LLD-MET-29-10-2013 CDS Versión 1.0

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
METOTREXATO Comprimidos 2,5 mg
METOTREXATO Solución Inyectable 50 mg/2 mL
METOTREXATO Solución Inyectable 500 mg/20 mL
1.
DESCRIPCIÓN
1.1
Principios activos, componentes activos
Metotrexato (INN)

Denominación química:
Ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico

Estructura
Fórmula molecular
C 20 H 22 N 8 O 5 1
Peso molecular: 454,45
El metotrexato sódico es un polvo cristalino de color amarillo a marrón anaranjado que contiene no más
de un 12% de agua.
Este polvo, prácticamente insoluble en agua, alcohol, cloroformo y éter, se disuelve en soluciones
diluyentes de ácidos minerales y de carbonatos e hidróxidos alcalinos.
1.2
Nombre del Medicamento
METOTREXATO
1.3
Clase farmacológica, clase terapéutica
Inmunodepresores y medicamentos antineoplásicos.
Código de ATC: L01BA01
1.4
Formas farmacéuticas y vías de administración previstas
Comprimidos y Solución inyectable.
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1.5
Composición Cualitativa y Cuantitativa


2.
Cada comprimido contiene 2,5 mg de metotrexato
Cada mL de solución para inyección contiene el equivalente a 25 mg de metotrexato. Cada frasco
ampolla contiene 500 mg/20 mL o 50 mg/2mL de metotrexato sódico como una solución lista
para usar.
INDICACIONES
Metotrexato es una droga citotóxica usada para la quimioterapia antineoplásica y en ciertas condiciones no
malignas.
2.1
Indicaciones Oncológicas
Metotrexato está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores sólidos y malignidades
hematológicas:














2.2


Cáncer de mama
Cáncer cervical295
Cáncer de cabeza y cuello
Osteosarcoma
Neoplasias trofoblásticas gestacionales (coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens y mola
hidatidiforme)
Carcinoma de pulmón de células pequeñas
Cáncer de vejiga (localmente avanzado/metastásico)291, 292
Leucemias linfociticas agudas
Tratamiento y profilaxis de leucemia meníngea o linfoma
Linfomas No-Hodgkin
Linfoma histiocitico y linfático, linfoma de Burkitt293, 294
Carcinoma de ovario288, 289
Carcinoma testicular290
Micosis fungoide
Indicaciones No Oncológicas
Etapa activa de Artritis reumatoídea severa no respondedora a terapia convecional.
Psoriasis severas.
3.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
3.1
Indicaciones Oncológicas
La dosificación de metotrexato para indicaciones oncológicas suele basarse en el área superficial corporal
(m2) o peso corporal (kg) del paciente. Sin embargo, si el paciente es obeso o presenta retención de
líquidos severa, la posología deberá basarse en el peso corporal ideal estimado.
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El rango de dosis terapéutica para metotrexato en indicaciones oncológicas es muy amplio. La dosi, ruta
[intravenosa (inyección por bolo o infusión) oral, intramuscular, intratecal] y el esquema de
administración varían según la enfermedad bajo tratamiento, los tratamientos citotóxicos concurrentes
utilizados (drogas y radioterapia), la condición del paciente y la disponibilidad de las medidas
quimioprotectoras/de soporte adecuadas.
Las dosis intravenosas (IV) de metotrexato varían generalmente desde 30 a 120 mg/m2/ciclo en pacientes
con función renal normal. Se pueden administrar dosis de metotrexato tan altas como 8-12 g/ m2 (por
ejemplo, en el tratamiento de osteosarcoma) y estas alta dosis siempre deberán entregarse con ácido
folinico(FA, folinato de calcio, rescate con Leucovorina) con el objeto de proteger de una excesiva
toxicidad. Además, las dosis altas no deberán administrarse por inyección IV por presión y requieren de
hidratación previa y alcalinización de la orina. Se deberá ajustar la dosificación de metotrexato si el
medicamento es usado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos con toxicidades
superpuestas. Es necesario especial cuidado en caso de combinación con otros fármacos nefrotóxicos
(por ejemplo, cisplatino).
Se puede utilizar la formulación oral cuando se están administrando dosis bajas del medicamento, dado
que la absorción desde el tracto gastrointestinal es rápida y eficiente a dosis de hasta 30 mg/m2 y bajo
estas condiciones pueden lograrse niveles plasmáticos eficaces.
Metotrexato administrado por vía intratecal (IT) es usado para el tratamiento de las leucemias meníngeas
dado que el paso del fármaco desde la sangre al LCF (Líquido cefalorraquídep) es mínimo. Para la
inyección IT, se deberán utilizar soluciones de metotrexato sin preservante. Previo a la administración IT
de metotrexato, generalmente se retira un volumen de LCF aproximadamente equivalente al volumen de
fármaco a ser inyectado (5-15 mL). La dosis de metotrexato recomendada para la administración IT es de
12 mg/m2 para ser administrada sobre un período de 15-30 segundos, una o dos veces a la semana;
alternativamente se ha sugerido un régimen basado en la edad del paciente, en el cual los niños menores
de 1 año reciben 6 mg, 8 mg para aquellos de 1 año de edad, 10 mg en aquellos de 2 años de edad y 12 mg
en aquellos de 3 años de edad o más.
No se deberá administrar radioterapia al sistema nervioso central concurrentemente con metotrexato IT.
A modo orientativo, se aconseja:
Neoplasia trofoblastica qestacional: La dosis habitual para las neoplasias no metastásicas o las
metastásicas de bajo riesgo es de 15-30 mg diarios administrados por vía intramuscular durante 5 días y
repetido cada 12-14 días según toxicidad. Normalmente se administran de 3 a 5 ciclos de tratamiento. El
tratamiento se evalúa mediante análisis cuantitativo de la gonadotropina coriónica en orina de 24 horas
que debe regresar a valores normales o menores de 50 U1/ día, normalmente después del tercer ocuarto
ciclo. La resolución completa de las lesiones medibles, se alcanza normalmente de 4 a 6 semanas después.
Normalmente se administran uno o dos ciclos de tratamiento con metotrexato después de alcanzar la total
normalizacion de los valores de gonadotropina coriónica en orina. Para las neoplasias metastásicas de alto
riesgo se han usado combinaciones de etopósido, metotrexato y actinomicina D.
Leucemia aguda: Una vez que se alcanza la remisión, durante la fase de consolidación/ mantenimiento se
han empleado dosis variables desde 200 mg/ m2 por vía intravenosa en 2 horas hasta altas dosis de 1- 3 g/
m2 en perfusión continua de 24 horas. En general estas administraciones necesitan rescate con ácido
folínico (ver más adelante rescate con ácido folínico). La dosis de la fase de mantenimiento es de 20-30
mg/ m2 administrados por vía intramuscular una vez por semana asociado a 6-Mercaptopurina.
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Para la profilaxis de la leucemia meníngea, se utiliza una dosis intratecal empírica de 12 mg, a menudo
asociados con citarabina y dexametasona o hidrocortisona. La frecuencia de administración es variable
según se combine con quimioterapia sistémica y/o radioterapia.
Para el tratamiento de la leucemia meníngea se sugiere administrar una dosis intratecal empírica de 12
mg, a menudo asociados con citarabina y dexametasona o hidrocortisona, administradas a intervalos de
2 a 5 días hasta que el recuento celular en LCF vuelva a la normalidad. Tras ello se administrarán una o
varias dosis semanales durante dos semanas.
En caso de utilizar metotrexato polvo para solución inyectable para administración intratecal, este se
deberá diluir en cualquiera de las diluciones mencionadas en el apartado "Forma de administración" hasta
alcanzar una concentración final de 1 mg/ mL en una solución estéril y libre de preservantes.
Dado que el volumen de LCF está relacionad con la edad, las siguientes dosis intratecales sugeridas en
función de la edad pueden ser menos neurotóxicas: 6 mg en menores de 1 año, 8 mg en niños de 1-2 años,
10 mg en niños de 2-3 años y 12 mg en niños mayores de 3 años.
Los pacientes geriátricos pueden necesitar menores dosis debido a la disminución de LCF y a la
disminución de volumen cerebral.
Téngase en cuenta que las dosis intratecales pueden dar lugar a cuadros inesperados de toxicidad
sistémica.
Cáncer de mama: Se han usado distintos regímenes con metotrexato en el tratamiento del cáncer de
mama y se debe consultar la literatura especializada. Un esquema frecuentemente usado, el CMF, incluye
metotrexato 40 mg/ m2 IV los días 1 y 8 de cada ciclo junto con ciclofosfamida 100 mg/ m2 VO los días 1
a 14 y 5-fluoruracilo 600 mg/ m2 IV los días 1 y 8 de cada ciclo. La repetición de los ciclos es
generalmente mensual.
Cáncer de cabeza y cuello: Se han usado distintos regímenes con metotrexato en el tratamiento del
cáncer de cabeza y cuello y se debe consultar la literatura especializada. Como agente único la dosis
estándar inicial es de 40 mg/ m2/ semana IV con escala semanal de dosis de 10 mg/ m2 IV, hasta alcanzar
dosis de 60 mg/ m2 IV o se desarrolle toxicidad dosis dependiente o se alcance una respuesta objetiva.
Cáncer de vejiga urinaria: Se han usado distintos regímenes con metotrexato en el tratamiento del
cáncer de vejiga urinaria y se debe consultar la literatura especializada. Un esquema frecuentemente
usado, el CMV, incluye metotrexato 30 mg/ m2 IV días 1 y 8, vinblastina 3 mg/ m2 IV días 1 y 8, y
cisplatino 100 mg/ m IV el día 2 y se repite cada 21 días. Otro esquema muy usado es el MVAC que
consiste en metotrexato 30 mg/ m2 IV los días 1. 15 y 22, vinblastina 3 mg/ m2 IV los días 2, 15 y 22,
cisplatino 70 mg/ m2 IV el día 2. doxorubicina 30 mg/ m IV el dia 2. repitiéndose cada 28 días.
Osteosarcoma: Se ha usado como agente único o combinado a dosis altas de 8-12 g/ m2 IV el día 1 con
posterior rescate con folínico, pudiendo repetirse este esquema cada 2-4 semanas. Es muy importante una
hidratación adecuada, la alcalinización previa de la orina y la monitorización de niveles de metotrexato y
de la función renal.
Linfomas: Se han usado distintos regímenes con metotrexato en el tratamiento de los linfomas de alto
grado. Estos han empleado dosis variables desde 200 mg/ m2 IV en dos horas hasta altas dosis de 1-3 g/
m2 en perfusión continua de 24 horas. En general estos regímenes requieren rescate con folínico para
prevenir toxicidades (ver más adelante rescate con ácido folínico).
Micosis fungoide: Se administra una dosis oral de 2,5 a 10 mg diarios durante semanas o meses. El
metotrexato también se puede administrar en forma IM en dosis de 50 mg/ semana o 25 mg dos veces a la
semana.
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3.2
Indicaciones No Oncológicas
En el tratamiento de las indicaciones no oncológicas suelen administrarse dosis bajas (ya sea en forma oral
o por inyección IM).
Artritis Reumatoídea - Metotrexato se administra en regímenes intermitentes, en dosis baja. La dosis
inicial usual es de 7,5 mg una vez a la semana a ser administrada ya sea en un esquema de dosis única una
vez a la semana o en un esquema de dosis divididas que consiste en 2,5 mg administrados en intervalos de
12 horas por 3 dosis cada semana. En cada esquema las dosis pueden ajustarse gradualmente para lograr
una respuesta óptima, pero normalmente no deberá excederse de una dosis semanal total de 20 mg. Una
vez que se ha logrado la respuesta clínica óptima, la dosis deberá reducirse a la más baja dosis eficaz
posible. Se desconoce la duración óptima del tratamiento; los datos limitados procedentes de los estudios a
largo plazo indican que la mejoría clínica inicial se mantiene durante al 2 años con terapia continuada.
Psoriasis - El tratamiento con metotrexato deberá administrarse en el rango de dosificación de 10 25
mg/semana. Se puede usar un esquema de dosis oral dividida como sigue: 2,5 — 5,0 mg administrados a
intervalos de 12 horas por 3 dosis cada semana o a intervalos de 8 horas por 4 dosis cada semana. Bajo
estas condiciones de tratamiento, la dosis puede aumentarse gradualmente en 2,5 mg/semana, pero en
general, no deberá excederse la dosis semanal total. Una vez lograda la respuesta clínica óptima, se deberá
reducir el esquema de dosificación a la mínima cantidad posible del fármaco y al período de reposo más
prolongado posible.
3.3 Uso en poblaciones especiales
Uso pediátrico (artritis crónica juvenil): Únicamente en quimioterapia cancerígena y en artritis crónica
juvenil de curso poliarticular se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de metotrexato en pacientes
pediátrícos.
La seguridad en pacientes pediátricos (2-16 años) es equivalente a la de los pacientes adultos.
La dosis inicial recomendada es de 10 mg/ m2 una vez por semana por vía intramuscular.
Uso en personas de edad avanzada: Debido a que estos pacientes pueden sufrir una disminución en la
función hepática o renal y tienen un menor nivel de folatos almacenado, debería considerarse la
administración de dosis relativamente bajas (especialmente en las indicaciones de AR y psoriasis),
debiendo ser monitorizados estrechamente con el fin de detectar los primeros síntomas de toxicidad. (Ver
sección 5). Para dosis reducidas en pacientes oncológicos véase la Tabla 1 a continuación.299
Uso en pacientes con insuficiencia renal: El metotrexato se excreta en gran medida por los riñones, por
lo que en pacientes con insuficiencia renal, el profesional de la salud puede necesitar ajustar la dosis para
prevenir la acumulación del medicamento. La tabla a continuación provee las dosis iniciales
recomendadas para los pacientes con insuficiencia renal; las dosis pueden necesitar un ajuste adicional
debido a la amplia variabilidad de la pK entre sujetos.21, 41
Tabla 1. Ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal
Aclaración de creatinina (mL/ min)
Porcentaje a administrar de dosis
estándar
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> 50
20-50
< 20
Dosis completa
50
Uso contraindicado
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Metotrexato deberá administrarse con gran precaución en
pacientes con enfermedad hepática significativa previa o actual, especialmente si es debida al alcohol.
Metotrexato está contraindicado si el valor de bilirrubina es mayor de 5 mg/ dL (85,5 pmol/ L).
3.4 Rescate con ácido folínico
El ácido folínico se administra 24 horas después del metotrexato a dosis de 15-25 mg cada 6 horas IV, IM
o VO hasta que las concentraciones sanguíneas de desciendan por debajo de 5 x 10-7 M. Para los
pacientes que reciben dosis intermedias altas, los niveles de metotrexato y creatinina séricos deben
monitorizarse cada 24 horas. Si a las 48 horas de la finalización del metotrexato los niveles sanguíneos de
este son mayores de 5 x 10-7 M y menores de 1 x 10-6 M se administrarán 8 dosis de ácido folínico 25
mg/ m2/ 6h; si los niveles están entre 1-2 x 10-6 M se administrarán 8 dosis de 100 mg/ m2/ 6h; si los
niveles son mayores de 2 x 10-6 M, se administrarán 8 dosis de 200 mg/ m2/ 6h.
3.5 Forma de Administración
Metotrexato puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular e intratecal. En la administración
intratecal debe evitarse el uso de preservantes.
Administración Intratecal:
A continuación se sugiere, en forma alternativa, un régimen de acuerdo a la edad del paciente:2

Menores a 1 año: 6 mg

1 año de edad: 8 mg

2 años de edad: 10 mg

3 años de edad o mayores: 12 mg
4.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquier de los excipientes de la formulación.
Lactancia. Ver sección 8
Las formulaciones de metotrexato y diluyentes que contengan preservantes no se deben usar en el
tratamiento con dosis altas de metotrexato por vía intratecal.50
Insuficiencia renal severa.
En pacientes diagnosticados con psoriasis o artritis reumatoide :
Alcoholismo, alteración hepática por alcoholismo u otras alteraciones hepáticas crónicas.
contundentes o de laboratorio que indiquen síndromes de inmunodeficiencia.
51, 52
Pruebas
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Las discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia
o anemia considerable. Ver sección 6. Hematológico
Embarazo.53, 54, 55, 56 Ver sección 7.
5.
ADVERTENCIAS ESPECIALES

Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con un cálculo incorrecto de las dosis por
vía intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención al cálculo de las dosis.

Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden causar la muerte), el metotrexato se
debe usar únicamente para el tratamiento de alteraciones neoplásicas (como está indicado) o en
pacientes diagnosticados con psoriasis o artritis reumatoide grave, rebelde o discapacitante, los
cuales no responden satisfactoriamente a otras formas de terapia. El médico debe informar al
paciente acerca de los riesgos implicados y debe ser supervisado estrictamente por un médico. Ver
sección 3.3, sección 9 y sección 10.

Se le debe aclarar al paciente tratado por artritis reumatoide y psoriasis que la dosis recomendada
debe tomarse semanalmente, y que la ingesta diaria, por equivocación, de la dosis recomendada ha
llevado a una toxicidad mortal (ver secciones 3 y 14).228

Se ha informado que el metotrexato causa muerte fetal y anomalías congénitas. No se recomienda
su administración para el tratamiento de alteraciones neoplásicas en mujeres en edad de procrear53,
54, 55, 56, 57

Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el metotrexato puede causar “síndrome de lisis
tumoral” en pacientes con tumores de crecimiento acelerado.58 Las medidas farmacológicas o de
apoyo apropiadas pueden prevenir o mitigar esta complicación. Ver sección 13.

Se han informado casos de reacciones cutáneas graves, ocasionalmente mortales, como el síndrome
de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), después de dosis únicas o
múltiples de metotrexato. 59, 60 Ver sección 13.

Pueden presentarse infecciones oportunistas, potencialmente mortales, incluyendo neumonía por
Pneumocystis carinii, debido al tratamiento con metotrexato. 101, 102, 103, 104 Ver sección 13.

Se han informado casos graves no previstos de supresión de la médula ósea (en ocasiones,
mortales), anemia aplásica44 y toxicidad gastrointestinal durante la administración concomitante de
metotrexato (generalmente en dosis altas) y antiinflamatorios no esteroidales (AINEs).94, 95 Ver
sección 11.

El metotrexato causa hepatotoxicidad61fibrosis hepática 62 y cirrosis, pero estas alteraciones
generalmente se presentan después de una administración prolongada. Con frecuencia, se observa
un incremento agudo de las enzimas hepáticas. Por lo general, son transitorios y asintomáticos, y no
indicarían una subsiguiente alteración hepática. La biopsia del hígado después de un uso sostenido
revela alteraciones histológicas, y se han informado casos de fibrosis y cirrosis; estas últimas
lesiones podrían no estar precedidas de síntomas ni resultados anormales en las pruebas de la
función hepática en la población diagnosticada con psoriasis. 263 Se recomiendan biopsias hepáticas
a intervalos regulares en los pacientes diagnosticados con psoriasis que reciben un tratamiento a
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largo plazo. Es posible que ciertas anormalidades en las pruebas de la función hepática precedan la
manifestación de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada con artritis reumatoide.64 Ver
sección 13.

El metotrexato ha causado la reactivación de la infección con la hepatitis B o el agravamiento de
infecciones con la hepatitis C y, en algunos casos, ha provocado la muerte.65 Se han informado
casos de reactivación de la hepatitis B después de la interrupción del metotrexato.66 Se deben llevar
a cabo evaluaciones clínicas y de laboratorio para analizar las afecciones hepáticas preexistentes en
pacientes que manifestaron infecciones previas con el virus de la hepatitis B o C. Según estas
evaluaciones, el tratamiento con metotrexato podría no ser apropiado en algunos pacientes.

Las afecciones pulmonares inducidas por el metotrexato, incluyendo neumonitis intersticial crónica
o aguda y derrame pleural,67 pueden presentarse en cualquier momento durante la terapia, y se han
informado durante el tratamiento con dosis bajas 68. No siempre estas afecciones se pueden
revertir, y se han informado casos de muerte. 69, 70, 71, 106 Los síntomas pulmonares (especialmente
la tos seca no productiva) podrían requerir la interrupción del tratamiento y una investigación
exhaustiva. Ver sección 6 (Pulmonar) y sección 13.

La diarrea y la estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento70 de lo contrario, el
paciente podría manifestar enteritis hemorrágica y muerte debido a una perforación intestinal. El
metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia de enfermedad por úlcera péptica o
colitis ulcerativa.

El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis
de tejido blando y osteonecrosis. 72, 73

El metotrexato se elimina lentamente de los compartimientos del tercer espacio (p. ej., derrames
pleurales, ascitis). Ello genera una vida media terminal prolongada y toxicidad imprevista. En
pacientes con acumulación apreciable en el tercer espacio, se recomienda drenar el líquido antes del
tratamiento y supervisar las concentraciones plasmáticas del metotrexato.64, 70, 74, 75 Ver secciones 18
y 19.

El tratamiento con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal se debe aplicar con mucho
cuidado, y en dosis reducidas, debido a que la insuficiencia renal puede disminuir la eliminación
del medicamento.76
6.
PRECAUCIONES

Es necesario llevar a cabo un seguimiento estricto de los pacientes que reciben metotrexato. El
metotrexato tiene el potencial de causar toxicidad grave. Los efectos tóxicos pueden relacionarse en
frecuencia e intensidad con la dosis o con la frecuencia de administración, pero se han observado en
todas las dosis y pueden manifestarse en cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de
las reacciones adversas se pueden revertir si se las detecta oportunamente. Cuando se presenta este
tipo de reacción, la dosis se debe reducir o interrumpir, y se deben implementar medidas correctivas
apropiadas. Ver sección 13. Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, este se debe implementar
con cuidado, y se debe analizar la necesidad del medicamento, con mayor atención a una posible
recurrencia de toxicidad.

Se debe informar a los pacientes acerca de los riesgos y beneficios posibles del metotrexato
(incluyendo los síntomas e indicios primarios de toxicidad), la necesidad de consultar
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oportunamente al médico en caso de manifestarlos y acerca de la necesidad de un seguimiento
estricto, incluyendo análisis de laboratorio a intervalos regulares, a fin de supervisar la toxicidad del
medicamento. El riesgo de manifestar efectos sobre el aparato reproductor se debe analizar con los
pacientes masculinos y femeninos que reciban metotrexato.

Se les debe destacar a los pacientes que tomen la dosis recomendada una vez a la semana si tienen
psoriasis o artritis reumatoide, y que el uso diario incorrecto de la dosis recomendada ha causado
toxicidad mortal en algunos pacientes.

La posología con dosis altas (≥500 mg/m2) de metotrexato recomendada para casos de
osteosarcoma requiere una atención exhaustiva.35 Ver sección 3. Las posologías con dosis elevadas
indicadas para alteraciones neoplásicas están en fase de investigación y todavía no se ha
determinado si existe una ventaja terapéutica.

Los linfomas malignos, pueden manifestarse en pacientes que reciben dosis bajas Estos linfomas
pueden reducirse luego de la interrupción del tratamiento con metotrexato sin necesidad de
tratamiento.77, 78, 79, 80

Las deficiencias de folato podrían aumentar la toxicidad del metotrexato.
Toxicidad en sistema de órganos

Gastrointestinal: Si el paciente manifiesta vómitos, diarrea o estomatitis, con subsiguiente
deshidratación, se debe instituir una terapia de apoyo y se debe considerar la interrupción de la
administración de metotrexato hasta que el paciente se recupere.81, 82,83

Hematológico: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia
aplásica,44, 45 pancitopenia,84 leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. 86, 87, 88, 89 El metotrexato se
debe usar con precaución (y, de ser posible, no se le debe usar) en pacientes con insuficiencia
hematopoyética previa. El nadir de leucocitos, neutrófilos y plaquetas circulantes ocurre
generalmente entre 5 y 13 días luego de la dosis IV en bolo (con una recuperación entre 14 a 28
días). Los leucocitos y los neutrófilos pueden ocasionalmente mostrar dos depresiones, el primer
nadir ocurre a los 4 a 7 días y el segundo luego de 12 a 21 días, seguido de la recuperación.90 Se
pueden esperar varias secuelas clínicas como fiebre, infecciones y hemorragias de diversos sitios.
En el tratamiento de alteraciones neoplásicas, se debe interrumpir la administración de metotrexato
solamente si el beneficio potencial supera los riesgos de mielosupresión grave. En pacientes
diagnosticados con psoriasis y artritis reumatoide, se debe interrumpir inmediatamente la
administración de metotrexato si se detecta una reducción considerable en el recuento de eritrocitos.
Ver sección 13.

Hepatotoxicidad: El metotrexato tiene el potencial de causar hepatitis aguda y hepatotoxicidad
crónica (fibrosis y cirrosis). 3,91 La toxicidad crónica es potencialmente mortal; generalmente se ha
presentado después del uso prolongado (usualmente, dos años o más) y después de una dosis
acumulativa total de al menos (1500 mg). En estudios de pacientes diagnosticados con psoriasis, la
hepatotoxicidad sería una función de la dosis acumulativa total y sería agravada por el alcoholismo,
la obesidad, la diabetes y la edad avanzada.92, 93 Ver sección 13.
Con frecuencia, se observan resultados transitorios anormales de los parámetros hepáticos después
de la administración de metotrexato y, en general, no justifican una modificación del tratamiento.
Las anormalidades hepáticas persistentes o la reducción de la albúmina sérica pueden sugerir
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toxicidad hepática grave.94, 95
En pacientes diagnosticados con psoriasis, se deben llevar a cabo pruebas funcionales y del daño
hepático varias veces antes de administrar el medicamento, incluyendo la albúmina sérica y el
tiempo de protrombina. Con frecuencia, las pruebas de la función hepática son normales en
pacientes que desarrollan fibrosis o cirrosis.96 Estas lesiones solamente se pueden detectar mediante
una biopsia. Se recomienda llevar a cabo una biopsia del hígado: 1) antes de iniciar el tratamiento o
breve tiempo después de haberlo iniciado (2 a 4 meses); 2) después de alcanzar una dosis
acumulativa total de 1500 mg; y 3) después de cada dosis acumulativa total y adicional de 1000 a
1500 mg. En caso de manifestación de fibrosis moderada o cirrosis de cualquier intensidad, se debe
interrumpir el tratamiento con metotrexato; generalmente, los casos de fibrosis leve sugieren la
necesidad de una nueva biopsia en 6 meses. Ciertas observaciones histológicas más leves, como la
alteración grasa y una inflamación portal de grado leve, son relativamente frecuentes antes del
inicio del tratamiento. Si bien estas alteraciones leves generalmente no justifican evitar o
interrumpir el tratamiento con metotrexato, el medicamento se debe usar con precaución.
En pacientes con artritis reumatoide, en el momento de recibir la primera dosis de metotrexato la
edad y la duración del tratamiento se informaron como factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es
posible que ciertas anormalidades en las pruebas de la función hepática precedan la manifestación
de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada con artritis reumatoide. Las pruebas de la
función hepática se deben llevar a cabo en el punto de partida (valor de referencia) y a intervalos de
4 a 8 semanas en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide que reciben metotrexato. La
biopsia del hígado antes del tratamiento se debe llevar a cabo en pacientes con antecedentes de
consumo excesivo de alcohol, valores persistentemente anormales en las pruebas de la función
hepática o infectados con el virus de la hepatitis B o C. Durante el tratamiento, se debe llevar a cabo
una biopsia del hígado si se detectan valores persistentemente anormales en la prueba de la función
hepática, o bien si se observa una reducción de la concentración de albúmina sérica por debajo del
rango normal (en un entorno de artritis reumatoide bien controlada).
Si los resultados de la biopsia del hígado revelan alteraciones leves (grados Roenigk I, II y IIIa), se
podría interrumpir la administración de metotrexato y el paciente se debe supervisar de conformidad
con las recomendaciones anteriores.29 La terapia con metotrexato se debe interrumpir en todo
paciente que presente valores persistentemente anormales en la prueba de la función hepática y que
se niegue a una biopsia del hígado, o bien en todo paciente cuyos resultados de la prueba de la
función hepática revelen alteraciones moderadas o graves (grados Roenigk III b o IV).83

Infecciones o estado inmunológico: El metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia
de una infección activa y, en general, está contraindicado en pacientes con pruebas evidentes o de
laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia.97, 98, 99, 100 Ver sección 4.

Inmunización: Las vacunas deben ser menos inmunogénicas cuando se administran durante el
tratamiento con metotrexato.107, 108, 109 Por lo general, no se recomienda administrar vacunas
elaboradas con virus vivos.107, 110

Durante el tratamiento con metotrexato, podrían presentarse infecciones oportunistas mortales,
incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando un paciente manifiesta síntomas
pulmonares, se debe considerar la presencia de Pneumocystis carinii. Ver sección 5.

Neurológico: Se han informado casos de leucoencefalopatías después de la administración de
metotrexato por vía intravenosa a pacientes sometidos a irradiación craneoespinal 111, 112, 113, 114, 115
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Se han informado casos de neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones
localizadas o generalizadas con un aumento imprevisto en la frecuencia en pacientes pediátricos
diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda tratados con metotrexato por vía intravenosa en
dosis intermedias (1 gm/m2).110, 115, 116 Se observó que los pacientes sintomáticos generalmente
tenían leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios de diagnóstico por
imágenes.117 Ver secciones 9 y 13.
También se han informado casos de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron dosis elevadas
de metotrexato con rescate de leucovorina, incluyendo sin irradiación craneoespinal.111, 112, 116, 118
También hay casos registrados de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato por
vía oral.119
La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre genera una recuperación completa.112,
116
Se ha observado un síndrome neurológico agudo y transitorio en pacientes tratados con las dosis
elevadas de metotrexato.111 Entre las manifestaciones de este síndrome neurológico, se incluyen
anormalidades del comportamiento, signos sensitivomotores localizados, incluyendo ceguera
transitoria 120y reflejos anormales.111 Se desconoce la causa específica.
Después de la administración de metotrexato por vía intratecal, se podría presentar toxicidad del
sistema nervioso central, según se clasifica a continuación: aracnoiditis química aguda manifestada
como, por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre; mielopatía
subaguda caracterizada, por ejemplo, por paraparesia/paraplejia asociada con la afectación de una o
más raíces de los nervios raquídeos; leucoencefalopatía crónica manifestada, por ejemplo, por
confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma.121 Este tipo de
toxicidad del sistema nervioso central puede ser progresivo e incluso causar la muerte. Hay pruebas
que indican que el uso combinado de radiación craneal y metotrexato por vía intratecal aumenta la
incidencia de leucoencefalopatía. Los signos de neurotoxicidad (irradiación meníngea, paresia
transitoria o permanente, encefalopatía) se deben supervisar después de la administración de
metotrexato.
La administración de metotrexato por vía intratecal e intravenosa también puede causar encefalitis
aguda y encefalopatía aguda con resultado de muerte.122
Se han informado casos de pacientes con linfoma periventricular del sistema nervioso central que
manifestaron hernia cerebral cuando se administró metotrexato por vía intratecal. 123
Se han informado casos de reacciones neurológicas adversas y graves que variaron de dolor de
cabeza a parálisis y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, mayormente en niños y
adolescentes que recibieron metotrexato intratecal de forma concomitante con citarabina
intravenosa.124

Pulmonar: Los síntomas y signos pulmonares, como tos seca no productiva, fiebre, dolor de pecho,
disnea, hipoxemia y un infiltrado en la radiografía de tórax, o una neumonitis inespecífica durante el
tratamiento con metotrexato, pueden ser indicativos de una lesión potencialmente peligrosa y
podrían requerir la interrupción del tratamiento y una investigación exhaustiva. 65, 125, 126 La
neumonitis inducida por metotrexato puede manifestarse con todas las dosis.127 Se debe excluir la
presencia de infecciones (incluyendo neumonía).105, 128 Ver secciones 5 y 13.

Renal: El metotrexato puede causar daño renal y una subsiguiente insuficiencia renal aguda.129 Se
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recomienda un control estricto de la función renal, incluyendo hidratación adecuada, alcalinización
de la orina y medición del metotrexato sérico y de la función renal. Ver sección 3.

Cutáneo: Se han informado casos de reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente mortales,
incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson y
eritema multiforme, en un plazo de días de haberse administrado el metotrexato por vía oral,
intramuscular, intravenosa o intratecal.59, 131, 132, 133, 134 Ver sección 13.
Las lesiones de la psoriasis podrían agravarse debido a la exposición concomitante a la radiación
ultravioleta. Las quemaduras y la dermatitis por radiación podrían volver a manifestarse por el uso
de metotrexato.135
Control de laboratorio

General: Los pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato deben ser estrictamente
controlados para detectar oportunamente los efectos tóxicos.
En la evaluación del valor de referencia, se debe incluir un recuento de sangre completo con
recuento diferencial y recuento de plaquetas; enzimas hepáticas, pruebas de detección del virus de
la hepatitis B o C, 65, 66 pruebas de la función renal; y una radiografía de tórax.

Psoriasis y artritis reumatoide: Durante el tratamiento contra la artritis reumatoide y la soriasis, se
recomienda la supervisión de los siguientes parámetros: hematología al menos una vez al mes,
concentraciones de enzimas hepáticas y función renal cada 1 a 2 meses.136 Durante un tratamiento
antineoplásico, generalmente se recomienda un control más frecuente. Durante la dosis inicial o el
ajuste de la dosis, o bien durante períodos de mayor riesgo de incremento de las concentraciones
sanguíneas de metotrexato (p. ej., deshidratación), también se indica un control más frecuente.95

Pruebas de la función pulmonar: Las pruebas de la función pulmonar podrían ser de utilidad en
casos de enfermedad pulmonar (p. ej., neumonitis intersticial), especialmente si se dispone de las
mediciones del valor de referencia.69

Concentración de metotrexato: El control de las concentraciones séricas de metotrexato puede
reducir considerablemente la mortalidad y la toxicidad al permitir un ajuste de la dosis de
metotrexato y la implementación de medidas de rescate apropiadas.
Los pacientes sometidos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar
concentraciones elevadas o prolongadas de metotrexato y a beneficiarse de un control sistemático
de la concentración del medicamento: p. ej., derrame pleural, ascitis, obstrucción del tubo digestivo,
tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, aciduria, insuficiencia renal.
Algunos pacientes pueden presentar eliminación retardada del metotrexato en ausencia de estas
características. Es importante que los pacientes sean detectados en un plazo de 48 horas puesto que
la toxicidad al metotrexato podría no revertirse si se demora el rescate con leucovorina más de 42 a
48 horas.137
El método de control de las concentraciones de metotrexato varía de institución a instución. Debería
incluir la determinación de una concentración de metotrexato a las 24, 48 o 72 horas, y una
evaluación del índice de reducción de las concentraciones de metotrexato (para determinar el
período de rescate con leucovorina).137
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7.
EMBARAZO
Fertilidad
Se ha reportado que el metotrexato causa deterioro en la fertilidad, oligospermia y disfunción menstrual en
humanos, durante y por un corto período de tiempo luego del cese del tratamiento. 169, 300, 301, 302, 303
El metotrexato puede causar muerte fetal, embriotoxicidad, aborto o efectos teratógenicos cuando se
administra a mujeres embarazadas.53, 54, 55, 56 El metotrexato está contraindicado en pacientes embarazadas
diagnosticadas con psoriasis o artritis reumatoide.54, 55
Las mujeres en edad fértil no deben recibir tratamiento con metotrexato hasta que se haya excluido la
posibilidad de embarazo y deben recibir asesoramiento acerca de los riesgos graves para el feto en caso de
que queden embarazadas mientras reciben tratamiento.56 El embarazo se debe evitar cuando uno de los
miembros de la pareja está recibiendo metotrexato. El intervalo de tiempo óptimo entre la interrupción del
tratamiento con metotrexato y el embarazo todavía no se ha determinado con exactitud. En la bibliografía
publicada, se recomiendan intervalos de tiempo de 3 meses a un año.168, 169, 170, 171
El riesgo de los efectos sobre la reproducción debe discutirse con los pacientes que toman metotrexato,
tanto hombres como mujeres.
8.
LACTANCIA
El metotrexato se ha detectado en la leche de materna humana y está contraindicado durante el la
lactancia. La relación más alta entre la leche materna y la concentración plasmática fue de 0,08:1.172
9.
USO PEDIÁTRICO
La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos se han determinado únicamente en la quimioterapia
contra el cáncer y en la artritis reumatoide juvenil de progresión poliarticular.
Los estudios clínicos publicados que analizaron el uso del metotrexato en niños y adolescentes (es decir,
pacientes de 2 a 16 años) con artritis reumatoide juvenil revelaron una seguridad comparable a la
observada en adultos diagnosticados con artritis reumatoide.31, 32, 33, 34,36, 37, 38, 39, 40 Ver secciones 3, 14 y 18.
Han ocurrido sobredosis por vía intravenosa e intratecal debido a un error en el cálculo de la dosis (sobre
todo en los jóvenes). Se debe prestar especial atención a los cálculos de las dosis (ver sección 3).
Las formulaciones inyectables de metotrexato que contienen alcohol bencílico como preservante no se
recomiendan para la administración en neonatos. El preservante alcohol bencílico ha sido asociado con
eventos adversos graves, incluido el “síndrome de jadeo”, y muerte en pacientes pediátricos.138 Aunque
las dosis terapéuticas normales de este producto usualmente entregan cantidades de alcohol bencílico que
son sustancialmente menores a las reportadas en asociación con el “síndrome de jadeo”, no se conoce la
mínima cantidad de alcohol bencílico que puede producir toxicidad. El riesgo de toxicidad del alcohol
bencílico depende de la cantidad administrada y de la capacidad hepática de desintoxicar el químico. Los
bebés prematuros y de bajo peso pueden ser más propensos a desarrollar toxicidad.298
Se han informado casos de neurotoxicidad grave, frecuentemente caracterizada como convulsiones
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localizadas o generalizadas con un frecuencia mayor imprevista en pacientes pediátricos diagnosticados
con leucemia linfoblástica aguda tratados con metotrexato por vía intravenosa (1 gm/m2).110, 115, 116 Ver
sección 6, Neurológico.
10.
USO GERIÁTRICO
Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con dosis diarias no recomendadas, en lugar de
dosis semanales, especialmente en pacientes geriátricos. Se le debe destacar al paciente que la dosis
recomendada se debe tomar una vez a la semana en casos de artritis reumatoide y psoriasis. (ver sección 3)
11.

INTERACCIONES
Medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)
Los AINEs no deben administrarse antes o simultáneamente con altas dosis de metotrexato, como las que
se utilizan en el tratamiento de osteosarcoma. Se ha informado que la administración simultánea de AINEs
con una terapia de metotrexato de dosis alta eleva y prolonga las concentraciones séricas de metotrexato,
lo que da como resultado muertes por toxicidad gastrointestinal o hematológica grave (incluidas la
supresión de la médula ósea y la anemia aplásica).94, 145 Se ha informado que los AINEs y los salicilatos
reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden incrementar su toxicidad al
aumentar las concentraciones de metotrexato.94, 145, 146 Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se
administran simultáneamente con dosis más bajas de metotrexato.
Al tratar la artritis reumatoide con metotrexato, puede continuarse el uso de aspirina, AINEs o esteroides
de dosis baja.
La posibilidad de aumento de la toxicidad con el uso simultáneo de AINEs, incluidos los salicilatos, no se
ha explorado completamente. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden al
metotrexato. El uso combinado de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o
agentes citotóxicos no se ha estudiado y puede aumentar la incidencia de efectos adversos. A pesar de las
posibles interacciones, los estudios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide en general han
incluido el uso concurrente de pautas posológicas constantes de AINEs, sin dificultad.81 Sin embargo, las
dosis de metotrexato utilizadas en la artritis reumatoide (7,5 a 15 mg/semana) son algo más bajas que las
dosis utilizadas en la psoriasis, y las dosis más altas podrían provocar una toxicidad inesperada. No se ha
estudiado la administración combinada de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina,
sulfasalazina y puede incrementar la incidencia de efectos adversos.

Leflunomida
El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia.164
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
Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas
El metotrexato está parcialmente unido a albúmina sérica, y la toxicidad puede aumentar debido al
desplazamiento por otros medicamentos altamente afines, como sulfonilureas, ácido aminobenzoico,
salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas, algunos antibióticos como penicilinas, tetraciclinas,
pristinamicina, probenecid, y cloranfenicol.26, 146, 148, 149, 162, 163, 304, 305, 306
Probenecid
El transporte por los túbulos renales disminuye con probenecid; el uso de metotrexato con este
medicamento debe controlarse cuidadosamente.163

Penicilinas y sulfonamidas
Las penicilinas y las sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; se ha observado
toxicidad hematológica y gastrointestinal en combinación con dosis altas y bajas de metotrexato.147, 163

Ciprofloxacino
El transporte por los túbulos renales disminuye con ciprofloxacino; el uso de metotrexato con este
medicamento debe controlarse cuidadosamente.306

Antibióticos orales
Los antibióticos orales, como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no
absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación
enterohepática por la inhibición de la flora intestinal y la supresión del metabolismo de metotrexato por
bacterias.148, 149
Se ha informado que la trimetoprima y el sulfametoxazol rara vez aumentan la supresión de la médula
ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por la secreción tubular reducida o el efecto
antifolato aditivo.150, 151, 152, 153, 154, 155, 163
La administración concomitante de la pirimetamina antiprotozoaria puede incrementar los efectos tóxicos
del metotrexato debido a un efecto antifolato aditivo.19

Agentes quimioterapéuticos
Puede observarse mejora de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en
combinación con un quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ej., cisplatino). 139, 140, 141, 142, 143
L-asparaginasa: Se reportó la administración de L-asparaginasa para antagonizar el efecto del MTX.144
Mercaptopurina
El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, la combinación de
metotrexato y mercaptopurina puede requerir ajuste de dosis.308, 309

Hepatotoxinas
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No se ha evaluado el potencial de aumento de hepatotoxicidad cuando se administra metotrexato con otros
agentes hepatótoxicos. Sin embargo, se ha informado hepatotoxicidad en esos casos. Por lo tanto, los
pacientes que reciben terapia concomitante con metotrexato y otro agente hepatotóxico potencial (por
ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben controlarse cuidadosamente por posible
aumento del riesgo de hepatotoxicidad.156, 157, 158, 159, 160, 161

Teofilina
El metotrexato puede disminuir la eliminación de teofilina; se debe controlar la concentración de teofilina
cuando se utiliza simultáneamente con metotrexato.165, 166, 167

Vitaminas
Las preparaciones de vitamina que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir las respuestas
al metotrexato administrado sistémicamente;162 sin embargo, estados de deficiencia de folato pueden
aumentar la toxicidad del metotrexato. Las altas dosis de leucovorina pueden disminuir la eficacia del
metotrexato administrado por vía intratecal.162

Leucovorina
Estudios preliminares en animales y humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina
administrada por vía intravenosa entran en el LCF principalmente como 5-metiltetrahidrofolato y, en
humanos, permanecen 1 a 3 órdenes de magnitud más bajos que las concentraciones usuales de
metotrexato después de la administración intratecal.

Radioterapia
El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de
tejido blando y osteonecrosis.72, 73

Citarabina
El metotrexato intratecal administrado simultáneamente con citarabina IV puede aumentar el riesgo de
eventos adversos neurológicos severos, como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios cerebrovasculares. Ver sección 6, Neurológico.124

Inhibidores de la bomba de protones
La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con metotrexato puede
disminuir el aclaramiento de metotrexato ocasionando niveles plasmáticos elevados de metotrexato con
signos y síntomas clínicos de toxicidad por metotrexato. Si es posible debe evitarse la administración
concomitante de IBP con altas dosis de metotrexato y se debe tener precaución en pacientes con
insuficiencia renal.130

Anestesia con óxido nitroso
El uso de la anestesia con óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato sobre el metabolismo del folato,
produciendo mielosupresión severa e impredecible y estomatitis. Este efecto puede reducirse mediante la
administración del tratamiento de rescate con ácido folínico.90
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
Amiodarona
La administración de amiodarona a pacientes que reciben el tratamiento con metotrexato para psoriasis ha
inducido lesiones cutáneas ulceradas.90

Concentrado de hematíes
Se debe tener cuidado cuando se administran al mismo tiempo el concentrado de hematíes y el
metotrexato: los pacientes que recibieron una infusión de metotrexato durante 24 h y transfusiones
posteriores presentaron una toxicidad elevada, probablemente como resultado de altas concentraciones
séricas prolongadas de metotrexato.90

Diuréticos
La supresión de la médula ósea y la disminución de los niveles de folato se han descripto en la
administración concomitante de triamtereno y metotrexato.284

Tratamiento de psolareno más luz ultravioleta (PUVA)
Se ha reportado cáncer de piel en algunos pacientes con psoriasis o micosis fungoide (un linfoma cutáneo
de células T) que recibían un tratamiento concomitante con metotrexato más PUVA (metoxaleno y luz
ultravioleta).90
12.
EFECTOS EN ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN Y RENDIMIENTO
Algunos de los efectos informados en la sección 13, (p. ej., mareos, fatiga), podrían influenciar en la
capacidad para conducir o utilizar máquinas.
13.
REACCIONES ADVERSAS 83, 173
En general, la incidencia y la gravedad de efectos secundarios agudos están relacionadas con la dosis y la
frecuencia de administración. Se deben consultar otras secciones relevantes al buscar información acerca
de las reacciones adversas con metotrexato.
Entre las reacciones adversas informadas con más frecuencia se incluyen estomatitis ulcerativa,
leucopenia, náuseas y distrés abdominal. Otros efectos adversos informados con frecuencia son malestar,
fatiga indebida, escalofríos y fiebre, mareos y disminución de la resistencia a la infección. Ulceraciones de
la mucosa oral son generalmente los primeros signos de toxicidad.
A continuación se incluyen otras reacciones adversas que se han informado con metotrexato por sistema
orgánico. En el marco de la oncología, el tratamiento concomitante y la enfermedad subyacente hacen que
una atribución específica a una reacción al metotrexato sea difícil. Ver sección 6 para las referencias
específicas de importancia médica y los eventos a largo plazo incluidos aquellos posteriores al tratamiento
a largo plazo o de altas dosis acumuladas (p. ej., toxicidad hepática).
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CDS Versión 1.0
Las reacciones adversas se incluyen en la Tabla en las categorías de frecuencia de CIOMS:
Muy comunes:
Frecuentes:
Poco frecuentes:
Raras:
Muy raras:
 10%
 1% y < 10%
 0,1% y  1%
 0,01% y  0,1%
 0,01%
Clasificación por órganos y
sistemas
Infecciones e infestaciones
Reacciones adversas (ver secciones 5, 6 — Toxicidad de
sistemas y órganos para encontrar un análisis más extenso)
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fatales
Sepsis 175, 176
Infecciones,175 incluyendo, neumonía por Pneumocystis
carinii, nocardiosis, histoplasmosis, criptococosis, herpes
zóster,177 hepatitis por h. simple, h. simple diseminado, sepsis
fatal,176 infección por citomegalovirus, incluyendo neumonía
citomegaloviral178, reactivación de la infección de hepatitis B
66
, empeoramiento de la infección de hepatitis C65
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)
Poco frecuentes
Raros
Linfoma,179 incluyendo linfoma reversible
Muy raros
Síndrome de lisis tumoral (solo administración parenteral)
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Anemia, hematopoyesis suprimida, trombocitopenia
Anemia aplásica44, 45
Linfadenopatía y trastornos linfoproliferativos (incluyendo
reversibles),181 pancitopenia,84 neutropenia,85
agranulocitosis,180 eosinofilia, 182 leucopenia, anemia
megaloblástica
Trastornos del sistema inmunitario
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Reacciones anafilactoides 183
Hipogamaglobulinemia 184
Trastornos del metabolismo y nutrición
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Diabetes 185
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Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes
Raros
Alteración del estado de ánimo 186, disfunción cognitiva
transitoria187
Muy raros
Trastornos del sistema nervioso
Comunes
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Parestesia 188
Convulsiones (solo administración parenteral),
encefalopatía/leucoencefalopatía (solo administración
parenteral), dolor de cabeza, hemiparesia
Somnolencia, paresia, problema del habla, incluyendo
disartria y afasia 189, 190, 191, 192, 193, 194 leucoencefalopatía (solo
administración oral)
Sensaciones craneanas inusuales
Aumento de la presión del LCR, neurotoxicidad, aracnoiditis,
paraplejia, estupor, mareos
Trastornos oculares
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Visión borrosa, cambios visuales serios de etiología
desconocida 195
Conjuntivitis, ceguera transitoria/pérdida de la visión 120
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Hipotensión 195
Derrame pericárdico, pericarditis
Trastornos vasculares
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Eventos tromboembólicos (incluyendo tromboflebitis,
trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa
profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa retiniana 196
Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Poco frecuentes
Neumonitis intersticial (incluyendo fallecimientos), derrame
pleural 67
Raros
Faringitis, fibrosis respiratoria 197, 198
Muy raros
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Frecuencia indeterminada Alveolitis 199, enfermedad crónica intersticial pulmonar,
disnea, dolor torácico, hipoxia, tos
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Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Anorexia, diarrea, estomatitis, vómitos, pancreatitis
Enteritis 195, ulceración y sangrado gastrointestinal, gingivitis
195
, melena
Hematemesis 195
Perforación intestinal, peritonitis no infecciosa174, glositis,
náuseas
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Elevaciones de la enzima hepática
Hepatitis aguda, fibrosis crónica y cirrosis, hepatotoxicidad
Disminución en la albúmina sérica 195
Falla hepática 213
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis
epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
Acné, equimosis, eritema multiforme, erupción eritematosa,
nodulosis, erosión dolorosa de placas psoriásicas,133, 153, 202, 203,
204, 205, 206
fotosensibilidad, cambios pigmentarios, prurito,
ulceración cutánea, urticaria
Forunculosis, telangiectasia
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas
sistémicos,174 dermatitis, petequias
Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Artralgia/mialgia, osteoporosis, fracturas de estrés 207, 208, 209,
210, 211, 212, 213, 214
Osteonecrosis
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Nefropatía severa, insuficiencia renal
Disuria 195
Azotemia, cistitis, hematuria
Proteinuria 215
Embarazo, puerperio y afecciones perinatales
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Defectos fetales
Aborto 57
Muerte fetal 169, 216, 217, 218, 219
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Trastornos del sistema reproductivo y de mamas
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada
Disfunción menstrual
Ovogénesis/espermatogénesis defectuosa, impotencia,
infertilidad, pérdida de la libido, oligospermia transitoria,
descarga vaginal
Disfunción urogenital
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Poco frecuentes
Raros
Muy raros
Frecuencia indeterminada

Muerte súbita 195
Pirexia, escalofríos, malestar general, fatiga
Eventos adversos en estudios de ARJ (artritis reumatoidea juvenil)
La incidencia aproximada de reacciones adversas informadas en pacientes pediátricos con ARJ tratados
con dosis orales semanales de metotrexato (5 a 20 mg/m2/semana o 0,1 a 1,1 mg/kg/semana), fue la
siguiente (prácticamente todos los pacientes estaban recibiendo medicamentos antiinflamatorios no
esteroides concomitantes y algunos también estaban recibiendo dosis bajas de corticosteroides): pruebas
de la función hepática elevada, 14%; reacciones gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos, diarrea),
11%; estomatitis, 2%; leucopenia, 2%; dolor de cabeza, 1,2%; alopecia, 0,5%; mareos, 0,2%; y erupción,
0,2%.31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 220, 221, 222, 223, 224A pesar de que hay experiencia con dosis de hasta 30 mg/m2/semana
en ARJ, los datos publicados para dosis superiores a 20 mg/m2/semana son demasiado limitados como
para proporcionar estimaciones confiables de índices de reacciones adversas.
14.
SOBREDOSIS
En la experiencia posterior a la comercialización, la sobredosis con metotrexato generalmente ha ocurrido
con administración oral e intratecal 225, 226, 227, 228 aunque también se han informado sobredosis intravenosas
e intramusculares.
Los informes de sobredosis indican administración diaria accidental en lugar de semanal (dosis únicas o
divididas). Los síntomas comúnmente informados después de la sobredosis oral incluyen aquellos
síntomas y signos informados en dosis farmacológicas, en particular reacciones hematológicas y
gastrointestinales. Entre algunos ejemplos se incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia,
supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración bucal, náuseas, vómitos, ulceración
gastrointestinal y sangrado gastrointestinal.70, 229 En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido
informes de fallecimiento después de la sobredosis crónica en la autoadministración de la dosis para
artritis reumatoide y psoriasis (ver sección 3 y 6). En estos casos, también se informaron eventos como
sepsis o shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.70, 229
Los síntomas de sobredosis intratecal en general son síntomas del sistema nervioso central (SNC), que
incluyen dolor de cabeza, náuseas y vómitos, ataque o convulsión y encefalopatía tóxica aguda. En
algunos casos, no se informaron síntomas.225, 226 Ha habido informes de fallecimiento después de la
sobredosis intratecal. En estos casos, también se ha informado hernia cerebelar asociada con aumento de
la presión intracraneal y encefalopatía tóxica aguda.227, 228
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
Tratamiento recomendado
Se ha indicado que la leucovorina disminuye la toxicidad y contrarresta el efecto de sobredosis de
metotrexato administradas de manera inadvertida. La administración de leucovorina debe comenzar tan
pronto como sea posible. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y el
inicio con leucovorina, disminuye la efectividad de la leucovorina para contrarrestar la toxicidad. El
control de la concentración sérica de metotrexato es fundamental para determinar la dosis óptima y la
duración del tratamiento con leucovorina.
En los casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y la alcalinización urinaria para
prevenir la precipitación de metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales.230 No se ha demostrado
que la hemodiálisis estándar ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato.219 Sin
embargo, se ha informado aclaramiento de metotrexato eficaz con hemodiálisis intermitente aguda con
dializador de alto flujo.232
La sobredosis intratecal accidental puede requerir soporte sistémico intensivo, leucovorina sistémica de
alta dosis, diuresis alcalina y drenaje rápido del LCF y perfusión ventriculolumbar. 225, 226, 227, 228
Hay informes de casos publicados de tratamiento con carboxipeptidasa G2 intravenosa y oral para
promover el aclaramiento de metotrexato en casos de sobredosis.233, 234, 235, 236
15.
MECANISMO DE ACCIÓN
El metotrexato (ácido 4-amino-10-metil fólico) es un antimetabolito y un análogo del ácido fólico. El
medicamento ingresa a las células por medio de un sistema de transporte activo para folatos reducidos y,
debido a una unión relativamente irreversible, el metotrexato inhibe la reductasa del ácido dihidrofólico.
Los dihidrofolatos deben ser reducidos por esta enzima a tetrahidrofolatos antes de que puedan ser
utilizados como transportadores de grupos de un carbono en la síntesis de los nucleótidos de purina y
timidilato.144 Por lo tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis de ADN, la reparación, y la replicación
celular. La afinidad de la dihidrofolato reductasa por el metotrexato es mucho mayor que su afinidad por
el ácido fólico o el dihidrofólico y, por lo tanto, incluso muy grandes cantidades de ácido fólico
administradas simultáneamente no revertirán los efectos del metotrexato. El medicamento también parece
causar un aumento en la desoxiadenosina trifosfato intracelular, que se cree que inhibe la reducción de
ribonucleótidos y la ligasa polinucleótida, una enzima que interviene en la síntesis y reparación del
ADN.287, 297
El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa. Los dihidrofolatos deben reducirse a tetrahidrofolatos
con esta enzima antes de poder utilizarse como portadores de grupos de un carbono en la síntesis de
nucleótidos de purina y timidilato. Por lo tanto, el metotrexato interfiere con la síntesis, la reparación y la
replicación celular del ADN. Los tejidos de proliferación activa, como las células malignas, la médula
ósea, las células fetales, la mucosa bucal e intestinal y las células de la vejiga urinaria son, en general, más
sensibles a este efecto del metotrexato. Debido a un aumento de la proliferación celular el metotrexato
puede afectar el crecimiento maligno sin daños irreversibles a los tejidos normales.
En la psoriasis, el índice de producción de células epiteliales en la piel aumenta considerablemente con
respecto a la piel normal. Este diferencial en los índices de proliferación es la base del uso de metotrexato
para controlar el proceso psoriásico.237
El metotrexato en altas dosis, seguido de rescate de leucovorina, se utiliza como parte del tratamiento de
pacientes con osteosarcoma no metastásico.238 La justificación original para la terapia con altas dosis de
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metotrexato está basada en el concepto de rescate selectivo de tejidos normales con leucovorina.
Evidencia más reciente sugiere que las dosis altas de metotrexato también pueden vencer la resistencia al
metotrexato causada por transporte activo deficiente, afinidad disminuida del ácido dihidrofolato
reductasa por el metotrexato, aumento en los niveles del ácido dihidrofolato reductasa como resultado de
la amplificación de los genes o disminución en la poliglutamación del metotrexato. El mecanismo de
acción real es desconocido.
En el tratamiento de la artritis reumatoide, el mecanismo de acción preciso del metotrexato es
desconocido. El metotrexato se utiliza como monoterapia, así como en combinación con otras
intervenciones. 239El metotrexato está clasificado como medicamento antirreumático modificador de la
enfermedad (DMARD) en el tratamiento de la artritis reumatoide. 240
16.
FARMACOCINÉTICA
Absorción
La absorción rápida y completa se obtiene luego de la administración intramuscular y los niveles séricos
máximos se alcanzan dentro de las 0,5 a 2 horas. En adultos, la absorción por vía oral parece ser
dependiente de la dosis. Los niveles séricos máximos se alcanzan dentro de una a dos horas.241 En dosis de
30 mg/m2 o menores, el metotrexato es generalmente bien absorbido con una biodisponibilidad media de
alrededor del 60%. La absorción de dosis mayores a 80 mg/m2 es considerablemente menor, posiblemente
debido a un efecto de saturación.
Sin embargo, se ha observado una variabilidad en la absorción de metotrexato en sujetos que reciben
tratamiento por vía oral debido a una denudación epitelial, cambios en la motilidad y alteraciones de la
flora intestinal inducidas por medicamentos.248 Los niveles séricos máximos alcanzables luego de la
administración oral son ligeramente menores a los observados después de una inyección intramuscular,
estos valores máximos se alcanzan dentro de 1 a 4 horas luego de la administración oral.
En adultos, la absorción oral parece ser dependiente de la dosis. Las concentraciones séricas máximas se
alcanzan dentro de una a dos horas.241 En dosis de 30 mg/m2 o menos, en general el metotrexato se
absorbe bien dentro de una biodisponibilidad media de alrededor del 60%. La absorción de dosis
superiores a 80 mg/m2 es significativamente más baja, posiblemente debido a un efecto de saturación.
En pacientes pediátricos leucémicos, la absorción oral de metotrexato también parece ser dependiente de
la dosis y se ha informado que varía ampliamente (23% a 95%).242, 243, 244, 245, 246, 247, 248Se ha informado una
diferencia de veinte veces entre las concentraciones máximas más altas y más bajas (C máx : 0,11 a 2,3
micromolares después de una dosis de 20 mg/m2).248 También se ha observado una variabilidad
interindividual significativa en la concentración de tiempo hasta el pico (T máx : 0.67 a 4 horas después de
una dosis de 15 mg/m2) y la fracción de dosis absorbida. Se ha informado que la absorción de dosis
superiores a 40 mg/m2 es significativamente inferior a la de las dosis más bajas.243, 244, 245
Al igual que en los pacientes pediátricos leucémicos, se ha informado una variabilidad interindividual
amplia en las concentraciones plasmáticas de metotrexato en pacientes pediátricos con ARJ.222, 249 Después
de la administración oral de metotrexato en dosis de 6,4 a 11,2 mg/m2/semana en pacientes pediátricos con
ARJ, las concentraciones séricas medias fueron de 0,59 micromolares (rango de 0,03 a 1,40) en 1 hora,
0,44 micromolares (rango de 0,01 a 1,00) en 2 horas y 0,29 micromolares (rango de 0,06 a 0,58) en 3
horas222. En pacientes pediátricos que reciben metotrexato por leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30
mg/m2) o por ARJ (3,75 a 26,2 mg/m2), se ha informado que la media vida terminal varía entre 0,7 y 5,8
horas o 0,9 a 2,3 horas, respectivamente.223, 237, 241, 245, 246, 250
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Distribución
Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución inicial es de aproximadamente 0,18
L/kg (18% del peso corporal) y el volumen de distribución en el estado estacionario es de
aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% del peso corporal).251, 252 El metotrexato compite con folatos
reducidos por el transporte activo a través de las membranas celulares por medio de un solo proceso de
transporte activo mediado por transportadores. A concentraciones séricas superiores a 100 micromolares,
la difusión pasiva se convierte en una vía principal por medio de la cual se pueden lograr concentraciones
intracelulares eficaces. El metotrexato en suero está unido a proteínas en aproximadamente un 50%.241, 253,
254, 287
El metotrexato se distribuye ampliamente en los tejidos corporales con concentraciones más altas en
los riñones, la vesícula biliar, el bazo, el hígado y la piel. El metotrexato no penetra la barrera del
líquido cefalorraquídeo-sanguínea en cantidades terapéuticas cuando se administra por vía oral o
parenteral.137
Las concentraciones elevadas del medicamento en el LCR pueden alcanzarse mediante la
administración intratecal.254
El metotrexato no penetra la barrera de sangre-líquido cefalorraquídeo en cantidades terapéuticas
cuando se administra por vía oral o parenteral. Pueden obtenerse altas concentraciones de LCF del
medicamento por administración intratecal.254
En perros, las concentraciones de líquido sinovial después de dosis orales fueron más altas en
articulaciones inflamadas que no inflamadas. Aunque los salicilatos no interfirieron con esta
penetración, el tratamiento previo con prednisona redujo la penetración en articulaciones inflamadas
hasta el nivel de las articulaciones normales.255
Metabolismo
A bajas dosis, el metotrexato parece no sufrir un metabolismo considerable, luego de un tratamiento de
altas dosis el metotrexato sufre un metabolismo hepático e intracelular a formas de poliglutamatos que
pueden volverse a convertir a metotrexato mediante enzimas hidrolasas.18, 246
Después de la absorción, el metotrexato sufre un metabolismo hepático e intracelular a formas
poliglutamadas que pueden volver a convertirse en metotrexato por enzimas hidrolasas.18, 246 Estos
poliglutamatos funcionan como inhibidores de dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa. Pueden
permanecer pequeñas cantidades de poliglutamatos de metotrexato en tejidos durante períodos
prolongados. La retención y la acción prolongada del medicamento de estos metabolitos activos varían
entre diferentes células, tejidos y tumores. Una pequeña cantidad del metabolismo a 7-hidroximetotrexato
puede ocurrir a dosis comúnmente recetadas. La acumulación de este metabolito puede volverse
significativa a las dosis altas utilizadas en sarcoma osteogénico.246 La solubilidad acuosa del 7hidroximetotrexato es 3 a 5 veces más baja que el compuesto original.248 El metotrexato se metaboliza
parcialmente a través de la flora intestinal después de la administración oral.246
Vida media: La vida media terminal informada para el metotrexato es de aproximadamente tres a diez
horas en pacientes que reciben tratamiento por psoriasis, artritis reumatoide o terapia antineoplásica de
dosis baja (menos de 30 mg/m2).234, 236 En pacientes que reciben altas dosis de metotrexato, la Vida
media terminal es de ocho a quince horas.
En pacientes pediátricos que reciben metotrexato por leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m2) o
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por ARJ (3,75 a 26,2 mg/m2), se ha informado que la vida media terminal varía entre 0,7 y 5,8 horas o
0,9 a 2,3 horas, respectivamente.223, 242, 246, 247, 256
Eliminación
La excreción renal es la principal vía de eliminación y depende de la dosis y de la vía de administración.
Con administración IV, entre el 80% y el 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina
dentro de las 24 horas. Hay excreción biliar limitada que representa el 10% o menos de la dosis
administrada. Se ha propuesto recirculación enterohepática del metotrexato.
La excreción renal ocurre por filtración glomerular y secreción tubular activa.257, 258 Se ha observado
eliminación no lineal debido a la saturación de la reabsorción tubular renal en pacientes psoriásicos con
dosis de entre 7,5 y 30 mg.63 El deterioro de la función renal, así como el uso simultáneo de medicamentos
como ácidos orgánicos débiles que también ejercen secreción tubular, pueden aumentar marcadamente las
concentraciones séricas de metotrexato.257 Se ha informado una excelente correlación entre el
aclaramiento de metotrexato y el aclaramiento de creatinina endógena.
El promedio de aclaramiento total es de 12 L/h, pero existe una amplia variabilidad entre individuos, el
retraso en el aclaramiento del medicamento ha sido identificado como uno de los principales factores
responsables de la toxicidad del medicamento.259 Los niveles de aclaramiento de metotrexato pueden
variar ampliamente y en general disminuyen en dosis más altas.,259 Se ha identificado eliminación
retardada del medicamento como uno de los principales factores responsables de toxicidad del
metotrexato. Se ha postulado que la toxicidad del metotrexato en tejidos normales depende más de la
duración de la exposición al medicamento que de la concentración máxima alcanzada. Cuando un paciente
tiene eliminación retardada del medicamento debido a una función renal comprometida, un derramen en
tercer espacio u otra causa, las concentraciones séricas de metotrexato pueden permanecer elevadas
durante períodos prolongados.
El potencial de toxicidad de los regímenes de dosis altas o de excreción retardada se reduce con la
administración de leucovorina cálcica durante la fase final de la eliminación plasmática de metotrexato.
Efectos de los alimentos
La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía oral no se reduce por los alimentos y el
metotrexato puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.260, 261, 262, 263
17.
DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA
La DL 50 intraperitoneal del metotrexato fue de 94 y de 6 a 25 mg/kg para ratones y ratas264,
respectivamente. La DL 50 del compuesto en ratas fue de 180 mg/kg.264 La tolerancia del metotrexato en
ratones aumenta con la edad.265 En perros, la dosis intravenosa de 50 mg/kg fue mortal.265 Los objetivos
principales luego de una única dosis fueron el sistema hemolinfopoyético y el tracto gastrointestinal
(GI).265
Los efectos tóxicos luego de la administración reiterada de metotrexato se investigaron en ratones265 y
ratas.266 El principal objetivo del metotrexato en las especies animales mencionadas anteriormente fueron
el sistema hemolinfopoyético, el tracto GI, los pulmones, el hígado, los riñones, los testículos y la piel. La
tolerancia de los ratones a dosis crónicas de metotrexato aumentó con la edad.
El metotrexato se ha evaluado en una cantidad de estudios en animales para investigar el potencial
carcinogénico con resultados no concluyentes.267 A pesar de que hay evidencia de que el metotrexato
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causa daño cromosómico en células somáticas animales y en células de médula ósea humanas, la
significancia clínica sigue siendo incierta.268, 269
18.
COMPATIBILIDADES E INCOMPATIBILIDADES
Se ha informado una incompatibilidad con el metotrexato y el fosfato sódico de prednisolona. La
incompatibilidad con fluorouracilo informada anteriormente ha sido cuestionada, y estudios posteriores
documentados en la literatura indican que el metotrexato y la citarabina son física y químicamente estables
en mezclas de administración intravenosa en un rango de concentraciones y en una variedad de vehículos
típicos. Se ha informado que una mezcla de metotrexato sódico con citarabina y succinato sódico de
hidrocortisona en varios líquidos de infusión fue visualmente compatible por al menos 8 horas a 25 ºC,
aunque ocurrió precipitación cuando se almacenó por varios días. En reglas generales, se debe asegurar la
compatibilidad de cualquier producto medicinal mezclado con metotrexato antes de ser administrado al
paciente. Las interacciones medicamentosas se describen en la sección 4.5.
19.
MANIPULACIÓN
Las personas que tienen contacto con medicamentos contra el cáncer o que trabajan en áreas donde se
utilizan estos medicamentos pueden quedar expuestas a estos agentes en el aire o a través del contacto
directo con objetos contaminados. Los posibles efectos en la salud pueden reducirse a través del
cumplimiento de los procedimientos institucionales, las pautas publicadas y las regulaciones locales
sobre preparación, administración, transporte y desecho de medicamentos peligrosos. No hay un
acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las pautas sean necesarios o
adecuados. 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283
20.
LISTA DE EXCIPIENTES
METOTREXATO Comprimidos 2,5 mg: Almidón de maíz, Almidón pregelatinizado, Celulosa
microcristalina, Estearato de magnesio, Lactosa monohidrato, Polisorbato 80.
METOTREXATO Solución Inyectable 50 mg/2 mL: Cloruro de sodio, Hidróxido de sodio, Agua para
inyección, c.s.
METOTREXATO Solución Inyectable 500 mg/20 mL: Cloruro de sodio, Hidróxido de sodio, Agua para
inyección, c.s
21.
ALMACENAMIENTO Y VIDA ÚTIL
METOTREXATO Comprimidos 2,5 mg: 36 meses a no más de 25°C, protegido de la luz
METOTREXATO Solución Inyectable 50 mg/2 mL: 24 meses a no más de 25°C.
METOTREXATO Solución Inyectable 500 mg/20 mL: 24 meses a no más de 25°C.
Pfizer Chile S.A.
Depto. Médico.
Cerro el Plomo 5680, Torre 6, Piso 16, Las Condes.
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Documento de referencia utilizado para la actualización CDS Versión N° 1.0
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