ARVs EN EMBARAZADAS INFECTADAS CON VIH-1

Transcripción

ARVs EN EMBARAZADAS
INFECTADAS CON VIH-1
MEJORAR LA SALUD
MATERNA Y REDUCIR LA
TRANSMISION PERINATAL
Dr. Rolando Figueroa
INTRODUCCION
Rapidos cambios en este campo
Puede estar obsoleta rapidamente
Recomendaciones del AIDS Education
Training Centers, National Resource
Center de Estados Unidos.
Adecuarlas al contexto nacional
No dejarlas “para siempre”
ANTECEDENTES
En general, SIDA en mujeres ha
cambiado de 7 a 24% en adultos
En USA:
– 175 nuevos casos de <15a en 2001
– 280-370 recien nacidos con infeccion VIH
– 141,000 casos SIDA en mujeres
– 10,000-20,000 ninos viven con VIH
TRANSMISION PERINATAL DE
VIH
Sin TAR durante el embarazo, la
transmision ha variado de 16-25%
En USA, la transmision era de 21%
(antes de ZDV standard, 1994)
En 1995 fue de 11%
Hoy el riesgo es <2% con:
– TARAE
– Cesarea cuando apropiado
– Alimentacion artificial
RECOMENDACIONES PARA EXAMENES
DE VIH EN MUJERES EMBARAZADAS
Recomendaciones CDC (Abril 03) en
mujeres embarazadas:
– Prenatal: VIH rutinario a todas
embarazadas que lo eligen (opt-out)
– Labor y Parto: VIH rapido rutinario a todas
que desconoce su estatus
– Post parto: VIH rapido a todos los RN de
madres con estatus desconocido
Regulaciones, leyes y politicas varian
TIEMPO DE TRANSMISION
PERINATAL DEL VIH
Se han documentado casos
intrauterino, intraparto y post parto por
lactancia materna:
– In utero
25-40% de casos
– Intraparto 60-75% de casos
– Riesgo adicional por lactancia
14% aumento con infeccion establecida
29% aumento con infeccion primaria
– Evidencia actual sugiere que la mayoria de
la transmision ocurre en el intraparto
LACTANCIA MATERNA Y VIH
Mujeres VIH+ en los Estados Unidos no
deberian amamantar
Mujeres considerando amamantar
deben conocer su estado serologico
VIH
Cumulative Postnatal Infection
and Duration of Breast Feeding
(Miotti et al. JAMA 1999;282:744-9)
Similar
findings in
Nairobi
formula vs.
breast
feeding
clinical trial
(Nduati et al.
JAMA 2000:
283:116774)
12
10
8
Percent 6
4
2
0
5 months
11 months
17 months
23 months
FACTORES INFLUYEN
MATERNOS:
–
–
–
–
–
Niveles RNA VIH-1
Bajo CD4
Otras infecciones (hepatitis C, CMV, vaginosis bacteriana)
Uso materno drogas inyectables
Falta ZDV durante embarazo
OBSTETRICOS:
– Tiempo ruptura de membranas/corioamnioitis
– Parto vaginal
– Procedimientos invasivos
INFANTES:
– Prematurez
9 FACTORES INFLUENCIAN
TRANSMISION
 Grado de inmunodeficiencia materna
 Infecciones tardías latentes intrauterinas






intraparto
Carga viral en leche humana
Tipo de lactancia
Duración de lactancia
Mastitis
Infecciones transmitidas por pezones dañados
Efecto de Tx antivirales
Tipo de parto
GUIAS PERINATALES
Recomendaciones de la USPHS
Desarrolladas en respuesta al ACTG 076
Grupo de trabajo se reune mensualmente
Recomendaciones actualizadas en
www.aidsinfo.nih.gov
TRANSMISION PERINATAL Y
CARGA VIRAL MATERNA
Correlacion entre CV y riesgo de transmision
(aun con ARVs)
Riesgo de transmision con CV indetectable
es bajo, pero ha occurrido a todos los
niveles
Otros factores
ZDV reduce la transmision independiente de
la CV
Profilaxis con ZDV se debe dar con cargas
virales bajas o indetectables
ACTG 076
Estudio fase III randomizado placebo-controlado
de ZDV (Zidovudine) para la prevencion de la
transmision del VIH materno-fetal
Tratamiento:
– Ante parto: ZDV 100 mgs PO x 5d, iniciado 14-34
semanas gestacion
– Intra parto: durante labor, dosis inicial 2mg/Kg IV
seguido infusion continua 1 mg/kg/hr hasta parto
– Post parto/infante: 2 mgs/kg PO q 6 hrs, iniciando 812 horas post nacimiento
Resultados ACTG 076
66% reduccion en riesgo
transmision (P = <0.001)
30
Eficacia observada en
todos subgrupos
20
22.6%
10
7.6%
Placebo
ZDV Group
SEGUIMIENTO INFANTES NO
INFECTADOS EN ACTG 076
No diferencia significativa en crecimiento
No diferencia en recuentos de CD4 y CD8
No anormalidades han sido identificadas
No diferencia entre calificacion Bayley
Seguimiento infantes expuestos analogos
nucleosidos continua por toxicidad
mitocondrial
En USA no se han identificado casos de
toxicidad mitocondrial
SEGUIMIENTO A MUJERES EN
ACTG 076
Seguimiento medio 4.2 anos
No diferencias sustanciales en:
– recuento CD4
– progresion a SIDA
– muerte
REDUCIR TRANSMISION INTRA
PARTO: CURSO CORTO
ZDV oral -poblacion no lactando (Thailandia) de
36 semanas a labor
– Transmision 9.4% ZDV vs 18.9% placebo
Petra -ZDV/3TC oral intraparto/posparto en
poblacion lactando (Uganda, Sud Africa,
Tanzania)
– Transmision 6% ZDV/3TC vs 15% placebo
HIVNet 012 –NVP intraparto/posparto/ neonatal
vs ZDV neonatal corto en poblacion lactando
(Uganda)
– Transmision 12% NVP vs 21% ZDV
REDUCIENDO TRANSMISION
CON REGIMENES SUBOPTIMOS
Regimenes parciales ZDV (New York)
– Tasa de transmision:
6.1% ZDV prenatal, intraparto e infante
10% ZDV solo intraparto
9.3% ZDV solo infante en primeras 48 horas
26.6% sin ZDV
CONSEJERIA
PRECONCEPCIONAL
Parte de atencion primaria de salud
Reducir embarazos no planeados
Riesgo transmision perinatal, estrategias
prevencion, efectos potenciales del TX en embarazo
e infantes
Evaluar y TX ITS
Iniciar o modificar TAR
Evaluar o profilaxia de IOs
Optimizar nutricion materna, acido folico
Factores riesgo obstetrico y fetal
Evaluar estado psicologico y abuso de sustancias
TRATAMIENTO INFECCION DE
VIH DURANTE EMBARAZO
META:
– Prolongar la vida y mejorar la calidad de vida
– Suprimir el VIH al nivel mas bajo posible por
mayor tiempo posible
– Preservar o reparar la funcion inmune
– Mismas condiciones que para cualquier
persona viviendo con VIH
CUANDO SE DEBE TRATAR
ADULTO?
Clinical
Category
CD4+ T Cell
Count
Plasma HIV
RNA
Recommendation
Symptomatic
(AIDS, severe
symptoms)
Any value
Any value
Treat
Asymptomatic, <200 cells/µL
AIDS
Any value
Treat
Asymptomatic
Any value
>200 cells/µL
but <350
cells/µL
Treatment should be
offered, with
consideration of pros
and cons
CUANDO SE DEBE TRATAR
ADULTO?
Clinical
Category
CD4+ T Cell Plasma HIV
Count
RNA
Recommendation
Asymptomatic
>350
cells/µL
>100,000
copies/mL
Most clinicians recommend
deferring therapy; some will
treat
Asymptomatic
>350
cells/µL
<100,000
copies/mL
Defer therapy
GUIAS PARA EMBARAZADAS
CON INFECCION VIH
Proveer evaluacion clinica –estadificar
Evaluar grado de inmunodeficiencia –CD4
Evaluar riesgo progresion –RNA VIH
plasmatico
Documentar historia/uso ARVs
Evaluar resistencia a medicamentos
Discutir riesgos/beneficios de Tx en
embarazo
Desarrollar estrategia de largo plazo para
madre e infante
GUIAS PARA TAR EN
EMBARAZO: CONCEPTOS
Uso optimo de ARVs para la salud de la mujer,
considerar impacto en infante/feto
Ofrecer regimen ZDV (076) para reducir transmision
perinatal, solo o combinado con otros ARVs
Discutir factores de riesgo prevenibles de
transmision perinatal
Apoyar proceso toma decision por mujer seguido a
discusion de riesgos/beneficios conocidos y
desconocidos
Aceptacion o rechazo de ARVs o ZDV no debe
resultar en negacion de cuidados o penalizacion
SEGURIDAD Y TOXICIDAD EN
EMBARAZO: NRTIs
Datos disponibles para zidovudine ZDV, lamivudine -3TC, didanosine,
stavudine
Toxicidad mitocondrial posible con
todos
Riesgo aumentado de acidosis lactica,
esteatosis hepatica con stavudine +
didanosine
TOXICIDAD MITOCONDRIAL Y
ANALOGOS NUCLEOSIDOS
Inducen toxicidad mitocondrial
Acidosis lactica y esteatosis hepatica
Evaluar enzimas hepaticas y electrolitos
Evitar combinacion de d4T y ddl durante
embarazo
NRTIs EN EMBARAZADAS
Recommended Zidovudine
agents
Lamivudine
Efficacy studies and
extensive experience
Zidovudine +
lamivudine is the
recommended dual
NRTI backbone
NRTIs EN
EMBARAZADAS
Alternate
agents
Didanosine
Cases of lactic acidosis
Emtricitabine with didanosine +
stavudine; use only if no
Stavudine
other alternatives
Abacavir
Insufficient
data to
recommend
Tenofovir
Not
recommend
ed
Zalcitabine
No studies in human
pregnancy; bone toxicity
in monkey studies
Teratogenic in animals
EMBARAZO: NNRTIs
Ensayos clinicos y farmacokinetica en
embarazo disponible solo para
nevirapine –NVP
Reportes prospectivos y retrospectivos
para efavirenz, no hay planeados
ensayos clinicos
NEVIRAPINE: RASH Y
TOXICIDAD
Rash y hepato-toxicidad es mayor en
mujeres
–
–
–
–
Particularmente con CD4 > 250 cels/mm3
Usarlo con CD4 > 250 si es mayor beneficio
CD4 < 250 cels/mm3 usar NVP
Si tienen regimen tolerado con NVP continuar en
embarazo
– Evaluar transaminasas frecuentemente,
especialmente en primeras 18 semanas de Tx
NNRTIs EN EMBARAZO
Recommende Nevirapine
d
agent
No evidence of teratogenicity
Increased risk of liver toxicity in
women who start nevirapine with
CD4 >250 cells/mm³; in these
women, use nevirapine-based
regimens only if benefit outweighs
risk
In women with CD4 <250
cells/mm³, nevirapine use acceptable
Monitor closely, especially for first
18 weeks of therapy
No liver toxicity seen with singledose nevirapine during labor
NNRTIs EN EMBARAZO
Not
Efavirenz
recommended
Delavirdine
Teratogenic in monkeys;
cases of CNS defects in
humans
Pregnancy category D
Avoid in first trimester
Avoid in women who may
become pregnant
Consider after second
trimester only if no other
alternatives
Teratogenic in rodent studies
EMBARAZO: IPs
Farmacokinetica y datos de ensayos clinicos
disponibles para nelfinavir,
saquinavir/ritonavir
– Datos limitados para indinavir, ritonavir y
saquinavir en tabletas y gel dura
– FK y ensayos clinicos para indinavir/ritonavir y
lopinavir/ritonavir realizandose
– Otros IPs no han sido estudiados
Preocupacion por riesgo aumentado de
hiperglicemia (monitoreo cercano)
Datos conflictivos en parto pretermino y
madres reciviendo IPs
IPs EN EMBARAZO
Recommend
ed
agents
Nelfinavir
Saquinavir
(soft gel
capsule)*/
ritonavir
PK studies and extensive
experience
Preferred PI for
combination therapy
PK studies and moderate
experience
Unboosted saquinavir:
inadequate drug levels in
pregnant women
No PK data on saquinavir
tablet or hard gel capsule
*Saquinavir soft gel caps are no longer manufactured
IPs EN EMBARAZO
Alternate
agents
Indinavir
Lower drug levels during pregnancy;
unboosted indinavir is not
recommended
Requires boosting with ritonavir, but
optimal dosing in pregnancy is
unknown
Concern for possible
hyperbilirubinemia in the neonate
Lopinavir/ritonavir
Limited experience; study underway
Dosing recommendations not
established; may require increased
dose during pregnancy
Ritonavir
Lower drug levels in pregnancy
Minimal experience
IPs EN EMBARAZO
Insufficient
data to
recommend
Amprenavir
No studies in human pregnancy
Oral solution contraindicated
(contains propylene glycol)
Atazanavir
Concern for possible
hyperbilirubinemia in the neonate
Fosamprenavir
Tipranavir
Darunavir
INHIBIDORES DE FUSION
EN EMBARAZO
Insufficient Enfuvirtide
data to
recommend
No studies in human
pregnancy
RECOMENDACIONES
PROFILAXIS ARVs PARA
REDUCIR TRANSMISION
PERINATAL
MUJERES SIN TAR PREVIA
Recomendado:
– Regimen 3 partes ZDV (076) para reducir
transmision perinatal para todas madres
embarazadas con infeccion VIH,
independientemente de CV
– TAR combinada que incluye 3 partes ZDV para
madres que requieren Tx con CV >1000 copias/ml,
independiente de estado clinico o inmunologico
– Considerar TAR combinada para mujeres con CV
< 1000 copias/ml
Considera retrasar Tx hasta 10-12 semanas
de gestacion
MUJERES EN TAR
Discutan los beneficios y potenciales riesgos
del regimen durante embarazo
Agrege o sustituya ZDV despues del 1er
trimestre si posible
Recomiende ZDV intraparto y neonatal
Descontinue drogas teratogenicas
Considere parar o continuar TAR durante 1er
trimestre
Si se para, hagalo para todos los ARVs
Si hay supresion viral suboptima evalue
resistencia
CAMBIANDO TAR EN
EMBARAZO
Pobre respuesta de CD4
Drogas con posible teratogenicidad
Pobre respuesta carga viral
Pobre adherencia al regimen
Evidencia de resistencia
SEGUIMIENTO EMBARAZADAS
CON VIH
CD4 y CV para monitorear necesidad de:
– TAR por salud materna
– Cambios en la terapia
– Profilaxis para PPC
Nuevos sintomas
Efectos secundarios o toxicidad
Adherencia a terapia
Evaluacion fetal de acuerdo a edad
gestacional
Planear cuidados medicos a largo plazo
EMBARAZADA EN LABOR SIN
TAR PREVIO
Discuta beneficios del tratamiento durante labor y periodo
neonatal
Opciones de tratamiento:
1. ZDV IV intraparto, seguido de ZDV al neonato por 6
semanas,
2. ZDV/3TC PO al inicio y durante labor, seguido por
ZDV/3TC al neonato por 1 semana,
3. Dosis unica NVP al inicio labor seguido por dosis unica al
recien nacido durante primeras 72 horas,
4. Dosis unica materna y fetal NVP, combinada con ZDV IV
intraparto y ZDV al neonato por 6 semanas
Altas tasas de mutaciones resistentes de NVP con dosis
unica
Si se da dosis unica, considerar adicionar ZDV para reducir
mutaciones resistentes
INFANTES CUYAS MADRES NO
RECIBIERON ZDV PRENATAL O
INTRAPARTO
Ofrecer ZDV por 6 semanas
Iniciar la TAR tan pronto como se
obtenga la aprobacion materna (6-12
horas posparto)
Iniciar laboratorios diagnosticos
Referir a pediatra especialista en VIH
Evaluacion materna –CD4, CV en
posparto inmediato para necesidades
de TAR
EXAMENES RAPIDOS
Alto riesgo de transmision perinatal,
sin control prenatal y sin consejeria y
examenes
Se puede hacer en labor para inciar
profilaxis con ARVs y referir a Tx
Profilaxis con ARVs se debe iniciar tan
pronto sea posible (antes de examen
confirmatorio)
CESAREA PARA REDUCIR
Embarazadas deben recibir consejeria sobre
potenciales beneficios y riesgos de C programada
C reduce transmision en madres con CV
desconocida y que no estan en TAR o recibieron
solo ZDV
Puede ser efectiva si CV > 1000 copias/ml
No beneficios probados con TAR
No beneficios si CV < 1000
Complicaciones son ligeramente mas frecuentes
Decision de paciente debe ser respetada
Mode of Delivery: Clinical
Situation 1
HIV+ woman not on ART, presents after ~36 weeks, VL
and CD4+ pending, unlikely to be available before delivery.
– Discuss options for therapy
– Start ARVs, at minimum the ZDV regimen,
consider ART
– Counsel about scheduled C/S
– If C/S, schedule for 38 weeks; start IV ZDV 3 hours
before surgery
– Infant should receive 6 weeks ZDV after birth
– Discuss options for continuing/starting combination
therapy as soon as VL, CD4+ count available
Situation 2
HIV+ woman, began prenatal care in 3rd trimester, responding to ART,
but VL is well over 1000 at 36
weeks gestation.
– Continue ARV therapy—it’s working
– VL level falling but unlikely to be <1000 before delivery
– Scheduled C/S may reduce risk of intrapartum transmission
– Schedule C/S for 38 weeks; start IV ZDV 3 hours before surgery;
continue other ARVs
– Infant should receive 6 weeks ZDV after birth
– Stress importance of adherence to therapy after delivery
Situation 3
HIV+ woman on ART with undetectable VL at 36
weeks gestation
– Inform woman that her risk of perinatal
transmission is low (approximately 2%), even
with vaginal delivery
– Few data on whether C/S will lower risk further
in women with undetectable VL
– Risks of C/S should be balanced against
unknown benefit of C/S in this case
Situation 4
HIV+ woman scheduled for elective C/S, presents in early labor or
shortly after rupture of membranes.
– IV ZDV should be started immediately
– If labor is progressing rapidly—allow for vaginal delivery
– If minimal cervical dilatation, some clinicians would administer
loading dose of ZDV and proceed with C/S
– Other options: pitocin augmentation to expedite vaginal
delivery
– During labor, avoid use of scalp electrodes, other invasive
monitoring/procedures
PRETERMINO Y TAR
Asociacion entre TAR y prematurez
Meta analisis de 7 estudios de multiple
drogas, no ARVs o monoterapia sin
asociacion de labor prematura, BPN,
bajo APGAR o mortinato
Educar sobre signos de labor
prematura
PROFILAXIS PARA NEONATOS
Si la madre VIH+ no recibio TAR
antenatal o intraparto:
– Regimen optimo no se conoce
– Alguna evidencia de ZDV por 6 semanas,
dosis unica NVP y dosis unica ZDV + dosis
unica NVP
– Mas investigacion necesaria
DETENIENDO TAR
Descontinue todas las drogas al mismo tiempo
– Salvo diferencias significativas en vida media
– Se desarrolla resistencia con 1-2 ARVs
NNRTIs tienen vida media larga, poca barrera genetica
a resistencia
– Se desarrolla rapido con dosis unica NVP o al descontinuar
regimen con NVP
– Evite monoterapia con NVP
– En regimenes combinados continue NRTIs por 3-7 dias despues
de detener NNRTI
– Se necesita mas investigacion para estrategias de descontinuar
EXAMINAR RESISTENCIA A
DROGAS EN EMBARAZO
Recomendado a todas embarazadas
– Antes de inciar TAR o profilaxis
– Antes de TAR o profilaxis en las que recibieron
profilaxis en embarazo previo
– Si hay falla virologica o supresion viral suboptima
Inciar TAR o profilaxis empirica (alto riesgo
de transmision perinatal)
RESISTENCIA ARVs EN
EMBARAZO
Prevalencia es similar a no embarazada
– Mas alta en mujeres con TAR o profilaxis previa
(hasta 60% en algunos estudios)
Efecto regimenes profilacticos perinatales:
– ZDV baja salvo bajo CD4 y alta CV
– 3TC alta si no se usa regimen no supresivo
– NVP con dosis unica 15-75%, bajo CD4 y alta CV
IMPACTO RESISTENCIA EN
EMBARAZO
Transmision perinatal de resistencia es
inusual
Resistencia materna puede aumentar
transmision perinatal
– No hay evidencia clara y consistente
Respuesta materna subsequente puede
comprometerse
– Si se da terapia no supresiva (dosis unica NVP)
– Datos limitados
IMPACTO RESISTENCIA EN
EMBARAZO: RECOMENDACIONES
Usar TAR combinada
– Forma mas efectiva de prevenir resistencia
– Mejor forma de maxima supresion viral
No adicionar NVP dosis unica
– Si se tiene TAR combinada
– No se reduce transmision
– Puede causar resistencia
Resistencia a ZDV
– Se debe dar ZDV IV durante labor (con otros ARVs)
– Infantes deben recibir protocolo ACTG 076
Regimen profilactico optimo para neonatos de madres
con resistencia ARVs no se conoce
CUIDADO INTEGRAL POST
PARTO
Cuidado primario y por especialista
Obstetra y ginecologo y planificacion
familiar
Salud mental y tratamiento por abuso
de sustancias
Coordinacion de cuidado para mujer y
su familia
Servicios de apoyo a la familia
EVALUACION Y SEGUIMIENTO
DE INFANTES
Apoyo para profilaxia con ZDV por 6
semanas
Examenes para diagnosticar o
descartar infeccion tempranamente
Referencia a especialista
Profilaxia para NPC a 6 semanas de
vida
Seguimiento a largo plazo
Servicios de apoyo a la familia
PREGUNTAS
COMENTARIOS
SUGERENCIAS
Muchas gracias

ARVs EN EMBARAZADAS INFECTADAS CON VIH-1

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