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Transcripción

1
©2007 Asociación Colombiana de Reumatología
Calle 94 No. 15-32 Of. 603
Teléfono 6350840, Fax 6215145
e-mail: [email protected]
Bogotá D.C., Colombia
Reservados todos los derechos
©Editores: Mario Díaz Cortés
Philippe Chalem Choueka
ISBN: 978-958-44-1526-4
Coordinación Editorial: Philippe Chalem Choueka
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por
cualquier medio, sin autorización escrita de la Asociación
Colombiana de Reumatología y de los Editores.
Producción Asociación Colombiana de Reumatología
Diagramación: Janeth Albarracín García
Impresión: Mavarac
Impreso en Colombia
Printed in Colombia
2
Junta Directiva de la
Asociación Colombiana de Reumatología
2005 - 2007
Javier Ramírez Figueroa
Presidente, Asociación Colombiana de Reumatología
Especialista en Medicina Interna, Hospital Militar Central
Reumatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Gerente en Servicios de Salud, Universidad Libre de Cali
Cúcuta
Elías Forero Illera
Secretario, Asociación Colombiana de Reumatología
Especialista en Medicina Interna y Reumatología
Profesor de Medicina Interna, Universidad del Norte
Barranquilla
Edgardo Tobías Arteaga
Tesorero, Asociación Colombiana de Reumatología
Director Médico,
Centro Integral de Reumatología e Inmunología
Bogotá
Editores
Mario Díaz Cortés
Jefe del Servicio de Reumatología
Hospital Universitario Fundación Santafé de Bogotá
Bogotá
Director Científico,
Fundación Instituto de Reumatología Fernando Chalem
Profesor Asistente, Universidad del Rosario
Bogotá
3
Coordinador General del Consenso
Mario Díaz Cortés
Coordinador Editorial
Coordinadores Regionales
Carlo Vinicio Caballero-Uribe MD
Especialista en Gerencia de Servicios de Salud
Profesor de Medicina Interna y Reumatología,
Universidades Norte y Libre
Coordinador Unidad de Reumatología,
Hospital Universidad del Norte
Ex-Presidente,
Asociación Colombiana de Reumatología
Barranquilla
Herman González
Clínica de Artritis y Reumatología
Centro Médico Imbanaco
Profesor de Medicina, Universidad Libre
Cali
Edwin Antonio Jáuregui
Riesgo de Fractura S.A. - Clínica de Artritis y
Rehabilitación
Bogotá
Luis Fernando Pinto
Hospital Pablo Tobón Uribe
Profesor de Postgrado de Medicina Interna
Universidad Pontificia Bolivariana
Medellín
4
Adriana Rojas-Villarraga
Corporación para Investigaciones Biológicas - CAPTE
Bogotá
Diego Luis Saaibi
Profesor, Facultad de Medicina UNAB
Bucaramanga
Rafael Valle
Jefe del Servicio de Inmuno-Reumatología
Hospital Militar Central
Bogotá
Patricia Vélez
Bogotá
Participantes
Jorge Alberto Arias Henao
Médico Fisiatra, Universidad de Antioquia
Unidad de Rehabilitación, Hospital Pablo Tobón Uribe
Medellín
Marlio Charry
Hospital Universitario de Neiva
Neiva
Elías Forero Illera
Secretario, Asociación Colombiana de Reumatología
Barranquilla
5
Renato Guzmán
Jefe de Inmuno-Reumatología,
Departamento de Medicina Interna
Clínica Saludcoop Jorge Piñeros Corpas
Bogotá
Antonio Iglesias
Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología
Universidad Nacional de Colombia
Bogotá
María José Jannaut
Clínica Reina Sofía
Bogotá
León Felipe Jaramillo
Sección de Reumatología,
Clínica Rafael Uribe Uribe
Clínica Rey David
Cali
Maria Camila Martínez
Fisioterapeuta
Clínica de Artritis y Reumatología
Centro Médico Imbanaco
Cali
Luis Fernando Medina
Docente Asistente de Postgrado en Medicina Interna
Universidad del Valle
Cali
Yimy Medina
Hospital Simón Bolívar
Bogotá
6
José Fernando Molina
Profesor Asociado de Reumatología, Universidad CES
Reumatólogo, Clínica Las Américas
Medellín
William Otero
Profesor, Universidad Industrial de Santander
Bucaramanga
Ricardo Pineda-Tamayo
Coordinador, Unidad de Reumatología
Clínica Universitaria Bolivariana
Profesor, Universidad Pontificia Bolivariana
Investigador, Centro para Investigaciones Biológicas
Medellín
Javier Ramírez Figueroa
Presidente, Asociación Colombiana de Reumatología
Especialista en Medicina Interna, Hospital Militar Central
Reumatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Gerente en Servicios de Salud, Universidad Libre de Cali
Cúcuta
Luis Alberto Ramírez Gómez
Profesor Titular y Jefe de Sección de Reumatología
Universidad de Antioquia
Medellín
José Félix Restrepo
Profesor Titular de Medicina Interna y Reumatología
Coordinador, Unidad Académica de Reumatología
Universidad Nacional de Colombia
Bogotá
José Salas
Barranquilla
7
Olga Luz Sampedro
Médica Fisiatra, Universidad de Antioquia
Unidad de Rehabilitación, Hospital Pablo Tobón Uribe
Medellín
Edgardo Tobías Arteaga
Tesorero, Asociación Colombiana de Reumatología
Director Médico,
Bogotá
Dilian Francisca Toro
Presidenta del Congreso de la República de Colombia
Cali
Oscar Uribe Uribe
Profesor de Reumatología, Sección de Reumatología
Universidad de Antioquia
Medellín
Revisor Externo
Bernardo A. Pons-Estel
Coordinador, Grupo Latino-Americano de Estudio del
Lupus (GLADEL)
Coordinador, Grupo Latino-Americano de estudio de
Artritis Reumatoide (GLADAR)
Jefe del Servicio de Reumatología,
Instituto Cardiovascular de Rosario
Investigador Adjunto, Departamento de Inmunología
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Rosario
Docente Asociado de Reumatología,
Hospital Provincial de Rosario
Argentina
8
Contenido
CAPITULO 1. Epidemiología y aspectos clínicos de
la artritis reumatoide ..............................................................
1. Epidemiología ..............................................................
2. Factores de riesgo .........................................................
3. Diagnóstico y criterios de clasificación de la
AR .................................................................................
4. Costos sociales y económicos de la artritis ..................
reumatoide ....................................................................
5. Severidad y factores que afectan el desenlace de
la AR .............................................................................
6. Puntos para recordar .....................................................
CAPITULO 2. Estrategias actuales en el tratamiento
de la artritis reumatoide ........................................................
1. Metas terapéuticas ........................................................
2. Artritis indiferenciada ...................................................
3. Tratamiento sintomático inicial ....................................
4. Terapia individual con drogas modificadoras de
la AR ............................................................................
5. Terapia combinada ........................................................
6. Necesidad de una adecuada motorización ....................
7. Pacientes de alto riesgo ................................................
8. Enfoques terapéuticos de importancia ..........................
9. Criterios de referencia al especialista ...........................
CAPITULO 3. Fármacos para el tratamiento de la
artritis reumatoide .................................................................
1. Antiinflamatorios no esteroideos ..................................
2. Glucocorticoides ...........................................................
3. Medicamentos modificadores del curso de la
artritis reumatoide ........................................................
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CAPÍTULO 4. Terapia biológica ..........................................
1. Eventos adversos de los medicamentos
bloqueadores del factor de necrosis tumoral
alfa en artritis reumatoide .............................................
2. Guías de utilización de la terapia biológica
anti-TNF .......................................................................
3. Estudios con agentes biológicos en artritis ..................
reumatoide .....................................................................
86
CAPÍTULO 5. Nuevos tratamientos ....................................
1. Abatacept .......................................................................
2. Rituximab .....................................................................
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95
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9
CAPÍTULO 6. Evaluación y seguimiento de los
pacientes con artritis reumatoide ..........................................
1. Generalidades ...............................................................
2. Evaluación de la actividad y respuesta al tratamiento ..
3. Remisión .......................................................................
4. Evaluación de la función física y el daño radiográfico ........
5. Conclusiones ................................................................
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132
134
CAPITULO 7. Aspectos nutricionales en el tratamiento de
la artritis reumatoide .............................................................
139
CAPÍTULO 8. Aspectos psicológicos del paciente con
artritis reumatoide .................................................................
144
CAPÍTULO 9 . Educación del paciente con artritis
reumatoide ..............................................................................
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CAPITULO 10. Rehabilitación en artritis reumatoide ......
1. Ejercicio terapéutico .....................................................
2. Medios físicos ...............................................................
3. Terapia ocupacional ......................................................
4. Ortosis y aditamentos ....................................................
5. Rehabilitación profesional ............................................
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CAPÍTULO 11. Artritis reumatoide temprana....................
1. Definición .....................................................................
2. Factores predictores de la enfermedad .........................
3. Diagnóstico ...................................................................
4. Factores predictores de desenlace ................................
5. Ventana de oportunidad. Hay evidencia de las ventajas
del tratamiento temprano? .............................................
6. Estrategia terapeutica. Con qué medicamentos podemos
tratarla tempranamente y agresivamente? ....................
7. Conclusiones ................................................................
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167
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CAPÍTULO 12. Marco legal y artritis reumatoide
en Colombia ..............................................................................
1. Definición de enfermedad de alto costo y relación con la
artritis reumatoide ........................................................
2. Medicamentos y planes legales ....................................
3. Planes de atención en salud en AR gubernamentales y
legalmente constituidos ................................................
4. Conclusión ....................................................................
5. Propuesta ......................................................................
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184
184
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195
198
198
CAPÍTULO 13. Conclusiones ...............................................
201
Indice alfabético .....................................................................
213
10
Prólogo de la Segunda Edición
Como se enuncia en el Prólogo de la Primera Edición, las Guías
de Práctica Clínica son un conjunto de recomendaciones que
incluyen toda la información relevante para el diagnóstico y tratamiento de un problema clínico; están diseñadas para ayudar a
los profesionales de la salud y a usuarios en general a seleccionar la mejor alternativa asistencial en el abordaje de situaciones
clínicas concretas en contextos sanitarios específicos.
La Asociación Colombiana de Reumatología presenta la actualización de las Guías para el Tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR), motivada por el incremento del conocimiento y de
la información en relación con los aspectos más importantes de
esta enfermedad desde la publicación de la Primera Edición, en
el año 2002. Estas Guías se centran especialmente en el diagnóstico, la evaluación y el tratamiento del paciente, sin desconocer
la importancia que tiene una guía de estas características en el
marco legal de nuestra práctica profesional. En efecto, pueden
constituir un argumento válido ante las autoridades competentes
en el momento de evaluar una conducta médica, o en el caso
del paciente cuando necesita que se reconozca su derecho fundamental a la salud y la vida.
Las Guías para el Tratamiento de la Artritis Reumatoide toman
en consideración el marco legal vigente en Colombia, la disponibilidad de medicamentos determinada por los decretos
reglamentarios actuales, los mecanismos de referencia y contrarreferencia, así como la competencia médica en la evaluación
del paciente, con el objetivo de brindarle la mejor atención en
salud mediante una evaluación completa, precisa y pormenorizada, un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno. Debe
seguirse la premisa de racionalidad en la utilización de los recursos, para que puedan ser aprovechados eficientemente. Con base
en la más actualizada evidencia científica, las Guías están dirigidas a médicos reumatólogos, especialistas en áreas médicas
afines, médicos de atención primaria, profesionales de la salud
en general con
11
interés en el tema (independientemente de que se desempeñen
en la práctica clínica o administrativa), estudiantes de las ciencias de la salud y pacientes.
La metodología utilizada para el proceso de actualización fue
la misma empleada en la Primera Edición. Se contó con la participación de los médicos reumatólogos miembros de la Asociación Colombiana Reumatología, especialistas en rehabilitación
y demás profesiones afines, asesorados por la Junta Directiva de
la Asociación. Un Coordinador General realizó una evaluación
de las Guías anteriores en aspectos metodológicos y científicos,
presentando su concepto a la Junta Directiva y a un Comité
Científico escogido por ésta. Este Comité fue el responsable de
liderar la elaboración de los capítulos. Dentro de sus funciones
estaba la de conformar su equipo de trabajo y de realizar las
actividades relacionadas con la elaboración de las Guías, cómo
son la formulación de preguntas, la búsqueda de la evidencia en
inglés y español para responder a las mismas, utilizando bases
de datos electrónicas, realizando búsquedas manuales, consultando los textos más relevantes y los artículos publicados en el
órgano de difusión escrito de la Asociación Colombiana Reumatología. La metodología empleada en lo referente a la selección
y calificación de literatura está descrita en el Prólogo de la Primera Edición, cuya lectura me permito recomendar.
El proceso de entrenamiento en la elaboración de guías de práctica clínica realizado en el marco de la Primera Edición fue
capitalizado; por ello, de los 28 reumatólogos participantes en
esta actualización, 16 habían intervenido en el proceso anterior
como Editores, Coordinadores o Participantes.
Se realizó una sesión plenaria con la participación de todos los
involucrados en el proceso, durante la cual los Coordinadores
o sus delegados hicieron la respectiva presentación de los capítulos asignados. Luego de una amplia discusión de cada uno y
de sus principales tópicos se llevaron a cabo las modificaciones
determinadas por los asistentes. En etapa inmediata de trabajo
por grupos se plasmaron las correcciones en el texto y finalmente se envió el material corregido a la Asociación Colombiana Reumatología para una revisión preliminar de estilo, antes
de remitir el material escrito al Revisor Externo.
Una vez culminado el proceso de la revisión por pares, se procedió a realizar las correcciones pertinentes por parte de los
Coordinadores de los capítulos, por el Coordinador General de
la actualización de las Guías y el Coordinador Editorial, para
entregar en forma definitiva a la Asociación Colombiana Reu-
12
matología y su Junta Directiva la presente actualización, que
ponemos a disposición de la comunidad médica en general, de
los pacientes y sus familias, las Empresas Promotoras de Salud
(EPS) y los entes gubernamentales.
Las modificaciones de esta Segunda Edición radican en la actualización de la evidencia científica, que ha crecido en cantidad
y calidad a partir del año 2002, permitiéndonos responder una
gran cantidad de preguntas a las cuales antes no hubiera sido
posible contestar. Contiene capítulos nuevos como el de artritis
reumatoide temprana, en el cual se tratan los aspectos básicos
que llevaron a la estrategia terapéutica actual, promisoria en
resultados y desenlaces, acercándonos cada vez con mayor frecuencia a la remisión de la enfermedad. El capítulo acerca del
marco legal en Colombia contextualiza la AR en relación con
la normatividad vigente concerniente a las enfermedades de
alto costo, ruinosas o catastróficas y el rol de las guías de práctica clínica como documento de referencia y con una inmensa
connotación como regulador de la práctica clínica. Se actualizó y modificó por completo el capítulo de rehabilitación por
un grupo de colegas fisiatras con experiencia en el manejo del
paciente reumático, con un contenido científico de gran calidad,
sin perder la orientación práctica. Se fusionó el capítulo relacionado con el diagnóstico, los factores pronósticos y la evaluación
inicial del paciente, con el que hace mención al seguimiento,
haciendo más coherentes las Guías (de tal manera que el grupo
que determine el enfoque diagnóstico y terapéutico inicial defina
cómo debe evaluarse la respuesta terapéutica, con énfasis en el
control clinimétrico). Se revisaron y actualizaron los capítulos
que hacen referencia a los aspectos nutricionales, psicológicos y
de educación del paciente, resaltando los más recientes conceptos de aplicación cotidiana y de gran interés para el enfermo. El
capítulo de estrategias de tratamiento nos clarifica el papel de la
monoterapia y la terapia combinada en sus diferentes modalidades, con o sin agentes bloqueadores del factor de necrosis tumoral, en relación con los desenlaces obtenidos y los factores que
los modulan. El capítulo de tratamiento farmacológico define el
papel actual de los inhibidores específicos COX-2 y de los glucocorticoides, al tiempo que actualiza
13
la información acerca de los agentes modificadores de la enfermedad. En relación con las terapias futuras, se incluyen nuevas
alternativas de tratamiento que en el corto plazo estarán a disposición de todos los reumatólogos del país. Finalmente, por su
impacto terapéutico, por el conocimiento que se requiere de la
misma para determinar cuándo y a quién prescribirla y por los
cuidados que se desprenden de su utilización, la terapia biológica está en capítulo aparte, con los nuevos estudios que orientarán en forma práctica su indicación, evaluación y seguimiento,
además del manejo de situaciones específicas como el riesgo de
infección por Mycobacterium tuberculosis.
Para que el trabajo aquí presentado cumpliera con todas las
normas científicas y los requisitos para una publicación de
esta índole, la revisión del documento final estuvo a cargo
de un par externo. La Asociación Colombiana Reumatología
invitó para desempeñar dicha función al doctor Bernardo Pons
Estel, médico reumatólogo argentino, Secretario Ejecutivo del
Grupo Latinoamericano de Investigación en Artritis Reumatoide
(GLADAR), con un amplio conocimiento en la materia, que se
refleja en publicaciones sobre el tema en las más prestigiosas
revistas de la especialidad. La Coordinación Editorial estuvo a
cargo del doctor Phillipe Chalem, quien ya ha participado en
dicha actividad en anteriores Guías publicadas por la Asociación
Colombiana Reumatología; por lo tanto su amplio conocimiento
y experiencia en el tema se constituyen en elemento fundamental que garantiza la claridad de los conceptos emitidos en este
documento
Un reto de esta magnitud hubiera sido imposible de enfrentar sin
la responsable y comprometida colaboración de los Miembros
de Número y Honorarios de la Asociación Colombiana Reumatología, y de colegas de especialidades y profesiones afines. No
hubiéramos podido culminar este esfuerzo sin el aporte financiero mediante becas educativas no restringidas ni condicionadas que la Asociación Colombiana Reumatología recibió de la
industria farmacéutica; para ella, nuestro sentimiento de respeto
y gratitud. Es importante aclarar que la Asociación Colombiana
Reumatología no promueve ni avala ninguno de los productos
de la industria, ni tolera ningún tipo de injerencia en los conceptos emitidos, basados en la mejor evidencia que pueda conseguirse en el momento.
Mario Díaz Cortés, Coordinador General
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Prólogo de la Primera Edición
Las Guías de Práctica Clínica son un conjunto de
recomendaciones que incluyen toda la información relevante
para el diagnóstico y tratamiento de un problema clínico,
están diseñadas para ayudar a los profesionales y a los
usuarios a seleccionar la mejor alternativa asistencial en el
abordaje de situaciones clínicas concretas en contextos sanitarios
específicos.
El principal objetivo de cualquier guía de atención es el
de contribuir a mejorar la calidad de la atención médica,
disminuyendo su variabilidad y ayudando a contener costos.
Los consensos y las guías de atención se han vuelto populares
alrededor del mundo debido a la creciente influencia del manejo
gerenciado de la salud (managed care) a nivel global, ya que
la contención de costos es una variable muy importante para
los diferentes sistemas de salud. Las Guías de Práctica Clínica
(GPC) tienen variados esquemas de elaboración, comenzando
desde los “consensos” o reuniones informales de expertos
en los que predomina el “juicio global subjetivo” sobre
la enfermedad, pasando por consensos más formales con
metodologías estructuradas, hasta las más recientes versiones
donde se hace un análisis juicioso de la literatura existente
para resolver los problemas clínicos relevantes mediante la
metodología “basada en la evidencia”.
La Asociación Colombiana de Reumatología presenta la Primera
Edición de las Guías para el Tratamiento de la Artritis
Reumatoide. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
frecuente que afecta a todas las razas y se localiza en todas
las áreas geográficas con una alta frecuencia de presentación,
que varía entre 0.3 y 1% dentro de las poblaciones estudiadas.
Adicionalmente, disminuye la actividad física, incrementa el
estrés psicológico, deteriora la función social, aumenta la
incapacidad laboral y genera una mayor utilización de los
servicios de salud. Aunque en
15
Colombia disponemos de pocas estadísticas confiables al
respecto, sabemos, con base en un estudio que analizó la década
de 1985 a 1995, que la AR, en conjunto con otras alteraciones
músculo esqueléticas, está dentro de las cinco primeras causas
de discapacidad en mujeres entre 15 y 44 años.
Es un mandato legal vigente en Colombia la realización de
Guías de Atención para enfermedades frecuentes de acuerdo a
la Ley 100 de 1993, que regula la atención médica en el país.
Las guías intentan unificar criterios de prevención, diagnóstico,
tratamiento, rehabilitación, evaluación y seguimiento para así
disminuir la variabilidad clínica, facilitar los procesos de
evaluación clínica, financiera y jurídica, y racionalizar costos.
En los últimos cinco años se ha presentado un avance
significativo en el tratamiento farmacológico de la AR. Muchos
de los medicamentos se encuentran disponibles en el país para
su utilización, pero no hacen parte de los que están incluidos en
el Plan Obligatorio de Salud (POS), por lo cual frecuentemente
se presentan problemas jurídicos y legales por la presentación
de demandas y acciones de tutela por parte de pacientes
afectados que no pueden acceder a estos fármacos. Las Guías
Colombianas para el Tratamiento de la Artritis Reumatoide
toman en consideración el marco legal vigente, la disponibilidad
de medicamentos en el medio, los patrones actuales de referencia
y contrarreferencia, y la competencia médica en la evaluación
de estos pacientes. Lo anterior tiene por objeto que se brinde el
mejor tratamiento posible en nuestro medio, de acuerdo con la
mejor evidencia disponible, buscando una buena relación costo/
beneficio y la más adecuada atención integral e interdisciplinaria
por el médico o el equipo de profesionales capacitado en el
momento oportuno, para una enfermedad que frecuentemente
tiene un curso grave e incapacitante, pero en la cual cada día
es mayor la evidencia de grandes beneficios con intervenciones
apropiadas realizadas tempranamente en el curso de la misma.
Metodología
La realización final de las Guías de Práctica Clínica Basadas en la
Evidencia para el Tratamiento de la Artritis Reumatoide, se llevó
a cabo gracias a la participación amplia y activa de los miembros
de la Asociación Colombiana de Reumatología, asesorados por
el Coordinador General del Proyecto, los miembros de la Junta
Directiva y el Comité Asesor Epidemiológico y Clínico que
para tal fin fue conformado. Este Comité, compuesto por seis
16
coordinadores regionales, fue seleccionado entre los miembros
de las diferentes regiones del país que participan en actividades
académicas universitarias, poseen experiencia en el tratamiento
de los pacientes con artritis reumatoide y son reconocidos
como líderes y personas comprometidas con los procesos de
Educación Médica Continuada que la Asociación ha realizado
en los últimos años. Se trató de incluir a la mayoría de los
reumatólogos que han publicado artículos de revisión o de
investigación relacionados con el tema, tanto en la revista de
la Asociación como en otros medios de información científica.
Lo anterior no excluyó la participación de cualquier miembro
de la Asociación que quisiera involucrarse en el proceso.
Se incluyeron finalmente 32 reumatólogos que corresponden
aproximadamente a 30% de los reumatólogos del país, la gran
mayoría provenían de las seis principales ciudades, donde
se concentra 85% de los reumatólogos. Los coordinadores
regionales y posteriormente todos los reumatólogos
seleccionados por ellos tuvieron que asistir a un Taller TeóricoPráctico sobre Medicina Basada en la Evidencia, dictado por el
Coordinador Epidemiológico de las Guías.
Proceso de elaboración de las Guías para el
Tratamiento de la AR
1) Selección de los coordinadores regionales Financiamiento
2) Reunión inicial con Curso - Taller sobre revisión crítica de
la literatura (coordinadores)
3) Selección de participantes: Bogotá (9), Medellín (5), Cali
(4), Barranquilla (4), Cartagena (3), Bucaramanga (3),
Montería, Pereira, Manizales y Popayán (1 por ciudad).
Total: 32 reumatólogos
4) Reuniones satélites: Bogotá y Barranquilla. Incluyen Curso
- Taller (todos los participantes)
17
5) Revisión de la literatura: 876 artículos revisados de acuerdo
a los criterios de Ascofame, el Instituto de Seguros Sociales
(ISS) y basados en las GPC de Ontario. Ciento ochenta y
dos cumplían con los criterios requeridos. Se revisaron por
ciudades según temas.
6) Reunión final con todo el grupo, presentación en plenaria,
discusión y ajustes
7) Revisión externa y publicación
Recopilación de la información
El Coordinador General del Proyecto y el Comité Asesor
Epidemiológico realizaron una revisión extensa de la literatura
que comprendió la búsqueda en las principales bases de datos
disponibles en Internet, libros de texto clásicos sobre el tema y la
principal información disponible en Colombia en lo relacionado
con la AR. Se seleccionaron un total de 876 artículos, los
cuales fueron calificados de acuerdo a las recomendaciones
de la Asociación Colombiana de Facultades de Medicina y el
Instituto Colombiano de Seguros Sociales (ISS), que a su vez
son modificaciones de las utilizadas en Ontario (Canadá) para
la generación de GPC en Oncología (Browman G, et al. The
Practice Guidelines Development Cycle: A Conceptual Tool for
Practice Guidelines Development and Implementation. J. Clin.
Oncology 1995;13: 502-512).
Niveles de evidencia:
I:
Al menos un experimento aleatorizado o un meta-análisis
de alta calidad.
II: Al menos un experimento aleatorizado o un meta-análisis
de alta calidad pero con gran probabilidad de resultados
falsos o falsos negativos.
III: a.
Estudios experimentales no aleatorizados, pero
adecuados en otros aspectos;
b. Estudios observacionales preferiblemente de
diferentes centros;
c. Estudios con controles históricos.
IV: Opinión de autoridades respetadas, basadas en la experiencia
clínica no cuantificada, en informes de grupos de expertos,
o ambos.
18
Grados de recomendación:
A. Hay buena evidencia (Nivel I) que apoya la inclusión de la
intervención o la prueba en el cuidado de los pacientes.
B. Hay evidencia regular (Niveles II y III.a, b) que apoya la
inclusión de la intervención o la prueba en el cuidado de los
pacientes.
C. Hay evidencia pobre (Niveles III.c y IV) para emitir la
recomendación.
D. Hay evidencia regular (niveles II y III.b inclusive) que
recomienda no incluir la intervención o la prueba en el
cuidado de los pacientes.
E. Hay evidencia buena (Nivel I) que recomienda no incluir la
intervención o la prueba en el cuidado de los pacientes.
Un total de 182 artículos seleccionados de acuerdo a los tópicos
considerados para la inclusión final en las GPC, fueron remitidos
a los diferentes coordinadores y grupos de reumatólogos
comprometidos en el proceso de elaboración.
Reuniones satélites
La metodología para la elaboración de las Guías, en lo referente
a la selección y calificación de la literatura, como el proceso
mismo de elaboración del documento, fueron presentados a los
participantes en las ciudades de Barranquilla y Bogotá, con
iguales características al curso realizado inicialmente para el
grupo de coordinadores. A estas reuniones satélites asistieron
todos los profesionales invitados a participar en la elaboración
de las Guías.
Reunión de consenso
Se realizó una reunión final con la asistencia de todos los
participantes (32), durante la cual los coordinadores o sus
19
delegados presentaron en sesión plenaria y por escrito las
conclusiones de su grupo. Se realizó una discusión después de
cada ponencia con el fin de perfeccionar el documento final. De
las presentaciones hechas por cada coordinador o su delegado se
estableció un archivo que es el esqueleto primordial del material
didáctico para la elaboración del documento escrito.
Finalmente el Comité Asesor de Redacción elaboró el documento
final que fue enviado para su revisión por parte de dos
pares externos en México y los Estados Unidos. Se hicieron
luego las correcciones finales. En aquellos casos relativamente
infrecuentes donde no había suficiente evidencia o cuando ésta
era de pobre calidad, se llegaba a un consenso por parte de los
expertos.
Financiamiento
Un esfuerzo de estas características es costoso, lo que
constituye un problema importante en países latinoame-ricanos
con presupuestos limitados. La Asociación Colombiana de
Reumatología recibió becas educativas no restringidas destinadas
a actividades de educación médica continua por parte de
los siguientes laboratorios: Aventis, Boehringer Ingelheim,
Merck Sharp & Dohme, Pharmacia, Pfizer, Schering Plough y
Wyeth, que participaron por partes iguales. Además se utilizaron
recursos propios de la Asociación. Es importante anotar que
la Asociación Colombiana de Reumatología no promueve ni
avala ninguno de los productos de estas compañías, varios de
los cuales son utilizados para el tratamiento de la AR. Las
fuentes para la financiación de este proyecto se obtuvieron
por parte de un Comité Asesor Financiero designado para tal
fin, independiente del Comité Asesor Epidemiológico y del
Comité Asesor de Redacción. Los participantes no tuvieron
contacto alguno con la industria farmacéutica durante las
diferentes reuniones. Finalmente, la inclusión de los documentos
publicados con base en la evidencia científica disponible es otro
elemento que contribuye a garantizar la imparcialidad de las
Guías.
20
CAPITULO 1
Epidemiología y aspectos clínicos
de la artritis reumatoide
1. Epidemiología
L
a artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune y multisistémica, cuyo principal órgano
blanco es la membrana sinovial. Afecta a todas las razas y
ha sido descrita en grupos de poblaciones de todo el mundo.
Aunque su prevalencia varía de acuerdo con la población estudiada, se ha determinado que la misma oscila entre 0.5 y 1% de
la población. En 1997 el grupo de trabajo National Data Workgroup publicó la prevalencia estimada de las enfermedades reumáticas en los Estados Unidos en 1990, encontrando que la de
la AR era de 1%, siendo 2.5 veces más frecuente en las mujeres
que en los hombres (1, 2).
En Hispanoamérica recientemente se han realizado varios estudios que orientan sobre la prevalencia de la AR en la región.
En España, la publicación reciente del estudio EPISER, cuyo
objetivo fue determinar la prevalencia de las principales afecciones reumáticas en la población española, mostró para la AR una
cifra de 0.5% para la población general, 0.8% para mujeres y
0.2% para hombres. En Latinoamérica, estudios realizados en
Argentina, Brasil y México han mostrado prevalencias de 0.2%,
0.46% y 0.3% respectivamente, lo que parece sugerir que la prevalencia es menor en nuestros países que en los de población
caucásica (Nivel de evidencia IIIc) (3). En Colombia no disponemos de información fidedigna acerca de la prevalencia y la
incidencia de la AR, aunque se han hecho esfuerzos aislados
para su estimación en población negra de Quibdó (departamento
del Chocó) (4).
Las mujeres se ven afectadas tres veces más frecuentemente que
los hombres; esta diferencia disminuye a medida que la población envejece (1, 2). En Latinoamérica parece haber una mayor
prevalencia en mujeres que en hombres, siendo éstas afectadas
en promedio unas ocho veces más que los hombres. La preva-
21
lencia de la AR aumenta con la edad y se desarrolla con mayor
frecuencia hacia la cuarta y quinta décadas de la vida (3).
El pico de incidencia se presenta entre los 35 y los 50 años (80%
de los casos). Las tasas de incidencia informadas varían entre
0.009 y 0.045% en Europa; en Norteamérica la incidencia varía
de 0.024 a 0.075% en caucásicos y de 0.09 a 0.89% en indios
americanos. Se han propuesto factores genéticos, ambientales
y culturales para explicar las diferencias, aunque no hay nada
claro al respecto.
El hecho de que los familiares en primer grado de consanguinidad de pacientes con AR desarrollen la enfermedad cuatro veces
más frecuentemente que la población general, ha insinuado la
existencia de una predisposición genética importante en el desarrollo de la enfermedad, sin que esto se constituya en toda la
explicación de la etiología de la enfermedad, en la cual están
implicados factores del huésped y del medio en el cual se desenvuelve. La asociación genética más definida ha sido informada
con los alelos HLA-DR4 *0401 y *0404. En un reciente metaanálisis se revisaron 29 estudios en 3240 pacientes y se encontró
que el HLA DRB1 *0401 es un alelo de alto riesgo, particularmente en poblaciones caucásicas del Norte de Europa. Los caucásicos del sur de Europa y los asiáticos tienen una asociación
con la presencia de erosiones, que es dependiente de la frecuencia en relación con el número de alelos asociados. La población
mediterránea del Este no tiene asociaciones de importancia. El
metaanálisis incluyó un estudio en población latinoamericana y
otro en española, que en general parecen comportarse como las
mediterráneas (Nivel de evidencia I) (5).
2. Factores de riesgo
No se conoce la causa de la AR y hasta el momento no se
ha considerado que se pueda hacer prevención primaria. Sin
embargo, el sexo femenino, una historia familiar positiva, la
mayor edad, la exposición al sílice y el tabaquismo, se han asociado con un incremento en el riesgo de desarrollar AR. Los
estudios epidemiológicos han sugerido que fumar es un factor
de riesgo independiente para presentar AR, especialmente seropositiva; en aquellos pacientes que además presentan el epítope
compartido en el HLA-DRB1, podría tener influencia en un mal
desenlace (Nivel de evidencia IIIc) (6).
Algunos estudios han sugerido que el consumo de más de tres
tazas de café al día, particularmente descafeinado, y la ingestión
22
de carnes rojas, podrían contribuir a la aparición y la severidad
de la enfermedad (7, 8).
Por otra parte se ha informado que el consumo importante
de vitamina D, el consumo de té y el uso de contraceptivos
orales pueden disminuir el riesgo de presentar AR. Es llamativo
que tres de cada cuatro mujeres experimenten una significativa
mejoría de los síntomas durante el embarazo o que amamantar
se pueda asociar con menor riesgo de desarrollar artritis, lo que
sugiere una participación importante de los factores hormonales
(Nivel de evidencia IIIc) (9, 10).
3. Diagnóstico y criterios de clasificación de la AR
El diagnóstico en la AR es en esencia clínico. Los pacientes consultan por dolor e inflamación, usualmente simétrica de grandes
y pequeñas articulaciones, que producen impotencia funcional.
Se suelen acompañar de síntomas sistémicos como fiebre, anorexia y debilidad. La presentación es insidiosa, pero en aproximadamente 15% de los casos el inicio es agudo.
Para la clasificación de la enfermedad, el Colegio Americano
de Reumatología (American College of Rheumatology) propuso
cinco criterios clínicos y dos paraclínicos, que tienen la mayor
sensibilidad y especificidad diagnósticas (11). Para propósitos
de clasificación, un paciente tendrá AR si presenta cuatro de los
siete criterios. Los criterios 1 a 4 deben estar presentes por lo
menos durante seis semanas. Con esta clasificación la sensibilidad obtenida es de 93.5% y la especificidad de 89.3%. Estos
criterios son útiles para clasificar pacientes con AR establecida
(11, 12); sin embargo, es posible que en los casos de AR temprana no se cumplan (Tabla 1).
Durante la evaluación inicial de todo paciente con AR se deben
incluir estudios que permitan demostrar el estado general del
paciente y evaluar daños en órganos que se afectarían con el
tratamiento o la evolución de la enfermedad. Los estudios iniciales incluyen: hemograma con velocidad de sedimentación
globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), transaminasas, albúmina, creatinina, glicemia, parcial de orina y radiografía de
tórax. Otros estudios serán necesarios a juicio del médico tratante luego de la evaluación inicial (Tabla 2) (12).
Algunas de las enfermedades con las cuales se debe establecer
el diagnóstico diferencial de la AR se mencionan en la Tabla 3.
23
Tabla 1 .Criterios revisados del Colegio Americano de Reumatología de
1987 para la clasificación de la artritis reumatoide.
Criterio
1) Rigidez matinal: rigidez de las articulaciones y alrededor de las
mismas durante por lo menos una hora, antes de la mejoría máxima.
2) Artritis de tres o más articulaciones: datos clínicos de inflamación
observada por un médico. Las articulares deben estar inflamadas
durante por lo menos 6 semanas. Propuestas: IFP, MCF, muñecas,
codos, rodillas, tobillos y MTF derechas e izquierdas.
3) Artritis de las manos: al menos un área inflamada en muñecas, MCF
o IFP.
4) Artritis simétrica: afección simultánea de las mismas áreas articulares
de ambos lados del cuerpo (se acepta la afección bilateral de IFP, MCF
o MTF sin simetría absoluta).
5) Nódulos reumatoideos: nódulos subcutáneos sobre las prominencias
óseas, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, observados
por un médico.
6) Factor reumatoideo: Detectado por un método en el que se encuentra
positividad en menos de 5% de los controles normales.
7) Cambios radiológicos típicos de AR: en las radiografías de manos
y muñecas en proyección posteroanterior (erosiones, osteopenia yuxtaar-ticular).
1. Los cuatro criterios iniciales deben tener una duración mínima de 6 semanas
2. Se deben reunir al menos cuatro criterios para clasificar la enfermedad
3. No se excluyen aquellos pacientes que reúnen dos criterios clínicos
IFP=interfalángicas proximales
MCF=metacarpofalángicas
MTF=metatarsofalángicas
Tomado de: Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 Revised Criteria for the Classification of Rheumatoid
Arthritis. Arthritis Rheum 1998;31:315-324.
3.1 Otras pruebas diagnósticas
En los últimos veinte años se han desarrollado pruebas paraclínicas y métodos imaginológicos para la detección de la AR, que no
han sido incluidos dentro de los criterios clasificatorios, pero que
son de utilidad para el diagnóstico temprano de la enfermedad.
3.2 Autoanticuerpos
Muchos autoanticuerpos han sido descritos en AR en los últimos 20 años; anti RA-33, anti-capalstatina, proteína Sa, anti-
24
Tabla 2. Utilidad de las principales pruebas de laboratorio o imágenes
para el diagnóstico, pronóstico o seguimiento de los pacientes con AR.
Prueba
Pronóstico
Seguimiento
Radiografía de
manos y pies
Diagnóstico
Positivo
Positivo
Positivo
Factor reumatoideo
Positivo
Positivo
Negativo
Anti-CCP
Positivo
Positivo
Negativo
Proteína C reactiva
Negativo
Positivo
Positivo
Velocidad de
sedimentación
globular
Negativo
Positivo
Positivo
Anti-CCP: anticuerpos anti-citrulina
cuerpos antifilagrina y anticuerpos contra el péptido citrulinado
cíclico (anti-CCP), entre otros. La mayoría no han trascendido
a la práctica clínica diaria, por la dificultad que implica su realización y estandarización.
El desarrollo de una técnica de ELISA para la detección de los
anti-CCP ha podido demostrar que son muy específicos (~98%)
y tienen una razonable sensibilidad (68-75%). Los anti-CCP
pueden ser detectados tempranamente en la AR, aunque con
una menor sensibilidad (40-60%). Así mismo parecen ser un
buen marcador pronóstico y tienen un alto poder discriminatorio
entre AR erosiva y no erosiva. Los pacientes con AR con antiCCP positivo desarrollan significativamente más daño radiológico que aquellos con anti-CCP negativo. Se deben solicitar en
los pacientes con sospecha de AR y factor reumatoideo (FR)
negativo (Nivel de evidencia III) (13, 14).
3.3 Imaginología
La radiología convencional sigue siendo el estándar de oro
dentro de las técnicas de imagen para evaluar a los pacientes con
AR. Su utilidad ha sido demostrada para establecer el diagnóstico, la evaluación del curso y el pronóstico de la enfermedad.
Las principales ventajas de la radiología convencional radican
en que es un método estandarizado, disponible en cualquier
lugar y de bajo costo. Además, las imágenes pueden ser almacenadas y revaloradas en el tiempo. En los últimos años se
han definido varios métodos de evaluación del daño radiológico
producido por la AR que son reproducibles y que permitieron
25
Tabla 3. Diagnóstico diferencial de la artritis reumatoide.
Diagnóstico
Comentarios
Enfermedades del
tejido conectivo
Lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta,
syndrome de Sjögren, esclerodermia, etc.
Fibromialgia
No sinovitis definida. Evaluar los puntos gatillo.
Hemocromatosis
Los cambios en la coloración de la piel con
depósitos de hierro aumentado pueden orientar al
diagnóstico.
Endocarditis
infecciosa
Fiebre alta con presencia de soplos, historia de
fiebre reumática o consumo de drogas
intravenosas.
Gota poliarticular
Articulaciones usualmente eritematosas;
podagra es un hallazgo común; la gota y la AR
raramente coexisten.
Polimialgia
reumática
La AR, a diferencia de la polimialgia reumática,
raramente se presenta con dolor en las
articulaciones proximales solamente.
Sarcoidosis
La hipercalcemia y los hallazgos radiográficos
pueden orientar en el diagnóstico.
Espondiloartropatías El compromiso tiende a ser más asimétrico que
seronegativas, artritis en la AR. Compromete la columna lumbar y cerreactiva
vical. Usualmente se encuentra historia de psoriasis, uveítis, disuria, diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal. La artritis reactiva puede ser pos
infecciosa, adquirida sexualmente, o relacionada
a enfermedades gastrointestinales.
Enfermedad de Still
Se presenta con fiebre, leucocitosis con desviación a la izquierda, odinofagia, esplenomegalia,
disfunción hepática y brote difuso.
Enfermedad tiroidea Debe descartarse enfermedad tiroidea en todo
paciente con poliartralgias no clasificables.
Artritis viral
Considerar parvovirus, hepatitis B.
demostrar, en estudios clínicos aleatorizados, cómo algunos de
los llamados medicamentos modificadores de la enfermedad y
la nueva terapia biológica modulan y detienen el daño articular
(15).
Sin embargo, la radiología convencional presenta varios inconvenientes que hacen necesaria la utilización de otros instrumentos de evaluación imaginológica. Los problemas asociados con
la interpretación de las radiografías en AR implican variables
26
clínicas y patológicas; por ejemplo, no existe una correlación
entre el daño radiográfico de las pequeñas y grandes articulaciones, no hay buena correlación entre los signos clínicos y el progreso radiológico, tampoco hay buena relación entre la PCR y la
VSG con las tasas de progresión radiográfica. Además, el estrechamiento del espacio articular y la enfermedad erosiva ocurren
de manera independiente. Finalmente, los cambios radiológicos
son posteriores a los cambios patológicos (15).
Las imágenes obtenidas usando nuevas técnicas de resonancia
nuclear magnética y ultrasonografía demuestran lo inadecuado
de la radiología convencional en la valoración de los tejidos
blandos, blanco inicial de la AR.
3.3.1 Ultrasonografía
El cambio en el paradigma del tratamiento de la AR ha hecho
que la detección temprana del daño articular sea necesaria
para modificar la progresión del daño articular. Como ya se ha
mencionado, la radiología convencional es incapaz de detectar
lesiones tempranas; en estos casos el ultrasonido (US) de alta
frecuencia, particularmente en la segunda y tercera metacarpofalángicas, detecta la enfermedad erosiva temprana, que permite
confirmar el diagnostico e iniciar una terapéutica intensa que
frene el deterioro óseo (16).
La principal ventaja del US comparado con otras técnicas de
imagen incluye la ausencia de radiación, permite una buena
visualización de los tendones y del espacio articular, permite
visualizar varios planos y compara con la articulación contralateral. Se ha demostrado que el US es más sensible que el examen
clínico para la detección de sinovitis y más que la radiología
convencional para la detección de erosiones en AR temprana. El
US puede ser realizado al lado de la cama del paciente y es fácilmente aceptado. Sin embargo, la adquisición de imágenes con
US de alta frecuencia aún no tiene una buena estandarización
y la calidad del examen es altamente dependiente del operador
y del óptimo uso del equipo. Por lo tanto hay potenciales problemas de reproducibilidad de datos basados en la variabilidad
intra e inter observador y en el uso de diferentes equipos.
3.3.2 Resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) tiene la capacidad de mostrar
todos los componentes de la articulación simultáneamente y es
27
más sensible que la valoración clínica y la radiología convencional para la detección de inflamación y destrucción articular.
Sin embargo, todavía no hay una buena correlación entre imágenes patológicas y cambios fisiopatológicos que puedan ocurrir
durante la evolución de la enfermedad y que no necesariamente
terminen en destrucción articular. Para el medio latinoamericano además, debe tenerse en cuenta el aspecto económico tanto
del equipo como del procedimiento, lo que hace difícil el acceso
a este método diagnóstico (3, 17).
3.3.3 Otras técnicas
Otras técnicas de imagen utilizadas son la tomografía axial computarizada, que supera en resolución a la radiología convencional pero genera mayor radiación ionizante y no tiene mejor
resolución en los tejidos blandos que el US y la RM. La gammagrafía ósea de tres fases es una alternativa que tiene gran sensibilidad y pudiera tener alguna utilidad como prueba de tamizaje;
sin embargo, su alto costo y la baja especificidad para la detección de erosiones obliga a reservar su uso para estudios específicos en donde se desea conocer una evaluación corporal total y
que cuenten con un laboratorio de medicina nuclear idóneo así
como con personal calificado (médico nuclear y reumatólogo),
para interpretar la lectura obtenida (18). En el momento actual
se considera que el US y la RM brindan una mejor información
y de mayor utilidad que la gammagrafía ósea.
4. Costos sociales y económicos de la artritis
reumatoide
L
a AR ha sido considerada como una enfermedad benigna;
sin embargo en los últimos años se ha determinado su verdadero impacto por medio de diferentes estudios en poblaciones,
con seguimiento a largo plazo (hasta 20 a 25 años) en los Estados Unidos, Canadá y diferentes países Europeos (19).
El tratamiento tradicional ha demostrado no ser efectivo para
prevenir el deterioro funcional. El uso de instrumentos multidimensionales como el HAQ (Health Assessment Questionnaire),
ha confirmado que la mayoría de los pacientes presenta, después de 15 a 20 años de enfermedad, severas limitaciones para
desarrollar actividades de la vida diaria. Aunque es difícil de
cuantificar, el impacto psicológico y social de la AR no se puede
desestimar (20).
28
El tratamiento clásico de la AR no detiene la destrucción, la
deformación, ni la pérdida de la función articular. Un estudio
publicado en 1998 indica que 25% de los pacientes con AR
requieren algún tipo de cirugía de reemplazo articular después
de 20 años de enfermedad, entendiendo el reemplazo articular
como el fracaso de los tratamientos instaurados (21) .
Se han revisado los factores que influyen en la pérdida de productividad y la discapacidad laboral a cinco años en pacientes
con AR de reciente inicio. En el estudio FIN-RACo (Nivel de
evidencia I) (22), se evaluó la capacidad laboral e improductividad de 195 pacientes después de dos años de tratamiento con
terapia combinada y prednisolona, contra monoterapia durante
un periodo similar. Se siguió a los pacientes durante cinco años
y se encontró que los factores evaluados al inicio de la enfermedad y que se asociaron con pérdida de productividad, fueron una
evaluación global del médico y del paciente superior a 50 mm
en una escala de 1 a 100 mm y un puntaje del HAQ superior a
1.0 [OR (IC 95%) 1.77 (1.00 a 3.16), 1.85 (1.03 a 3.32) y 1.78
(1.01 a 3.14), respectivamente]. Factores de riesgo adicionales
fueron un bajo nivel educativo [OR 2.40 (1.18 a 4.88)] y una
mayor edad [OR 1.03 (1.00 a 1.06)]. El tratamiento combinado
tenía un factor protector [OR 0.59 (0.35 a 0.99)].
Un estudio reciente estima que los costos de la AR pueden
oscilar entre 12.100 y 15.238 dólares americanos (US$) por
paciente y por año. Sin embargo otros estudios han considerado
los costos hasta en US$ 50.000 al año (23, 24). En 1992 se estableció el costo anual de la AR en los Estados Unidos en 14.000
millones de dólares, lo que incluyó costos directos, indirectos e
intangibles, equiparando los costos de la AR a los de las enfermedades cardiovasculares. En Suecia el costo directo en salud
de un paciente con AR es 2.5 veces superior al de un sujeto sin
esta enfermedad y en los Estados Unidos este costo es 3 veces
mayor (24).
En Colombia la AR es la segunda causa de pérdida de años de
vida saludable por discapacidad en mujeres entre los 15 y los 44
años (25). Se ha determinado que la incapacidad para laborar 5
a 10 años después del inicio de la enfermedad oscila entre 43 y
50% en diferentes países (19, 20).
Los costos de la AR pueden ser directos, indirectos e intangibles.
Dentro de los costos directos se incluyen la atención médica y
paramédica, los tratamientos y los procedimientos diagnósticos,
las hospitalizaciones, la pensión temprana, etc. Dentro de los
costos indirectos se incluyen la pérdida de la productividad y la
29
disminución de los ingresos, entre otros. Dentro de los costos
intangibles se incluye todo aquello que se relaciona con el deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Entre un cuarto y
la mitad de los costos de la AR corresponden a costos médicos
directos siendo las hospitalizaciones el factor más importante
de éstos. La mediana de 12 estudios realizados en 9 países
muestra costos directos atribuibles a hospitalización en 47% y
a los medicamentos en 16%. Sin embargo, la proporción entre
costos de medicamentos versus hospitalizaciones puede estar
cambiando. Se ha informado en organizaciones de salud gerenciada (Health Maintenance Organization), equivalentes a las
Empresas Promotoras de Servicios de Salud (EPS) de Colombia, un incremento de los costos directos debido a los medicamentos y no a las hospitalizaciones (24).
La introducción de medicamentos más costosos como los agentes biológicos también parece estar cambiando la estructura de
costos en los estudios de AR. Un estudio reciente evaluó costos
en más de 7000 pacientes y mostró que los costos directos en
2001 fueron US$ 9519 por paciente. A las medicinas correspondieron US$ 6324 (66% del total) y a las hospitalizaciones US$
1573 (17% del total). El 25% de los pacientes recibieron biológicos, cuyo costo fue de US$ 19.016 por año, en tanto que el costo
de los pacientes sin biológico fue de US$ 6164 (26).
En Latinoamérica hay pocos estudios. En una publicación hecha
en México, se evaluaron los costos del tratamiento de la AR
en la Ciudad de México en 1996. A diferencia de los estudios
en países industrializados, el mayor costo correspondió a los
medicamentos (90% del tratamiento), lo que constituye un serio
problema para lograr la adherencia a la terapia por parte del
paciente (27). Estudios más recientes en Venezuela y Argentina
han confirmado una mayor proporción de estos costos directos
y un exceso frente al ingreso mínimo per cápita (3).
En Colombia, recientemente se han realizado algunos estudios
(28, 29). Anaya y colaboradores (29) mostraron que los costos
totales del tratamiento en Colombia fueron de US$ 6988 por
paciente por año; 88% de éstos se debió al costo de los medicamentos. El costo indirecto se calculó en US$ 440, confirmando
la tendencia observada en otros estudios a nivel latinoamericano. Los costos relacionados con la AR en Colombia justifican
la consideración de esta enfermedad dentro de las patologías de
alto costo (30, 31).
Cuando se clasifica a los pacientes de acuerdo con la clase funcional y con la severidad inicial de la enfermedad, o se analizan
30
teniendo en cuenta los resultados del HAQ, se aprecia que los
pacientes con enfermedad moderada a severa o HAQ superior
a 1.5, o aquéllos con una enfermedad más prolongada, tienen
mayores costos relacionados con la misma. Se ha observado
que algunas acciones como diagnosticar y tratar tempranamente
la enfermedad, evitar hospitalizaciones innecesarias, llevar un
control periódico de la toxicidad de los medicamentos con intervalos no superiores a tres meses ayuda a disminuir los costos de
la enfermedad (24, 28).
Pincus y colaboradores han demostrado recientemente, al comparar una cohorte de 1985 con una de 2000, que los pacientes
tratados en los años recientes tienen un estado funcional, articular, radiográfico y de laboratorio mucho mejor (32). Por otra
parte Ward demostró que la tasa de hospitalizaciones por manifestaciones severas de la AR, al igual que la tasa de reemplazos
articulares han sido menores en los años 1998-2001 que en los
años 1983-1987, lo que sugiere una mejoría en el pronóstico
actual de la AR, que se atribuye al cambio en el modelo terapéutico, con una estrategia más agresiva en la actualidad (Nivel de
evidencia IIIc) (33).
Recientemente, el estudio TICORA evaluó a 183 pacientes de
un hospital universitario de los cuales 111 fueron aleatorizados
para recibir un tratamiento intensivo con medicamentos estándar (consistente en consultas frecuentes, cambios frecuentes de
medicamentos de acuerdo a la respuesta clínica y consultas preferenciales) o para recibir el tratamiento de rutina, de acuerdo
al criterio del reumatólogo. Comparados con el grupo de rutina,
los pacientes tratados intensivamente tuvieron una mejor respuesta, una mayor tasa de remisión, menor deterioro radiográfico, mejoría más importante de la función física y de la calidad
de vida. En este estudio se analizaron los costos de ambos abordajes terapéuticos, sin encontrarse diferencias significativas. Sin
embargo los costos totales fueron menores en el grupo de tratamiento intensivo. El incremento que se tuvo en consultas en
el grupo intensivo (698 euros versus 401 euros), se vio compensado por menores gastos debido a otras causas (571 euros
versus 1611 euros). Los gastos totales fueron de 1919 euros en
el grupo intensivo versus 2464 euros en el grupo de terapia de
rutina (Nivel de evidencia I) (34).
De los hallazgos encontrados en los estudios referidos en los
párrafos anteriores podemos concluir que:
• Los factores evaluados al inicio que se asocian con una
pérdida de la productividad en pacientes con AR temprana
31
seguidos a cinco años son evaluación global del médico y del
paciente mayor de 50 mm en una escala de 1 a 100 mm y un
puntaje del HAQ mayor a 1.0, además de un bajo nivel educativo y una mayor edad. Los pacientes tratados con terapia
combinada tienen un mejor desenlace (Nivel de evidencia I).
• Los pacientes tratados con un abordaje terapéutico más agresivo durante los últimos años tienen mejor estado funcional,
radiográfico y de laboratorio cuando se comparan con cohortes reportadas en los años 1980 (Nivel de evidencia IIIc).
• Hay una disminución en las tasas de hospitalización por
manifestaciones severas de la AR, incluidos los reemplazos
articulares, en los pacientes tratados con los nuevos esquemas terapéuticos en comparación con los pacientes de cohortes de los años 1980 (Nivel de evidencia IIIc).
• El tratamiento convencional con un seguimiento frecuente,
controlado, con cambios terapéuticos de acuerdo a la evolución, tiene mejores resultados y no incrementa los costos
(Nivel de evidencia I).
5. Severidad y factores que afectan el desenlace de
la AR
Los pacientes con AR atendidos en hospitales de referencia
usualmente tienen un curso clínico más grave que aquéllos atendidos en centros de primer nivel; esta diferencia no se puede
predecir con los criterios de clasificación. La variedad en la presentación y evolución de esta enfermedad ha motivado a diferentes investigadores a considerar la existencia de subgrupos de
AR (19).
Pincus ha propuesto una clasificación epidemiológica de la AR,
en tres grupos. El Grupo I corresponde a los pacientes evaluados
en el primer nivel de atención en quienes el FR es usualmente
negativo, con frecuentes y prolongados períodos de remisión y
que por lo tanto podrían no requerir tratamiento a largo plazo.
El Grupo II es el más frecuente de todos; 60% a 90% de los
pacientes de este grupo tienen FR positivo, requieren de tratamiento prolongado y la respuesta al mismo puede ser catalogada
como buena en manos expertas y con el apoyo de un grupo multidisciplinario liderado por el médico reumatólogo. El Grupo
III corresponde a la enfermedad progresiva, con FR positivo en
80% de los pacientes, que presentan un deterioro progresivo con
mala respuesta al tratamiento (20). Para este grupo es imperativo el desarrollo de más y mejores modalidades de tratamiento
32
que cambien el pronóstico sombrío que acompaña en ocasiones
a esta enfermedad. Las anteriores formas de clasificación de
la enfermedad son netamente epidemiológicas y no corresponden a la presentación clínica individual, a partir de la cual el clínico experimentado debe tomar las decisiones de tratamiento y
seguimiento del paciente.
5.1 Mortalidad
La mayoría de los estudios sobre mortalidad en pacientes con
AR han encontrado un incremento, cuando se comparan con la
población general. En los últimos años, a raíz de la realización
de estudios en poblaciones seguidas a largo plazo, se ha establecido que la supervivencia de los pacientes con AR se encuentra
disminuida, llegando a ser de 40 a 60% a cinco años para los
pacientes con formas severas (más de 30 articulaciones inflamadas y pobre estado funcional). Esta supervivencia es similar a
la de la enfermedad coronaria de tres vasos o la enfermedad de
Hodgkin (21). En un estudio de una cohorte de 112 pacientes con
AR seguida durante 20 años, la mortalidad fue de 35%. De los
sobrevivientes, 19% estaban severamente discapacitados (clase
funcional III y IV), y sólo 18% tenían una vida normal (20, 21).
Las causas globales de muerte en los pacientes con AR son similares a las de la población general, siendo las muertes cardiovasculares las más frecuentes sobre todo en pacientes con FR
positivo (35).
La mortalidad se puede presentar durante los primeros años
de una poliartritis inflamatoria. En una cohorte de seguimiento
en Rochester, se encontró que los pacientes con AR tenían un
mayor riesgo de enfermedad coronaria, reportaban menos síntomas de angina y tenían más frecuentemente muerte súbita cardiaca o un infarto miocárdico agudo no reconocido (36). Este
riesgo se presentaba desde antes de tener los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología y no puede ser
explicado por una mayor incidencia de los factores de riesgo tradicionales. En otro estudio del mismo grupo se demostró que en
comparación con los individuos sin AR, estos pacientes tenían
un riesgo dos veces mayor de desarrollar una insuficiencia cardiaca congestiva, la cual tampoco era explicada por la presencia
de factores de riesgo tradicionales (37).
Es posible que factores asociados a la AR y determinados por el
proceso inflamatorio participen en la fisiopatogenia de las alteraciones asociadas a riesgo cardiovascular; éste debe ser evaluado
33
sistemáticamente, ya que también el consumo de medicamentos como los glucocorticoides, los antiinflamatorios no esteroideos, modificadores tradicionales como el metrotexate o
biológicos como los agentes anti-TNF, pueden asociarse con
mayor presencia de eventos cardiovasculares e insuficiencia cardiaca (35-37).
Algunos estudios demuestran un exceso de muertes debido a
infecciones, enfermedad renal y gastrointestinal. Se ha observado que la severidad de la enfermedad se asocia a una mayor
mortalidad, independientemente de la presencia de comorbilidad que presente el paciente afectado. Factores como la mayor
edad, el sexo masculino, la duración más prolongada de la enfermedad, la severidad de la misma y la comorbilidad, ayudan a
predecir la mortalidad en estos pacientes (Nivel de evidencia
IIIc) (38).
Es necesario destacar la asociación de la AR con la presencia de
linfomas. Parece haber un incremento en la aparición de linfomas que teóricamente podría ser ocasionado por el incremento
de la proliferación celular, guiada por diferentes antígenos y
autoantígenos. A raíz de los estudios realizados en pacientes tratados con los agentes anti-TNF y el metotrexate, donde también
parece haber un incremento; no está claro en la actualidad si el
incremento en la frecuencia de presentación de los linfomas se
deba a la actividad de la enfermedad per se, a la edad o a un
efecto de los medicamentos, pero debe tenerse en cuenta en el
seguimiento de los pacientes (Nivel de evidencia IIIc) (39, 40).
La mortalidad es difícil de estimar en Colombia, debido al registro deficiente de la AR en los libros oficiales (certificados de
defunción) que utiliza el Departamento Nacional de Estadística.
5.2 Factores de mal pronóstico
Es esencial identificar aquellos pacientes con mayor riesgo de
una evolución grave de la AR. La evaluación clínica debe estar
dirigida a determinar cuáles son los pacientes con riesgo de
enfermedad persistente.
Los factores pronósticos en general varían de acuerdo a las
variables de desenlace evaluadas. Usualmente estas variables
son la persistencia de la enfermedad, el daño radiográfico, el
daño funcional y la mortalidad (Tabla 4).
El sexo femenino, el FR positivo, los niveles altos de reactantes
34
Tabla 4. Factores pronósticos que predicen la persistencia, el daño
radiográfico, el daño funcional y la mortalidad en pacientes con AR.
Variables
Persistencia
Daño
Daño
Mortalidad
radiológico funcional
Factor
reumatoideo
+++
+++
++
++
Número de
articulaciones
afectadas
++
++
++
++
Duración
+++
HLA-DR 4
+
+
Anti-CCP
++
++
Erosiones
+
+++
Sexo femenino
+
+
+
VSG/PCR
+
++
++
HAQ
Compresión
Manifestaciones
extraarticulares
+++
++
++
++
+++: Asociación fuerte ++: Asociación moderada +: Asociación leve.
de fase aguda y el HAQ > 1, tradicionalmente se han asociado
a un pobre pronóstico. Se ha encontrado que la presencia del
alelo HLA-DR4 está asociada a la enfermedad progresiva, ya
que estos pacientes tienen un mayor número de articulaciones
inflamadas, HAQ más alto y mayores alteraciones radiológicas
(41-44). Recientemente se ha encontrado que la presencia de
anticuerpos contra los péptidos citrulinados puede predecir quiénes están en riesgo de tener una artritis persistente, sobre todo
en combinación con otras variables como el FR o la presencia
de epítope compartido (45).
El factor pronóstico más consistente en todas las cohortes es el
FR, el cual es importante para predecir el daño articular y la discapacidad funcional (46). Otros factores frecuentemente asociados son la duración de la enfermedad antes del tratamiento y el
HAQ persistentemente elevado (Tabla 4).
Un sistema de evaluación de severidad ha sido propuesto para
clasificar a estos pacientes. Emery y colaboradores (47) han
sugerido un cuestionario para evaluar pacientes en riesgo de
35
artritis simétrica persistente, donde se tienen en cuenta la presencia de factores como el HLA-DR4 positivo, la PCR >20mg/dl,
el sexo femenino, el FR positivo y el puntaje en el HAQ superior
o inferior a 11 (para un puntaje máximo de 24).
Recientemente Visser y colaboradores han propuesto un modelo
de predicción de artritis persistente y/o erosiva, basados en el
análisis de los datos de su cohorte de 524 pacientes de reciente
inicio. El modelo consiste en siete variables: duración de los síntomas, rigidez matinal mayor de una hora, compresión bilateral
de las articulaciones metatarsofalangicas, FR IgM positivo, antiCCP positivo, la presencia de erosiones y compromiso de más
de tres articulaciones. La persistencia estaba determinada más
que todo por la duración de los síntomas, la presencia de erosiones y los anti-CCP, con riesgos relativos superiores a 3. La
presencia de erosiones en las radiografías estaba determinada
principalmente por la presencia de anti-CCP. De acuerdo a los
autores, el modelo debe ser validado en otras poblaciones (Nivel
de evidencia IIIc) (48).
Hay otros factores demográficos como el nivel socioeconómico,
el nivel de educación formal, la edad del paciente al inicio, el
sexo, el estado hormonal y los hábitos y actitud hacia la vida,
que han sido implicados como factores que contribuyen al desenlace de los pacientes con AR (49-51).
A pesar de estos avances, el pronóstico de la AR es aún muy
difícil de determinar, ya que depende de una combinación de
variables clínicas, biológicas y ambientales diversas. En nuestro
país, Caballero y colaboradores han propuesto un cuestionario
práctico para evaluar el pronóstico, con variables de fácil recolección en la consulta inicial de un paciente con AR (52). De
esta manera se puede clasificar la AR en leve (con menos de
10 puntos), moderada (de 11 a 20 puntos) y severa (más de 20
puntos). El cuestionario está en proceso de validación a nivel
latinoamericano en la cohorte de pacientes del Grupo Latinoamericano de Estudio de la Artritis Reumatoide (GLADAR).
Algunos estudios han mostrado que los pacientes con AR activa,
poliarticular y FR positivo, tienen más de 70 % de probabilidad
de desarrollar daño articular o erosiones dentro de los dos años
siguientes al comienzo de la enfermedad. Se ha demostrado que
el uso de los fármacos modificadores de la enfermedad puede
alterar el curso de la enfermedad de comienzo reciente, particularmente cuando existen factores pronósticos desfavorables; el
tratamiento agresivo debe por lo tanto ser iniciado tan pronto
como el diagnóstico haya sido establecido.
36
6. Puntos para recordar
• Los factores evaluados al inicio que se asocian con una pérdida de la productividad en pacientes con AR temprana seguidos a cinco años son: evaluación global del médico y del
paciente mayor de 50 mm en una escala de 1 a 100 mm y un
puntaje del HAQ mayor a 1.0, además de un bajo nivel educativo y una mayor edad. Los pacientes tratados con terapia
combinada de varios fármacos antirreumáticos modificadores
de la enfermedad (FARME) tienen un mejor desenlace (Nivel
de evidencia I).
• Los pacientes tratados con un abordaje terapéutico más agresivo tienen mejor estado funcional, radiográfico y de laboratorio, cuando se comparan con cohortes informadas en los años
80 (Nivel de evidencia IIIc).
• Hay una disminución en las tasas de hospitalización por manifestaciones severas de AR incluidos los reemplazos articulares,
en los pacientes tratados con los nuevos esquemas terapéuticos, en comparación con cohortes de los años 80 (Nivel de evidencia IIIc).
• El tratamiento convencional con FARME, con un seguimiento
frecuente, controlado, con cambios terapéuticos de acuerdo
a la evolución, tiene mejores resultados y no incrementa los
costos (Nivel de evidencia I).
• Es esencial conocer a los pacientes con mayor riesgo de una
evolución grave de la AR. La evaluación clínica debe estar
dirigida para determinar los pacientes con riesgo de enfermedad persistente.
• La mortalidad está incrementada en los pacientes con AR. Las
causas globales de muerte son similares a las de la población
general, siendo las muertes cardiovasculares las más frecuentes sobre todo en pacientes con FR positivo.
• El factor pronóstico más consistente en todas las cohortes es
el FR, el cual es importante para predecir el daño articular y la
discapacidad funcional. Otros factores frecuentemente asociados son la duración de la enfermedad antes del tratamiento y el
HAQ persistentemente elevado. Estudios más recientes como
los realizados con anticuerpos anti-citrulina son muy prometedores pero aún requieren confirmación en otras cohortes.
37
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41
CAPITULO 2
Estrategias actuales en el tratamiento de la
artritis reumatoide
E
n términos generales, el tratamiento de la artritis reumatoide
(AR) incluye aspectos farmacológicos y no farmacológicos,
con la participación activa de un grupo multidisciplinario liderado por el médico reumatólogo. El tratamiento integral es de
trascendental importancia, y se debe hacer especial énfasis en la
educación del paciente acerca de su enfermedad, las opciones de
tratamiento y su pronóstico; esto ayudará a motivar el interés, el
apego y la adaptación del paciente al tratamiento y a su discapacidad física y laboral actual o futura (Nivel de evidencia I, grado
de recomendación A) (1-10).
El objetivo a corto y mediano plazo será el de remisión o control de la artritis con la menor actividad clínica posible, mientras
que los objetivos a evaluar a largo plazo serán la necesidad de
cirugías (como consecuencia de la destrucción por la enfermedad), la discapacidad y la mortalidad (11, 12).
El principio fundamental del tratamiento de la AR se basa en la
terapia farmacológica. Para la década de los 50 y coincidiendo
con la creación de la Arthritis and Rheumatism Foundation de
los Estados Unidos, se dejó de considerar a la AR como una
enfermedad “relativamente benigna” (13). A pesar de ello, para
los años 70 aún se imponía el esquema de la pirámide, que
consistía en utilizar únicamente antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como terapia inicial, considerando la posterior adición, casi siempre de manera muy tardía, de las llamadas drogas
modificadoras del curso de la AR o fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (FARME), reconocidos desde
entonces como más eficaces, pero percibidos como de mayor
toxicidad (14, 15). Una serie de publicaciones en los años 80
enfatizaron el concepto de la AR como una enfermedad seria,
progresiva, discapacitante desde los primeros años de su aparición, asociada con altos costos directos e indirectos, mala
calidad de vida y muerte prematura (16-19). Posteriormente se
comparó el índice de toxicidad ponderado de diversos medicamentos, demostrando que algunos AINE administrados de
manera crónica podrían ser más tóxicos que los FARME (20).
42
Estos conceptos apoyaron la modificación del esquema tradicional por el de una intervención muy temprana y eficaz (21, 22),
encaminada a alcanzar y mantener las metas terapéuticas que
se expondrán a continuación. Debe hacerse un especial énfasis
en el diagnóstico temprano y la identificación del paciente de
alto riesgo. Las Guías del Colegio Americano de Reumatología
(ACR) (11) y las recomendaciones de la Liga Europea Contra
el Reumatismo (EULAR), recalcan el cambio en el concepto de
la intervención con FARME, que debe hacerse de manera muy
temprana (23).
1. Metas terapéuticas
La principal meta en el tratamiento de la AR es obtener la remisión completa (ausencia de inflamación), con el fin de prevenir
el daño articular progresivo (24-28). Anteriormente se consideraba que esto rara vez se podría lograr, en especial en la
población de alto riesgo, ya que su probabilidad de desarrollar
erosiones de la superficie articular con el correspondiente daño
y pérdida de la función articular durante los primeros dos años
de la enfermedad, era de 70%. En la última década han ocurrido
múltiples avances en investigación en reumatología, incluyendo
la optimización de los puntos de desenlace validados (endpoints) (29), la adopción de los criterios de mejoría del Colegio
Americano de Reumatología (30, 31), la utilización de la escala
de actividad de la enfermedad DAS (32, 33), el desarrollo de
instrumentos validados para determinar la calidad de vida y el
estado funcional (mHAQ, HAQ, SF-36, etc) (34, 35), el consenso para determinar los cambios radiológicos a través del
tiempo (36), entre otros. Todo ello, unido al desarrollo de nuevas
opciones terapéuticas, ha logrado disminuir el impacto en la
salud de los individuos que padecen AR.
Así, las metas terapéuticas que se pretende alcanzar en todos los
pacientes con AR son:
• Aliviar el dolor
• Controlar la inflamación o la actividad de la enfermedad
• Preservar la función para las actividades de la vida diaria y
laboral
• Mejorar al máximo la calidad de vida
• Retardar o prevenir el daño articular a través de una intervención temprana que evite la progresión de la enfermedad
• Inducir la remisión completa de la AR
43
El papel del médico general (o el del médico general con un
especial interés en la reumatología, según un modelo propuesto
en Inglaterra) (37), deberá ser el de identificar y diagnosticar
precozmente al paciente con artritis, realizar una intervención
terapéutica temprana y establecer una ágil interrelación con el
especialista, lo que permitiría finalmente alcanzar los objetivos
descritos previamente (38-45).
Numerosos estudios han mostrado cómo las intervenciones realizadas en los primeros dos años de enfermedad y mejor aun,
en los primeros meses de los síntomas, logran tasas de respuesta mucho más altas cuando se comparan con un manejo
más tardío. Esta evidencia soporta el concepto de la “ventana
terapéutica” y la importancia de un manejo temprano en pacientes con riesgo de desarrollar artritis persistente, erosiva o ambas
(Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (46-52).
2. Artritis indiferenciada
La AR clásicamente es descrita como una poliartritis simétrica,
persistente y destructiva, frecuentemente asociada a factor reumatoideo y/o anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados.
El diagnóstico temprano es complicado dada la ausencia de
pruebas específicas y de criterios diagnósticos para la enfermedad en sus primeras fases (53), haciendo que la artritis inflamatoria temprana sea frecuentemente indiferenciada. Diversos
grupos han propuesto que frente a un paciente con diagnóstico
de artritis inflamatoria se intente eliminar otras causas de artritis (ej. lupus, psoriasis, espondiloartropatías seronegativas, etc)
para luego estimar el riesgo de desarrollar artritis erosiva y/o
persistente, y finalmente proponer una terapéutica óptima. Esta
“artritis”, que aún no cumple con los criterios de clasificación
del Colegio Americano de Reumatología para AR, es conocida
como artritis indiferenciada (54, 55).
Es importante recalcar nuevamente que la AR es una entidad
seria con marcada morbimortalidad y que aun aquellos pacientes con artritis indiferenciada presentarán un patrón de destrucción articular muy semejante al observado en los pacientes con
diagnóstico de AR (56). Los datos de las “Clínicas de Artritis
Temprana” han logrado persuadir a los clínicos acerca de la particular importancia de un manejo intensivo en este subgrupo de
pacientes (57-61). Estudios muy recientes indican que el manejo
inicial “agresivo” en pacientes con artritis indiferenciada no sólo
logra un menor patrón erosivo de la enfermedad, sino que permite alcanzar tasas de curación (ausencia de enfermedad al cabo
44
de dos años de seguimiento) casi dos veces superiores que las
observadas en el grupo control (Nivel de evidencia I, grado de
recomendación A) (51, 61-65).
3. Tratamiento sintomático inicial
Antes de iniciar el tratamiento en un paciente con AR debe evaluarse la actividad de la enfermedad y la extensión de la sinovitis, el daño estructural, el estado funcional y psicosocial, la
respuesta a los tratamientos previos, la disponibilidad de medicamentos en el medio del cual procede el paciente, con quién
además se deben considerar y discutir los posibles efectos adversos, los riesgos, el monitoreo y los costos del tratamiento seleccionado.
Los AINE constituyen el grupo de medicamentos de primera
elección para el alivio sintomático del dolor y la inflamación en
la AR, pero con frecuencia no eliminan por completo esta sintomatología (66, 67); tampoco alteran el curso de la enfermedad
ni previenen la progresión del daño articular. Deben ser usados a
la menor dosis posible por el menor tiempo posible teniendo en
cuenta el balance riesgo - beneficio, particularmente en lo que
respecta a sus efectos secundarios en el tracto gastrointestinal y
el sistema cardiovascular (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (68-70).
Los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios más potentes y pueden ser utilizados por vía intraarticular o sistémica en
dosis bajas fraccionadas, en cualquier fase de la enfermedad,
ya sea que se presente un cuadro clínico refractario oligoarticular o poliarticular, o como “terapia puente”, es decir aquella
que brinda control de síntomas mientras los FARME inician su
acción. Al igual que con los AINE, la dosis debe ser escogida de
acuerdo a un balance de riesgo - beneficio favorable, intentado
utilizar la dosis más baja por el tiempo más corto posible (Nivel
de evidencia I, grado de recomendación A) (71-80).
4. Terapia individual con drogas modificadoras de la
AR
La terapia con FARME ofrece el mejor potencial para cumplir
las metas terapéuticas y se asocia con reducción de la morbilidad y la mortalidad en la AR (81, 82). Se recomienda su uso en
el paciente con más de seis semanas de inflamación articular,
aun sin diagnóstico establecido de AR, incluso antes de la apa-
45
rición de cambios erosivos. Ante una artritis erosiva y/o persistente, se debe siempre iniciar un FARME (Nivel de evidencia I,
grado de recomendación A) (23).
Los FARME se caracterizan por el inicio de acción gradual
(entre uno y seis meses), diferentes mecanismos de acción (en
muchos casos no bien comprendidos), perfiles de eficacia y toxicidad particulares, cuyo principal efecto es la inmunomodulación de la enfermedad y no la analgesia.
En pacientes con diagnóstico reciente, la droga básica para el
manejo será el metotrexate (MTX), dada su eficacia claramente
confirmada, el esquema de dosificación, el bajo costo y la seguridad. Puede ser utilizado solo o combinado (Nivel de evidencia
I, grado de recomendación A) (23, 82-88). El MTX ha mostrado
ser eficaz en el control de la progresión radiográfica de la AR
(89); como monoterapia es tan eficaz como la monoterapia con
bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) en
pacientes artritis temprana severa (menos de tres años de duración) (90-92). Puede ser usado junto con los denominados tratamientos biológicos, combinación que por lo demás muestra tener
el mejor efecto terapéutico disponible en la actualidad, tanto para
artritis establecida como para artritis temprana (93-95).
Otros agentes como la leflunomida y en menor grado la sulfasalazina (SSZ), cuentan con múltiples estudios de eficacia, comparable con la del uso del MTX en artritis, tanto temprana como
establecida (Nivel de evidencia I) (89, 96). Fármacos tales como
los antimaláricos, las sales de oro parenterales, la D-penicilamina y la azatioprina, presentan dificultades para su selección
por diversos motivos: por ejemplo, las tasas de respuesta varían
a través de los estudios clínicos o son muy bajas respecto a las
del MTX; además, algunos de estos fármacos carecen de evaluaciones en lo que respecta a la destrucción articular a través
del tiempo, o su perfil de seguridad es tan particular que limita
mucho su uso.
El grupo de fármacos que actúan bloqueando el TNF- ha mostrado diversas ventajas: rápido inicio de acción (respuesta clínica inclusive al cabo de dos a cuatro semanas de uso), utilidad
en pacientes que no mejoran con el uso de otros FARME, capacidad para frenar la progresión radiológica en combinación con
le MTX (90, 93-95). La mayor limitante de su uso es el costo,
además de sus efectos secundarios, particularmente el riesgo de
infecciones oportunistas.
Recientemente se han incluido dos nuevas alternativas para el
tratamiento de los pacientes con AR refractaria a los bloqueado-
46
res del TNF- (97, 98). Estas drogas son el rituximab y el abatacept, que han sido aceptadas, o están en proceso de aceptación
por parte de las entidades reguladoras como la FDA (Food and
Drug Administration) en Estados Unidos y el Invima en Colombia, para el manejo de AR refractaria.
Los factores que pueden influenciar la elección de la terapia
individual son la presencia de factores de riesgo para enfermedad erosiva o enfermedad persistente, la disponibilidad de
medicamentos, el costo de los mismos, los requerimientos de
monitoreo, el tiempo de espera para evaluar el beneficio, la
frecuencia de aplicaciones y el riesgo potencial de reacciones
adversas severas (23, 57-60, 65, 99-107).
5. Terapia combinada
Para optimizar el control de la enfermedad, la mayoría de los
reumatólogos utilizan combinaciones de dos o tres FARME,
especialmente en aquellos pacientes con respuesta parcial o
incompleta a la terapia, o en quienes la enfermedad se ha tornado previamente refractaria a varios FARME. Diferentes estudios clínicos han mostrado un incremento de la eficacia y un
aceptable perfil de toxicidad, cuando se utilizan combinaciones
como la de corticoides, MTX y SSZ (105, 108), o mejor aun
la de bloqueadores del TNF- con MTX (Nivel de evidencia
I, grado de recomendación A) (90, 93-95). Se debe también
considerar el inicio temprano de la terapia combinada en los
pacientes con marcadores de mal pronóstico desde la evaluación inicial (11, 23, 109-111). En pacientes con actividad persistente, la forma de hacer las combinaciones de manera secuencial
o aditiva sigue generando controversia (112) y se realizan según
el criterio y preferencia del reumatólogo tratante, ya que aún
se requieren estudios para demostrar cuál es la combinación de
FARME más efectiva. Los esquemas más utilizados se han evaluado en diversos estudios clínicos, tal como se presenta a continuación.
Escala descendente o en cascada: en la cual se comienza con dos
o más medicamentos y a medida que se controla la actividad
inflamatoria, éstos pueden ser retirados gradualmente (105).
Escala ascendente o en escalera: consistente en adicionar paula-
tinamente uno o más medicamentos, si el control de la actividad
de la enfermedad no es el adecuado. Se ha utilizado este diseño
en pacientes con respuesta inadecuada al MTX, para la administración de medicamentos recientemente disponibles como la
47
terapia biológica dirigida contra el TNF- (90, 93-95, 113).
Terapia paralela: se administran varios medicamentos simultá-
neamente. La combinación de MTX, SSZ e hidroxicloroquina,
mostró mayor eficacia que la utilización del MTX de manera
individual o la combinación de hidroxicloroquina más SSZ (28,
114).
Estrategia de la sierra: ideada por Fries (115) al inicio de la
década de los 90 con el fin de mantener bajos niveles de actividad de la enfermedad, consiste en iniciar tempranamente y
modificar tantas veces como sea necesario las diversas combinaciones de FARME, retirando o adicionado medicamentos de
acuerdo al control clínico observado.
6. Necesidad de una adecuada motorización
El contar con una evaluación precisa de la actividad de la enfermedad a través de escalas que permiten establecer un puntaje
(clinimetría), ha permitido también el identificar pacientes no
controlados y ajustar adecuadamente su medicación. Esta evaluación periódica de la actividad de la enfermedad también se ha
utilizado como guía en la disminución de fármacos para aquellos pacientes que se encuentran controlados con baja actividad
clínica (116, 117).
En estudios recientes se ha observado que la tasa de remisión en
pacientes manejados de acuerdo a los resultados de la clinimetría, puede ser hasta de 2.5 veces superior en comparación con la
tasa de remisión observada en pacientes tratados de acuerdo al
enfoque tradicional, basado en la decisión individual del reumatólogo (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (113,
118, 119).
7. Pacientes de alto riesgo
Se deben distinguir varios tipos de factores de riesgo: aquellos
que intentan identificar a los pacientes con artritis persistente
y aquellos que buscan pacientes con destrucción articular (bien
sea temprana o la artritis erosiva que progresa). La Tabla 1
muestra el riesgo relativo de algunos de los factores de riesgo
identificados que permiten diferenciar la artritis persitente de
la autolimitada y la artritis persistente erosiva de la no erosiva
(Nivel de evidencia III b, grado de recomendación B) (120).
48
Tabla 1. Predicción de desenlace acorde a variable clínicas y
serológicas
Modelo
Auto limitada
Persistente NO
erosiva
Persistente
erosiva
Persistente
Riesgo
relativo
Puntaje
Riesgo
relativo
Puntaje
2.5
2
1.0
0
6 meses
55
3
1.4
0
Rigidez matinal 1 hora
2.0
1
2.0
1
Artritis en 3
grupos articulares
1.7
1
1.7
1
Prueba de dolor
compresión bilateral de MTF
1.6
1
3.8
2
Factor reumatoideo (+) 5UI
3.0
2
3.0
2
Anti CCP 92 UI
4.6
3
4.6
3
Erosiones Rx manos o pies
2.7
2
Duración de síntomas
6 sem <6 meses
infinito infinito
Visser H, et al. Arthritis Rheum 2002;46:357-365.
8. Enfoques terapéuticos de importancia
Hay diversos enfoques que han mostrado ser eficaces en el control de la actividad de la enfermedad. El primero de ellos es el
adecuado uso de los medicamentos; esto quiere decir que hay
que conocer las dosis correctas, se deben identificar oportunamente y disminuir o prevenir los efectos secundarios, y utilizar
las combinaciones necesarias cuando la evidencia de actividad
clínica así lo indique, incluyendo en ocasiones el uso de medicamentos que hayan fallado previamente (121). Otro enfoque,
comentado previamente, es el de basar el tratamiento en un
estricto monitoreo con clinimetría. El último de estos enfoques,
consistente en intervenir el proceso de inflamación tan temprano
como sea posible, se intenta englobar en las denominadas “clínicas de artritis temprana”. Esta estrategia se basa en el uso de
los medicamentos en etapas muy precoces de la enfermedad,
incluso desde la sexta semana de los síntomas, esquema que ha
mostrado no sólo mejor control clínico, sino mejores tasas de
remisión de la artritis (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (23, 118, 122, 123).
49
9. Criterios de referencia al especialista
El médico de atención primaria es pieza fundamental en el tratamiento integral de la AR, ya que su aporte es esencial en lo que
se refiere al diagnóstico precoz y la remisión al especialista. El
reumatólogo, por su conocimiento y experiencia en esta patología, se considera el indicado para encabezar el equipo de manejo
multidisciplinario. Emery y colaboradores (38) han recomendado que los pacientes con AR sean tratados por reumatólogos,
dado que el manejo especializado se asocia a una menor progresión de la enfermedad y una evolución hacia un mejor pronóstico, concepto sustentado en múltiples estudios (39-42, 124).
Las guías del EULAR (grupo ESCISIT) proponen que pacientes
con dolor, edema y rigidez de una o más articulaciones por más
de seis semanas, luego de la evaluación por un médico general,
sean remitidos a un especialista para su adecuado diagnóstico
y lograr así diseñar estrategias de manejo intensivas (Nivel de
evidencia I, grado de recomendación A) (23).
Otros criterios de referencia son:
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Artritis refractaria persistente, independientemente del tratamiento.
• Enfermedad avanzada o terminal.
• Alteraciones en los resultados de laboratorio que incluyan
factor reumatoideo y reactantes de fase aguda persistentemente elevados.
• Presencia de alteraciones radiológicas.
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CAPITULO 3
Fármacos para el tratamiento de la
artritis reumatoide
C
omo se estableció en la introducción de las presentes Guías,
el resultado de los tratamientos instaurados en forma convencional para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) es
desalentador, si se tienen en cuenta los últimos 30 años. En
efecto, estos tratamientos han tenido un pobre impacto sobre
el deterioro del estado funcional, la calidad de vida y el estado
global de salud de los pacientes. Diversos factores podrían explicar los resultados mediocres obtenidos con la terapia convencional:
• La incapacidad de los pacientes para continuar tomando los
medicamentos antirreumáticos durante períodos prolongados.
• Los efectos iatrogénicos de la terapia prolongada con glucocorticoides.
• La relativa ineficacia de las terapias antirreumáticas.
Actualmente se acepta a nivel internacional el término de droga
o medicamento modificador del curso de la artritis reumatoide o
de fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, para
designar los fármacos que disminuyen la inflamación, retardan
la aparición del daño radiológico y reducen la progresión del
deterioro articular. En 1991 la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y la Liga Internacional de Lucha Contra el Reumatismo
(ILAR), constituyeron un grupo de trabajo con el fin de establecer una clasificación adecuada de los medicamentos utilizados
en el tratamiento de la AR, que fue publicada en 1993 (1).
Es por eso que el control de la enfermedad es difícil de atribuir
a un medicamento; en la actualidad, el resultado que más se
aproxima a un verdadero control de la enfermedad se obtiene
gracias a una estrategia terapéutica multidisciplinaria liderada
por el médico reumatólogo. Se considera que el plazo mínimo
para obtener este control es de 12 meses y la referencia al éxito
del mismo debe expresarse en términos de un año de control,
dos años de control, etc. (1).
61
Gracias a la adecuada comprensión de los mecanismos etiopatogénicos de la AR, al advenimiento de nuevos medicamentos
más eficaces y seguros, a la mejor adhesión a los tratamientos
por parte de los pacientes y a la comprensión de la necesidad de
un abordaje multidisciplinario para esta enfermedad sistémica,
el pronóstico de estos enfermos está cambiando.
1. Antiinflamatorios no esteroideos
Han sido designados tradicionalmente como antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) los medicamentos que ejercen su acción
mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a través
del bloqueo de la enzima ciclooxigenasa, por lo cual sus principales efectos son: analgésico, antipirético y antiinflamatorio.
Los AINE han sido utilizados por años en el tratamiento de la
AR sin evidencia de que puedan modificar el curso de la misma.
El objetivo de la administración de estos medicamentos debe
ser el control del dolor y de la inflamación. Estos fármacos
reducen los signos y los síntomas de la inflamación, pero no
tienen efecto sobre los factores desencadenantes, no actúan en
las lesiones de tipo proliferativo que acompañan a esta enfermedad y que son responsables del daño articular, ni sobre la sinovitis persistente; por lo tanto, no deben ser considerados como una
monoterapia suficiente para el control adecuado de la AR (2).
Los AINE han sido utilizados por años en el tratamiento de la
AR sin evidencia de que puedan modificar el curso de la misma;
por lo tanto, no deben ser considerados como una monoterapia
suficiente para el control adecuado de la enfermedad.
Se ha dilucidado el mecanismo de acción de los AINE a través
de la inhibición de las dos isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX), COX-1 y COX-2 (3). En este sistema, la COX-1
es una enzima constitutiva o estructural, distribuida en los diferentes tejidos (estómago, riñón, etc.), sobre la cual no tienen
efecto los glucocorticoides. Esta enzima regula varias funciones
fisiológicas mediadas por prostaglandinas, dentro de las cuales
se incluyen la modulación de la resistencia vascular periférica
y del flujo renal, la excreción renal de sodio y la producción de
renina.
La COX-2 es inducida por interleuquinas y mitógenos (interleuquina -1, factor de crecimiento transformante beta, factor
de necrosis tumoral, endotoxinas y factores de crecimiento de
fibroblastos). Los glucocorticoides ejercen un efecto inhibidor
sobre esta enzima, que se encuentra localizada principalmente
62
en los monocitos, los macrófagos activados, las células sinoviales y los fibroblastos, y cuya función sería primordialmente la de
responder a ciertos procesos inflamatorios.
La inhibición selectiva de la COX-2 ocasiona una importante
disminución del proceso inflamatorio, sin algunas de las consecuencias asociadas a la inhibición de las funciones fisiológicas
de la COX-1. La repercusión clínica de este fenómeno es la inhibición del dolor y la inflamación con menor toxicidad en ciertos órganos o sistemas en los que las prostaglandinas tienen una
importante actividad, principalmente a nivel gástrico. Actualmente se sabe que la COX-2 se puede expresar de manera constitutiva en algunos tejidos, como el riñón.
Se han postulado dos requisitos básicos para definir la selectividad de un AINE sobre la isoenzima COX-2:
• A concentraciones terapéuticas, el medicamento no debe inhibir la actividad de la COX-1 en los sitios más representativos:
mucosa gástrica y agregación plaquetaria.
• La expresión clínica de lo anterior se traduce en una disminución de los eventos adversos más comunes producto de la inhibición de la COX-1, principalmente a nivel gastrointestinal:
úlceras, obstrucción, perforación o hemorragia (4).
La aparición reciente de productos con efecto predominante
sobre la isoforma COX-2 o con una alta relación inhibiciónCOX-2/inhibición-COX-1, ha llevado a algunos autores a proponer una nueva clasificación para los AINE dependiendo de su
selectividad sobre la isoenzima COX-2 (4):
I.
AINE convencionales: ver Tabla 1.
II. AINE selectivos COX-2: meloxicam, diclofenac, nimesulide, nabumetona, acetamicina.
III. AINE específicos COX-2: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
etoricoxib, lumiracoxib.
En la Tabla 2 se encuentra la clasificación de los AINE con respecto a la selectividad por la COX-2. En lo referente a los inhibidores específicos COX-2, en la actualidad existen en el mercado
de Colombia el celecoxib y el lumiracoxib.
1.1 AINE convencionales
Se dispone en el mercado de un número importante de AINE
con diferentes características en su estructura, aunque todos
63
64
150 mg
150 mg
INDOMETACINA
2-3 g
Dosis/día
DICLOFENAC
DERIVADOS DEL ACIDO
ACETICO
ACIDO ACETIL SALICILICO
DERIVADOS DEL ACIDO
SALICILICO
CLASE
Nombre genérico
Tabla 1. Antiinflamatorios no esteroideos.
Indocid cap x 25, 50 y 75 mg, sup x 100 mg,
amp x 50mg. Indometacina cap x 25 mg
Voltaren grag x 50mg,amp x 75 mg y sup x 100mg
Voltaren Retard grag x 100 mg
Diclofenac grag x 25 y 50 mg, amp x 75 mg
Artrites grag x 75 mg
Artrites Retard grag x 120 mg, amp x 75 y 100 mg
Fenamed grag x 50 mg, amp x 75 mg
Aspirina, Asawin, Rodhine tab x 500 mg
Ascriptín tab x 300 mg Bufferin tab x 324 mg
Ecotrin grag x 324 y 650 mg
Nombre comercial y presentación
2.4 horas +/- 0.4
1 hora
15 min
Vida media
N.D.
Evidencia 1,
recomendación A
N.D.
Nivel de
evidencia
65
1g
225 mg
NAPROXENO
KETOPROFENO
40 mg
20 mg
PIROXICAM
TENOXICAM
DERIVADOS DEL OXICAM
2.4 g
IBUPROFENO
DERIVADOS DEL ACIDO
PROPIONICO
Tilcotil, Drugxicam, Mitrotilk, Tenoxicam,
Zolimin tab x 20mg
Feldene cap x 10 y 20 mg, amp x 20 y 40 mg
Feldene-D tab solubles x 20 mg, cap x 10 y 20 mg
Stopen cap x 20 mg
Monidem cap x 20 mg
Proxigel cap x 10 y 20 mg
Medoptil tab x 20 mg
Profenid cap x 100 mg, tab x 100 y 200 mg, amp x
100 mg, sup x 100 mg
Naprosyn cap x 250 mg, tab x 500 mg
Naprosyn Retard tab x 750 y 1.000 mg, amp x 500mg
Apronax tab x 275 y 100 mg, susp x 125mg/5ml
Motrin, Diantal, Advil grag x 200, 400, 600, 800 mg
Tabla 1. Antiinflamatorios no esteroideos. Continuación.
72 horas
48 horas+/- 8
1.8 horas +/- 0.3
14 horas +/- 1
2 horas +/- 0.5
N.D.
N.D.
N.D.
Evidencia 1,
recomendación A
Evidencia 1,
recomendación A
66
200 mg
1-2 g
NIMESULIDE
NABUMETONA
100-400 mg
LUMIRACOXIB
Prexige tab x 100 y 400 mg
Celebrex cap x100 y 200 mg
Naburen, Ainetone, Nadorex, Visadol tab x 500
y 1000 mg
Ainex, Suprein, Nimesulid tab x 100 mg
Mobic tab x 7.5 mg y 15 mg, amp x 15 mg
3 a 6 horas
11 horas
23 horas +/- 4
4 horas
20 horas
Evidencia 1,
recomendación A
Evidencia 1,
recomendación A
N.D.
N.D.
Evidencia 1,
recomendación A
N.D. = sin información disponible; tab = tabletas; grag = grageas; sup = supositorios; amp = ampollas; cap = cápsulas; Susp = suspensión.
200-400 mg
CELECOXIB
INHIBIDORES ESPECIFICOS
DE LA COX-2
15 mg
MELOXICAM
Tabla 1. Antiinflamatorios no esteroideos. Continuación.
Tabla 2. Clasificación de los AINE de acuerdo a la selectividad por la
COX-2.
Medicamentos
COX-1 selectivos
Relación IC50 COX-2/ IC50 COX-1
Aspirina
5.25/163
Diclofenac
0.06/7.59
Ibuprofeno
0.8/53
Indometacina
5.2/60
Ketoprofeno
4.6
Naproxeno
0.59/59
Ácido mefenámico
20
Piroxicam
7.7/300
Tenoxicam
1.34
COX-2 preferenciales
Etodolaco
0.8
Meloxicam
0.01/0.8
Nimesulide
0.01/0.9
COX-2 específicos
Celecoxib
0.00027
Rofecoxib
0.001
Valdecoxib
0.006
Etoricoxib
0.003
Adaptada de: Osiri M, Moreland L. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors:
A new choice of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. Arthritis
Care Res 1999; 12: 359-362.
actúan a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa. La frecuencia
de administración de los AINE dependerá en gran parte de la
vida media. En la Tabla 1 se enumeran algunas de las principales
características de los AINE.
Los efectos adversos se pueden presentar a muchos niveles y es
necesaria la monitorización estricta para prevenirlos. Los más
importantes de todos son los efectos gastrointestinales, hematológicos y renales, y en el caso de los inhibidores específicos
COX-2, los efectos cardiovasculares.
Los efectos gastrointestinales de los AINE adquieren trascendental importancia en los pacientes con AR, por ser uno de los
grupos de medicamentos de mayor consumo. Prácticamente son
67
prescritos durante todas las etapas de la evolución de la enfermedad (5-7).
Estos efectos pueden ser clasificados en tres grandes grupos:
• Dispepsia: náuseas, vómito, epigastralgia, dolor abdominal,
distensión abdominal. Puede estar presente hasta en 50% de
los pacientes que los toman y es una causa frecuente de su
interrupción (20% al cabo de seis meses).
• Lesiones de la mucosa: úlceras establecidas diagnosticadas por
endoscopia o radiografía, las cuales en su gran mayoría son
asintomáticas.
• Complicaciones gastrointestinales severas: hemorragia catastrófica y perforación.
En 1996 fueron informados los resultados de un estudio prospectivo que contempló el seguimiento de 1921 pacientes por
un periodo de 2.5 años (8). La incidencia global de reacciones
gastrointestinales fue de 15%; de éstas, 2.2% requirieron hospitalización por ser reacciones severas. Se considera que la mortalidad por hemorragia gastrointestinal en pacientes reumáticos
que consumen AINE puede ser de 0.22% por año (OR 6.77),
cifra al parecer baja, pero que se ve potenciada por la inmensa
cantidad de consumidores durante períodos prolongados. En
Estados Unidos la mortalidad por hemorragia gastrointestinal
asociada a los AINE ha sido comparada a la del SIDA en el año
de 1998, lo que refleja la magnitud del problema.
Se han identificado algunos factores de riesgo para desarrollar
hemorragia gastrointestinal en pacientes que consumen AINE
(6):
•
•
•
•
•
•
•
•
Edad mayor de 65 años
Problemas médicos coexistentes
Uso de glucocorticoides orales
Historia de úlcera péptica
Historia de hemorragia gastrointestinal
Uso de anticoagulantes
Uso combinado de AINE
Presencia de Helicobacter pylori
1.2 AINE selectivos COX-2
Meloxicam
Se han informado los resultados de varios ensayos clínicos
controlados por sorteo (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A), que han establecido la seguridad y la eficacia
68
terapéutica del meloxicam en pacientes con AR activa (9, 10).
Estos estudios evaluaron 830 pacientes que recibieron dosis de
7.5 y 15 mg al día. Se consideraron como puntos primarios
la incidencia de eventos gastrointestinales y el estado de actividad global de la enfermedad evaluado por el paciente y por el
médico, así como el número de articulaciones sensibles o dolorosas. Se utilizó como comparador activo el naproxeno a dosis
de 500 y 750 mg al día por vía oral. El promedio de seguimiento
fue de seis meses. Los eventos gastrointestinales en general
se presentaron en 30% de los pacientes que recibieron meloxicam y en 44% de los que recibieron naproxeno. Los retiros por
eventos adversos gastrointestinales graves fueron de 0.8% y de
3.9%, respectivamente. En cuanto a la eficacia terapéutica no se
encontraron diferencias significativas en los parámetros evaluados. Los resultados de estos estudios sustentan que la eficacia
terapéutica del meloxicam es comparable a la del naproxeno,
con un mejor perfil de seguridad gastrointestinal.
Nimesulide
No existen en la literatura estudios publicados con un nivel de
evidencia importante como el que respalda los resultados de la
eficacia y seguridad terapéutica de otros AINE. Sin embargo,
estudios in vitro e in vivo han demostrado que el nimesulide
tiene una selectividad 5 a 20 veces superior sobre la COX-2 que
sobre la COX-1 (11).
Los resultados de un estudio clínico controlado, multicéntrico
de brazos cruzados (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B), comparó 100 mg de nimesulide dos veces día con 500
mg de naproxeno dos veces al día, en 36 voluntarios sanos por
un período de dos semanas. Se evaluaron la seguridad gastrointestinal y el efecto bioquímico sobre la actividad de la COX-1
y la COX-2. La endoscopia al final del estudio demostró la
presencia de úlceras en uno de los individuos durante el régimen con nimesulide comparado con 16 en el de naproxeno
(p<0.001). Cuando se determinó la caída de la producción de
prostaglandinas (actividad COX-1) en una biopsia de la mucosa
gástrica, fue mucho mayor en el grupo de naproxeno (p<0.01).
La producción sérica de tromboxano A1 (actividad COX-1) fue
inhibida en 98% en el grupo de naproxeno y en 29% en el de
nimesulide (p<0.001). La actividad sobre la COX-2 fue establecida mediante el bloqueo de la producción sérica de prostaglandina (PG) E2 después de la inducción con lipopolisacárido, la
cual disminuyó en 93% en el grupo del nimesulide, en comparación con 64% en el grupo de naproxeno (p<0.05). Estos resul-
69
tados parecen respaldar la selectividad COX-2 del nimesulide,
con base en la presencia de menos eventos gastrointestinales y
una relación favorable inhibición-COX-2/inhibición-COX-1 en
los marcadores séricos (12).
1.3 AINE específicos COX- 2
No existe duda acerca de la eficacia de los AINE específicos
COX-2 en AR. De hecho, se han desarrollado nuevas moléculas
además del rofecoxib y el celecoxib, tales como el valdecoxib,
el etoricoxib y el lumiracoxib, pero en la actualidad hay controversias respecto a su seguridad (efecto de clase?) y se esperan
nuevos análisis de estudios a largo plazo.
A continuación describiremos los principales estudios de eficacia y seguridad en este grupo de medicamentos.
1.3.1 Estudios acerca de la seguridad gastrointestinal
Celecoxib
Para evaluar la seguridad gastrointestinal del celecoxib se realizaron estudios clínicos controlados (13, 14) que incluyeron
un total de 4469 pacientes con diagnóstico de AR y osteoartritis (OA), quienes recibieron 400 mg al día de celecoxib por
vía oral, durante un período promedio de seis meses. Se utilizó
como comparador activo el ibuprofeno (2400 mg al día), o el
diclofenac 150 mg al día, y se permitió el consumo de aspirina
(ASA) a dosis menores de 325 mg al día. Los resultados mostraron una disminución significativa en el total de úlceras gastrointestinales sintomáticas y en la incidencia de úlceras complicadas
(perforación, hemorragia, obstrucción) en el grupo de pacientes
que recibieron celecoxib (2.8% versus 3.54%, p=0.04 y 0.76%
versus 1.45%, p= 0.02). Esta diferencia se mantuvo al estratificar a los pacientes que no recibieron ASA. Con los resultados obtenidos se puede establecer que el celecoxib mostró
una menor incidencia de eventos gastrointestinales que los otros
AINE, para un nivel de eficacia terapéutica similar (Nivel de
evidencia 1, grado de recomendación A).
Rofecoxib
La experiencia con el rofecoxib fue informada con la publicación del estudio VIGOR. Se trata de un estudio clínico controlado (15), adelantado en 8076 pacientes, con un seguimiento
70
promedio de nueve meses durante los cuales se evalúo la incidencia de eventos gastrointestinales en pacientes que recibieron
50 mg al día de rofecoxib, en comparación con los que recibieron 1g al día de naproxeno. Aun cuando se trata de un estudio de
seguridad, se evaluó la eficacia terapéutica utilizando el grado
de actividad global de la enfermedad medida por el médico y
por el paciente, así como el estado global de salud. Los resultados de las evaluaciones de eficacia fueron similares para los dos
grupos durante el seguimiento. La incidencia de eventos gastrointestinales fue de 2.1/100 pacientes-año de seguimiento en
el grupo de rofecoxib, en comparación con 4.5/100 pacientesaño en el grupo de naproxeno. Los eventos gastrointestinales
mayores como hemorragia, perforación y obstrucción, fueron
de 0.6/100 pacientes-año para el rofecoxib en comparación con
1.4/100 pacientes-año para el naproxeno. En este estudio no se
permitió el uso de ácido acetil salicílico a bajas dosis como profilaxis para eventos cardiovasculares. Los resultados muestran
que la eficacia del rofecoxib fue similar a la del naproxeno para
el tratamiento de pacientes con AR. Igualmente muestran una
frecuencia significativamente menor de eventos gastrointestinales en el grupo que recibió el primer medicamento.
La eficacia y la seguridad terapéutica del rofecoxib han sido
establecidas en varios estudios que lo comparan con el ibuprofeno, el diclofenac y el placebo (16, 17). Al comparar con los
AINE, se han obtenido resultados similares en cuanto al control
del dolor y de la actividad general de la enfermedad informada
por el paciente y el médico, al grado de rigidez y al número de
articulaciones sensibles. La incidencia de eventos gastrointestinales ha sido similar a la obtenida en los pacientes que recibieron placebo (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A).
Lumiracoxib
El estudio TARGET (The Therapeutic Arthritis Research and
Gastrointestinal Event Trial) incluyó 18.325 pacientes y comparó lumiracoxib (400 mg diarios) con naproxeno (500 mg dos
veces al día) e ibuprofeno (800 mg tres veces al día) (18, 19);
24% de los pacientes recibieron ASA concomitantemente. En
pacientes tratados con lumiracoxib, la incidencia de complicaciones ulcerosas superiores fue dos veces más baja que en los
pacientes tratados con los otros AINE, siendo esta diferencia
significativa. En el subgrupo de pacientes tratados con ASA concomitante, no se encontraron diferencias significativas (Nivel de
evidencia 1, grado de recomendación A) (19).
71
1.3.2 Estudios acerca de la seguridad cardiovascular
La COX-1 es expresada constitutivamente en los cultivos de
células endoteliales y en las células del músculo liso vascular,
mientras que la COX-2 se induce por el estímulo de citoquinas,
factores de crecimiento ésteres de forbol y lipopolisacárido.
Estas observaciones sugieren que la COX-2 es importante en la
formación de prostaciclina que se presenta en los síndromes de
agregación plaquetaria (20); el uso de inhibidores COX-2 puede
disminuir la excreción urinaria de prostaciclina y los niveles de
producción de la misma. Si se tiene en cuenta que la prostaciclina juega un papel importante en los mecanismos de defensa
que limitan las consecuencias de la hiper-agregación plaquetaria, valdría la pena preguntarse si la inhibición de la COX-2
incrementa el riesgo de trombosis. El conocido estudio VIGOR
(Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) (15), demostró que
el infarto agudo de miocardio, la apoplejía no fatal y la muerte,
fueron más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con
rofecoxib que en aquéllos tratados con naproxeno (0.8% versus
0.4%, p<0.05). Sin embargo, en el estudio CLASS (Long-Term
Arthritis Safety Study), que comparó celecoxib con ibuprofeno
y diclofenac, no se demostró diferencia en los eventos cardiovasculares (13). A pesar de estos estudios, en años subsiguientes
un cúmulo de evidencia epidemiológica sugirió que los pacientes que tomaban rofecoxib presentaban un mayor riesgo de
desarrollo de enfermedad cardiovascular y apoplejía, por lo cual
a mediados de 2004 el rofecoxib fue retirado del mercado (21,
22). Posteriormente, Bresalier y colaboradores (23) informaron
los hallazgos de 2586 pacientes con historia de adenomas colorectales, aleatorizados para recibir 25 mg de rofecoxib versus
placebo, y encontraron que el riesgo relativo de eventos trombóticos fue de 1.95 en los pacientes asignados a rofecoxib (IC
95%, 1.19-3.11, p=0.008).
Más recientemente, el estudio APC evaluó la presencia de eventos cardiovasculares en pacientes con adenomas colorrectales,
aleatorizados para recibir celecoxib o placebo. En estos 2035
pacientes se encontró un incremento de los eventos cardiovasculares, relacionado con la dosis así: con dosis de 200 mg al día el
riesgo relativo de eventos cardiovasculares fue de 2.3 (IC 95%,
0.9-5.5), mientras que con dosis de 400 mg al día el riesgo se
elevó a 3.4 (IC 95%, 1.4-7.8) (24).
Con respecto al parecoxib y al valdecoxib, se realizó un estudio
destinado a evaluar los efectos adversos en pacientes sometidos
a cirugía cardiaca, a quienes se administró la medicación como
analgésico por 10 días y fueron seguidos por 30 días. Se demos-
72
tró que los eventos cardiovasculares fueron significativamente
más frecuentes en el grupo de parecoxib y valdecoxib, en comparación con el grupo de placebo, con un riesgo relativo de 3.7
(IC 95%, 1-13.5, p=0.03) (25).
En cuanto al lumiracoxib, los eventos cardiovasculares como el
infarto agudo del miocardio (IAM) silente y no fatal, el evento
cerebrovascular (ECV) o la muerte de origen cardiovascular
(26), estuvieron presentes en el mismo número de pacientes en
el grupo de lumiracoxib que en el grupo de los otros AINE
(0.65% versus 0.55%, p=0.5074). Los pacientes que no recibieron tratamiento cardioprotector con ASA no mostraron diferencias significativas en los eventos cardiovasculares. En el
subestudio de naproxeno, hubo tendencia hacia un incremento
del IAM con lumiracoxib (0.21% versus 0.38%, p=0.1471) en
comparación con el subestudio de ibuprofeno, en el cual una
más baja incidencia de IAM fue observada con lumiracoxib
(0.16% versus 0.11%, p=0.4833) (18).
Dado que los datos con los cuales se establecieron los resultados
de los metaanálisis en cuanto a la seguridad cardiovascular son
producto de estudios cuyo objetivo primario no fue determinar
el número de eventos cardiovasculares, éstos deben interpretarse
con precaución.
Es claro que los AINE específicos COX-2 constituyen un avance
en el tratamiento de la AR y que su mayor beneficio es la mejor
seguridad gastrointestinal, producto de su mecanismo de acción.
En los pacientes que requieren una terapia antiagregante concomitante por riesgo cardiovascular, se podría perder este efecto.
Los COX-2 específicos deben reservarse básicamente para los
individuos con factores de riesgo para toxicidad gastrointestinal
o con intolerancia a los AINE tradicionales.
Hasta la fecha los resultados contradictorios sobre el potencial
aterogénico de varios AINE e inhibidores selectivos COX-2
podrían atribuirse a:
• Diferencias epidemiológicas en los grupos de estudio.
• Las indicaciones primarias para el tratamiento.
• Diferencias en los periodos de los estudios.
• Otros factores dependientes del diseño de los estudios.
En el curso de cualquier tratamiento con AINE la indicación
individual debe revisarse regularmente, deben evitarse cursos
innecesarios de tratamiento y evaluar alternativas para el manejo
73
del dolor con mínimos efectos secundarios y adecuada eficacia.
Los inhibidores selectivos COX-2 continúan siendo una alternativa en pacientes con bajo riesgo cardiovascular que han
experimentado eventos severos gastrointestinales, especialmente
durante el tratamiento con AINE. No deben ser utilizados en
pacientes con alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.
Deben evitarse suspensiones abruptas de AINE, ya que es posible un efecto vascular de rebote en pacientes con enfermedades
inflamatorias sistémicas (27).
En la Tabla 3 se resumen algunas recomendaciones concernientes al uso de AINE y de inhibidores COX-2 en individuos sin
factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o gastrointestinal, así como en pacientes con mayor riesgo de presentar
dichas complicaciones.
En cuanto a la prescripción de AINE, mientras no existan otras
evidencias, se recomienda:
• Que el uso de los coxib obedezca a un juicio racional; deben
indicarse en aquellos pacientes que realmente tengan una
mayor posibilidad de presentar una complicación gastrointestinal.
• Asociar siempre cardioprotección con ASA u otros antiagregantes plaquetarios, en las personas en que esté indicada.
• Elegir la terapia antiinflamatoria más adecuada para cada
paciente, valorando siempre los riesgos cardiovasculares y la
condición clínica.
• Deben utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, falla renal o hipovolemia.
• Evitar suspensiones abruptas de AINE.
2. Glucocorticoides
Tradicionalmente los glucocorticoides han sido considerados
medicamentos eficientes y de rápida acción en el control de los
síntomas y los signos de la inflamación en pacientes con AR. Sin
embargo el papel de éstos a mediano y largo plazo ha sido objeto
de discusión (28). Existe alguna evidencia de que los glucocorticoides a bajas dosis (10 mg/día de prednisolona), pueden disminuir la aparición de erosiones. En una revisión de la literatura
realizada por la Biblioteca Cochrane (29, 30), se identificaron
nueve estudios (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación
A), que evaluaron la eficacia terapéutica de bajas dosis de esteroides durante seis meses de administración. Aunque la mayoría
74
Tabla 3. Recomendaciones para el uso de AINE y de inhibidores de la
COX-2 según factores de riesgo.
Riesgo
gastrointestinal
Negativo
Positivo
Edad
Historia de úlcera
Enfermedad general
Tratamiento con corticoides
Anticoagulación
Riesgo
cardiovascular
Negativo
A
AINE
No necesaria la
protección
gástrica.
Riesgo GI mínimo
C
COX-2 o AINE + IBP
Inhibición de bomba de
protones no reduce riesgo de
AINE sobre el tracto GI
bajo
Positivo:
Historia de IAM
Angina de pecho
Enfermedad cerebrovascular
Accidente isquémico transitorio
Cirugía de revascularización
B
AINE + ASA
Medicación junto
con IBP
reduce riesgo GI
restante
D
AINE + ASA + IBP o
COX-2 + ASA + IBP
COX-2 en cambio de AINE
mantiene protección tracto
GI bajo
ASA convencional tiene
menor riesgo en el tracto
GI bajo que el ASA de liberación sostenida.
Adaptada de: Bolten WW. Problem of the atherothrombotic potential of
non.-steroidal anti-infammatory drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65:7-13.
IAM: infarto agudo del miocardio. GI: gastrointestinal. ASA: aspirina.
IBP: inhibidor de la bomba de protones.
La infección por Helicobacter pylori y el uso de los AINE independientemente incrementan el riesgo de enfermedad úlcero-péptica y sangrado
gastrointestinal.
Los trastornos dispépticos son tratados con inhibidor de bomba de protones; si los síntomas dispépticos persisten es necesaria la endoscopia.
de los estudios no fueron aleatorizados, el metaanálisis concluyó
que los esteroides controlaron de manera adecuada, con respecto
al placebo, el número de articulaciones inflamadas y dolorosas,
el dolor y el estado funcional del paciente. Su eficacia terapéutica
fue comparable o ligeramente superior a la de la cloroquina.
En general, existen datos que indican que la administración de
glucocorticoides a bajas dosis durante los períodos tempranos
de la enfermedad (31, 32) puede potenciar el efecto de otros
75
antirreumáticos y retardar la aparición de la destrucción articular (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B). Su uso
en la práctica clínica dependerá del balance establecido entre el
beneficio y los efectos secundarios a largo plazo.
El uso de los glucocorticoides en la práctica clínica dependerá
del balance establecido entre el beneficio y los efectos secundarios a largo plazo.
Existen indicaciones claras para la administración de glucocorticoides en los pacientes con AR:
• Complicaciones extra-articulares. Tratamiento de la vasculitis,
la mononeuritis múltiple, la fibrosis intersticial pulmonar rápidamente progresiva, la arteritis coronaria, la glomerulonefritis
asociada a la AR y el compromiso sistémico grave dado por
fiebre y dolor articular intenso. Las dosis aceptadas oscilan
entre 40 y120 mg/día.
• Terapia puente. Útil para el control de los síntomas mientras
se alcanza la respuesta terapéutica con los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. La dosis aceptada es
de 7.5mg/día.
• Exacerbaciones de la enfermedad. La administración de
1mg/kg/día de prednisolona está justificada durante las exacerbaciones severas de la enfermedad en las cuales pueda
existir un compromiso sistémico.
• Terapia intraarticular. El uso de inyecciones intraarticulares
con componentes de liberación lenta es particularmente útil en
pacientes que presentan una actividad inflamatoria restringida
a unas pocas articulaciones.
La toxicidad de los glucocorticoides es ampliamente conocida y
familiar para la mayoría de los médicos; dentro de los principales efectos colaterales se destacan:
• Los efectos gastrointestinales, con formación de úlceras pépticas cuyas complicaciones, como la hemorragia, pueden comprometer severamente al paciente; también está descrita la
pancreatitis.
• La osteopenia y aparición de fracturas secundarias a la osteoporosis, adquieren trascendental importancia.
• Los efectos secundarios oculares, con la formación de cataratas y glaucoma.
• El compromiso músculo-esquelético, como la miopatía y la
necrosis aséptica de los huesos.
76
• En el sistema nervioso central, los trastornos psiquiátricos y el
pseudotumor cerebri.
• En los sistemas cardiovascular y renal, la hipertensión arterial,
la retención de agua y sodio con producción de edemas, la
alteración del perfil de lípidos.
• A nivel endocrinológico, la alteración del crecimiento con
cierre temprano de las epífisis, la amenorrea secundaria, la
supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales y el síndrome de Cushing secundario.
• A nivel de piel, la fragilidad capilar, la alteración de la cicatrización, el acné, el hirsutismo, la púrpura, la atrofia cutánea.
• Otras manifestaciones generales, como el síndrome de suspensión de esteroides, la ganancia de peso, la redistribución de
la grasa corporal (33).
Una vez se decida utilizar los glucocorticoides en el tratamiento
de la AR, se deben adelantar esfuerzos concomitantes para prevenir la aparición de la osteoporosis. La razón para lo anterior
es clara: la pérdida ósea asociada a este tratamiento es mayor
durante los primeros meses que durante los períodos subsecuentes. Conscientes de este efecto, en 2001 los expertos del
Colegio Americano de Reumatología publicaron una serie de
recomendaciones para la prevención de la osteoporosis inducida
por estos medicamentos (34).
• En general la pérdida ósea producida por los esteroides puede
ser detenida y es reversible si se suspenden antes de la semana
20 de tratamiento.
• Densitometría ósea basal para todos aquellos pacientes que
vayan a tratamiento por tres meses o más.
• Modificar otros factores de riesgo (estilo de vida sedentario,
tabaco, alcohol).
• Iniciar programa de ejercicio (siempre y cuando se soporte
peso).
• Todos los pacientes deben recibir suplencia de calcio y vitamina D.
• En pacientes con osteoporosis establecida se debe considerar
la adición de una terapia antirresortiva con bisfosfonatos (etidronato, alendronato o risedronato).
• Existe evidencia del uso de bisfosfonatos para la prevención,
con dosis menores a las del tratamiento (Nivel de evidencia 1,
grado de recomendación A).
Los esteroides pueden administrarse por vía intraarticular o
77
inyectados en tejidos periarticulares como las bursas. Aunque
existe el riesgo de infección local o atrofia de la piel y del tejido
celular subcutáneo, su uso en manos de personas entrenadas es
seguro en el tratamiento de exacerbaciones locales de la enfermedad, con un efecto importante pero habitualmente temporal.
Se recomienda no infiltrar la misma articulación en más de tres
oportunidades (35).
El tratamiento a dosis altas o en pulsos de esteroides está indicado para las manifestaciones devastadoras de la enfermedad
como la vasculitis, la enfermedad glomerular aguda o la hemorragia alveolar, o en los casos de exacerbación inflamatoria articular aguda y severa. Sin embargo, algunos autores defienden el
concepto de inducción inicial, rápida y eficiente o estrategia de
“pasos hacia abajo”. Este concepto fue evaluado en un estudio
abierto, que comparó la respuesta a un tratamiento de cinco días
con metilprednisolona a una dosis total de 3 g administrados en
días alternos, con el infliximab (inhibidor del factor de necrosis
tumoral alfa) a dosis de 3 mg /kg en pacientes refractarios a tratamiento con drogas modificadoras de la enfermedad. Aunque
los efectos a corto plazo fueron similares, no hay evidencia suficiente para recomendar la terapia de pulsos de manera habitual
en los pacientes con AR activa (Nivel de evidencia 3, grado de
recomendación C) (36).
En el futuro nuevas moléculas reemplazarán a los actuales esteroides. Los agonistas selectivos del receptor de esteroides, los
aminosteroides (lazaroides), los nitrosteroides o los esteroides
liposomales esperan ofrecer alternativas menos tóxicas e igualmente efectivas (37, 38).
No es infrecuente que en la práctica diaria algunos médicos
prescriban la aplicación de corticoides de depósito parenteral
intramuscular para crisis o exacerbación de la enfermedad; sin
embargo no hay estudios que respalden este tipo de práctica.
En la Tabla 4 se describen los glucocorticoides más utilizados en
Colombia para el tratamiento de la AR
3. Medicamentos modificadores del curso de la
artritis reumatoide
Todos los pacientes con AR son candidatos para el uso de medicamentos modificadores del curso de la AR, también conocidos
como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Estos medicamentos deben utilizarse aunque el
paciente no presente actividad inflamatoria y aun si el comienzo
78
79
Prebital tab x 5mg
Scherisolona tab x 5 mg
Medrol tab x 4mg y 16mg
Kenacort IM, amp x 40mg/ml
5mg
4mg
4 mg
PREDNISOLONA
METILPREDNISOLONA
TRIAMCINOLONA
Solucortef amp x 100mg y
500mg
Presentación comercial
5mg
20mg
Dosis/día
PREDNISONA
DE ACCION INTERMEDIA
HIDROCORTISONA
DE ACCIÓN CORTA
GLUCOCORTICOIDES
Clase
Nombre genérico
Tabla 4. Glucocorticoides más utilizados.
12 - 36 horas
12 - 36 horas
12 - 36 horas
12 - 36 horas
< 12 horas
Vida media
Densitometría ósea
por método DEXA
Laboratorio
N.D.
Evidencia 1,
recomendación A*
Evidencia 1,
recomendación A*
Evidencia 1,
recomendación A*
N.D.
Nivel de evidencia
80
Decadron, Oradexon amp x
2ml con 4mg/ml
0.75 mg
DEXAMETASONA
> 36 horas
> 36 horas
12 horas
N.D.
N.D.
Evidencia 1, recomendación A
N.D. = sin información disponible; tab = tabletas; grag = grageas; sup = supositorios; amp = ampollas; cap = cápsulas; fco = frasco.
*Metaanálisis estructurados respaldan el uso de bajas dosis de prednisona (<7.5 mg día) .
Celestone tab x 0,5mg y 2mg
Amp x 1 y 2ml con 4mg/ml
Diprospan, Diprofos amp x
7mg/ml, 14mg/2ml
Inflacor fco-amp 12mg/2ml
Lantadin tab x 6mg y 30 mg
Gotas: 1 gota=1mg
0.60 mg
6 mg
BETAMETASONA
DE ACCION LARGA
DEFLAZACORT
Tabla 4. Glucocorticoides más utilizados.
de su acción se prolonga durante semanas o meses. Estos agentes han demostrado moderar el progreso de la enfermedad, afectando los niveles séricos de los marcadores de la inflamación
como la velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína
C reactiva (PCR), disminuyendo la progresión radiológica y preservando la función. Su interrupción generalmente va seguida
de una recaída de la enfermedad.
Aun cuando los enfermos demoran en acudir al especialista,
debe considerarse la introducción temprana de estos medicamentos, especialmente si el paciente tiene una de las siguientes
características:
• Factores de mal pronóstico.
• Que no responda a un período de tratamiento con AINE de dos
a cuatro semanas.
• Que tenga un diagnóstico de certeza de AR según los criterios
del Colegio Americano de Reumatología.
Los FARME son medicamentos que tienen varias características
como grupo:
• No se conoce bien, o al menos con certeza, el mecanismo de
acción de la mayoría de los FARME, en especial de los “antiguos”.
• Tardan en realizar su efecto entre seis semanas y seis meses.
• Son inmunomoduladores de la enfermedad de base.
• Se denominan “modificadores” porque algunos como el metotrexate, las sales de oro y los más recientes (antagonistas del
factor de necrosis tumoral alfa), han demostrado que pueden
disminuir la actividad de la enfermedad, retardar la aparición
de erosiones óseas y mejorar la funcionalidad del paciente con
AR.
• No tienen efecto analgésico.
• Como tienen efectos diferentes a nivel del sistema inmune,
pueden utilizarse en combinación.
• Son potencialmente tóxicos.
• Requieren monitorización periódica.
3.1 Metotrexate
El uso del metotrexate (MTX) por vía oral a bajas dosis (promedio de 15 mg cada semana), ha permanecido como el esquema
fundamental en el tratamiento de la AR activa, existiendo un
número importante de razones de peso que así lo sustentan:
81
• Los pacientes lo continúan tomando, más que cualquier otro
medicamento antirreumático, después de dos a cinco años de
su inicio, hecho justificado por su eficacia terapéutica y su
toxicidad relativamente baja.
• El inicio de acción es generalmente evidente después de las
primeras semanas.
• La posología es cómoda y es un medicamento bien tolerado.
• La mayoría de los médicos que lo usan para el tratamiento de
la AR conocen bien este medicamento, lo que facilita su monitoreo y genera confianza en el médico y en el paciente que lo
recibe.
• El bajo costo frente a otros medicamentos antirreumáticos es
fundamental en los países en los que los recursos para la salud
son limitados, como en Colombia.
• La facilidad de consecución en el medio garantiza la continuidad del tratamiento por la mayoría de los pacientes.
Los estudios metodológicamente bien estructurados (39, 40),
han sido adelantados desde la década de los 70 (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A). La dosis utilizada en estos
ensayos fue en promedio de 12.5 a 15 mg semanales. Dichos
estudios incluyeron la mayoría de las recomendaciones actualmente aceptadas como medidas de seguimiento en el control de
la enfermedad, OMERACT (Outcome Measurement in Rheumatoid Arthritis Clinical Trial). En general, el MTX ha demostrado producir mejoría al reducir en 25% las articulaciones
inflamadas o dolorosas en un corto período de tiempo (12 a 24
semanas), al disminuir en 46% la duración de la rigidez matutina independientemente de la edad y al reducir en 15% en promedio la VSG de todos los pacientes tratados. Otras medidas
en las cuales se obtuvo mejoría fueron: evaluación global de la
enfermedad por el paciente y el médico, el tiempo de marcha y
el estado funcional. En cuanto a los pacientes que se retiraron
del tratamiento, fueron más numerosos en el grupo del MTX
(OR 3.47, IC 95%, 1.82-6.64); la mayoría de los casos estuvo
relacionada con el incremento de la elevación de las enzimas
hepáticas.
En algunos casos el pasar de la terapia oral a la parenteral
puede generar alguna eficacia clínica: por ejemplo, en aquellos
pacientes que no han respondido adecuadamente y continúan
con actividad, 15 mg de MTX por vía intramuscular resultan
en mejoría de la eficacia clínica; sin embargo, más allá de este
incremento en la dosis no se observan resultados clínicos significativos (41).
82
En un estudio donde se incluyeron pacientes con AR temprana y
en el cual se comparó etarnecept con MTX, se demostró que el
etarnecept era más efectivo que el MTX durante los primeros 6
meses de tratamiento, pero que era comparable al MTX a los 12
meses (42). El MTX se considera actualmente como el FARME
con mejor perfil de toxicidad/eficacia, ya que tiene menor toxicidad que las sales de oro parenterales y la D-penicilamina, es
comparable al perfil de la sulfasalazina y es mejor que el de la
hidroxicloroquina.
Ha sido la medicación estándar para utilizar en combinación, ya
sea con otros FARME o con agentes biológicos. En general, los
agentes biológicos actualmente utilizados como el etanercept, el
infliximab y el adalimumab, funcionan mejor con MTX que sin
él, tanto desde el punto de vista clínico como radiológico (Nivel
de evidencia 1, grado de recomendación A) (43-47).
Algunas de las desventajas del MTX incluyen:
• La necesidad de efectuar controles de laboratorio frecuentes
al inicio de la terapia, aunque la periodicidad de los mismos
disminuye en el tiempo, aceptándose entre seis y nueve veces
durante el año. Estos controles deben comprender las pruebas
de función hepática, renal y la biometría hemática completa.
• La aparición de efectos gastrointestinales como estomatitis,
náusea, vómito, diarrea y en algunos pacientes caída del cabello.
• Algunas reacciones adversas severas a nivel hepático, pulmonar, renal y hematológico, afortunadamente poco frecuentes.
• La contraindicación de su uso en pacientes con estados congestivos (ej. falla cardiaca), función renal empobrecida, antecedentes de alcoholismo y diabetes mellitus.
• La posibilidad de la toxicidad de este medicamento exige que
su seguimiento y monitorización estén a cargo de una persona
experta en su administración.
En los últimos años se ha tratado de disminuir la frecuencia y la
intensidad de algunas de las reacciones adversas más comunes
del MTX, especialmente las gastrointestinales y hematológicas,
mediante la administración de dosis pequeñas por vía oral de
ácido fólico (5mg) y folínico (1mg). Una reciente revisión de
la Biblioteca Cochrane (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A), sustenta claramente el efecto protector de dicha
suplementación sobre las mucosas y el tracto gastrointestinal,
mas no así para evitar las reacciones hematológicas.
83
Recientemente se publicó un artículo en el cual se evalúa el
efecto del ácido fólico sobre la eficacia del tratamiento con
MTX en pacientes con AR a 12 meses, en dos estudios de fase
III, controlados y aleatorizados, con leflunomide, en los cuales
el MTX fue usado como comparador. Se realizó un análisis post
hoc después de usar puntuaciones de propensión para ajustar las
diferencias al inicio del estudio en cuanto a las variables; así se
encontró que los pacientes tomando ácido fólico tenían respuestas más bajas en los índices ACR 20, 50 y 70 en la semana 52, en
comparación con los pacientes que no recibieron ácido fólico.
Además, el uso de ácido fólico estuvo asociado con menos alteración en las pruebas de función hepática. Sin embargo, los
resultados de este análisis deben considerarse como generadores de una hipótesis, con el ánimo de realizar estudios donde se
evalúe el efecto del ácido fólico sobre la eficacia del MTX en
AR (48).
Es importante anotar que el Colegio Americano de Reumatología ha establecido una serie de recomendaciones para el seguimiento y la evaluación de la toxicidad hepática producida por
el MTX, ampliamente aceptadas por la comunidad médica universal y que hacen necesario el control estricto de este medicamento por médicos expertos (49).
Las contraindicaciones para el uso del MTX incluyen (50):
• Insuficiencia renal (creatinina sérica por encima del límite
superior).
• Método inadecuado de anticoncepción.
• Enfermedad hepática activa.
• Consumo regular de alcohol.
• Leucopenia o trombocitopenia (a excepción del síndrome de
Felty).
• Enfermedad sistémica seria.
• No cumplimiento de las indicaciones médicas.
3.2 Sales de oro parenterales
Como para la mayoría de los FARME, la introducción de las
sales de oro como medida terapéutica para el tratamiento de la
AR se remonta a varias décadas atrás, sin que su uso regular
haya producido beneficios convincentes por largos períodos
de tiempo. Se acepta que aproximadamente 60% de los pacientes presentan una mejoría después de un período relativamente
84
largo de administración parenteral, entre dos y seis meses. Los
compuestos más comúnmente utilizados son el aurotiomalato
y la aurotioglucosa, que se administran con una periodicidad
semanal. En los pacientes en quienes se obtengan beneficios, su
aplicación puede realizarse cada cuatro semanas. En la década
de los 60 se desarrolló un preparado por vía oral denominado
Auranofin®, con menos toxicidad que los compuestos parenterales pero mucho menos efectivo. En la actualidad ha caído
en desuso por su poca eficacia con respecto al MTX y otros
FARME.
La toxicidad de las sales de oro es relativamente frecuente. Las
manifestaciones mucocutáneas en particular son muy comunes.
Las reacciones hematológicas incluyen leucopenia, trombocitopenia y en casos raros, anemia aplásica. Los efectos renales
incluyen proteinuria que con frecuencia obliga a la descontinuación de la droga. En un estudio retrospectivo con diez años
de seguimiento a 376 pacientes con terapia de oro parenteral,
habían descontinuado el tratamiento por reacciones adversas o
falta de eficacia terapéutica, 42% después de un año, 55% a los
dos años, 74% a los cinco años y 92% a los diez años (Nivel de
evidencia 2, grado de recomendación B) (51).
En nuestro medio, la terapia con sales de oro sigue siendo una
alternativa de tratamiento. La adición de sales de oro en el tratamiento de algunos pacientes en quienes el MTX no ha logrado
el control de la enfermedad, resulta ser una herramienta efectiva,
pero la toxicidad de esta combinación puede aumentar y hace
necesario que su seguimiento esté a cargo de personas expertas. Su disponibilidad dentro del grupo de medicamentos incluidos en el Formulario Nacional de Medicamentos, hace que este
grupo de antirreumáticos sea una opción terapéutica.
Recientemente se han publicado algunos estudios en los que se
realiza un análisis sobre la eficacia y seguridad de las sales de
oro parenterales (52, 53). En el articulo de Rau se realiza una
comparación de los FARME tradicionales (particularmente el
oro) frente a las actuales moléculas (inhibidores del factor de
necrosis tumoral alfa) y se concluye que a pesar de que no se
pueden realizar comparaciones directas, sí se pueden hacer comparaciones indirectas, las cuales revelan que con el oro parenteral no hay empeoramiento clínico frente a los biológicos. De
tal manera, se puede establecer que los FARME tradicionales
siguen siendo importantes dentro el tratamiento de la AR. Hay
que resaltar una ventaja adicional para el oro y es que un razonable número de pacientes experimentan una remisión por largo
término (52).
85
Un estudio de 48 semanas, multicéntrico, doble ciego, alegorizado y controlado con placebo, donde se combinó MTX y
oro parenteral (METGO study), incluyó 65 sujetos con AR con
subóptima respuesta a la terapia con MTX durante 12 semanas.
Estos pacientes fueron aleatorizados para recibir oro intramuscular o placebo, demostrando que 61% de los que recibieron oro
alcanzaron el ACR 20, en comparación con 30% de los que recibieron placebo (p=0.014); 26% de los que recibieron oro alcanzaron el ACR 50 en comparación con 4% del grupo placebo
(p=0.017); 21% de los que recibieron oro alcanzaron el ACR 70,
en comparación con 0% del grupo placebo (p=0.011). El tratamiento del estudio fue descontinuado en 23 pacientes (14 del
grupo placebo y 9 del grupo de oro, p=0.022), debido a pérdida
del seguimiento, eventos adversos o pérdida de eficacia. Los
efectos adversos fueron leves; 11% de los pacientes que recibieron oro descontinuaron el medicamento por este motivo.
Esto nos permite concluir que en pacientes con AR y respuesta
subóptima al MTX, la administración de oro intramuscular produce una mejoría significativa (53).
Aunque la mayor parte de los estudios con sales de oro no
tienen la metodología que exige la medicina basada en la evidencia, se establece que continúa siendo una alternativa terapéutica en nuestro medio, dada la mejoría en un razonable número
de pacientes y su bajo costo.
Deben tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones e indicaciones (54).
• Están indicadas en pacientes con sinovitis activa en asociación
con MTX o en quienes existe contraindicación para el MTX.
• Se recomienda la administración de terapia puente con bajas
dosis de esteroides por varias semanas o meses, hasta que aparezca el efecto de las sales de oro.
• Pueden ser usadas en el síndrome de Felty o en los casos de
eosinofilia asociada a la actividad de la enfermedad.
• El antecedente de dermatitis o proteinuria contraindican su
uso.
• Una reacción nitritroide puede observarse con el uso de los
compuestos parenterales.
• La aparición del síndrome nefrótico obliga a suspender el
medicamento.
• Su administración obliga al monitoreo continuo con biometría
hemática, uroanálisis, pruebas de función hepática y renal.
86
• Algunas reacciones severas aunque poco comunes pueden
llegar a ser fatales, en particular aquellas que comprometen el
pulmón, el intestino y el sistema nervioso central y periférico.
3.3 Antimaláricos
Han sido drogas utilizadas durante décadas en el tratamiento de
la AR; sin embargo el entusiasmo inicial alcanzado en la década
de los 60 fue frenado por la aparición de la toxicidad oftalmológica. Los dos compuestos más comúnmente utilizados son
la cloroquina y la hidroxicloroquina, cuyo uso reciente a dosis
que no sobrepasen los 200mg y 400mg diarios respectivamente,
ha disminuido la aparición de los efectos adversos. En un análisis de los principales ensayos clínicos, aleatorizados, controlados con placebo (55, 56), los cuales incluyeron un total de 300
pacientes con hidroxicloroquina y 292 con placebo, los resultados alcanzados favorecen a la hidroxicloroquina con niveles de
significancia estadística (p<0.005) en la mayoría de las medidas
recomendadas por OMERACT (Nivel de evidencia 1, grado de
recomendación A). La diferencia media estandarizada fue: para
las articulaciones dolorosas -0.33, las articulaciones infamadas
-0.52, el dolor -0.45, la evaluación global del médico -0.45 y la
evaluación global del paciente -0.39. Sin embargo, el impacto
de la terapia con hidroxicloroquina en el estado funcional de
los pacientes (57) y en la progresión radiológica (56) no fue significativo con respecto al placebo. Las reacciones adversas se
presentaron en 4.7% del grupo tratado contra 5.5% del grupo
placebo. La causa más frecuente de abandono de la terapia fue
la ineficacia terapéutica para los dos grupos.
Los antimaláricos se ven limitados en su uso por las reacciones
adversas que suelen ser frecuentes a nivel dermatológico (dermatitis medicamentosa), gastrointestinal (náuseas, vómito, diarrea y epigastralgia) y del sistema nervioso central (mareo).
Pueden llegar a comprometer alrededor de 25% de los pacientes.
Las reacciones oftalmológicas obligan al monitoreo continuo
de los pacientes; se recomienda una valoración por el oftalmólogo al inicio y cada año durante el tratamiento. La retinitis pigmentaria obliga a su suspensión definitiva. Sin embargo, en una
publicación reciente realizada por un grupo de estudio mexicano
acerca de los factores asociados con la retinopatía inducida por
cloroquina, se demostró que la dosis diaria promedio, la dosis
diaria ajustada al peso corporal magro y el antecedente de queratopatía, fueron los factores más importantes para predecir el
desarrollo de retinopatía (58). Sugieren también que la dosis
87
para la cloroquina debe ajustarse a 3 mg/kg de peso magro o
menos, para disminuir la posibilidad de desarrollar toxicidad
ocular.
En Colombia los antimaláricos permanecen como un recurso
terapéutico valioso, generalmente usado en combinación con
otros FARME. Su acción antirreumática, aunque leve, parece
potenciar la del MTX y disminuir la toxicidad de éste a nivel
hepático. La cloroquina parece ser más efectiva en el control del
compromiso articular, pero es más tóxica desde el punto de vista
oftalmológico que la hidroxicloroquina (59).
El bajo costo y la disponibilidad hacen que la cloroquina sea
el medicamento más utilizado para el tratamiento de la AR en
Colombia, aunque la toxicidad oftalmológica obliga a un control estricto de las reacciones adversas. Los pacientes con cloroquina requieren una evaluación oftalmológica cada tres meses
durante el primer año.
La necesidad de estudios complementarios en pacientes tratados
con cloroquina puede justificar el uso de la hidroxicloroquina,
teniendo en cuenta la relación costo/beneficio. En general, se ha
establecido un mejor perfil de seguridad oftalmológica con el
uso de la hidroxicloroquina.
3.4 Sulfasalazina
La sulfasalazina (SSZ) se introdujo en el tratamiento de la AR
en 1939, bajo la presunción de que el origen de la enfermedad
era infeccioso. Su utilización ha perdurado a través del tiempo
y ha llegado a ser el medicamento más frecuentemente utilizado
en algunos países de Europa. La SSZ parece ejercer un efecto
benéfico en el tratamiento de la artritis, con un comienzo de
acción más rápido que los antimalaricos, las sales de oro y la
D-penicilamina, pero no que el MTX. Su eficacia ha llegado a
ser comparada con las sales de oro y el MTX, produciendo una
mejoría significativa en el conteo de las articulaciones inflamadas y dolorosas, la fuerza de prensión, la rigidez matutina y el
dolor articular.
En una revisión sistemática de la literatura se analizaron seis
estudios clínicos controlados (Nivel de evidencia 1, grado de
recomendación A) (60, 61), en los cuales se incluyeron 468
pacientes que recibieron el medicamento y se compararon sus
efectos con un placebo. Se encontró un beneficio estadísticamente significativo en lo relacionado con el número de articulaciones inflamadas, dolorosas y la VSG. La principal diferencia
88
se observó en el control del dolor y la inflamación articular. Los
retiros por reacciones adversas fueron significativamente superiores en el grupo de la SSZ (OR=3.0). Las reacciones adversas
más frecuentemente responsables del abandono del tratamiento
fueron las gastrointestinales en 10% de los pacientes y las mucocutáneas en 7%. Dos por ciento de los pacientes tuvieron anormalidades hematológicas que requirieron la descontinuación del
tratamiento.
La combinación con otros FARME como el MTX y los antimaláricos ha mostrado un beneficio significativo, ya que el control de la enfermedad durante el primer año de seguimiento se
obtuvo en aproximadamente 60% de los pacientes, aunque la
tasa de abandono por efectos adversos fue considerable (62).
En Colombia la SSZ está disponible en la lista de medicamentos
del Plan Obligatorio de Salud (POS). Sin embargo su tolerabilidad gastrointestinal y su forma de administración (mínimo tres
veces al día), limitan de manera importante su uso. Su administración es por vía oral, a una dosis que oscila entre 500 mg y
3 g diarios. En promedio la dosis con la que se obtiene una respuesta es de 2 g al día. La administración concomitante de ácido
fólico es útil para evitar algunos de los efectos adversos de esta
medicación.
3.5 Ciclosporina
Su introducción como agente para el tratamiento de la AR se
remonta a la década de los años 70. Desde entonces, múltiples
estudios clínicos, adelantados en América y Europa, han permito establecer su eficacia en el tratamiento de la AR activa. Sin
embargo, su toxicidad a nivel renal ha limitado en forma significativa su uso. A partir de los primeros estudios de Tugwell (63)
se estableció que debe iniciarse a dosis bajas empezando con
2.5mg/kg/día, realizando incrementos progresivos hasta obtener
la respuesta terapéutica deseada o hasta que aparezcan efectos
adversos, sin sobrepasar los 5mg/kg/día, dosis a la cual la toxicidad renal parece inevitable.
La eficacia y la seguridad de la ciclosporina en el tratamiento de
la AR han sido determinadas en algunos estudios clínicos controlados que reunieron un total de 318 pacientes y compararon
sus efectos con aquéllos obtenidos con el placebo (Nivel de evidencia 2, grado de recomendación B) (63, 64). Hubo mejoría
significativa en el número de articulaciones inflamadas con una
diferencia media estandarizada de -0.969; para las articulaciones
89
sensibles fue de -0.60. Se observó reducción en el dolor, mejoría en el estado funcional y disminución de la progresión del
daño articular (16 semanas de tratamiento). Los efectos adversos informados más frecuentes fueron: dolor de cabeza (OR 3.4,
IC 95%, 1.1-10.4), temblor distal (OR 5.3, IC 95%, 2.8-9.9),
dispepsia (OR 2.0, IC 95%, 1.1-3.6), náuseas (OR 2.2, IC 95%,
1.2-3.8) y parestesias (OR 2.3, IC 95%, 1.1-4.9).
Recientemente fueron publicadas las recomendaciones para el
uso de la ciclosporina en los pacientes con AR (65).
• Enfermedad activa y refractaria a las terapias convencionales.
• Enfermedad activa a pesar de dosis máximas de MTX.
• Factores de riesgo que condicionan un mal pronóstico en la
evolución de la enfermedad.
• Control estricto de su toxicidad.
Son contraindicaciones para su uso (65).
• Antecedente de malignidad.
• Situaciones clínicas identificadas como premalignas (leucoplaquia, paraproteinemia monoclonal, síndrome mielodisplásico).
• Hipertensión no controlada.
• Disfunción renal y hepática.
• Inmunodeficiencia.
• Disfunción orgánica severa (ej. insuficiencia cardiaca congestiva).
• Anormalidades en el cuadro hemático (conteo celular).
En Colombia, la ciclosporina aparece como alternativa terapéutica en el POS, pero los costos del medicamento y del monitoreo
de la toxicidad restringen su uso a pacientes muy seleccionados
en quienes otras drogas modificadoras han fallado. La combinación de MTX y ciclosporina puede ser una opción; sin embargo
es superada por otras alternativas de terapia combinada dado su
costo.
3.6 D-penicilamina
El uso de este medicamento para el tratamiento de la AR se
inició en la década de los 60 y se popularizó en el Reino Unido
al comienzo de la década de los 70. Actualmente se considera
90
que está limitado a los pacientes en los cuales han fallado otros
FARME como la hidroxicloroquina, el MTX o las sales de oro,
o que no los han tolerado.
Al realizar un análisis sistemático de la literatura (Nivel evidencia 2, grado de recomendación B), se pueden identificar algunos
estudios en los cuales se incluyen 425 pacientes, comparando
D-penicilamina con placebo para el tratamiento de la AR (66,
67). La D-penicilamina resultó ser efectiva a dosis de 250 a 500
mg/día, tal como se constató con la disminución del número de
articulaciones dolorosas, la evaluación global del médico y la
VSG. La mayor diferencia se estableció en este último parámetro. Los retiros por efectos adversos fueron significativos en el
grupo de la D-penicilamina (OR 4.95), siendo las reacciones
renales y hematológicas las más frecuentes. Los beneficios de
la D-penicilamina en el tratamiento de la AR parecen ser comparables con aquéllos obtenidos con otros FARME, aunque su
toxicidad es significativamente más alta.
Deben tenerse en cuenta algunas consideraciones sobre la toxicidad de la D-penicilamina:
• Reacciones urticariformes frecuentes.
• Proteinuria significativa y desarrollo de síndrome nefrótico en
10% de los pacientes.
• Trombocitopenia y neutropenia, que pueden llegar a ser complicaciones fatales.
• Desarrollo de enfermedades autoinmunes tales como miastenia gravis, dermatopolimiositis, lupus eritematoso generalizado y pénfigo.
En Colombia, la D-penicilamina es un medicamento incluido en
el POS. Su uso se restringe a pacientes con enfermedad refractaria a otros FARME, solos o en combinación. Puede tener algún
valor en los procesos vasculíticos asociados a la AR, aunque su
toxicidad es la principal barrera para un uso más frecuente.
3.7 Medicamentos citotóxicos e inmunosupresores: azatioprina
y ciclofosfamida
Estos fármacos han sido utilizados para el tratamiento de la AR,
pero entraron en desuso tras la aparición del MTX en la década
de los 80.
Pocos estudios bien estructurados, como ensayos clínicos controlados, con un número reducido de pacientes, han comparado
91
la azatioprina con el placebo (Nivel de evidencia 2, grado de
recomendación B) (68, 69). Los resultados favorecen a la azatioprina (disminución en el número de articulaciones inflamadas),
aunque las reacciones adversas se incrementaron de manera significativa, obligando al abandono del tratamiento con un OR =
4.56 (IC 95%, 1.16-17.85). Las dosis inferiores a 1mg/kg/día
parecen ser inefectivas. La toxicidad hematológica, hepática y
renal de este medicamento obligan a un monitoreo estricto y a la
administración por un médico experto en su manejo.
La ciclofosfamida es un agente alquilante que inhibe la síntesis
del ADN y afecta a las células en crecimiento por interrupción
del ciclo celular. La dosis administrada es de 1-2 mg/kg/día por
vía oral o de 500 mg a 1 g por m2 de superficie corporal en
pulsos intravenosos. Debido a la frecuencia y severidad de los
efectos adversos, su uso en el tratamiento de la AR es limitado,
por lo que hay pocos estudios estructurados que lo sustenten
(70, 71). La eficacia parece ser similar a la de la mayoría de los
FARME, pero su utilización debe restringirse a los pacientes en
quienes han fallado todas las opciones terapéuticas.
3.8 Leflunomida
El leflunomida es el FARME más recientemente introducido
para el tratamiento de la AR y actúa como un agente inmunomodulador. El mecanismo de acción está basado en la inhibición de
la dihidroorotato deshidrogenasa (72), una enzima fundamental
para la biosíntesis de las pirimidinas. Las células como los linfocitos T activados, que predominantemente sintetizan pirimidinas por este mecanismo, parecen ser especialmente sensibles
al efecto de la leflunomida. Esta medicación igualmente inhibe
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) mediado por la activación del factor de transcripción NFkB. La leflunomida puede
interferir con algunos efectos de los linfocitos T, incluyendo los
mecanismos mediados por el TNF- (73).
Los ensayos clínicos controlados aleatorizados incluyeron un
total de 1839 pacientes a quienes se administró leflunomida a
una dosis de carga de 100 mg/día durante tres días, continuando
con una dosis de mantenimiento de 20 mg/día. En estudios multicéntricos internacionales realizados en América, Europa, Australia y Sudáfrica, se realizó el seguimiento a los 12 y 24 meses
y se utilizaron como comparadores activos el MTX y la SSZ.
Para la evaluación del desenlace se utilizaron los criterios de
mejoría del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Estos
estudios demostraron que la leflunomida es efectiva y segura
92
para la reducción de los signos y los síntomas de la AR activa
(Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A) (74,75). Sus
efectos son comparables a los de la SSZ y el MTX en todos los
parámetros clínicos evaluados. Se destacó su rápido comienzo
de acción y el retardo en la progresión del daño radiológico en
un término de 6 a 12 meses. Llamó la atención la mejoría en la
capacidad funcional de estos pacientes cuando se comparó con
el placebo, el MTX y la SSZ (76).
En general es un fármaco relativamente bien tolerado, aunque
se han presentado reacciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómito), mucocutáneas (caída del cabello, lesiones en piel,
úlceras orales) y hepáticas. Es obligatorio realizar un monitoreo
estricto con pruebas de función hepática y renal.
Se han observado elevaciones entre 1.2 y 2 veces el límite
superior normal de la enzima hepática alanino-aminotransferasa
(ALT) en 14 a 18% de los pacientes. Elevaciones mayores a 3
veces el límite superior normal se han observado en 1.5 a 4.4%
de los pacientes que recibieron leflunomida en los ensayos clínicos controlados. Estas elevaciones ocurren usualmente durante
los primeros seis meses de tratamiento.
En vista de que la circulación enterohepática juega un papel preponderante en el metabolismo de la leflunomida, ésta tiene una
vida media larga. Sin la aplicación del protocolo consistente en
la administración de colestiramina, la eliminación de este fármaco puede tardar hasta dos años. La leflunomida es un potente
teratógeno; las mujeres que la toman y desean un embarazo
deben descontinuar la medicación y tomar colestiramina antes
de la concepción.
Contraindicaciones para el uso de leflunomida:
• Enfermedad obstructiva hepática.
• Hepatitis viral.
• Inmunodeficiencia severa.
• Inadecuado control de la natalidad.
• Tratamiento con rifampicina (incrementa los niveles de leflunomida).
En 1999 fueron publicados los resultados de un pequeño ensayo
clínico abierto no controlado de pacientes con AR activa a pesar
de recibir dosis altas de MTX (15 mg/sem). Estos pacientes
recibieron adicionalmente 20 mg/día de leflunomida durante un
período de 52 semanas; se observó una notable mejoría en los
93
criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología
en 53% de los casos. Catorce por ciento de los pacientes fueron
retirados del estudio por elevación significativa de las aminotransferasas. Este estudio parece sugerir que la combinación de
MTX y leflunomida es eficaz en los pacientes que se han tornado refractarios al MTX (Nivel de evidencia 3, grado de recomendación C) (77). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que
ambos medicamentos son hepatotóxicos y que se desconocen
los resultados a largo plazo, por lo que esta combinación sólo
debe utilizarse en manos expertas después de una adecuada
valoración riesgo/beneficio.
En septiembre de 2001 se publicaron los resultados de dos años
de seguimiento de 98 pacientes que recibieron leflunomida para
el tratamiento de la AR (78). En este estudio se compararon los
resultados con 101 pacientes que recibieron 12.5 mg semanales
de MTX. Los porcentajes de mejoría con los criterios del Colegio Americano de Reumatología fueron comparables para los
dos esquemas de tratamiento, al igual que la disminución de la
progresión en el daño radiológico. Al comparar la función física
mediante el HAQ, hubo una diferencia significativa en favor de
la leflunomida. En este estudio se pudo concluir que la seguridad de la leflunomida y el MTX se mantuvieron a los dos años
de tratamiento, con resultados muy similares para los dos medicamentos (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación A).
En las extensiones de los estudios europeos se demostró que
la eficacia continuaba hasta los dos años y se mantenía hasta por
cinco años. Además, los efectos adversos eran similares a los de
los estudios originales (79). En un estudio clínico abierto denominado RELIEF (del inglés, Rheumatoid arthritis Evaluation
of Leflunomide: further Insights into its Efficacy), Dougados y
colaboradores obtuvieron resultados similares (80). Igualmente,
se ha establecido claramente que la eficacia y la “vida útil” de
este compuesto son comparables a las de la SSZ y el MTX (81).
Debido a los mecanismos de acción diferentes del MTX, se ha
considerado que este último podría utilizarse en combinación
con la leflunomida en aquellos pacientes que no responden al
metotrexate solo (82). No obstante, en un estudio controlado se
observó que la combinación de leflunomida y MTX se acompaña de una mayor frecuencia de reacciones adversas, especialmente la elevación de las enzimas hepáticas (83).
En las Tablas 5, 6 y 7 se encuentra la información pertinente al
mecanismo de acción, las indicaciones, las dosis y el monitoreo
de los diferentes FARME.
94
95
Mecanismo de acción
Antagonista del ácido fólico por inhibición de la dihidrofolato reductasa.
Inhibe la acción de polimorfonucleares activados.
Suprime la síntesis de FR tipo IgM.
Inhibe síntesis de IL-1,6, 8 y TNF, LTB4, PCR.
No se conoce completamente.
Se observa alteración en la actividad de los macrófagos e
inhibición de la actividad enzimática de los lisosomas y
un efecto inmunoregulatorio.
Disminución de linfocitos CD3, Ig G, Ig A, IL 6 e inhibición de la hiperreactividad de
linfocitos B.
Efecto antibacteriano, no relevante en AR.
No es claro.
Parece que actúa en vacuolas intracelulares del macrófago, elevando el pH e interfiriendo con la síntesis proteica y el procesamiento del antígeno, reduciendo la
estimulación de linfocitos T CD4.
Droga
METOTREXATE
SALES DE ORO
SULFASALAZINA
CLOROQUINA
AR
AR
Espondilitis anquilosante
AR
AR
Miopatías inflamatorias
Lupus eritematoso sistémico
Artritis juvenil
Vasculitis
Psoriasis
Indicaciones
Evidencia 1,
recomendación A
Evidencia 1,
recomendación A
Evidencia 2,
recomendación B
Evidencia 1,
recomendación A
Nivel de evidencia
Tabla 5. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: mecanismo de acción, indicaciones y nivel de evidencia.
96
Evidencia 2,
recomendación B
Evidencia 2,
recomendación B
No determinado
Evidencia 2,
recomendación B
Previene rechazos a transplantes
AR
Inhibe rechazos a transplantes
AR
Psoriasis
Vasculitis
AR
Esclerosis múltiple
Escleroderma
AR
Inhibe la proliferación de linfocitos por mitógenos.
Activa linfocitos T CD8.
Inhibe linfocitos T CD4.
Suprime síntesis y secreción de IL-2.
Deprime inmunidad humoral, IL2 y linfocitos T CD4.
Bloquea la síntesis de colágeno.
AZATIOPRINA
CICLOSPORINA
C I C L O F O S FA MIDA
D-PENICILAMINA
FR=factor reumatoideo; IL=interleuquina; AR=artritis reumatoide
Evidencia 1,
recomendación A
Nivel de evidencia
AR
Indicaciones
Inhibe la síntesis de pirimidinas.
Tiene actividad antiproliferativa.
Mecanismo de acción
LEFLUNOMIDA
Droga
Tabla 5. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: mecanismo de acción, indicaciones y nivel de evidencia. Continuación.
97
4-6 meses
4-6 meses
12-24 semanas
3-6 meses
4-6 meses
3-6 meses
4-6 meses
Sulfasalazina
Metotrexate
Leflunomida
D-penicilamina
Cloroquina
Sales de oro (IM)
Ciclosporina
2.5-4 mg/kg/día(3)
25-50 mg IM cada 2-4 semanas(2)
150 mg/día de cloroquina base
250-750 mg /día
20 mg/día, una sola dosis, si es tolerado. Si no, 10 mg/día(1)
Oral 15-20 mg/semana; inyectable 10-20 mg /semana
2000 mg / día
400 mg / día
Dosis usual de mantenimiento
IM=intramuscular
(1) La dosis inicial recomendada para la leflunomida es 100 mg/día por 3 días.
(2) Comenzar con 10 mg IM (dosis de prueba), seguido por una dosis de carga de 50 mg IM cada semana hasta acumular una dosis de 1000
mg.
(3)Empezar con 2.5 mg/kg/día en dos dosis divididas cada 12 horas y aumentar la dosis en 0.5 mg/kg/día cada 2-4 semanas hasta que se note
respuesta clínica o alcanzar una dosis máxima de 5 mg/kg/día.
4-6 meses
Tiempo mínimo para esperar beneficio
Hidroxicloroquina
Droga
Tabla 6. Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: dosis y tiempo aproximado para obtener el beneficio.
98
Control oftalmológico cada
6 a 12 meses.
Daño macular.
Hepatotoxicidad, mielosupresión.
Mielosupresión.
Diarrea, alopecia, lesiones en piel
(alergia), cefalea, riesgo teórico de infección.
Hidroxicloroquina
o cloroquina
Metotrexate
Sulfasalazina
Leflunomida
Serología para hepatitis B y C
en pacientes con alto riesgo.
Hemograma completo, creatinina, pruebas de función
hepática.
Hemograma completo,
pruebas de función hepática
en pacientes con riesgos.
Pruebas de función hepática,
hemograma.
hepática.
Ulceración y hemorragia a nivel
gastrointestinal.
Salicilatos; antiinflamatorios no
esteroideos
Evaluación basal
Toxicidad requiriendo monitoreo
Medicamento y categoría
Tabla 7. Monitoreo de la toxicidad de las drogas usadas en la artritis reumatoide.
Diarrea, alopecia, problemas
de hígado, vesícula biliar y
enfermedad renal. Evitar el
embarazo.
Mielosupresión, fotosensibilidad y lesiones en piel (alergia).
Hepatotoxicidad, mielosupresión.
Raramente, síntomas respiratorios (neumonitis).
Cambios visuales.
Dispepsia, náuseas, vómitos,
dolor abdominal, edema,
disnea.
Revisión sistemática
99
Toxicidad requiriendo monitoreo
Mielosupresión, proteinuria.
Mielosupresión, proteinuria.
Insuficiencia renal, anemia, hipertensión.
Hipertensión, hiperglicemia, osteoporosis.
Medicamento y categoría
D- penicilamina
Sales de oro
Ciclosporina
Glucocorticoides
Presión arterial, densitometría
ósea en pacientes con alto
riesgo de osteoporosis.
hepática, uricemia, presión
arterial.
Hemograma completo y
proteína urinaria
Hemograma completo, creatinina, proteína urinaria.
Evaluación basal
Tabla 7. Monitoreo de la toxicidad de las drogas usadas en la artritis reumatoide. Continuación.
Poliuria, polidipsia, edema,
disnea, cambios en la visión, fractura
Parestesias, hipertricosis,
náuseas, hiperplasia gingival,
edema. Medir la presión arterial cada dos semanas hasta
que se estabilice la dosis.
Mielosupresión, edema, lesiones en piel (alergia), diarrea.
Mielosupresión, edema y
lesiones en piel (alergia).
Revisión sistemática
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105
CAPÍTULO 4
Terapia biológica
C
omo resultado de la mejor comprensión de la patogenia de
la artritis reumatoide (AR) y del papel preponderante que
en ella desempeña el factor de necrosis tumoral, se han desarrollado agentes que bloquean los efectos de esta citoquina. Aun
cuando el beneficio terapéutico de estos agentes es indudable, su
uso no está exento de efectos secundarios, algunos de los cuales
probablemente no estén descritos todavía.
1. Eventos adversos de los medicamentos
bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa en
artritis reumatoide
Los estudios presentados por los laboratorios farmacéuticos
para la aprobación de estos medicamentos por las agencias
reguladoras, tienen un perfil de toxicidad y eventos adversos
diferentes de los observados en la práctica clínica y en los estudios posteriores, incluidos los de farmacovigilancia “post-mercadeo”. Esto se debe a que el seguimiento generalmente es
corto (4 a 52 semanas) y a que hay sesgos de inclusión, ya que
las poblaciones escogidas son homogéneas, con menor número
de comorbilidades, con menor cantidad de medicamentos y con
mayor adherencia al tratamiento y al seguimiento. Por estas
razones los participantes en estos estudios pueden no ser representativos de la población general de pacientes con AR. En la
Tabla 1 se presenta la clasificación de los eventos adversos de
los medicamentos antagonistas del factor de necrosis tumoral
(anti-TNF).
1.1 Infecciones
1.1.1 Tuberculosis
En los estudios iniciales de infliximab (1), etanercept (2-4) y
adalimumab (5), no se informan casos de tuberculosis (TB).
Después de la comercialización de estos medicamentos, se
106
Tabla 1. Clasificación de los eventos adversos de los medicamentos
anti-TNF
1. Infecciones
• Tuberculosis
• Otras infecciones
2. Neoplasias
• Linfomas
• Tumores sólidos
3. Enfermedades desmielinizantes
4. Insuficiencia cardíaca
5. Manifestaciones poco frecuentes
• Lupus inducido por drogas
• Vasculitis leucocitoclástica
• Manifestaciones hematológicas
• Manifestaciones mucocutáneas
publicaron varios informes de casos (6-16) que llamaron la atención sobre una probable asociación causal.
En Noviembre de 2003 (17), la FDA (Food and Drug Administration) informa 19 casos de TB asociada al uso de etanercept,
335 al infliximab y 13 al adalimumab, con base en los estudios
de farmacovigilancia “post-mercadeo”.
Tres estudios basados en vigilancia epidemiológica (18-20)
demuestran la asociación entre el uso de anti-TNF y TB. Un
estudio (21) evalúa el impacto de políticas específicas de salud
sobre el riesgo de sufrir TB en pacientes con AR que reciben
este tipo de tratamiento. Existen igualmente varias publicaciones acerca de la tasa de TB en pacientes con AR (22-24).
La base de datos de productos biológicos de la Sociedad Española de Reumatología (BIOBADASER) fue establecida en
febrero de 2002 para el seguimiento de pacientes reumáticos
que acceden a terapia biológica y se enfocó en evaluar la seguridad y la respuesta a estos medicamentos. El registro es subsidiado por la Sociedad Española de Reumatología (SER) y la
agencia de medicamentos de ese país (www.biobadaser.ser.es).
En el estudio de Gómez - Reino (18) se incluyen los pacientes
tratados con etanercept o infliximab desde enero de 1999, en
los que se obtuvieran datos cínicos completos. Para evaluar el
riesgo relativo de sufrir TB se compararon los pacientes de BIO-
107
BADASER con la tasa nacional de TB de la red de vigilancia
epidemiológica de España (22) y con el estudio de morbilidad
y expresión clínica de la AR (EMECAR) (23). Esta última es
una base de datos creada por la SER en 1999 y que incluye
pacientes con AR de 30 unidades de reumatología. Los pacientes de EMECAR son representativos de la población de pacientes españoles con AR no tratados con agentes biológicos.
En febrero de 2002 BIOBADASER describió 15 casos de TB
en 1265 pacientes tratados con infliximab; en 59% de los casos
el diagnóstico de TB se hizo en los tres primeros meses de tratamiento biológico y en 65% de los casos, el sitio de infección fue
extra pulmonar. En sólo seis pacientes se hizo previamente PPD
y radiografía de tórax, y en cuatro de ellos los resultados fueron
negativos.
La incidencia de TB asociada al uso de infliximab se estimó en
1893 casos/100.000 pacientes en riesgo para el año 2000 y en
1113 casos/100.000 para el 2001. La incidencia estimada de TB
en la población general española fue de 21 casos/100.000 y en
los pacientes de EMECAR fue de 95 casos/100.000.
El riesgo relativo calculado de sufrir TB en los pacientes tratados con infliximab versus la población general fue de 90.1 (95%
IC, 58.8-146) para el año 2000 y de 53 (95% IC, 34.5-89) para el
2001. En comparación con los pacientes de EMECAR, el riesgo
relativo fue de 19.9 (95% IC, 16.2-4.8) en el año 2000 y de 11.7
(95% IC, 9.5-14.6) en 2001.
En la población general de EEUU, la tasa de TB en 1999 era de
6.4/100.000. Antes de la introducción de infliximab la tasa de
TB en pacientes con AR era de 6.2/100.000 (95% IC, 1.6-34.4),
con 16.713 pacientes/año de observación. Sin embargo, en los
pacientes que recibieron infliximab, la incidencia de TB fue de
52.5 casos/100.000 pacientes/año (95% IC, 14.3-134.4). Todos
los casos ocurrieron en personas sin tamizaje ni profilaxis para
TB.
En España se informa un aumento del riesgo de sufrir TB entre
12 y 20 veces por el hecho de recibir tratamiento anti-TNF, con
base en 17 casos informados (18). En EEUU este riesgo se incrementa ocho veces con base en cuatro casos informados (19).
Con la premisa de que los países mencionados tienen una población heterogénea y multirracial, se estudió una población homogénea en Suecia (20), para conocer el riesgo de sufrir TB en el
contexto de la terapia anti-TNF. Para esto se evaluaron cinco
cohortes diferentes (registro de hospitalización en pacientes con
108
AR, registro de la población general de pacientes, registro de
hospitalización general de pacientes, cohorte de AR temprana
y cohorte de pacientes de AR tratados con anti-TNF). Se comparó la incidencia de TB en los pacientes tratados con anti-TNF
entre 1999 y 2001 y en las otras cuatro cohortes. En una segunda
fase del estudio se revisaron todos los casos de TB informados
en pacientes con AR tratados con anti-TNF entre 1999 y 2004.
Entre 1987 y 2001 el registro de hospitalización en AR incluyó
62.321 pacientes, con seguimiento de 467.700 pacientes/año.
Durante este período se hospitalizaron por TB 230 pacientes con
AR. Esto correspondió a un aumento del riesgo de 3.9 veces
(RR 3.9, 95% IC, 3.1-5) con relación a la población general y
de 4 veces (RR 4, 95% IC, 1.3-12) con relación a la cohorte
de pacientes con AR no tratados con agentes anti-TNF. La incidencia calculada de TB en pacientes del sur de Suecia, tratados
con anti-TNF entre 1999 y 2004 fue de 118/100.000 pacientes/
año (95% IC, 58-210); en los tratados con infliximab fue de
145/100.00 pacientes/año (95% IC, 58-299); en los tratados con
etanercept fue de 80/100.000 pacientes/año (95% IC, 16-132);
en los tratados con ambos agentes fue de 129/100.000 pacientes/
año (95% IC, 3.3-719). El riesgo relativo de sufrir TB entre los
pacientes tratados con etanercept y los que recibieron infliximab
no mostró significancia estadística (RR 0.5, 95% IC, 0.1-24).
En las características de los casos informados se destaca que en
67% el sitio de infección fue pulmonar. Ninguno de los pacientes con TB había recibido tratamiento profiláctico y tres de ellos
venían de países endémicos para TB.
En Marzo de 2002 la SER recomienda (18) tratar con isoniazida
(INH) durante nueve meses a los pacientes que recibirán agentes
anti-TNF y en quienes se presente una de las siguientes situaciones:
• Exposición a un caso de TB activa.
• Historia de TB parcialmente tratada.
• Tuberculina (PPD) positiva mayor o igual a 5 milímetros en el
procedimiento de dos pasos, con intervalo de siete a diez días
entre los pasos.
• Rayos X de tórax con cambios indicativos de TB previa.
Después de la implementación de las políticas anotadas, la tasa
de TB activa en los pacientes tratados con anti-TNF (BIOBADASER) disminuyó en 78% con relación a la tasa previa (IRR
0.22, 95% IC 0.03-0.88; p: 0.008) y alcanzó la tasa de TB observada en pacientes con AR no tratados con biológicos incluidos
109
en EMECAR (IRR 1, 95% IC, 0.02-8.2). Antes de marzo de
2002 el RR de los pacientes de BIOBADASER versus la población general era de 25.15 (95% IC, 14.05-45.17) y disminuyó en
74% después de la implementación de las políticas de prevención (RR 6.72, 95% IC, 0.16-41.17).
1.1.2 Otras infecciones
Los estudios iniciales con etanercept, infliximab y adalimumab
(1-5) mostraron un aumento de las infecciones respiratorias altas
y bajas (laringitis, faringitis, neumonías) e infecciones de tejidos
blandos.
Con excepción de la TB, la probable asociación de los agentes
anti-TNF e infecciones por gérmenes comunes y oportunistas
se basa en informes de casos aislados o en pequeñas series de
pacientes.
Entre las infecciones por gérmenes oportunistas se informan
casos de histoplasmosis, coccidiodomicosis, criptococosis,
aspergilosis, listeriosis, nocardiosis, toxoplasmosis e infección
por citomegalovirus (25-28).
Entre los microorganismos comunes se han publicado casos
de infecciones por Staphylococcus aureus y Streptococcus beta
hemolítico del grupo A (29-30).
1.2 Neoplasias
Linfomas
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ) es parte importante
de la inmunidad contra células con transformación neoplásica,
por lo cual desde el inicio de la terapia anti-TNF se ha temido
que se incremente el riesgo de tumores y en especial de linfomas.
La demostración de una asociación entre estos tratamientos y
el riesgo de linfomas se dificulta por dos razones principales.
La primera es el riesgo de linfoma inherente al uso de algunos
medicamentos como el metotrexate (31) y la azatioprina (32).
La segunda es la mayor incidencia de linfoma en pacientes con
AR, independiente de los tratamientos recibidos y relacionada
con la severidad de la AR.
En 2002 la FDA publicó 26 casos de enfermedades linfoproliferativas en pacientes con AR en tratamiento con infliximab o eta-
110
nercept ocurridos entre mayo de 1999 y diciembre de 2000 (33).
Con etanercept se informan 18 casos de linfoma diagnosticado
entre 2 y 52 semanas (promedio 8 semanas) después del inicio
del tratamiento, 61% de los casos en mujeres con una edad promedio de 64 años. Trece de los pacientes recibían o habían recibido metotrexate y cuatro pacientes otros inmunosupresores.
Dieciséis pacientes tenían linfomas no Hogdkin de células B,
uno enfermedad de Hogdkin y el otro un timoma. La incidencia informada en este estudio es de 19 casos/100.000 personas
en riesgo. Con infliximab se informan ocho casos que ocurrieron entre 2 y 44 semanas después del inicio del medicamento
(promedio 6 semanas); 62.5% de los casos se presentaron en
hombres con edad promedio de 62.5 años; la mayoría de estos
pacientes eran tratados por enfermedad de Crohn. En cinco de
los ocho pacientes había exposición previa a inmunosupresores.
Cinco de estos pacientes tenían linfomas de células B y tres presentaban enfermedad de Hogdkin. La incidencia estimada fue
de 6.6 casos/100.000 personas en riesgo.
La comparación con las tasas estimadas de linfoma en EEUU,
entre 1992 y 1998 (18.3 casos/100.000 para todos los linfomas,
15.7/100.000 paras linfomas no Hogdkin y 6/100.000 para
enfermedad de Hogdkin) (34, 35), no permitió sacar conclusiones definitivas de la asociación entre linfomas y terapia antiTNF. Sin embargo, los autores llamaron la atención acerca del
corto período de latencia entre el inicio del medicamento y la
aparición de los tumores, el predominio de linfomas de células
B que es el asociado a los trastornos de la inmunidad y la regresión del tumor (total en un caso y parcial en otro), con la suspensión del tratamiento anti-TNF.
En marzo de 2002 la FDA (17) publicó en un estudio de farmacovigilancia “post-mercadeo”, los siguientes casos de linfomas
asociados a terapia anti-TNF:
• Con etanercept, 9 casos en 3389 pacientes tratados, con una
relación de incidencia estandarizada (SIR) de 3.47 (95% IC,
1.58-6.59). Los casos se presentaron con un período de latencia de 2.2 años.
• Con infliximab, 4 casos en 555 pacientes del estudio
ATTRACT, con una SIR de 6.35 (95% IC, 1.73-16.6) y 2
casos en los estudios para enfermedad de Crohn, SIR de 8.7
(95% IC, 1.05-31.41).
• Con adalimumab, 10 casos informados en 24 meses en 2468
pacientes, con una SIR de 5.4 (95% IC, 2.6-10).
111
La FDA llama la atención sobre la ausencia de linfomas en
los grupos comparadores, pero considera que en éstos el seguimiento y el tamaño de las muestras son menores, por lo que
sugieren que podría haber una asociación aleatoria y no real.
Proponen estudios longitudinales para dilucidar este tópico.
Recientemente se publicó un gran estudio poblacional que compara la incidencia de neoplasias en pacientes con AR tratados
con y sin agentes anti-TNF, con la incidencia en la población
general del sur de Suecia (36). Los pacientes tratados con etanercept o infliximab, incluidos en el registro de tratamiento
de artritis del sur de Suecia (SSATG) entre febrero de 1999 y
diciembre de 2002, fueron comparados con los pacientes con
AR no tratados con estos medicamentos y con el registro nacional de cáncer. Se incluyeron 757 pacientes para el análisis, 226
con etanercept (657 pacientes/año) y 531 con infliximab (685
pacientes/año). En el grupo anti-TNF hubo 16 tumores (5 linfomas) en 1603 personas/año en riesgo; en el grupo control hubo
69 tumores (2 linfomas) en 3948 personas/año en riesgo. En el
grupo anti-TNF las SIR para todos los tumores y para linfoma
fueron de 1.1 (95% IC, 0.6-1.8) y 11.5 (95% IC, 3.7-26.9), respectivamente. En el grupo control sin anti-TNF las SIR para
todos los tumores y para linfomas fueron de 1.4 (95% IC,
1.1-1.8) y 1.3 (95% IC, 0.2-4.5).
El riesgo total de tumores sólidos en el grupo anti-TNF fue de
0.79 (95% IC, 0.4-1.2) y en el grupo control sin anti-TNF fue de
1.39 (95% IC, 1.08-1.76). El riesgo proporcional de linfoma en
pacientes con anti-TNF fue de 4.9 (95% IC, 0.9-26.2; p: 0.07) y
después de ajustarse por el HAQ fue de 4.9 (95% IC, 0.9 - 27.9;
p: 0.06).
Recientemente Wolfe y colaboradores (37) encontraron un
aumento moderado del riesgo de linfoma en pacientes con AR
tratados con anti-TNF (SIR 2.9, 95% IC, 1.4-4.5) en comparación con metotrexate (SIR 1.7, 95% IC, 0.9-3.2) y con pacientes
con AR que no reciben ninguno de estos medicamentos (SIR 1,
95% IC, 0.4-25).
1.3 Enfermedades desmielinizantes
Los sistemas de vigilancia de la FDA han identificado múltiples
casos de enfermedades desmielinizantes en pacientes tratados
con agentes biológicos anti-TNF (38). Con relación la esta asociación se consideran tres posibilidades:
• Los agentes anti-TNF son causantes de la enfermedad.
112
• Los agentes anti-TNF desenmascaran la enfermedad latente.
• Los dos eventos son coincidenciales.
La evidencia de la asociación clínica se basó sólo en reportes de
caso; Mohan y colaboradores (38) informan 19 eventos neurológicos, 16 de ellos con lesiones desmielinizantes en la resonancia
magnética (RM). Los síntomas comenzaron, en promedio, cinco
meses después del inicio de la terapia anti-TNF y en todos los
casos se resolvieron después de suspenderlo. En cuatro de los
pacientes había historia de esclerosis múltiple (EM) y recayeron
al iniciar el agente biológico.
Los síntomas y signos semejaron la EM e incluyeron: diplopía,
neuritis óptica, parestesias, disfunción cognitiva y signo de
Lhermitte.
En el análisis post hoc de los estudios iniciales (39), se encontraron algunos casos de enfermedades desmielinizantes. Con
etanercept se detectaron 2 casos en 3839 pacientes (8336
pacientes/año), con infliximab 3 casos en 2427 pacientes (5443
pacientes/año) y con adalimumab 4 casos en 2.468 pacientes
(4870 pacientes/año).
Algunos argumentos contradicen la asociación entre EM y
medicamentos anti-TNF. En EEUU, 85/100.000 personas sufren
de EM (40) y se presentan 6 casos nuevos por cada 100.000 personas por año (41). La tasa de casos nuevos para cada uno de los
tres medicamentos anti-TNF está por debajo de las tasas poblacionales y es posible que haya un sesgo de publicación en esta
asociación. Por otra parte, está demostrado que en los pacientes
con EM hay una mayor incidencia de enfermedades inflamatorias como la AR.
Autoridades en el tema recomiendan que mientras se aclara
la asociación, los pacientes con antecedentes de enfermedades
desmielinizantes no sean considerados candidatos para terapia
anti-TNF y si durante el uso de alguno de estos medicamentos
se presentan síntomas neurológicos, se suspenda el tratamiento
hasta aclarar el diagnóstico.
1.4 Insuficiencia cardiaca
El TNF tiene un efecto inotrópico negativo, causa disfunción de
células miocárdicas, fibrosis y alteración de la síntesis de proteínas de matriz que contribuyen al desarrollo de la insuficiencia
cardiaca congestiva (ICC). El aumento de los niveles de TNF
circulantes en individuos con ICC, se asocia a mayor mortali-
113
dad. Por estas razones se consideró que el bloqueo del TNF disminuiría la mortalidad en pacientes con ICC.
Los primeros estudios no incluyeron pacientes con artropatías
inflamatorias. El etanercept fue estudiado en dos ensayos clínicos aleatorizados, el RENNAISSANCE y el RECOVER, que
incluyeron 2048 pacientes con ICC con clase funcional II, III y
IV de la New York Heart Association (NYHA). Estos ensayos
fueron suspendidos tempranamente por falla terapéutica y por
una tendencia, no estadísticamente significativa, a incrementar
el número de recaídas y de hospitalizaciones por ICC (42, 43).
El infliximab fue evaluado en un estudio de fase II que incluyó
150 pacientes con ICC clase funcional II de la NYHA (44). Este
fue suspendido a las 28 semanas por un mayor número de hospitalizaciones y una mayor mortalidad en el grupo que recibía
10 mg/kg/dosis de infliximab.
En los estudios clínicos aleatorizados de los tres medicamentos
anti-TNF en pacientes con AR, con más de 73.000 pacientes, un
total de 18 nuevos casos de ICC han sido detectados; 7 de los
pacientes estaban recibiendo medicamentos anti-TNF (menos
de 0.2%) y 11 placebo (0.7 a 2.1%). Por lo tanto, el comportamiento es diferente en los pacientes con AR sin ICC (45).
La FDA analizó los reportes espontáneos de 158 casos de ICC
en pacientes con anti-TNF (46). Una evaluación más extensa de
52 de estos pacientes (47) incluyó 30 con etanercept, 21 con
infliximab y uno con adalimumab. De estos pacientes, 42 fueron
casos nuevos y 9 fueron exacerbaciones de la ICC; la mitad no
tenían factores de riesgo y el período de latencia entre el inicio
del tratamiento y el desarrollo de la ICC fue de 3.5 meses (1 día
a 2 años).
En el contexto teórico, el control de la inflamación podría disminuir el riesgo de complicaciones vasculares en los pacientes
con AR. Jacobson y colaboradores demuestran una menor incidencia de eventos coronarios en pacientes con AR tratados con
medicamentos anti-TNF (48).
1.5 Manifestaciones poco frecuentes
1.5.1 Lupus inducido por medicamentos
Han sido descritos más de 100 casos de lupus después del tratamiento con anti-TNF (45, 46, 49, 50). El perfil clínico de
estos pacientes ha mostrado artritis, fiebre, citopenias hematológicas, mialgias, lupus discoide, lupus cutáneo subagudo, foto-
114
sensibilidad y eritema facial. Además se describe la presencia de
anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-ENA, antihistonas y
anticardiolipinas. La confirmación del diagnóstico se basa en la
resolución de los síntomas, lo cual se presenta entre seis y ocho
semanas después de suspendido el medicamento anti-TNF.
1.5.2 Manifestaciones hematológicas y dermatológicas
Estas asociaciones sólo han sido descritas en informes de casos.
Se incluyen leucopenia, neutropenia, aplasia medular y vasculitis leucocitoclástica (51, 52).
2. Guías de utilización de la terapia biológica antiTNF
La revisión de las guías de manejo propuestas por varios grupos
(53-57) deben ser adaptadas y aplicadas al medio de trabajo, por
razones principalmente económicas y epidemiológicas.
2.1 Indicaciones para terapia biológica en artritis reumatoide
2.1.1 Criterios de AR según el ACR 1987.
2.1.2 AR activa que incluya DAS 28 > 5.1, PCR alta, velocidad de sedimentación globular (VSG) acelerada, cinco o
más articulaciones inflamadas o dolorosas. No se requieren todos los ítems de este punto.
2.1.3 Clase funcional II a IV.
2.1.4 Falla a terapia estándar con fármacos modificadores de
la enfermedad (FARME) no biológicos, utilizando dos
medicamentos o esquemas de terapia combinada (metotrexate, cloroquina, sulfasalazina, hidroxicloroquina, leflunomida). Uno de los medicamentos utilizados debe ser
el metotrexate, excepto si hay contraindicaciones para su
utilización o eventos adversos con este medicamento.
En algunos casos de intolerancia o toxicidad grave con FARME
no biológicos y en pacientes con AR severa, podría considerarse
el uso temprano de terapia biológica anti-TNF.
2.2 Criterios de exclusión
2.2.1 Mujeres embarazadas o lactantes.
2.2.2 Infecciones activas.
2.2.3 Insuficiencia cardiaca.
115
2.2.4 Historia clara de enfermedad desmielinizante.
2.2.5 Historia de artritis séptica en articulación nativa o protésica en los 12 últimos meses.
2.3 Criterios para suspender la terapia
2.3.1 Desarrollo de toxicidad grave (enfermedad desmielinizante, linfoma, ICC).
2.3.2 Embarazo (suspensión temporal).
2.3.3 Infección severa (suspensión temporal).
2.3.4 Ineficacia indicada por falla de DAS 28 en mejorar más
de 1.2 o en reducir a manos de 3.2 después de tres meses,
o después de seis meses si se han hecho cambios en la
terapia.
2.4 Cuál terapia anti-TNF debe ser elegida?
No hay evidencia objetiva actual para sugerir que un medicamento sea más efectivo que otro; la elección se debe hacer con
base en la preferencia del médico y del paciente.
2.5 Cuál FARME, además de metotrexate, puede usarse en
combinación con terapia biológica?
La evidencia actual se basa en reportes de casos y pequeñas
series presentadas en resúmenes que sugieren que el infliximab
puede ser usado en combinación con leflunomida y con azatioprina. En ambos casos el uso de estas combinaciones se vio
limitado por toxicidad.
2.6 Potenciales efectos adversos de los medicamentos anti-TNF,
situaciones especiales y guías de manejo.
2.6.1 Infecciones graves diferentes a tuberculosis
Guías:
• Los anti-TNF no deben iniciarse en presencia de infecciones
graves y deben suspenderse temporalmente mientras se
resuelve la infección.
• Los anti-TNF no debe utilizarse en pacientes HIV positivos o
portadores del virus de hepatitis B, hasta que su seguridad se
demuestre en estudios controlados.
116
• Los anti-TNF pueden ser utilizados cuidadosamente en personas con hepatitis C. Sólo hay un caso informado de reactivación.
2.6.2 Tuberculosis
Guías:
• Antes de iniciar la terapia anti-TNF, todo paciente debe ser
evaluado con radiografía de tórax y con prueba de tuberculina.
•Todo paciente con tuberculina positiva, mayor o igual a 5 milímetros y/o rayos X con cicatrices de TB antigua debe recibir
isoniazida (INH) durante nueve meses. El agente biológico
anti-TNF puede iniciarse un mes después de iniciar la INH.
• Todo paciente con anti-TNF debe monitorizarse para TB
incluso seis meses después de su suspensión.
• Los pacientes que desarrollen síntomas sugestivos de TB
deben recibir tratamiento completo antituberculoso. Según la
British Thorax Society, la terapia anti-TNF puede ser continuada si está clínicamente indicada (54).
2.6.3 Procedimientos quirúrgicos
Guía:
• El tratamiento con los agentes biológicos anti-TNF debe suspenderse dos a cuatro semanas antes de los procedimientos
quirúrgicos mayores y reiniciarse después de la cirugía, si no
hay evidencia de infección y la cicatrización de la herida quirúrgica es completa.
2.6.4 Vacunación
Guía:
• Los efectos de la mayoría de las vacunas con virus vivos atenuados son desconocidos. Las vacunas deben ser aplicadas
cuatro semanas antes de iniciar la terapia anti-TNF o seis
meses después de la última infusión de Infliximab, o dos a tres
semanas después de la última dosis de etanercept. Hasta que
no haya datos, la vacunación con virus vivos no está recomendada en pacientes en tratamiento con adalimumab.
117
2.6.5 Malignidad
No hay evidencia definitiva de un aumento del riesgo de tumores sólidos o de linfomas con las terapias anti-TNF, por encima
de lo esperado en pacientes con AR. Algunos estudios poblacionales sugieren un mayor riesgo de linfoma.
Guías:
• Los pacientes deben ser estudiados si hay sospecha clínica de
linfoma y el agente anti-TNF debe ser suspendido si la neoplasia se confirma.
• En cuanto al efecto de las terapias anti-TNF en pacientes con
linfoma preexistente, la indicación de esta terapia debe ser
considerada contra los riesgos. Si el paciente ha estado libre
de neoplasia en los diez últimos años, no hay evidencia de
contraindicación para la terapia anti-TNF.
2.6.6 Lupus eritematoso sistémico y autoinmunidad
Guía:
• Si se presenta lupus inducido por drogas mientras se recibe
tratamiento anti-TNF, el medicamento debe suspenderse y los
signos y síntomas deben ser tratados.
2.6.7 Insuficiencia cardiaca
Guías:
• Los anti-TNF no deben usarse en pacientes con ICC clase funcional III - IV de la NYHA y deben aplicarse con precaución
en pacientes con ICC leve.
• La terapia anti-TNF debe suspenderse si hay empeoramiento
de la ICC.
2.6.8 Enfermedades desmielinizantes
Guías:
• Los tratamientos anti-TNF no deben utilizarse en pacientes
con historia clara de enfermedad desmielinizante.
• Los agentes anti-TNF deberían evitarse en personas con posible antecedente de enfermedad desmielinizante o fuerte historia familiar de desmielinización.
• El tratamiento debe ser suspendido en caso de presentarse
118
signos de desmielinización; el paciente debe ser remitido a
evaluación por parte de un neurólogo.
2.6.9 Complicaciones hematológicas
Guía:
• Si se desarrollan complicaciones hematológicas mientras se
está recibiendo terapia anti-TNF, ésta debe ser suspendida y
debe realizarse una evaluación completa.
2.6.10 Embarazo y lactancia
No hay estudios clínicos formales que evalúen el uso de estos
tratamientos durante el embarazo. En animales no se ha demostrado teratogenicidad ni mayor riesgo de pérdida fetal. Algunas
pacientes han estado embarazadas recibiendo anti-TNF sin
ningún riesgo para el feto; la evidencia actual es insuficiente
para recomendar la continuación de estos medicamentos durante
el embarazo. Los productores de los medicamentos anti-TNF
sugieren evitar la lactancia durante su uso.
Guías:
• El infliximab debe ser descontinuado seis meses antes de la
gestación y de la fecundación de la pareja en el caso de los
hombres. Laboratorios Abbott sugiere un período de cinco
meses en el caso de adalimumab. No hay datos actuales sobre
cuánto tiempo tarda el etanercept en ser depurado de los órganos reproductivos.
• El embarazo y la lactancia deben ser evitados durante el uso
de terapias anti-TNF.
3. Estudios con agentes biológicos en artritis
reumatoide
3.1 Infliximab
Stern y colaboradores (58) analizan las dosis y la tasa de
incremento de las mismas en pacientes con AR tratados con
infliximab, a partir de dos bases de datos, una nutrida por reumatólogos (Estudio 1) y otra por un cuestionario diligenciado
por los pacientes (Estudio 2). Se concluyó lo siguiente:
Estudio 1
1.Casi todos los pacientes (95%) estaban en un régimen de dosis
cada ocho semanas.
119
2.La dosis inicial promedio fue de 3.6 mg/kg (2.2-6.2); al final
del primer año fue de 4.9 mg/kg (1.1-11.5) y a los dos años de
5.1 mg/kg.
3.Los razones para los incrementos fueron: 52.6% por respuesta
clínica insuficiente; respuesta clínica adecuada pero con duración menor de ocho semanas (27.2%); “escape” al tratamiento
en 7% de los casos; diversas razones en 7.8% y sin especificar
en 5.4%.
4.La mediana de tiempo para el aumento de las dosis fue de siete
meses.
5.El 85.7% de los pacientes continuaban con el tratamiento al
final del primer año y 75% a los dos años.
Estudio 2
1.La dosis promedio de uso fue de 5.5 mg/kg.
2.Los pacientes con AR y fibromialgia tuvieron 2.1 veces más
posibilidades de recibir dosis superiores a 3 mg/kg.
Los dos estudios muestran resultados similares en cuanto a
la necesidad de incrementar la dosis progresivamente hasta 5
mg/kg, lo que es más frecuente durante el primer año. Esto coincide con la experiencia europea.
Tipos de estudio: observacionales, con nivel de evidencia II y
grado de recomendación C.
St. Clair y colaboradores (59) publican un estudio doble ciego,
aleatorizado, controlado y multicéntrico. En el estudio se
demuestra que existe una correlación entre la respuesta clínica
y las concentraciones séricas de infliximab, y que los pacientes
que recibían 3 mg/kg cada 4 semanas y 10 mg/kg cada 8 semanas lograban un mayor índice ACR con mayores niveles séricos del medicamento; igualmente, los niveles más bajos de PCR
se correlacionan con más altas concentraciones de infliximab y
existe una correlación inversa en la progresión radiológica, de
acuerdo con índice de Sharp (Nivel de evidencia I, grado de
recomendación A).
Goekoop-Ruiterman y colaboradores (60) publican un estudio
aleatorizado y cegado para análisis radiológico. Comparan
cuatro tipos de tratamiento en AR temprana (menor de dos
años) y demuestran que los pacientes con terapia combinada con
prednisolona (metotrexate y sulfasalazina) e infliximab (metotrexate) muestran más rápida mejoría y menor progresión radiológica, así como menos ajustes del tratamiento, en comparación
120
con los que recibían monoterapia o terapia combinada con escalamiento (Nivel de evidencia I, grado de recomendación B).
Smolen y colaboradores (61) publican un estudio doble ciego,
controlado y aleatorizado. Constituye un subanálisis del estudio
ATTRACT en el que se evalúa la progresión radiológica de los
pacientes que no tuvieron una respuesta clínica con base
en el ACR-20, demostrando que los que recibieron infliximab
más metotrexate tuvieron menos progresión que los que sólo
recibieron metotrexate, de manera similar a lo observado con
los respondedores ACR-20. Ello permite señalar que el infliximab tiene efecto sobre la progresión radiográfica, independientemente de sus efectos sobre la actividad inflamatoria (Nivel de
evidencia I, grado de recomendación A).
3.2 Etanercept
La incapacidad laboral y el ausentismo son muy frecuentes en
los pacientes con AR (62-64). Esta pérdida de capacidad laboral
conlleva un aumento importante de los costos indirectos de la
enfermedad (65-67). El empleo de etanercept mejora el rendimiento y disminuye el ausentismo laboral (68).
Los tratamientos anti-TNF, han demostrado mejoría en el HAQ
y en el componente físico del SF-36 (69) y tal modificación
en estos índices produce una reducción significativa en los
costos (70-71). El etanercept aumentó en 20% la posibilidad
de emplearse e incrementó las horas de trabajo semanal en los
pacientes con AR (72).
Existen numerosos estudios clínicos de tratamiento con medicamentos anti-TNF en AR, los cuales muestran mejoría en síntomas y signos, mejoría en la función articular y detención e
incluso regresión del daño articular, con lo cual se logra la
reducción de los costos a largo plazo (resultado de la disminución en la incapacidad, el ausentismo laboral, las cirugías, las
prótesis articulares y las hospitalizaciones).
Brennan en 2004 demostró que el etanercept es costo-efectivo
comparado con agentes no biológicos y recomienda su empleo
en los pacientes con AR que no han respondido al empleo previo
de al menos dos FARME (73). La intervención temprana y adecuada en la AR puede disminuir los costos totales, directos e
indirectos, y disminuir la morbimortalidad cardiovascular, retardando o evitando el daño endotelial y la formación de ateroesclerosis (67).
121
En 1997 Moreland y colaboradores (74) realizaron un estudio
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado, en 180
pacientes con AR refractaria, quienes recibieron tres dosis diferentes de etanercept (0.25mg, 2mg o 16mg, por m2 de superficie corporal), administrado por vía subcutánea, dos veces por
semana, durante tres meses. Medidas de desenlace: mejoría clínica, conteo articular, marcadores de actividad y calidad de
vida. Resultados: disminución significativa, dependiente de la
dosis, de la actividad de la AR; en los pacientes que recibieron
la dosis mayor, hubo mejoría de 20% o más en 75% de los
casos, contra 14% en el grupo placebo (p<0.001). Hubo disminución en el conteo articular en 61% versus 25% en el grupo
placebo (p<0.001) (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
En 1999 se realizó un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (75), en 89 pacientes con AR activa a pesar
de estar en tratamiento con metotrexate (15 a 25 mg/semana)
durante seis meses. La duración del estudio fue de 24 semanas. Dosis: 25mg subcutáneos dos veces por semana. Se compararon etanercept + metotrexate versus metotrexate + placebo.
Desenlace primario: índice ACR 20. Resultado: la combinación
de etanercept + metotrexate fue significativamente superior al
metotrexate + placebo (p<0.001) (Nivel de evidencia I, grado
de recomendación A).
Moreland en 1999 (76), publicó un estudio aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, con etanercept como monoterapia para la AR activa, en 234 pacientes de 13 centros
norteamericanos, quienes no habían respondido a FARME
como metotrexatre, azatioprina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, D-penicilamina o sales de oro parenterales. Duración: seis
meses. Dosis: 10 mg o 25 mg por vía subcutánea dos veces
por semana. Desenlace primario: medición de ACR 20, ACR
50, ACR 70, HAQ y SF-36 (salud mental y vitalidad). Resultados: respuesta de mejoría de ACR 20 a tres meses en 62% en
el grupo etanercept 25mg comparada con 23% del grupo placebo (p<0.001) y en 59% a seis meses comparada con 11% en
el grupo placebo (p<0.001). La respuesta ACR 50 se obtuvo en
40% con etanercept y en 5% con placebo (p<0.01). La respuesta
ACR 70 sólo se obtuvo con etanercept. Hubo mejoría significativa en el HAQ a tres y seis meses en el grupo en tratamiento con
etanercept (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
El empleo de una dosis única semanal de 50 mg por vía subcutánea de etanercept tiene la misma efectividad que dos aplicaciones semanales de 25 mg (77). Así se evidenció en un estudio
122
aleatorizado, con una duración de 16 semanas. Se incluyeron
420 pacientes con AR aleatorizados así: 214 pacientes recibieron 50 mg de etanercept una vez a la semana; 150 recibieron
25 mg dos veces por semana y 58 recibieron placebo durante
ocho semanas, seguidos por ocho semanas de etanercept a dosis
de 25 mg dos veces por semana. Desenlace primario: respuesta
ACR 20 a la semana 8. Resultados: 50% de los pacientes con
etanercept 50 mg y 49% de los que recibieron etanercept 25 mg
dos veces por semana alcanzaron mejoría ACR 20, en comparación con 19% en el grupo placebo ( p<0.0001). El ACR 50
se obtuvo en 18% de los pacientes en etanercept y en 6% en
el grupo placebo (p<0.03) (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
El estudio ERA, en AR temprana (78), es un estudio aleatorizado en pacientes con artritis de menos de dos años de evolución, quienes recibían metotrexate en dosis máxima de 20
mg/semana o etanercept 25 mg dos veces por semana. La respuesta clínica fue similar en ambos grupos a 6 y 12 meses, pero
los cambios radiológicos de daño articular fueron mayores en
el grupo de metotrexate, utilizando el índice de Sharp ( 2.5 unidades versus 1 unidad) (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
El estudio TEMPO (69) es una estudio aleatorizado que incluyó
682 pacientes con AR de seis años de evolución, aleatorizados
en tres grupos: metotrexate por vía oral hasta 20 mg/semana,
etanercept 25 mg dos veces por semana o metotrexate más
etanercept (combinado). Seguimiento: 52 semanas. Respuesta
clínica y radiológica: ACR e índice de Sharp modificado. La
respuesta a etanercept más metotrexate, fue superior a etanercept solo y a metotrexate solo, en el control de la actividad clínica, la mejoría funcional y el retardo en la progresión del daño
radiológico (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
Gilbert y colaboradores (79), publicaron un estudio de cohorte,
retrospectivo en 1548 pacientes, 598 con infliximab y 950 con
etanercept. Se demostró aumento de la dosis o acortamiento en
el intervalo de tiempo de aplicación en 60% de los pacientes
en infliximab; en 18% de los pacientes con etanercept hicieron
iguales observaciones. Lo anterior implica un incremento anual
de 25% en los costos directos.
3.3 Adalimumab
El adalimumab, un anticuerpo monoclonal 100% humano contra
el TNF- , ha sido ampliamente estudiado en la AR. Mediante
123
un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de
24 semanas de duración, 271 pacientes con AR activa a pesar de
tratamiento previo con metotrexate, fueron aleatorizados para
recibir adalimumab 20, 40 u 80 mg o placebo por vía subcutánea, cada dos semanas (5). A la semana 24, la respuesta clínica medida por el ACR 20 fue significativamente superior en
los activos (adalimumab + metotrexate). Específicamente en el
grupo de 40 mg (dosis comercialmente disponible), la mejoría
con el ACR 20 fue de 67%, en comparación con el grupo placebo + metotrexate, cuya mejoría fue de 14.5% (p<0.001). Las
respuestas ACR 50 y 70 en el grupo de 40 mg fueron de 55.2
y 26.9% en el grupo activo y de 8 y 4.8% en el grupo placebo,
respectivamente (p<0.001). La respuesta clínica fue rápida: la
mayoría de los pacientes alcanzaron una respuesta ACR 20 después de la primera semana. En conclusión, este estudio demuestra que la administración de adalimumab a aquellos pacientes
con AR activa y respuesta inadecuada al metotrexate, induce
una mejoría significativa de la enfermedad.
Igualmente se ha evaluado el efecto inhibitorio de la progresión
del daño articular en AR con el adalimumab. Mediante un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 52
semanas de duración, se evaluó el efecto inhibitorio del daño
articular en 619 pacientes con AR activa y respuesta inadecuada
al metotrexate (80). Además se analizó su efecto en la reducción de signos y síntomas y sobre la función física mediante el
HAQ. La progresión radiológica se evaluó mediante del índice
de Sharp. A la semana 52 se encontró que el grupo de adalimumab presentó menos progresión radiológica en comparación con el grupo metotrexate/placebo (p<0.001). También se
observó una mejoría significativa en el control de los signos
y síntomas de la enfermedad y en la calidad de vida. Este estudio demuestra que el adalimumab es superior al metotrexate en
su efecto inhibitorio de la progresión del daño articular, en la
reducción de signos y síntomas y en el efecto sobre la mejoría de
la función física, en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada al metotrexate.
3.4 Anakinra
La interleuquina 1 (IL-1), al igual que el TNF- , juega papel
importante en la cascada inflamatoria que se presenta en la AR;
su importancia como mediador en la resorción ósea y destrucción del cartílago, ha sido bien establecida (81). Su antagonismo
se ha estudiado mediante la administración del antagonista
124
recombinante humano de su receptor (IL-1Ra), comercialmente
conocido como anakinra. Con el objeto de evaluar la eficacia
y seguridad de la combinación de anakinra y metotrexate, se
realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 419 pacientes con AR activa tratados
previamente con metotrexate (82). A la semana 12 se evaluó la
eficacia mediante el ACR 20, encontrándose una mejoría significativa con el anakinra en comparación con el placebo. Posteriormente se publicó la fase de extensión, donde se evaluó la
eficacia a largo plazo del anakinra en pacientes con AR activa
(83). De los 345 pacientes que terminaron el estudio original,
309 continuaron la extensión (52 semanas). Se observó un mantenimiento de la eficacia mediante respuesta ACR 20 (51% a la
semana 24 y 46% a la semana 48), lo que demuestra la eficacia
sostenida a largo plazo. También se ha estudiado la combinación
de anakinra con etanercept (84): en un estudio en 244 pacientes
con AR activa a pesar de ser tratados con metotrexate, se evaluó
la respuesta clínica a los seis meses, encontrándose que no hubo
beneficio significativo de la terapia combinada sobre el etanercept solo. Tampoco se demostró beneficio clínico del anakinra
en pacientes con AR severa refractaria a la terapia anti-TNF
(85). El anakinra no se encuentra disponible en Colombia.
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131
CAPÍTULO 5
Nuevos tratamientos
R
ecientemente, la Food and Drug Administration de los
Estados Unidos (FDA) ha aprobado dos nuevos agentes
biológicos para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR)
activa refractaria al tratamiento con los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluidos los
bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF- ).
El rituximab fue aprobado en Colombia para su uso en AR en el
año 2006 y se espera la aprobación de abatacept hacia mediados
de 2007. A continuación se describen los mecanismos de acción,
las indicaciones y la dosificación de estos nuevos fármacos.
1. Abatacept
1.1 Descripción
El abatacept (CTLA-4Ig o BMS-188667) es una proteína de
fusión recombinante creada por la unión genética del dominio
extracelular del antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico
humano (CTLA-4 o CD-152G), unido a un fragmento (CH2 y
CH3) del dominio Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1),
modificada para evitar la fijación del complemento. Es producido por tecnología de ADN recombinante en células ováricas
de hámster chino. Actúa como un modulador selectivo de la
coestimulación. Su peso aproximado es de 92 kilodaltons (1-4).
Su uso en artritis reumatoide fue aprobado en diciembre del
2005 por la FDA (1-4).
1.2 Bases inmunopatogénicas
Activación del linfocito T: el linfocito T requiere por lo menos
dos señales para ser activado. La primera se produce por la interacción entre el receptor de la célula T (RCT) y un antígeno peptídico presentado por el complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) de las células presentadoras de antígeno (CPA). Esta primera señal es insuficiente para inducir la activación celular del
132
linfocito, por lo que se requiere de una segunda señal, lo que
se ha llamado coestimulación. Esta segunda señal se da por la
interacción entre el receptor CD28 expresado en la célula T y el
complejo B7 (CD80/CD86) de la CPA, lo cual produce liberación de citoquinas que activan células inflamatorias. El CTLA-4
es expresado en la superficie de las células T, horas o días después de ser activadas y es un receptor con una afinidad muy
superior (500 a 2500 veces más) por el B7 (CD80/CD86), en
comparación con la que posee el CD28 (4-9). Experimentos
en roedores y en humanos demostraron la falta de activación
de linfocitos T, al ser expuestos a señales antigénicas bloqueando simultáneamente con el CTLA-4Ig la señal coestimuladora dependiente de CD28 y de CD80/CD86 (9-15).
Coestimulación: se requiere de una segunda señal de coestimulación para la activación total del linfocito T y evitar así que esta
célula se transforme en una célula T anérgica o que se produzca
la apoptosis (16). La vía de coestimulación B7 (CD80/CD86)
está constituida por receptores coestimuladores ubicados en la
membrana de la CPA, el B7-1 (CD80) y el B7-2 (CD86), que se
unen a otros dos receptores en la célula T, el CD28 y el CTLA-4.
La unión de CD28 a B7 promueve la activación de los linfocitos T conllevando la secreción de citoquinas y la expresión
de receptores. El CTLA-4 se expresa en linfocitos T activados
horas después, con el fin de limitar esta respuesta inflamatoria,
transmitiendo una señal inhibitoria y terminando así la activación del linfocito T que de otra forma se perpetuaría de manera
incontrolada e inconveniente (5,11).
1.3 Mecanismos de acción
El CTLA-4Ig se une a CD80 y CD86 impidiendo la unión de
estas moléculas al receptor CD28 y por tanto evitando la activación completa de la célula T por falta de la coestimulación; de
esta forma se disminuye la estimulación del linfocito B por la
reducción de la expresión del receptor CD40L. Su unión con la
región constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina (Ig)
le ofrece mayor estabilidad, aumentando su vida media. Igualmente el CTLA-4Ig inhibe señales de transducción al unirse
a porciones del RCT, produciendo así una señalización negativa para la activación de la célula T (1-5, 11-13). Entre otros
mecanismos propuestos están también la interrupción de señales intracelulares y la estimulación de células dendríticas para
aumentar la capacidad de degradar el triptófano, aminoácido
importante en la producción de citoquinas (17). In vitro, el
133
CTLA-4Ig disminuye la proliferación de células T y la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), interferón
gamma e interleuquina 2 (16-18).
1.4 Eficacia
La eficacia del abatacept en artritis reumatoide ha sido evaluada
en estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego y controlados
con placebo llevados a cabo en pacientes adultos (19-24). Se
ha administrado el abatacept en las semanas 0, 2, 4 y posteriormente cada cuatro semanas a pacientes en quienes la terapia
con FARME o con anti-TNF- no había permitido lograr la respuesta clínica esperada. Se usaron dosis entre 0.5 y 10 mg/kg
según el estudio, algunos de ellos con dosificación según peso
corporal y se realizó seguimiento por 8 semanas, 6 ó 12 meses.
Se evaluó la respuesta clínica de acuerdo a los criterios ACR
(20, 50 y 70), encontrándose una mejor repuesta en los grupos
de pacientes que recibieron abatacept y observando que ésta se
relacionó con la dosis, lográndose un ACR mayor a mayores
dosis, con poca diferencia después de los seis meses de seguimiento. La respuesta ACR se ha mantenido a tres años. En la
Tabla 1 podemos observar una comparación entre dos de estos
estudios (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A).
En el estudio AIM (número 1 de la Tabla 4), se comparó el tratamiento de abatacept más metotrexate con la asociación de
placebo y metotrexate. Se encontró respuesta ACR 20 en 73%
de los pacientes tratados con abatacept, en comparación con
40% en los pacientes que recibieron placebo. Después de un
año de tratamiento, las respuestas ACR 50 y ACR 70 en este
grupo fueron de 48.3% y 28.8% respectivamente, superiores a
las observadas en el grupo de placebo.Se analizó la evolución
de los síntomas mediante el DAS 28. El 23.8% de los pacientes
tratados con abatacept mostró remisión después de un año de
tratamiento, en comparación con 1.9% del grupo placebo. La
evaluación radiográfica mostró reducción en la progresión del
daño articular (21).
En el estudio clínico ATTAIN (número 2 de la Tabla 4), 50.4%
de los pacientes tratados con abatacept obtuvieron una respuesta
ACR 20 frente a 19.5 % del grupo tratado con placebo. Veinte
por ciento obtuvieron respuesta ACR 50 y 10% ACR 70, todas
superiores al grupo control.
En otro estudio en individuos con AR (30), 214 pacientes con
actividad de la enfermedad a pesar de un FARME fueron tra-
134
Tabla 1. Porcentaje de respuesta ACR en dos diferentes estudios clínicos con abatacept.
ESTUDIO
(referencia)
1-SIN RESPUESTA
ADECUADA A
METOTREXATE (27)
2-SIN RESPUESTA
ADECUADA A
ANTI-TNF- (28)
TASA DE RESPUESTA
Abatacept Metotrexate
+ metotrexate
(N=424)
(N=214)
Abatacept
+ FARME
(N=258)
FARME
(N=133)
ACR 20
Mes 3
Mes 6
Mes 12
62%
68%
73%
37%
40%
40%
46%
50%
--
18%
20%
--
ACR 50
Mes 3
Mes 6
Mes 12
32%
40%
48%
8%
17%
18%
18%
20%
--
6%
4%
--
ACR 70
Mes 3
Mes 6
Mes 12
13%
20%
29%
3%
7%
6%
6%
10%
--
1%
2%
--
FARME = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
tados con diferentes dosis de abatacept (0.5-2-10 mg/kg) y se
compararon con placebo. Se administró la infusión en los días
1, 15, 29 y 57 del estudio y se evaluó la respuesta clínica según
los criterios ACR. Hubo mejor respuesta ACR 20 al término del
seguimiento en los grupos que recibieron mayores dosis: 23%,
44% y 53%, respectivamente.
1.5 Indicaciones
El abatacept está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide moderadamente a severamente activa cuando hayan
fracasado otros tratamientos o se haya obtenido respuesta inadecuada con FARME o anti-TNF- . Puede usarse como monoterapia o concomitantemente con otros FARME, diferentes de los
anti-TNF- o anakinra (24-26).
135
1.6 Reacciones adversas
Infecciones: informadas en 5 a 13% de los pacientes, siendo más
frecuentes las del tracto respiratorio superior (especialmente
nasofaringitis y bronquitis) y del tracto urinario.
Neoplasias: la frecuencia global de neoplasias en estudios con-
trolados con placebo ha sido similar en los grupos con abatacept
en relación con los grupos de placebo. En relación con neoplasias específicas, se han encontrado más casos de cáncer pulmonar (0.2%) que con placebo (0%). Se encuentra 2.5 veces más
casos de linfoma de lo esperado para el grupo etáreo y género
en la población general; sin embargo hay que recordar que los
pacientes con AR tienen un incremento en el riesgo de presentar
linfomas. Otras neoplasias no han sido descritas (24-26).
Relacionadas con la infusión: las más frecuentes han sido mareo,
cefalea e hipertensión (1-2%) y se han presentado durante la primera hora de la infusión. Otros síntomas informados entre 0.1
y el 1% de las infusiones son hipotensión, disnea, náusea, tos,
rubor, prurito, rash y estridor. Las reacciones agudas a la infusión son usualmente leves o moderadas (24-26).
Fenómenos de inmunogenicidad: se ha descrito la aparición
de anticuerpos antinucleares, anti-ADN, hasta en 8 % de los
pacientes que reciben este medicamento, sin conocer realmente
su significado clínico. Los anticuerpos contra abatacept se desarrollan hasta en 2% de los pacientes; no sabemos si esto afecte
su eficacia o haya que modificar la dosis, tal como se ha descrito
recientemente en pacientes que usan infliximab.
1.7 Dosificación
Se administra en las semanas 0, 2 y 4, y posteriormente cada
cuatro semanas, en una infusión endovenosa de 30 minutos
de duración y de acuerdo al peso corporal. Para individuos de
menos de 60 kg, se administran 500 mg en total por cada infusión; entre 60 y 100 kg, 750 mg y para aquellos de más de 100
kg se administra 1 g por infusión (24-26).
1.8 Presentación y preparación
El abatacept se presenta en frasco-ampolla con liofilizado por
250 mg para reconstituir con 10 cc de agua destilada, con una
jeringa estéril, libre de silicona. Debe conservarse protegido de
la luz, entre 2 y 8º C. Inmediatamente después de reconstituido,
se debe diluir en 100 cc de solución salina normal. No utilizar
136
en ningún momento jeringas con algún contenido de silicona
(24-26).
1.9 Conclusión
El abatacept es otra alternativa terapéutica eficaz en pacientes
con artritis reumatoide severa refractaria, que no responde al tratamiento convencional combinado y al uso de anti-TNF, o que
no toleran estas terapias. Hace falta mayor experiencia que avale
su utilidad en estudios a largo plazo.
2. Rituximab
2.1 Descripción
El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido
contra el receptor CD20 de los linfocitos B normales o malignos. Se obtiene por ingeniería genética y se produce a partir del
cultivo de células de ovario de hámster chino. Se trata de una
inmunoglobulina IgG1 que contiene secuencias murinas en las
cadenas pesadas y livianas de la región variable (Fab), y secuencias humanas en la región constante (Fc). Su peso molecular es
de 145 kilodaltons y contiene 451 aminoácidos en cada cadena
pesada y 213 en cada cadena liviana (27, 28).
2.2 Mecanismos de acción y efectos inmunológicos
El rituximab se une específicamente a través del dominio Fab
a la fosfoproteína hidrofóbica transmembrana CD20, localizada
en los linfocitos B (excepto en los pre-B tempranos y las células plasmáticas), conduciendo a su eliminación por mecanismos
efectores, desencadenados por mediación de la fracción Fc. Este
receptor CD20 no se encuentra en forma libre ni sufre ningún
proceso de internación celular. Participa en procesos de regulación de la diferenciación que conducen a la activación celular,
aunque su función precisa aún se desconoce (27, 29, 30). Los
mecanismos propuestos que pueden explicar la lisis celular de
los linfocitos B son (30-34):
1.Citotoxicidad dependiente de anticuerpos, mediada por receptores Fc gamma de granulocitos, macrófagos y células NK.
2.Lisis mediada por complemento (por la unión con C1q).
3.Apoptosis de linfocito B a través de inhibición del factor estimulante de linfocitos B (BLys).
137
Las propiedades farmacocinéticas del rituximab se han derivado principalmente de estudios en pacientes con linfoma (30,
34-38). La dosis usada para esta indicación es de 375 mg/m2;
su vida media promedio oscila entre 70 y 80 horas. Tras la primera dosis, las células B presentadoras de antígenos disminuyen
de manera sostenida en número, tanto circulante como en los
tejidos, alcanzando su mayor disminución al cabo de 3 meses,
comenzando su recuperación después de los 6 y regresando a su
número normal entre los 9 y los 12 meses subsiguientes (39, 40).
Existen informes de depleción de linfocitos B por períodos de
más de tres años (41). En varios estudios se ha descrito disminución de los niveles séricos de IgG, IgM e IgA, e igualmente se ha
encontrado disminución de los complejos inmunes circulantes
y aumento del complemento (42-44). Los linfocitos B productores de factor reumatoideo, presentes en altas concentraciones
en la sinovial reumatoidea, parecen actuar como células presentadoras de antígeno en la fisiopatología de la artritis reumatoide.
La auto-perpetuación de las células B asistida por los linfocitos
T y su relevancia en la patogénesis de la artritis reumatoide,
sería la base para considerar que la ablación de clones de linfocitos B podría inducir la remisión de la enfermedad a largo plazo
(45-48).
2.3 Uso en artritis reumatoide
Las dosis iniciales correspondieron a aquellas usadas en los protocolos para linfoma, es decir 375 mg/m2 de superficie corporal
cada semana durante cuatro semanas. Protocolos más recientes
han empleado 1 g en dos aplicaciones, separadas entre sí por
una o dos semanas. Parece ser que los corticoides acelerarían el
proceso de apoptosis sin modificar sustancialmente el resultado
final. Se ha recomendado su administración durante la infusión
del rituximab, ya que parece disminuir la frecuencia de reacciones adversas gracias a su uso (32). La eficacia del rituximab en
el tratamiento de la AR fue demostrada en el estudio de Edwards
y publicada en 2004 (46). Se trata de un estudio clínico controlado en el que se usó metotrexate solo, en comparación con
rituximab solo o combinado con ciclofosfamida o metotrexate,
conformando cuatro grupos. Se observó mejoría a las 24 y 48
semanas, utilizando los criterios ACR 20 y ACR 50 en los
grupos que recibieron rituximab, más frecuentemente que en
el grupo de metotrexate solo. Igualmente se observó mejor respuesta en los grupos combinados en comparación con el grupo
de rituximab solo, tanto a las 24 como a las 48 semanas. El ACR
50 alcanzado a las 48 semanas fue de 5%, 15%, 27% y 35%,
138
para los grupos metotrexate solo, rituximab solo, rituximab más
ciclofosfamida y rituximab más metotrexate, respectivamente
(Nivel de evidencia I, grado de recomendación A). Otros estudios continúan aportando evidencia en relación con la eficacia y
la seguridad del rituximab en la AR, acerca de su uso concomitante con corticoides y también en relación con diferentes regímenes de dosificación. Estos apoyan el uso del metotrexate en
combinación con el rituximab y la aplicación de este último en
dos dosis separadas por dos semanas. Igualmente, encuentran
poca utilidad en la adición de corticoides en relación con su eficacia (47-49) (Nivel de evidencia I, grado de recomendación
A). En Colombia y Latinoamérica la experiencia con el uso de
rituximab en AR ha sido positiva (50-52). Los resultados de los
estudios permiten considerar su utilización para casos de AR
refractarios a FARME o a otros biológicos, probablemente en
combinación con el metotrexate. No está claro aún cuándo debe
repetirse la dosificación. En marzo de 2006 la FDA aprobó su
uso en aquellos casos de AR refractaria a los tratamientos combinados y a los anti-TNF- .
2.4 Administración y dosis
La dosis recomendada del rituximab usado como agente único
en los pacientes adultos, es de 375 mg/m2 de superficie corporal. Se administra en forma de infusión intravenosa una vez a
la semana, durante cuatro semanas (53). Se puede administrar
en régimen ambulatorio. En la AR el régimen de administración
puede ser de 1g cada una o dos semanas, para un total de dos
dosis (32, 54-56). La solución preparada de rituximab se debe
administrar en forma de infusión intravenosa. La velocidad inicial de infusión recomendada es de 50 mg/hora; después de los
primeros 30 minutos se puede aumentar 50 mg/hora cada 30
minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Si se produce una
reacción de hipersensibilidad, se recomienda reducir la velocidad de infusión o suspenderla y reiniciarla una vez mejoren
los síntomas. Las dosis posteriores se pueden administrar a una
velocidad inicial de 100 mg/hora e ir aumentando 100 mg/hora
cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora (53).
2.5 Efectos adversos y toxicidad
Se presentan reacciones de hipersensibilidad durante la infusión en aproximadamente el 10% de los pacientes y se relacionan estrechamente con la velocidad de la infusión (57). Uno
139
de los estudios más importantes al respecto fue publicado por
McLaughlin y colaboradores en 1998 (53). En este estudio se
encontró que las reacciones más frecuentes (>10%) son, en su
orden: fiebre, escalofrío, náusea, cefalea, angioedema, astenia,
prurito, dolor en el sitio de infusión, rash e hipotensión. Estas
correspondieron al grado medio de toxicidad, estando muy por
debajo el porcentaje de casos de grados 3 ó 4. También se
observó un importante descenso en el número de reacciones
después de la primera infusión, al disminuir en más de 50%
durante la segunda. Tratándose de la AR y otros trastornos autoinmunes la frecuencia de efectos adversos es menor, probablemente porque una de las explicaciones para la presencia
de estos síntomas en los casos de neoplasias es la liberación
del contenido intracelular tras la lisis de las células malignas
(58). Un estudio en AR mostró una menor frecuencia de reacciones adversas, presentándose tan sólo en 36% de los casos,
la mitad de la frecuencia que en las neoplasias hematológicas
(59). Aunque el rituximab induce la depleción de las células B,
la incidencia de infecciones no parece ser mayor que la esperada
en los casos de linfoma. Los datos de vigilancia epidemiológica
en casos de linfoma no han mostrado mayor incidencia de infecciones en los casos tratados con rituximab. Sin embargo estos
datos se derivan de la comparación con pacientes que recibieron
quimioterapia, en quienes la incidencia de infección esperada
es alta. Los datos disponibles en la actualidad muestran una tendencia al mayor número de infecciones especialmente del tracto
respiratorio inferior en los casos de AR (47, 53, 60). Se ha informado acerca del desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACAS) tras la administración del rituximab, con más
frecuencia en pacientes con lupus eritematoso sistémico que
con AR o linfoma (60-62), y se sospecha que las bajas dosis
y la administración sin corticoides serían las responsables de
una mayor frecuencia de formación de estos anticuerpos. Esto
pudiera aumentar la frecuencia de reacciones adversas. Se recomienda la observación de los pacientes durante la primera hora
de la infusión y la realización periódica de un cuadro hemático
completo que incluya recuento de plaquetas. No se recomienda
su administración durante el embarazo. Durante el tratamiento
y hasta 12 meses después de la terapia con rituximab, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos debido
al largo tiempo de retención del rituximab. El tratamiento con
rituximab como agente único no se ha asociado con toxicidad
hepática o renal clínicamente significativas, si bien se han descrito elevaciones leves y transitorias de las pruebas de función
hepática. Otros efectos secundarios observados en 1% de los
140
pacientes se mencionan a continuación. Generales: dolor abdominal, dorsalgia, dolor torácico, dolor de cuello, malestar general, distensión abdominal, dolor en el sitio de infusión. Sistema
cardiovascular: hipertensión, bradicardia, taquicardia, hipotensión ortostática, vasodilatación. Tubo digestivo: diarrea, dispepsia, anorexia. Sistema linfático y sanguíneo: leucopenia,
linfadenopatía. Trastornos metabólicos: hiperglicemia, aumento
de la LDH, pérdida de peso, edema facial y periférico, hipocalcemia, hiperuricemia. Aparato locomotor: artralgias, mialgias,
hipertonía muscular. Sistema nervioso: mareo, ansiedad, depresión, parestesias, hiperestesia, agitación, insomnio, nerviosismo,
somnolencia, neuritis. Aparato respiratorio: tos y asma. Piel y
apéndices: sudoración, xerodermia. Organos de los sentidos:
alteraciones lacrimales, otalgia, alteraciones del gusto. Aparato
urogenital: disuria, hematuria (47, 63, 64).
2.6 Interacciones medicamentosas
Hasta el presente no se dispone de ningún dato sobre posibles
interacciones medicamentosas del rituximab. Los pacientes con
títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos
pueden experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos (53,
63).
2.7 Presentación
El rituximab se presenta en ampollas de 100 mg/10 ml y en
ampollas de 500 mg /10 ml.
2.8 Conclusión
El rituximab es una molécula muy interesante con amplio futuro
en el manejo de las enfermedades autoinmunes. A pesar de la
heterogeneidad existente en los múltiples estudios dada por las
diferentes presentaciones de cada enfermedad, por los diferentes
regímenes de dosificación usados, la duración de los mismos,
las diferencias en los métodos de evaluación de resultados, de
medición de variables bioquímicas e inmunológicas, los medicamentos concomitantes disímiles en cada estudio y muchas
otras variables no homogéneas en las diferentes publicaciones,
creemos que los resultados nos permiten ser optimistas cuando
pensamos en la relación de beneficio versus riesgo. Los resultados en términos de efectividad son alentadores y en términos
141
de riesgos, tranquilizantes. Consideramos que el rituximab se
convierte en una opción terapéutica importante en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y otras afecciones autoinmunes de manifestaciones disímiles, en especial en aquellos
casos refractarios a otros manejos. Existen indicaciones en AR
seria, severa, invalidante, refractaria a los tratamientos combinados y a los medicamentos anti-TNF- , que cursan con títulos de
factor reumatoideo elevado y serias manifestaciones extra-articulares.
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146
CAPÍTULO 6
Evaluación y seguimiento de los pacientes
con artritis reumatoide
1. Generalidades
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, que
afecta la esfera biológica, psicológica y social del paciente. Una
vez se ha hecho el diagnóstico diferencial y se ha establecido
con precisión el diagnóstico en el paciente afectado, la evaluación del progreso de la enfermedad y el efecto del tratamiento
son de vital importancia para el paciente y el médico.
La disponibilidad de más y mejores medicamentos así como una
utilización más racional de los medicamentos previamente existentes, han mejorado la calidad de vida de los pacientes, pero
han incrementado los costos para todas las sociedades, en especial para países como los latinoamericanos, donde hay muchas
necesidades básicas insatisfechas. Debido a lo anterior se hace
imprescindible tener criterios más objetivos de evaluación y
seguimiento de los pacientes que puedan apoyar al clínico en la
toma de decisiones.
La AR es un proceso multidimensional y por lo tanto cualquier
evaluación debe ser capaz de recoger información de todos los
aspectos susceptibles de cambio. Tradicionalmente, se han utilizado para la evaluación los signos y síntomas de mayor impacto
de la enfermedad como son: conteo de articulaciones inflamadas y dolorosas, fuerza de prensión y rigidez matutina, entre
otros, asociados a parámetros de laboratorio como los marcadores de inflamación y las radiografías. En la Tabla 1 se aprecian
las recomendaciones para evaluar la actividad y extensión de la
AR, que deben aplicarse desde el momento del diagnóstico (1).
Esta evaluación ha sido superada por mediciones cuantitativas
que han trascendido la esfera de los trabajos de investigación,
que se pueden aplicar de manera rutinaria en la práctica clínica
diaria y que incluyen pruebas de laboratorio, puntajes radiográficos, mediciones del estado físico y funcional, así como
cuestionarios auto-administrados que indagan acerca del grado
147
Tabla 1. Evaluación basal de la actividad y daño de la enfermedad en
pacientes con artritis reumatoide.
Subjetivo
• Grado de dolor articular.
• Duración de la rigidez matutina.
• Duración de la fatiga.
• Limitación de la función.
Examen físico
• Articulaciones activamente inflamadas (cuentan las articulaciones
dolorosas e hinchadas).
• Problemas articulares mecánicos (disminución de movimiento, inestabilidad, deformación).
• Manifestaciones extraarticulares.
Laboratorio
• Niveles de VSG / PCR.
• Factor reumatoideo (1).
• Hemograma completo (2).
• Niveles de electrólitos (2).
• Nivel de creatinina (2).
• Nivel de enzimas hepáticas (ALT, AST) y albúmina (2).
• Uroanálisis.
• Análisis del líquido sinovial (3).
• Guayaco (examen de las heces) (2).
Otros
• Estado funcional o valoración de la calidad de vida, usando cuestionarios estandarizados.
• Evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del
médico.
• Evaluación del dolor por parte del paciente.
paciente.
Radiografía
• Radiografías de las articulaciones involucradas seleccionadas (4).
(1) Realizar sólo como evaluación basal para establecer el diagnóstico. Si inicialmente es negativo, repetir 6 a 12 meses después de iniciada la enfermedad.
(2) Realizar antes de empezar el tratamiento farmacológico para evaluar disfunción del órgano debido a comorbilidad de la enfermedad.
(3) Realizar si es necesario para descartar otra patología, debe ser repetido
durante el transcurso de la enfermedad para descartar artritis séptica.
(4) Ayuda a establecer la línea base para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
AST: aspartato aminotransferasa. ALT: alanino aminotransferasa. VSG: velocidad de sedimentación globular. PCR: proteína C reactiva.
148
de dificultad para realizar actividades de la vida diaria. Estos
cuestionarios se han correlacionado directamente con los marcadores individuales previamente mencionados. Las anteriores
mediciones se pueden clasificar como medidas de actividad de
la enfermedad, medidas radiográficas de daño articular, medidas
de daño a otros órganos, medidas que evalúan tanto actividad
como daño y medidas de evaluación a largo plazo (2).
2. Evaluación de la actividad y respuesta al
tratamiento
Las medidas que evalúan la actividad son el conteo de articulaciones dolorosas, el conteo de articulaciones inflamadas, la evaluación del dolor por parte del paciente, la evaluación global del
estado de salud por parte del paciente y del médico, y los reactantes de fase aguda. La función es evaluada por cuestionarios
de discapacidad funcional como el HAQ (Health Assessment
Questionnaire) y el daño articular se evalúa a través de radiografías.
Es importante medir adecuadamente la actividad de la enfermedad ya que su disminución constituye un objetivo terapéutico
que debe ser monitorizado con regularidad. Actualmente no hay
un estándar de oro para aplicar al seguimiento; sin embargo,
tanto en Estados Unidos como en Europa, se han propuesto índices que tienen gran aceptación en estudios clínicos y que ahora
se están utilizando en la práctica clínica diaria.
En Estados Unidos el Colegio Americano de Reumatología ha
propuesto el American College of Rheumatology Core Set de
variables (Tabla 2), que consiste en siete medidas de actividad y
daño.
Igualmente estas variables sirven para realizar el seguimiento y
se habla de mejorías de la respuesta clínica de 20, 50 ó 70%,
dependiendo del porcentaje de mejoría alcanzado en las evaluaciones subsecuentes en los diferentes parámetros. Se considera
respondedor aquel paciente que logre como mínimo una mejoría
de 20% según los criterios del Colegio Americano de Reumatología en las evaluaciones de cada cuatro semanas (Tabla 3).
Los criterios ACR evalúan la respuesta al tratamiento en comparación con la determinación inicial; sin embargo no brindan
un puntaje global que pueda ser utilizado como un criterio para
definir el tratamiento de acuerdo a la respuesta clínica. Tampoco
ayudan a definir qué se considera una baja actividad de la enfermedad, por lo que presenta limitaciones importantes para ser
149
Tabla 2. Variables propuestas por el Colegio Americano de Reumatología.
Conteo de articulaciones dolorosas.
Conteo de articulaciones inflamadas.
Evaluación global del médico.
Reactantes de fase aguda: VSG o proteína C reactiva.
Estado funcional.
Evaluación global del paciente.
Si el seguimiento es superior a un año debe agregarse una radiografía de
manos.
VSG: velocidad de sedimentación globular
Tabla 3. Respuestas clínicas ACR 20, 50 y 70.
Mejoría mayor o igual a 20%, 50% y 70% en el conteo de articulaciones
dolorosas.
Mejoría mayor o igual a 20%, 50% y 70% en el conteo de articulaciones
inflamadas.
Mejoría mayor o igual a 20%, 50% y 70% en tres de los siguientes:
- Evaluación del dolor por el paciente.
- Evaluación global por el paciente.
- Evaluación global por el médico.
- Auto-evaluación de la incapacidad por el paciente.
- Reactantes de fase aguda.
utilizado de rutina en la práctica clínica, aunque son frecuentemente utilizados en los ensayos clínicos (3, 4).
La Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) ha propuesto
el Puntaje de Actividad de la Enfermedad o Disease Activity
Score (DAS). El DAS fue desarrollado teniendo en cuenta las
decisiones terapéuticas de los reumatólogos. La decisión de
comenzar un fármaco modificador de la enfermedad (FARME)
adicional, fue utilizada como el estándar de oro para definir una
alta actividad de la enfermedad. Por otro lado, si un tratamiento
con FARME no se cambiaba o se suspendía por considerarse al
paciente en remisión, se consideraba que éste se encontraba en
un periodo de baja actividad.
El índice inicial se basó en variables como el índice articular
de Ritchie, que es un conteo de 44 articulaciones, la velocidad
150
de sedimentación globular (VSG) y la evaluación general del
estado de salud, en una escala de 0 a 100 mm. Posteriormente
se demostró que reduciendo el conteo articular a 28 articulaciones se mantenían las propiedades del instrumento y era más fácil
realizarlo en la práctica clínica. El DAS 28 incluye cinco variables (Tabla 4). Con el DAS 28 se obtiene un número en una
escala de 0 a 10 que dice cuál es la actividad del paciente. Los
pacientes con DAS 28 superior a 5.1, tienen una actividad elevada; los que tienen entre 3.2 y 5.1, una actividad moderada; los
que se encuentran entre 2.6 y 3.2, una actividad leve y aquéllos
por debajo de 2.6 se consideran en remisión.
Tabla 4. Índice de actividad de la enfermedad: DAS 28.
La fórmula para calcular el DAS 28 es
DAS28 =
Conteo de articulaciones dolorosas (d).
Conteo de articulaciones inflamadas (i).
Velocidad de sedimentación globular (VSG).
Evaluación global por parte del paciente (EG).
Logaritmo natural (ln).
El DAS y el DAS 28 no son directamente intercambiables. Hay
una fórmula para hacer la conversión de DAS 28 a DAS. También se han validado las fórmulas teniendo en cuenta la proteína
C reactiva (PCR) en lugar de la VSG o sin incluir la evaluación
global del paciente. Un programa para conseguir una calculadora automática del DAS se encuentra en el sitio web http://
www.das-score.nl. Se considera una respuesta buena al tratamiento cuando el DAS disminuye más de 1.2 puntos con respecto a la evaluación inicial, moderada si hay una respuesta
entre 0.6 y 1.2 puntos y mala si la respuesta o variación en el
puntaje del DAS o DAS 28 es menor de 0.6 (Figura 1). Los criterios de respuesta de EULAR han sido validados extensamente
y varios estudios han mostrado que son tan válidos como los
criterios de mejoría del ACR para la evaluación en trabajos de
investigación.
Más recientemente se ha propuesto el Simple Disease Activity
Index (SDAI) o Indice Simple de Actividad, que consiste en la
suma numérica de cinco variables de actividad: articulaciones
dolorosas e inflamadas basadas en el conteo de 28 articulaciones, la evaluación global del paciente y del médico en una escala
visual análoga de 0-10 cm y el nivel de la PCR (mg/dl, normal =
1 mg/dl). Este índice fue validado durante el análisis de la base
151
DAS = disease activity score
Van Gestel AM, et al. Arthritis Rheum 1996;39:34-40.
Figura 1. Criterios de respuesta (EULAR).
de datos de pacientes en estudios con leflunomida. Un SDAI
mayor de 40 indica actividad alta, entre 20 y 40 actividad moderada y menor de 20 actividad leve. Un cambio de -22 puntos en
el puntaje indica una mejoría importante y entre -10 y -22 una
mejoría moderada. Un cambio de 9 puntos en el SDAI equivale
a un cambio de 0.6 en el DAS 28 y un cambio de 16 puntos a
uno de 1.2. El SDAI se correlaciona bien con el DAS 28 (5).
3. Remisión
Hace algunos años la remisión, definida como un estado de inactividad de la enfermedad logrado con el empleo de los medicamentos, sólo se alcanzaba en máximo 3% de los pacientes.
Actualmente se han informado tasas de remisión cercanas a
40% en algunos estudios, que utilizan los nuevos medicamentos biológicos. El alcanzar la remisión ha empezado a ser visto
como un objetivo importante del tratamiento de los pacientes
con AR.
El Colegio Americano de Reumatología ha definido unos criterios preliminares para remisión completa (6), que se encuentran
en la Tabla 5.
4. Evaluación de la función física y el daño radiográfico
4.1 Evaluación de la función física
Los cuestionarios cortos que se aplican de manera autoadmi-
152
Tabla 5. Criterios para remisión completa.
Se alcanza una remisión completa cuando se cumplen al menos cinco de
seis criterios:
1. Rigidez matinal <15 minutos.
2. Ausencia de fatiga.
3. Ausencia de dolor (anamnesis).
4. Sin dolor articular a la palpación o a la movilización.
5. Sin inflamación en articulaciones, tejidos blandos o vainas tendinosas.
6. VSG (Westergren) <30mm/h (mujeres), <20mm/h (hombres).
Exclusión: enfermedad extra-articular
EULAR ha definido la remisión de acuerdo a los criterios del DAS o DAS 28,
siendo el punto de corte menos de 1.6 para el DAS y menos de 2.6 para el DAS
28. Sin embargo se considera una respuesta bastante aceptable lograr un DAS 28
por debajo de 3.2.
nistrada incluyen el punto de vista de los pacientes en su evaluación, ya que pueden servir para evaluar la función física, el
dolor, el estado global, la fatiga y las alteraciones psicológicas.
Pueden ser más reproducibles que variables como el conteo articular, la VSG, el puntaje radiológico o el DAS. El HAQ (Health
Assessment Questionnaire) es utilizado como una medida sensible de incapacidad y pronóstico funcional en la AR. Ha probado ser útil en múltiples aplicaciones, desde el monitoreo en la
práctica clínica diaria, hasta la predicción de mortalidad, incapacidad, utilización de servicios de salud, costos, reacciones
adversas, eficacia terapéutica y discapacidad a largo plazo (7).
El HAQ (Anexo 1), es fácil de realizar sin que se requiera de
tiempo adicional, con las ventajas de ser sensible al cambio en
cortos períodos de tiempo (2). Esto es importante teniendo en
cuenta que muchos médicos no llenan otras evaluaciones rutinariamente en la consulta. Una versión en español ha sido traducida, validada y adaptada (8).
Algunos autores creen que en el abordaje integral del paciente
es necesario incluir otros aspectos de la enfermedad como la
evaluación del dolor, la ansiedad, las alteraciones del sueño, la
severidad global de la enfermedad y el estado de depresión. El
AIMS (9) en español, cuestionario de impacto de la AR, es una
combinación de escalas del estado de salud que evalúa aspectos
físicos, emocionales y el bienestar social. El AIMS también ha
sido ampliamente validado y su reproducibilidad ha sido bien
documentada (10).
153
Los autores de las Guías consideran necesario introducir en la
evaluación y el seguimiento de los pacientes uno de estos cuestionarios multidimensionales, apropiadamente validados. Por su
corta extensión y comodidad de aplicación, se recomienda el
HAQ (Anexo 1). De manera individual existen algunos factores
que pueden ser utilizados para evaluar la respuesta a los tratamientos y la actividad de la enfermedad en el tiempo, implementados como parámetros de seguimiento clínico (Tabla 5).
4.2 Evaluación radiográfica
La evaluación radiográfica es una medida de desenlace muy
importante porque refleja el daño relacionado con el proceso
patológico de base. Los pacientes pueden presentar erosiones
entre 10% y 26% de los casos durante los primeros tres meses
de la enfermedad y hasta en 75% de los casos a los dos años.
Sólo 5% de 502 pacientes y 4% de 181 pacientes con AR temprana no tuvieron erosiones a los 5 y 10 años, respectivamente.
El daño articular inicial puede presentarse en el pie, siendo
la quinta articulación metatarsofalángica la más erosionada. A
medida que aumenta la duración de la enfermedad, se incrementa el daño radiográfico (11).
Por lo anterior, deberían tomarse radiografías de manos y pies
cada seis meses durante los dos primeros años de la enfermedad, luego anualmente. Hay varios puntajes para calificar la evaluación radiológica, como el de Sharp o Larsen, que tienen el
inconveniente de consumir mucho tiempo en su evaluación y
requieren de experiencia. Recientemente, van der Heidje ha propuesto el SENS, que es un puntaje modificado en el que a todas
las articulaciones de referencia se les da un punto por la presencia de erosiones y un punto por la presencia de estrechamiento
articular. El puntaje total es la suma de las erosiones y los estrechamientos (12).
5. Conclusiones
En la Tabla 6 se resumen las variables que deben ser consideradas en la evaluación y seguimiento de un paciente con AR,
de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatología (1). Los
resultados de los estudios clínicos controlados han mostrado
que la evaluación objetiva de los pacientes a través de los instrumentos mencionados en el capítulo brinda una mejor información, que es definitiva a la hora de la toma de decisiones.
154
Los autores de las Guías insisten en la necesidad de fomentar su
empleo rutinario.
Tabla 6. Valoración de la actividad de la enfermedad en artritis reumatoide
En cada visita, evaluar la evidencia subjetiva y objetiva de la actividad de
la enfermedad:
• Grado de dolor articular (por escala análoga visual).
• Duración de la rigidez matutina.
• Duración de la fatiga.
• Presencia de articulaciones inflamadas activas (conteo de articulaciones hinchadas y dolorosas).
• Limitación de la función.
• Evaluación periódica de actividad o de progresión de la enfermedad.
• Evidencia de progresión de la enfermedad al examen físico (pérdida
del movimiento, inestabilidad o deformidad).
• Elevación de la velocidad de sedimentación globular o de la proteína C
reactiva.
• Progresión del daño radiológico de articulaciones comprometidas.
Otros parámetros para valorar respuesta al tratamiento:
médico.
paciente.
• Valoración del estado funcional o calidad de vida usando cuestionarios
estandarizados.
155
Anexo 1
HAQ MODIFICADO
Valor: ________
Visita No: ________________
Fecha: _________________
Sin
Poca
Mucha
No puedo
dificultad dificultad dificultad hacerlo
Vestirse y arreglarse
1. Vestirse solo incluyendo
atarse los cordones y abrocharse
los botones
2. Lavarse el cabello
Levantarse
3. Levantarse de una silla sin apoyarse
4. Acostarse y levantarse de la cama
Comer
5. Cortar la carne en el plato
6. Llevarse a la boca un vaso o tasa llena
7. Abrir un envase nuevo de yogurt en
cartón
Caminar
8. Caminar afuera de su casa en un
terreno plano
9. Subir 5 escalones
}
Higiene personal
10.Lavarse y secarse el cuerpo
11.Tomar y baño en tina (doblando las
rodillas)
12.Sentarse y levantarse del inodoro
Alcanzar cosas
13.Alcanzar y bajar un objeto de 2 kg
por encima de su cabeza
14.Agacharse para recoger ropa del
suelo
Agarrar
15.Abrir las puertas de un auto
16.Abrir frascos que ya estén abiertos
17.Abrir y cerrar los interruptores de
la luz
Actividades
18.Hacer mandados e ir de compras
19.Entrar y salir de un auto
20.Hacer tareas domésticas
156
Si usted utiliza algún APARATO O UTENSILIO para desarrollar alguna de las actividades mencionadas, indique cuál:
Bastón
Aparatos para vestirse (calzadores, etc.)
Andador
Utensilios adaptados para cocinar y comer
Muletas
Sillas adaptadas
Silla de ruedas
Otro: _________________________________
Si usted necesita AYUDA DE OTRA PERSONA en alguna actividad indique cuál:
Vestirse y arreglarse
Comer
Levantarse
Caminar
Si usted utiliza algún APARATO O UTENSILIO para desarrollar alguna de las actividades mencionadas indique cuál:
Asiento elevado para el inodoro
Aparatos con mango largo para alcanzar cosas
Asiento para bañarse
Utensilios con mango largo en el baño
Abridor de frascos
Barra para agarrarse en la tina
Otros: __________________________________
157
Referencias
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Sharp/van der Heijde radiological assessment in rheumatoid arthritis. Rheumatology 1999; 38: 941-947.
158
CAPITULO 7
Aspectos nutricionales en el tratamiento de
la artritis reumatoide
P
uede la dieta afectar la artritis reumatoide (AR)? Esta es una
pregunta muy frecuente en la consulta diaria. Se ha informado que entre 33% y 75% de los pacientes creen que los alimentos desempeñan un papel importante en la severidad de sus
síntomas y entre 20% y 50% han tratado de manipular dietéticamente el tratamiento, en un esfuerzo por aligerar el sufrimiento
(1). De acuerdo con una revisión reciente, en primer lugar no
se ha probado una conexión entre dieta y artritis, y en segundo
lugar, los efectos de una manipulación dietética en la AR son de
corta duración y sólo se observan en algunos pacientes; posiblemente resulten del efecto placebo y de la sensación que obtiene
el paciente de recuperar el control de su salud (Nivel de evidencia IV, grado de recomendación C) (1).
Es razonable recomendar a nuestros pacientes con AR una dieta
que promueva la salud y ayude a prevenir enfermedades. Esto
incluye consumir variedad de alimentos, abundantes granos,
cereales, frutas y vegetales, y balancearlos con actividad física
y mantenimiento del peso. Otras características propias de una
dieta sana son: que sea baja en grasa saturada y colesterol,
moderada en azúcar y alcohol, y probablemente con suplementos de minerales y vitaminas.
Es importante identificar a los pacientes con alergias alimentarias, ya que en ellos se deben excluir estos alimentos para prevenir reactivaciones de la AR relacionadas con aumento de las
citoquinas originadas en macrófagos activados (2). No todos los
pacientes con AR se benefician de una manipulación dietética;
de hecho son muy pocos e infortunadamente no hay manera de
predecir qué paciente individual puede ser beneficiado (Nivel de
evidencia I, grado de recomendación B) (3).
Acerca de la relación entre el consumo de carnes rojas y la
AR, podemos decir que no hay una causalidad probada científicamente; no obstante, está emergiendo nueva información que
ayuda a aclarar el posible vínculo. Una investigación prospec-
159
tiva de casos y controles recientemente publicada, indica que
aquellos individuos con el más alto nivel de consumo de carnes
rojas tuvo un aumento significativo del riesgo de poliartritis
inflamatoria y AR (Nivel de evidencia IIIb, grado de recomendación B) (4). Estos hallazgos sin embargo, requieren confirmación, puesto que los autores no realizaron análisis del consumo
de pescado, que podría confundir los resultados del estudio, dada
su relación inversa con el consumo de carnes rojas. Además,
estos resultados contradicen un estudio anterior de la cohorte de
enfermeras de los Estados Unidos, que no logró demostrar relación entre el riesgo de AR y el consumo de carnes rojas (5).
Aunque no hay información suficiente para concluir que la ingestión de carnes rojas aumenta el riesgo de AR, sí hay otras razones
de salud para recomendar su disminución en los pacientes con
AR, o con alto riesgo de AR; éstas son: la enfermedad coronaria,
la diabetes mellitus tipo 2 y algunos tipos de cáncer. Hay similitudes entre la patogénesis de la inflamación reumatoide y la arterioesclerosis; es probable que la primera contribuya al aumento
del riesgo cardiovascular observado en los pacientes con AR.
Dado que la dieta occidental es rica en carnes rojas que podrían
ser proinflamatorias, es recomendable que los pacientes utilicen
más una dieta rica en pescado, que tiene efectos benéficos sobre
la arterioesclerosis y la diabetes mellitus tipo 2 (5).
Con relación al uso de suplementos de aceite de pescado conteniendo ácidos grasos omega 3, se encuentran estudios que favorecen su uso ya que mejoraría las variables clínicas de actividad
de la AR (6); sin embargo un estudio clínico aleatorizado y controlado no mostró beneficios detectables a las dosis usadas. Es
probable que a dosis adecuadas de omega 3 (3 g/día o 45 mg/kg
de peso) y por un tiempo no inferior a seis meses, se puedan
observar sus beneficios en: disminución del número de articulaciones dolorosas e inflamadas, disminución del tiempo de
rigidez matutina, disminución de las citoquinas inflamatorias,
disminución del leucotrieno B4 y disminución del consumo de
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (Nivel de evidencia III,
grado de recomendación B) (6, 7). Estos efectos en el sistema
inmune de los ácidos grasos omega 3 son la base racional para
sugerir que podrían ser un coadyuvante lógico de los nuevos
tratamientos biológicos que bloquean estas citoquinas (Nivel de
evidencia III, grado de recomendación B) (8). Es importante
mencionar que los 14 estudios clínicos aleatorizados con aceite
de pescado publicados hasta la fecha, se han realizado en pacientes con AR establecida de larga evolución, y no hay un solo
estudio en AR temprana (1). Un estudio reciente de cohorte lon-
160
gitudinal, hecho en Dinamarca en 57.000 habitantes, fue diseñado para establecer el papel de la dieta en la AR mediante el
uso de un cuestionario de frecuencia de comidas. Se midió el
consumo diario de grasa de pescado, frutas, vegetales, carnes,
café, vitaminas, selenio y zinc, y se concluyó que no hay certeza acerca de la relación entre la dieta y el riesgo de AR. Sin
embargo mostró un aparente efecto protector contra el desarrollo de la AR en aquellos individuos que consumen dietas ricas en
grasa de pescado, por encima de 30 g/día de salmón, arenques,
caballas y sardinas procesadas (9). Debido a los pocos casos
incidentes con AR en esta gran cohorte, los autores sugieren que
esta dieta debe ser utilizada por más de cinco años para que
ejerza su efecto protector.
Además de los efectos antiinflamatorios de los ácidos grasos
omega 3 sobre la AR, es muy importante agregar el efecto
benéfico cardiovascular, considerando que los pacientes con AR
tienen un riesgo de infarto de miocardio tres veces mayor y una
expectativa de vida más corta. Estas razones sugieren que la prevención de la enfermedad cardiovascular debe ser un objetivo
privilegiado dentro del tratamiento del paciente con AR (1). Un
estudio en pacientes con varios tipos de artritis demostró una
disminución de 10% del colesterol total y de 3% del LDL, mientras que en el grupo control se observó un incremento en ambos
tipos de colesterol (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (10). Esta medida puede ser de valor en pacientes con
alto riesgo cardiovascular, de acuerdo con dos estudios (Nivel
de evidencia III, grado de recomendación C) (3, 10). Resultados similares han sido informados con el aceite de oliva que es
además rico en ácidos grasos monoinsaturados, antioxidantes y
fitoquímicos (11).
Los beneficios cardiovasculares de los ácidos grasos omega 3 en
poblaciones seleccionadas pueden resumirse así: disminución
de los niveles plasmáticos de homocisteína, conocido factor de
riesgo de enfermedad cardiaca isquémica; disminución de la
actividad de tromboxanos plaquetarios; estabilización de prostaciclinas endoteliales; efecto antitrombótico; disminución hasta
de 45% en el riesgo de muerte súbita y de reinfarto de miocardio; disminución de arritmias por estabilización eléctrica de los
cardiomiocitos y supresión de la taquicardia ventricular inducible (1).
En conclusión, los estudios clínicos indican que es improbable
que la suplencia con aceite de pescado, omega 3 y dieta mediterránea, tengan un impacto mayor sobre el tratamiento de la AR,
aunque pueden ser útiles como un adyuvantes sin mayores efec-
161
tos secundarios, y con un beneficio cardiovascular significativo
en pacientes de alto riesgo. Algunos pacientes podrían también
disminuir el consumo diario de AINE y con ello reducir los riesgos de sus efectos secundarios.
En lo que tiene que ver con antioxidantes en la dieta y AR, de
acuerdo con dos estudios, uno de casos y controles (Nivel de
evidencia III, grado de recomendación C) (12), y un ensayo clínico controlado y aleatorizado con dieta mediterránea, se concluye que un bajo nivel sérico de antioxidantes puede ser un
factor de riesgo para la AR. Sin embargo, el consumir una dieta
rica en antioxidantes no aumenta los niveles séricos de éstos
(Nivel de evidencia II, grado de recomendación D) (13). A pesar
de existir un razonamiento lógico que podría avalar el consumo
de los antioxidantes en la AR, no hay evidencia de un beneficio
significativo de los suplementos con vitamina E, vitamina C, ni
selenio, solos ni en combinación (1).
La relación del consumo de café o té con la AR aún no es clara.
Un estudio procedente de Finlandia demostró un incremento del
riesgo relativo de AR seropositiva en aquellos individuos que
consumían más de cuatro tazas diarias de café, con relación a los
que consumían menor cantidad (14). Estos resultados no se confirmaron en un estudio longitudinal con más de 120.000 mujeres, entre quienes se encontraron 480 pacientes con AR, y no se
logró demostrar relación alguna entre el consumo de café o té
con la AR (Nivel de evidencia III, grado de recomendación B)
(15).
Otras manipulaciones dietéticas, como las dietas elementales,
las vegetarianas, las lactovegetarianas, los ayunos, y la más
reciente, la tolerización oral con colágeno en bajas dosis, pueden
mostrar alguna eficacia en la sintomatología reumatoide; sin
embargo, los resultados son poco predecibles, de corta duración,
y la adherencia es muy difícil de mantener en el largo plazo, por
lo que no se recomiendan en la actualidad (1).
Referencias
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163
CAPÍTULO 8
Aspectos psicológicos del paciente con
artritis reumatoide
L
a artritis reumatoide (AR) es una enfermedad de naturaleza
crónica que afecta en forma progresiva el sistema músculoesquelético, produce daños anatómicos y discapacidad, así como
efectos en el desarrollo personal, psicológico y social de los
pacientes (1). En particular, la esfera psicológica se afecta con
sufrimiento emocional temprano que se manifiesta por una pérdida del control y de la autoestima del paciente. También se
observan efectos a largo plazo, que obligan al paciente a modificar sus metas y sus objetivos personales y familiares, de acuerdo
con la evolución de la enfermedad. Tanto la ansiedad como
la depresión han sido informadas con mayor frecuencia en los
pacientes con AR que en otras enfermedades articulares. Varios
estudios han demostrado que los parámetros clínicos y de laboratorio de la enfermedad son pobres predictores del sufrimiento
emocional.
La depresión se presenta en pacientes con AR con una frecuencia tres a cuatro veces superior a la de la población general (2).
En la literatura mundial hay reportes de ansiedad hasta en 20%
de los pacientes y trastorno depresivo mayor entre 13% y 17%
(Nivel de evidencia II) (3).
En Colombia hay reportes de síntomas depresivos hasta en 26%
de pacientes con AR (Nivel de evidencia III) (4). Las variaciones en estos porcentajes pueden ser debidas a factores sociodemográficos y del entorno de los grupos de estudio, o a la
heterogeneidad de los instrumentos de evaluación psicológicos.
Ha existido un gran debate en cuanto a la relación causal entre
la depresión y el dolor crónico; sin embargo, en la AR esta relación nunca se ha probado. Algunos estudios han mostrado altos
coeficientes de correlación entre el nivel del dolor y el grado
de depresión; sin embargo, esta relación se debilita cuando se
controlan otras variables relacionadas, como son la discapacidad y los factores demográficos. Muy pocos estudios longitudinales han demostrado que los cambios en el nivel del dolor
164
estén acompañados por cambios en el nivel de depresión (Nivel
de evidencia IIIb) (5). Otras variables aparte del dolor que se
pueden relacionar con la depresión son: discapacidad, actividad
de la enfermedad, duración de la misma, sexo, estrés social,
apoyos sociales y habilidad percibida del paciente para adaptarse a la AR. Con relación a la evolución del sufrimiento emocional en la AR de reciente inicio, un estudio sueco mostró una
tendencia a la disminución del sufrimiento conforme pasa el
tiempo, en un seguimiento de cinco años (Nivel de evidencia
IIIb, grado de recomendación C) (6).
Un reciente meta-análisis incluyó 108 estudios publicados entre
los años 1966 y 2000, y fue desarrollado con criterios estrictos
de selección para incluir sólo estudios clínicos controlados y con
métodos de evaluación de depresión estandarizados. Se obtuvieron sólo 30 estudios adecuados para el análisis, que pudieran responder preguntas sobre las relaciones entre depresión y
AR (7). Los autores concluyen que los pacientes con AR tienen
mayor probabilidad de ser deprimidos que los individuos normales. El tamaño del efecto es moderado (r: 0.17 de los estudios combinados). Al controlar variables que pudieran confundir
como sexo, edad, y estado socio-económico, no se redujo este
efecto, concluyendo que la depresión es el resultado de la AR y
no de otros factores socio-demográficos. El grado de depresión
en correlación con el nivel de dolor sugiere que, al menos en
parte, la depresión es resultado del dolor; sin embargo, es difícil
separar el efecto del dolor y de la discapacidad, ya que rara vez
se presentan en forma independiente.
Los autores de este meta-análisis concluyen que aún se requieren estudios para establecer la temporalidad entre las variables
biológicas, psicológicas y sociales con la depresión y definir así
una posible relación de causalidad. Otros estudios han explorado recientemente estas relaciones. Un estudio sugiere que
la sensación de desesperanza o pérdida de control que experimenta el paciente, es un predictor de dolor. Tanto la desesperanza como el dolor y la mala adaptación producen depresión de
manera indirecta (8). Este mismo estudio sugiere que el paciente
que no aplica una adaptación activa y positiva, y que recurre a
formas negativas de adaptación como exagerar el dolor, presentará más depresión. Es posible que las intervenciones educativas
conductuales puedan modificar, tanto la desesperanza como la
mala adaptación (Nivel de evidencia IV).
Un estudio en pacientes con AR temprana, de menos de un año
y medio de evolución, también demostró una prevalencia alta
de depresión y ansiedad, afectando más a las mujeres que a los
165
hombres (9). En este estudio, el dolor fue predictor de depresión; los pacientes más jóvenes y con pobre adaptación presentaron más ansiedad (Nivel de evidencia II).
Con relación al tratamiento farmacológico de la depresión
mayor en pacientes con AR, un estudio aleatorizado en 54
pacientes demostró el beneficio terapéutico del tratamiento farmacológico; el adicionar un tratamiento conductual no aumenta
el beneficio de manera significativa (Nivel de evidencia II, grado
de recomendación B) (10).
Otro aspecto importante a considerar en el tratamiento del
paciente con AR es el relacionado con la actividad sexual, la
cual se ve comprometida por una serie de dificultades como la
incapacidad física, el dolor, la pérdida de arcos de movimiento
articular y la depresión. Debe considerarse dentro del manejo
integral una adecuada consejería. El aprendizaje por parte del
paciente y de su pareja acerca de la enfermedad y las medicaciones utilizadas, pueden influenciar de manera positiva el afecto y
la respuesta sexual.
Referencias
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Ramírez LA, Anaya JM, eds. Artritis Reumatoide. Segunda Edición. Medellín: Editora Médica Colombiana S.A. (Edimeco S.A.);
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2. Murphy S, Creed FH, Jayson MIV. Psychiatric disorders and illness behavior in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1988; 27:
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3. Creed FH. Psychological disorders in rheumatoid arthritis: a
growing consensus. Ann Rheum Dis 1990; 49: 808-812.
4. Rincón H, González H. Síntomas depresivos en artritis reumatoide: efectos tempranos de una intervención psicoeducativa
estructurada. Rev Col Psiqui 1996; 25: 259-269.
5. Wolfe F, Hawley DJ. The relationship between clinical activity
and depression in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993; 20:
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6. Persson LO, Larsson BM, Nived K, Eberhardt K. The development of emotional distress in 158 patients with recently diagnosed
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Rheumatol 2005; 34: 191-197.
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meta-analysis. Psychosom Med 2002; 64: 52-60.
8. Covic T, Adamson B, Spencer D, Howe D. A biopsychosocial
166
model of pain and depression in rheumatoid arthritis: a 12-month
longitudinal study. Rheumatology 2003; 42: 1287-1294.
9. Ramjeet J, Koutantji M, Barrett EM, Scott DGI. Coping
and psychological adjustment in recent-onset inflammatory polyarthritis: the role of gender and age. Rheumatology 2005; 44:
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10. Parker JC, Smarr KL, Salughter JR, et al. Management of
depression in rheumatoid arthritis: a combined pharmacologic
and cognitive behavioural approach. Arthritis Care Res 2003; 49:
766-777.
167
CAPÍTULO 9
Educación del paciente con artritis
reumatoide
L
a educación de pacientes se define como toda experiencia de
aprendizaje o de carácter instructivo diseñada para facilitar
la adopción voluntaria de hábitos y conductas saludables (1); el
propósito de la educación en estos casos es mantener o mejorar
la salud, y en algunos casos frenar o disminuir el deterioro progresivo de la enfermedad. Específicamente en la artritis reumatoide (AR), los programas educativos van dirigidos a enseñar a
los pacientes a realizar los ajustes necesarios en su vida diaria a
fin de afrontar las dificultades impuestas por la enfermedad. Ello
incluye: qué hacer, cómo hacerlo y cuándo hacerlo, e ir perfeccionando las aptitudes para adaptarse a la enfermedad.
Las intervenciones educativas en AR se clasifican en tres grandes grupos:
1. Sólo información: es decir, intercambio de información técnica a través de publicaciones escritas, folletos, artículos, conferencias, cintas de audio o de video.
2. Consejería: se refiere a programas que permiten la discusión
de problemas del paciente con el terapeuta; además provee
soporte social de parte del equipo de salud.
3. Tratamiento conductual: en este tipo de intervención se busca
que el paciente logre cambiar sus hábitos y actitudes frente a
la AR; también puede incluir entrenamiento en ciertas habilidades de adaptación y bio-retroalimentación.
Una revisión sistemática de la literatura de alta calidad publicada recientemente (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (2), encontró 1423 publicaciones realizadas entre 1966
y 2002. Al aplicar los criterios de selección estrictos de Jadad et
al (3), como son la aleatorización, los sesgos de selección, los de
publicación, los de co-intervención y las pérdidas de pacientes,
concluyó que la calidad de los estudios publicados no es alta; los
puntajes globales de calidad fueron de 30% aproximado, sobre
100% deseable. Para el meta-análisis, los estudios debían eva-
168
luar el efecto de la educación en cualquiera de sus tres modalidades, con base en los desenlaces para ensayos clínicos avalados
como el estándar de oro por la Organización Mundial de la
Salud (OMS) y la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología, y conocidos como OMERACT (Outcome Measures
in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) (4, 5). Teniendo en
cuenta estas consideraciones, el meta-análisis finalmente se realizó únicamente con los 50 estudios que llenaban los requisitos.
Las conclusiones a las que llegan los autores son las siguientes:
1. Hay un efecto benéfico pequeño (expresado como diferencia
media estandarizada) de la educación sobre la discapacidad
funcional de los pacientes con AR, así como en el número de
articulaciones inflamadas y dolorosas, en la evaluación global
del paciente, en el estado psicológico y en la depresión. Este
se aprecia en las primeras evaluaciones después de la intervención, pero desaparece en las finales, es decir, es de corta
duración, entre 3 y 14 meses.
2. Aunque el tamaño del efecto es pequeño, los análisis de sensibilidad demuestran que es consistente. Al trasladar a porcentajes el cambio en los diferentes desenlaces, entre educación
y no intervención, el resultado es el siguiente: mejoría de 10%
en el HAQ (Health Assessment Questionnaire), 4% de disminución del dolor, 9% de disminución en el índice articular,
12% en el AIMS (escala de impacto de la artritis), 5% de
mejoría en el estado psicológico y 12% en la depresión. Por
comparación, y para hacerse una idea de lo que esto significa,
el beneficio es similar al de los antimaláricos, o equivale a una
décima a una cuarta parte del efecto de los corticoides en la
AR (2).
3. Es necesario tener en cuenta que el efecto de la educación
es suplementario o adicional al efecto del tratamiento médico
estándar. También es importante reconocer que el efecto en la
discapacidad puede explicarse porque la educación enseña y
entrena al paciente a desarrollar sus actividades de la manera
más fácil y con menor dolor.
4. Los programas conductuales son los que mejor resultado
muestran, comparados con la no intervención. Sin embargo,
hay muchas variaciones en la duración, la metodología y
el contenido de los mismos. Incluyen algunas o todas las
siguientes actividades: ejercicio físico, relajación, adaptación
al dolor, bio-retroalimentación, sesiones individuales, grupales, folletos, programas de computador, cintas de audio o
video, conferencias por parte de profesionales de la salud, ins-
169
tructores, enfermeras o de pacientes entrenados, etc. Así que
los autores reconocen la necesidad de más investigación para
precisar cuáles son los componentes más efectivos de la educación en AR.
Se ha considerado que otros objetivos de la educación de pacientes en el cuidado de la salud incluyen el habilitar al individuo
para tomar parte activa en su tratamiento a través del empoderamiento y de esta forma disminuir la demanda de los servicios de
salud. Se acepta que para lograr un efecto en el estado de salud
del paciente se requiere, como punto de partida, que la intervención educativa incremente el nivel de conocimientos del paciente
sobre su enfermedad. Una revisión sistemática hecha con ensayos clínicos controlados únicamente y que debían incluir evaluaciones a largo plazo, por lo menos seis meses después de
la intervención (Nivel de evidencia I, grado de recomendación
A) (6), demostró que todos los estudios dirigidos a incrementar
el conocimiento y la persistencia del mismo en el largo plazo,
lograron su objetivo, pero no se encontró efecto en el estado
de salud. Las intervenciones conductuales lograron mejorar las
habilidades de adaptación de los pacientes en el corto y largo
plazo, pero sólo dos estudios lograron mejorar el estado de salud
física y psicológica en el largo plazo. Los autores concluyen que
no hay aún una evidencia convincente del efecto de la educación
a largo plazo en el estado de salud, y que además hay muchos
problemas metodológicos que pueden contribuir a sobreestimar
y otras veces a subestimar el efecto de estas intervenciones en la
AR.
Una encuesta entre 600 pacientes del Reino Unido demostró la
necesidad de información acerca de la enfermedad percibida en
82% de ellos; sin embargo, al indagar sobre su interés en hacer
parte activa en la toma de decisiones con respecto al tratamiento,
la mayoría no lo desea. Según el estudio, los pacientes más jóvenes y más informados sí manifestaron el deseo de involucrarse
en la toma de decisiones (7).
Finalmente, no debemos olvidar que la información al paciente
acerca de su enfermedad es un requisito ético actual, que permite la toma de decisiones y la firma del consentimiento informado. En este sentido, la educación, por no ser una modalidad
de tratamiento, no está encaminada a disminuir el número de
articulaciones inflamadas ni la velocidad de sedimentación globular. La educación es un aspecto esencial de la calidad de atención en salud que reciben los pacientes.
170
Referencias
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2. Riemsma RP, Taal E, Kirwan JR, Rasker JJ. Systematic review
of rheumatoid arthritis patient education. Arthritis Rheum 2004;
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3. Jadad A, Moore A, Carroll D, et al. Assessing the quality of
reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17: 1-12.
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consensus on preliminary core efficacy endpoints for rheumatoid
arthritis clinical trials. J Rheumatol 1993; 20: 555-556.
5. Brooks P, Hochberg M. Outcomes measures and classification criteria for the rheumatic diseases: a compilation of data from OMERACT (Outcome Measures for Arthritis Clinical Trials), ILAR
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short and long-term effects of patient education in rheumatoid
arthritis patients: A systematic review. Arthritis Care Res 2004; 51:
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for involvement in decision making among patients with rheumatoid arthritis: a questionnaire survey. Arthritis Care Res 2005; 53:
249-255.
171
CAPITULO 10
Rehabilitación en artritis reumatoide
L
as medidas de rehabilitación son un tópico de mucha importancia en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR),
debido al enorme potencial que tiene la enfermedad de producir
limitación funcional e invalidez.
La deficiencia funcional está determinada fundamentalmente
por: el dolor, el compromiso inflamatorio que lleva a rigidez o
limitación articular, la atrofia y pérdida de la fuerza muscular y
la disminución de la tolerancia cardiovascular al ejercicio. Los
anteriores factores provocan una limitación en la capacidad de
traslados y de autocuidado, resultando en desventaja para las
actividades de la vida diaria y disminución o pérdida de la capacidad de desempeñarse en forma adecuada en el ambiente familiar, social y laboral.
Afortunadamente los pacientes con AR, además del tratamiento
farmacológico adecuado, son susceptibles de un entrenamiento
de su capacidad muscular y cardiovascular, mejorando su estado
funcional, facilitando la optimización de sus actividades de la
vida diaria. Debe destacarse además la sensación de bienestar
que se logra con el entrenamiento físico.
La rehabilitación de los pacientes con AR tiene como objetivos
generales: 1) Disminuir el dolor; 2) Disminuir la hinchazón articular; 3) Disminuir la rigidez articular; 4) Corregir o prevenir
las deformidades articulares; 5) Aumentar el rango de movilidad
articular; 6) Mejorar la fuerza muscular; 7) Mejorar la capacidad
de marcha y traslados; 8) Disminuir la fatiga y mejorar la tolerancia al ejercicio; 9) Mejorar la capacidad funcional global.
El funcionamiento es reconocido como un resultado importante
en la AR y cada vez hay más estudios que lo toman como
un desenlace final. Estas investigaciones han sido guiadas predominantemente desde una perspectiva médica, en la cual el
funcionamiento y la salud son vistos primariamente como una
consecuencia de la enfermedad. Por lo tanto, se requiere de la
medición del funcionamiento y la salud para evaluar los resultados relevantes de una investigación (1).
172
Desde el punto de vista de medicina de rehabilitación, el funcionamiento representa no sólo un resultado sino también el punto
de partida de la evaluación clínica, de la intervención y de la
medición de la calidad del tratamiento. El funcionamiento está
íntimamente relacionado e influenciado por el ambiente y las
características de la persona. Por lo tanto, la base del cuidado de
rehabilitación en los pacientes con AR empieza con un entendimiento profundo de los determinantes del funcionamiento y de
sus interacciones con los factores personales y ambientales.
Para entender estas interrelaciones es de gran utilidad el modelo
biopsicosocial plasmado en la Clasificación Internacional del
Funcionamiento, la Discapacidad y la Salud (CIF) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2), aprobada por la Asamblea de esa organización en Mayo de 2001. Sus componentes
son los siguientes: funciones corporales, estructuras corporales,
actividad y participación, y factores contextuales.
Las funciones corporales están definidas como las funciones
fisiológicas de los sistemas corporales e incluyen las funciones
psicológicas. Las estructuras corporales son las partes anatómicas como órganos, extremidades y sus componentes. Las alteraciones de la función y las anormalidades de la estructura se han
definido como deficiencias, las que a su vez se refieren a una
desviación o pérdida de las estructuras (ej. deformidad de las
articulaciones) y/o de las funciones (ej. reducción en el rango de
movilidad, debilidad muscular, dolor y fatiga).
El término actividad se refiere a la ejecución de una tarea o
acción por una persona y representa la perspectiva individual
del funcionamiento. Las dificultades en el nivel de actividad son
referidas como limitación en la actividad (ej. limitaciones en la
movilidad: caminar, subir escaleras, agarrar o cargar).
Participación se refiere al desenvolvimiento de una persona en
una situación de vida y representa la perspectiva social del funcionamiento. Los problemas que experimenta esa persona en el
desenvolvimiento en situaciones de vida son llamados restricciones en la participación (restricciones en la vida comunitaria,
en la recreación y el ocio).
Los factores contextuales son el contexto completo y la situación de vida de una persona. Los factores ambientales incluyen
el ambiente físico, social y actitudinal en el cual el paciente vive.
Estos factores son externos a la persona y pueden ser influencias
positivas o negativas; es decir que pueden representar un facilitador o una barrera para ella. Los factores personales se refieren a sus características que no forman parte de su condición de
173
salud, como el sexo, la edad, la raza, el estado físico, el estilo
de vida, los hábitos y el contexto social. Los factores de riesgo
pueden ser descritos como factores personales (estilo de vida,
herencia) y como factores ambientales (barreras arquitectónicas, condiciones del trabajo etc.). Los factores de riesgo no sólo
están asociados con el inicio del proceso discapacitante, sino
que también pueden interactuar con el mismo.
Con base en este modelo, el funcionamiento muestra los aspectos positivos y la discapacidad los aspectos negativos de la interacción entre una persona y su condición de salud, y los factores
contextuales (ambientales y personales) de ese individuo. Así,
discapacidad es el término más utilizado, pues es un término
general que cobija deficiencias, limitaciones en las actividades y
restricciones en la participación. Sin embargo, desde la perspectiva biopsicosocial, el funcionamiento está implícito cuando se
habla de discapacidad y viceversa.
Los pacientes con AR, debido a la limitación en la movilidad
articular, la disminución de la fuerza muscular y el dolor, presentan un importante compromiso funcional, con disminución
en la calidad de vida y aumento en los gastos en salud (3). Por lo
tanto, es imperativo incluir en su manejo un programa de rehabilitación con un enfoque multifactorial y que utilice todas las
técnicas de rehabilitación necesarias: 1) Rehabilitación funcional: terapia manual, ejercicio y medios físicos; 2) Terapia ocupacional: para facilitar el desempeño de las actividades de la vida
diaria, adaptación de ortosis y equipos adaptativos; 3) Educación y reeducación: para lograr más adherencia al tratamiento y
aprender a proteger las articulaciones más afectadas y 4) Rehabilitación profesional: para conservar un lugar en el medio laboral.
1. Ejercicio terapéutico
El manejo de rehabilitación funcional incluye la prescripción de
ejercicio y de períodos de reposo o de modificación de la actividad según las condiciones del paciente. El reposo relativo puede
ser beneficioso para las articulaciones inflamadas, pero debe
evitarse a largo plazo debido a sus efectos colaterales potencialmente deletéreos (4). En la fase aguda, el reposo de las articulaciones comprometidas puede ayudar para el manejo del dolor
y la disminución de la inflamación. Sin embargo, la inactividad
también puede causar disminución en el rango de movimiento,
pérdida de fuerza, alteración en la respuesta a la carga articular
y disminución de la capacidad aeróbica. Un estudio publicado
174
en 1987 mostró el beneficio de la modificación en la actividad,
de reconocer las actividades que causan dolor y fatiga y de
tener períodos de interrupción de la actividad de 30 minutos en
pacientes con AR (5) (Nivel de evidencia II, grado de recomendación B).
El programa de ejercicio, por su parte, incluye programas de
estiramiento, de fortalecimiento muscular y de acondicionamiento aeróbico.
Estiramiento: el estiramiento activo y activo asistido de todas las
articulaciones mayores no inflamadas, es esencial para prevenir
la formación de contracturas y mantener un rango de movilidad
que permita realizar la mayoría de las actividades de la vida
diaria. En los pacientes que permanecen en cama, lo más importante para prevenir las contracturas es colocar las articulaciones
en una posición adecuada. Siempre se deben evitar los estiramientos agresivos.
Fortalecimiento: los ejercicios de fortalecimiento se deben utili-
zar en articulaciones no inflamadas. Los ejercicios isométricos,
es decir los que no implican cambio en la longitud del músculo, pueden ayudar a mantener la fuerza evitando el trauma y
la fatiga. En pacientes con AR se ha visto que el fortalecimiento
isométrico puede reducir el esfuerzo para desempeñar las actividades de la vida diaria y aumentar la capacidad de trabajo. El
programa de ejercicio debe progresar lentamente, vigilando la
aparición de signos inflamatorios (6) (Nivel de evidencia IIIb,
grado de recomendación C).
El programa de ejercicios debe ser individualizado, debido al
curso variable de la AR. Además de las recomendaciones del
médico y la experiencia del terapeuta, es muy importante la
habilidad del paciente para modificar el programa de ejercicio
de acuerdo con el estado de salud actual (7). Los pacientes con
una AR relativamente estable y sin compromiso importante de
las grandes articulaciones, que comprendan y reconozcan sus
oportunidades y limitaciones, pueden estar en condiciones de
disfrutar de programas de actividad física en grupo o comunitarios.
En varios estudios, van den Ende (8, 9), y sus colaboradores
mostraron que programas de ejercicio intenso por corto tiempo,
consistentes en fortalecimiento dinámico e isométrico y bicicleta, podrían mejorar la fuerza sin tener un efecto deletéreo
sobre la actividad de la enfermedad (Nivel de evidencia I, grado
de recomendación B). Sin embargo, el efecto del impacto del
ejercicio de alta intensidad sobre las grandes articulaciones con
175
daño articular preexistente está aún bajo debate, especialmente
para el hombro y la articulación subtalar (10). Por lo tanto, los
pacientes con AR con cambios radiológicos significativos en las
grandes articulaciones no se deben animar a participar en este
tipo de programas a menos que se tomen medidas protectoras
individuales para evitar el daño de articulaciones específicas. Se
requiere más investigación a largo plazo con estudios grandes
observacionales que incluyan pacientes con AR en varios estadíos de la enfermedad, para determinar los efectos del ejercicio
sobre el daño articular y la durabilidad de las prótesis de las articulaciones que soportan peso.
Acondicionamiento aeróbico: la práctica regular de ejercicio es
recomendada entre la población sana para prevenir un gran
número de morbilidades tales como enfermedad cardiovascular,
osteoporosis y obesidad. Los pacientes con AR están en riesgo
de disminuir su capacidad física y funcional como consecuencia
de su enfermedad y su tratamiento, y tienen una mayor morbilidad y mortalidad cardiovasculares en comparación con personas sanas. Además, estos individuos están en mayor riesgo de
sufrir osteoporosis y fracturas osteoporóticas, especialmente de
cadera, las cuales tienen una alta morbilidad. Se ha realizado un
gran número de estudios con diferentes muestras y diseños para
investigar si los pacientes con AR se podrían beneficiar de un
programa de ejercicios de la intensidad de un programa cardiovascular (11-13). El consenso es que con 30 minutos de ejercicio durante cinco o más días a la semana (14), las personas
con AR mejoran su estado físico aeróbico, la fuerza muscular, la
movilidad articular, la habilidad funcional y el estado de ánimo
(Nivel de evidencia II, grado de recomendación B).
Otros estudios del efecto del ejercicio en piscinas de agua
caliente sugieren que el ejercicio dentro del agua disminuye
las fuerzas contra las articulaciones y el calor ayuda a disminuir el dolor articular y el espasmo muscular. Se ha descrito
un aumento en la fuerza y en la resistencia, así como en la
capacidad aeróbica con el programa realizado dentro del agua
(15) (Nivel de evidencia IIIb, grado de recomendación C). Así
mismo, estos programas sirven en individuos con dificultades en
la carga de peso y con alteraciones del equilibrio.
El Panel de Ottawa (16) fue convocado para evaluar la evidencia
de la efectividad de diez intervenciones de rehabilitación para
AR. El desarrollo del proceso de estas guías de práctica clínica
basadas en la evidencia fue similar al del Panel de Philadelphia,
excepto que se utilizó una población diferente (17). Evaluaron
y sintetizaron la evidencia de pruebas controladas comparativas
176
utilizando los métodos de Cochrane. Formaron un panel de
expertos invitando profesionales de organizaciones líderes. Este
panel desarrolló una serie de criterios para graduar la fuerza de
la evidencia y de la recomendación.
Las intervenciones de rehabilitación relacionadas con ejercicios
terapéuticos fueron identificadas como ejercicios de fortalecimiento funcional específico, ejercicios de fortalecimiento funcional de todo el cuerpo y actividad física. Los ejercicios de
fortalecimiento fueron definidos como ejercicios de resistencia
isométricos, concéntricos, excéntricos e isoquinéticos. Los ejercicios de fortalecimiento funcional específico fueron definidos
como ejercicios de fortalecimiento aplicados a músculos que
cruzan una articulación específica o una parte específica del
cuerpo, tales como la mano, el hombro o la rodilla. Los ejercicios de fortalecimiento funcional de todo el cuerpo fueron definidos como ejercicios de fortalecimiento general aplicados a
músculos que cruzan muchas articulaciones o dentro de grandes partes del cuerpo comprometiendo varias articulaciones, tal
como la extremidad inferior. La actividad física fue definida
como una combinación de ejercicios de fortalecimiento y ejercicios aeróbicos (es decir ejercicio terapéutico y actividades para
aumentar la resistencia). La terapia manual fue definida como
movimientos articulares fisiológicos pasivos y accesorios, estiramientos musculares y movilización de tejidos blandos aplicados a una articulación específica.
Los resultados fueron clasificados a priori de acuerdo con estos
conceptos:
1- Deficiencia de órganos y sistemas: número de articulaciones
inflamadas, número de reactantes de fase aguda, daño radiológico y efectos colaterales.
2- Habilidades y discapacidades: reducción del dolor, fuerza
muscular, rango de movimiento, estado postural y duración
de la rigidez matinal.
3- Hábitos de vida y situación de invalidez: evaluación médica
global, evaluación global del paciente, estado de la marcha,
velocidad para caminar, cadencia, longitud del paso, estado
funcional, adherencia del paciente, satisfacción del paciente,
tiempo de permanencia, disposición para el alta, calidad de
vida y regreso al trabajo.
Evaluaron estudios que medían en sus resultados alguno de
los anteriores desenlaces y que comparaban el ejercicio terapéutico para la AR con un control. Los estudios examinaron dife-
177
rentes tipos de ejercicio como: 1) Fortalecimiento funcional del
hombro; 2) Fortalecimiento de la mano; 3) Fortalecimiento de
la rodilla; 4) Fortalecimiento global; 5) Programa de ejercicio
de fortalecimiento global de baja intensidad en grupo, comparado con programa de instrucciones para la casa; 6) Actividad
física comparada con reposo en cama; 7) Ejercicio individualizado de fortalecimiento global de baja intensidad, comparado
con un grupo control que recibía instrucciones escritas para un
programa de ejercicio en casa; 8) Ejercicio global de alta intensidad en grupo versus grupo control con plan casero de ejercicios y 9) Grupo de ejercicio de baja intensidad versus grupo de
ejercicio de alta intensidad.
El Panel de Ottawa concluyó que el ejercicio terapéutico,
incluyendo el fortalecimiento funcional específico y el fortalecimiento funcional de todo el cuerpo, son una intervención
benéfica para los pacientes con AR. También se encontró que
el beneficio del ejercicio puede variar de acuerdo con el estadio
de la enfermedad y el período de tiempo durante el cual fueron
medidos los resultados. Los beneficios clínicos se refieren a
alivio del dolor, fuerza de los miembros superiores (agarre),
fuerza de los miembros inferiores y estado funcional. Otros
beneficios incluyen mejoría en la función global y, de particular
importancia debido a su impacto socioeconómico, disminución
en el número de incapacidades laborales. En la presencia de una
enfermedad inflamatoria como la AR, un programa de ejercicio
de baja intensidad favorece la reducción del dolor y la mejoría
del estado funcional en comparación con un programa de alta
intensidad, el cual puede exacerbar el proceso inflamatorio y
tiene el riesgo de dañar las articulaciones afectadas; esto difiere
de lo que se ha encontrado en enfermedades no inflamatorias,
como la osteoartritis (18). Los cambios fisiológicos en las concentraciones de opioides en plasma sustentan la reducción del
dolor observada en pacientes con AR después del ejercicio
(19).
El Panel determinó un nivel de evidencia I para que el ejercicio
terapéutico de fortalecimiento funcional y el ejercicio de baja
y alta intensidad sean incluidos en la intervención de pacientes
con AR, con grado de recomendación A para dolor, función
y fuerza de agarre; grado B para incapacidad laboral y fuerza
muscular de los miembros inferiores y grado C para derrame
articular. El ejercicio terapéutico reduce el dolor a medida que
mejora la fuerza muscular periarticular, la capacidad aeróbica y
la movilidad articular. Esta recomendación está en concordancia
con otras guías y protocolos (20, 21), con revisiones sistemá-
178
ticas y con la literatura existente (22-25). Existen variaciones
sutiles entre las diferentes recomendaciones, dependiendo de los
resultados estudiados.
El Panel de Ottawa encontró evidencia para recomendar y
apoyar el uso de ejercicios terapéuticos en el manejo de la AR,
especialmente fortalecimiento funcional de la rodilla, fortalecimiento funcional de todo el cuerpo, actividad física general y
ejercicios de baja intensidad para todo el cuerpo. Sin embargo,
falta evidencia para determinar si el uso de ejercicios de fortalecimiento del hombro y de la mano, y ejercicios de alta intensidad para todo el cuerpo o terapia manual, deben ser excluidos
o incluidos en la práctica diaria de rehabilitación física para el
manejo de AR.
Es importante anotar que esas recomendaciones están limitadas
por consideraciones metodológicas como la calidad de los estudios publicados, incluyendo las descripciones generalmente
pobres de los programas de ejercicio terapéutico. Hay que tener
además en cuenta que en la práctica diaria de los servicios de
rehabilitación se usan a menudo intervenciones concomitantes
(26) como crioterapia, baños de parafina y electroterapia, con el
fin de aliviar el dolor o como tratamiento de preparación antes
de la intervención con el ejercicio. El uso de una intervención
aislada no refleja la complejidad del enfoque global adoptado
por los especialistas de rehabilitación en las situaciones clínicas
reales. Además, la imposibilidad de hacer un enmascaramiento
real, es un problema común en los estudios de intervenciones de
rehabilitación (27).
2. Medios físicos
En general, el uso de los medios físicos en la AR se justifica
por su efecto sobre el tejido conectivo periarticular produciendo
analgesia, mejoría del proceso inflamatorio y facilitación de la
movilidad (28). Sin embargo, al prescribir o utilizar cualquiera
de las modalidades, hay que reconocer que faltan estudios bien
diseñados acerca de la efectividad de los medios físicos, específicamente en los procesos inflamatorios de la AR. De todas
formas, son estrategias de tratamiento promisorias (29).
También se debe tener en cuenta que son métodos de tratamiento fáciles de aplicar y no invasivos, con muchos menos
efectos colaterales o contraindicaciones que los tratamientos
farmacológicos.
179
Los medios físicos más utilizados en el tratamiento de la AR
son: termoterapia superficial o profunda, ultrasonido, estimulación eléctrica, láser de baja intensidad.
Termoterapia: se puede utilizar el calor superficial, el calor pro-
fundo o la crioterapia. El calor produce sedación, analgesia, y
además promueve la resolución de la inflamación. El método
más evaluado de aplicación de calor superficial son los baños de
parafina, los cuales han demostrado mejorar la rigidez, disminuir el dolor e incrementar el rango de movilidad articular, especialmente cuando se combina con ejercicio terapéutico (30).
En general la termoterapia, en la forma de calor superficial, es
utilizada por su efecto vasodilatador, el cual aumenta el metabolismo celular y el flujo sanguíneo, para una preparación óptima
del músculo antes de la práctica del ejercicio terapéutico.
Los estudios muestran un nivel de evidencia I y un grado de
recomendación grado C para el dolor, la fuerza de agarre y la
sensibilidad a la palpación, en cuanto a la parafina sola. Sin
embargo se puede establecer una recomendación grado A para
la movilidad articular al mes y grado C para la fuerza de agarre,
la función y el dolor, y la movilidad al mes, en pacientes con AR
crónica en estados I y II.
El mecanismo de acción de la crioterapia no está bien esclarecido, aunque algunos estudios fisiológicos han demostrado efectos sobre la circulación y la regulación de la temperatura, el
espasmo muscular y la inflamación local; sin embargo, no se
ha estudiado bien los resultados de esta crioterapia en el tratamiento de la AR.
Ultrasonido: los efectos fisiológicos del ultrasonido son funda-
mentalmente mecánicos, aumentando la permeabilidad de la
piel, disminuyendo la respuesta inflamatoria, reduciendo el dolor
y facilitando el proceso de resolución de la lesión. Además,
reduce la velocidad de conducción nerviosa de las fibras nociceptivas y tiene efectos térmicos que reducen el espasmo muscular y el dolor (31).
Aparentemente el ultrasonido terapéutico es más efectivo para
pacientes con AR de evolución crónica y una actividad moderada de la enfermedad, que en los procesos agudos (32).
La forma de aplicación más estudiada es sobre la mano sumergida en agua, con intensidad de 0.5 watt/cm2, en estudios de
nivel de evidencia I, con recomendaciones grado A para mejoría del dolor de las manos (beneficio clínicamente importante)
y grado C (poco beneficio) para la hinchazón y la rigidez de las
180
manos. Lo anterior es válido para pacientes con AR que compromete las manos, en un estado funcional I ó II.
Estimulación eléctrica transcutánea (TENS): se considera que el
mecanismo de acción de la estimulación tipo TENS se basa en
el efecto sobre las fibras gruesas tipo A alfa y beta, las cuales
provocan a nivel de las astas posteriores medulares la activación
de mecanismos intrínsecos antinociceptivos, tanto locales como
de inhibición descendente, además de la liberación de opioides
endógenos (33).
El tipo de frecuencia utilizado en la estimulación parece tener
importancia en el efecto analgésico sobre los pacientes con AR.
La estimulación de baja frecuencia y alta intensidad, tipo acupuntura, es considerada superior a la estimulación convencional
de varias frecuencias; sin embargo, parece que los pacientes no
encuentran diferencia entre los dos sistemas (34).
La estimulación tipo TENS se recomienda en la AR como
método para disminuir el dolor y mejorar la fuerza muscular.
En general, la evidencia es nivel I para el tratamiento de dolor
y la recomendación es grado A para el dolor y grado C para la
percepción global del paciente en lo referente al compromiso de
manos y muñecas.
Estimulación eléctrica muscular: es utilizada para optimizar el
trabajo de fortalecimiento muscular; sin embargo no hay estudios con diseño aceptable, de intervención, con comparación de
grupos o de resultados, que permitan realizar recomendaciones
acerca de la utilización de dicha modalidad terapéutica en los
pacientes con AR (35).
Estimulación con láser: la estimulación con láser de bajo nivel
se ha recomendado para la disminución del dolor en los pacientes con AR, pues en los estudios fisiológicos se han encontrado
efectos antiinflamatorios y analgésicos. Se sabe que modifica
la actividad nerviosa periférica y produce una disminución en
la sensación de dolor, particularmente cuando el síntoma es de
evolución crónica, como en la AR.
Sin embargo se necesitan más estudios para determinar la dosis,
la longitud de onda óptima, la técnica de aplicación, la duración
del tratamiento y los efectos a largo plazo (36, 37).
Existe evidencia de nivel I para la aplicación sobre la mano, la
muñeca y los pies, con recomendación grado A para el dolor a
los tres meses y grado C para la mejoría de la función, la sensibilidad y la fuerza de agarre entre los tres y seis meses.
181
3. Terapia ocupacional
La terapia ocupacional se puede considerar como una piedra
angular en el manejo de la AR. En efecto, a través del entrenamiento en la función motora y el entrenamiento en destrezas, la
instrucción sobre protección articular y conservación de energía
y las recomendaciones sobre el uso de aditamentos de ayuda y
provisión de férulas, mejora la habilidad funcional y la calidad
de vida relacionada con la salud en pacientes con esta enfermedad. Un estudio mostró que la terapia ocupacional mejoró
el autocuidado, aunque no cambió el estado de salud en pacientes con AR temprana (38). Su eficacia también fue estudiada en
una revisión sistemática de Cochrane (39), la cual encontró una
fuerte evidencia de la eficacia de las indicaciones en cuanto a la
protección articular, evidencia de la disminución del dolor con
el uso de férulas y una limitada evidencia de que el tratamiento
completo de terapia ocupacional mejore la habilidad funcional.
Las principales deformidades que limitan el funcionamiento del
paciente como resultado de la AR son las que comprometen
las manos, las rodillas, el pie y el hombro. En estos casos el
terapeuta debe enseñar a los pacientes el rango apropiado de
movimiento para los ejercicios y cuáles movimientos evitar (por
ejemplo esos que crean gran tensión de los dedos). Debe recomendarse también la adaptación de ortosis y aditamentos que
pueden hacer las actividades de la vida diaria más fáciles, llevando a un mayor grado de independencia.
4. Ortosis y aditamentos
Las metas primarias en el tratamiento de la mano reumatoidea
son prevenir la deformidad y aliviar el dolor, para lo que se
utilizan férulas estáticas de uso principalmente nocturno que
mantienen las articulaciones de la muñeca y los dedos en una
posición de reposo adecuada. Con respecto a los aditamentos,
un estudio realizado en la Universidad de Pretoria (40), mostró
que los que más se usan son los que ayudan a abrir los grifos del
agua y los que aumentan el tamaño del mango del cuchillo, lo
que está en relación con la principal causa de dificultad en las
actividades de la vida diaria, que es la disminución en la fuerza
del agarre.
En el manejo conservador del pie reumatoideo, para reducir el
dolor asociado con la marcha y la carga de peso, existen una
variedad de métodos que van desde la utilización de un calzado
de la talla y el estilo apropiados, hasta la incorporación de dife-
182
rentes materiales en la construcción del zapato. Además de
las modificaciones, se emplean plantillas y ortosis fabricadas
a la medida para manejar problemas del pie y el tobillo artríticos, como las ortosis para corregir la deformidad en valgo del
retropié (41). Los materiales menos rígidos tienden a ser más
cómodos pero ofrecen menos control biomecánico de las articulaciones subluxadas. Las ortosis tobillo-pie (OTP) se pueden
emplear para disminuir las contracturas en equino o para ayudar
a los músculos dorsiflexores del tobillo cuando están debilitados.
5. Rehabilitación profesional
Aproximadamente un tercio de las personas con AR abandonan
su empleo prematuramente y el costo de la incapacidad laboral
debida a la AR es sustancial, tanto para los individuos como para
la sociedad. Varios estudios han encontrado que la incapacidad
resulta de una compleja interacción de las características individuales, la naturaleza del trabajo y el ambiente laboral, incluyendo el sitio físico del trabajo, las políticas de colocación y las
relaciones interpersonales en la empresa (42).
Es aquí donde la rehabilitación profesional tiene su campo de
acción. Esta se define como el proceso continuo y coordinado
de adaptación y readaptación, que comprende el suministro de
medios especialmente de evaluación, orientación, adaptación,
formación y colocación, para que la persona con discapacidad
obtenga y conserve un empleo adecuado.
Hay acuerdo general en que la evaluación e intervención vocacionales deben ocurrir temprano en el curso de la AR y los
pocos estudios publicados han mostrado efectos benéficos. Sin
embargo, la conclusión es que en la evaluación de los pacientes
que se encuentran empleados y de aquellos que están buscando
empleo, se debe considerar el análisis de posibles limitaciones
en el trabajo y de una potencial rehabilitación profesional.
Además, se requiere fomentar el desarrollo y la evaluación de
los programas de conservación y regreso al trabajo para pacientes con AR.
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186
CAPÍTULO 11
Artritis reumatoide temprana
1. Definición
S
e define artritis reumatoide temprana como una enfermedad
articular inflamatoria que cumple con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR), caracterizada por una
evolución de los síntomas inferior a dos años en el momento del
diagnóstico. Se puede determinar la presencia de artritis reumatoide muy temprana cuando la duración de los síntomas es inferior a tres meses (1).
La intervención terapéutica temprana en la artritis reumatoide
(AR) modifica el curso de la enfermedad, resultando en menor
daño articular y discapacidad. La supresión de la inflamación
previene la progresión del daño del cartílago y el hueso; estudios observacionales sugieren que el daño erosivo se establece
tan pronto como se inicia la enfermedad. En una cohorte de
pacientes con AR temprana, incluidos cuando la enfermedad
tenía menos de un año de evolución, 70% presentaba daño articular radiológico al cabo de tres años de seguimiento, siendo
mayor el daño durante el primer año. Por esta razón se ha sugerido que la AR sea manejada como una “emergencia médica” (2,
3).
2. Factores predictores de la enfermedad
Estudios de cohortes tratan de predecir cuáles pacientes con una
artritis no definida desarrollarán AR; en este caso los anticuerpos anticitrulina (anti - CCP) cobran importancia. En la clínica
de artritis temprana de Leiden encontraron que la presencia de
estos anticuerpos en pacientes con artritis no diferenciada confiere un OR de 37.8 para desarrollar una AR a los tres años de
seguimiento (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C)
(4).
Es difícil establecer el riesgo en fase preclínica. La presencia
de anticuerpos anticitrulina 2.5 años antes del inicio de los síntomas confiere un OR de 28.9, mayor que el OR de 11,4 que
187
otorga el factor reumatoide IgA. Sin embargo, su utilidad como
prueba de tamizaje es pobre por la baja prevalencia de AR en la
población general. Por lo tanto es útil sólo en poblaciones seleccionadas con factores de riesgo para desarrollar AR (Nivel de
evidencia III, grado de recomendación C) (4-6).
3. Diagnóstico
El diagnóstico de AR temprana tiene algunas limitaciones:
1. No hay características específicas al inicio de la enfermedad
y los signos clínicos característicos se desarrollan gradualmente con el tiempo.
2. La AR temprana puede ser indistinguible de otras enfermedades como artropatía postviral, espondiloartropatías tempranas
y artritis autolimitadas.
3. Los actuales criterios carecen de sensibilidad para el diagnóstico de la AR temprana. El Colegio Americano de Reumatología estableció en 1987 los criterios de clasificación para la
AR, que en la práctica clínica son utilizados como criterios
de diagnóstico (Tabla 1) (5). Estos criterios fueron desarrollados en una población de pacientes seleccionados, que tenían
por lo menos siete años de evolución de la enfermedad, es
decir una enfermedad bien establecida. Fueron diseñados con
el fin de clasificar la enfermedad y no con fines de diagnóstico. Cuando los criterios fueron aplicados para evaluar
pacientes con enfermedad de menos de un año de duración,
la sensibilidad disminuyó a 81%, comparada con 91%, observada en pacientes con enfermedad más prolongada (6).
En la cohorte del Norfolk Arthritis Register (NOAR), donde
Tabla 1. Diagnóstico de artritis reumatoide. Criterios del Colegio Americano de Reumatología
Al menos 4 de los siguientes criterios
•
Rigidez matutina >1 hora
•
Artritis de tres o más articulaciones
•
Artritis de las articulaciones de las manos
•
Artritis simétrica
•
Nódulos reumatoideos
•
Factor reumatoideo sérico
•
Cambios radiográficos
188
desde 1990 se hace seguimiento de nuevos casos de poliartritis
inflamatoria, médicos de atención primaria que aplican los criterios del Colegio Americano de Reumatología, encontraron que
en la primera visita solamente 38% de los pacientes cumplían
dichos criterios. Al cabo de cinco años esta cifra se incrementaba a 66% (6).
Revisando la evidencia, Emery y colaboradores concluyen que
las erosiones se presentan precozmente y que el inicio temprano
de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(FARME) disminuye su progresión, mejora el desenlace y favorece la calidad de vida. Ellos indican que la presencia de una
serie de criterios (que deben ser buscados en el primer nivel de
atención para garantizar una oportuna remisión), determinan la
sospecha clínica de AR (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (7):
• Dolor desencadenado al hacer compresión lateral de las articulaciones metacarpofalángicas (MCF), prueba denominada
en lenguaje anglosajón como “squeeze test” (prueba de compresión).
• Rigidez matinal mayor de 1 hora.
• Más de tres articulaciones inflamadas.
Por ser la velocidad de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva (PCR) y el factor reumatoideo pruebas que
pueden encontrarse negativas o normales en pacientes con estados tempranos de la enfermedad, su inclusión no está recomendada en la definición de sospecha clínica (7).
Visser y colaboradores desarrollaron un modelo predictivo que
permite discriminar, en la primera visita, entre artritis autolimitada, artritis no erosiva persistente y artritis erosiva persistente
(8). Los criterios se encuentran resumidos en la Tabla 2.
Tabla 2. Criterios propuestos para clasificar la artritis reumatoide
temprana.
Duración de síntomas > 6 semanas
Rigidez matinal > 1 hora
Artritis en más de tres grupos articulares
Compresión bilateral dolorosa en MCF
Factor reumatoideo IgM > 5U
Anticuerpos anticitrulina (anti-CCP) > 92 UI
Erosiones en radiografías de manos y pies
MCF = metacarpofalángicas
189
Los criterios que más se asociaron con artritis erosiva fueron el
anti-CCP, las erosiones y dolor bilateral en MCF a la compresión. Este modelo establece una probabilidad para artritis autolimitada, persistente o erosiva, a partir de la evaluación inicial
del paciente (8).
La comparación de las curvas ROC (método valioso para comparar pruebas alternativas para un mismo diagnóstico) de estos
criterios con los del Colegio Americano de Reumatología, permiten discriminar eficientemente entre artritis no erosiva y
erosiva persistente, con una probabilidad de 0.91 contra 0.79
respectivamente, y entre artritis autolimitada y artritis persistente con probabilidades de 0.84 a 0.78 (8). Se plantean críticas
en relación a esta propuesta por la falta de validación del modelo
en otros grupos de población (9).
4. Factores predictores de desenlace
Se ha intentado establecer en diversos estudios cuáles son los
factores predictores de riesgo para persistencia y severidad de
la enfermedad, con el fin de determinar qué pacientes requieren
un tratamiento más agresivo desde el inicio de la misma, incluso
con terapia biológica (10).
Forslind y colaboradores encontraron que 55% de 379 pacientes
caucásicos con artritis de inicio reciente, que presentaban antiCCP, tenían un DAS 28 mayor, así como una PCR y VSG más
elevadas, que los individuos negativos para anti-CCP (11).
En el análisis de progresión radiológica por el puntaje de Larsen,
se observó mayor daño y daño estructural en los pacientes con
anti-CCP, factor reumatoideo, PCR y VSG elevadas, sexo femenino, edad mayor de 55 años y tabaquismo (Tabla 3). No hubo
significancia estadística para la duración de la enfermedad, el
DAS 28, el DRB1 04, la escala visual análoga de dolor y el
HAQ. Otros estudios han encontrado sin embargo que éstas son
variables predictoras de enfermedad erosiva (Nivel de evidencia
III, grado de recomendación C) (10, 11).
Los anti-CCP tienen sensibilidad diagnóstica similar a la del
factor reumatoide, pero con mayor poder predictivo del curso
de la enfermedad. El daño óseo, no detectable en la radiografía
convencional al inicio de los síntomas, puede determinarse
por resonancia magnética (RM) o ultrasonografía. Estos hallazgos se correlacionan con enfermedad erosiva en la radiografía
simple en una etapa más tardía (Nivel de evidencia III, grado
de recomendación C). Por esta razón, la RM juega un papel pri-
190
mordial no sólo como método diagnóstico de la AR temprana
sino también como predictor de severidad de enfermedad. Es
importante recordar que la ultrasonografía es dependiente del
operador y si se utiliza como método diagnóstico, debe tenerse
en cuenta esta variable (12, 13).
Tabla 3. Predictores de progresión radiológica.
Anti-CCP presente
Factor reumatoideo presente
VSG>29mm/h
PCR>19mg/l
Edad>55años
Sexo femenino
Consumo de cigarrillo
Erosiones en resonancia magnética no observadas en radiografía simple
5. Ventana de oportunidad. Hay evidencia de las
ventajas del tratamiento temprano?
Hay evidencia de que el daño radiológico, la discapacidad y la
densidad mineral ósea ocurren muy tempranamente en el proceso de la enfermedad. En la AR temprana, 40% de los pacientes pueden tener enfermedad erosiva en los primeros seis meses
de la sintomatología; por tanto, el tratamiento en la fase temprana de la enfermedad representa la “ventana única de oportunidad” para una intervención que modifique la historia natural
de la misma (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C)
(10,14-16).
Aunque todos los reumatólogos consideramos la importancia
de una terapia temprana, la evidencia a favor de los beneficios
del tratamiento temprano versus el tratamiento tardío es limitada. Surge además la duda, acerca de si el término temprano se
refiere más a una medición cronológica de acuerdo a la duración
de la enfermedad, o a la definición de un estado fisiopatológico.
En 1996 Van der Heide, en un experimento clínico aleatorizado
en AR de menos de un año de evolución, incluyó 238 pacientes
que fueron repartidos en dos grupos: uno en el que recibían tratamiento con FARME y otro en el que recibían antiinflamatorios
no esteroideos (AINE). Después de 6 y 12 meses de seguimiento, la actividad de la enfermedad fue menor en el grupo de
191
FARME que en el de AINE, aunque la progresión radiológica
fue similar en ambos grupos. Estas discrepancias entre el desenlace clínico y radiológico se pueden explicar por un sesgo presente en los estudios observacionales: confusión por indicación;
es decir, es más frecuente que se administren drogas modificadoras a los pacientes con mayor severidad de la enfermedad; por
ende, algunos desenlaces pueden no ser favorables. Bukary y
colaboradores demostraron en cinco años de seguimiento, controlando el sesgo de la confusión por indicación, que el retardo
en el inicio de tratamiento por más de seis meses aumenta la
progresión radiológica. Otros estudios han demostrado que la
intervención temprana en AR menor de un año disminuye la
progresión radiológica (16-21).
El desarrollo de nuevas terapias para la AR y el reconocimiento
de la ventana de oportunidad, permiten no sólo mejorar a corto
plazo la inflamación y la calidad de vida de los pacientes, sino
también cambiar el curso de la enfermedad y prevenir la destrucción articular y la incapacidad a largo plazo (21).
6. Estrategia terapeutica. Con qué medicamentos
podemos tratarla tempranamente y agresivamente?
Los FARME han sido utilizados para el tratamiento de la AR
por más de dos décadas. Históricamente, el tratamiento de los
pacientes con AR era secuencial (estrategia de la pirámide),
iniciando con AINE e introduciendo las drogas modificadoras
sólo después de varios años, cuando el daño articular había progresado. El desenlace clínico a largo plazo de este manejo era
pobre. Sin embargo, con la evidencia que sugiere que el daño
radiológico ocurre en fase temprana de la enfermedad -inclusive
en los seis primeros meses-, el objetivo terapéutico es iniciar
el tratamiento precozmente. Esto permitirá lograr la remisión,
minimizar la destrucción articular y mantener la capacidad funcional, mejorando la calidad de vida de los pacientes. Para la
consecución de estos objetivos, además del tratamiento médico
temprano, se deben iniciar medidas terapéuticas no farmacológicas: educación, ejercicio, reposo, protección articular, fisioterapia e intervenciones quirúrgicas en casos seleccionados (22).
No existen parámetros ampliamente aceptados que nos permitan
elegir entre la monoterapia o la terapia combinada en casos de
artritis temprana. Se deben tener en cuenta los factores pronósticos de desenlace que pueden ayudar a predecir la severidad de
la enfermedad y permitirnos así iniciar una terapia individualizada para cada paciente, sin incrementar el riesgo de toxicidad
192
en aquellos que puedan tener una enfermedad no erosiva o autolimitada. Actualmente se escogen los medicamentos según parámetros de eficacia, inicio de acción, toxicidad, disponibilidad y
costo.
6.1 Monoterapia
6.1.1 Eficacia
Los resultados de múltiples estudios han demostrado que la
monoterapia con FARME controla la actividad clínica de la
enfermedad, retarda la progresión radiológica y es superior al
placebo (23).
Un meta-análisis publicado en 1990 demostró que la eficacia del
metotrexate (MTX), la sulfasalazina (SSZ), el oro intramuscular
y la D-penicilamina eran similares, mientras que la hidroxicloroquina (HCQ) y el oro oral eran menos potentes (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (24).
Estudios obervacionales posteriores han mostrado que el metotrexate es el FARME con mejor respuesta y adherencia a largo
plazo, además de ser el más utilizado y seleccionado como terapia inicial en la mayoría de los casos en los Estados Unidos
(25-27). Sin embargo, sólo un tercio de los pacientes mejoran
en 50% de los parámetros de actividad después de dos a cuatro
años de tratamiento (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (28).
La eficacia de la leflunomida, medicamento aprobado por la
FDA como FARME en 1998, se demostró en un meta-análisis,
al evidenciarse disminución de la progresión radiológica respecto al placebo, con eficacia y toxicidad similares al MTX y la
SSZ (Nivel de evidencia I, grado de ecomendacion A) (29).
El estudio Best, que describiremos en detalle más adelante,
resalta en su discusión que 40% de los pacientes lograron controlar la actividad clínica de la enfermedad con MTX y que no
hubo ninguna diferencia clínica al compararlo con la terapia
combinada ascendente (“step up”), utilizando SSZ más MTX.
Otras estrategias de terapia combinada demostraron ser más eficaces. Por lo tanto, es fundamental antes de determinar la estrategia inductora de remisión, establecer los factores pronósticos
en el paciente.
Hay varios modelos que propenden por una escogencia racional
del FARME. Uno de ellos es el de Smolen (30), que tiene como
eje central el MTX a altas dosis y que sirve como ejemplo en
193
las conclusiones de las presentes Guías, de la importancia de la
conducta terapéutica basada en clinimetría.
La Sociedad Francesa de Reumatología (31) establece un algoritmo terapéutico para escoger el primer FARME en la modalidad de monoterapia en AR muy temprana. Se basa en la
severidad de la actividad evaluada por el DAS 28, la presencia
o ausencia de factor reumatoideo y de erosiones en las radiografías. Según este algoritmo, se establecen diversas recomendaciones. Cuando la actividad es menor (DAS 28 <3.2), sin
erosiones y sin factor reumatoideo, se recomienda usar hidroxicloroquina o SSZ. Si el factor reumatoideo está presente o la
actividad es moderada (DAS 28 >3.2, <5.1), en ausencia de erosiones y de factor reumatoideo, usar SSZ o MTX. Para ambos
grados de actividad clínica con daño estructural, independientemente del factor reumatoideo, se recomienda el uso de MTX
o leflunomida. Si el DAS 28 es >5.1 (actividad clínica alta)
sin erosiones, optar por MTX o leflunomida; en caso de lesión
estructural con seropositividad se recomienda el uso de MTX o
etanercept, y con seronegatividad el uso de MTX o leflunomida
(Nivel de evidencia III, grado de recomendación C).
Aunque los corticoides no eran considerados remisores, estudios recientes sugieren que el suprimir la respuesta inflamatoria
alteran el curso de la AR erosiva (32). Sus efectos secundarios
a largo plazo impiden su utilización como monoterapia (especialmente a altas dosis). Su uso a dosis bajas (inferior o igual a
10 mg/día), podría considerarse como “terapia puente” mientras
las drogas modificadoras actúan, y en raras ocasiones podría ser
administrada en ausencia de otra terapia concomitante (Nivel de
6.1.2 Inicio de acción
El tiempo de inicio de acción es una de las características más
importantes, dada la relación directa entre la inflamación y el
daño articular. El MTX, la SSZ y leflunomida son los medicamentos que actúan más rápido, en tanto que la HCQ, la D-penicilamina y las sales de oro demoran más en lograr su efecto
terapéutico (24).
6.1.3 Equilibrio entre eficacia y toxicidad
En el meta-análisis conducido por Felson y colaboradores con
6518 pacientes tratados con FARME y un seguimiento de 33.7
194
semanas de duración en promedio, se documentó que el MTX
y las drogas antimaláricas tienen la mejor relacion riesgo-beneficio, siendo el MTX el medicamento más eficaz y con menor
toxicidad. Los antimaláricos, aunque menos tóxicos, tienen una
eficacia moderada. La SSZ, con eficacia cercana al MTX, es
ligeramente más tóxica. La azatioprina es intermedia en términos de eficacia y toxicidad. La D-penicilamina es ligeramente
menos efectiva que la SSZ con similar toxicidad. Las sales de
oro intramuscular son las más toxicas de todas las drogas modificadoras y el Auranofin® es el más débil en cuanto a eficacia,
con baja toxicidad (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (34).
6.2 Terapia combinada
La premisa de la terapia combinada es usar múltiples FARME
con propiedades aditivas o sinérgicas que aumenten la eficacia,
sin incrementar la toxicidad. En la literatura, el MTX ha sido
referenciado como el pilar de esta terapia combinada y es
incluido en la mayoría de los regímenes (34, 35).
En AR temprana, Calgumeri y colaboradores compararon
la monoterapia con MTX, HCQ o SSZ, con terapia doble
(MTX+HCQ o MTX+SSZ) y terapia triple (MTX+SSZ+HCQ).
La eficacia evaluada por el índice ACR 50 fue superior en la
terapia triple (88%), con significancia estadística en comparación con la terapia doble (73%) o con la monoterapia (49%).
El puntaje radiológico fue menor o no cambió en 69% de los
pacientes del grupo de terapia triple, en 64% de los que recibían
terapia doble y en 25% del grupo de monoterapia (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (33).
El estudio COBRA comparó la terapia combinada utilizando
altas dosis de esteroides, con la monoterapia (SSZ+MTX+ prednisolona versus SSZ). La progresión radiológica a la semana 80
en el grupo de terapia combinada fue menor (p<0,004), la actividad de la enfermedad fue comparable en los dos grupos, después
de que los esteroides fueron suspendidos. En el seguimiento a
largo plazo, quienes recibieron la terapia combinada tuvieron
menor daño estructural independientemente del manejo posterior. Por lo tanto, la intervención temprana y agresiva puede
cambiar el comportamiento de la AR. Se presentó mayor pérdida de la densidad mineral ósea en el brazo de esteroides (Nivel
de evidencia I, grado de recomendación A) (36).
Estudios que han evaluado MTX y SSZ con o sin HCQ en
AR temprana, sugieren que la terapia combinada fue superior
195
a la monoterapia; sin embargo, muchos incluyeron esteroides
como parte de la terapia combinada de FARME, confundiendo
la interpretación de los efectos de los medicamentos estudiados
(35).
Aunque la terapia combinada MTX + leflunomida no ha sido
evaluada en AR temprana, se considera que es una opción terapéutica eficaz para el manejo de la AR activa, siendo superior
de forma significativa al MTX solo, tanto en eficacia como en
reducción de la progresión radiológica (Nivel de evidencia I,
grado de recomendación A) (36).
Pese a que los datos iniciales no favorecían la terapia combinada
sobre la monoterapia, la mayoría de los estudios recientes muestran que la terapia combinada disminuye la destrucción ósea en
pacientes con AR (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (37, 38).
El estudio Best evalúa en forma simultánea las estrategias mas
comúnmente utilizadas para el tratamiento de la AR temprana:
monoterapia secuencial (Grupo 1), comenzando con MTX hasta
25-30 mg por semana, si el DAS > 2.4 se cambiaba a SSZ,
leflunomida y MTX-infliximab sucesivamente; terapia combinada ascendente (“step up”) (Grupo 2), comenzando con MTX,
si el DAS > 2.4, se agregaban SSZ, HCQ, prednisolona sucesivamente; terapia combinada descendente (“step down”, modelo
COBRA) (Grupo3), si el DAS > 2.4, se incrementaba MTX a
25-30 mg por semana; terapia combinada con infliximab, un
bloqueador del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) más
MTX (Grupo 4), si el DAS > 2.4, se incrementaba el infliximab sucesivamente hasta 10 mg por kilo de peso. Cada esquema
terapéutico era evaluado trimestralmente mediante el DAS 44
por asesores que no conocían la terapia de cada paciente; en
caso de ser > 2.4 se cambiaba el tratamiento como se describió
anteriormente. A los dos años de seguimiento se encontró que
30%, 33%, 58% y 72% de los pacientes de los Grupos 1, 2, 3 y
4 respectivamente, permanecían en su esquema terapéutico inicial. El 26%, 10% y 11% de los pacientes de los Grupos 1, 2
y 3 respectivamente, recibieron infliximab. En el Grupo 4, 74%
de los pacientes pudieron suspender el infliximab al alcanzar un
DAS < 2.4 en forma sostenida por un mínimo de seis meses.
El estadio funcional mejoró rápidamente (tres meses) en los
Grupos 3 y 4 respecto a los demás grupos y se mantuvo durante
el seguimiento (p<0.001). La progresión radiológica fue menor
en los Grupos 3 y 4 (p<0.004). Se concluye que en todos los
grupos el manejo guiado por el DAS mejoró el estado clínico a
los dos años de seguimiento. En los Grupos 3 y 4 la respuesta
196
terapéutica fue más rápida, los ajustes del tratamiento fueron
menores y la progresión radiológica fue menor. El Grupo 4 tuvo
menos efectos adversos (p<0.043) (Nivel de evidencia I, grado
de recomendación A) (39).
6.3 Terapia biológica
La terapia biológica con los medicamentos anti-TNF-α posiblemente tenga en el futuro gran utilidad para el tratamiento
de la AR temprana. Si bien es cierto que estos productos han
demostrado su eficacia en esta entidad como revisaremos a continuación, su uso debe limitarse debido a su alto costo, para los
pacientes que no respondan al tratamiento inicial con remisores
convencionales (40).
Actualmente el etanercept está aprobado para ser usado en
pacientes con AR que no han mejorado con uno o más FARME.
Mientras la mayoría de los estudios se han efectuado en pacientes con enfermedad de larga duración, refractaria a FARME,
hay evidencia acumulativa de que el etanercept puede detener el
progreso de la enfermedad cuando se suministra en etapas tempranas. El estudio en Artritis Reumatoidea Temprana (ERA),
comparó etanercept (dosis 25 y 10 mg dos veces por semana)
con MTX (dosis promedio 19 mg semanales). En los primeros
seis meses de seguimiento, el grupo con etanercept a dosis de
25 mg mejoró en los parámetros de actividad clínica y de progresión radiológica (erosiones), más que los demás grupos. A
los dos años de seguimiento, la menor progresión radiológica,
medida con la escala de Sharp, se mantuvo en el grupo con etanercept 25 mg (Nivel de evidencia I, grado de recomendación
A) (41).
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de infliximab y MTX en pacientes con AR temprana, de
pobre pronóstico y sin tratamiento previo, se suministró infliximab durante 46 semanas y se suspendió posteriormente. Se hizo
un seguimiento hasta las 104 semanas. Se encontró una reducción significativa en la sinovitis detectada por RM en el grupo
de infliximab más MTX versus el grupo de MTX más placebo
a la semana 14, diferencia que se mantuvo hasta la semana 54.
Además, en el grupo de infliximab no se encontraron nuevas
erosiones en relación con la evaluación inicial. Utilizando los
índices ACR 20, 50 y 70 en la semana 14, se encontró que los
pacientes tratados con infliximab más MTX tuvieron una respuesta significativamente superior en comparación con el grupo
de MTX y placebo; esta respuesta se mantuvo hasta la semana
197
54. En la medición de DAS 28 se observó diferencia estadísticamente significativa a favor del grupo de infliximab en la semana
14, pero no en las semanas 54 y 104. Hallazgos similares fueron
observados para la PCR. El grupo de los pacientes tratados con
infliximab más MTX experimentó una mejoría significativa en
la calidad de vida a lo largo de los dos años de seguimiento, en
comparación con el otro grupo, durante los dos años. Este estudio presenta como limitantes el número de pacientes incluidos
(veinte) y el haber sido observacional en el segundo año (Nivel
de evidencia I, grado de recomendación A) (42).
El estudio Premier determina la eficacia de la combinación de
un bloqueador del TNF-α (adalimumab) con MTX, con respecto al bloqueador TNF-α solo y MTX solo. Con seguimiento
a dos años en 799 pacientes con AR temprana, se evaluó la respuesta terapéutica mediante los índices ACR 50, ACR 70 y DAS
28. En el grupo de la combinación adalimumab + MTX, se obtuvieron los mejores resultados en las tres mediciones (p<0.001);
49% de los pacientes de este grupo mantuvieron el ACR 70
durante seis meses o más respecto al adalimumab (25%) y al
MTX (27%) (p<0.001). La progresión radiológica también fue
menor en el grupo de terapia combinada (p<0.001), respecto a
los dos comparadores, aunque el adalimumab fue superior al
MTX en este aspecto. Se concluye que la combinación de adalimumab + MTX es superior en el control de la actividad de la
AR temprana y de la progresión radiológica al adalimumab y al
MTX solos. La tasa de remisión medida con el DAS 28 para los
pacientes que recibieron la combinación fue de 50% (Nivel de
7. Conclusiones
Con base en la presente revisión y en las recomendaciones
de manejo recientemente publicadas por el grupo de expertos
de EULAR podemos concluir que el examen clínico es el
método de elección para el diagnóstico de artritis o sinovitis. Si
hay duda, se pueden utilizar como herramientas auxiliares del
examen físico y la historia clínica, el ultrasonido o la resonancia magnética. Hay evidencia de la sensibilidad de estas técnicas
imaginológicas, pero hay interrogantes respecto a la especificidad de la resonancia magnética (Nivel de evidencia III, grado de
recomendación C) (44).
Se debe remitir al paciente con artritis o sinovitis no traumática
en la primeras seis semanas de evolución al reumatólogo, más
aun si se acompaña de rigidez matinal, si las articulaciones afec-
198
tadas son de manos y pies, y si está presente la prueba de compresión (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (7).
La exclusión de otras enfermedades diferentes del la AR incluye,
además de una cuidadosa historia clínica y examen físico, la solicitud de los siguientes exámenes adicionales: parcial de orina,
aminotransferasas, anticuerpos antinucleares y cuadro hemático. Obviamente, pueden requerirse otras pruebas de acuerdo al
contexto clínico. En cada paciente con artritis temprana deben
evaluarse los factores predictivos de desenlace (persistencia,
erosión): VSG, PCR, recuento clínico de articulaciones inflamadas y dolorosas, factor reumatoideo, anticuerpos anticitrulina
y radiografías de las articulaciones afectadas, que pueden mostrar cambios estructurales (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (10-13).
Los pacientes con factores pronósticos para desarrollar formas
persistentes y/o erosivas de artritis, deben iniciar inmediatamente tratamiento remisor, así no cumplan con los criterios
diagnósticos para enfermedades inflamatorias especificas. El
principal determinante de respuesta terapéutica es el tiempo de
evolución de los síntomas (Nivel de evidencia III, grado de recomendación C) (14-16).
Los AINE pueden usarse en pacientes sintomáticos previa evaluación de su estado cardiovascular, gastrointestinal y renal; la
evidencia existente para la AR establecida puede extrapolarse a
AR temprana (19).
Los glucocorticoides solos o asociados a medicamentos remisores son útiles para aliviar el dolor y la inflamación; podrían retardar la progresión del daño erosivo, pero los resultados de los
estudios en este aspecto son contradictorios (Nivel de evidencia
I, grado de recomendación A) (32, 33).
El tratamiento inductor de remisión debe iniciarse en todo
paciente con factores de riesgo para desarrollar una enfermedad
persistente. Dentro de este grupo de medicamentos es el MTX
el que debe ser utilizado en primera instancia si no hay contraindicación, solo o asociado a otros agentes remisores convencionales o biológicos (anti-TNFα). La leflunomida y la SSZ son
alternativas de ese orden. Esta decisión se toma con base en
la evidencia actual en cuanto a eficacia y perfil de seguridad,
ampliamente conocidos (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (24-29).
El objetivo principal del tratamiento es lograr la remisión de la
enfermedad. La clinimetría debe guiar el seguimiento y las deci-
199
siones terapéuticas. Hasta el momento, la evidencia muestra que
un manejo intensivo de terapia combinada con agentes remisores convencionales o asociados a agentes anti-TNFα ofrece las
tasas más altas de remisión en el grupo de pacientes con enfermedad temprana severa (Nivel de evidencia I grado de recomendación A) (39, 41-43).
El seguimiento de la enfermedad debe incluir las siguientes
mediciones: número de articulaciones inflamadas y dolorosas,
evaluación global de la enfermedad por parte del paciente y del
médico, VSG, PCR, evaluación radiológica cada 6 a 12 meses
en los primeros años y complementar la valoración de la enfermedad mediante el HAQ.
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203
CAPÍTULO 12
Marco legal y artritis reumatoide
en Colombia
L
a artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune,
crónica, compleja, que puede causar alteraciones articulares
y extra articulares, con severo daño y repercusión en la salud y la
calidad de vida del paciente si no se establece una intervención
adecuada.
Se desarrolla en estas Guías una revisión sistemática de la normatividad legal vigente en Colombia acerca de la AR, en tres
aspectos principales:
1. Enfermedades de alto costo en Colombia y AR.
2. Medicamentos para el tratamiento de la AR y su inclusión en
los planes legales de atención en salud en Colombia.
3. Planes gubernamentales de atención en salud en AR.
En los criterios para la búsqueda se incluyeron las bases de
normatividad y legislación de la Presidencia de la República
de Colombia (www.presidencia.gov.co), del Ministerio de Protección Social colombiano (www.minprotecciónsocial.gov.co),
del Departamento Administrativo de Función Pública
(www.dafp.gov.co/leyes/1002.HTM) y del Senado de la República de Colombia (www.senado.gov.co), utilizando diferentes
términos de búsqueda enlazados entre sí por el conector “y”:
“artritis”, “reumatoide”, “alto costo”, “POS” (Plan Obligatorio
de Salud), “cobertura”, “medicamentos”, “guías”, “atención”.
Finalmente, se presenta una propuesta que incluye modificaciones a la legislación vigente concerniente a la AR.
1. Definición de enfermedad de alto costo y relación
con la artritis reumatoide
1.1 Resumen - Pregunta
¿Existe en Colombia una legislación que incluya a la AR dentro
204
de los programas de alto costo?
No está incluida la AR como una enfermedad dentro de los
planes estatales de alto costo; en este campo únicamente están
incluidos los reemplazos articulares.
Contenido: en este apartado se presenta la normatividad vigente
sobre enfermedades de alto costo en Colombia y los mecanismos para inclusión de una enfermedad y su catalogación dentro
de este grupo, así como el vínculo de este tema con la AR.
1.2 Normatividad
Dentro de la legislación colombiana existe una reglamentación
referente a las enfermedades de alto costo, denominadas ruinosas o castastróficas, la cual se ha desarrollado históricamente
después de la instauración de la Ley 100 (1).
Las enfermedades ruinosas o catastróficas se han definido (2)
como aquellas que representan una alta complejidad técnica en
su manejo, alto costo, baja ocurrencia y menor costo-efectividad
en su tratamiento. Los tratamientos de alto costo para enfermedades ruinosas o catastróficas se han definido como aquellos tratamientos que se caracterizan por una baja costo-efectividad en
la modificación del pronóstico y que representan un alto costo.
Se incluyen los siguientes:
a. Tratamiento con radioterapia y quimioterapia para el cáncer.
b. Diálisis para insuficiencia renal crónica, trasplante renal, de
corazón, de médula ósea y de córnea.
c. Tratamiento para el SIDA y sus complicaciones.
d. Tratamiento quirúrgico para enfermedades del corazón y del
sistema nervioso central.
e. Tratamiento quirúrgico para enfermedades de origen genético o congénitas.
f. Tratamiento médico-quirúrgico para el trauma mayor.
g. Terapia en unidad de cuidados intensivos.
h. Reemplazos articulares.
En la Tabla 1 se expone un resumen de las medidas legales respecto a los tratamientos de alto costo.
205
Tabla 1. Normatividad sobre enfermedades de alto costo en Colombia.
Concepto
Norma
Anotaciones
Mención de enfermeda- Ley 100 de 1993 (1).
des de alto costo. Designación al CNSSS para
calificación alto costo.
Anota períodos mínimos cotizados para
los pacientes que
accedan al alto costo
(100 semanas).
Definición de
enfermedades ruinosas o
catastróficas y sus tratamientos.
Inclusión de reemplazos articulares como
tratamiento alto costo
(literal h del Artículo
17).
Resolución 5261 de
1994 (2). Ministerio
de Salud-CNSSS
(Artículo 17).
Designación del CNSSS Acuerdo 31 de 1996.
para actualización y cali- Ministerio de Saludficación enfermedades de CNSSS (3).
alto costo para el reaseguramiento por parte de
las EPS.
Definición del plan de
Acuerdo 72 de 1997.
beneficios régimen sub- Ministerio de Saludsidiado incluyendo el ato CNSSS (4).
costo.
Mecanismo para
Acuerdo 217 de 2001.
desviación del perfil
Ministerio de Saludepidemiológico del régi- CNSSS (5).
men contributivo, seleccionando el alto costo.
Inclusión reemplazos
articulares de cadera
y rodilla como intervención de alto costo
(Artículo 2).
Mecanismo para
desviación del perfil
epidemiológico del
régimen subsidiado.
Acuerdo 227 de 2002. Evita distribución
Ministerio de Salud- inequitativa de los
CNSSS (6).
pacientes de alto
costo entre las ARS.
Derogación Acuerdos
217 y 227. Establece
política integral para el
manejo del alto costo.
Acuerdo 245 del
2003. Ministerio de
la Protección
Social-CNSSS (7).
206
El modelo de atención: manejo integral
y prevención del
riesgo de patologías
de alto costo. Acciones de promoción y
prevención primarias,
secundarias y terciarias.
Tabla 1. Normatividad sobre enfermedades de alto costo en Colombia. Continuación.
Concepto
Norma
Redistribución de
pacientes con VIH-Sida
e insuficiencia renal crónica de EPS que presentaran concentración de
éstos.
Acuerdo 248 octubre
7 de 2003. Ministerio
de la Protección
Social- CNSSS (8)
Adopción de normas
para mejorar la atención
por parte del Estado
Colombiano, de la población que padece enfermedades ruinosas o
catastróficas, especialmente el VIH/Sida.
Ley 972 de 2005.
Ministerio de la
Protección SocialCNSSS (9).
Anotaciones
Garantizar el
suministro de
medicamentos, reactivos y dispositivos
médicos autorizados
para el diagnóstico
y tratamiento de las
enfermedades ruinosas o catastróficas
sancionando a las
entidades que nieguen esta atención.
CNSSS: Consejo Nacional de Seguridad Social en Salud.
EPS: empresas promotoras de salud.
ARS: administradoras del régimen subsidiado.
En conclusión, no está incluida la AR como enfermedad ruinosa, de alto costo o catastrófica dentro de este marco legal.
Unicamente se tienen en cuenta los reemplazos articulares, que
son un tratamiento final, cuando la enfermedad ha progresado a
la destrucción articular, bien sea por falta de instauración de una
terapia o por falla de la misma.
2. Medicamentos y planes legales
2.1 Resumen - Preguntas
¿Qué medicamentos para el tratamiento de la AR se encuentran
incluidos dentro de los planes de atención obligatorios de salud
en Colombia?
Dentro del POS (Plan Obligatorio de Salud) se encuentran
incluidos varios medicamentos en diferentes presentaciones y
ámbitos: algunos antiinflamatorios no esteroideos (diclofenac,
ibuprofeno, naproxeno), glucocorticoides (prednisona), auro-
207
tioglucosa, sulfasalazina, penicilamina, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexate.
¿Qué medicamentos para el tratamiento de la AR no se encuentran incluidos dentro de los planes de atención obligatorios de
salud en Colombia?
Todos los medicamentos que no se mencionan en el Acuerdo
228 de 2002 se encuentran excluidos del POS, como son los
medicamentos de terapia biológica, leflunomida, inhibidores
COX-2, ciertos tipos de glucocorticoides (deflazacort) y antimaláricos (hidroxicloroquina), así como tampoco tratamientos para
la osteoporosis (bisfosfonatos) de uso frecuente en los pacientes
con AR, entre otros.
¿Cuál es el recurso que tiene un paciente para acceder a un
medicamento para el tratamiento de la AR y que no se encuentre
incluido dentro de los planes obligatorios de salud en Colombia?
Existe una normatividad vigente para que el paciente pueda
tener acceso y cobertura de este tipo de tratamientos excluidos
del POS.
Contenido: en este apartado se presenta la normatividad vigente
sobre los medicamentos incluidos en los planes obligatorios de
salud en Colombia para el tratamiento de la AR, la normatividad que ha reglamentado la posibilidad de evaluación de nuevos
medicamentos para su inclusión y la que reglamenta la solicitud
de un medicamento no POS por parte de un paciente con AR.
2.2 Normatividad para los medicamentos incluidos en el POS
Según el Acuerdo 228 de 2002 del Ministerio de Salud y el Consejo Nacional de Seguridad Social en Salud (CNSSS) (10), se
actualizó el Manual de Medicamentos del POS, definiendo e
incluyendo los medicamentos de uso antirreumático, así:
1. Dentro del componente de medicamentos de uso ambulatorio:
- Antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos:
Diclofenaco sódico
Diclofenaco sódico
Ibuprofeno
Naproxeno
208
50 mg, gragea
75 mg/3 mL, solución inyectable
400 mg, tableta
250 mg, tableta o cápsula
Naproxeno
Aurotioglucosa o
Aurotiomalato
Aurotioglucosa o
Aurotiomalato
150 mg/ 5mL (3%), suspensión oral
500 mg/10 mL, suspensión inyectable. Uso exclusivo de especialista
50 mg/mL, solución inyectable
Uso exclusivo de especialista
- En el ámbito de trastornos digestivos:
Sulfasalazina
500 mg, tableta
- En el ámbito de hormonas y reguladores hormonales:
Prednisona o prednisolona
Prednisona o prednisolona
5 mg, tableta
50 mg, tableta
2. Componente de principios activos de uso hospitalario:
-En el ámbito de toxicología:
Penicilamina
250 mg, tableta o cápsula
3. Componente de principios activos de uso especializado:
-En el ámbito de grupos de riesgos catastróficos, cáncer:
Azatioprina
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Metotrexato sódico
Metotrexato sódico
Metotrexato sódico
50 mg, tableta
50 mg, tableta
500 mg, polvo para inyección
1 g, polvo para inyección
2.5 mg de base tableta
5 mg/2 mL, solución inyectable.
50 mg, polvo para inyección.
-En el ámbito de trasplante de órganos:
Ciclosporina
Ciclosporina
25 mg, cápsula
50 mg, cápsula
209
Ciclosporina
Ciclosporina
100 mg, cápsula
100 mg/mL, emulsión oral
4. Componente de programas especiales
-En el ámbito de antimaláricos:
Cloroquina (difosfato o sulfato) 150 mg de base, tableta o
cápsula
Cloroquina (difosfato o sulfato) 25 mg/5 mL de base (0,5%),
jarabe
En el mismo acuerdo (10) se define que la provisión de los medicamentos para el manejo de patologías crónicas, en las cuales
los medicamentos son de un alto costo y exigen un manejo especializado, estará sujeta a normas definidas en las respectivas
Guías de Atención Integral tales como niveles de atención para
su uso, condiciones de elegibilidad del paciente y personal profesional autorizado para su prescripción. A la vez se define que
la organización del manual contenido en el Acuerdo, en grupos
farmacológicos o en listados por nivel o ámbito de atención, no
implica que los medicamentos no se puedan utilizar en patologías, ámbitos y niveles diferentes, en todos los casos en que a
criterio médico se requiera, salvo excepciones explícitas en ese
manual. Se destaca también que es función del CNSSS actualizar los contenidos del POS, de acuerdo con los cambios en la
estructura demográfica de la población, el perfil epidemiológico
nacional, la tecnología apropiada disponible en el país y las condiciones financieras del sistema.
Por medio de otra norma (11) se creó el Comité Técnico Asesor
de Medicamentos y se dictaron pautas sobre su funcionamiento,
con el objeto de estudiar y recomendar los criterios que deben
regir al proceso de actualización del listado de medicamentos
esenciales incluidos en el POS. A través de otro acuerdo (12), se
actualizó la composición de los integrantes de dicho Comité y
se estableció la posibilidad de invitar y recibir soporte técnico
de todos los organismos públicos y privados que se consideraran pertinentes. Este último fue derogado por el Acuerdo 232
de 2002 (13), y se creó el Comité de Medicamentos y Evaluación de Tecnología como un organismo asesor del CNSSS
que tendrá por objeto apoyar al Consejo en el ajuste y actualización del POS. Utilizará la evaluación de tecnología y medicamentos como mecanismo para que el POS responda a los
principales problemas de salud de la población colombiana,
210
delineará sus funciones para presentar al CNSSS recomendaciones para incluir o excluir del POS: actividades, intervenciones, procedimientos, medicamentos y formas de intervención en
salud.
En el Acuerdo 246 de 2003 (14), se determina que el Comité
de Medicamentos y Evaluación de Tecnología presentará al
CNSSS, mínimo una vez al año, un estudio sobre la revisión
del Manual de Medicamentos adoptado por el CNSSS y un estudio sobre la evaluación de tecnología: insumos, dispositivos y
procedimientos que se hayan revisado a la fecha, indicando las
inclusiones o exclusiones a que haya lugar.
Por medio de los Acuerdos 282 de 2004 (15) y 336 de 2006 (16),
se realizan modificaciones incluyendo algunos medicamentos
y procedimientos al Manual POS, no relacionados con la AR
(tratamiento de SIDA, neoplasias y otros), destacando en este
último acuerdo, la adición de vitamina D al calcio para la prevención de la osteoporosis.
2.3 Normatividad de los medicamentos excluidos del POS
Se expone en la Tabla 2 la legislación respecto a los medicamentos que no se encuentran incluidos en el Manual POS (10).
Existen varios medicamentos de amplio uso en el tratamiento de
la AR que no se encuentran incluidos en el Manual POS (10);
ejemplos de éstos se mencionan en la Tabla 3.
Existen otros medicamentos para el manejo del dolor que tampoco se encuentran incluidos en el POS y que no se mencionan
en los ejemplos de la Tabla 3. Por ser numeroso el grupo de
medicamentos para el tratamiento de la enfermedad que se
encuentran fuera del Manual POS, los pacientes que deseen
tener acceso a los mismos, deben llevar a cabo un procedimiento
que se expone a continuación.
-Los criterios para la autorización de los medicamentos no
incluidos en el Manual POS son los siguientes (19):
• La prescripción de medicamentos no incluidos en el Manual
de Medicamentos del POS, sólo podrá realizarse por el personal autorizado de la EPS del Régimen Contributivo o Subsidiado y demás Entidades Obligadas a Compensar (EOC). No
se tendrán como válidas transcripciones de prescripciones de
profesionales que no pertenezcan a la red de servicios de cada
una de ellas.
211
Tabla 2. Normatividad para los medicamentos no incluidos en el POS.
Concepto
Norma
Anotaciones
Reglamentación de los Resoluciones 5061 de
comités técnico científi- 1997 (16) y 2312 de
cos de las EPS, ARS e 1998 (18).
IPS.
Normatividad para la
solicitud por parte de
un paciente de un
medicamento que no
se encuentre incluido
en el Acuerdo 228.
Disposiciones para
autorización de
medicamentos no
incluidos en Acuerdo
228 (16, 17).
Conformación y funciones de los comité
técnico científicos de
las diferentes entidades.
Resolución 2948 de
2003 (19).
Criterios para la autorización de los medicamentos no incluidos
en el Manual POS.
Exposición de algunos Sentencia de la corte
términos que explican Constitucional T-236
los casos en los cuales de 1998 (20).
las entidades de salud
están obligadas a suministrar medicamentos y
tratamiento no contemplados en el POS.
Acción de tutela.
Artículo 86 de la
Carta Política (21).
EPS: empresas promotoras de salud.
ARS: administradoras del régimen subsidiado.
IPS: instituciones prestadoras de servicios.
212
Mecanismo de
defensa judicial destinado a la protección
inmediata de derechos
fundamentales cuando
éstos resulten vulnerados o amenazados por
una autoridad pública
o por particulares, en
los casos señalados en
la ley.
• Sólo podrán prescribirse medicamentos que se encuentren
debidamente autorizados para su comercialización y expendio en el país. De igual forma, la prescripción del medicamento deberá coincidir con las indicaciones terapéuticas que
hayan sido aprobadas por el Invima en el registro sanitario
otorgado al producto.
• La prescripción de estos medicamentos será consecuencia de
haber utilizado y agotado las posibilidades terapéuticas del
Manual de Medicamentos del POS sin obtener respuesta clínica y/o paraclínica satisfactoria en el término previsto de sus
indicaciones, o de observar reacciones adversas o intolerancia
por el paciente, o porque existan indicaciones expresas. De lo
anterior se deberá dejar constancia en la historia clínica.
Tabla 3. Algunos medicamentos para el tratamiento de la AR no incluidos en el POS.
Grupo
Inductores de remisión
Terapia biológica y específica
Antiinflamatorios e inhibidores de la Cox-2
Medicamento
Leflunomida, tableta 20 mg
Hidroxicloroquina, tableta 200 y 400 mg
Adalimumab, ampollas 40 mg
Etanercept, ampollas 25 mg
Infliximab, ampollas 100 mg
Rituximab, ampollas 500 mg
Celecoxib, cápsulas 100 y 200mg
Meloxicam, tabletas 7,5 y15 mg
Meloxicam, ampollas 15 mg
Nimesulide, tabletas 100 mg
Glucocorticoides
Deflazacort, tabletas 6 y 30 mg
Deflazacort, gotas
Metilprednisolona, tabletas 4 y 16 mg
Bisfosfonatos (tratamiento
de la osteoporosis inducida
por esteroides en pacientes
Alendronato sódico, tabletas 10 y 70 mg
Etidronato sódico, tabletas 200 mg
Risedronato sódico, tabletas 5 y 35 mg
con AR)
Terapia intra-articular
Acetato de metilprednisolona, ampollas
40 mg
Acetonida de triamcinolona, ampollas 40
mg
Hexacetonida de triamcinolona, ampollas
40 mg
213
• Debe existir un riesgo inminente para la vida y salud del
paciente, lo cual debe ser demostrable y constar en la historia
clínica respectiva. Se excluyen medicamentos experimentales
y aquellos que sean para tratamientos expresamente excluidos
del POS.
El procedimiento para la autorización de los medicamentos no
incluidos en el POS es el siguiente:
• La solicitud y justificación del medicamento no incluido en
el POS será presentada y debidamente sustentada por escrito,
adjuntando si es necesario, información sobre resultados de
ayudas diagnósticas, información bibliográfica, situaciones
clínicas particulares y casuística.
• El Comité Técnico Científico de la EPS, dentro de la semana
siguiente a la presentación de la solicitud por parte del
médico, deberá establecer su pertinencia y pronunciarse sobre
la petición presentada mediante la elaboración de la respectiva acta.
• Si se requiere allegar información o documentación adicional, el Comité la solicitará al médico tratante, quien debe
suministrarla dentro de los dos días siguientes. Así mismo, si
se requiere de conceptos adicionales al emitido por el médico
tratante, se solicitarán entre profesionales de la salud de la
misma especialidad en el término anteriormente establecido.
Dentro de la semana siguiente el Comité deberá decidir sobre
la petición formulada.
• El Comité podrá autorizar tratamientos ambulatorios hasta
por un máximo de tres meses, tiempo que se considera pertinente para que nuevamente se analice el caso. Si la respuesta
al tratamiento es favorable, el Comité determinará la periodicidad con la que se continuará autorizando y suministrando
el medicamento; en ningún caso se podrá expedir una autorización por tiempo indefinido. Los tratamientos de pacientes
crónicos podrán ser autorizados por períodos de tres meses y
hasta un año con evaluación del Comité.
Explicación de algunos de los casos en los cuales las entidades
de salud están obligadas a suministrar medicamentos y tratamiento no contemplados en el POS (20):
• Cuando la falta del medicamento o tratamiento excluido por
la reglamentación legal o administrativa de la entidad amenace los derechos fundamentales a la vida o a la integridad de
la persona interesada.
214
• Cuando un medicamento o tratamiento no pueda ser sustituido por uno de los contemplados en el POS o que, pudiendo
sustituirse, el medicamento sustituto no proporcione el mismo
nivel de efectividad que el excluido del Plan, siempre y
cuando ese nivel de efectividad sea el necesario para proteger
la vida del paciente.
• Cuando el paciente realmente no pueda asumir el costo del
medicamento o tratamiento requerido y no pueda acceder a él
por ningún otro sistema o plan de salud.
• Cuando el medicamento o tratamiento haya sido prescrito
por un médico adscrito a la EPS a la cual se halle afiliado la
persona.
Cuando una persona considere que se le ha desconocido un
derecho fundamental, puede acudir ante los jueces con el fin
de obtener, a través de un procedimiento preferente y sumario,
una orden destinada a que el infractor del ordenamiento constitucional actúe o se abstenga de hacerlo y así lograr el restablecimiento de sus derechos. Un paciente puede acceder a los
medicamentos no incluidos en el POS cuando se considera que
cumple el criterio de ser solicitado a través de esta acción y ha
sido negado por el respectivo Comité Técnico Científico.
3. Planes de atención en salud en AR
gubernamentales y legalmente constituidos
3.1 Resumen-Pregunta
¿Se encuentran planes gubernamentales en Colombia para la
atención del paciente con AR, así como para su detección temprana?
No
Contenido: Se revisa en este apartado la normatividad que regula
el diseño de las Guías de Atención Integral de algunas enfermedades por parte del gobierno colombiano, así como los procedimientos de detección temprana de algunas enfermedades y se
describe la relación con la AR en este campo.
3.2 Normatividad
1. Según la Resolución 5261 (2) de Agosto 5 de 1994 del Ministerio de Salud, se determinó la inscripción obligatoria de las
Guías de Atención Integral, por medio de las cuales se brin-
215
daría orientación para las principales enfermedades en razón
del perfil de morbimortalidad y de la costo efectividad de
sus tratamientos. Estas Guías deberían contener sin excepción
actividades de promoción y fomento de la salud, prevención,
diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de la enfermedad
específica. Se concluyó que todo paciente que padeciera
alguna enfermedad cuyo manejo estuviera definido en una de
las Guías de Atención Integral, debería seguir las recomendaciones tendientes a mantener su salud, recuperarse de la
enfermedad y evitar consecuencias críticas.
2. Por medio del Acuerdo 117 (22) de 1998 del Ministerio de
Salud-CNSSS, se define el término de detección temprana,
haciendo referencia a los procedimientos que identifican en
forma oportuna y efectiva la enfermedad. Facilitan su diagnóstico en estados tempranos, el tratamiento oportuno y la
reducción de su duración, así como el daño que causa, evitando secuelas, incapacidad y muerte. Define a la vez a
las enfermedades de interés en salud pública como aquellas
enfermedades que presentan un alto impacto en la salud
colectiva y ameritan una atención y seguimiento especiales.
Estas enfermedades responden a varios criterios, entre ellos
el ser enfermedades de alta prevalencia, que de no recibir
control y seguimiento constantes y adecuados, constituyen un
factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades de mayor
gravedad, secuelas irreversibles, invalidez y muerte prematura (Artículo 2). Se establece también que se realizará una
revisión periódica de los contenidos de dicho acuerdo y que
las atenciones en salud de obligatorio cumplimiento, clasificadas como de protección específica, detección temprana y
atención de enfermedades de interés en salud pública, serán
actualizadas en forma periódica, de acuerdo con los cambios
en la estructura demográfica de la población, el perfil epidemiológico, la tecnología disponible en el país y el desarrollo
científico. El Ministerio de Salud someterá los cambios necesarios a consideración del CNSSS.
3. Por medio de la Resolución 412 (23) de 2000 del Ministerio
de Salud, se reglamentan las normas técnicas para la detección temprana de algunas enfermedades (Artículo 9, literal
d), entre ellas las alteraciones del adulto mayor de 45 años y
a la vez establece que los contenidos de las normas técnicas
de detección temprana serán actualizados periódicamente de
acuerdo con los cambios en la estructura demográfica de la
población, el perfil epidemiológico, la tecnología disponible
en el país, el desarrollo científico y la normatividad vigente.
216
Se ha definido también a las enfermedades crónicas como un
grupo de eventos que se caracterizan por largos periodos de
latencia, de curso prolongado, con deterioro progresivo hacia
incapacidad y una etiología atribuible a múltiples factores de
riesgo que interactúan entre sí. Dentro de este grupo se incluyen: las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades del
metabolismo, las enfermedades neoplásicas, las enfermedades crónicas del pulmón, las enfermedades neurológicas y las
enfermedades músculo esqueléticas, como artritis y osteoartrosis.
4. A través del Decreto 2309 de 2002 (24) que implementa el
Sistema Obligatorio de Garantía de la Calidad (SOGC), se
destacan, en el Artículo 6, las características de la atención
en salud del Sistema General de Seguridad Social, entre ellas:
accesibilidad, oportunidad y seguridad. Se definen como el
conjunto de elementos estructurales, procesos, instrumentos
y metodologías, basados en evidencia científicamente probada, que propenden minimizar el riesgo de sufrir un evento
adverso en el proceso de atención de salud o de mitigar sus
consecuencias. Se define la pertinencia como el grado en
el cual los usuarios obtienen los servicios que requieren, de
acuerdo con la evidencia científica, cuyos efectos secundarios son menores que los beneficios potenciales. Se define la
continuidad como el grado en el cual los usuarios reciben las
intervenciones requeridas, mediante una secuencia lógica y
racional de actividades, basada en el conocimiento científico.
En el momento no se encuentran unas Guías de Atención Integral por parte del Ministerio de Protección Social para la AR, así
como tampoco existen lineamientos gubernamentales tendientes a la detección temprana de la enfermedad ni a la definición
de la misma como enfermedad de interés en Salud Pública.
Recientemente se ha publicado (25) el primer documento de
posición latinoamericano sobre el tratamiento de la AR, en
donde han participado 16 sociedades científicas del mismo
número de países, incluido Colombia, coordinado por el PanAmerican League of Associations for Rheumatology (PANLAR)
y el Grupo Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide
(GLADAR). En este artículo se destaca la importancia de tratar
la enfermedad de manera temprana con los agentes indicados
y se hacen recomendaciones, subrayando la repercusión de no
hacerlo. A la vez, insta a todos los estamentos científicos y
gubernamentales para asumir estas recomendaciones en cada
uno de los países participantes.
217
4. Conclusión
Luego de realizar una búsqueda sobre la evidencia vigente de
la legislación en Colombia referente a la AR, no se encuentra
un marco legal que la incluya dentro de las enfermedades de
alto costo, ni se incluyen los medicamentos que de acuerdo con
la evolución de la tecnología y con la evidencia ampliamente
expuesta en estas Guías, han demostrado beneficio e impacto en
el paciente. Se menciona únicamente un pequeño grupo de fármacos, de los cuales varios no se utilizan en la actualidad.
En el mismo sentido, no se encuentran planes gubernamentales
de promoción y prevención para la detección de la AR temprana. Tampoco existen guías que orienten hacia su diagnóstico
y tratamiento integral, que sean asumidas por todos los entes
que atienden a la población, ni se ha definido a la AR como una
enfermedad de interés de salud pública.
5. Propuesta
Se propone que estas Guías, que se han realizado con base en
la evidencia y han sido desarrolladas por el ente que agrupa a
los expertos en el tema en el país (Asociación Colombiana de
Reumatología), sean asumidas por parte del Ministerio de Protección Social como las “Guías de Atención Integral en Artritis
Reumatoide” en razón de la morbimortalidad de la enfermedad,
el impacto y la prevalencia que tiene la misma, así como del alto
costo, ampliamente demostrado en nuestro país (26-29) y en
otras latitudes.
Del mismo modo, se propone plantear de nuevo al CNSSS la
inclusión de los medicamentos inductores de remisión de la
enfermedad (Tabla 3) como medicamentos de primera línea,
teniendo en cuenta las indicaciones explícitas en estas Guías.
Deben tenerse en cuenta los importantes cambios que la ciencia y la tecnología han tenido en lo referente al manejo de esta
enfermedad en la última década y reevaluarse algunos de los
medicamentos que se encuentran actualmente incluidos en el
Manual POS. Estos medicamentos no solamente son escasos,
sino que muchos tienen toxicidad demostrada y presentan falla
en la detención de la progresión de la enfermedad (ver capítulos acerca de los medicamentos), conllevando finalmente a un
aumento de la morbimortalidad, la discapacidad y el alto costo
económico y social en Colombia.
Por último, se pretende con estas Guías demostrar la importancia de que se tenga en cuenta, por parte de los entes guberna-
218
mentales, a la AR como una enfermedad de alto costo, dado que
cumple con las características de definición de enfermedad ruinosa o catastrófica denotadas por la normatividad legal vigente.
Tiene además una prevalencia similar o mayor que otras patologías ya incluidas con este término. Igualmente, tiene un costo
mayor que algunas de ellas. Los pacientes que padecen esta
enfermedad se beneficiarían de lo dispuesto por las normas
adoptadas recientemente, con las cuales se pretende mejorar la
atención por parte del Estado Colombiano, de la población que
padece enfermedades ruinosas o catastróficas.
Referencias
1. Senado de la República. Ley 100 de 1993. Colombia, 1993.
2. Ministerio de Salud. Resolución 5261 de 1994.
3. Ministerio de Salud-Consejo Nacional de Seguridad Social en
Salud (CNSSS). Acuerdo 31. Colombia, 1996.
Salud (CNSSS). Acuerdo 72. Colombia,1997.
8. Ministerio de Protección Social-Consejo Nacional de Seguridad
Social en Salud (CNSSS). Acuerdo 248. Colombia, 2003.
Social en Salud (CNSSS). Ley 972. Colombia, 2005.
Salud (CNSSS). Resolución 5061 de 1997.
Social en Salud (CNSSS). Resolución 2948 de 2003.
219
20. Corte Constitucional. Sentencia T-236 de 1998.
21. Presidencia de la República. Constitución Política de Colombia.
1991.
Salud (CNSSS). Decreto 2309 de 2002.
25. Latin American Rheumatology Associations of the Pan-American
League of Associations for Rheumatology (PANLAR); Grupo
Latinoamericano de Estudio de Artritis Reumatoide (GLADAR).
First Latin American position paper on the pharmacological treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford)2006; 45
(Suppl 2): ii7-ii22.
26. Pineda-Tamayo R, Arcila G, Restrepo P, Tobón GJ, Camargo
JF, Anaya JM. Costos médicos directos de la artritis reumatoide
temprana. Rev Colomb Reumatol 2004; 11: 89-96.
27. Pineda-Tamayo R, Arcila G, Restrepo P, Anaya JM. Impact
of cardiovascular illness on hospitalization costs in patients with
rheumatoid arthritis. Biomédica 2004; 24: 366-374.
28. Caballero CV. Costos en la Artritis reumatoide. En Ramírez LA,
Anaya JM, eds. Artritis reumatoide. Segunda Edición. Medellín:
Edimeco; 2004.
29. Caballero CV, Venegas C. Costos directos de la artritis reumatoide en Colombia. Rev Colomb Reumatol 2003; 10: 77.
220
CAPÍTULO 13
Conclusiones
E
l acercamiento diagnóstico y terapéutico temprano de todo
paciente con enfermedad articular inflamatoria requiere de
la evaluación rápida y oportuna del médico reumatólogo. Por
ende el primer nivel de atención en salud -que es en nuestro
sistema quien tiene el contacto inicial con el paciente- debe
estar capacitado para detectarlo y remitirlo, más en el caso de
la artritis reumatoide (AR). Un retraso diagnóstico y terapéutico
reduce las posibilidades de obtener la remisión (1, 2).
Se han propuesto desde hace varios años criterios de referencia
al reumatólogo de pacientes con dolor, edema y rigidez en una
o más articulaciones durante más de seis semanas, después de
la evaluación por un médico general. Se debe así lograr diseñar
estrategias de manejo intensivas, en relación con los factores
pronósticos (Nivel de evidencia II, grado de recomendación B)
(3, 4).
La importancia del proceso de referencia de atención primaria
hacia el reumatólogo se fundamenta en los estudios relacionados con los factores pronósticos de desenlace y de respuesta
terapéutica (5).
El estudio de Visser compara tres modelos diferentes tendientes
a predecir si los pacientes con AR temprana podrían tener como
desenlace una enfermedad erosiva y persistente. Se encontró
que las variables con capacidad discriminatoria para predecir los
desenlaces de persistencia de síntomas y erosión eran: la duración de los síntomas, la presencia de anticuerpos anti-citrulina y
de factor reumatoideo, la rigidez matinal superior a una hora, la
artritis de tres o más grupos articulares, el dolor compresivo de
las articulaciones metatarsofalángicas y la presencia de erosiones en las radiografías de manos y pies (Nivel de evidencia IIIa,
grado de recomendación C) (6).
Diversas son las investigaciones que comprueban la existencia
de la “ventana de oportunidad”, al demostrar que el inicio del
tratamiento inductor de la remisión con medicamentos convencionales antes de cuatro meses del inicio de los síntomas,
221
impacta favorablemente el control de la actividad clínica de
la enfermedad. Es útil en este caso la medición por medio de
instrumentos clinimétricos tales como los criterios de remisión
(ACR) y el DAS 28. Se ha mostrado también que el inicio temprano de la terapia retrasa la progresión del daño radiológico,
evaluado por los índices de Sharp/van Der Heijde y modifica
el mal pronóstico que pudiera conferir la presencia de marcadores genéticos de severidad. En el estudio COBRA se logró
modificar la progresión de la AR temprana en los pacientes que
recibían terapia remisora combinada con un curso corto de esteroides a dosis altas, independientemente del tratamiento posterior que el paciente recibiera al concluir la fase ciega del estudio
En conclusión, el inicio temprano de terapia remisora combinada con medicamentos convencionales como los que están
incluidos en el Acuerdo 228 antes de los cuatro meses de síntomas, logra los mejores resultados posibles en cuanto al control
de la actividad clínica y la progresión radiológica, demostrando
la existencia de una ventana de oportunidad en el tratamiento
de la AR. Es decir, los factores pronósticos clínicos, genéticos,
radiológicos que modulan el comportamiento clínico de la enfermedad, son modificables en lo que a los desenlaces respecta,
con la terapia remisora temprana (Nivel de evidencia I, grado de
recomendación A) (7-11).
Para determinar cuál estrategia terapéutica es la más eficaz
para el manejo del paciente con artritis reumatoide, el estudio
BEST comparó en pacientes con AR temprana cuatro modalidades terapéuticas: monoterapia (I) terapia combinada “ascendente” o “step up”(II), terapia combinada “descendente” o “step
down”(III) y terapia combinada con metotrexate (MTX) - antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (infliximab) (IV),
demostrando que los mejores resultados en relación con el control clínico y radiológico de la AR se obtuvieron con las estrategias III y IV. El grupo IV fue además, el que menos cambio de
terapia requirió y el que presentó mayor incremento en la tasa de
remisiones. Es importante aclarar que los patrones de respuesta
para determinar el cambio de manejo terapéutico se definieron
utilizando el DAS 28, es decir con cuantificación objetiva de la
respuesta clínica (12).
Se concluye que la terapia combinada “descendente” o “step
down” y la combinación de MTX con inhibidores del factor de
necrosis tumoral (TNF-α) son las estrategias terapéuticas mas
eficaces para el control clínico y estructural de la AR (Nivel de
222
Estudios recientes que comparan etanercept, adalimumab e
infliximab asociados a MTX, con el agente biológico solo y con
el MTX solo, ratifican que la combinación es más eficaz para
controlar la actividad clínica de la enfermedad y la progresión
radiológica (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A)
(13-15).
La importancia en de una evaluación clinimétrica precisa radica
en permitir identificar pacientes no controlados, ajustar adecuadamente su medicación y orientar la disminución del número de
fármacos y sus dosis en aquellos pacientes que se encuentran
controlados, con baja actividad clínica. De esta forma la tasa
de remisión puede ser hasta 2.5 veces superior a la alcanzada
con el enfoque tradicional basado en la decisión individual del
reumatólogo (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A)
(16-18).
En cuanto al análisis individual de cada uno de los medicamentos utilizados, es importante definir el papel de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) selectivos o no, y de los
inhibidores de la COX-2. Estos fármacos son eficaces para el
alivio sintomático de la enfermedad (Nivel de evidencia I, grado
de recomendación A) (19-21). En lo referente a su utilización,
debe ser durante el menor tiempo posible y evaluando la relación riesgo-beneficio en cuanto a los riesgos cardiovasculares y
gastrointestinales. Estas variables deben tenerse en cuenta en el
momento de decidir cuál utilizar, como está descrito en el capítulo respectivo (19).
En cuanto al riesgo gastrointestinal, tanto el rofecoxib, el celecoxib como el lumiracoxib, tienen una menor incidencia de úlceras sintomáticas y de complicaciones relacionadas con ellas, en
comparación con el ibuprofeno, el naproxeno y el diclofenaco,
tal como lo determinan los estudios VIGOR, CLASS y TARGET
Respecto al riesgo cardiovascular, en el estudio VIGOR el rofecoxib se asoció a eventos trombóticos vasculares e infarto de
miocardio. Esto se ratificó en el estudio APPROVE después de
tomarlo a dosis de 25 mg/día, a partir del mes 18. Debe tenerse
en cuenta que los AINE en general no deben ser utilizados en
forma continua durante tiempo prolongado, más cuando la terapia remisora es cada vez más eficaz (26).
Hasta el momento no hay evidencia concluyente con celecoxib
ni con lumiracoxib acerca de riesgo cardiovascular. Los estudios
han arrojado en ocasiones resultados controversiales; incluso en
uno de ellos el naproxeno, que servia como comparador para el
223
celecoxib (estudio de prevención de enfermedad de Alzheimer,
ADAPT) se asoció a riesgo cardiovascular. Por ello el Instituto
Nacional de Salud de EEUU (NIH) suspendió el estudio. En el
estudio TARGET los eventos cardiovasculares fueron similares
para el grupo de lumiracoxib con respecto al grupo de los AINE.
Sin embargo, los estudios individuales para cada uno de ellos
mostraron una mayor tendencia a presentar infarto de miocardio
en el grupo de lumiracoxib que en el de naproxeno y lo contrario ocurrió en el grupo de análisis individual con ibuprofeno. Se
aclara que las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La FDA recomienda evaluar individualmente la indicación
de estos medicamentos y se hace imperativo esperar el resultado
de estudios destinados a evaluar específicamente este riesgo.
La incertidumbre a este respecto llevó al retiro de valdecoxib/
parecoxib que se había asociado a infarto de miocardio en dos
estudios de control de dolor postoperatorio en cirugía cardiovascular, pero no en cirugía abdominal utilizando el mismo protocolo (19, 27-29).
Hasta el momento ningún AINE tiene definido sin margen de
duda su perfil de riesgo cardiovascular. Lo contrario ocurre
en relación con el riesgo de complicaciones gastrointestinales,
como ya se manifestó en párrafo anterior.
En lo referente a los glucocorticoides, es importante recalcar
que no deben utilizarse como monoterapia por el riesgo de
taquifilaxia y de incremento desmedido de efectos secundarios.
En la mayoría de los casos en los que se requiere su uso, las
dosis bajas permiten controlar el número de articulaciones inflamadas y dolorosas cuando el paciente ha sido refractario a una
adecuada terapia con AINE, potenciando el efecto de otros antirreumáticos y retardando la aparición de erosiones (Nivel de
evidencia I, grado de recomendación A) (30-33).
La terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FARME) ofrece el mejor potencial para cumplir
las metas terapéuticas y se asocia con reducción de la morbimortalidadlidad. Se recomienda su uso en el paciente con más
de seis semanas de inflamación articular, aun sin diagnóstico
establecido de AR, e incluso antes de la aparición de cambios
erosivos. El inicio de los FARME no se debe demorar más de
tres meses en pacientes con factores de mal pronóstico (alto
riesgo) o en aquéllos con signos de actividad persistente a pesar
del tratamiento antiinflamatorio, independientemente de la presencia del factor reumatoideo. Ante una artritis erosiva, persistente o ambas, se debe siempre iniciar un FARME (Nivel de
224
No hay indicaciones rígidas que nos permitan esquematizar el
tratamiento remisor en el paciente con AR. Debe tenerse en
cuenta los factores pronósticos, especialmente el tiempo de evolución de los síntomas, que es determinante en la respuesta
terapéutica. Existen estudios que establecen que después de
cuatro meses de evolución, la mejor alternativa terapéutica es la
terapia combinada. Además, la evaluación clinimétrica es una
herramienta inmejorable para poder objetivar el resultado del
tratamiento, aunque no es dogma y no reemplaza la historia
clínica. En los sistemas de salud cada vez más influenciados
por determinantes económicos, herramientas como el DAS 28
permiten demostrar mediante un valor numérico absoluto si el
paciente está mejor, incluso en remisión. Tales datos sirven para
orientar la dosificación o los cambios de medicamentos. En la
Figura 1 se ilustra un ejemplo de algoritmo terapéutico que
centra el manejo en el MTX, que es el “estándar de oro” dentro
de los medicamentos remisores; éste es sólo un ejemplo dentro
de los múltiples esquemas que se presentan y presentarán en el
futuro (Tablas 1, 2) (34-35).
Los agentes biológicos están indicados en todo paciente con AR
activa refractaria a agentes remisores. La mayoría de los consensos incluyen al MTX como fármaco obligatorio previo y además
Artritis Reumatoide Temprana
Terapia Remisora Temprana
MTX 7.5 - 10 mg/semana
a 20 - 25 mg/semana
Si es tolerado en 3 meses
(+ corticosteroides)
DAS28 mejoría > 1.2 o
SDAI mejoría > 20 o
HAQ/MDHAQ < 0.5 o
Pt dolor < 10/100 o
Pt global < 10/100
En 4 meses
NO
SI
Asociar otro FARME
o
Asociar un agente
biológico
DAS28 < 2.6 o
SDAI < 5 o
HAQ/MDHAQ < 0.5 o
Pt dolor < 10/100 o
Pt global < 10/100
En 4 meses
NO
SI
Continuar
FARME
Asociar otro FARME
o
Asociar un agente
biológico
Adaptado de Smolen JS y cols. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (Suppl 31): S209-S210.
pt global: evaluación por el paciente (Enfermedad) pt dolor: evaluación por el paciente
(Dolor).
Figura 1. Algoritmo terapéutico en artritis reumatoide.
225
Tabla 1. Instrumento de medición de actividad DAS 28 (Modified Disease
Activity Score)
Incluye:
• Recuento de 28 articulaciones dolorosas posibles (ADP)
• Recuento de 28 articulaciones inflamadas posibles (AIP)
• Eritrosedimentación (ESG)
• Evaluación global de actividad (paciente), utilizando escala visual
análoga de 100 mm (EVA)
Fórmula: 0.56 x (28 ADP) + 0.28 x (28 AIP) + 0.7 (Iog ESG) +
0.014 x (EVA)
Tabla 2. Instrumento de medición de actividad SDAI (Simplified Disease
Activity Index)
Incluye:
• Recuento de 28 articulaciones dolorosas posibles
• Recuento de 28 articulaciones inflamadas posibles
• Evaluación global de actividad (paciente), utilizando una escala visual
de 10 cm
• Proteína C reactiva (mg/dl)
Fórmula: sumatoria simple lineal
Interpretación: actividad alta > 40 puntos, moderada 21 - 40 puntos,
leve 5 - 20 puntos, remisión < 5 puntos.
Mejoría: mayor en - 22 puntos o más, menor - 21 a - 10.
definen falla terapéutica en relación al puntaje obtenido en el
DAS 28. Estos aspectos son básicos; los demás se individualizan en relación con otros aspectos no necesariamente reumatológicos, como son el sistema de salud imperante, la realidad
social del país o la región y los factores económicos. Lo más
importante es que las asociaciones científicas de reumatología
desarrollen los consensos para que la aplicación de estos medi-
226
camentos por el reumatólogo exclusivamente, confiera las máximas garantías al paciente. Hay que partir de la experticia de
este especialista para llevar a cabo una evaluación del diagnóstico y de la actividad de la enfermedad, así como del riesgo de
infecciones por agentes oportunistas, especialmente el Mycobacterium tuberculosis; por ello, a todo paciente candidato al
tratamiento, se le debe solicitar una radiografía del tórax y
prueba de tuberculina. Para definir la respuesta terapéutica debe
monitorearse al paciente con instrumentos aptos para ello y que
se describen en las presentes Guías (36-39).
Hay otros aspectos terapéuticos que deben considerarse dado lo
complejo y multidisciplinario del manejo. Es importante identificar a los pacientes con alergias alimentarias, ya que en ellos
se deben excluir estos alimentos para prevenir reactivaciones
(Nivel de evidencia II, grado de recomendación B) (40, 41). No
se ha probado una conexión entre la dieta y la artritis, y los efectos de una manipulación dietética en la AR son de corta duración
y sólo se observan en algunos pacientes (Nivel de evidencia IV,
grado de recomendación C) (42, 43). Cuando se comparan los
desenlaces entre la educación y la no intervención, el beneficio
es similar al que logran los antimaláricos, o entre una décima a
una cuarta parte del efecto de los corticoides (Nivel de evidencia
I, grado de recomendación A) (44).
El Panel de Ottawa concluyó que el ejercicio terapéutico, incluyendo el fortalecimiento funcional específico y funcional de
todo el cuerpo, es una intervención benéfica para los pacientes
con AR en lo referente al alivio del dolor, al incremento de la
fuerza de miembros superiores (agarre) e inferiores, y al estado
funcional. El ejercicio terapéutico y la aplicación de calor superficial reducen el dolor a medida que mejora la fuerza muscular,
la capacidad aeróbica y la movilidad articular (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (45, 46).
El ultrasonido terapéutico es más efectivo para el control de
dolor en pacientes con AR de evolución crónica y una actividad moderada de la enfermedad, con estado funcional I ó II en
manos (Nivel de evidencia I, grado de recomendación A) (47).
La estimulación tipo TENS y la terapia con láser se recomiendan en la AR como métodos para disminuir el dolor y mejorar la
fuerza muscular (Nivel de evidencia I, grado de recomendación
A) (48-51).
El futuro del tratamiento de la enfermedad es halagüeño. La
terapia biológica sigue desarrollándose y las nuevas alternativas
están en el país, como es el caso del rituximab y del abatacept.
227
Lo expuesto en estas Guías está acorde con la normatividad
expresada en la Ley 100 de 1993. Se espera que en consonancia
con la misma, la AR sea incluida dentro de las enfermedades de
alto costo. Las enfermedades de alto costo, o ruinosas o catastróficas, se han definido como aquellas que representan una alta
complejidad técnica en su manejo, alto costo, baja ocurrencia
y baja costo-efectividad en su tratamiento. Los tratamientos de
alto costo para enfermedades ruinosas o catastróficas, se han
definido como aquellos tratamientos que se caracterizan por una
baja costo-efectividad en la modificación del pronóstico y representan un alto costo. La provisión de los medicamentos para el
manejo de patologías crónicas, las cuales son de un alto costo
y exigen un manejo especializado, estará sujeta a normas definidas en las respectivas Guías de Atención Integral (52, 53).
Esperamos que el presente documento escrito, que contó con
la participación de destacados colegas colombianos de diversas
especialidades y ramas de las ciencias de la salud, sea de utilidad
para estudiantes de pregrado y de postgrado en reumatología
y especialidades afines, médicos de atención primaria, médicos
especialistas clínicos y quirúrgicos, personal administrativo de
IPS y EPS, entes gubernamentales, facultades de medicina, así
como para los pacientes y sus familias.
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232
Indice alfabético
A
Abatacept, 27, 112, 114, 115
Aceite
de oliva, 141
de pescado, 140
Acido
acetil salicílico, 44
fólico, 69
folínico, 63
mefenámico, 47
Acidos grasos omega 3, 140,
141
Acondicionamiento aeróbico,
156
Actividad
de la enfermedad, 22, 23,
25, 27-29, 135
física, 153, 159
sexual, 146
Acuerdo
117 de 1998, 196
232 de 2002, 190
246 de 2003, 191
228 de 2002, 188
282 de 2004, 191
336 de 2006, 191
Adalimumab, 63, 86, 87, 90,
91, 93, 94, 97, 99, 103,
104, 178, 203
Adaptación y
bio-retroalimentación,
148
Aditamentos, 162
AIMS, 133
Alendronato, 57
Alergias alimentarias, 207
Anakinra, 104, 105, 115
Ansiedad, 144
Antagonistas del factor de
necrosis tumoral (antiTNF), 14, 61, 86, 87, 89,
90, 92, 93, 94, 96-98,
101, 112, 115, 117, 119,
122, 205
Anti RA-33, 4
Anti-capalstatina, 4
Anticuerpos
anticitrulina (anti-CCP), 5,
15-17, 29, 167, 169, 170
antifilagrina, 5
antinucleares 95, 116, 179
anticardiolipina, 95
anti-DNA, 95
anti-ENA, 95
antihistonas, 95
humanos antiquiméricos
(HACAS), 120
Antiinflamatorios no
esteroideos (AINE), 14,
22, 25, 42, 43, 53, 54,
61,78, 171, 187, 188, 203
Derivados del ácido
acético, 44
propiónico, 45
salicílico, 44
Derivados del oxicam, 45
Efectos gastrointestinales,
47
Recomendaciones para su
uso, 55
Antimálaricos, 26, 67, 175
Antioxidantes, 142
Años de vida saludable
perdidos, 9
233
Artritis
autolimitada, 169, 170
erosiva, 16, 26, 169, 170,
204
indiferenciada, 24
no erosiva, 170
no erosiva persistente, 169
persistente, 16, 26, 28,
170, 204
reactiva, 7
reumatoide establecida, 3,
26
reumatoide temprana, 3,
11, 26, 63, 167, 168
Artritis reumatoide,
clasificación
epidemiológica, 12
control de la enfermedad,
41
desenlace, 12
diagnóstico, 3, 168
diagnóstico diferencial, 7
severidad, 12
Artritis viral, 6
Asociación Colombiana de
Reumatología, 198
Aspergilosis, 90
Aspirina, 47
Atención en salud en
Colombia, 184
Aurotioglucosa, 65, 188, 189
Aurotiomalato, 65, 189
Autoanticuerpos, 4
Autoinmunidad, 98
Azatioprina, 26, 71, 72, 76,
90, 96, 102, 175, 188,
189
B
Betametasona, 60
Bisfosfonatos, 57, 188
Bloqueadores del factor de
necrosis tumoral alta, 26,
27
ver también antagonistas
234
del factor de necrosis
tumoral
British Thorax Society, 97
C
Café, 142
Calidad de vida, 128, 154
Calor superficial, 207
Calzado, 162
Carnes rojas, 139, 140
CD 20, 117
Celecoxib, 43, 46, 47, 50, 52,
203, 204
Células presentadoras de
antígeno (CPA), 112, 113
Ciclofosfamida, 71, 72, 76,
118, 119, 188
Ciclooxigenasa (COX), 42,
43, 46, 47, 49, 52, 53, 54
Ciclosporina, 69, 70, 76, 77,
189
Clase funcional, 10
Clasificación Internacional
del Funcionamiento
(CIF), 153
Clínicas de artritis temprana,
24, 29
Clinimetría, 28, 29, 203
Cloroquina, 55, 67, 75, 77,
78, 95, 190
Consejo Nacional de
Seguridad Social en
Salud (CNSSS), 188,
190, 191, 196, 198
Coccidioidomicosis, 90
Coestimulación, 113
Colegio Americano de
Reumatología (ACR), 3,
23, 57, 61, 64, 74, 129,
134, 167, 169
Colesterol
LDL, 141
total, 141
Colestiramida, 73
Comité
de Medicamentos y
Evaluación de
Tecnología, 190, 191
Técnico Asesor de
Medicamentos, 190
Técnico Científico, 194,
195
Comorbilidad, 14
Complejo
B7, 113
mayor de
histocompatibilidad, 112
Conteo
de articulaciones
dolorosas, 127, 129, 130
de articulaciones
inflamadas, 127, 129,
130
Corticoides, 27, 174
Costo efectividad, 185, 208
Costos
directos, 9, 10
económicos, 8
indirectos, 9, 10
intangibles, 9, 10
Coxib, 54
ver también inhibidores
de la ciclooxigenasa 2
(COX-2)
Crioterapia, 160
Criptococosis, 90
Criterios
ACR, 129
de clasificación de la
artritis reumatoide, 3,
168
de diagnóstico, 168
de referencia al
especialista
(reumatólogo), 30, 201
de remisión, 133, 202
Cuestionario de impacto de
la artritis reumatoide
(AIMS), 133
D
D-penicilamina, 26, 63, 70,
76, 77, 79, 102, 174,
175, 188, 189
Daño
funcional, 17
radiográfico, 17
DAS 28, 131, 174, 202, 205,
206
Decreto 2309 de 2002, 197
Deflazacort, 60, 188
Departamento Administrativo
de Función Pública, 184
Depresión, 144, 145, 146
Desesperanza, 145
Destrucción articular, 28
Dexametasona, 60
Diclofenac, 43, 44, 47, 50,
51, 52, 188, 203
Dieta, 139, 141
Dieta mediterránea, 141, 142
Dieta rica en pescado, 140
Dihidrofolato reductasa, 75
Dihidroorotato
deshidrogenasa, 72
Discapacidad, 9, 22, 154
Disease activity score (DAS),
23, 130
ver también DAS 28
Dispepsia, 48
Dolor crónico, 144
E
Educación, 148, 150, 154,
207
Ejercicio, 158, 159
Ejercicio terapéutico, 154,
207
Ejercicios de fortalecimiento,
157
Ejercicios isométricos, 155
Embarazo, 99
Empresas Promotoras de
Servicios de Salud
(EPS), 10
235
Endocarditis infecciosa, 6
Enfermedad
cardiovascular, 141
catastrófica, 185, 199
coronaria, 13
de alto costo, 10, 184, 185,
186, 187, 199, 208
de Crohn, 91
de Hogdkin, 91
de Still, 6
desmielinizante, 96
ruinosa, 185, 199
tiroidea, 6
crónicas, 197
del tejido conectivo, 6
Enfermedades
desmielinizantes, 92, 98
linfoproliferativas, 90
Epidemiología, 1
Epítope compartido, 15
Erosiones, 17, 29
Esclerosis múltiple, 93
Espondiloartropatías
seronegativas, 6
Esquema de la pirámide, 22
Estado funcional, 128, 130
Esteroides, 66, 176
Estimulación
con láser, 161
eléctrica muscular, 161
eléctrica transcutánea
(TENS), 161, 207
Estiramiento, 155
Estructuras corporales, 153
Etanercept, 63, 86, 89, 90, 91,
92, 93, 94, 97, 99, 101,
102, 105, 177, 203
Etidronato, 57
Etoricoxib, 43, 47, 50
EULAR,
ver Liga Europea Contra el
Reumatismo
Evaluación clinimétrica, 205
ver también clinimetría
236
Evaluación
de la actividad, 129
de la función física, 132
del dolor, 128, 129
global de la actividad de la
enfermedad, 128
global del estado de salud,
129
global del médico, 9, 12,
130
global del paciente, 9, 12,
130
radiográfica, 134
cardiovascular, 14
cerebrovascular, 53
Exacerbaciones de la
enfermedad, 56
F
Factor
de necrosis tumoral alfa
(TNF-α), 26, 90, 93, 94,
103, 104, 114
reumatodideo, 4, 5, 15-17,
128, 169
reumatoideo IgA, 167
de mal pronóstico, 14, 61
Factores
de riesgo, 2, 9
predictores de desenlace,
170
predictores de la
enfermedad, 167
Fármacos antirreumáticos
modificadores de la
enfermedad (FARME),
17, 22, 23, 25, 26, 27, 41,
58, 63, 64, 65, 68, 69,
71, 72, 74, 95, 96, 101,
102, 112, 114, 115, 119,
169, 171, 174, 175, 177,
204
FDA, 27, 87, 91, 92, 94, 173,
204
Fibromialgia, 6
Food and drug administration
(FDA), 112
ver también FDA
Formulario Nacional de
Medicamentos, 65
Fortalecimiento, 155, 158,
159
Fuerza de prensión, 127
Funcionamiento, 153, 154
Funciones corporales, 153
G
Gammagrafía ósea, 8
Gérmenes
comunes, 90
oportunistas, 90
Glucocorticoides, 14, 25, 42,
54, 57, 59, 79, 187, 204
toxicidad, 56
ver también corticoides
Gota poliarticular, 6
Grasa saturada, 139
Grupo Latinoamericano de
Estudio de la Artritis
Reumatoide (GLADAR),
16, 197
Guías de atención integral,
190, 195, 208
H
Health Assessment
Questionnaire (HAQ), 8,
9, 11, 12, 15, 23, 133,
134, 129, 149, 174
Helicobacter pylori, 48
Hemocromatosis, 6
Hemorragia, 51
Hepatitis B, 96
Hepatitis C, 97
Hidroxicloroquina, 28, 63,
67, 68, 77, 78, 102, 95,
173, 175, 188
Histoplasmosis, 90
HIV, 96
HLA-DR 4, 2, 15
Homocisteína, 141
Hospitalización, 11, 12, 17
I
Ibuprofeno, 45, 47, 50, 51,
52, 188, 203
Improductividad, 9
Incapacidad laboral, 163
Indice
articular de Ritchie, 130
de Larsen, 134, 170
de Sharp, 134, 177
simple de actividad
(SDAI), 131
Indices de Sharp/van Der
Heijde, 202
Indometacina, 44, 47
Infarto del miocardio, 13, 52,
53, 141, 203, 204
Infección por
citomegalovirus, 91
Infliximab, 58, 63, 86, 87, 88,
89, 90, 91, 92, 93, 94, 96,
97, 99, 100, 101, 103,
176, 177, 202
Inhibidores de la
ciclooxigenasa 2
(COX-2), 43, 46-48, 50,
53, 54, 188, 203
seguridad cardiovascular,
52
seguridad gastrointestinal,
50
Insuficiencia cardiaca, 13, 14,
93, 98
Interferón gamma, 114
Interleuquina I (IL-1), 104,
114
Intervenciones educativas,
145
ver también educación
Isoniazida (INH), 89, 97
K
Ketoprofeno, 45, 47
237
L
Lactancia, 99
Leflunomida, 26, 64, 72, 73,
74, 76, 77, 78, 95, 96,
173, 174, 188
Ley 100 de 1993, 185, 208
Liga
Europea Contra el
Reumatismo (EULAR),
23, 30, 130, 131, 178
Internacional de Lucha
Contra el Reumatismo
(ILAR), 41
Internacional de
Asociaciones de
Reumatología, 149
Linfoma, 14, 90, 92, 96, 98
Linfomas
de células B, 91
no Hogdkin, 91
Listeriosis, 90
Lumiracoxib, 43, 46, 50, 51,
53, 203, 204
Lupus eritematoso sistémico,
98
Lupus inducido por
medicamentos, 94, 98
M
Mano reumatoidea, 162
Manual POS, 191, 192, 194,
198
Marco legal, 184
Medicamento modificador
del curso de la artritis
reumatoide, 41, 58
ver también fármacos
antirreumáticos
modificadores de la
enfermedad
Medios físicos, 159, 160
Meloxicam, 43, 46, 48, 49
Metas terapéuticas, 23
Metilprednisolona, 58, 59
Metotrexate (MTX), 14, 26,
238
27, 28, 61-65, 68-70, 72,
73, 75, 77, 78, 90, 91,
95, 96, 100, 101, 102,
104, 105, 114, 118, 119,
173-175, 178, 189, 202,
203, 205
mHAQ, 23
Ministerio
de Protección Social
Colombiano, 184, 198
de Salud, 188, 196
Monitoreo de la toxicidad, 78
Monoterapia secuencial, 176
Mortalidad, 13, 14, 17
Muerte súbita, 13
Mycobacterium tuberculosis,
207
N
Nabumetona, 43, 46
Naproxeno, 53, 45, 47, 49,
51, 52, 188, 203
Neoplasias, 90
New York Heart Association
(NYHA), 94, 98
Nimesulide, 43, 46, 49
Nivel
de educación, 9, 16
socioeconómico, 16
Nocardiosis, 90
Nódulos reumatoideos, 4
Número de articulaciones
afectadas, 15
O
Outcome measures in
rheumatoid arthritis
clinical trials
(OMERACT), 62, 67, 149
Organización Mundial de la
Salud (OMS), 41, 149,
153
Ortosis, 162, 163
Ortosis tobillo-pie (OTP),
163
Osteoporosis, 57
P
Pan-American League of
Associations for
Rheumatology
(PANLAR), 197
Panel
de Philadelphia, 156
Ottawa, 156, 158, 159, 207
Parafina, 160
Parecoxib, 52, 204
Pérdida de productividad, 9
Pie reumatoideo, 162
Pirámide, estrategia de la,
172
Piroxicam, 45, 47
Plan Obligatorio de Salud
(POS), 69, 70, 71, 184,
187, 190, 191, 194
Planes gubernamentales de
atención, 184
Plantillas, 163
Polimialgia reumática, 6
PPD, 88
ver también tuberculina
Prednisolona, 54, 55, 59, 100,
189
Presidencia de la República
de Colombia, 184
Programas conductuales, 149
Progresión radiológica, 61,
170, 172, 177, 178
Prostaciclina, 52, 141
Prostaglandinas, 42, 43, 47
Proteína C reactiva (PCR), 3,
5, 7, 15, 61, 128, 130,
169
Proteína Sa, 4
Prueba de compresión, 169
Pruebas de laboratorio, 5
Puntaje de actividad de la
enfermedad, 130
R
Radiografía de tórax, 207
Radiografías, 5, 6, 129
Radiología convencional, 5
Reacción nitritroide, 66
Reactantes de fase aguda, 14,
129
Receptor de la célula T
(RCT), 112, 113
Reeducación, 154
Reemplazos articulares, 11,
12
Rehabilitación, 152, 153
Rehabilitación funcional, 154
Rehabilitación profesional,
154
Remisión, 132
Resolución
412 de 2000, 196
5261 de 2004, 196
Resonancia magnética (RM),
7, 170, 171, 178
Retinitis pigmentaria, 67
Riesgo cardiovascular, 140,
203
Rifampicina, 73
Rigidez matinal, 4, 29, 127,
169
Risedronato, 57
Rituximab, 27, 112, 117, 118,
119, 120, 121, 122
Rofecoxib, 43, 47, 50, 51, 52,
203
S
Sales de oro parenterales, 26,
63, 65, 66, 75, 77, 79,
102, 173
Salicilatos, 78
Sarcoidosis, 6
Selenio, 142
Senado de la República de
Colombia, 184
239
SENS, 134
SF-36, 23
Sierra, estrategia de la, 28
Simple disease activity index
(SDAI), 131
Síndrome
de Felty, 66
nefrótico, 66, 71
Sistema
General de Seguridad
Social, 197
Obligatorio de Garantía de
la Calidad (SOGC), 197
Sociedad
Española de Reumatología
(SER), 87, 88
Francesa de Reumatología,
174
Staphylococcus aureus, 90
Streptococcus beta
hemolítico del grupo A, 90
Sufrimiento, 145
Sulfasalazina (SSZ), 26, 27,
28, 63, 68, 69, 72, 74, 75,
77, 78, 95, 100, 102, 173,
174-176, 188, 189
T
Té, 142
Tenoxicam, 45, 47
Terapia biológica, 86, 177,
188
Terapia combinada, 9, 12, 27,
173, 175
“ascendente” (o en
escalera), 27, 173, 202
“descendente” (o en
cascada), 27, 176, 202
metotrexate +
leflunomida, 176
con láser, 207
farmacológica, 22
intraarticular, 56
Terapia ocupacional, 162
240
Terapia
paralela, 28
puente, 25, 56, 66, 174
Termoterapia, 160
Timoma, 91
Tomografía axial
computarizada, 8
Toxoplasmosis, 90
Trastorno depresivo, 144
Tratamiento
conductual, 148
integral, 22
Triamcinolona, 59
Tromboxano A1, 49
Tromboxanos, 141
Tuberculina, 89, 97, 207
Tuberculosis (TB), 86-89, 96,
97
U
Ulceras complicadas, 50
hemorragia, 50
obstrucción, 50
perforación, 50
gastrointestinales, 48, 50
Ultrasonido, 160
Ultrasonido terapéutico, 207
Ultrasonografía, 7
V
Vacunación, 97
Valdecoxib, 43, 47, 50, 52,
204
Velocidad de sedimentación
globular (VSG), 3, 5, 7,
15, 61, 128, 130, 131,
169
Ventana de oportunidad, 171,
172, 201
Ventana terapéutica, 24
Virus vivos atenuados, 97
Vitamina
C, 142
E, 142

guia artritis(2).indd

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