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OSTEOPOROSIS: Falla de
tratamiento, definición y factores
de riesgo.
Prof. Dra. Carla A. Gobbi
Prof. Adj. De la Cátedra de Medicina
II. Hospital Córdoba.
Reumatóloga del Sanatorio Allende
OSTEOPOROSIS: Concepto e
importancia
La osteoporosis es una enfermedad crónica y
progresiva caracterizada por la por la disminución
de la masa ósea y el deterioro de la
microarquitectura, conduciendo a un incremento
en la fragilidad ósea y como consecuencia un
aumento en el riesgo de fracturas.
Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. US Department of Health and Human
Services, Washington DC, 2004.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis
prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285:785–795.
Se estima que se produjeron en el mundo 9
millones de nuevas fracturas relacionadas a
osteoporosis en el año 2000 y que tanto como 75
millones de personas en Estados Unidos, Europa y
Japón están afectados por osteoporosis.
Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with
osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006;17:1726–1733.
Osteoporosis: Valoración de la eficacia
del tratamiento
• La respuesta al tratamiento es el objetivo para
cualquier enfermedad y tratamiento
• Evento clínico en osteoporosis: Fractura
• El éxito del tratamiento sería evitar la fractura
cuando el tratamiento comenzó.
• Pero……
•
•
•
•
¿Existe la falla terapéutica en osteoporosis?
¿Cuáles son los factores de riesgo?
¿Cómo medimos la eficacia del tratamiento?
¿Cómo podemos mejorar el tratamiento de
nuestros pacientes si determinamos que sufren
una falla terapéutica?
•
•
•
•
¿Existe la falla terapéutica en osteoporosis?
¿Cuáles son los factores de riesgo?
¿Cómo medimos la eficacia del tratamiento?
¿Cómo podemos mejorar el tratamiento de
nuestros pacientes si determinamos que sufren
una falla terapéutica?
• La medicación solo reduce el riesgo de fractura en
un 70% para fracturas vertebrales, 20% para
fracturas no vertebrales, y 40% para fracturas de
cadera, dependiendo de la droga.
Ettinger B. JAMA. 1999;282(7):637–45.
Levis S, FIT Research Group. J Am Geriatr Soc. 2002;50(3):409–15.
Watts NB J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):542–9.
Mackey J Bone Miner Res. 2011;26(10): 2411–8.
Silverman SL, J Bone Miner Res. 2008;23(12): 1923–34.
Black DM. N Engl J Med. 2007;356(18):1809–22.
Cummings SR, N Engl J Med. 2009;361(8):756–65.
Respuesta inadecuada: Concepto
• 1. Respuesta inadecuada—Incidente de Fractura
y disminución de la DMO más del 2%.
• 2. Posible respuesta inadecuada—incidente de
fractura o disminución en la DMO mayor al 2%.
• 3. Respuesta adecuada: no fractura y no
disminución de la DMO mayor a un 2%.
Todas estas consideraciones están basadas en pacientes con buena
compliance quienes estén bajo tratamiento por un mínimo de un año.
Falla de tratamiento
• Si se producen dos o más fracturas durante el
tratamiento.
• Si en las determinaciones seriales de los
marcadores de remodelación no son suprimidos
por los anti reabsortivos
• Si la DMO continua en disminución.
Hipótesis: en caso de enfermedad avanzada, con severo daño estructural, los
antiresortivos no podrían restaurar el hueso de manera de que tenga competencia
mecánica completa en un período de tiempo suficiente para transformarlo en
resistente a la fractura.
Estudio de corte transversal
Mujeres en tratamiento 1- 5 años
Factores asociados a inadecuada
respuesta al tratamiento.
•
•
•
•
Historia de fracturas previas
Dos o más caídas en el año previo
Baja densidad mineral ósea
25 OH vitamina D
Díez Pérez. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 4, April 2012, pp 817–
824
•
•
•
•
¿Existe la falla terapéutica en osteoporosis?
¿Cuáles son los factores de riesgo?
¿Cómo medimos la eficacia del tratamiento?
¿Cómo podemos mejorar el tratamiento de
nuestros pacientes si determinamos que sufren
una falla terapéutica?
Valoración clínica de la respuesta al
tratamiento.
• DMO
• Laboratorio
• Clínica: Fracturas
Laboratorio: Marcadores de
reabsorción y de formación
• El tratamiento con drogas antireabsortivas está asociado
con una disminución temprana en los marcadores de
reabsorción y tardía en los de formación.
• Para teriparatide el principal indicador de respuesta es el
índice de formación ósea.
• A mayor disminución de los marcadores de turnover
mayor reducción en el riesgo de fracturas.
• La no respuesta de los marcadores podría ser
considerada como falla a la respuesta del tratamiento.
• Se recomiendan el Telopéptido C del colágeno
tipo I (BCTX) y el propéptido amino terminal del
procolágeno tipo 1 sérico (PINP) como
marcadores de referencia.
• El cambio mínimo significativo debería ser un
25%
Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, for the IOF-IFCC Bone Marker
StandardsWorking Group et al (2011) Markers of bone turnover for the prediction
of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international
reference standards. Osteoporos Int 22:391–420
•
•
•
•
¿Existe la falla terapéutica en osteoporosis?
¿Cuáles son los factores de riesgo?
¿Cómo medimos la eficacia del tratamiento?
¿Cómo podemos mejorar el tratamiento de
nuestros pacientes si determinamos que sufren
una falla terapéutica?
VALORACIÓN CLÍNICA DE LA RESPUESTA
AL TRATAMIENTO
• En un paciente que recibe tratamiento en quién no se ha detectado nuevas
fracturas, la DMO se ha incrementado y los marcadores óseos han
disminuído con el tratamiento anti reabsortivo, se atenua el riesgo de
fractura y el tratamiento debería continuarse.
• Si estos objetivos no se logran en un año de tratamiento, la modificación del
mismo debería considerarse.
• Debe realizarse una revisión de la adherencia, la cual es la razón más
probable de pobre respuesta y la búsqueda de causas ocultas de ostoporosis
secundaria.
Adami S, Isaia G, Luisetto G et al (2006) Fracture incidence and characterization in patients on osteoporosis
treatment: the ICARO study. J Bone Miner Res 21:1565–1570
Díez-Pérez A, Olmos JM, Nogués X et al (2012) Risk factors for prediction of inadequate response to antiresorptives. J
Bone Miner Res 27:817–824
Si no hay mala adherencia ni
osteoporosis secundaria, entonces…
• Se debería cambiar el tratamiento si:
(1) Se producen dos o más fracturas por fragilidad.
(2) Se produce una fractura y elevado valor sérico de
βCTX o PINP basal que no se reduce
significativamente con el tratamiento, una
significativa disminución de la DMO o ambos.
(3) Ambos disminuciones no significativas en el
βCTX or PINP y una significativa disminución en
la DMO
DENOSUMAB: MECANISMO DE
ACCIÓN.
La disminución de estrógeno aumenta el
Ligando RANK: aumento de la resorción ósea
Ligando RANK
Precursores de
osteoclastos
RANK
Osteoclasto
diferenciado
OPG
Disminución
de estrógeno
Osteoclastos
activados
Osteoblastos
30
1. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 2. Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613–635.
DENOSUMAB se une al Ligando RANK e inhibe formación, función y
supervivencia de OC
Precursor
Osteoclasto
2
Denosumab
previene la unión
RANKL/RANK
RANK Ligand
3
Denosumab inhibe
la formación de OC
RANK
OPG
Denosumab
4
1
Denosumab inhibe
la función y
sobrevida de OC
Osteoclasto
diferenciado
Denosumab se
une a RANKL
y lo inhibe
Osteoblastos
Prolia® (denosumab) prescribing information,.
©2012 Amgen Inc. All rights reserved.
Osteoclasto activado
Bisfosfonatos se unen al hueso e
inhiben a los OC en la superficie
Precursores
de OC
RANK Ligand
RANK
OC
diferenciados
1
Osteoblastos
2
BPs inhiben la
resorción mediada
por osteoclastos
Owens G, et al. Am J Manag Care. 2007;13(Suppl 11):S290-S308
Jung A, et al. Calcif Tissue Res. 1973;11:269-280
Russell RG, et al. Ann NY Acad Sci. 2007;1117:209-257
©2012 Amgen Inc. All rights reserved.
OPG
Bisphosphonate
Bisfosfonatos se unen al
hueso y son captados por
OC maduros
Osteoclastos
Activados
Evolución de los Anticuerpos
Terapéuticos1
Murino
Quimérico
Humanizado
100%
Proteína ratón
Denosumab
34%
Proteína ratón
Completamente Humana
5–10%
Proteína ratón
Alto
Potencial inmunogenicidad2
Bajo
100%
Proteína humana
1. Yang X-D, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23.
2. Ternant D, Paintaud G. Expert Opin Biol Ther 2005;5(suppl 1):S37–S47.
Estudios de Transición
STAND – Phase III
Transition study
Study of Transitioning from AleNdronate to
Denosumab
STAND (Estudio de transición de denosumab luego de alendronato)
STAND: Diseño
A
L
N
≥6
M
E
S
E
S
S
C
R
E
E
N
I
N
G
1 mes
fase de
run-in:
ALN
70
mg/sem
+
1000 mg
calcio +
Al
menos
400 IU
vitamin
aD
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Población
Denosumab SC
60 mg c/6M
N = 253
Calcio y vitamina D
Alendronate V. O
70 mg/sem
N = 251
1
3
Day 1
ALN = alendronate; QW = once weekly; SC = subcutaneously;
Q6M = once every 6 months; PO = orally
6
Study Month
9
F
i
N
E
S
T
U
D
i
O
 504 mujeres
postmenopáusicas
previamente trat. con
alendronate 70 mg/sem por ≥
6 meses
 T-score ≤ –2.0 and ≥ –4.0 en
columna lumbar o cadera
total.
Endpoint primario
 Cambio en DMO en cadera
total a los 12 m
Endpoint secundarios
12
 Cambio en DMO en columna
lumbar total a los 12 m
 Cambios en CTX-I séricos a
los 3 meses.
Kendler DL, et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.
STAND
El cambio a Denosumab reduce los marcadores de
Turnover óseo vs. seguir el tratamiento con Alendronate
CTX-I
0.32
0.28
0.24
0.20
0.16
*
*
0.12
0.08
*
0.04
0 1
P1NP (μg/L sérco)
CTX-I (ng/mL) sérico
Alendronate 70 mg/sem (N = 249) Denosumab 60 mg c/6M (N = 253)
28
24
20
*
*
16
12
*
*
P1NP
32
*
*
*
8
3
6
Meses
9
12
Dotted line is lower limit of premenopausal reference range
Values are medians; error bars represent the interquartile range; analysis carried out
in the observed data set; missing values were not imputed
*P < 0.0001
0 1
3
6
Meses
9
12
Kendler DL, et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.
STAND: Prolia® mayores incrementos en la DMO en
pacientes previamente tratados con alendronato oral1
3,03
1,85
1,9
1,05
Graphs adapted from Kendler DL et al. 2010.1
44
1. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72–81.
1,9
Cambiar a Prolia® desde el
alendronato permite a los
pacientes obtener mayores
incrementos en la DMO en
todos los sitios medidos,
independientemente de su
composición trabecular /
cortical1
STAND: Resumen
• Denosumab aumentó significativamente la DMO
en todos los sitios (cadera, col. Lumbar, cuello
femoral y tercio distal del radio) y redujo
marcadores de resorcion ósea vs. alendronato
• La incidencia de eventos adversos fue
balanceada entre ambos grupos
Estudio comparativo cabeza a
cabeza
DECIDE - Estudio de inicio
de tratamiento
Determining Efficacy: Comparison of Initiating
Denosumab vs AlEndronate
DECIDE: Multicéntrico, doble ciego, estudio con control act
Diseño del estudio
S
C
R
E
E
N
I
N
G
Población
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Denosumab 60 mg SC Q6M
+ placebo oral 1 vez/sem
N = 594
Calcio y vitamin D
alendronate 70 mg / sem
+ placebo SC injection c/6M
N = 595
SC = subcutaneo
E
S
T
U
D
i
O
 1189 mujeres
postmenopáusicas
 T-score ≤ -2.0 en columna
lumbar y cadera total.
Endpoint primario
 Cambios en DMO en Cadera
Total a los 12 meses de trat.
Endpoint secundario
1
Día1
F
i
N
3
6
meses
9
12
 Cambios en DMO en columna
lumbar, cuello femoral,
trocanter y 1/3 distal radio a los
12 meses de tratamiento
Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153–161.
Denosumab aumentó DMO Vs. Alendronate
en todos los sitios
medidos
Alendronate 70 mg /sem
1.1%*
6
DECIDE
Denosumab 60 mg c/6M
Porcentaje de cambio (%) en DMO
Least Squares Mean (95% CI)
1.0%*
*P ≤ 0.0001
5
1.0%*
4
0.6%*
3
0.6%*
2
1
0
Cadera Total Columna Lumbar Trocanter
Cuello femoral
1/3 Radio
Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153–161.
Mayor descenso en Marcadores de Turnover
óseo con Denosumab vs Alendronate
Alendronate 70 mg/sem
sCTX-I
0
-20
-40
-60
-80
*
-100
0 1
*P ≤ 0.0001
*
3
*
6
Meses
*
9
Denosumab 60 mg Q6M
Cambios medios desde el basal (%
Cambios medios desde el basal (%)
DECIDE
20
12
sP1NP
20
0
-20
*
-40
-60
-80
-100
0 1
*
*
3
6
Meses
*
*
9
12
Brown JP, et al. J Bone Miner Res 2009;24:153–161.
DECIDE
Resumen
• En el estudio DECIDE, denosumab 60 mg SC
cada 6 meses se comparó con alendronate 70
mg/Sem por 1 año
▫ Denosumab aumentó DMO vs alendronate en
todos los sitios
▫ Denosumab mostró mayor reducción en
marcadores de turnover
• La incidencia de eventos adversos fue
balanceada entre ambos grupos
Transition Studies
TTI – Phase III Transition Study
Transition To Ibandronate
Estudio TTI
Diseño
Multicéntrico, randomizado, abierto,
de grupos paralelos
Población
S
C
R
E
E
N
I
N
G
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Denosumab SC
60 mg c/6M
N = 417
Calcio y Vitamina D
Ibandronate VO
150 mg/ mes
N = 416
0
6
OS-MMAS = Osteoporosis Specific Morisky Medication Adherence Scale;
SC = subcutaneo; sCTX = serum C-telopeptide
F
i
N
E
S
T
U
D
i
O
12
 833 mujeres postmenopáusicas
 Tratamiento con BF≥ 1 mes
 Suspendieron BF por ≥ 1 mes o
adherencia insuficiente (OS-MMAS
≥ 6)
 T-score ≤ –2.0 y ≥ –4.0 Cadera y
Columna lumbar

Endpoint primario
 Cambio DMO cadera total mes 12
Endpoint secundario
 Cambio DMO cuello femoral y
columna lumbar mes 12
 Cambios en CTXs en mes 1 y 6
 Segirdad y Tolerabilidad.
Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291–1299.
Cambio a Denosumab mayor aumento
de DMO vs. Ibandronato en todos los
sitios medidos
2.1%†
Percentage Change
from Baseline*
TTI Study
5
Denosumab (n = 411)
Ibandronate (n = 410)
4
3
1.1%†
1.0%†
2
1
1.1
2.3
0.7
0
Cadera Total
1.7
Cuello Femoral
*Data are least-squares means and 95% confidence intervals from ANCOVA;
†P < 0.001 vs ibandronate. ANCOVA = analysis of covariance
2.0
4.1
Columna Lumbar
Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291–1299.
Cambio a Denosumab Redujo
significativamente
niveles
de
CTX
s
0,6
CTXs (ng/mL)*
TTI
Denosumab
Ibandronate
0,4
0,2
0
Ibandronate, n
Denosumab, n
* †P < 0.0001 vs ibandronate.
†
†
0
1
119
142
123
138
Meses
6
123
141
Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291–1299.
Estudio TTI: Resumen
• Denosumab aumentó significativamente DMO
en todos los sitios medidos y redujo niveles
CTXs vs. Ibandronate
• No se identificaron nuevos riesgos de seguridad
• Los eventos adversos que implicaron infección y
malignancies fueron similares en ambos grupos
sCTX = serum C-telopeptide
Recknor C, et al. Obstet Gynecol 2013;121:1291–1299.