010;33(4):733-735.
70. Ratanawongsa N, Crosson JC, Schillinger D, Karter AJ, Saha CK, Marrero
DG. Getting under the skin of clinical inertia in insulin initiation: the
Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) Insulin Starts
Project. Diabetes Educ. 2012;38(1):94-100.
71. Peyrot M, Rubin http://www.xnxx.com/tags/ RR, Lauritzen T, et al;
International DAWN Advisory Panel. Resistance to insulin therapy among
patients and providers: results of the cross-national Diabetes Attitudes,
Wishes, and Needs (DAWN) study. Diabetes Care. 2005;28(11):2673-2679.
72. Nicolucci A, Kovacs Burns K, Holt RI, et al; DAWN2 Study Group. Diabetes
Attitudes, Wishes and Needs second study (DAWN2™): cross-national
benchmarking of diabetes-related psychosocial outcomes for people
with diabetes. Diabet Med. 2013;30(7):767-777.
73. Mosenzon O, Raz I. Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic
patients in primary care: basal-bolus regimen versus premix insulin
analogs: when and for whom? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S212-S218.
74. Khunti K, Wolden ML, Thorsted BL, Andersen M, Davies MJ. Clinical inertia
in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than
80,000 people. Diabetes Care. 2013;36(11):3411-3417.
75. Grant RW, Pabon-Nau L, Ross KM, Youatt EJ, Pandiscio JC, Park ER.
Diabetes oral medication initiation and intensification: patient views
compared with current treatment guidelines. Diabetes Educ.
2011;37(1):78-84.
76. Holt RI, Nicolucci A, Kovacs Burns K, et al; DAWN2 Study Group.
Diabetes Attitudes, Wishes and Needs second study (DAWN2™):
cross-national comparisons on barriers and resources for optimal care-
healthcare professional perspective. Diabet Med. 2013;30(7):789-798.
77. Ahrén B. Avoiding hypoglycemia: a key to success for glucose-lowering
therapy in type 2 diabetes. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:155-163.
78. Gordon J, Evans M, McEwan P, Bain S, Vora J. Evaluation of insulin use and
value for money in type 2 diabetes in the United Kingdom. Diabetes Ther.
2013;4(1):51-66.
79. Zhao Y, Campbell CR, Fonseca V, Shi L. Impact of hypoglycemia associated
with antihyperglycemic medications on vascular risks in veterans with
type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(5):1126-1132.
80. Paschou SA, Leslie RD. Personalizing guidelines for diabetes
management: twilight or dawn of the expert? BMC Med. 2013;11:161.
81. Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, et al. Comparison of insulin
regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N
Engl J Med. 1992;327(20):1426-1433.
82. Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki
Järvinen H. Comparison of basal insulin added to oral agents versus
twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2005;28(2):254-259.
Pg.21

Insulinas basales: un salto en la evolución del

Transcripción

Documentos relacionados

El papel de la resistencia a la insulina

Costo Efectividad_Colombia