Manejo del Endometrio Refractario. Dr. José Bellver.
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Manejo del Endometrio Refractario. Dr. José Bellver.
Manejo del endometrio refractario Dr. José Bellver Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva. Sociedad Española de Fertilidad [email protected] www.ivi.es ¿Qué es un endometrio refractario? - Atrofia endometrial (< 6 mm) (0.6-0.8% en ♀ infértiles) y/o - Adherencias intrauterinas/sínd.Asherman Origen: * Idiopático / congénito * Cirugía (s.t. legrado) * Infección / inflamación * Radioterapia (22/2% en ♀ infértiles) Lesión capa basal endometrial (células madre adultas residentes) ↓ Regeneración endometrial ¿Qué es un endometrio refractario? ¿Qué importancia tiene un endometrio refractario? 8.5% gestación clínica por transfer si < 6 mm Dix & Check, 2010 1- Estradiol: dosis, vía, duración - Duración y ruta de administración de E2 (transdérmica, v.o., i.m, vaginal) = tasa de gestación en preparación endometrial (congelados, ovodón) Glujovsky et al, Cochrane 2011; Groenewoud et al, MA, HR Update 2013 Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Chen, JARG 2006 36 FIV L.E.<8 mm pre-OPU 23 ET (control) 13 canceladas, terapia posterior E2 extendido: 4 mg/d D3-8, 8mg/d D9-11, 12 mg/d desde D12: 30 días (14-82) L.E. aumentada (6.8 → 8.6 mm) PR mayor (38.5% vs 4.3%) Shen, J Obstet Gynecol Res 2013 1 paciente: 2 IUI + 4 FIVs fallidos. L.E. <6 mm en OPU. 16 mg/d de valerato E2 desde D3 ciclo x 9 días + 225 UI rFSH desde D12 10 mm de L.E. Transfer triple Gemelar 36 sem. Demir, Gynecol Endocrinol 2013 117 ICSI L.E. ≤8 mm día hCG 57: 4 mg/día de E2 oral desde día hCG hasta semana 12 vs 60: controles sin E2. P4 fase lútea. NDS en IR, PR, MR, grosor endometrio Check, Clin Exp Obstet Gynecol 2004 16 FIV o transfer de congelados L.E. < 8 mm pese a E2 RCT a 2 mg/d E2 vaginal (n = 7) x 14 días o sildenafilo vaginal 25 mg x 4/día (n = 9) x 7 días No aumento grosor No mejora flujo sanguíneo 2- Aspirina LDA no mejora IR / PR (si L.E. de grosor normal) Check et al. JARG, 1998; Urman et al, JARG 2000 (RCT); Glujovsky et al, Cochrane 2011 Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Weckstein, F & S 1997 Receptoras ovodón L.E.<8 mm pese THS RCT: 15 LDA (81 mg/d) + THS 13 THS sólamente NDS grosor endometrial. IR 24% en LDA vs 9% sin LDA Hsieh , JARG 2000 IUI. L.E. < 8 mm. CC+ hMG RCT: 114 LDA (100 mg/d): D1 regla hasta TIG 122 no LDA NDS grosor endometrial o flujo sanguíneo. PR 18.4% en LDA vs 9% sin LDA 3- Sildenafilo Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Sher & Fisch, HR 2000 4 pacientes, 3-7 fallos de IUI/FIV L.E. 5-7 mm 25 mg x 4/d sildefanilo vaginal x 7 d. Después nueva tanda x 8 días + 4 mg i.m. E2 2 veces/ semana ↑ grosor (8-12 mm), ↓ IP AU 3/4 gestantes tras FIV y esta pauta Sher & Fisch, F& S 2002 105 pacientes ≥ 2 fallos de FIV por L.E. < 9 mm 25 mg x 4/d sildefanilo vaginal x 3-10 días durante estimulación para FIV 70% ↑ grosor (≥ 9 mm) IR (29% vs 2 %), Ongoing PR (45% vs 0%) Zinger, J Womens Health 2006 2 pacientes Endometrio fino post-Q Asherman 25 mg x 4/d sildefanilo vaginal en D1/14 de preparación endometrial; o D3-D9 de estimulación ovárica ↑ grosor L.E. (a 6.6-8.9 mm) y gestación + Check, Clin Exp Obstet Gynecol 2004 16 FIV o transfer de congelados L.E. < 8 mm pese a E2 RCT a 2 mg/d E2 vaginal (n = 7) x 14 días o sildenafilo vaginal 25 mg x 4/día (n = 9) x 7 días No aumento grosor No mejora flujo sanguíneo 4- Agonista de GnRH en fase lútea 120 pacientes con L.E. ≤ 7 mm tras FIV RCT: 60 triptorelina 0.1 mg 3 dosis (OPU, ET, 3 días después) 60 placebo Qublah et al, Hum Fertil (Camb) 2008 5- hCG sistémica N = 17; ≥ 2 FI, L.E. < 6 mm Receptoras de embriones frescos o congelados Histeroscopia normal 150 UI hCG /día x 7 días desde D8-9 de estrógenos (8 mg/día) 6.1.- Tocoferol, l-arginina, sildenafilo 61 pacientes con endometrio fino (< 8 mm) y ↑ resistencia en art. radiales uterinas Takasaki et al, F & S, 2010 6.2.- Tocoferol + pentoxifilina Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Lédée-Bataille, HR 2002 18 receptoras de óvulos L.E.< 6 mm post-E2 vaginal 6 meses PTX 800 mg/d + 1000 UI vit. E/d 72 % mejoran endometrio (4.9 mm → 6.2 mm) 33% PR Letur-Könirsch, F & S 2002 6 receptoras de óvulos jóvenes RT uterina 25 años atrás por cáncer 12 meses PTX 800 mg/d + 1000 UI vit. E/d Mejora endometrial (3.2 mm → 6.2 mm), miometrial y flujo diastólico en AU Letur-Könirsch & Delanian, F & S 2003 3 receptoras de óvulos POF 9-16 meses PTX 800 mg/d + 1000 UI vit. E/d Mejora endometrial (4.9 mm → 7.4 mm) 2/3 gestantes ET conges Acharya, Hum Fertil (Camb) 2009 20 pacientes (OI / ET congelados) L.E. < 6 mm tras tratamiento convencional 8 meses (1-18) PTX 800 mg/d + 1000 UI vit. E/d 74 % mejoran endometrio (4.4 mm → 6.0 mm) 40% PR 7- G-CSF Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Gleicher, F & S 2011 1 FIV + 3 OD L.E.< 7 mm pese a estrógenos y sidenafilo Perfusión transvaginal (-2 a -9 antes de ET) 4/4 ≥ 7 mm a las 48 h de la perfusión 4/4 gestantes (1 cornual) Gleicher, HR 2013 21 pacientes FIV L.E.< 7 mm pese a estrógenos y sidenafilo Perfusión transvaginal antes del mediodía del día de la hCG Si no ≥ 7 mm a las 48 h, nueva perfusión tras punción Mejora endometrial (6.4 mm → 9.3 mm) 19 % ongoing PR Kunicki, Biomed Res Int 2014 37 pacientes FIV L.E. < 7 mm día hCG (también ciclos previos) Infusión entre punción y transfer y valoración a las 72 h Mejora endometrial (6.7 mm → 8.4 mm) 18.9% CPR Xu, RBM Online 2015 82 pacientes FIV Ciclos frescos o congelados cancelados por L.E. < 7 mm En 30 perfusión con folículo dominante ≥12x12 mm, con/sin scratching Mejora endometrial (5.7 mm → 8.1 mm), en IR (31.5 vs 13.9%) y En PR (48.1 vs 25%) NDS si scratching 7- G-CSF Primer autor Pacientes Tratamiento Resultado Li, Reprod Sci 2014 59 pacientes FIV conges L.E. < 7 mm tras E2 En 34 perfusión transvaginal el día de hCG, ovulación o P4 NDS en IR o CPR Eftekhar, Iran J Reprod Med 2014 68 pacientes FIV conges L.E. < 7 mm tras E2 x 12-13 días En 34 perfusión transvaginal en día 12-13 de estrogenoterapia Si en 48-72 h no grosor mínimo de 7 mm, nueva infusión NDS en grosor endometrial, gestaciones bioquímicas o clínicas Check, Clin Exp Obstet Gynecol 2014 Útero doble y L.E. fina Alta dosis de E2 oral y vaginal + sildenafilo: 5 mm (1 caso) Infusión G-CSF en fase proliferativa tardía No engrosamiento endometrial en 48 h. 8- Plasma autólogo rico en plaquetas 5 pacientes de FIV con < 7 mm y cancelación de ciclo de ET De sangre autóloga por centrifugación se obtiene PRP Infusión en cavidad uterina en día 10 de THS (valerato de E2 12 mg/d) Si a las 72 h, L.E. no engrosada, nueva infusión Cuando endometrio > 7 mm (en todas se consiguió), transfer Endometrios 5.9-6.4mm → 7.0-8.0 mm (2 infusiones en 4 pacientes; 1 infusión en 1 paciente) 5/5 gestantes: 4 ongoing /1 aborto (45,XO) Chang et al. Int J Clin Exp Med, 2015 9- Regeneración endometrial con células madre Endometrio: > 400 ciclos de crecimiento, diferenciación y descamamiento en la vida reproductiva de una mujer Fuentes: a) Células clonogénicas residentes en epitelo y estroma: SP cells b) Células madre de médula ósea c) Células madre humanas embrionarias / iPS 9- Regeneración endometrial (médula ósea) Nagori et al, J Hum Reprod Sci 2011 1 mujer, Asherman refractario a estrógenos, amenorrea Transplante autólogo de células madre de cresta ilíaca, instilación post-legrado Tres embriones transferidos en L.E. trilaminar de 7.1 mm: gestación única 8 sem. Singh et al, J Hum Reprod Sci 2014 6 mujeres, Asherman refractario a estrógenos, amenorrea Transplante autólogo de células madre de cresta ilíaca, subendometrial Aumento L.E. (1.38 → 5.48 mm) con estrógenos orales, 5/6 menstruaciones 9- Regeneración endometrial (médula ósea) Santamaría, Simón et al, no publicado ! Movilización de células de médula ósea, recuperación CD133+ e instilación por arterias uterinas tras mejora histeroscópica. ART a los 3 meses. ! 17 casos: 2 gestaciones espontáneas 2 y 4 meses tras tratamiento* 2 no transfer por L.E. fina o embriones anormales 13 ET: 6 gestaciones 3 gestaciones bioquímicas 2 abortos clínicos (9 and 17* semanas, RPM) 1 gestación ectópica 2 gestaciones evolutivas (12* y 17 semanas ahora) 4.2 – 4.3 mm 5.7 – 6.7 mm 10- Funcionalidad endometrial Gynecol Endocrinol, 2014 RT por leucemia Endometrio fino/ refringente 4 histeroscopias quirúrgicas E2 alta dosis varios cursos Vit.E, pentoxifilina, sildenafilo ENDOMETRIO < 3.5 mm Test ERA + → Ovodonación → RNV único a término 11- Transplante uterino Primera serie en humanos N = 9 receptoras; donantes vivas - 10-13 h cirugía donantes; 4-6 h receptora - 100% superviviencia. No complicaciones perioperatorias* - Tras 6 meses, 7/9 úteros viables, con menstruaciones - 4 pacientes con episodios de rechazo leve, revertidos con corticoides - Dos transplantes fallidos por trombosis aguda bilateral de arterias uterinas e infección intrauterina persistente Primer RNV en humanos Terapia (n) Estradiol (alta dosis; ruta; terapia extendida) (2) Aspirina a baja dosis (2) Sildenafilo (3) Agonista GnRH (1) hCG sistémica (1) Tocoferol + pentoxifilina (4) G-CSF (4) Plasma autólogo rico en plaquetas (1) Regeneración endometrial (médula ósea) (2) Funcionalidad endometrial (1) Transplante uterino (1) Efecto RCT (1+1) (1) (3) CONCLUSIONES - El tratamiento médico del endometrio refractario constituye un reto. - Debe iniciarse tras la valoración y el eventual tratamiento histeroscópico de la cavidad uterina. - La mayoría de la opciones terapeúticas están escasamente evaluadas, con diseños metodológicos deficientes. - Cuando el tratamiento para el engrosamiento endometrial falla, se puede valorar la receptividad funcional del endometrio como último recurso. - En ausencia de gestación, las opciones a plantear van desde la adopción hasta la subrogación uterina, pasando por la valoración del transplante de útero.
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