PDF Número - Revista Nefrologia

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NEFROPATÍA LÚPICA: DOCUMENTO DE CONSENSO S.E.N.-SEMI
ESTUDIO ESPAÑOL SOBRE ANTICOAGULACIÓN EN DIÁLISIS
C49620T ABCC8 POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH ADPKD
RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN ENFERMOS EN HEMODIÁLISIS
EFECTOS RENOPROTECTORES DEL IRBESARTÁN EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
CAPTORES DEL FÓSFORO: ¿EL PRECIO DETERMINA LA ELECCIÓN?
Sociedad
Española de
Nefrología
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
Revista Nefrología
Director: Carlos Quereda Rodríguez-Navarro
Editor ejecutivo: Roberto Alcázar Arroyo
Subdirectores: Andrés Purroy Unanua, Mariano L. Rodríguez Portillo,
Ángel Luis Martín de Francisco, Fernando García López, Víctor Lorenzo Sellares
Directores honorarios: Luis Hernando Avendaño, David Kerr, Rafael Matesanz Acedos
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J. Egido de los Ríos
S. Lamas
J.M. López Novoa
D. Rodríguez Puyol
J.M. Cruzado
Nefrología clínica
M. Praga*
J. Ara
J. Ballarín
G. Fernández Juárez
F. Rivera
A. Segarra
Nefropatía diabética
F. de Álvaro*
J.L. Górriz
A. Martínez Castelao
J.F. Navarro
J.A. Sánchez Tornero
R. Romero
Nefropatías hereditarias
R. Torra*
X. Lens
J.C. Rodríguez Pérez
M. Navarro
E. Coto
V. García Nieto
Enfermedad renal crónica
A.L. Martín de Francisco*
A. Otero
E. González Parra
I. Martínez
J. Portolés Pérez
IRC-metabolismo Ca/P
E. Fernández*
J. Cannata Andía
R. Pérez García
M. Rodríguez
J.V. Torregrosa
Hipertensión arterial
R. Marín*
J.M. Alcázar
L. Orte
R. Santamaría
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Nefropatía y riesgo vascular
J. Díez*
A. Cases
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Calidad en Nefrología
F. Álvarez-Ude*
M.D. Arenas
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Fracaso renal agudo
F. Liaño*
F.J. Gainza
J. Lavilla
E. Poch
Diálisis peritoneal
R. Selgas*
M. Pérez Fontán
C. Remón
M.E. Rivera Gorrin
G. del Peso
Hemodiálisis
A. Martín Malo*
P. Aljama
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J.A. Herrero
J.M. López Gómez
J.L. Teruel
Trasplante renal
J. Pascual*
M. Arias
J.M. Campistol
J.M. Grinyó
M.A. Gentil
A. Torres
Nefrología pediátrica
I. Zamora*
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R. Vilalta
Nefropatología
J. Blanco*
I.M. García
E. Vázquez Martul
A. Barat Cascante
Nefrología Basada en la Evidencia
Vicente Barrio* (Director de Suplementos), Fernando García López (Asesor de Metodología). Editores: María Auxiliadora Bajo, José Conde, Joan M. Díaz, Mar Espino,
Domingo Hernández, Ana Fernández, Milagros Fernández, Fabián Ortiz, Ana Tato.
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P. Gallar
M.A. Frutos
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COMITÉ EDITORIAL INTERNACIONAL
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Volumen 32 - Número 2 - 2012
NORMAS PARA LA PUBLICACIÓN DE UN ARTÍCULO
EN NEFROLOGÍA
RULES OF PUBLICATION IN NEFROLOGIAGÍA
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El idioma de la Revista es el español, y se admiten artículos en inglés de autores
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números regulares, cada dos meses, y dispone de una edición de Formación
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English by non-Hispanic authors are accepted. All contents of the regular issues
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Española de Nefrología que coordina la producción de ediciones impresas o en
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NEFROLOGÍA belongs to the Grupo Editorial Nefrología publisher, which is a SEN
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Todos los contenidos y material complementario publicados en NEFROLOGÍA, NEFROPLUS
y otras ediciones de NEFROLOGÍA o del Grupo Editorial Nefrología, se incluyen en el sitio
Web de NEFROLOGÍA (http://www.revistanefrologia.com/normas.php) de acceso libre y
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EDITORIAL
133
• Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia
Andrés Sánchez-Iglesias, Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel
NEFROPATÍA LÚPICA: DOCUMENTO DE CONSENSO SEN-SEMI
ESTUDIO ESPAÑOL SOBRE ANTICOAGULACIÓN EN DIÁLISIS
COMENTARIO EDITORIAL
136
• Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor
Miguel Á. Frutos, Manuel Praga, Carlos Quereda, Francisco Rivera, Alfons Segarra
RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL EN ENFERMOS EN HEMODIÁLISIS
EFECTOS RENOPROTECTORES DEL IRBESARTÁN EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA
CAPTORES DEL FÓSFORO: ¿EL PRECIO DETERMINA LA ELECCIÓN?
Sociedad
Española de
Nefrología
REVISIÓN CORTA
139
• Administración intraperitoneal de daptomicina en peritonitis recurrente
con sospecha de biofilm
Laura García-López, M. José Fernández-Reyes Luis, M. Teresa Criado-Illana, Leonor GómezSayago, Manuel Heras-Benito
Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Versión íntegra inglés y español en www.revistanefrologia.com
IMÁGENES DE PORTADA
Podocitopatía en nefropatía lúpica.
Ver en la página 245 de este mismo número
imágenes y comentarios del artículo de
Silvina Gutiérrez et al.: Lupus-related
podocytopathy. Could it be a new entity
within the spectrum of lupus nephritis?
ARTÍCULO ESPECIAL
143
• Estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis
José A. Herrero-Calvo, Emilio González-Parra, Rafael Pérez-García, Fernando Tornero-Molina, en representación del Grupo de Estudio
Español Sobre Anticoagulación en Hemodiálisis
ORIGINALES
153
• Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients
with autosomal dominant polycystic kidney disease: A preliminary study
Maria Pietrzak-Nowacka, Krzysztof Safranow, Agnieszka Bińczak-Kuleta, Jacek Róz·ański, Kazimierz Ciechanowski,
Andrzej Ciechanowicz
160
• Tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria incoercible en la poliquistosis renal autosómica dominante
Ramón Peces, Ana Aguilar, Cristina Vega, Emilio Cuesta, Carlos Peces, Rafael Selgas
166
• Recuperación de la función renal en enfermos tratados con hemodiálisis
Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez, Gloria Ruiz-Roso,
Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda
172
• Estudio de la función de la fístula arteriovenosa mediante la técnica de gradiente de temperatura y utilizando
el dispositivo Twister®
Ramon Roca-Tey, Rosa Samon, Omar Ibrik, Amparo Roda, Juan C. González-Oliva, Jordi Viladoms
180
• Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios sin control nefrológico y con factores de riesgo
de enfermedad renal crónica en Servicios de Nefrología de Perú
Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010
187
• Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis altas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida
Silvia Ros-Ruiz, Pedro Aranda-Lara, Juan C. Fernández, M. Dolores Martínez-Esteban, Cristina Jironda, Pilar Hidalgo,
Domingo Hernández-Marrero
197
• Progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica dominante
Nayara Panizo, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, David Arroyo, Claudia Yuste, Abraham Rincón,
Úrsula Verdalles, Caridad Ruiz-Caro, Borja Quiroga, José Luño
206
• Insuficiencia cardíaca en la enfermedad renal crónica avanzada: relación con el acceso vascular
Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias, Román Hernández-Gallego,
Francisco Caravaca
213
• Aplicabilidad clínica de dos índices pronósticos de mortalidad precoz en pacientes añosos incidentes en
hemodiálisis: escaso acierto predictivo en el paciente individual
M. Sol Otero-López, Juan C. Martínez-Ocaña, Loreley Betancourt-Castellanos, Eleonora Rodríguez-Salazar, Manuel García-García
ORIGINAL BREVE
221
• Utilización de eritropoyetina beta pegilada en enfermedad renal crónica en estadio 3, 4 o 5 no-D
Núria Padullés-Zamora, Dolors Comas-Sugrañes, M. del Mar Pineda-Yuste, Ramon Jódar-Masanés, Alberto Martínez-Castelao
CASOS CLÍNICOS
228
• Glomerulonefritis membranosa, psoriasis y etanercept. ¿Asociación casual o causal?
Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo, Tania Monzón-Vázquez,
José C. de la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado, Alberto Barrientos-Guzmán
233
• Infarto renal en paciente con aneurisma ventricular antiguo
Borja Quiroga, Alba Santos, Úrsula Verdalles, Javier Reque, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea,
Ana Pérez de José, Nicolás Macías, José Luño
sumario
CONTROVERSIAS EN NEFROLOGÍA
235
• Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?: Sí
Ángel LM de Francisco
240
• Captores de fósforo. ¿El precio determina la elección?: No
Elvira Fernández-Giráldez
IMAGEN DIAGNÓSTICA
245
• Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis?
Silvina Gutiérrez, Juan P. Petiti, Ana L. De Paul, Alicia I. Torres, Jorge H. Mukdsi
CARTAS AL DIRECTOR
A) Comentarios a artículos publicados
247
• Costes comparativos entre los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal
Javier Arrieta, Ana Rodríguez-Carmona, César Remón, Miguel Pérez-Fontán, Francisco Ortega, José A. Sánchez-Tomero, Rafael Selgas
248
• La importancia de los sumandos en los estudios de costes
José I. Minguela-Pesquera, Isabel Jimeno-Martín, Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia
249
• Costes de los conciertos de hemodiálisis y diálisis peritoneal
José M. Lamas-Barreiro, Mario Alonso-Suárez, Jesús Á. Saavedra-Alonso, Argimiro Gándara-Martínez
250
• Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis
Jaume Almirall, M. Isabel Bolos
251
• Respuesta a «Paricalcitol en la enfermedad renal crónica en etapas anteriores a la diálisis»
José G. Hervás-Sánchez
252
• Intoxicación por salicilatos
Santiago Nogué-Xarau, Antonio Dueñas-Laita
253
• Intoxicación por salicilatos
Carlos Ruiz-Zorrilla López, Belén Gómez-Giralda, Antonio Molina-Miguel
253
• Utilización de las ecuaciones de estimación del filtrado glomerular para el ajuste de dosis de fármacos
Rosario Montañés-Bermúdez, Sílvia Gràcia-Garcia
B) Casos clínicos breves
255
• Endoftalmitis endógena como complicación de sepsis con relación a catéter tunelizado para hemodiálisis
Mara L. Cabana-Carcasi, Vanesa Becerra-Mosquera, Lourdes González-Tabarés, Daniel Novoa-García
256
• Hipernatremia transitoria e hipodipsia en paciente con insuficiencia renal
Ana Y. Sánchez-Santana, Fátima Batista-García, Pablo M. Braillard-Poccard, Noemí Esparza-Martín, Santiago Suria-González,
Ana Ramírez-Puga, Miguel Á. Pérez-Valentín, M. Dolores Checa-Andrés
258
• Rotura de la arteria renal en un posoperatorio complicado de angioplastia por estenosis renal
Ángela M. Soriano-Pérez, Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena Martín-Ortiz,
M. Pilar Bueno-Millán
260
• Fracaso renal subagudo en paciente con fiebre de origen desconocido
Manuel Polaina-Rusillo, Josefa Borrego-Hinojosa, César Ramírez-Tortosa, M. del Pilar Pérez-del Barrio, Enoc Merino-García,
Antonio Liébana-Cañada
262
• Rabdomiólisis con fracaso renal agudo secundario a la toma de metadona
Francisco Valga-Amado, Tania R. Monzón-Vázquez, Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra, Isabel Pérez-Flores,
Alberto Barrientos-Guzmán
263
• Nefritis del túbulo intersticial y uveítis con síndrome de Fanconi
Belén Llorente-Gómez, Cristina González-Menchén, Carmen de Lucas-Collantes
265
• Vasculitis p-ANCA (+) autolimitada en paciente con preeclampsia
Carlos Mañero-Rodríguez, Limber I. Rojas-Pérez, José L. Rosales, Mercedes Caba, Mercedes Gómez-Morales,
Antonio Navas-Parejo Casado
266
• Aplasia medular en paciente con nefropatía lúpica terminal y c-ANCA (+)
Carlos Mañero-Rodríguez, Antonio Navas-Parejo Casado, Mercedes Gómez, Raimundo García-del Moral, Antonio Osuna,
Sebastián Cerezo-Morales
268
• Embarazo en hemodiálisis, a propósito de un caso
María Ruiz-Campuzano, Silvia Soto-Alarcón, Antonio Martínez-Ruiz, Eladio Lucas-Guillén
270
• C1q Nephropathy and Malignancy
Sofia Rocha, M. João Carvalho, Luísa Lobato, Josefina Santos, Guilherme Rocha, Ramón Vizcaíno, António Cabrita
273
•
FE DE ERRATAS
XLVIII REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD CASTELLANO-ASTUR-LEONESA DE NEFROLOGÍA (SCALN)
contents
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Volume
32 - Number 2 - 2012
V o l u m e
3 2
-
N u m b e r
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EDITORIAL
133
• The electrical basis of bioimpedance
Andrés Sánchez-Iglesias, Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel
EDITORIAL COMMENT
136
• Lupus nephritis: in search of a better future
Miguel Á. Frutos, Manuel Praga, Carlos Quereda, Francisco Rivera, Alfons Segarra
LUPUS NEPHRITIS: S.E.N.-S.E.M.I. CONSENSUS DOCUMENT
SPANISH STUDY OFANTICOAGULATION IN HAEMODIALYSIS
RECOVERY OF RENAL FUNCTION IN HAEMODIALYSIS PATIENTS
KIDNEY PROTECTION BY IRBESARTAN IN DIABETIC NEPHROPATHY
SHORT REVIEW
139
• Intraperitoneal administration of daptomycin in recurrent peritonitis with
suspected biofilm
Laura García-López, M. José Fernández-Reyes Luis, M. Teresa Criado-Illana,
Leonor Gómez-Sayago, Manuel Heras-Benito
SPECIAL ARTICLE
143
• Spanish study of anticoagulation in haemodialysis
José A. Herrero-Calvo, Emilio González-Parra, Rafael Pérez-García, Fernando Tornero-Molina,
on behalf of the Grupo de Estudio Español Sobre Anticoagulación en Hemodiálisis
PHOSPHATE BINDERS: IS SELECTION DETERMINED BY PRICE?
Sociedad
Española de
Nefrología
Official Publication of the Spanish Society of Nephrology
Full version in English and Spanish at www.revistanefrologia.com
COVER IMAGES
Podocytopathy in lupus nephritis.
See page 245 in this issue for images
and comments on the article by Silvina
Gutiérrez et al: Lupus-related
podocytopathy. Could it be a new
entity within the spectrum of lupus
nephritis?
ORIGINALS
153
• Association of C49620T ABCC8 polymorphism with anthropometric and metabolic parameters in patients
with autosomal dominant polycystic kidney disease: A preliminary study
Maria Pietrzak-Nowacka, Krzysztof Safranow, Agnieszka Bińczak-Kuleta, Jacek Róz·ański, Kazimierz Ciechanowski,
Andrzej Ciechanowicz
160
• Medical therapy with tranexamic acid in autosomal dominant polycystic kidney disease patients with severe haematuria
Ramón Peces, Ana Aguilar, Cristina Vega, Emilio Cuesta, Carlos Peces, Rafael Selgas
166
• Recovery of renal function in patients receiving haemodialysis treatment
Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez, Gloria Ruiz-Roso,
Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda
172
• Study of arteriovenous fistula function by the temperature gradient method using the Twister™ device
Ramon Roca-Tey, Rosa Samon, Omar Ibrik, Amparo Roda, Juan C. González-Oliva, Jordi Viladoms
180
• Microalbuminuria in adult outpatients not receiving nephrological care and with risk factors for chronic kidney
disease in Peruvian nephrology departments
Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010
187
• High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy
Silvia Ros-Ruiz, Pedro Aranda-Lara, Juan C. Fernández, M. Dolores Martínez-Esteban, Cristina Jironda, Pilar Hidalgo,
Domingo Hernández-Marrero
197
• Chronic kidney disease progression in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease
Nayara Panizo, Marian Goicoechea, Soledad García de Vinuesa, David Arroyo, Claudia Yuste, Abraham Rincón,
Úrsula Verdalles, Caridad Ruiz-Caro, Borja Quiroga, José Luño
206
• Congestive heart failure in patients with advanced chronic kidney disease: association with pre-emptive vascular
access placement
Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias, Román Hernández-Gallego,
Francisco Caravaca
213
• Two prognostic scores for early mortality and their clinical applicability in elderly patients on haemodialysis:
poor predictive success in individual patients
M. Sol Otero-López, Juan C. Martínez-Ocaña, Loreley Betancourt-Castellanos, Eleonora Rodríguez-Salazar, Manuel García-García
SHORT ORIGINAL
221
• Use of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta in stage 3, 4 or 5 non-dialysis chronic kidney disease
Núria Padullés-Zamora, Dolors Comas-Sugrañes, M. del Mar Pineda-Yuste, Ramon Jódar-Masanés, Alberto Martínez-Castelao
CLINICAL CASE
228
• Membranous glomerulonephritis, psoriasis and etanercept. A chance or causal association?
Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo, Tania Monzón-Vázquez,
José C. De la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado, Alberto Barrientos-Guzmán
233
• Renal infarction in patient with long-standing ventricular aneurysm
Borja Quiroga, Alba Santos, Úrsula Verdalles, Javier Reque, Soledad García de Vinuesa, Marian Goicoechea, Ana Pérez de José,
Nicolás Macías, José Luño
contents
Volume
32 - Number 2 - 2012
CONTROVERSIES IN NEPHROLOGY
235
• Phosphate binders. Is selection determined by price?: Yes
240
• Phosphate binders. Is selection determined by price?: No
DIAGNOSTIC IMAGING
245
• Lupus-related podocytopathy. Could it be a new entity within the spectrum of lupus nephritis?
LETTERS TO THE EDITOR
A) Comments on published articles
247
• Cost comparison between haemodialysis and peritoneal dialysis outsourcing agreements
Javier Arrieta, Ana Rodríguez-Carmona, César Remón, Miguel Pérez-Fontán, Francisco Ortega, José A. Sánchez-Tomero, Rafael Selgas
248
• The importance of addends in cost studies
José I. Minguela-Pesquera, Isabel Jimeno-Martín, Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia
249
• Costs of haemodialysis and peritoneal dialysis outsourcing agreements
José M. Lamas-Barreiro, Mario Alonso-Suárez, Jesús Á. Saavedra-Alonso, Argimiro Gándara-Martínez
250
• Paricalcitol for pre-dialysis stages of chronic kidney disease
251
• Response to “Paricalcitol for pre-dialysis stages of chronic kidney disease”
252
• Salicylate poisoning
Santiago Nogué-Xarau, Antonio Dueñas-Laita
253
• Salicylate poisoning
Carlos Ruiz-Zorrilla López, Belén Gómez-Giralda, Antonio Molina-Miguel
253
• Use of estimated glomerular filtration formulas for dose adjustment
Rosario Montañés-Bermúdez, Sílvia Gràcia-Garcia
B) Brief case reports
255
• Endogenous endophthalmitis as a complication of sepsis related to a tunnelled haemodialysis catheter
Mara L. Cabana-Carcasi, Vanesa Becerra-Mosquera, Lourdes González-Tabarés, Daniel Novoa-García
256
• Transitory hypernatraemia and hypodipsia in a renal failure patient
Ana Y. Sánchez-Santana, Fátima Batista-García, Pablo M. Braillard-Poccard, Noemí Esparza-Martín, Santiago Suria-González,
Ana Ramírez-Puga, Miguel Á. Pérez-Valentín, M. Dolores Checa-Andrés
258
• Renal artery rupture during complicated recovery from angioplasty to treat renal stenosis
Ángela M. Soriano-Pérez, Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena Martín-Ortiz,
M. Pilar Bueno-Millán
260
• Sub-acute renal failure in patient with fever of unknown origin
Manuel Polaina-Rusillo, Josefa Borrego-Hinojosa, César Ramírez-Tortosa, M. del Pilar Pérez-del Barrio, Enoc Merino-García,
Antonio Liébana-Cañada
262
• Rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to taking methadone
Francisco Valga-Amado, Tania R. Monzón-Vázquez, Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra, Isabel Pérez-Flores,
263
• Tubulo-interstitial nephritis and uveitis with Fanconi syndrome
Belén Llorente-Gómez, Cristina González-Menchén, Carmen de Lucas-Collantes
265
• Self-limiting p-ANCA positive vasculitis in patient with pre-eclampsia
Carlos Mañero-Rodríguez, Limber I. Rojas-Pérez, José L. Rosales, Mercedes Caba, Mercedes Gómez-Morales,
Antonio Navas-Parejo Casado
266
• Medullary aplasia in c-ANCA positive patient with end-stage lupus nephritis
Carlos Mañero-Rodríguez, Antonio Navas-Parejo Casado, Mercedes Gómez, Raimundo García-del Moral, Antonio Osuna,
Sebastián Cerezo-Morales
268
• Pregnancy and haemodialysis: a case study
María Ruiz-Campuzano, Silvia Soto-Alarcón, Antonio Martínez-Ruiz, Eladio Lucas-Guillén
270
• C1q nephropathy and malignancy
Sofia Rocha, M. João Carvalho, Luísa Lobato, Josefina Santos, Guilherme Rocha, Ramón Vizcaíno, António Cabrita
273
•
ERRATA
editorial
© 2012 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia
Andrés Sánchez-Iglesias1, Milagros Fernández-Lucas2, José L. Teruel2
1
2
Profesor de Física. Colegio Valdeluz. Madrid
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid
Nefrologia 2012;32(2):133-5
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11310
E
l análisis de impedancia bioeléctrica proporciona información relacionada con el grado de nutrición e hidratación del cuerpo humano. No es de extrañar que en los
últimos años se haya generalizado el uso de monitores de
bioimpedancia en los pacientes con enfermedad renal crónica. Dos excelentes editoriales publicadas recientemente en
NEFROLOGÍA revisaron los sistemas de bioimpedancia disponibles y la información clínica que se puede obtener de éstos1,2. Sin embargo, los fundamentos de la bioimpedancia son
difíciles de entender para un médico cuyos conocimientos de
electricidad quedaron limitados a los que aprendió en un bachillerato realizado hace muchos años. Este editorial pretende hacer un recordatorio de los principios de electricidad necesarios para comprender el funcionamiento de un monitor
de bioimpedancia.
Un circuito eléctrico de corriente alterna está definido por
cuatro parámetros: intensidad, voltaje, impedancia y frecuencia de alternancia. La impedancia expresa la oposición del
circuito al paso de la corriente y su unidad de medida es el
ohmio. La unidad de medida de la intensidad es el amperio,
la del voltaje es el voltio y la de la frecuencia es el hercio (ciclos por segundo). La ley fundamental de electricidad que relaciona la impedancia con la intensidad y el voltaje es la ley
de Ohm: impedancia = voltaje/intensidad.
Cuando la corriente eléctrica alterna circula por un medio, la
impedancia depende en parte de la facilidad del medio para
conducir la corriente, y es proporcional a la resistividad o
mala conductividad del medio. Si el circuito eléctrico contiene además condensadores (sistemas constituidos por placas
separadas por un medio aislante, en los que se acumula la carga eléctrica, que se libera cuando el sistema se satura), la impedancia también depende del número de condensadores que
tenga que atravesar la corriente y de la facilidad de carga y
descarga de éstos (capacidad). El componente de la impedancia (Z) debido a la mala conductividad del medio se denomi-
Correspondencia: Milagros Fernández Lucas
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
[email protected]
na resistencia (R) y el componente debido a la acción de los
condensadores recibe el nombre de reactancia capacitiva
(Xc), que en adelante denominaremos simplemente reactancia. La ecuación que las relaciona es:
(Z)2 = (R)2 + (Xc)2 (ecuación 1)
El comportamiento de un circuito de corriente alterna está definido por dos ondas que tienen distinta amplitud pero la misma frecuencia: la onda de intensidad y la onda de voltaje. Si
coinciden los picos de ambas ondas, se dice que la intensidad
está en fase con el voltaje. Cuando en el circuito hay condensadores, la carga y descarga de éstos provoca un retraso de la
onda del voltaje con respecto a la onda de intensidad, y se
dice que la corriente está desfasada. Este desfase se expresa en
forma de ángulo y se denomina ángulo de fase (ϕ) (figura 1).
La tangente de ϕ es Xc/R (ecuación 2).
La bioimpedancia representa la oposición de un medio biológico al paso de una corriente alterna, y tiene los componentes
de resistencia y reactancia comentados previamente. La resistencia está condicionada por la resistividad de los diferentes
tejidos a la conducción de la corriente eléctrica: los tejidos
graso y óseo son malos conductores y la corriente circula mejor por los fluidos intra y extracelulares, que son soluciones
electrolíticas. La reactancia es debida al efecto aislante de las
membranas celulares, que se comportan como condensadores
que se cargan y descargan al paso de la corriente.
El sistema de bioimpedancia más común es el de cuerpo
entero con cuatro electrodos: dos colocados en la extremidad inferior (dorso del pie y tobillo) y los otros dos en la
extremidad superior (dorso de la mano y muñeca). Entre
los electrodos distales circula una corriente alterna estable
cuya intensidad es muy baja (del orden de decenas o centenas de microamperios). Entre los electrodos proximales
el monitor realiza la lectura del voltaje (figura 2). El monitor maneja el voltaje y la intensidad de la corriente, y es
capaz de detectar el desfase entre ambos (ángulo de fase).
Con el voltaje y la intensidad calcula la impedancia (por
la ley de Ohm). Con la impedancia y el ángulo de fase, el
monitor calcula la resistencia y la reactancia mediante las
ecuaciones 1 y 23,4.
133
Andrés Sánchez-Iglesias et al. Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia
editorial
Voltaje
Intensidad
E1
E2
Z
Intensidad en fase de voltaje cuando el circuito solo
contiene resistencia
Voltaje
G
E3
E4
Intensidad de
corriente
Voltaje
Figura 2. Esquema del modelo de bioimpedancia de
cuatro electrodos.
La corriente eléctrica alterna se aplica por los electrodos distales (E1
y E4). El voltaje se detecta con los electrodos proximales (E2 y E3).
G: generador de corriente alterna; Z: impedancia del medio
biológico.
Voltaje desfasado (retrasado) respecto de la intensidad cuando el circuito
contiene resistencia y condensadores.
Figura 1. Voltaje e intensidad de corriente en circuitos de
corriente alterna.
El desfase es un ángulo (ϕ) expresado en radianes (rad) que se
relaciona con el retraso del voltaje de la siguiente manera: ϕ =
2π(t/T) rad.
t = tiempo de retraso de la onda de voltaje; T = tiempo entre
dos picos.
Un radián es la medida de un ángulo central de una
circunferencia, que abarca un arco igual al radio. Un ángulo
completo, que abarca toda la circunferencia (360°), mide 2π rad.
La equivalencia entre grados y radianes es: 1 rad = 360°/2π.
Los valores de la resistencia, de la reactancia y del ángulo de
fase dependen de la frecuencia de la corriente alterna. La resistencia es inversamente proporcional a la frecuencia, ya que
la conductividad eléctrica de la mayoría de los tejidos aumenta si se incrementa la frecuencia. La relación de la reactancia
y del ángulo de fase con la frecuencia es un curva parabólica:
los valores máximos se obtienen con frecuencias de alrededor
de 50 kHz y van disminuyendo conforme la frecuencia se aleja de dicho valor tanto si aumenta como si disminuye5. La frecuencia de la corriente alterna es fundamental para interpretar
los valores de los parámetros bioeléctricos. Hay monitores de
bioimpedancia que utilizan una única frecuencia de 50 kHz, y
otros monitores realizan la lectura y el cálculo de los parámetros bioeléctricos con múltiples frecuencias.
134
El sistema informático de los monitores utiliza una serie de
ecuaciones para calcular los valores de los volúmenes y
masas corporales a partir de los datos eléctricos. Estas
ecuaciones de predicción incluyen otras variables, como
peso, talla, edad y sexo, y en la mayoría de ellas el componente de reactancia es ignorado3,6-10. Las ecuaciones están
validadas con los métodos que se consideran de referencia
para la determinación de los distintos componentes del
cuerpo humano7,9-11. Cada monitor usa ecuaciones distintas
según el sistema de bioimpedancia, los modelos teóricos de
análisis y el método de referencia elegido para su validación. En muchas ocasiones las ecuaciones son difíciles de
conocer. La presentación de los resultados de la bioimpedancia como volúmenes y masas corporales se denomina
bioimpedancia convencional. Otra forma de expresar los
datos bioeléctricos es mediante la construcción de un vector de impedancia con la resistencia y la reactancia obtenidas a la frecuencia de 50 kHz (bioimpedancia vectorial).
De la comparación de este vector con el correspondiente a
una población sana se consigue información del estado de
hidratación y nutrición3.
Podemos concluir que la intensidad, el voltaje y el ángulo de
fase son los tres parámetros eléctricos que el monitor maneja
en primera instancia. Con ellos, el monitor calcula la impedancia y sus dos componentes de resistencia y reactancia.
Con los parámetros eléctricos y con otros datos del paciente,
se calcula el valor de diversos volúmenes y masas corporales
con ecuaciones de predicción.
Nefrologia 2012;32(2):133-5
Andrés Sánchez-Iglesias et al. Fundamentos eléctricos de la bioimpedancia
editorial
CONCEPTOS CLAVE
1. Los monitores de bioimpedancia manejan
una corriente alterna con intensidad fija que
es introducida en el organismo por los
electrodos distales. Los electrodos proximales
son sensores que detectan el voltaje.
2. Con la intensidad y el voltaje se calcula la
impedancia. El monitor es capaz de detectar
el desfase entre la intensidad y el voltaje, y
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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con este parámetro y con la impedancia
obtiene los valores de la resistencia y la
reactancia.
3. Con los parámetros bioeléctricos el monitor
calcula
el
valor
de
los
diferentes
compartimentos
corporales
mediante
ecuaciones de predicción que son diferentes
para cada monitor.
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Enviado a Revisar: 22 Dic. 2011 | Aceptado el: 2 Ene. 2012
Nefrologia 2012;32(2):133-5
135
comentario editorial
Ver Documento de consenso en Nefrologia 2012;32(Suppl.1):1-35*
Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor
Miguel Á. Frutos1, Manuel Praga2, Carlos Quereda3, Francisco Rivera4, Alfons Segarra5
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
3
4
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Ciudad Real
5
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Barcelona
1
2
Nefrologia 2012;32(2):136-8
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Feb.11374
L
a Sociedad Española de Nefrología y la Sociedad Española
de Medicina Interna han presentado recientemente el
Documento de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica1, que busca facilitar decisiones diagnósticas y terapéuticas a los profesionales involucrados en la
atención de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES)
y que presentan alteración de la función renal.
El documento publicado reúne, en cinco capítulos elaborados
tras una exhaustiva revisión bibliográfica, un amplio listado
de recomendaciones que actualizan el conocimiento y apoyan, con distintos grados de evidencia, decisiones trascendentes en el manejo clínico de pacientes con nefritis lúpica.
La colaboración entre estas dos sociedades científicas se sustenta en puntales sólidos del enfoque multidisciplinar que,
desde las etapas iniciales del diagnóstico y la evaluación del
tipo de afectación renal, la elección del tratamiento más adecuado y su seguimiento, deben tenerse en consideración para
este tipo de pacientes con enfermedad crónica. Los objetivos
esenciales serán siempre identificar problemas lo antes posible y que se puedan prevenir o tratar del modo más eficaz
para alcanzar, así, máximos grados de remisión y durante períodos prolongados.
nuevo panorama está logrando notables avances en la calidad
y la cantidad de vida al mejorar el control de la actividad inmunológica del LES y recuperar, en mayor o menor medida,
el deterioro producido por la enfermedad renal.
La afectación renal en el LES alcanza a la mitad de los pacientes en algún momento de la enfermedad y tiene gran trascendencia, ya que va a influir de modo independiente en la
supervivencia del paciente. Tanto es así que la valoración de
la proteinuria, el sedimento urinario y el filtrado glomerular
son análisis que siempre tienen que aparecer en la valoración
de pacientes con LES, tanto en la visita inicial como en las
sucesivas revisiones. Además, la biopsia renal realizada en
las circunstancias que se recomiendan garantiza delimitar con
precisión el tipo y la extensión del daño renal y justifica la
elección de tratamientos que en ningún caso están exentos de
riesgos. La decisión entre las diferentes alternativas terapéuticas que se contemplan en la Guía se debe sustentar en características clínico-patológicas individuales, teniendo en
mente que se debe evitar tanto la infraterapéutica (más riesgo
de daño orgánico irreversible) como la sobreterapéutica (más
complicaciones y de mayor gravedad).
Un número importante de estudios han salido a la luz en las
últimas décadas aportando nuevas y, en algunos casos, tan
contundentes como esperadas evidencias, que están permitiendo tratar de forma personalizada, eficaz y, en general, con
menos complicaciones a pacientes con nefritis lúpica. Este
Recientemente hemos podido conocer alguno de los mecanismos del desarrollo de nefritis lúpica en el contexto de linfocitos B hiperactivos, que implica a una proteína Lyn alterada
y que habitualmente regula la activación de las células B. Alguno de estos culpables se encuentra entre los basófilos y los
mastocitos, dos de las estirpes celulares relacionadas en la patogenia que involucra a linfocitos Th22. Son grandes avances
para cercar el origen de la enfermedad y para poder afinar
dianas terapéuticas.
Correspondencia: Miguel Á. Frutos
Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya, 82. 29010 Málaga.
[email protected]
[email protected]
Entre los hitos terapéuticos más notables en nefritis lúpica,
hay que colocar los pulsos de ciclofosfamida asociados a esteroides. Su amplia utilización permitió alcanzar las mayores
tasas de remisiones, tanto de la enfermedad lúpica en general
* También puede verse en la dirección web: http://www.revistanefrologia.com/revistas/P1-E533/P1-E533-S3422-A11298.pdf
136
Miguel Á. Frutos et al. Nefritis lúpica: en busca de un futuro mejor
como de la afectación renal en particular; hoy día, cualquier tratamiento que pretenda ser una alternativa a la ciclofosfamida debe probar que no es inferior a ésta en potencia y eficacia, y tiene que ofrecer ventajas adicionales
respecto a ciclofosfamida, al menos en tres de las áreas
donde todavía esperamos progresos: efectos adversos, recidivas y no respondedores. Si bien con la ciclofosfamida
habíamos alcanzado altas cotas de remisión, no podíamos
mostrarnos tan satisfechos a la hora de explicar el precio
pagado, ni tampoco cuando la evidencia del elevado grado de recidivas obligaba a mantener la inmunosupresión
durante largos períodos, a veces durante toda la vida.
Afortunadamente, diversos estudios controlados y bien diseñados han permitido introducir novedades terapéuticas
que suponen, sin ninguna duda, pasos firmes hacia delante. En un primer momento, la constatación de que pautas
de inducción con ciclofosfamida durante menores períodos de tiempo eran capaces de lograr la misma eficacia
que las inicialmente empleadas, incluso administrando dosis menores3,4, abrieron paso a los más recientes logros en
los que la experiencia con micofenolato (en tanto que fármaco «amigable» tras los éxitos logrados en trasplante renal) acreditó su alternativa a ciclofosfamida, tanto en fases de inducción5 como de mantenimiento6,7, para una
mayoría de pacientes con nefritis lúpica, con ventajas respecto a la azatioprina en eficacia, intervalo hasta recidivas
y tiempo hasta terapia de rescate.
Dentro del capítulo de resistencias o refractariedad a ciclofosfamida o micofenolato, la Guía permite modular las actuaciones que, en algunos casos, pasarán por repetir la biopsia renal buscando cambios y, en otros, por ofrecer pautas
de inmunosupresión combinada con triple terapia, sin olvidar, para cierto tipo de pacientes, los agentes biológicos deplecionantes de linfocitos B, anticalcineurínicos o inmunoglobulinas, donde todavía las evidencias no son
contundentes y, por tanto, las recomendaciones, controvertidas, probablemente por la heterogeneidad de categorías en
la presentación clínica y otros muchos factores que pueden
influir en la disparidad de respuestas.
Cuando la experiencia profesional tratando a pacientes con
nefritis lúpica se mide no en años, sino en décadas, nos damos cuenta de la importancia que tienen determinadas precauciones. En este sentido la Guía trata de forma destacada
la política actual de ahorro de esteroides, una estrategia que
debe tutelar siempre nuestras recomendaciones terapéuticas
porque, tras haber logrado cronificar la enfermedad, es preciso imaginar ese organismo veinte o más años después. Es
en esa línea donde cobra importancia el tratamiento concomitante con antiproteinúricos, sobre todo en aquellos casos
con proteinuria resistente o residual y que ahora sabemos que
nunca es inocua y que, cuanto menor, mejor. Si sólo miráramos el riñón y sus alteraciones, perderíamos perspectiva y
objetividad sobre la protección del riesgo cardiovascular o la
Nefrologia 2012;32(2):136-8
protección ósea, quedando un déficit en el enfoque terapéutico global del paciente con LES. De ahí la importancia que
tienen los abordajes multidisciplinarios cuando sean posibles,
ya que aportan grandes ventajas en prevención (arteriosclerosis, profilaxis de infecciones y complicaciones osteoarticulares) y en circunstancias particulares (insuficiencia renal,
gestación, síndrome antifosfolípido), incluso para aquellos
que alcanzaron aparentemente buenos grados de remisión en
LES y nefritis.
El documento de consenso incluye también una serie de recomendaciones para situaciones especiales, entre las que hay
que destacar actuaciones para estadios avanzados de enfermedad renal crónica y posibilidades de tratamiento renal sustitutivo, al que llegarán cerca del 20% de todos los pacientes
con nefritis lúpica8, complicación que, en el presente, no impide alcanzar buenos resultados con diferentes tratamientos
de diálisis o trasplante renal9.
Cuando se habla del futuro, siempre pensamos en nuevos
fármacos que traten mejor la nefritis lúpica y, sin duda, es
la vía para mantener la esperanza. Es lógico, así ha sido hasta ahora y es de esperar progresos en años venideros, aunque sin olvidar algunos fármacos no necesariamente nuevos, como los antipalúdicos, que regresan a la actualidad
como tratamiento concomitante. Los fármacos que formarán parte del tratamiento futuro en nefritis lúpica estarán
algo más cerca de lo ideal, ya que irán dirigidos a dianas específicas y con menores efectos adversos. Serán tratamientos ajustados para cada individuo y grado de afectación.
Con la ayuda de biomarcadores, se podrá cuantificar mejor
la severidad de la enfermedad y la respuesta terapéutica que
con la proteinuria, el sedimento o el aclaramiento de creatinina. Se podrá diferenciar mejor un brote de actividad lúpica respecto a otros procesos de causa no inmunológica
pero que impliquen daño orgánico. Esto, que hoy parece
complejo, está cerca de ser una realidad.
Con estos ambiciosos objetivos, la Guía SEMI-SEN para el
diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica debería ser una
herramienta útil que facilite la toma de decisiones al abrigo
del mejor conocimiento actual y con la idea de que tanto el
presente como el futuro de nuestros pacientes con nefritis lúpica pueda ser indudablemente mejor.
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés
potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
1. Ruiz Irastorza G, Espinosa G, Frutos MA, Jiménez Alonso J, Praga
M, Pallarés L. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica.
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Enviado a Revisar: 3 Feb. 2012 | Aceptado el: 5 Feb. 2012
138
Nefrologia 2012;32(2):136-8
revisión corta
Administración intraperitoneal de daptomicina
en peritonitis recurrente con sospecha de biofilm
Laura García-López1, M. José Fernández-Reyes Luis2, M. Teresa Criado-Illana3,
Leonor Gómez-Sayago1, Manuel Heras-Benito2
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital General de Segovia
Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia
3
Servicio de Farmacia Hospitalaria. Jefa de Servicio de Farmacia. Hospital General de Segovia
1
2
Nefrologia 2012;32(2):139-42
doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11066
RESUMEN
Intraperitoneal administration of daptomycin in recurrent
peritonitis with suspected biofilm
Las peritonitis son las infecciones más problemáticas en los
pacientes sometidos a diálisis peritoneal, puesto que pueden llegar a comprometer la técnica. Actualmente el tratamiento incluye tratamiento empírico con vancomicina,
cefalosporinas y aminoglucósidos hasta conocer el causante de dicha infección. Pero la realidad microbiológica, en
cuanto a emergencia de resistencias, hace necesaria la incorporación de nuevos fármacos al arsenal terapéutico
para tratar las peritonitis complicadas que pueden convertirse en recurrentes y comprometer la eficacia de la membrana. La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico que
se utiliza para el tratamiento de infecciones por bacterias
grampositivas. No tiene aprobada la indicación en el tratamiento de este tipo de infecciones, pero está comenzando a utilizarse en este campo debido a su elevada efectividad ante infecciones por bacterias resistentes a meticilina
con sensibilidades intermedias a vancomicina, sobre todo
cuando se asocian a la presencia de un biofilm.
ABSTRACT
Palabras clave: Daptomicina. Intraperitoneal. Peritonitis.
Diálisis peritoneal.
Keywords: Daptomycin.
Peritoneal dialysis.
Según las últimas guías de tratamiento de las peritonitis en
pacientes sometidos a diálisis peritoneal (DP), alrededor del
18% de las infecciones asociadas a mortalidad en pacientes
sometidos a DP son peritonitis. Aunque menos del 4% de las
peritonitis tienen como resultado la muerte, son un factor que
contribuye al desenlace fatal en el 16% de las muertes de pacientes en DP. Los episodios de peritonitis graves y prolongadas pueden desencadenar incompetencia de la membrana
peritoneal y constituyen uno de los motivos más comunes de
fallo de la técnica de DP, además de ser una de las causas más
frecuentes de discontinuación de DP y de paso a hemodiálisis. Por todo esto, la prevención y el tratamiento de las peritonitis asociadas a la DP es un objetivo del cuidado global de
estos pacientes, con el fin de resolver lo más eficazmente posible los episodios y mantener así preservada la función de la
membrana peritoneal y con ella la técnica de DP. El trata-
Correspondencia: Laura García López
Servicio de Farmacia Hospitalaria.
Hospital General de Segovia. Segovia.
[email protected]
[email protected]
Forms of peritonitis are the most problematic infections in
patients undergoing peritoneal dialysis since they can
jeopardise the technique. Current treatment includes
administering
vancomycin,
cephalosporins
and
aminoglycosides empirically until the cause of the infection
is known. However, the current situation with regard to
emerging bacterial resistances makes it necessary to include
new drugs in the therapeutic array for complicated forms
of peritonitis that may become recurrent and compromise
dialyser efficacy. Daptomycin is a lipopeptide antibiotic
used to treat gram-positive bacterial infections. It has not
yet been approved for treatment of infections of this type,
but it is starting to be used in this area due to being highly
effective against meticillin-resistant bacteria with
intermediate sensitivity to vancomycin, particularly when
the bacteria are associated with biofilm formation.
Intraperitoneal.
Peritonitis.
139
revisión corta
miento debe instaurarse lo más rápidamente posible y debe
incluir cobertura de bacterias grampositivas con vancomicina o cefalosporinas y de bacterias gramnegativas con cefalosporinas de tercera generación o aminoglucósidos1.
La administración intraperitoneal (IP) de antibióticos resulta
más efectiva en el tratamiento de las peritonitis asociadas a
DP que la administración intravenosa (i.v.).
Actualmente, la constante emergencia de patógenos multirresistentes también afecta a este tipo de infecciones, y hace que
se planteen nuevos retos en el tratamiento de esta patología.
La daptomicina puede resultar una opción válida en el tratamiento de infecciones causadas por gram-positivos resistentes a meticilina y con sensibilidad intermedia a vancomicina.
La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico formado por
13 aminoácidos que fue descubierto en los primeros años de
la década de los ochenta. Entonces se paralizó el desarrollo
clínico del fármaco por su ineficacia en las endocarditis y su
elevada toxicidad, sobre todo a nivel musculoesquelético. En
los últimos años, la constante aparición de patógenos multirresistentes ha provocado el rescate de este antibiótico, que
fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en
2003 para el tratamiento de infecciones por grampositivos2.
Posee un mecanismo de acción en tres fases diferente al del
resto de los antibióticos, lo que dificulta, por el momento, la
aparición de resistencias.
Las indicaciones formalmente aprobadas en España son el
tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, endocarditis bacteriana del lado derecho por Staphylococcus aureus y bacteriemia por Staphylococcus aureus
cuando esté asociada a endocarditis del lado derecho o infecciones de piel y tejidos blandos siempre en administración i.v.
La posología para las indicaciones aprobadas es de 4 a 6 mg/kg
cada 24 horas en administración i.v. Si existe compromiso de
la función renal, con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min,
ha de administrarse cada 48 horas.
Es únicamente activo frente a bacterias grampositivas y es inestable fisicoquímicamente en glucosa; de hecho, para su administración i.v. ha de diluirse en suero fisiológico, pero posee una actividad pH independiente. Todas estas cuestiones,
como veremos posteriormente, son muy importantes teniendo en cuenta el contexto de peritonitis asociadas a DP.
La evidencia hasta ahora disponible en cuanto a la administración de daptomicina para el tratamiento de peritonitis asociadas a DP es escasa2,3. Burklein D. et al.4 describen el caso
de un paciente con una perforación intestinal que derivó en
una peritonitis y una sepsis que provocó fallo renal. Microbiológicamente se aisló un Enterococcus faecium sólo sensible a vancomicina. Ante la situación renal del paciente se administró daptomicina i.v. a dosis de 4 mg/kg cada 48 horas
140
Laura García-López et al. Daptomicina intraperitoneal
durante los primeros 6 días, y después, cuando recuperó la
función renal, se administró la daptomicina a las mismas dosis pero cada 24 horas, hasta completar 14 días de tratamiento. Se analizaron las concentraciones plasmáticas e IP de daptomicina y se evidenció una concentración máxima del
antibiótico de 17 mg/l y una concentración mínima de 5 mg/l
(suficiente teniendo en cuenta que la concentración mínima
inhibitoria (CMI) de la mayoría de los enterococos para daptomicina es de 4 mg/l2,3). La peritonitis en este caso se resolvió con éxito.
Dmyto K el al.5 publicaron el caso de una paciente en DP con
una peritonitis recurrente con sospecha de biofilm por
Staphylococcus capitis a la que se le administró daptomicina
i.v. a dosis de 5 mg/kg cada 48 horas. Las concentraciones
medias de daptomicina en fluido de DP superaron rápidamente 1 mg/l, concentraciones que de nuevo fueron mayores que
la CMI de daptomicina para la mayoría de estafilococos2,3.
Huen SC et al.6 publican los primeros casos de éxito terapéutico de la daptomicina en administración IP en dos pacientes
en DP con peritonitis causadas por Enterococco faecium resistentes a vancomicina. Las dosis utilizadas fueron 200 mg
de daptomicina diluidas en el líquido de DP (2 l), seguidas de
20 mg de daptomicina por litro cada recambio (cada 4 horas)
durante 14 días. El objetivo de estas dosis fue superar concentraciones IP 5 veces por encima de la CMI de enterococo
para daptomicina (4 mg/l). Nuevamente en estos casos se resolvió el proceso infeccioso sin efectos indeseables ni complicaciones derivadas de la administración IP del fármaco.
Estos autores plantean que la estabilidad fisicoquímica de la
daptomicina en glucosa parece no comprometer su eficacia
clínica ni su poder antimicrobiano, al menos a bajas concentraciones de glucosa como las que tienen los fluidos de DP
en los que fue diluido el fármaco antes de su administración.
Otro caso interesante que hay mencionar fue el publicado por
Bahte SK et al.7 de un paciente en tratamiento sustitutivo con
DP desde hacía 7 años, portador de catéter central para nutrición parenteral total que hubo de ser retirado en múltiples
ocasiones debido a infección por Staphylococcus aureus. El
paciente presentó un episodio de sepsis asociada al catéter
central, y se administró daptomicina i.v. Después de 5 semanas ingresó con una peritonitis que se consideró recaída del
proceso séptico anterior. Al haberse retirado el catéter central
y tratarse de una infección peritoneal, se optó por el tratamiento con daptomicina. Se administraron 7 mg/kg de peso
(en total 280 mg de daptomicina) tras el final de la diálisis
peritoneal automatizada (DPA), que permanecían en el peritoneo las 12 horas siguientes. Se extrajeron muestras de sangre a las 0,5, 3,5 y 25 horas, y se realizó un estudio farmacocinético de daptomicina. Se observó que tras la
administración IP de daptomicina se alcanzaban en plasma
concentraciones por encima de 10 mg/l, que una vez más superaban la CMI de daptomicina para la mayoría de las bacterias. Estos autores proponen el reto de realizar más estudios
Nefrologia 2012;32(2):139-42
para determinar si la administración IP de daptomicina puede
resultar útil a la hora de tratar infecciones sistémicas en pacientes en DP, en especial en aquellos que tengan un difícil
acceso vascular.
Recientemente se han publicado en esta revista dos casos más
de tratamiento de peritonitis con daptomicina. El primero8 de
ellos se refiere a un paciente tratado por nuestro grupo de trabajo al que se administró daptomicina IP y al que, tras completar 14 días de tratamiento, se realizó un sellado del catéter
con 350 mg de daptomicina en 7 ml de suero fisiológico durante 12 horas una vez a la semana, coincidiendo con el día
seco de DP, durante un mes. En el segundo caso9, al paciente
se le administró la daptomicina por i.v. En ambos casos se alcanzó el éxito terapéutico.
Las peritonitis que se producen en los pacientes en DP muchas veces acaban convirtiéndose en infecciones recurrentes porque se produce la formación de biofilm. La formación de biofilm es un proceso complejo que comienza
cuando una bacteria se adhiere de forma irreversible a una
superficie abiótica, un tejido o una interfase líquido-aire.
Una vez que está adherida, comienza a dividirse y forma
una microcolonia. Las bacterias que forman parte de esta
microcolonia comienzan a secretar sustancias como polisacáridos y otras macromoléculas que forman una estructura
tridimensional. En esta estructura se pueden observar microporos que sirven a las bacterias para intercambiar sustancias con el medio, tanto de nutrientes como de sustancias de
desecho. Cuando ha terminado el proceso de formación del
biofilm, algunas bacterias pueden salir de esta estructura,
adherirse en otro lugar de la superficie y comenzar un nuevo proceso de formación de biofilm.
Cuando las bacterias se encuentran formando parte de un biofilm, sus características de sensibilidad a los antimicrobianos
son diferentes por varios motivos: la barrera de difusión física y química que constituye la matriz de exopolisacáridos se
opone a la penetración de los antimicrobianos; además, el
crecimiento de las bacterias del biofilm está ralentizado debido a la limitación de nutrientes. Pueden existir microambientes que antagonicen la acción del antibiótico. Se produce
una activación de respuestas de estrés que provocan cambios
en la fisiología de la bacteria y la aparición de un fenotipo específico del biofilm que activamente combate los efectos negativos de las sustancias antimicrobianas10.
Por todas estas circunstancias, cabría plantearse si es adecuado utilizar la CMI para evaluar la sensibilidad de los antibióticos cuando existe o se sospecha la presencia de biofilm asociado a la infección. En este sentido, se ha publicado un
trabajo en el que se evaluó la sensibilidad de 21 Staphylococcus aureus sensibles a meticilina procedentes de pacientes en DP con peritonitis en función de la CMI y de la concentración mínima de erradicación del biofilm (CMEB)11.
Los antibiogramas mostraban que, cuando se utilizaba la
Nefrologia 2012;32(2):139-42
revisión corta
CMI para estudiar la sensibilidad de las bacterias, todas eran
sensibles a todos los antibióticos testados, pero cuando se
utilizaba la CMEB, todas las bacterias resultaban ser resistentes o con sensibilidades intermedias a los mismos antibióticos a los que eran sensibles si se utilizaba la CMI. Únicamente no mostraron resistencia a la mezcla de vancomicina
y rifampicina (1:1), a la que la mayoría tenían sensibilidad
intermedia o eran sensibles.
El inconveniente que tiene la rifampicina en este tipo de pacientes es que presenta una inestabilidad fisicoquímica a pH
básico. Los líquidos que mayoritariamente se utilizan en DP
son líquidos con pH ligeramente básico (pH = 7,4). Esta inestabilidad, además, se traduce en una ineficacia antimicrobiana, como demostraron Richards GK et al.12 en un trabajo
en el que se vio que el pH de las soluciones utilizadas en DP
fue un factor determinante en la respuesta a la rifampicina de
Staphylococcus epidermidis en biofilm. El medio ácido aumentaba el poder antimicrobiano de rifampicina, mientras
que un medio básico, incluso neutro (pH = 7), antagonizaba
la actividad del antibiótico.
Existen otros antibióticos, como linezolid, que por su espectro antimicrobiano podrían utilizarse en este tipo de infecciones; de hecho, se han publicado varios casos de tratamiento
de peritonitis13,14 con linezolid, incluso por vía oral, debido a
la elevada biodisponibilidad (100%) que presenta el fármaco. Las recomendaciones sobre el tratamiento de peritonitis
asociadas a DP incluyen la opción de linezolid por vía oral1.
Sería posible administrarlo por vía IP, pues está testada su estabilidad en un fluido de DP15, aunque la estabilidad fisicoquímica de nuevo se presenta en el líquido menos utilizado
actualmente (líquidos con pH ácido). No se ha publicado hasta el momento ningún caso de tratamiento de peritonitis con
administración IP de linezolid en la literatura científica.
Otro de los motivos que hace desestimar la posibilidad de tratar a los pacientes con peritonitis recurrentes en las que se sospecha la existencia de biofilm con linezolid sería su menor actividad sobre la biopelícula. Así, en el trabajo in vitro
publicado por Raad I et al.16 se estableció la superioridad de
daptomicina en la erradicación de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) embebidos en biofilm tras tres
días de exposición al antibiótico, en comparación con minociclina, tigeciclina, linezolid, rifampicina y vancomicina, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001).
Nuevamente esta superioridad de actividad sobre biofilm de
daptomicina se puso de manifiesto en el trabajo de Smith K
et al.17, donde la supervivencia media de células de SAMR en
un biofilm fue del 4% con daptomicina, frente a un 62% con
clindamicina, 45% con linezolid, 43% con tigeciclina y 19%
con vancomicina.
Por tanto, es interesante conocer que actualmente, ante la
evidencia científica disponible, la daptomicina es una opción muy efectiva en el tratamiento de las peritonitis aso141
revisión corta
ciadas a DP en pacientes en los que se sospecha la presencia de biofilm.
En todo este escenario, quedaría por determinar la estabilidad fisicoquímica real de daptomicina en los fluidos de DP
mediante técnicas analíticas validadas y establecer la eficacia del fármaco en este tipo de pacientes mediante ensayos
clínicos aleatorizados comparativos con las alternativas disponibles para aclarar el lugar de daptomicina en las opciones terapéuticas del tratamiento de las peritonitis asociadas
a DP.
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16. Raad I, Hanna H, Jiang Y, Dvorak T, Reitzel R, Chaiban G, et al.
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bacteremic isolates embedded in biofilm. Antimicrobl Agents
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biofilm-associated cell survival following in vitro exposure of
meticillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms to the antibiotics
clindamycin, daptomycin, linezolid, tigecycline and vancomycin. Int
J Antimicrob Agents 2009;33:374-8.
Enviado a Revisar: 11 Jul. 2011 | Aceptado el: 14 Nov. 2011
142
Nefrologia 2012;32(2):139-42
artículo especial
Estudio español sobre anticoagulación en hemodiálisis
José A. Herrero-Calvo1, Emilio González-Parra2, Rafael Pérez-García3,
Fernando Tornero-Molina4, en representación del Grupo de Estudio Español Sobre
Anticoagulación en Hemodiálisis*
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Servicio de Nefrología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid
3
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid
4
Servicio de Nefrología. Hospital del Sureste. Madrid
1
2
Nefrologia 2012;32(2):143-52
RESUMEN
Objetivos: Los objetivos del presente trabajo fueron conocer qué métodos de anticoagulación se emplean en la práctica habitual en los pacientes en hemodiálisis (HD) en España, de qué criterios dependen y las complicaciones
derivadas de su uso. Material y métodos: Es un estudio de
diseño transversal basado en dos tipos de encuestas, una
de centros y otra de pacientes. La primera fue contestada
por 87 unidades de HD de adultos que incluían 6.093 pacientes, y 2 unidades pediátricas; 43 centros (48,3%) eran
Correspondencia: José A. Herrero Calvo
Hospital Clínico San Carlos. Profesor Martín Lagos s/n.
28040 Madrid.
[email protected]
[email protected]
de titularidad pública y 46 (51,7%), privada/concertada. En
la encuesta de pacientes se analizaban 758 pacientes elegidos al azar de manera aleatoria en 78 unidades de HD.
Resultados: A) Encuesta de centros: La mayoría de los centros de adultos (n = 61, 70,2%) disponían tanto de heparina de bajo peso molecular (HBPM) como de heparina no
fraccionada (HNF), 19 (21,8%) sólo emplean HBPM y 7 (8%)
utilizaban exclusivamente HNF. Las criterios más frecuentes
para el empleo de HBPM fueron indicaciones médicas
(83,3% de los centros) y la comodidad en la administración
(29,5%). Los métodos más empleados para el ajuste de la
dosis eran la coagulación del circuito (88,2% de los centros),
el sangrado del acceso vascular tras la desconexión (75,3%)
y el peso del paciente (57,6%). B) Encuesta de pacientes: La
distribución del tipo de heparina empleada fue: 44,1% HNF,
51,5% HBPM y 4,4% diálisis sin heparina. La HBPM se utili-
*Grupo formado por:
Víctor Arcona (H. Policlínico La Rosaleda), Patricia Estrada (ICN Alcobendas-FMC), Eliseo Junquera Prats (H. Gómez Ulla), Coral Navarro González de la Junquera
(Hemodiálisis Montequinto-Sevilla), Guillermina Barril (H. La Princesa), Raquel Gota Ángel (H. San Camilo-Madrid), Cristina Moratilla (Clínica Fuensanta-Unhsa), Elda
Besada Estévez (ICN-Torrejón), Ramón Delgado Lillo (Clínica Ruber), Pilar Martínez Rubio (ICN-El Pilar), José María Alcázar (H. 12 De Octubre), Luis Nieto (Centro Santa
Engracia-F.R.I.A.T.), Emilio Gago (H.U.C.A. Oviedo), Miguel Á. Terleira Borja (Centro Los Olmos-F.R.I.A.T.), José María Monfa (Complejo Hospitalario Palencia), Juan
Carlos Chacón Unzue (H. N. S. Sonsoles-Ávila), Jesús Bustamante Bustamante (H. Clínico Universitario Valladolid), Rafael C. Virto Ruiz (H. San Jorge), Felipe Sarro
Sobrin (H. Arnau De Vilanova), Nuria García Fernández (Clínica Universidad de Navarra), José Molina del Río (H. Donostia), Carlos García Aparicio (H. Marina Baixa),
José María Pastor Mestre (H. Clínico Benidorm), María Luisa Amoedo/Antonio Crespo (H. San Jaime), Alejandro J. Gomar Andrés (H. Casa de Salud), Francisco José de
la Prada Álvarez (Centro Periférico Virgen Macarena-Sevilla), José Ramón Berlanga (ICN Moncloa), Rafael Díaz Tejeiro/Francisco J. Ahijado (H. Virgen de la SaludToledo), Rosa Jofre (H. Gregorio Marañón), Francisco Benavente Díaz (Asyter Talavera de la Reina), Rodrigo Delgado Zamora (Centro de Diálisis Bellavista-Sevilla),
Nuria del Toro Espinosa (Sierra Este-Sevilla), Mercedes Salgueira Lazo (H. Virgen Macarena-Sevilla), Luis Enrique Lara Moctezuma (Nefrología Pediátrica, Vall
d'Hebron), Joan Fort/Irene Agar (H. Vall d’Hebron), Ramón López-Menchero Martínez (H. Virgen de los Lirios de Alcoy), Rosa M. Nogués Monclús (Consorcio
Hospitalario Vic), Rosa Ramos (H. Sant Antoni Abat), María del Carmen de Gracia Guindo (H. Santa María del Rosell), A. Reyes (H. General-Elche), Ana Botella Lorenzo
(Los Lauros), Jesús Hernández (H. Fundación Jiménez Díaz), María Dolores Arenas Jiménez (H. Perpetuo Socorro-Alicante), Ignacia Pérez Garrido (H. U. Virgen de la
Arrixaca-Murcia), Amparo Selles (Vistahermosa-Denia), Antonio Soriano Casas (H. Perpetuo Socorro Elda-Alicante), José Antonio Herrero Calvo (H. Clínico San CarlosMadrid), Ana Blanco Santos/María Teresa Villaverde Ares (Dialcentro), María Teresa Gil González (H. Perpetuo Socorro, Elche-Alicante), Rafael Giner Seguí (Hemogan,
FMC), Carmen Gámez Matías (Unidad de Diálisis Madrid Oeste), Alfonso Cubas Alcaraz/M.ª Consuelo Muñoz de Paz (H. de Getafe), José Luis Lozano Roig (Valnefron
S.L.), C. Santamaría/L. Loras (Cediat-Torrente), Antoni Bordils Gil (Cediat-Aldaya), Alfonso Miguel Carrasco (H. Clínico Universitario-Valencia), Rosa Moll Guillén (H.
General Valencia), Marta Serra Martín (Nefroplana Villarreal), Pérez Alba (Nefroplana Castellón), José Lacueva Moya (Cediat-Llíria), Enrique Albert Balaguer (Centro
de Diálisis Valencia-Cedival), Amparo Bernat García (Nefroclub-Diaverum), Carmen Fraile Marcos (Clínica Santa Elena-Udiaclise), Juan Carlos Herrero Bernán (Unidad
de Diálisis Periférica El Arroyo), María Paralle/Olvido Gómez (CHD Montequinto-Sevilla), Alberto Martínez Castelao (H. de Bellvitge), Montserrat Belart Rodríguez
(Sistemes Renals S.A.-Lleida), Joan Gabas Rocafort (Centre de Diàlisi-Mataró), José Manuel Sola Huerto (Centro de Diálisis I. de La Cartuja-Sevilla), Pilar Ruiz de Alegría
y González-Moral (C. de Diálisis Cruz Roja-Oviedo), Enric Andrés Ribes (Fundación Puigvert), Juan J. Castilla Jiménez (Virgen del Rocío-Sevilla), Carmen Peralta Roselló
(H. L. Joan XXIII-Tarragona), Jordi Bonal (H. GTP Badalona), Ángel Alonso Melgar (Infantil-H. La Paz), Jorge Martínez Ara (H. La Paz), Aurelio Sanz Guajando
(Sanatorio San Francisco de Asís), Enrique Gruss (Fundación Hospital Alcorcón), Ana Tato (Fundación Hospital Alcorcón), Joan Llibre Bombardo (Centre de Diàlisi
Terrassa), Francisco Maduell (H. Clínic, Barcelona), Esther Rubio González (Friat Los Llanos), José María Peña Porta (H. de Barbastro), Martí Valles Prats (H. Trueta),
Miquel Fulquet Nicolàs (H. de Terrassa), Beatriz Sánchez Sobrino (H. Puerta de Hierro-Majadahonda), María Antonia Álvarez de Lara Sánchez (Centro Periférico
Perpetuo Socorro, S.A.S., H. Reina Sofía), Belén Martín/Asunción Ruiz (ICN-Los Enebros).
143
artículo especial
José A. Herrero-Calvo et al. Anticoagulación en hemodiálisis
za más frecuentemente en los centros públicos (64,2% de
los pacientes) que en los privados/concertados (46,1%) (p <
0,001). La HBPM se utilizaba con mayor frecuencia en la hemodiafiltración en línea que en la HD de alto flujo (p <
0,001). Un 45,5% de los pacientes recibían antiagregantes,
un 18,4% anticoagulantes orales y un 5% ambos. El 4,4%
de los pacientes tuvo complicaciones hemorrágicas en la última semana y el 1,9% complicaciones trombóticas. Las
complicaciones hemorrágicas fueron más frecuentes en los
pacientes que tomaban anticoagulantes orales (p = 0,01).
No había asociación entre el tipo de heparina y las complicaciones hemorrágicas. Conclusiones: Se puede concluir
que existe una gran disparidad de criterios en la prescripción de la anticoagulación en HD. Es aconsejable revisar los
resultados propios y externos, y posiblemente crear una
guía de anticoagulación en hemodiálisis.
were more frequent in patients with oral anticoagulants
(P=.001), although there was no association between the type
of heparin and the occurrence of bleeding or thrombotic
complications. Conclusions: We are able to conclude that
there is a great amount of disparity in the criteria used for the
medical prescription of anticoagulation in HD. It is advisable
that each HD unit revise their own results as well as those
from other centres, and possibly to create an Anticoagulation
Guide in Haemodialysis.
Palabras clave: Anticoagulación. Hemodiálisis. Heparina.
Heparina de bajo peso molecular. Coagulación.
En las técnicas de hemodiálisis (HD) es necesario prevenir la
coagulación del circuito sanguíneo extracorpóreo, para lo que
habitualmente se utiliza heparina. El objetivo es utilizar la dosis menor de anticoagulante con la que el dializador y la cámara venosa queden limpios de restos hemáticos. Otro objetivo
es que al finalizar la sesión se pueda hacer hemostasia de los
sitios de punción del acceso vascular en un tiempo prudencial.
En general, la dosis que se emplea suele ser menor que la necesaria para la anticoagulación total del paciente, si bien es
muy variable de unos pacientes a otros, dependiendo de factores propios del paciente y de las características de la HD1,2. Por
otro lado, la anticoagulación insuficiente puede condicionar
una disminución del rendimiento depurativo de la diálisis1,2.
Spanish study of anticoagulation in haemodialysis
ABSTRACT
Objectives: The study’s objectives were to determine which
anticoagulation methods are commonly used in patients who
are undergoing haemodialysis (HD) in Spain, on what criteria
do they depend, and the consequences arising from their use.
Material and Method: Ours was a cross-sectional study based
on two types of surveys: a “HD Centre Survey” and a “Patient
Survey”. The first survey was answered by 87 adult HD units
serving a total of 6093 patients, as well as 2 paediatric units.
Among these units, 48.3% were part of the public health
system and the remaining 51.7% units were part of the
private health system. The patient survey analysed 758
patients who were chosen at random from among the
aforementioned 78 HD units. Results: A) HD Centre Survey:
The majority of adult HD units (n=61, 70.2%) used both types
of heparin, 19 of them (21.8%) only used LMWH and 7 of
them (8%) only used UFH. The most frequently applied criteria
for the use of LMWH were medical indications (83.3% of HD
units) and ease of administration (29.5%). The most frequently
used methods for adjusting the dosage were clotting of the
circuit (88.2% of units), bleeding of the vascular access after
disconnection (75.3%), and patient weight (57.6%). B) Patient
Survey: The distribution of the types of heparin used was:
UFH: 44.1%, LMWH: 51.5%, and dialysis without heparin in
4.4% of patients. LMWH was more frequently used in public
medical centres (64.2% of patients) than in private medical
centres (46.1%) (P<.001). LMWH was more frequently used in
on-line haemodiafiltration (HF) than in high-flux HD (P<.001).
Antiplatelet agents were given to 45.5% of patients, oral
anticoagulants to 18.4% of patients, and both to 5% of
patients. Additionally, 4.4% of patients had suffered bleeding
complications during the previous week, and 1.9% of patients
suffered thrombotic complications. Bleeding complications
144
Keywords: Anticoagulation. Haemodialysis. Heparin. Low
molecular weight heparin. Clotting.
INTRODUCCIÓN
Existen algunas razones de preocupación por el hecho de someter a los pacientes en programa de HD a una heparinización repetida e intermitente, que supone más de 600 horas
acumulativas al año. Entre éstas figuran el riesgo hemorrágico y las complicaciones trombóticas, no siempre relacionadas con la sobre o infradosificación; los efectos metabólicos,
principalmente la dislipemia, la osteoporosis, y la acción sobre las células sanguíneas, en especial las plaquetas1,2.
Desde la década de los ochenta la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se ha incorporado a la práctica rutinaria
como alternativa a la heparina convencional o no fraccionada (HNF), con los propósitos de mejorar la eficacia y la seguridad, reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo
en cuanto a la pauta de administración y el ajuste de la dosificación3-5. Varios trabajos han puesto de manifiesto que la
HBPM y la HNF tienen una eficacia y seguridad similares6-7.
En cuanto a los efectos secundarios, ha sido referido que las
HBPM producen una menor elevación plasmática de los triglicéridos8,9, menor incidencia de trombocitopenia10 y de osteoporosis11 que las HNF. La comodidad de la administración,
el precio más elevado, la persistencia de la acción anticoagulante varias horas después de finalizar la sesión de HD, el
riesgo de acumulación con dosis altas y frecuentes, la complejidad del ajuste de la dosificación mediante controles de
Nefrologia 2012;32(2):143-52
laboratorio son también factores a tener en cuenta en la prescripción de la HBPM frente a la HNF. Así, mientras que las
guías recomiendan el empleo de HBPM frente a HNF12, en la
práctica no hay un acuerdo general para el empleo de uno u
otro tipo de heparina.
Además de la individualización del tipo y la dosis de heparina, hay otros aspectos para los que todavía no existen
unos criterios universales de actuación, como son el cebado con o sin heparina y la dosificación de ésta en el propio
cebado, el modo de administración, así como las pautas de
anticoagulación en función de la técnica de HD empleada.
Por otro lado, la edad avanzada y la comorbilidad cardiovascular hacen que un porcentaje no bien determinado de
pacientes prevalentes en HD estén recibiendo tratamiento
con anticoagulantes y/o antiagregantes orales, para los que
no hay recomendaciones generales a la hora de prescribir
la anticoagulación durante la sesión de HD.
Dada la heterogeneidad de las variables posibles, cuando se
pretende abordar el tema, una de las primeras cuestiones que
se plantean es conocer la situación actual en la práctica habitual, esto es, documentar qué métodos se aplican en los
distintos centros de diálisis. Por esta razón, el Grupo de Trabajo de Anticoagulación en Hemodiálisis de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) propuso poner en marcha un
estudio basado en encuestas en las Unidades de Hemodiálisis de España, con los objetivos de, en primer lugar, conocer los métodos de anticoagulación que se emplean en el
país; en segundo lugar, de qué criterios dependen, y por último saber cuáles se asocian más a las complicaciones hemorrágicas y trombóticas.
artículo especial
La encuesta de pacientes, además de los datos relativos al
método de anticoagulación empleado en cada paciente, incluía el diagnóstico de diabetes, el nivel de hemoglobina,
el tipo de acceso vascular, el tipo de membrana empleada,
la técnica de diálisis, la duración de la sesión de HD y el
flujo de bomba. Se preguntaba también por la coexistencia de tratamiento antiagregante y/o anticoagulante y las
complicaciones hemorrágicas o trombóticas en la última
semana.
El análisis estadístico se realizó mediante el programa estadístico SPSS 15.0. Las variables cualitativas se analizaron
mediante frecuencia absoluta y porcentajes, mientras que las
cuantitativas, a través de la media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Para la aplicación de las pruebas
paramétricas se realizaron previamente contrastes de normalidad (Kolmogorov-Smirnov) y de homocedasticidad (test de
Levene). La comparación entre más de 2 grupos se realizó
mediante la prueba de ANOVA de un factor en el caso de variables continuas normalmente distribuidas y mediante el test
de Kruskal-Wallis si no cumplían criterios paramétricos. En
la comparación por pares, se utilizó la t de Student en el caso
de variables continuas normalmente distribuidas y la U de
Mann-Whitney si no cumplían criterios paramétricos. En el
caso de variables discretas, se utilizó el test χ2 o la prueba
exacta de Fisher si fue necesario. Una vez realizadas las comparaciones, se seleccionaron aquellas que pretendían una p <
0,100 para construir el modelo de regresión logística. El nivel de significación se estableció en el 5%.
El estudio ha sido avalado por la Sociedad Española de
Nefrología.
MATERIAL Y MÉTODOS
RESULTADOS
Es un estudio descriptivo de diseño transversal basado en dos
tipos de encuestas, una de centros y otra de pacientes. La finalidad de la primera fue valorar la política de anticoagulación de los centros de HD, tanto públicos como privados/concertados. En la encuesta de pacientes se analizaban los datos
de anticoagulación individuales en una muestra de 10 pacientes por centro elegidos de manera aleatoria. La entrega y posterior recogida de las encuestas se realizó entre los meses de
mayo y septiembre de 2008.
Para una mejor comprensión de los resultados obtenidos,
éstos se han separado en dos apartados, correspondientes a
los datos obtenidos en la encuesta de centros por un lado y
la encuesta de pacientes por otro.
En la encuesta de centros se preguntaba sobre el tipo de heparina, la dosis y el modo de administración, así como datos sobre el cebado del circuito. También se incluyó en la
encuesta un apartado sobre los criterios de empleo de
HBPM respecto a la HNF, con las siguientes posibles respuestas: 1) Criterios médicos (dislipemia, trombopenia,
etc.). 2) Pauta de administración. 3) Precio. 4) Técnica de
diálisis. 5) Acceso vascular. 6) Otros. Por último, se preguntaba sobre los métodos de ajuste de la dosificación tanto con
HNF como con HBPM.
Nefrologia 2012;32(2):143-52
Encuesta de centros
Se recogieron encuestas de 89 centros de hemodiálisis, repartidas por todo el país, que suponían el 29% de los centros a nivel nacional. De éstos, 43 (48,3%) eran de titularidad pública y 46 (51,7%) centros privados/concertados. De
las 89 unidades que respondieron, únicamente 2 eran pediátricas, las cuales fueron excluidas del análisis estadístico general. Las 87 unidades restantes correspondían a pacientes adultos y en ellas se dializaban en el momento de
la encuesta 6.093 pacientes.
Los datos obtenidos de las 87 encuestas de centros son los siguientes:
145
artículo especial
1. Tipo de heparina
La mayoría de los centros (61 de ellos, 70,2%) disponen de ambos tipos de heparina, 19 (21,8%) sólo emplean HBPM y 7
(8%) utilizaban exclusivamente HNF. Aunque existe cierta tendencia a una mayor disponibilidad de HBPM en los centros públicos que en los privados/concertados, esta diferencia no fue
estadísticamente significativa (p = 0,073). Los tipos de HBPM
disponibles en los 80 centros que la utilizaban fueron: enoxaparina en el 60%, bemiparina en el 32,6%, nadroparina en el
21,3%, dalteparina en el 12,5% y tinzaparina en el 11,3%.
2. Criterios de empleo de HBPM
Se trata de una pregunta multirrespuesta, y los porcentajes se
calcularon sobre los 78 centros de los que se dispone de este
dato (tabla 1).
3. Tipo de cebado
Existe una gran variabilidad tanto en el empleo de heparina
en el cebado como en la dosis seleccionada. Podemos resumir que:
-
Si se empleaba HNF durante la HD (respuesta de 68 centros), la mayoría realizaban el cebado con HNF (86,7%),
el 7,4% sin heparina y en un 5,9% lo hacían con o sin heparina según el paciente.
-
Si se empleaba HBPM (respuesta de 73 de centros), el
porcentaje de los que no utilizaban heparina en el cebado
ascendía hasta el 21,9%, un 71,3% lo hacían con heparina y un 6,8% con o sin heparina según el paciente.
Tabla 1. Encuesta de centros. Criterios de empleo de
HBPM frente a HNF
N.º centros
Porcentaje
Médicos
65
83,3%
Pauta de administración
23
29,5%
Acceso vascular
19
24,4%
Precio
8
10,3%
Técnica de diálisis
6
7,7%
Otros criteriosa
8
10,3%
Entre los otros criterios se describen: 1) anticoagulación con la que
viene el paciente remitido desde el hospital, 2) disponibilidad,
3) máquinas sin bomba de heparina sódica, 4) paciente pensionista,
5) protocolo de la Unidad de Hemodiálisis, 6) recomendaciones de las
guías europeas, 7) vía farmacológica y 8) menor manipulación por el
personal.
HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.
La dosis de heparina para el cebado osciló entre 1.000 y
10.000 UI. Sin embargo, independientemente del tipo de heparina empleado en la sesión de HD, la dosis más frecuentemente utilizada fue la de 5.000 UI (66% de los centros
cuando se empleaba HNF y 67,6% con HBPM), seguida de
2.500 UI (17% con HNF y 16,2% con HBPM).
4. Pauta de administración
La forma de administrar la heparina se muestra en la figura 1.
Independientemente del modo de administrar la HNF a lo largo de la sesión de HD, en la mayoría de los centros se utilizaba un bolo inicial (92,6% cuando se hacía en pauta continua y 97,6% en la pauta intermitente).
5. Métodos de ajuste de la dosis de heparina
En este apartado se obtuvo respuesta en 85 de las 87 encuestas enviadas. Los porcentajes de esta pregunta, por lo tanto,
se calcularon sobre 85 centros y sus resultados se resumen en
la tabla 2. La norma general es que se usaran varios factores
para realizar el ajuste de dosis. El hecho de que fuese una pregunta multirrespuesta nos permitió conocer las posibles combinaciones de factores. Dentro de ellos, las combinaciones
más frecuentes fueron: «peso + coagulación del dializador/líneas + sangrado tras la desconexión» en 30 centros (35,3%)
y «coagulación del dializador/líneas + sangrado tras la desconexión» en 17 centros (20%), siendo el resto mucho menos frecuentes.
Encuesta de pacientes
De los 89 centros que contestaron a la encuesta de centros, 80 proporcionaron fichas de pacientes, con un total
de 770 pacientes reclutados. En el análisis estadístico
general no fueron incluidos en el estudio 12 pacientes
(10 por cumplimentación incompleta de los datos solicitados correspondientes a un centro y los 2 pacientes pediátricos). De esta manera, fueron incluidos 758 pacientes adultos, de 78 centros de diálisis, de los cuales 34
(43,6%) eran públicos y 44 (56,4%) eran privados/concertados. Las características más importantes de estos
pacientes se resumen en la tabla 3.
Los datos más relevantes obtenidos de la encuesta de pacientes se pueden resumir en:
a
146
1. Anticoagulación en la población analizada
Se obtuvieron datos de 733 pacientes, de los cuales en 323
(44,1%) se empleaba HNF, en 378 (51,5%) HBPM y 32
(4,4%) se dializaban sin emplear anticoagulante. Un 64,2%
Nefrologia 2012;32(2):143-52
artículo especial
Heparina de bajo peso molecular
Heparina no fraccionada
5,1% (4)
4,5% (3)
35,8%
(24)
59,7%
(40)
94,9% (74)
Sólo continua
Sólo intermitente
Bolo inicial único
Ambas
Bolo inicial + otros
Figura 1. Encuesta de centros. Pauta de administración de las heparinas.
de los pacientes de los centros públicos usaban HBPM frente
a un 46,1% de los centros privados/concertados, siendo esta
diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001).
HBPM de 3.598 (1.601) UI (rango 1.000-8.000, mediana
3.500 UI).
Se conocía la dosis de heparina en 291 pacientes, 186 con
HNF y 105 con HBPM. La dosis media de HNF fue de 2.988
(1.706) UI (rango 500-9.500, mediana 3.000 UI) y la dosis de
2. Anticoagulación según las características de los
pacientes
Tabla 2. Encuesta de centros. Métodos de ajuste de la
dosis
N.º centros
Porcentaje
tiempo de coagulación total
10
11,8%
Tiempo activado de coagulación
0
0
Tiempo de tromboplastina parcial
7
8,2%
Peso
49
57,6%
Coagulación del dializador/líneas
75
88,2%
Sangrado tras la desconexión
64
75,3%
Factor X activado
5
5,9%
Tratamiento anticoagulante
3
3,5%
Circunstancias clínicas
2
2,4%
Al analizar las características de los pacientes en función del
tipo de heparina utilizada no se observaron diferencias en
cuanto al sexo ni a la prevalencia de diabetes. Sin embargo,
los pacientes que recibían HBPM eran más jóvenes y tenían
cifras inferiores de hemoglobina (tabla 3). No había diferencias en las dosis de heparina (tanto HNF como HBPM) en
función de edad, sexo, cifras de hemoglobina y diagnóstico
de diabetes.
Método de Lee White o
Otros
Nefrologia 2012;32(2):143-52
3. Anticoagulación según el acceso vascular
La distribución porcentual del acceso vascular en los 758 pacientes en los que se obtuvo respuesta fue: fístula arteriovenosa antóloga (FAV) 68,5%, prótesis 7,8% y catéter 23,7%. No había
diferencias en la distribución de los tipos de acceso vascular entre los centros públicos y los privados. En los pacientes con FAV
se empleaba con mayor frecuencia HBPM (56 vs. 44%), mientras que en los pacientes con prótesis era más frecuente el empleo de HNF (62 vs. 38%) (p = 0,048). En los pacientes con catéter la distribución de los dos tipos de heparina fue similar.
No había diferencias en las dosis de heparina prescritas (tanto
HNF como HBPM) en función del tipo de acceso vascular.
147
artículo especial
Tabla 3. Encuesta de pacientes. Características básicas. Tipo de heparina en función de la edad, sexo, diagnóstico de
diabetes y cifra de hemoglobina
Edad media (años)
Global
HNF
HBPM
p
64,3 (15,6)
65,7 (15)
62,8 (15,9)
0,015
59,2/40,8
61/39
58/42
ns
25,5
23,8
27,1
ns
12 (1,2)
12,1 (1,2)
11,9 (1,3)
0,012
(rango 19-92)
Sexo (V/M) (%)
Diabetes (%)
Hemoglobina (g/dl)
HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fracccionada; M: mujer; ns: no significativo; V: varón.
4. Anticoagulación según la técnica y la membrana
de diálisis empleadas
Se conoce la técnica de diálisis de 757 pacientes, de los cuales
en 413 (54,6%) se empleaba HD de alto flujo, en 249 (32,9%)
HD de bajo flujo y en 95 (12,5%) hemodiafiltración en línea
(HDF-OL). En los centros públicos la distribución fue: HD de
alto flujo 47,5% de los pacientes, HD de bajo flujo 30,7% y
HDF-OL 21,7%, respectivamente, mientras que en los centros
privados fue del 59,8, 34,5 y 5,7%, respectivamente (p = 0,001).
La distribución del tipo de heparina según la técnica utilizada se representa en la figura 2.
Los tipos de membrana fueron: celulósicas 6,1%, polisulfonas 59,5%, polietersulfonas 12,2%, poliamidas 15,8%, AN69
3,7% y otras 2,7%. No se observaron diferencias significati-
%
70
66,3
65
60
61,4
53,7
55
50
46,3
45
38,6
40
33,7
35
30
HD alto flujo
HD bajo flujo
HNF
HDF-OL
HBPM
Figura 2. Encuesta de pacientes. Tipo de heparina
utilizada según la técnica de hemodiálisis.
Diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001).
HBPM: heparina de bajo peso molecular; HD: hemodiálisis;
HDF-OL: hemodiafiltración en línea; HNF: heparina no fraccionada.
148
vas entre el tipo de membrana empleada en los centros públicos o privados/concertados. Tampoco existieron diferencias
en el tipo de heparina (HNF vs. HBPM) en función del tipo
de membrana.
Las dosis de heparina fueron similares independientemente
de la técnica de HD o del tipo de membrana.
5. Anticoagulación según el tiempo de diálisis y flujo
de bomba
La duración media de las sesiones de HD fue de 231 (26) minutos (rango 120-310 min), siendo lo más frecuente que los
pacientes estuvieran entre 4:00 y < 4:30 horas (n = 440;
59,2%), seguida del intervalo de entre 3:30 y < 4 horas (n =
172; 23,1%) y > 4:30 horas (n = 63; 8,4%). No había asociación entre el tipo de heparina y la duración de la sesión de
HD. Como era de esperar, las dosis de heparina fueron significativamente menores en aquéllos con diálisis más cortas
(inferior a 4 horas) respecto a las de duración > 4 horas, tanto con HNF (2.443 ± 1.246 UI vs. 3.264 ± 1.804 UI; p =
0,003) como con HBPM (2.828 ± 1.234 UI vs. 3.870 ± 1.630
UI; p = 0,002).
El flujo medio de bomba de sangre era de 346 (47) ml/min
(rango 150-500 ml/min). El flujo de bomba era significativamente mayor en el grupo que recibía HNF respecto al tratado
con HBPM (351 ± 42 ml/min vs. 339 ± 51 ml/min; p =
0,001).
6. Anticoagulación en hemodiálisis y tratamiento
antiagregante y/o anticoagulante
Se dispone de datos sobre el tratamiento con antiagregantes y/o anticoagulantes orales de 727 pacientes. De ellos,
331 (45,5%) recibían antiagregantes, 134 (18,4%)
anticoagulantes orales y 36 (5%) ambos. Globalmente,
425 (58,5%) recibían algún tipo de tratamiento antiagregante y/o anticoagulante.
Nefrologia 2012;32(2):143-52
La mayoría de los pacientes que recibían tratamiento con anticoagulantes orales (n = 115, 85,8%) precisaban además heparina durante la HD. Era algo más frecuente el uso de HBPM,
aunque no estadísticamente significativo (HBPM 56,4%; HNF
43,6%). La dosis de HNF en los pacientes que tomaban dicumarínicos era menor que en los que no los tomaban (2.279 ±
1.499 UI vs. 3.105 ± 1.721 UI; p = 0,012), mientras que no había diferencias significativas en la dosis de HBPM (3.913 ±
1.768 UI vs. 3.439 ± 1.486 UI respectivamente).
En cuanto al cebado, en el 77,9% de los pacientes que recibían anticoagulantes orales se realizaba el cebado con heparina, con dosis similares a las del resto de pacientes.
En los pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios no había diferencias ni en el tipo ni en la dosis de heparina empleada.
7. Anticoagulación y complicaciones hemorrágicas
De los 743 pacientes analizados en este apartado, 33 (4,4%)
habían presentado complicaciones hemorrágicas en la última
semana. No observamos asociación entre las complicaciones
hemorrágicas y la edad, el sexo, la presencia de diabetes o el
tratamiento antiagregante. Los pacientes con complicaciones
hemorrágicas presentaban unas cifras de hemoglobina significativamente menores que el resto de los pacientes (10,9 ±
1,4 g/dl vs. 12,1 ± 1,2 g/dl; p < 0,001) y era más frecuente
que recibieran anticoagulación oral (figura 3). Si eliminamos
los pacientes con anticoagulación oral, no observamos diferencias significativas en el número de complicaciones hemorrágicas entre los pacientes con HNF y HBPM (p = 0,078).
artículo especial
geográfica en las diversas comunidades autónomas, por la inclusión tanto de centros de titularidad pública como de centros privados/concertados y por el número de pacientes tratados en ellos. En la encuesta de pacientes la selección de éstos
al azar confiere al grupo analizado unas características muy
similares a las de los pacientes incluidos en otros estudios recientes como el Dopps III, que se considera representativo de
la población adulta española en diálisis13. Así, la edad media,
la distribución de sexos, la proporción de pacientes diabéticos,
la cifra media de hemoglobina y la distribución de los distintos tipos de acceso vascular son comparables entre ambos13.
Los primeros objetivos del estudio fueron conocer los métodos de anticoagulación que se emplean y de qué criterios dependen. La distribución cercana al 50% de ambos tipos de heparina, a pesar de las recomendaciones de las guías a favor
de la HBPM12, indica que en la práctica se tienen en consideración criterios adicionales a las propias recomendaciones.
Por los datos recogidos no se puede conocer con exactitud
cuál es el motivo de la menor utilización de HBPM en los
centros privados, aunque la disponibilidad era similar. El factor precio podría ser una razón de peso; sin embargo, sólo un
10% de los centros contestaron que tenían en consideración
el coste del tratamiento. Mientras que en el pasado el mayor
coste de la HBPM limitaba su empleo, en la actualidad esto
no parece ser un condicionante demasiado importante, y son
otros criterios los que priman más en su prescripción2.
El riesgo hemorrágico es el principal efecto secundario de la
anticoagulación en HD. En nuestro estudio no hubo asocia-
8. Anticoagulación y complicaciones trombóticas
%
Se observaron complicaciones trombóticas en la última semana en 14 de los 737 pacientes analizados (1,9%), siendo
su frecuencia mayor en el grupo que recibía HBPM (p =
0,003). No había diferencias significativas en la dosis de heparina, tanto HNF como HBPM, en aquellos pacientes con o
sin complicaciones trombóticas.
100
Por último, de los dos centros pediátricos se recibieron las
encuestas de dos pacientes, correspondientes a uno de
ellos. En ambos pacientes se empleaba HBPM (enoxaparina), el cebado era con heparina y se realizaba HD de alto
flujo con polisulfona.
20
p = 0,01
80
60
82,7
64,5
35,5
40
17,3
0
Sin hemorragia
Con hemorragia
Sí
No
DISCUSIÓN
En primer lugar, cabe señalar que ambas encuestas se pueden
considerar válidas para el estudio de los objetivos propuestos.
La encuesta de centros, por el número, por la distribución
Nefrologia 2012;32(2):143-52
Figura 3. Encuesta de pacientes. Tratamiento con
anticoagulantes orales en pacientes con o sin
complicaciones hemorrágicas en la última semana.
149
artículo especial
ción entre complicaciones hemorrágicas y el tipo de heparina
administrado, lo que confirma observaciones previas que señalan que la seguridad es similar entre HNF y HBPM6,7. Desconocemos la razón que justifique la mayor frecuencia de
complicaciones trombóticas en el grupo de HBPM. Entre
las posibilidades se puede especular que pudo ser debido
a una menor eficacia, a un peor ajuste de la dosis o a que
la HBPM se prescribía con mayor frecuencia en pacientes
complejos y con mayor tendencia a la coagulabilidad.
Los criterios médicos, seguidos de la comodidad de administración, fueron los más frecuentemente considerados al indicar las HBPM. Además de los fenómenos hemorrágicos y
trombóticos, la dislipemia14, la osteoporosis15, y la trombocitopenia16-19 son los efectos secundarios más destacados de la
heparinización en HD, y que seguramente son los que fueron
considerados en nuestro estudio dentro de los criterios médicos para la prescripción de HBPM. Así, varios trabajos han
demostrado que en los pacientes en HD el incremento de los
triglicéridos es menor con HBPM que con HNF8,9,14,20,21, aunque esta superioridad no ha sido comprobada por otros22-24.
Por otro lado, en los pacientes sin insuficiencia renal con tratamientos prolongados, el riesgo de desarrollo de osteoporosis es menor cuando se utiliza HBPM en lugar de HNF15,25,26.
En HD se ha sugerido que la HBPM ocasionaría también menor osteoporosis que la HNF11,27, aunque no hay estudios que
claramente confirmen este dato. Por último, en la población
sin insuficiencia renal se ha observado que la incidencia de
trombopenia inducida por la heparina tipo II es menor con
HBPM que con HNF28,29, lo que también ha sido descrito en
HD10.
Tanto en la encuesta de centros como en la de pacientes
el tipo de acceso vascular constituyó la tercera indicación
en orden de frecuencia para el empleo de HBPM. Si bien
hay un estudio que muestra que la permeabilidad de los
accesos vasculares mejora con el empleo de HBPM 30, en
nuestro conocimiento no hay trabajos que demuestren las
ventajas de uno u otro tipo de heparina según se trate de
una FAV autóloga o una prótesis.
La técnica de diálisis fue también uno de los criterios que se
señalaban para el empleo de HBPM, la cual se utilizaba con
mayor frecuencia que la HNF en HDF-OL. Por otro lado, la
dosis de HBPM no era significativamente diferente al comparar entre sí HDF-OL, HD de bajo flujo y HD de alto flujo.
Estos datos entran en aparente contradicción con los conocimientos acerca de la farmacocinética de las HBPM durante
la sesión de HD. Varios trabajos han constatado que la actividad anti-Xa se reduce significativamente en HD de alto flujo
y en técnicas convectivas, como consecuencia de la eliminación de HBPM a través del dializado/ultrafiltrado. McMahon
et al. describen que la actividad anti-Xa en HD de alto flujo
era menor que con la de bajo flujo cuando se administró una
misma dosis de enoxaparina31. En técnicas continuas, Isla et
al. comprobaron pérdidas significativas de enoxaparina por
150
el ultrafiltrado/dializado32. En otro trabajo se observó que la
actividad anti-Xa al final de la sesión de HD era significativamente menor en HDF-OL frente a HD de bajo flujo33. En
cualquier caso, las pérdidas de HBPM por el dializado son
mayores al inicio de la sesión cuando se administra en bolus
por la rama arterial del sistema10. Por estas razones, en HD de
alto flujo y especialmente en técnicas de HF y HDF, algunos
autores recomiendan que la administración de HBPM se haga
al inicio pero por la vía venosa del circuito extracorpóreo10, o
bien administrarla 3-4 minutos antes del comienzo de la diálisis34. En nuestro estudio desconocemos la vía de administración (rama arterial o venosa) y el momento de la administración, dado que estas cuestiones no estaban incluidas en
ninguna de las dos encuestas.
Respecto al material empleado en HD, se sabe que la activación plaquetaria y de la coagulación es diferente según la
membrana, de tal manera que podría establecerse la siguiente secuencia: membranas celulósicas no modificadas > AN69
no modificado > polisulfona > poliamida35. En nuestro estudio se observa que la membrana no condicionó el tipo ni la
dosis de heparina en la práctica habitual. No obstante, hay
que tener en cuenta que en la mayoría de los pacientes se empleaban membranas sintéticas, y dentro de éstas la mayor parte eran polisulfonas/polietersulfonas.
Es interesante señalar que en los pacientes en los que se empleaba HBPM el flujo de bomba era significativamente menor que en los pacientes con HNF. Dado que es conocido que
el flujo de bomba tiene una relación directa con la dosis de
heparina, cabe interpretar estos datos en el sentido de que,
ante un mayor riesgo de coagulación por un flujo de bomba
disminuido, se tiende a emplear HBPM probablemente buscando mayor eficacia, lo que explicaría en parte la mayor incidencia de fenómenos trombóticos en este grupo.
La presencia de diabetes no condicionó el empleo de heparina,
el tipo ni la dosis, lo que corrobora que en la práctica habitual
está desterrada la antigua idea, nunca constatada, de que la heparinización en diálisis podía aumentar en estos pacientes el
riesgo de complicaciones oculares hemorrágicas que podrían
empeorar el pronóstico de la retinopatía diabética.
La mayoría de los fabricantes de dializadores recomiendan el
cebado del dializador y del circuito con suero salino y HNF,
y de manera general se acepta una dosis estándar de 5.000 UI,
independientemente de si se va a utilizar uno u otro tipo de
heparina durante la sesión de HD36. No obstante, en la práctica, un porcentaje significativo de centros de HD en España
no emplean heparina en el cebado, especialmente cuando se
emplea HBPM como anticoagulante. Algunas máquinas de
HD de última generación permiten realizar el cebado con el
propio líquido de diálisis, y por tanto sin heparina, lo que reduce costes y simplifica el procedimiento. En la encuesta de
centros se puede comprobar como las dosis de heparina en el
cebado diferían mucho de unos a otros, lo que constata a su
Nefrologia 2012;32(2):143-52
vez la gran heterogeneidad en las prácticas de anticoagulación en nuestro país.
Las encuestas muestran claramente que el ajuste de dosificación se realiza mayoritariamente por tanteo, y que los métodos que miden el estado de coagulación del paciente son escasamente utilizados. Por el propio diseño de la encuesta, se
desconocen las razones de por qué el 5,9% de los centros determinaban el factor anti-Xa para el ajuste de la dosificación
de la HBPM. Una de las posibles indicaciones es su medición
pre-HD en los pacientes con régimen de diálisis diaria, donde hay riesgo evidente de acumulación35.
En nuestro estudio se observa que más de la mitad de los pacientes en HD siguen tratamiento con antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes orales. Hay pocas publicaciones
previas que analicen este dato en los pacientes prevalentes en
HD. En el estudio DOPPS, aproximadamente el 30% de los
pacientes en diálisis toman aspirina37. En otro análisis de un
solo centro, el 25% de los pacientes estaba en tratamiento con
anticoagulación oral38. Un estudio americano sobre 41.425
pacientes incidentes en HD mostró que el 8,3% recibía warfarina, el 10% clopidrogel y el 30,4% aspirina, en el momento del inicio de tratamiento renal sustitutivo, y que el riesgo
de muerte y de hospitalización por sangrado fue mayor en los
pacientes que recibían warfarina y clopidrogel, aunque no aspirina39. Elliott et al.40, tras una revisión sistemática de 28 publicaciones, concluyen que la warfarina dobla el riesgo de
sangrado grave en los pacientes en HD. Estos datos coinciden en parte con nuestro estudio, donde había relación entre
la aparición de complicaciones hemorrágicas y el tratamiento
con anticoagulantes orales, y no con la toma de antiagregantes, si bien desconocemos la proporción de pacientes con aspirina u otros antiagregantes.
Los resultados de las encuestas muestran que la mayoría de
los pacientes que reciben anticoagulación oral precisan heparina durante la sesión de diálisis, lo que coincide con observaciones previas41. Se deduce por tanto que, en general, la anticoagulación oral es insuficiente para prevenir la coagulación
del sistema durante la HD. No obstante, en nuestro estudio llama poderosamente la atención que, mientras que en los pacientes con anticoagulación oral la dosis de HNF se ajusta a
la baja, no sucede así cuando se emplea HBPM, dado que las
dosis de esta última no eran diferentes entre ambos grupos de
pacientes.
Como conclusiones finales, se puede referir que no hay un
acuerdo general en aspectos que son importantes en la anticoagulación de los pacientes durante la HD, como son el tipo
de heparina (HNF o HBPM), la pauta de administración de
la HNF (continua o intermitente), la utilización de heparina y
la dosis de ésta en el cebado, los métodos de ajuste de la dosificación o el tipo de heparina según la técnica de diálisis.
Por tanto, es notorio que en la práctica diaria hay una gran
disparidad de criterios en la prescripción de la anticoagulaNefrologia 2012;32(2):143-52
artículo especial
ción en HD, lo que hace necesario revisar los resultados propios y externos, y posiblemente crear una guía de anticoagulación en hemodiálisis.
Agradecimientos
El Grupo de Trabajo contó con la colaboración de Laboratorios Farmacéuticos Rovi S.A., que ha prestado apoyo técnico consistente en la maquetación e impresión en formato papel de las encuestas.
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Enviado a Revisar: 1 Ago. 2011 | Aceptado el: 14 Nov. 2011
152
Nefrologia 2012;32(2):143-52
originales
Association of C49620T ABCC8 polymorphism with
anthropometric and metabolic parameters in patients
with autosomal dominant polycystic kidney disease:
A preliminary study
Maria Pietrzak-Nowacka1, Krzysztof Safranow2, Agnieszka Bińczak-Kuleta3, Jacek Róz·ański1,
Kazimierz Ciechanowski1, Andrzej Ciechanowicz3
Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine. Pomeranian Medical University. Szczecin (Poland)
Department of Biochemistry and Medical Chemistry. Pomeranian Medical University. Szczecin (Poland)
3
Department of Clinical and Molecular Biochemistry. Pomeranian Medical University. Szczecin (Poland)
1
2
Nefrologia 2012;32(2):153-59
doi:10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.10663
ABSTRACT
Background: The aim of the study was to evaluate an
association between the C49620T ABCC8 gene
polymorphism
and
anthropometric,
biochemical
parameters, pancreatic β-cell function and insulin
sensitivity among autosomal dominant polycystic kidney
disease (ADPKD) patients. Methods: Forty-nine ADPKD
patients (M/F: 19/30) and fifty healthy controls (M/F:
22/28) aged above 18 years, with normal kidney function
and no diagnosis of diabetes, were enrolled into the
study. The ABCC8 (SUR1) C49620T (IVS15-3C/T, rs1799854)
genotypes were determined using a PCR-RFLP technique.
Results: In the ADPKD group among TT homozygous
patients, total body fat content and percentage of fat in
body weight were significantly lower than among C allele
carriers (16.1±7.7 vs 22.9±7.1kg, p=0.04 and 22.8±6.5 vs
30.0±6.1%, p=0.001, respectively) while total body water
was higher (58.4±4.3 vs 53.7±4.0kg, p=0.003). Among TT
homozygous controls higher BMI values and LDLcholesterol levels were observed if compared to C variant
carriers (26.3±3.9 vs 23.8±3.4kg/m2, p=0.04 and 133.1±27.0
vs 114.3±35.2 mg/dL, p=0.05, respectively), as well as
higher area under curve of glucose concentrations
(115.9±23.9 vs 102.7± 25.2 mmol*h/L, p=0.046) during an
oral glucose tolerance test. In the ADPKD group and
among controls no association between the investigated
polymorphism and secretory function of the pancreatic βcells or insulin sensitivity was found. Conclusion: The
Correspondence: Maria Pietrzak-Nowacka
Department of Nephrology. Transplantology and Internal Medicine.
Pomeranian Medical University. Szczecin. Poland.
[email protected]
C49620T ABCC8 polymorphism is associated with
anthropometric risk factors for type 2 diabetes among
ADPKD patients, with a protective effect of the TT
genotype, but without influence on pancreatic β-cell
secretory function or insulin sensitivity.
Keywords: ABCC8. ADPKD. Genetic polymorphism. Insulin
sensitivity. Obesity. Pancreatic beta-cell secretory function.
Asociación del polimorfismo C49620T ABCC8 con
parámetros antropométricos y metabólicos en pacientes
con enfermedad poliquística renal autosómica
dominante: un estudio preliminar
RESUMEN
Antecedentes: El objetivo del estudio fue evaluar la asociación entre el polimorfismo del gen C49620T ABCC8 y
los parámetros antropométricos, bioquímicos, la función
pancreática β-celular y la sensibilidad a la insulina entre
los pacientes con enfermedad poliquística renal autosómica dominante (EPRAD). Métodos: Se incluyeron en el
estudio 49 pacientes EPRAD (M/F: 19/30) y 50 controles sanos (M/F: 22/28) mayores de 18 años, con una función renal normal y sin diagnóstico de diabetes. Los genotipos
ABCC8 (SUR1) C49620T (IVS15-3C/T, rs1799854) se determinaron utilizando una técnica de PCR-RFLP. Resultados:
En el grupo de EPRAD entre los pacientes homocigotos
TT, el contenido total de grasa corporal y el porcentaje
de grasa en el peso corporal fue significativamente menor que entre los portadores del alelo C (16,1 ± 7,7 vs.
22,9 ± 7,1 kg, p = 0,04 y 22,8 ± 6,5 vs. 30,0 ± 6,1%, p =
153
originales
Maria Pietrzak-Nowacka et al. ABCC8 Polymorphism in Patients with ADPKD
0,001, respectivamente), mientras que el agua corporal
total fue mayor (58,4 ± 4,3 vs. 53,7 ± 4,0 kg, p = 0,003).
Entre los controles homocigotos TT se observaron mayores valores de índice de masa corporal y de colesterol LDL
en comparación con los portadores de la variante C (26,3
± 3,9 vs. 23,8 ± 3,4 kg/m2, p = 0,04 y 133,1 ± 27,0 vs. 114,3
± 35,2 mg/dl, p = 0,05, respectivamente), así como mayor
área bajo la curva de las concentración de glucosa (115,9
± 23,9 vs. 102,7 ± 25,2 mmol * h/l, p = 0,046) durante una
prueba de tolerancia a la glucosa oral. En el grupo de
EPRAD y en los controles no se encontró asociación entre el polimorfismo investigado y la función secretora de
las células pancreáticas β o sensibilidad a la insulina.
Conclusión: El polimorfismo C49620T ABCC8 se asocia
con factores de riesgo antropométricos para la diabetes
tipo 2 entre los pacientes con EPRAD, con un efecto protector del genotipo TT, pero sin influencia en la función
secretora de las células β del páncreas o en la sensibilidad a la insulina.
The key role of the sulfonylurea receptor in the regulation of
insulin secretion was shown in studies of patients with
familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of
infancy, an autosomal recessive disorder characterized by
unregulated hypersecretion of insulin due to ABCC8
(SUR1) gene mutations.14
Palabras clave: ABCC8. EPRAD. Polimorfismo genético.
Sensibilidad a la insulina. Obesidad. Función secretora
pancreática de las células β.
METHODS
INTRODUCTION
Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is
the most common hereditary kidney disease with a
prevalence of 1:400 to 1:1000 live births among Caucasians.1
In most cases (85%) it is related to PKD1 gene mutations
(chromosome 16), with the remainder caused by a mutation
of the PKD2 gene (chromosome 4).2,3 In the Polish
population the disease is associated with PKD1 mutations
in 84% of the ADPKD affected families.4 PKD1 and PKD2
genes encode for polycystins 1 and 2.5 Biological properties
of these cation channel proteins still remain under
investigation.
Results of previously published research6-9 indicated that
ADPKD is an independent risk factor of post-transplant
diabetes mellitus (PTDM) development in the population of
renal transplant recipients (RTRs). Our multicenter matchedpair study carried out in the population of the North-western
Poland, investigating the incidence of PTDM in the ADPKD,
RTRs population, did not confirm these results.10 In addition
it must be noted that in a different study, on a large group
(n=459) of ADPKD patients without kidney transplant it was
found that type 2 diabetes mellitus is significantly less
common when compared with their non-ADPKD siblings
(1.7% vs 8.1%).11
Some researchers suggest that higher incidence of PTDM
among ADPKD patients is associated with insulin resistance
and compensatory hyperinsulinemia.12,13
154
It was also indicated that ABCC8 exon 16-3c/t
polymorphism is associated with type 2 diabetes in
Caucasians 15,16 but independent research has not
confirmed this finding.17,18
The aim of this work was to evaluate an association between
the C49620T ABCC8 gene polymorphism (rs1799854) and
anthropometric, biochemical parameters, as well as
pancreatic β-cell function and insulin sensitivity among adult
ADPKD patients with normal kidney function and no
diagnosis of diabetes.
The study group included 49 adult individuals with
diagnosed ADPKD (19 males, 30 females) while the control
group comprised 50 gender- and age-matched healthy
individuals (22 males, 28 females). All subjects signed an
informed consent before enrolment. Protocol of the study
was approved by the Local Ethical Committee of the
Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland (approval
number 001/135/06).
For the study group the following inclusion criteria were
used: cysts present in both kidneys allowing a diagnosis of
PKD phenotype according to Ravine,19 family history
of ADPKD, serum creatinine concentration <1.35mg/dL and
negative history of diabetes. As controls, individuals with
negative family history of ADPKD, absence of cysts in the
kidneys (Ravine’s criteria not fulfilled), serum creatinine
concentration <1.35mg/dL and no prior diagnosis of
diabetes, were enrolled.
At baseline full medical history was reviewed with clinical
examination performed for every patient. Anthropometric
parameters were recorded (body mass, height, waist and hip
circumference). Based on these data both body mass index
(BMI) and waist-to-hip ratio (WHR) were calculated. For
BMI the weight/height2 formula was used.
Body fat and water content were measured using an infrared
body composition analyser (Futrex 5000A/ZL, Futrex Inc.,
Hagerstown, USA).
An oral glucose tolerance test with 75g of glucose (OGTT)
was performed on another day according to WHO
guidelines.20 Before glucose administration (minute 0 of the
test), venous blood was collected to measure fasting glucose,
Nefrologia 2012;32(2):153-59
insulin, total cholesterol, LDL, HDL and triglyceride levels.
Venous blood taken at the 30th, 60th, 90th and 120th minute of
the test was assayed for concentrations of glucose and
insulin. Analysis was performed by an enzymaticamperometric method (Super GL; Dr Müller Gerätebau
GmbH, Freital, Germany). Insulin concentration was
measured using a microparticle enzyme immunoassay
(AxSYM MEIA; Abbott Laboratories, Abbot Park, USA),
while HbA1c was analysed by a immunoturbidometric
method (Cobas Integra 800; Roche, Mannheim, Germany)
for samples drawn on EDTA anticoagulant. For serum
creatinine and lipid levels the Cobas Integra 800 bioanalyser
was used.
The beta-cell function indexes were used in our study; ratios
of insulin-to-glucose concentrations for each OGTT time
point (INS/GLU 0, 30, 60, 90, 120), ratio of the area under
curve of insulin (AUC Insulin) and glucose (AUC Glucose)
concentrations (SECR AUC),21 homeostasis model
assessment-% beta (HOMA%B),22,23 secretory 1st phase
(SECR1P) and 2nd phase (SECR2P) calculated from the first
30 or 60 minutes of OGTT (SECR1P 30, SECR1P 60,
SECR2P 30, SECR2P 60),21 index of beta cell function
(INDXBETA),24 insulinogenic index (INSGENIN),25 and
insulin sensitivity indexes: homeostasis model assessment-%
sensitivity (HOMA%S),22,23 insulin sensitivity index (ISI)
calculated from the fasting concentrations (ISI 0) or from 0
and 120 min of OGTT (ISI 120),21 insulin sensitivity
composite index (ISI COMP),26 and Cederholm
sensitivity index (ISI CEDE).27 In our recent study formulas
of these indexes were presented.28
Genotyping
Genomic DNA was extracted from EDTA treated whole blood
using QIAamp®DNA Mini Kit (Qiagen). The ABCC8 C49620T
(rs1799854) genotype was determined using a PCR-RFLP
technique, where 40ng of genomic DNA was amplified in a final
volume of 20µl containing 10mM Tris-HCl (pH 8.3), 50mM
KCl, 0.08% Nonidet P40, 200µM of each dNTP, 0.5 U Taq
polymerase and 4 picomoles of forward primer (5’TTGGGTGCATCTGTCTGTCTGTCTTT-3’) and reverse
primer (5’-AGCCCACCTGCCCCACGAT-3’). Amplification
was performed as follows: an initial 5 minute denaturation at
94°C was followed by 32 cycles of PCR (denaturation at 94°C
for 20s, annealing at 62°C for 40s, extension at 72°C for 40 s)
with final extension at 72°C for 8 minutes (GeneAmp®PCR
System 9700, Applied Biosystems). The 122 bp amplicons of
ABCC8 were digested by restriction enzyme – 10U PstI for
6h at 37°C. Restriction fragments were resolved on a 3%
agarose gel stained with ethidium bromide and visualized in
UV light (G:BOX Bioimaging System, Syngene). The
C49620 allele was cleaved into 88 and 34bp restriction
fragments, but T49620 allele remained uncleaved (122 bp).
Genotypes were determined in two independent repeats.
Nefrologia 2012;32(2):153-59
originales
Statistical analysis
As quantitative variables were not distributed normally, a
Mann-Whitney test was used, while a Fisher exact test was
implemented for qualitative variables. Results with p<0.05
were considered statistically significant. Data are presented
as number (percentage) for qualitative variables or
mean±standard deviation for quantitative variables. Statistica
7.1 software was used for all statistical analyses.
RESULTS
In the ADPKD group the distribution of studied genotypes
was as follows: CC genotype found in 39%, CT in 43% and
TT in 18% of patients. In the control group CC genotype
was found in 18%, CT in 56% and TT in 26% subjects. The
distributions differed with borderline significance (χ2=5.29,
p=0.071), but the proportion of T carriers (CT+TT
genotypes) was significantly lower in the ADPKD group
(61% vs 82%, p=0.027), and the T allele was significantly
less frequent in ADPKD patients than in controls (40% vs
54%, p=0.048). Both distributions were consistent with
Hardy-Weinberg equilibrium (p>0.5).
Association between anthropometric and biochemical
parameters of the patients with ADPKD, controls and
C49620T genotype are presented in table 1.
Among ADPKD patients total body fat content and percentage
of fat in body weight were significantly lower in TT
homozygotes, with BMI lower as well (borderline
significance), while total body water content was significantly
higher than in C allele carriers (CC+CT). BMI difference
between TT and CC homozygotes proved to be of statistical
significance (p=0.042). Among T allele carriers (TT+CT)
tendency for lower body fat content, percentage of fat in body
weight and BMI if compared to CC homozygous individuals
was on the borderline of statistical significance (0.1).
Among ADPKD patients no significant association between
biochemical parameters and genotype was found. However
fasting glucose levels among TT homozygous subjects were
lower (borderline significance) if compared to C allele carriers,
and HDL-cholesterol levels were lower (borderline significance)
among T allele carriers if compared to CC homozygotes.
In the control group TT homozygous subjects were significantly
older than C allele carriers (CC+CT) with higher BMI and total
body fat mass (borderline statistical significance). Similarly, for
the T allele (TT+CT), only slightly higher BMI values were
observed if compared to CC homozygotes (borderline statistical
significance). For all the biochemical parameters analysed in the
control group only values of the area under curve for glucose
(AUC glucose) during an OGTT, and LDL-cholesterol
concentration among TT homozygotes if compared to the C
155
originales
Table 1. Associations between C49620T (rs1799854) variants of the ABCC8 gene and anthropometric and biochemical
parameters among ADPKD and control groups
Parameter
ADPKD group (n=49)
Control group (n=50)
CC (n=19)
CT (n=21)
TT (n=9)
p-value
p-value
CC (n=9)
CT (n=28)
TT (n=13)
Age (years)
38.21±11.52
35.48±10.73
31.78±10.94
0.22
0.23
35.00±12.35
34.86±8.04
41.69±7.79
0.42
0.01
BMI (kg/m2)
26.53±4.43
24.95±5.09
22.37±4.79
0.092
0.079c
22.61±3.24
24.12±3.38
26.27±3.91
0.091
0.035d
WHR
0.84±0.10
0.84±0.10
0.84±0.07
0.91
0.71
0.76±0.04
0.81±0.10
0.82±0.11
0.22
0.54
Body fat (kg)
24.11±5.65
21.72±8.12
16.10±7.67
0.085
0.041
17.67±3.77
19.19±8.38
22.28±6.35
0.45
0.075
Total body fat (%)
31.07±4.03
28.85±7.44
22.76±6.45
0.088
0.0011
28.39±6.64
25.35±9.06
30.11±6.03
0.45
0.16
Total body water (%)
52.77±2.59
54.61±4.91
58.37±4.34
0.039
0.0027
54.87±4.22
56.63±5.87
53.57±3.97
0.57
0.11
(mg/dL)
194.16±43.40
197.71±33.11
188.56±37.26
0.69
0.61
180.11±31.49 192.07±41.47
204.46±31.10
0.26
0.18
LDL-cholesterol (mg/dL)
122.26±40.78
129.81±30.41
125.78±37.79
0.62
0.85
102.11±23.44 118.21±38.01
133.08±27.02
0.098
0.050
HDL-cholesterol (mg/dL)
60.21±11.65
54.62±13.54
52.33±12.24
0.069
0.21
67.56±19.22
62.04±18.66
55.69±17.27
0.15
0.17
Triglycerides (mg/dL)
86.42±39.96
108.38±69.95
102.22±66.21
0.35
0.99
88.33±39.89
108.32±57.24
134.08±92.61
0.36
0.41
a
b
p-valuea p-valueb
Plasma total cholesterol
HbA1c (%)
5.43±0.38
5.42±0.35
5.32±0.30
0.73
0.35
5.27±0.43
5.31±0.32
5.25±0.29
0.43
0.80
Glucose 0 (mg/dL)
91.47±8.32
94.41±10.53
85.39±12.97
0.77
0.058
86.82±8.92
86.18±9.46
90.62±8.74
0.72
0.15
Glucose 120 (mg/dL)
86.52±16.20
95.04±23.89
83.36±24.05
0.54
0.25
90.07±12.06
85.35±28.73
91.77±20.70
0.27
0.36
8.68±3.70
9.51±6.20
8.50±2.91
0.91
0.98
6.38±3.35
9.04±4.92
8.34±3.96
0.093
0.97
Insulin 120 (µU/mL)
31.95±18.47
47.02±68.09
44.01±34.59
0.55
0.64
41.53±16.67
53.31±60.87
43.58±27.23
0.38
0.88
AUC Glucose
109.29±17.55
120.57±26.31
106.71±24.59
0.49
0.19
103.3±20.16
102.53±26.89
115.98±23.93
0.97
0.046
AUC Insulin
47.99±19.68
58.62±46.35
54.89±30.48
0.62
0.98
47.13±19.79
59.66±34.06
55.26±24.25
0.38
0.99
Insulin 0 (µU/mL)
-CC vs CT+TT; b -CC+CT vs TT; c p=0.042 for TT vs CC; d p=0.017 for TT vs CC.
AUC: area under curve; BMI: body mass index; HbA1C: hemoglobin A1C; LDL: low-density lipoprotein; HDL: high-density lipoprotein; WHR: waist-to-hip ratio.
a
allele carriers (CC+CT) were significantly different. LDLcholesterol and fasting insulin levels were higher (borderline
significance) in T allele carriers than in CC homozygotes.
Association between the C49620T variant and both indices
of pancreatic β-cell secretory function and insulin
sensitivity, among ADPKD patients and controls are
presented in table 2.
In the analysed groups no significant association between
the investigated indices and genotype was found. In the
control group only the fasting insulin/glucose ratio was
higher among T allele carriers than among CC homozygotes
with borderline significance.
DISCUSSION
Insulin resistance and obesity are the underlying causes of type 2
diabetes and therefore much interest is focused on the potential genes
involved.29 The results of novel research have proven that ADPKD
among patients with normal kidney function is associated not only with
hypertension but also with higher prevalence of abdominal obesity and
higher fasting glycemia.30 Nevertheless, diabetes mellitus type 2 was
156
found more rarely in these subjects.11 Our preliminary study is the first
association analysis of the ABCC8 intronic C49620T transition and
anthropometry as well as lipid and glucose metabolism parameters in a
homogenous group of ADPKD patients.
C49620T ABCC8 genotype distribution in our ADPKD group
(39% CC, 43% CT and 18% TT) was similar to the one reported
by Gloyn et al.,17 in a large UK cohort (31% CC, 52% CT, 17%
TT in the non insulin dependent diabetes mellitus group,
n=1182, and 34% CC, 48% CT, 18% TT in the control group,
n=854), where no association of this polymorphism with diabetes
mellitus was detected (p=0.63). However, in our control group
the T allele was more frequent (18% CC, 56% CT and 26% TT),
similarly to that in the nondiabetic Caucasian subjects studied by
Inoue et al.15 (21% CC, 50% CT, 29% TT).
The most significant statistical associations in our study were
identified for the body fat and water content. In the ADPKD
group the body fat percentage was lower and that of body water
higher among TT homozygous patients. This feature was the
most pronounced among carriers of two T alleles because the
comparison of joint T allele carriers (TT+CT) with the CC
homozygotes significantly reduced significance of the
associations observed. Conversely to the ADPKD group, in the
Nefrologia 2012;32(2):153-59
originales
Table 2. Associations between C49620T (rs1799854) variants of the ABCC8 gene and insulin resistance and β-cell
secretory function parameters among ADPKD and control groups
Parameter
ADPKD group (n=49)
Control group (n=50)
CC (n=19)
CT (n=21)
TT (n=9)
p-value
p-value
CC (n=9)
CT (n=28)
TT (n=13)
HOMA%S
62.18±29.49
63.51±36.86
64.24±25.66
0.89
0.74
93.56±47.13
73.89±66.28
63.43±25.70
0.103
0.67
HOMA%B
123.89±70.51
110.84±55.57
163.27±99.72
0.97
0.15
103.15±53.22
152.81±77.13
111.54±41.64
0.103
0.21
INS/GLU 0
1.73±0.75
1.78±1.02
1.78±0.46
0.93
0.61
1.31±0.63
1.85±0.87
1.63±0.69
0.093
0.87
a
b
p-valuea p-valueb
INS/GLU 120
6.68±3.86
7.66±7.19
8.68±5.68
0.95
0.54
8.28±3.39
10.06±8.79
8.34±4.65
0.604
0.67
SECR AUC
8.12±3.72
8.28±4.34
8.82±3.59
0.95
0.57
8.10±2.58
10.28±4.37
8.50±2.99
0.34
0.38
SECR1P 30
-27.82±485.18
-8.10±648.43
-11.17±214.62
0.86
0.48
17.75±292.99
210.13±450.32
-5.21±403.38
0.38
0.15
SECR2P 30
324.62±106.42
332.43±153.43
327.12±50.06
0.86
0.47
331.98±66.19
376.86±104.64
332.82±92.04
0.37
0.19
SECR1P 60
208.44±463.00
266.26±679.19
229.20±332.29
0.98
0.52
108.60±312.93
421.04±462.01
225.82±451.36
0.12
0.33
SECR2P 60
362.90±111.03
380.15±167.37
367.43±84.86
0.98
0.57
336.80±78.25
413.22±114.92
368.82±109.84
0.13
0.36
0.10±0.01
0.078±0.026
0.10±0.02
0.81
0.86
0.10±0.02
0.09±0.02
0.10±0.02
0.83
0.79
ISI 0
ISI 120
0.08±0.01
0.09±0.04
0.09±0.02
0.59
0.21
0.10±0.02
0.09±0.04
0.09±0.02
0.21
0.47
ISI COMP
5.54±2.19
5.43±2.83
6.02±2.93
0.93
0.64
7.29±3.64
6.05±3.50
5.32±2.49
0.26
0.43
ISI CEDE
28.16±5.88
25.78±8.98
29.80±10.87
0.48
0.5005
29.83±9.18
30.08±9.55
25.86±7.89
0.83
0.15
INSGENIN
49.69±29.48
46.59±26.39
47.93±20.59
0.92
0.64
57.74±20.57
64.24±32.92
52.72±18.93
0.91
0.39
INDXBETA
98.19±514.21
-47.16±1029.49
164.57±71.10
0.88
0.45
74.33±535.08
247.72±330.98
185.04±124.78
0.89
0.34
-CC vs CT+TT; b -CC+CT vs TT.
HOMA%B: homeostasis model assessment-% beta; HOMA%S: homeostasis model assessment-% sensitivity; INSGENIN: [pmol/mmol], insulinogenic index;
INDXBETA: [pmol/mmol], index of beta cell function; INS/GLU: [mU/mmol], insulin/glucose; ISI: insulin sensitivity index; ISI CEDE: Cederholm sensitivity index;
ISI COMP: insulin sensitivity composite index; SECR/AUC: [pmol/mmol], secretory AUC index; SECR1P: secretory 1st phase; SECR2P secretory 2nd phase.
a
control group higher body fat content was observed among TT
homozygous individuals when compared to C allele carriers, with
the result of borderline significance. No association between the
C49620T ABCC8 SNP and body water/fat content has been
described so far.
Additionally, in this study it was found that in the ADPKD group
mean BMI was 4.16kg/m2 lower among TT homozygous
individuals than CC homozygotes. However, in the control group
the BMI values among TT homozygotes was 3.66kg/m2 higher if
compared to the CC homozygotes. No association between any
genotype and WHR or waist circumference was found (data not
shown). Similar results were obtained in a study by Stefański et
al.,31 with BMI significantly lower (by 0.7kg/m2) among TT
homozygous patients with obesity and long-lasting type 2 diabetes if
compared to CC homozygotes. On the other hand in the studies by
Hansen et al.32, Hart et al.33 and Meirhaeghe et al.34 no statistically
significant differences in BMI and WHR between carriers of the
different exon 16 -3C/T genotypes were found.
HDL-cholesterol levels among T allele carriers (TT+TC) were
lower with borderline significance than in CC homozygotes only
in the ADPKD group. In the control group no differences in
HDL-cholesterol levels were found between genotypes, but the
LDL-cholesterol concentration was significantly higher among
TT homozygotes than among C allele carriers. However
Stefański et al.31 found the HDL-cholesterol to be higher among
Nefrologia 2012;32(2):153-59
CT heterozygous patients than among TT or CC homozygotes.
This discordance might be related to the fact that most of the
patients in the study performed by Stefański et al. were treated
with fibrates or statins due to dyslipidaemia; in our study none of
the patients used such medications. Meirhaeghe et al.34, in a study
of patients with type 2 diabetes treated with sulfonylureas, has
shown that fasting plasma triglyceride concentrations were higher
by 35% in TT homozygotes than in C-allele carriers. These
authors did not investigate HDL and LDL-cholesterol levels but,
as in the results of our study, total cholesterol serum concentration
proved not to be associated with any of the genotypes.
Analysis of carbohydrate metabolism parameters has
revealed that in the ADPKD group TT homozygotes had
lower fasting glucose levels (of borderline statistical
significance) while TT controls had notably higher AUC
glucose values if compared to the C allele carriers. In the
study by Hart et al.33 no differences were found between
exon 16 genotypes as regards fasting glucose or insulin
levels in subjects with impaired glucose tolerance. In our
ADPKD and control groups, no association of the C49620T
variant with fasting insulin concentration was found.
Similarly to Hart et al.33, no association between exon 16
genotypes and HbA1c levels was found. Nikolac et al.,35
have found that in Caucasian patients with type 2 diabetes
the TT genotype was associated with significant elevation of
157
originales
HbA1c concentration in patients on sulfonylurea therapy, but
there was no difference in fasting and postprandial glucose
concentrations. Patients enrolled for our study did not
receive hypoglycemic medications.
No association between C49620T polymorphism and secretory
function of the pancreatic β-cell during OGTT was found. This
result supports the similar observation of Stefański et al.,30 who
analysed parameters of an intravenous glucagon stimulatory test
(glucose, C-peptide, HOMA2-%B, HOMA2-%S, HOMA2IR).
Hansen et al.32 reported no association between the C49620T
genotype and glucose-induced or tolbutamide-induced serum
insulin and C-peptide responses among healthy subjects. Also
Weisnagel et al.,36 in a study of non-diabetic French Caucasians,
indicated a lack of association between C49620T genotype and
fasting plasma insulin, OGTT glucose and insulin response.
In contrast to the results obtained in this study and other
researchers, Hart et al.33 showed that in subjects with both normal
and impaired glucose tolerance (IGT) from the Netherlands, the
49620T allele is associated with impaired second-phase insulin
secretion during a hyperglycemic clamp. In the IGT group, a
significant increase in the proinsulin to insulin ratio was observed
in carriers of the T allele compared with the CC genotype. First
phase insulin secretion, insulin sensitivity (ISI, as measured with
the glucose clamp), and fasting insulin were similar between T
carriers and non-carriers. Elbein et al.,37 when investigating
nondiabetic members of familial type 2 diabetic kindred who had
undergone tolbutamide-modified intravenous glucose tolerance
test, indicated that the C49620T genotype was a significant
determinant of both DI (a measure of beta-cell compensation for
insulin sensitivity) and an analogous index based on acute insulin
response to tolbutamide. Heterozygous individuals (CT) showed
the lowest indices, suggesting beta-cell function impairment
whereas the DI in the two homozygous states (CC and TT) did
not differ significantly. Their data support an association of
ABCC8 C49620T variants with beta-cell function, measured
either as acute insulin response to glucose or tolbutamide, but no
specific direction of the allelic influence is described.
This study indicates that C49620T variants do not exert an
influence on β-cell secretory function as measured by an OGTT
and is concordant with results obtained by Weisnagel et al.
(OGTT),36 Stefański et al. (iv glucagon stimulatory test)31 and
Hansen et al. (tolbutamide-modified intravenous glucose tolerance
test).32 However, it must be noted that use of the hyperglycemic
clamp by Hart et al. (2000) revealed that C49620T alleles are
associated with the reduced second phase insulin secretion.
In patients with ADPKD, hypothetical influence of the
mutated protein (polycystin 1 or 2) on the function of ATPsensitive potassium (KATP) channels of pancreatic β-cells
could modify its response to glucose. In our recent study28 it
was shown that among ADPKD patients an impairment of
the first phase insulin secretion during OGTT is observed. It
seems possible that interaction between polycystin gene
158
mutations and ABCC8 polymorphism is present, which
results in the favorable effect of the 49620T allele on the
lipid and glucose metabolism and morphometric parameters
in ADPKD patients but not in the individuals with fully
functional polycystins. T allele frequency among ADPKD
patients was lower than among controls, which might be a
reason for higher incidence of metabolic syndrome observed
in this group.30 However to confirm the hypothesis on the
interaction of the polycystin gene mutations and ABCC8
polymorphism further studies on larger groups with
inclusion of other functional ABCC8 variants are necessary.
CONCLUSIONS
The results obtained in this preliminary study reveal the
association between C49620T ABCC8 polymorphism and
anthropometric risk factors for type 2 diabetes (higher BMI
and higher content of the body fat) among patients with
ADPKD, with a protective effect of the TT genotype.
However, neither the TT genotype nor T allele exerted such a
protective effect in the control group. In the analysed groups
no association between the C49620T ABCC8 polymorphism
and β-cell secretory function or insulin resistance parameters
measured during OGTT was found.
Conflict of interest
The authors declare that there is no conflict of interest
associated with this manuscript.
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Enviado a Revisar: 13 Oct. 2010 | Aceptado el: 28 Dic. 2011
Nefrologia 2012;32(2):153-59
159
originales
Tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria
incoercible en la poliquistosis renal autosómica
dominante
Ramón Peces1, Ana Aguilar1, Cristina Vega1, Emilio Cuesta2, Carlos Peces3, Rafael Selgas1
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid
Servicio de Radiología. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid
3
Área de Tecnología de la Información. SESCAM. Toledo
1
2
Nefrologia 2012;32(2):160-5
RESUMEN
Antecedentes: En la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), la hematuria macroscópica por la rotura de
quistes renales es una manifestación habitual, que puede
ser espontánea o el resultado de un traumatismo, cálculos
renales, un tumor o una infección. El sangrado del quiste
puede verse prolongado por la activación local de la fibrinólisis por uroquinasa. El manejo de la hematuria, en la
mayoría de los pacientes con PQRAD, suele ser conservador con reposo, transfusiones, corrección de las coagulopatías, uso de desmopresina y agentes estimulantes de la
eritropoyesis. En algunos casos de hematuria incoercible,
puede ser necesaria la embolización y hasta la nefrectomía. Otras modalidades terapéuticas han tratado de evitar
la hospitalización prolongada y la nefrectomía, intentando preservar la función renal con la administración de
agentes antifibrinolíticos. Objetivo: El objetivo del estudio fue analizar, de forma prospectiva, la respuesta a la administración de ácido tranexámico en pacientes con
PQRAD y con hematuria masiva incoercible o que no cede
con tratamiento convencional. Resultados: Se evaluó su
acción sobre la función renal, así como el desarrollo de
efectos secundarios. Un total de ocho pacientes recibieron
ácido tranexámico por vía oral o i.v., durante de 2 a 5 días,
y en todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días, manteniendo estables los
niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. En
esta serie de casos, que hasta ahora es el mayor estudio
prospectivo que se ha comunicado y el único que incluye
diferentes grados de función renal, el ácido tranexámico
Correspondencia: Ramón Peces
Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid.
[email protected]
160
se confirma como una herramienta prometedora para tratar la hematuria debida a hemorragia quística en la
PQRAD. Conclusiones: El ácido tranexámico puede utilizarse de forma segura para el tratamiento de la hematuria sin respuesta a la terapia convencional en la PQRAD. El
tratamiento resultó eficaz, tanto en los pacientes con función renal conservada como en aquéllos con insuficiencia
renal crónica. El fármaco puede administrarse por vía oral
o i.v., siendo necesario ajustar las dosis según el grado de
función renal. La terapia con ácido tranexámico puede
preservar la función renal directamente, al parar y espaciar los episodios acumulativos de hematuria, o indirectamente, evitando la embolización y la nefrectomía. Es necesario realizar estudios prospectivos controlados y
aleatorizados para obtener conclusiones más definitivas.
Palabras clave: Ácido tranexámico. Antifibrinolítico.
Función renal. Hematuria. Hemorragia quística. PQRAD.
Medical therapy with tranexamic acid in autosomal
dominant polycystic kidney disease patients with severe
haematuria
ABSTRACT
Background: Gross haematuria is a common manifestation of
autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). It
can be spontaneous or can result from trauma, renal calculi,
tumour, or infection. Spontaneous cyst bleeding is important
to consider in this particular group of patients, since it can be
prolonged by local activation of fibrinolysis by urokinase. The
management of haematuria in ADPKD is usually conservative,
including bed rest, blood transfusion, correction of
Ramón Peces et al. Hematuria en la PQRAD
coagulopathies, and use of DDAVP, and erythropoietin
stimulating agents. In some patients, the management of
gross or life-threatening haematuria may require
embolization and/or nephrectomy. Nonetheless, other
modalities have been tried to avoid prolonged
hospitalization and nephrectomy and to preserve kidney
function. These include the use of anti-fibrinolytics.
Tranexamic acid was recently suggested as a tool to treat
gross haematuria in ADPKD, in single isolated cases.
Objective: The aim of this study was to evaluate prospectively
the response to tranexamic acid administration in a group of
8 patients with ADPKD and gross haematuria unresponsive to
conventional treatment. Results: The massive bleeding
promptly stopped within 2 to 5 days in all patients. The
haemoglobin level and renal function subsequently
stabilized. There were not side effects including
thromboembolic events. In this case series, the largest
prospective one study so far published and the only one
including different degrees of renal function, tranexamic acid
is confirmed as a promising tool for treating haematuria due
to intracystic bleeding in ADPKD. Conclusions: In summary,
tranexamic acid can be used safely in some ADPKD patients
with chronic renal impairment or preserved renal function to
treat severe haematuria poorly responsive to conventional
therapy. Tranexamic acid can be administered orally or IV; and
dose adjustment for renal impairment is important.
Tranexamic acid therapy may preserve renal function in
ADPKD, directly, by stopping haematuria episodes, or
indirectly, by avoidance of embolization and/or nephrectomy.
The major limitation of this study is the small sample size and
the lack of an untreated control group. We suggest a
prospective, randomized controlled study to confirm the
efficacy of this treatment, its long-term safety, and the
optimal dosage. Further larger and multicenter studies are
needed to evaluate the cost-benefit ratio and the limits of
this therapy in the clinical setting.
Keywords: Tranexamic acid. Antifibrinolytic. Renal
function. Haematuria. Cyst bleeding. ADPKD.
INTRODUCCIÓN
La hematuria es un problema frecuente en la poliquistosis renal
autosómica dominante (PQRAD), puesto que más del 60% de
los pacientes experimentan al menos un episodio de hematuria
macroscópica1-4. Estos episodios habitualmente se controlan con
tratamiento médico conservador y raramente necesitan intervención quirúrgica. Aunque autolimitados, los episodios acumulativos de hematuria macroscópica pueden tener un impacto
desfavorable sobre la función renal a largo plazo3,4. Por otra parte, con la extensión del uso de las técnicas de imagen, como la
resonancia magnética (RM) y la tomografía computarizada
(TC), pueden observarse hemorragias intraquísticas que en muNefrologia 2012;32(2):160-5
originales
chos casos habían pasado totalmente desapercibidas. Estos hechos tienen gran importancia, ya que se conoce que los pacientes con PQRAD que presentan frecuentes episodios de hematuria o evidencias de hemorragias intraquísticas tienen una
evolución más rápida hacia la insuficiencia renal crónica
(IRC)5,6. El tratamiento conservador de la hematuria en la
PQRAD consiste en reposo en cama, transfusiones de sangre,
líquidos i.v., corrección de las coagulopatías, utilización de vasopresina y factores estimulantes de la eritropoyesis. En la actualidad, en las hematurias incoercibles, aparte de intervenciones invasivas como la embolización o la nefrectomía, no se
dispone de tratamiento médico eficaz para estos pacientes7. No
obstante, para evitar la hospitalización prolongada, para preservar la función renal y, en algunas ocasiones, evitar la embolización y la nefrectomía, se han ensayado otras modalidades terapéuticas. Éstas incluyen el empleo de agentes antifibrinolíticos,
tales como la aprotinina y el ácido épsilon aminocaproico8, y
más recientemente el ácido tranexámico9,10.
El ácido tranexámico es un análogo sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica y se utiliza habitualmente
en el tratamiento de diversas alteraciones que predisponen al
sangrado, incluida la IRC11-16. En varios estudios se ha demostrado que reduce la pérdida de sangre en las pacientes con
menorragia primaria, y en sujetos sometidos a by-pass cardiopulmonar, prostatectomía, sustitución de cadera y trasplante hepático17. Sin embargo, no se ha establecido el efecto
de las dosis bajas de ácido tranexámico en el control del sangrado quístico y en la función renal, en pacientes con
PQRAD que presentan función renal relativamente conservada o cierto grado de IRC. Además, debido a que la hiperfibrinólisis sistémica y local puede jugar un papel en el sangrado
quístico de la PQRAD13, se administró ácido tranexámico a
una serie de pacientes, con distinto grado de función renal,
que presentaron hematuria incoercible que no respondió al
tratamiento convencional.
PACIENTES Y RESULTADOS
Se trata de un estudio observacional. Entre 2009-2011, ocho
pacientes con PQRAD (5 hombres y 3 mujeres, edad 23-51
años), que acudieron a consultar o fueron remitidos por hematuria incoercible con la sospecha de hemorragia quística,
recibieron tratamiento con ácido tranexámico (Amchafibrin®,
Rottapharm, España). En todos los casos se utilizaron ultrasonografía (US), TC y/o RM para el diagnóstico y el seguimiento. Se revisaron las historias clínicas y las exploraciones
de imagen realizadas para detectar el origen de las hemorragias quísticas. En todos ellos, el volumen renal total medido
por segmentación manual estaba muy aumentado y las imágenes de RM y/o TC mostraron numerosos quistes con signos de hemorragia intraquística. En el Caso 4, se ensayó un
tratamiento inicial con cuatro dosis de factor VII recombinante (Novoseven®, Novo Nordisk, España), resultando ineficaz.
El Caso 5 estaba diagnosticado también de hemoglobina con
161
originales
rasgo falciforme y tenía una historia de hematuria recurrente.
Tres de los ocho pacientes fueron tratados con ácido tranexámico por vía i.v., líquidos, analgésicos y transfusiones. Tras
el cese de la hematuria y la estabilización de los niveles de
hemoglobina, fueron dados de alta en uno o dos días. Los
otros cinco pacientes recibieron tratamiento ambulatorio con
ácido tranexámico por vía oral. En todos los casos la hematuria cedió de forma inmediata o en el plazo de pocos días,
manteniendo estables los niveles de hemoglobina y de función renal. No se observaron complicaciones tromboembólicas o de otro tipo. No se produjeron nuevos episodios de hematuria en los tres meses siguientes al alta.
En la tabla 1 se resumen los datos clínicos y evolutivos de los
ocho pacientes tratados con ácido tranexámico. En la figura 1
se muestra un ejemplo de quistes renales con signos de hemorragia intraquística.
DISCUSIÓN
En la PQRAD, la hematuria macroscópica derivada de la rotura de quistes renales es una manifestación habitual. Así, la
hematuria es el signo de presentación en el 35% de los casos,
y en el 60% de los pacientes se observa hematuria macroscópica o microscópica1-6. El riesgo de hematuria parece asociar-
se con la presencia de hipertensión arterial y con el aumento
del tamaño de los quistes. Si bien la mayoría de los pacientes
refieren posibles causas precipitantes, como traumatismos y
ejercicios violentos, no se ha demostrado de forma inequívoca una asociación precisa. Aunque los riñones poliquísticos
son poco susceptibles al daño traumático, un traumatismo ligero18-20 puede conducir a hemorragia intrarrenal o a sangrado en el espacio retroperitoneal, acompañándose de dolor intenso, que a menudo requiere el uso de narcóticos para su
alivio21,22. Los quistes se asocian con excesiva angiogénesis,
evidenciada por vasos frágiles que se extienden a través de
sus paredes distendidas23,24. Estos vasos presentan varias malformaciones, como aneurismas y formas espirales. Cuando
son traumatizados, o bien espontáneamente, estos vasos pueden perder sangre al interior del quiste, dando lugar a que éste
se expanda rápidamente y provoque un dolor intenso. Si el
sangrado continúa, el quiste puede romperse en el sistema colector y causar hematuria macroscópica. Alternativamente, el
quiste puede romperse en el compartimento subcapsular y de
forma eventual disecar a través de la cápsula renal, ocupando
el espacio retroperitoneal. En el sangrado masivo, la sangre
puede alcanzar la piel que cubre el flanco y el abdomen, donde se reconoce como equímosis subcutánea (signo de GrayTurner). Las hemorragias intraquísticas en el riñón pueden
diagnosticarse utilizando la US, la TC o la RM, sin embargo,
el diagnóstico es difícil cuando existe una hemorragia persis-
Tabla 1. Datos clínicos de los pacientes con PQRAD antes y después del tratamiento con ácido tranexámico
Caso
Edad/sexo
Cr pre
MDRD pre
Cr post
MDRD post
VRT
AT
AT
mg/dl
ml/min/1,73 m
mg/dl
ml/min/1,73 m
ml
dosis
duración
1
36/V
3,08
17,2
2,53
21,5
2469
0,5 g/8 h
5 días
2
42/M
0,90
68
0,82
71,5
1909
0,5 g/8 h
3
29/M
1,65
39
1,69
38
1170
0,5 g/6 h
4
42/V
5,40
10
4,80
13
1026a
1 g/8 h
5
38/M
4,40
15
4,30
15
4824
1 g/8 h
6
51/V
1,31
61,5
1,15
65,1
7
44/V
1,16
66,6
1,22
64,9
1358
0,5 g/6 h
8
23/V
0,91
101,6
0,90
104,3
1043
0,5 g/6 h
2
2
oral
3 días
oral
3 días
oral
2 días
i.v.
4 días
i.v.
b
0,5 g/8 h
4 días
i.v.
4 días
oral
5 días
oral
Riñón único; b Enormes riñones poliquísticos sin función (Tx renal funcionante).
AT: ácido tranexámico; Cr: creatinina; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; PQRAD: poliquistosis renal autosómica dominante; VRT: volumen
renal total.
a
162
Nefrologia 2012;32(2):160-5
originales
zación de intervenciones invasivas como la embolización
y/o la nefrectomía, no se dispone de tratamiento médico
para los pacientes con PQRAD con hemorragia severa incoercible de los riñones poliquísticos.
tente si la misma es extremadamente pequeña. Por otra parte,
la tomografía por emisión de positrones-TC permite diferenciar las hemorragias de las infecciones quísticas25-27. Así, las
evidencias de los estudios con TC indican que la hemorragia
intraquística, manifestada como quiste subcapsular «hiperdenso», ocurre en > 90% de aquellos pacientes con
PQRAD28,29. Con frecuencia, docenas de quistes superficiales
llevan la marca del sangrado intraquístico. La inspección directa de los quistes «hiperdensos» ha revelado que están llenos de detritos celulares, derivados de la destrucción de productos de la sangre.
El ácido tranexámico (ácido 4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic) se utiliza habitualmente en el tratamiento de diversas
alteraciones que predisponen al sangrado11-16. Es un análogo
sintético de lisina que tiene fuerte actividad antifibrinolítica.
El plasminógeno se une a la fibrina para formar plasmina, que
degrada la fibrina en productos de degradación de la fibrina.
El ácido tranexámico bloquea el sitio de unión de la lisina en
el plasminógeno y previene la interacción con la fibrina. Es
de 7 a 10 veces más potente que el ácido épsilon aminocaproico en la inhibición de la fibrinólisis. Algunos ensayos clínicos han demostrado que reduce la pérdida de sangre en las
pacientes con menorragia primaria y en los sometidos a bypass cardiopulmonar, prostatectomía, recambio de cadera y
trasplante hepático17. Recientemente, se ha comunicado también su eficacia en el tratamiento de la hematuria en pacientes con enfermedad de células falciformes30. El ácido tranexámico, por lo general, es bien tolerado. Aunque se han
comunicado algunos casos de necrosis cortical renal31,32, sus
efectos colaterales son principalmente gastrointestinales,
como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Sólo en
un caso se ha comunicado el desarrollo de mioclonías y encefalopatía, que fue achacado a sobredosis del fármaco33. El
ácido tranexámico es excretado por filtración glomerular, por
lo que se acumula en presencia de una reducción de la función renal, y en los pacientes con IRC se requiere ajuste de
las dosis. Por otra parte, no se ha estudiado la eficacia de la
hemodiálisis en la eliminación del fármaco15,16. La dosis habitual es de 10 mg/kg, 3 o 4 veces al día. Sin embargo, Andersson et al.34 han recomendado una reducción de la dosis en los
pacientes con deterioro de la función renal. Así, con creatinina sérica de 120-250 µmol/l (1,36-2,83 mg/dl), 10 mg/kg i.v.
dos veces al día; con creatinina sérica de 250-500 µmol/l
(2,83-5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. una vez al día; con creatinina
sérica >
_ 500 µmol/l (5,66 mg/dl), 10 mg/kg i.v. cada 48 horas.
En los pacientes en diálisis con hemorragias del tracto digestivo superior, se han utilizado con éxito dosis similares16.
Los pacientes con una historia de hemorragia renal, evidenciada por episodios repetidos de hematuria macroscópica,
tienen los riñones mayores1-6 y progresan más rápidamente
hacia la insuficiencia renal que aquéllos sin esta historia.
En un estudio retrospectivo, Gabow et al.1,2 encontraron
que los atletas varones que tenían PQRAD y participaron
en deportes de contacto tenían más episodios hematúricos
y desarrollaron insuficiencia renal más pronto que aquellos
que no participaron. Por lo tanto, se puede afirmar que la
hemorragia renal causada por rotura de quistes puede ocurrir a cualquier edad y disminuye la calidad de vida del paciente. Además, la hemorragia se asocia con riñones de mayor tamaño y con pérdida acelerada de la función renal.
Actualmente, aparte del tratamiento conservador y la utili-
Las opciones terapéuticas para controlar la hemorragia severa de los riñones poliquísticos son limitadas35-39. Hasta donde
conocemos, sólo se han comunicado dos estudios de tratamiento con ácido tranexámico de la hematuria por sangrado
quístico en la PQRAD y ambos fueron casos aislados9,10. En
uno de los casos, la dosis inicial fue de 20 mg/kg i.v., prolongándose en el tiempo por vía oral9. En el otro caso, tratado en
varias ocasiones con ácido tranexámico, la dosis osciló entre
15 mg/kg tres veces al día por vía i.v. a 10 mg/kg una vez al
día por vía oral10. La duración del tratamiento también varió
de tres a cinco días en uno y varias semanas en el otro. Los
resultados del presente estudio, aunque preliminares, sugieren que en los casos más graves de hemorragia incontrolada
parece razonable ensayar un tratamiento antifibrinolítico con
Figura 1. Resonancia magnética del Caso 6 mostrando
numerosos quistes renales con signos de sangrado
intraquístico y niveles líquido-líquido.
Nefrologia 2012;32(2):160-5
163
originales
ácido tranexámico. Nuestros pacientes recibieron dosis en un
rango que osciló entre 15 mg/kg tres veces al día i.v. a 10
mg/kg tres veces al día por vía oral, con una duración de 2 a
5 días, y todas fueron igualmente efectivas. En ningún caso
se observaron efectos secundarios. No obstante, la recomendación es utilizar el ácido tranexámico oral o i.v. a la dosis
más baja posible que sea efectiva, durante la duración más
corta, para reducir el riesgo de efectos adversos. Para nuestros pacientes, esta dosis fue 10 mg/kg tres veces al día por
vía oral durante 3-4 días. Es posible que la terapia de menos
de tres días de duración pueda ser tan efectiva, pero esta pauta no ha sido examinada. Por último, el empleo precoz de ácido tranexámico a domicilio por los pacientes con PQRAD y
hematuria recurrente podría ser muy coste-efectivo si así pudiera evitarse la hospitalización. Las principales limitaciones
del estudio son que el número de pacientes es pequeño y que
no hay un grupo control sin tratamiento.
En resumen, el ácido tranexámico puede utilizarse con seguridad en pacientes seleccionados con PQRAD que presenten
hematuria importante o incoercible, que no respondan al tratamiento convencional. El fármaco puede administrarse por
vía oral o i.v., siendo necesario el ajuste de la dosis en el caso
de presentar insuficiencia renal. El tratamiento con ácido tranexámico en la PQRAD puede preservar la función renal, de
un modo directo, al parar el sangrado quístico y disminuir la
frecuencia de los episodios de hematuria, o indirecto, al evitar la embolización y/o la nefrectomía.
Agradecimientos
Este estudio se llevó a cabo, en parte, con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación
(EC08/00236) y el Programa Intensificación Actividad Investigadora (IdiPAZ y Agencia Laín-Entralgo/CM) a R.P.
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Nefrologia 2012;32(2):160-5
165
originales
Recuperación de la función renal en enfermos
tratados con hemodiálisis
Milagros Fernández-Lucas, José L. Teruel-Briones, Antonio Gomis, Jhon Fernández-Rodríguez,
Gloria Ruiz-Roso, Franz Fernández-Rodríguez, Carlos Quereda
Nefrologia 2012;32(2):166-71
RESUMEN
En este trabajo revisamos los casos que hemos observado
en los últimos diez años de enfermos tratados con hemodiálisis periódica que han recuperado la función renal en
cuantía suficiente para poder interrumpir dicho tratamiento. Durante el período de estudio, 218 enfermos comenzaron tratamiento con hemodiálisis periódica en nuestro
hospital y precisaron diálisis durante más de 90 días. En 17
de ellos (8%), se pudo interrumpir la diálisis, tras haber
permanecido en ella un tiempo que osciló entre 95 y 529
días. La probabilidad de recuperación de la función renal
fue mayor en los enfermos con nefropatía intersticial crónica (p = 0,04) o con enfermedades autoinmunes (p = 0,07),
y en los que comenzaron tratamiento renal sustitutivo con
dos sesiones de hemodiálisis a la semana (p = 0,02). No hemos observado diferencias significativas en edad, género,
filtrado glomerular al inicio del tratamiento con hemodiálisis o índice de comorbilidad. Siete enfermos volvieron a
precisar tratamiento con hemodiálisis tras un período de
tiempo sin ella de 11 ± 7 meses. Dos enfermos fallecieron
por motivos no atribuibles al tratamiento de la insuficiencia renal y otro salió del estudio por traslado a otro hospital tras haber permanecido 35 meses sin diálisis. Los 14 enfermos restantes están vivos y 8 permanecen libres de
diálisis, con un tiempo de evolución que oscila entre 13 y
106 meses. Concluimos que la función renal residual no
tiene por qué deteriorarse de forma inexorable tras el inicio de tratamiento con hemodiálisis, y que la posibilidad
de recuperación funcional es factible en algunos enfermos.
Palabras clave: Recuperación de la función renal residual.
Hemodiálisis.
Recovery of renal function in patients receiving
haemodialysis treatment
ABSTRACT
The aim of this study was to review all cases of recovery
of renal function in chronic haemodialysis patients,
observed in the last ten years. During the study period,
218 chronic renal failure patients were managed on
haemodialysis for a minimum of 90 days. In 17 cases
(8%), it was possible to interrupt dialysis after 95 to
529 days. The probability of renal function recovery
was higher in patients with chronic interstitial
nephritis (P=0.04) or autoimmune diseases (P=0.07), as
well as in those who commenced haemodialysis
treatment at a frequency of two sessions per week
(P=0.02). No significant differences in age, gender,
glomerular filtration rate at the beginning of
haemodialysis treatment, or comorbidity rate were
observed. Seven patients returned to haemodialysis
treatment after a dialysis-free period of 11±7 months.
Two patients died for reasons unrelated to renal failure
treatment, and another patient was moved to another
hospital following 35 months without dialysis. The
other 14 patients are alive and 8 are dialysis-free, with
a monitoring period of 13 to 106 months. The
conclusion reached is that there is no reason why
residual kidney function should inexorably worsen
after the start of haemodialysis treatment, and that
functional recovery is possible in some patients.
Keywords: Recovery of renal function. Haemodialysis.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: Milagros Fernández Lucas
Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
[email protected]
166
Los pacientes con enfermedad renal crónica que han precisado diálisis durante más de 90 días tienen escasas posibilidades de recuperar la función renal en cuantía suficiente para poder prescindir del tratamiento renal
sustitutivo. En las series procedentes de grandes regis-
Milagros Fernández-Lucas et al. Recuperación de función renal en hemodiálisis
tros, la frecuencia de este acontecimiento oscila entre un
0,8 y un 2,5% 1-5.
Se considera que tres meses es un plazo de tiempo suficiente
para que se hayan corregido los posibles factores agravantes
intercurrentes y para que los mecanismos regenerativos renales hayan alcanzado el máximo grado de recuperación funcional posible. Por otra parte, el comienzo del tratamiento
sustitutivo, sobre todo en la variedad de hemodiálisis, se
acompaña de una disminución rápida de la función renal residual. La respuesta inflamatoria asociada a los fenómenos de
bioincompatibilidad y los descensos de la perfusión renal secundarios a la ultrafiltración y a los episodios de hipotensión
son factores relacionados con la diálisis que contribuyen a la
desaparición progresiva de la función de los riñones propios6,7. Por todas estas circunstancias, una vez comenzada la
diálisis de forma crónica, la recuperación de la función renal
es una rareza. Además, hay autores que desaconsejan la interrupción de la diálisis crónica por este motivo, ya que en su
experiencia el período libre de diálisis suele ser corto y se
asocia a un aumento de la mortalidad4.
En el presente trabajo revisamos los casos de recuperación de
función renal residual observados en los últimos 10 años. El
objetivo es conocer la incidencia de este fenómeno y estudiar
la evolución de estos enfermos para determinar si merece la
pena considerar esta posibilidad una vez se ha iniciado el tratamiento con diálisis periódica.
MATERIAL Y MÉTODOS
De acuerdo con la Guía de la Sociedad Española de Nefrología, nuestro criterio de inicio de tratamiento con hemodiálisis
en los pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 es
tener un filtrado glomerular inferior a 6 ml/min en aquéllos
con escasa sintomatología o bien cifras superiores en enfermos con sintomatología urémica o con insuficiencia cardíaca
no controlables con tratamiento conservador8.
El protocolo clínico realizado a todo enfermo que se incorpora a la Unidad de Hemodiálisis incluye el estudio del filtrado
glomerular mediante la media de los aclaramientos de urea y
creatinina. El aclaramiento se calcula con las concentraciones
de urea y creatinina en la orina recogida en las 24 horas previas al inicio de la primera sesión de diálisis de la semana y
las concentraciones en una muestra de sangre obtenida inmediatamente antes del inicio de la diálisis. El primer estudio, realizado habitualmente en la primera semana de tratamiento, se
considera como el filtrado glomerular basal. Una vez instaurado el tratamiento con hemodiálisis periódica, la función renal residual se determina cada dos meses9.
El tiempo de diálisis se fija inicialmente en 3,5 o 4 horas por
sesión, según el peso seco sea menor o mayor de 60 kg y,
siempre que sea posible a juicio del médico responsable, se
Nefrologia 2012;32(2):166-71
originales
procura comenzar con dos sesiones semanales (lunes y viernes, o martes y sábados). Esta pauta de dos sesiones semanales se mantiene mientras el aclaramiento residual de urea sea
superior a 2,5 ml/min10. Como pauta habitual en nuestra Unidad de Hemodiálisis, los enfermos que se dializan dos veces
a la semana toman 80 mg de furosemida los días que no tienen diálisis.
El peso seco se define fundamentalmente por criterio clínico.
En los últimos cinco años hemos utilizado el análisis de la
bioimpedancia vectorial en los primeros meses de tratamiento
como ayuda para evitar una depleción excesiva de volumen.
Para ello se procura que el vector de impedancia posdiálisis
esté dentro de la elipse de tolerancia del 75% en la zona correspondiente a la deshidratación (polo superior de la elipse)11.
No ha existido un criterio definido para indicar la interrupción
del tratamiento con diálisis por recuperación de la función renal residual. Como norma general, se ha considerado esta posibilidad cuando el filtrado glomerular residual superaba de
forma reiterada el nivel de los 6 ml/min y el enfermo estaba
en una situación clínica estable.
Entre el 1 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2010,
224 enfermos comenzaron tratamiento con hemodiálisis periódica en la Unidad de Hemodiálisis del Hospital Ramón y
Cajal. De ellos, 6 permanecieron en diálisis menos de 90 días
(4 por fallecimiento y 2 por recuperación de la función renal)
y fueron excluidos del análisis. Los 218 enfermos restantes
constituyen la población de estudio. El 50% de estos enfermos
(110 casos) comenzaron el tratamiento con hemodiálisis a través de una fístula arteriovenosa (inicio programado) y los 108
restantes, con un catéter venoso (inicio no programado). Iniciaron el tratamiento sustitutivo con dos sesiones 73 enfermos,
y con tres sesiones semanales los 145 enfermos restantes. Se
ha utilizado siempre técnica de hemodiálisis con filtros con
membrana sintética biocompatible de alta permeabilidad (coeficiente de ultrafiltración superior a 20 ml/h/mmHg) y líquido de diálisis ultrapuro.
La distribución del filtrado glomerular es normal (test de
Kolmogorov-Smirnov), y para la comparación de medias hemos utilizado el test de Student para datos pareados y no pareados. Las variables cualitativas han sido comparadas con
χ2 con la corrección de Yates. Los datos son expresados como
media y desviación estándar. Los valores de p < 0,05 han sido
considerados estadísticamente significativos.
RESULTADOS
De los 218 enfermos incidentes que recibieron tratamiento
con hemodiálisis periódica durante más de 90 días, 17 (8%)
recuperaron función renal en cuantía suficiente para poder
prescindir del tratamiento con diálisis. En la tabla 1 comparamos los datos al comienzo del tratamiento con hemodiáli167
originales
Tabla 1. Datos basales de la población estudiada
Con recuperación
de función renal
Total n = 218
17 (8%)
Varones (n = 138)
13 (9%)
Mujeres (n = 80)
4 (5%)
p
0,36
Nefropatía
- Diabetes (n = 48)
3 (6%)
0,88
- Vascular (n = 31)
1 (3%)
0,50
- Glomerulonefritis (n = 30)
1 (3%)
0,53
- Intersticial (n = 25)
5 (20%)
0,04
- Congénita (n = 24)
1 (4%)
0,76
- Autoinmune (n = 19)
4 (21%)
0,07
- Otras (n = 41)
2 (5%)
0,65
Inicio programado (n = 110)
8 (7%)
0,96
Inicio no programado (n = 108)
9 (8%)
Frecuencia diálisis
2 sesiones/sem (n = 73)
11 (15%)
3 sesiones/sem (n = 145)
6 (4%)
0,02
sis de los 17 enfermos que recuperaron la función renal con
los 201 enfermos restantes. La prevalencia de nefropatía intersticial crónica y de enfermedad autoinmune fue mayor en
el grupo de enfermos que recuperaron función renal, sin alcanzar la significación estadística en la última. El inicio del
tratamiento con diálisis con un catéter vascular no influyó en
la evolución del filtrado glomerular. Sin embargo, la probabilidad de recuperación funcional fue mayor en los enfermos
que iniciaron tratamiento sustitutivo con dos sesiones semanales. Entre los enfermos que recuperaron función renal y los
que no la recuperaron, no hubo diferencias estadísticamente
significativas en lo que respecta a la edad (58 ± 15 vs. 62 ±
16 años, p = 0,32), índice de comorbilidad de Charlson (5,9
± 2,9 vs. 6,4 ± 2,7, p = 0,46) y filtrado glomerular basal (6,6
± 1,8 vs. 5,8 ± 2,3 ml/min, p = 0,16).
fermos que recuperaron la función renal. La necesidad de comenzar tratamiento con diálisis fue desencadenada por un estado de retención hidrosalina con disnea en los casos 3, 8 y
13; por pericarditis en el caso 14; por insuficiencia cardíaca
en el seno de un infarto agudo de miocardio en el caso 16 y
por dificultad en el control de la tensión arterial en el caso 6.
En los 11 enfermos restantes, el inicio del tratamiento con hemodiálisis fue decidido por el criterio de sus médicos responsables, que valoraron el nivel de la función renal o la aparición de otros síntomas o signos atribuibles a la uremia. Al
comenzar la diálisis, los dos enfermos con vasculitis y el enfermo con lupus eritematoso sistémico recibieron dosis bajas
de corticoides como único tratamiento inmunosupresor. En
todos los períodos analizados el filtrado glomerular fue superior al valor basal (p < 0,01 para el filtrado glomerular actual
y p < 0,001 para el resto). El tiempo medio de tratamiento
con hemodiálisis fue de 188 ± 131 días y en dos enfermos fue
superior al año. Siete enfermos volvieron a precisar tratamiento con hemodiálisis tras un período libre de diálisis de
11 ± 7 meses. Uno de ellos (caso 9) falleció por su enfermedad de base (mieloma) a los 7 meses de reanudar el tratamiento con hemodiálisis; los otros 6 están vivos y 3 han sido trasplantados (casos 1, 6 y 11). De los 10 enfermos restantes, una
enferma (caso 5) falleció por una demencia vascular tras una
evolución de 95 meses sin diálisis; otro enfermo (caso 7)
cambió de domicilio y de hospital y no pudo observarse su
evolución tras 35 meses de seguimiento posdiálisis; los 8 enfermos restantes están vivos y siguen sin necesitar tratamiento renal sustitutivo en el momento de cerrar este estudio.
Merece la pena destacar la evolución del caso 3: un varón de
27 años con un lupus eritematoso sistémico y glomerulonefritis proliferativa difusa, con gran actividad histológica e inmunológica, que evolucionó a insuficiencia renal terminal en
un plazo de 3 meses a pesar de recibir tratamiento con dosis
altas de prednisona y bolos de ciclofosfamida. Al comenzar
el tratamiento con hemodiálisis se suspendió la administración de ciclofosfamida y se redujo rápidamente la dosis de
prednisona hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/día.
La mejoría paulatina de la función renal residual permitió interrumpir el tratamiento con diálisis a los 6 meses; 9 años después la enfermedad renal crónica está en estadio 2, con sedimento normal y proteinuria inferior a 500 mg/día, y no hay
signos de actividad inmunológica.
DISCUSIÓN
La tabla 2 recoge los datos clínicos en el momento de iniciar
el tratamiento renal sustitutivo, el número de sesiones semanales, la media de la tensión arterial prediálisis durante la primera semana de tratamiento, el filtrado glomerular de cada
enfermo al inicio del tratamiento con hemodiálisis (basal), al
segundo mes, en el momento de suspender el tratamiento con
HD y su evolución posterior (máximo filtrado glomerular alcanzado en el período libre de diálisis y su valor en el momento de finalizar el estudio, en julio de 2011) de los 17 en168
Aunque la recuperación de la función renal residual tras el
inicio de tratamiento con diálisis es un acontecimiento raro,
no debe considerarse excepcional. Nosotros lo hemos observado en el 8% de los enfermos que comenzaron tratamiento
con hemodiálisis en nuestra unidad en los últimos 10 años.
Una mayor probabilidad de recuperación funcional se ha
relacionado con determinadas etiologías de la enfermedad reNefrologia 2012;32(2):166-71
originales
Tabla 2. Datos clínicos y evolución del filtrado glomerular de los enfermos que recuperaron la función renal
Período de hemodiálisis
N.º
Inicial Nefropatía Edad
N.º HD
TA basal
FG basal
Período poshemodiálisis
FG 2
FG fin
Días
FG
FG
Meses
meses
HD
en HD
máximo
actual
sin HD
10,3
12,2
168
13,6
-----
11
1
RPC
NIC
29
3
137/88
7,6
2
FMG
DM
72
2
143/63
6,4
11
20,5
206
28
21,7
116
3
AFM
LES
27
2
140/95
8,8
11,1
16,4
183
69
67
102
4
JABF
Atb
70
2
119/73
5,2
10,1
13,6
187
23,5
18
5
MFM
Vasculitis
69
3
130/80
4,3
8,5
19
529
26,1
24,2
6
DGG
No filiada
60
2
185/100
6,6
11,6
15,1
147
17
-----
16
7
JPA
NIC
62
2
110/60
5,8
9,9
15
105
19,5
13b
35b
8
JLHA
NIC
66
3
120/75
8,5
10,8
11
143
17,5
15,4
48
9
STM
Mieloma
76
2
138/75
6
8,3
14
95
17,6
-----
14
101
a
95a
10
RBC
NIC
58
2
105/70
4,5
10,5
15,7
102
32,3
32,3
40
11
JMGO
Vasculitis
73
3
160/85
6,2
8,1
9
118
11,8
-----
23
12
MJBA
GNM
45
2
115/66
6,7
8
10,1
99
12,3
-----
6
13
RSR
Criog
59
2
170/70
8,8
13,7
14
110
17,1
14,3
20
14
JAMB
DM
73
3
150/75
10,6
8,1
15,4
281
28,3
18,3
19
15
JMLP
NIC
72
2
147/83
4,5
7,5
10,1
513
10,6
10,6
13
16
FGC
DM
47
3
120/70
7,4
10,2
12,2
117
12,8
-----
4
17
SSC
PQ
38
2
90/60
4,9
10,5
11,1
96
11,4
-----
4
6,6 ± 1,8
9,9 ± 1,6
13,8 ± 3,2
21,7 ± 13,9
23,5 ± 16,5
En el momento del fallecimiento; b Antes de que cambiara de domicilio (hecho que impidió seguir su evolución).
Atb: ateroembolia; Criog: crioglobulinemia; DM: nefropatía diabética; FG basal: filtrado glomerular al inicio del tratamiento con HD;
GNM: glomerulonefritis membranosa; HD: hemodiálisis; LES: nefropatía lúpica; NIC: nefropatía intersticial crónica; PQ: poliquistosis renal;
TA basal: media de la tensión arterial prediálisis en la primera semana de HD (mmHg).
a
nal crónica, como las enfermedades autoinmunes, nefropatías
intersticiales y vasculares1-5,12-15. En nuestra serie solamente la
nefropatía intersticial tuvo una mayor prevalencia con significación estadística.
La influencia del tipo de diálisis sobre las posibilidades de
recuperación de la función renal es un tema controvertido. Se
considera que la diálisis peritoneal preserva mejor la función
renal residual que la hemodiálisis, y en algunas series la tasa
de recuperación de la función renal es mayor en los enfermos
tratados con diálisis peritoneal3,16-18. Sin embargo, otras publicaciones que han analizado este tópico concluyen que las posibilidades de recuperación de la función renal son igual de
escasas en ambas formas de tratamiento1,5,19.
En nuestra serie de enfermos tratados con hemodiálisis hemos objetivado una tasa de recuperación de la función renal
residual superior a la publicada en los grandes registros de
enfermos. Según algunos estudios, la probabilidad de recuperación de la función renal es mayor en los enfermos que
Nefrologia 2012;32(2):166-71
tienen un filtrado glomerular más alto al inicio del tratamiento renal sustitutivo5,18. El grado de insuficiencia renal con el
que nuestros enfermos comenzaron tratamiento renal sustitutivo es similar al de otras series3,5, y no hemos objetivado diferencia significativa en el filtrado glomerular basal entre los
enfermos que recuperaron la función renal y los que no lo hicieron. Salvo una mayor probabilidad de recuperación renal
en los enfermos con nefropatía intersticial crónica o con enfermedad autoinmune, no hemos podido identificar otros factores que permitieran distinguir al inicio del tratamiento con
hemodiálisis al grupo de enfermos con mayores probabilidades de recuperación funcional. El control de la hipertensión
arterial podría ser la causa de la mejoría de la función renal
residual en uno de nuestros enfermos (caso 6), pero no parece haber representado un papel relevante en el resto de los casos analizados.
Es posible que la utilización del análisis de bioimpedancia
vectorial posdiálisis para ayudar a establecer el peso seco y
evitar los estados de deshidratación excesiva, la técnica de
169
originales
diálisis con agua ultrapura y membrana biocompatible de
alta permeabilidad, y el inicio de tratamiento sustitutivo con
dos sesiones semanales sean factores que pueden haber contribuido al mantenimiento y recuperación de la función renal en nuestros enfermos. Las depleciones bruscas del volumen es uno de los factores a los que se atribuye la pérdida
rápida de la función renal en los enfermos tratados con hemodiálisis20. Durante las primeras semanas de tratamiento
con diálisis empleamos de forma rutinaria la bioimpedancia
vectorial posdiálisis para determinar el peso seco, y procuramos que el vector de impedancia no sobrepase la elipse de
tolerancia del 75% para evitar la depleción excesiva de volumen. Se ha descrito un mejor mantenimiento del filtrado
glomerular con el uso de agua ultrapura21 y con membrana
biocompatible22, aunque este último aspecto es controvertido23. En nuestra Unidad de Hemodiálisis hacemos especial
énfasis en el inicio del tratamiento en hemodiálisis de forma
progresiva, intentando comenzar con dos sesiones semanales siempre que sea posible. Esta práctica también puede haber contribuido al mantenimiento de la función renal residual, ya que se ha observado una mejor preservación de la
misma con esta pauta24,25. Al tratarse de un estudio retrospectivo, es imposible determinar cuál de los anteriores factores
puede haber sido más determinante.
Se ha descrito que el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina26 o antagonistas de los receptores
de la angiotensina II27 en enfermos tratados con diálisis peritoneal pueden enlentecer el ritmo de pérdida del filtrado glomerular. Este tipo de fármacos no suelen ser utilizados en
nuestra Unidad de Hemodiálisis ni como medicación antihipertensiva ni para preservar la función renal residual. Sí administramos 80 mg diarios de furosemida a los enfermos que
se dializan dos veces a la semana para evitar la ganancia excesiva de peso y facilitarles la ingesta más libre de agua. Aunque la furosemida puede ayudar a mantener la diuresis, no se
ha comprobado que tenga influencia sobre la evolución de la
función renal residual en los enfermos dializados20.
La interrupción de tratamiento con diálisis por mejoría de la
función renal residual es motivo de controversia. Los responsables del registro de enfermos renales de Australia y Nueva
Zelanda desaconsejan esta práctica porque el período libre de
diálisis tras la recuperación de la función renal fue generalmente corto y se asoció a un aumento de la mortalidad4. Sin
embargo, nuestra experiencia ha sido distinta. Sólo fallecieron dos enfermos por causas no atribuibles al tratamiento de
la enfermedad renal y el período libre de diálisis fue superior
al año en 13 de ellos.
La determinación periódica de la función renal residual se
realiza de forma rutinaria en los enfermos tratados con diálisis peritoneal, pero no es una práctica habitual en todas las
Unidades de Hemodiálisis. La función renal residual tiene un
valor pronóstico intrínseco y su determinación es importante
para cuantificar la dosis de diálisis, conocer los factores que
170
pueden influir en su evolución e identificar a los enfermos
que pueden beneficiarse de una interrupción temporal del tratamiento con diálisis.
Concluimos que la función renal residual no tiene por qué deteriorarse de forma inexorable tras el inicio de tratamiento
con hemodiálisis, y que la recuperación funcional es posible
en algunos enfermos. El control periódico de la función renal
residual y la adopción de medidas para preservarla son procedimientos que pueden contribuir a su mantenimiento e incluso a su recuperación.
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Nefrologia 2012;32(2):166-71
171
originales
Estudio de la función de la fístula arteriovenosa
mediante la técnica de gradiente de temperatura
y utilizando el dispositivo Twister®
Ramon Roca-Tey, Rosa Samon, Omar Ibrik, Amparo Roda, Juan C. González-Oliva,
Jordi Viladoms
Servicio de Nefrología. Hospital de Mollet. Mollet del Vallès, Barcelona
Nefrologia 2012;32(2):172-9
RESUMEN
Introducción: La determinación periódica del flujo sanguíneo
(QA) es el método de elección para monitorizar la fístula arteriovenosa (FAVI) de los pacientes en hemodiálisis (HD) crónica. Objetivos: 1) Valorar la eficacia de la técnica de gradiente de temperatura (TGT) en la determinación de QA utilizando
el dispositivo Twister® y comparar los resultados funcionales
con el método Delta-H. 2) Analizar el efecto de la presión arterial sobre la función de la FAVI. Pacientes y método: Hemos determinado no invasivamente el QA de 30 FAVI (24 radial y 6 humeral; duración media 53,4 ± 78,5 meses) en 30
pacientes (edad media: 59,9 ± 14,1 años; sexo H: 60%, M:
40%; tiempo medio en HD: 37,4 ± 40,6 meses; nefropatía diabética: 20%) estables durante la HD mediante la TGT, descrita y validada por Wijnen et al. (Kidney Int 2007;72:736). El
QA se calculó a partir de los valores de temperatura obtenidos mediante el monitor de temperatura sanguínea BTM, integrado en la máquina Fresenius Medical Care 4008-S, con las
líneas sanguíneas de HD en configuración normal e invertida, y sin la necesidad de generar un bolus de temperatura. El
dispositivo Twister® se utilizó para revertir las líneas sanguíneas sin necesidad de desconectarlas de las agujas ni de detener la bomba sanguínea. El QA se determinó durante la primera hora de 2 sesiones consecutivas de HD (ambos valores
se promediaron). La presión arterial media (PAM) (presión
diastólica + 1/3 de la presión del pulso) se calculó simultáneamente con el QA. Paralelamente, el flujo sanguíneo de la FAVI
se determinó durante la misma semana en todos los pacientes mediante el método Delta-H utilizando el monitor CritLine III (HemaMetrics, USA) durante la HD (inversión manual
de las líneas). Resultados: El QA medio fue 1132,5 ± 515,4
Correspondencia: Ramon Roca Tey
Servicio de Nefrología. Hospital de Mollet.
Tamarit 144-146, 3º 3ª.
08015-Barcelona.
[email protected].
[email protected]
172
ml/min (intervalo, 446-2233 ml/min). El coeficiente de variación para medidas duplicadas de QA fue 6,8 ± 4,7%; la PAM
no influyó en la reproductibilidad de la TGT (96,1 ± 13,7 vs.
96,6 ± 12,8 mmHg, p = 0,72). Sin diferencias al comparar el QA
de pacientes diabéticos (n = 6, 966,4 ± 340,7 ml/min) y no diabéticos (n = 24, 1174,4 ± 548,3 ml/min) (p = 0,39). El QA fue similar tanto para los pacientes con PAM < 100 mmHg (n = 18,
1101,0 ± 552,7 ml/min) como para los pacientes con PAM >
_
100 mmHg (n = 12, 1180,4 ± 473,3 ml/min) (p = 0,69). No hemos objetivado ninguna correlación entre el QA medio y:
edad (r = 0,09, p = 0,62), tiempo en HD (r = 0,06, p = 0,76),
PAM (r = –0,21, p = 0,27), índice Kt/V (r = 0,12, p = 0,51), distancia entre las agujas (r = –0,17, p = 0,37) y duración de la
FAVI (r = –0,01, p = 0,96). El tiempo medio empleado para determinar el QA por la TGT utilizando el accesorio Twister® (5,9
± 1,9 min) fue significativamente inferior en relación con el
método Delta-H (26,8 ± 1,9 min) o con la TGT (n = 35, 8,9 ±
3,5 min, inversión manual de las líneas) aplicada por Wijnen
et al. (Kidney Int 2007;72:736) (para ambas comparaciones,
p < 0,001). El QA medio obtenido mediante la TGT fue similar
al flujo sanguíneo medio determinado con el método DeltaH (1138,4 ± 502,3 ml/min) (p = 0,83). Los valores del flujo sanguíneo de la FAVI obtenidos mediante la TGT se correlacionaron significativamente con los determinados por el método
Delta-H (r = 0,963, p < 0,001). Conclusiones: 1) La TGT es un
método válido y reproducible para calcular el QA durante la
HD. 2) El dispositivo Twister® es eficaz para reducir el tiempo
empleado en determinar el QA mediante la TGT. 3) Los valores de flujo sanguíneo de la FAVI obtenidos mediante la TGT
y el método Delta-H se correlacionaron significativamente. 4)
Se ha evidenciado una independencia entre la función de la
FAVI y la presión arterial del paciente.
Palabras clave: Fístula arteriovenosa. Flujo sanguíneo de la
vena arterializada. Técnica de gradiente de temperatura.
Dispositivo Twister®. Método Delta-H. Presión arterial.
Ramon Roca-Tey et al. Técnica de gradiente de temperatura
Study of arteriovenous fistula function by the temperature
gradient method and using the Twister TM device
ABSTRACT
Introduction. Periodic blood flow (QA) measurement is the
preferred way for arteriovenous fistula (AVF) surveillance in
chronic hemodialysis (HD) patients. Objectives. 1) Assess the
efficacy of the temperature gradient method (TGM) on the
QA determinations using the Twister™ device and to
compare the functional results with the Delta-H method. 2)
Evaluate the effect of blood pressure on the AVF function.
Patients and method. We measured the QA non invasively
in 30 AVF (24 radial and 6 brachial; mean duration 53.4 ±
78.5 months) during HD in 30 stable patients (mean age
59.9 ± 14.1 years, males 60 %, females 40 %; mean time on
HD 37.4 ± 40.6 months, diabetic nephropathy 20 %) by the
TGM, described and validated by Wijnen et al (Kidney Int
2007;72:736). The QA was calculated from the temperature
values obtained by means of the blood temperature
monitor (BTM), integrated into the Fresenius Medical Care
4008-S machine, at normal and reverse configurations of
the HD blood lines, with no need for a thermal bolus. The
Twister™ device was used for reversing the blood lines
without the need to disconnect them from the AVF lines
nor to stop the blood pump. The QA was measured within
the first hour of two consecutive HD sessions (the values
were averaged). The mean arterial pressure MAP (diastolic
pressure + 1/3 pulse pressure) was calculated simultaneous
with the QA. In addition, the AVF blood flow was also
determined during the same week in all patients by the
Delta-H method using the Crit-Line III Monitor (ABF-mode,
HemaMetrics, USA) during HD (manually switching lines).
Results. The mean QA was 1132.5 ± 515.4 ml/min (range,
446-2233 ml/min). The mean coefficient of variation for
duplicate QA measurements was 6.8 ± 4.7 %; the MAP was
not different when the reproducibility tests were
performed (96.1 ± 13.7 versus 96.6 ± 12.8 mmHg, p = .72).
No significant difference was found when comparing the
mean QA between diabetic (n = 6, 966.4 ± 340.7 ml/min)
and nondiabetic (n = 24, 1174.4 ± 548.3 ml/min) patients (p
= .39). The mean QA was similar for patients with mean
MAP < 100 mmHg (n = 18, 1101.0 ± 552.7 ml/min) and for
patients with mean MAP >
_ 100 mmHg (n = 12, 1180.4 ±
473.3 ml/min) (p = .69). No correlation was found between
the mean QA and: age (r = 0.09, p = .62), time on HD (r =
0.06, p = .76), MAP (r = – 0.21, p = .27), Kt/V index (r = 0.12,
p = .51), distance between needles (r = – 0.17, p = .37) and
AVF duration (r = – 0.01, p = .96). The mean time required
to measure QA with the TGM using the Twister™ device (5.9
± 1.9 min) was significantly shorter compared with the
Delta-H technique (26.8 ± 1.9 min) or with the TGM (n = 35,
8.9 ± 3.5 min, manually reversing lines) reported by Wijnen
et al (Kidney Int 2007;72:736).) (for both comparisons, p <
.001). The mean QA obtained by the TGM was not different
when compared to mean ABF determined by the Delta-H
method (1138.4 ± 502.3 ml/min) (p=.83).The calculated
values of AVF blood flow obtained by TGM were highly
correlated with those determined by the Delta-H technique
(r = 0.963, p < .001). Conclusions. 1) The TGM is a valuable
and reproducible indicator of QA during HD. 2) The
Twister™ device is useful to reduce the time for QA
Nefrologia 2012;32(2):172-9
originales
measurement by the TGM. 3) The AVF blood flow values
obtained by the TGM and the Delta-H technique correlated
highly with each other. 4) It has been shown the lack of
relationship between the AVF function and the patient’s
blood pressure.
Keywords: Arteriovenous fistula. Vascular access blood
flow monitoring. Temperature gradient method. TwisterTM
device. Delta-H method. Blood pressure.
INTRODUCCIÓN
La trombosis es la complicación más frecuente del acceso
vascular (AV) permanente tipo fístula arteriovenosa interna
(FAVI) o injerto de politetrafluoroetileno1. Para prevenirla y
disminuir así la tasa de catéteres en los pacientes prevalentes
en hemodiálisis (HD) crónica, es imprescindible el desarrollo de programas estructurados de seguimiento del AV en las
Unidades de HD2. Estos programas, además de actuar sobre
las causas no anatómicas de trombosis, contemplan la aplicación de diversos métodos de screening o monitorización
para el diagnóstico precoz de la estenosis significativa del AV
asociados a su corrección electiva mediante angioplastia y/o
cirugía1-3.
Según la última actualización de las Guías K/DOQI, los
métodos de screening no invasivos basados en la determinación indirecta del flujo sanguíneo (QA) del AV son los de
elección para la monitorización periódica del AV1. Desde el
año 1995 se han descrito varios de estos métodos y algunos
de ellos se han aplicado posteriormente en la práctica clínica
diaria, como el método de dilución por ultrasonidos, el Delta-H o el de termodilución4. Algunas de estas técnicas se han
demostrado eficaces para diagnosticar precozmente la estenosis significativa y para reducir la incidencia de trombosis
del AV5,6.
La técnica de gradiente de temperatura (TGT) fue descrita y
validada frente al método de dilución por ultrasonidos por
Wijnen et al. en el año 20077. Este método permite calcular el
QA a partir de los valores de temperatura obtenidos mediante
el sensor de temperatura sanguínea denominado BTM (blood
temperature monitor) con las líneas de HD en posición normal e invertida7. La introducción de un dispositivo especial
denominado Twister® (Fresenius Medical Care), que se interpone entre las agujas y las líneas sanguíneas de HD, puede
simplificar el cálculo de QA mediante la reducción del tiempo
empleado en la inversión de las líneas de HD (figura 1).
Por otra parte, ningún estudio que se precie en relación con
la función del AV puede soslayar una variable tan relevante
como es la presión arterial del paciente. En este sentido, algunos autores han puesto énfasis en la relación directa existente entre la presión arterial media (PAM) y el QA del AV,
de forma que cambios en la PAM pueden afectar a la función del AV8,9.
173
originales
arterial diastólica + 1/3 de la presión del pulso), tipo de FAVI,
duración de la FAVI, número total de AV y distancia entre las
agujas. La tabla 1 resume las características clínicas más importantes de los enfermos incluidos en el estudio.
Método
1) Determinación de QA mediante la TGT. El QA se determinó utilizando el sensor BTM incorporado a la máquina
4008 S de Fresenius Medical Care. La TGT permite calcular
el QA a partir de los valores de temperatura obtenidos con las
líneas de HD en posición normal y revertida, y sin la necesidad de generar ningún bolus de temperatura. El valor de QA
se obtiene aplicando la fórmula siguiente:
Figura 1. Dispositivo Twister®.
Dispositivo Twister® antes (derecha) y después (izquierda) de su
implantación durante una sesión de hemodiálisis con las líneas
en posición normal (arriba) e invertida (abajo).
En el presente trabajo, hemos efectuado un estudio observacional, transversal y comparativo mediante la TGT con los siguientes objetivos:
1) Valorar la eficacia de la TGT en la determinación del QA
de la FAVI durante la HD.
2) Evaluar si la interposición del dispositivo Twister® permite reducir el tiempo empleado en determinar el QA.
3) Efectuar un estudio funcional comparativo entre la TGT
y el método Delta-H.
QA = (QB,x – TUF) · Tart,x – Tven,x / Tart,n – Tart,x
donde QB,x es el flujo efectivo de sangre con las líneas de HD
en posición invertida (ml/min), TUF es la tasa de ultrafiltración (ml/min), Tart,n es la temperatura de la línea arterial con
las líneas de HD en posición normal, Tart,x es la temperatura
de la línea arterial con las líneas de HD en posición invertida
y Tven,x es la temperatura de la línea venosa con las líneas de
HD en posición invertida. Para calcular correctamente el QA,
se precisa que se mantengan constantes el QB, la TUF y la
temperatura del líquido de HD (35,5 ºC) durante todo el tiempo de la determinación7. El QA se calculó por duplicado durante la primera hora de 2 sesiones consecutivas de HD y los
2 valores obtenidos se promediaron. La PAM se determinó
en ambas sesiones de HD, conjuntamente con el QA.
2) Dispositivo Twister®. Se trata de un accesorio de 37,5 cm
de longitud que presenta en su parte central un mecanismo
giratorio en forma de rosca que está conectado, por un lado,
4) Analizar el efecto de la presión arterial sobre la función
de la FAVI.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
La FAVI se evaluó en 30 pacientes que efectuaban HD tres
veces a la semana en el Servicio de Nefrología del Hospital
de Mollet. Los criterios de inclusión de los pacientes fueron
los siguientes: 1) Edad superior a 18 años. 2) Programa de
HD crónica. 3) Utilización de la FAVI como AV permanente.
4) Punción de la FAVI con 2 agujas durante 12 sesiones consecutivas de HD como mínimo. 5) Utilización de un QB superior a 250 ml/min durante 12 sesiones consecutivas de HD
como mínimo. 6) Obtención del consentimiento informado
del enfermo. Se analizaron las siguientes variables: sexo,
edad, tiempo en HD, nefropatía diabética como causa de la
insuficiencia renal, índice Kt/V (según Daugirdas de segunda generación, modelo monocompartimental), PAM (presión
174
Tabla 1. Características de los pacientes y de las FAVI
estudiados mediante la TGT
Género (%)
Hombre: 60 / Mujer: 40
Edad media (años)
59,9 ± 14,1 (intervalo, 20-83)
Tiempo medio en HD (meses)
37,4 ± 40,6 (intervalo, 2-150)
Nefropatía diabética (%)
Índice Kt/V
Tipo de FAVI (%)
20 (6/30)
1,48 ± 0,17 (intervalo, 1,19-1,84)
Radial: 80 / Humeral: 20
Duración media FAVI (meses)
53,4 ± 78,5 (intervalo, 2-299)
Pacientes con AV previo (%)
33,3 (10/30)
Ratio número AV/paciente
1,57 ± 1,10
Distancia entre las agujas (cm)
6,02 ± 2,32 (intervalo, 3-13)
AV: acceso vascular; HD: hemodiálisis; FAVI: fístula arteriovenosa
interna; TGT: técnica de gradiente de temperatura.
Nefrologia 2012;32(2):172-9
con las líneas sanguíneas de HD y, por el otro, con las dos
agujas implantadas en la vena arterializada de la FAVI. Mediante un simple giro del dispositivo (media vuelta de rosca),
se invierten de forma automática las líneas sanguíneas de HD
sin necesidad de desconectarlas de las agujas ni de detener la
bomba sanguínea de la máquina de HD. Al finalizar la exploración, otro medio giro del dispositivo en sentido contrario
permite restablecer instantáneamente la configuración normal de las líneas sanguíneas (figura 1).
3) Determinación de QA mediante el método Delta-H.
El QA se determinó durante la misma semana mediante el
método optodilucional Delta-H utilizando el monitor CritLine III (ABF-mode, HemaMetrics, EE.UU.) en todos los
enfermos. Este método, descrito y validado por Yarar et
al.10, es una técnica fotométrica que se fundamenta en la relación inversa existente entre la volemia y el hematocrito.
El QA también se determinó durante la primera hora de la
sesión de HD a partir de los cambios registrados del hematocrito en relación con los cambios programados de la ultrafiltración (desde 0,1 hasta 1,8 l/h) con las líneas de HD
en configuración normal e invertida. Los cambios del hematocrito son registrados continuamente por un sensor óptico que se acopla a una cámara sanguínea insertada entre
el dializador y la línea arterial. El QA se calculó mediante
la siguiente fórmula:
QA= (UF máx – UF mín) · Hto máx inv / ∆ Hto inv – ∆ Hto nor
donde UF máx es la ultrafiltración máxima, UF mín es la
ultrafiltración mínima, Hto máx inv es el hematocrito máximo obtenido con las líneas de HD en posición invertida,
∆ Hto inv es el cambio en el hematocrito con las líneas invertidas y ∆ Hto nor es el cambio en el hematocrito con las
líneas de HD en situación normal. La inversión de las líneas
de HD se efectuó de forma manual después de detener momentáneamente la bomba sanguínea (no se utilizó el dispositivo Twister®).
Estudio estadístico
El análisis estadístico de los datos se efectuó con el programa SPSS versión 12.0 para Windows. Los valores se
expresaron como porcentajes o media ± desviación estándar. El coeficiente de variación medio para medidas duplicadas de Q A se calculó promediando el cociente entre la
desviación estándar y la media de las 2 determinaciones
efectuadas en cada paciente. El estudio comparativo entre
el QA medio obtenido y las variables propias tanto del paciente como de la FAVI comparadas de dos en dos se ha
efectuado mediante un T-test para dos muestras independientes y la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney.
Para el análisis de correlación entre el QA medio de la
FAVI y las distintas variables cuantitativas estudiadas, se
calculó el coeficiente de correlación de Pearson.
Nefrologia 2012;32(2):172-9
originales
El tiempo empleado para determinar el QA se ha calculado
de la siguiente forma según el método utilizado:
1) La TGT: tiempo para registrar la temperatura de la línea arterial necesaria para calcular el QA que se visualiza en el monitor BTM al inicio de la exploración con
las líneas de HD en posición normal + tiempo para la
inversión instantánea de las líneas sanguíneas utilizando el dispositivo Twister ® + tiempo de estabilización
de la temperatura con las líneas de HD en posición invertida (tiempo necesario para lograr exactamente la
misma temperatura durante 1 minuto como mínimo) +
tiempo para registrar los valores de temperatura obtenidos que se visualizan en el monitor BTM y que son
necesarios para calcular el QA (líneas de HD en posición invertida) + tiempo para revertir automáticamente las líneas sanguíneas a la posición normal mediante
el dispositivo Twister ®. A diferencia del método
Delta-H, el valor de QA no se obtiene automáticamente y es preciso efectuar su cálculo una vez finalizada
la exploración aplicando la fórmula descrita.
2) El método Delta-H: tiempo transcurrido en la primera
parte de la exploración donde se registran automáticamente los valores del hematocrito obtenidos en relación con los cambios programados de la ultrafiltración con las líneas de HD en posición normal +
tiempo para detener la bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo para la inversión manual de las líneas sanguíneas + tiempo para poner en marcha la
bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo
transcurrido en la segunda parte de la exploración
donde se registran automáticamente los valores del
hematocrito obtenidos en relación con los cambios
programados de la ultrafiltración con las líneas de HD
en posición invertida + tiempo para registrar el valor
de Q A obtenido que aparece en la pantalla del monitor Crit-Line III + tiempo para detener la bomba sanguínea de la máquina de HD + tiempo para revertir
manualmente las líneas sanguíneas de HD a la posición normal + tiempo para poner en marcha la bomba
sanguínea de la máquina de HD.
Se ha efectuado un análisis de correlación entre los valores de flujo sanguíneo de la FAVI obtenido por el método Delta-H y la TGT sobre la misma muestra de individuos. La gráfica de Bland-Altman se efectuó para evaluar
visualmente la concordancia entre ambos métodos. Se ha
considerado estadísticamente significativa una p < 0,05.
RESULTADOS
El QA medio de la FAVI obtenido mediante la TGT fue de
1132,5 ± 515,4 ml/min (intervalo, 446-2233 ml/min). El
coeficiente de variación para medidas duplicadas de QA
175
originales
fue de 6,8 ± 4,7%. En la tabla 2 se muestran los valores
medios de QA y PAM obtenidos en las 2 sesiones consecutivas de HD, sin que se evidencie ninguna diferencia al
comparar la PAM registrada en la primera y en la segunda
sesión (p = no significativa).
Tabla 2. Valores de QA y de PAM obtenidos en 2 sesiones
consecutivas de hemodiálisis
Determinaciones
Primera
QA (ml/min)
PAM (mmHg)a
1107,3 ± 507,3
96,1 ± 13,7
Segunda
1158,2 ± 528,8
96,6 ± 12,8
Media
1132,5 ± 515,4
96,1 ± 12,5
a
p = 0,72. QA: flujo sanguíneo; PAM: presión arterial media.
No se encontraron diferencias al comparar el QA medio obtenido en relación con las variables propias del enfermo y de
la FAVI que se muestran en la tabla 3. El QA de la FAVI obtenido en los pacientes diabéticos fue inferior a 1000 ml/min,
pero no fue significativamente diferente respecto al resto de
enfermos. El QA medio fue similar al comparar pacientes con
PAM superior o inferior a 100 mmHg. La FAVI humeral presentó un mayor QA medio que la FAVI radial, pero sin alcanzar la significación estadística. No hemos objetivado ninguna correlación entre el QA medio y: edad (r = 0,09, p = 0,62),
tiempo en HD (r = 0,06, p = 0,76), PAM (r = –0,21, p = 0,27), índice Kt/V (r = 0,12, p = 0,51), distancia entre las agujas (r = –0,17,
p = 0,37) y duración de la FAVI (r = –0,01, p = 0,96).
El tiempo medio empleado para obtener los valores de temperatura necesarios para calcular el QA por la TGT utilizan-
Tabla 3. Relación entre el QA obtenido y variables propias del paciente y de la FAVI
VARIABLE
n
QA medio (ml/min)
Hombre
18
1090,6 ± 436,5
Mujer
12
1196,0 ± 631,2
p
Género
0,59
Edad (años)
< 65
20
1093,0 ± 451,1
>
_ 65
10
1212,3 ± 644,8
< 36
20
1144,8 ± 568,8
>
_ 36
10
1108,7 ± 414,6
0,56
Tiempo en HD (meses)
0,86
Nefropatía diabética
Sí
6
966,4 ± 340,7
No
24
1174,4 ± 548,3
0,39
Índice Kt/V
< 1,40
9
1081,3 ± 540,9
>
_ 1,40
21
1154,8 ± 516,1
0,73
PAM (mmHg)
< 100
18
1101,0 ± 552,7
>
_ 100
12
1180,4 ± 473,3
Radial
24
1080,4 ± 440,3
Humeral
6
1342,2 ± 763,4
0,69
Tipo de FAVI
0,45
Duración FAVI (meses)
< 36
19
1087,5 ± 513,0
>
_ 36
11
1211,0 ± 519,2
1
20
1035,8 ± 469,6
>1
10
1326,6 ± 572,4
0,54
Número total AV
0,15
Distancia agujas (cm)
<6
17
1282,0 ± 637,6
>
_6
13
1020,4 ± 430,3
0,23
AV: acceso vascular; FAVI: fístula arteriovenosa interna; HD: hemodiálisis; PAM: presión arterial media; QA: flujo sanguíneo.
176
Nefrologia 2012;32(2):172-9
do el accesorio Twister® fue de 5,9 ± 1,9 minutos (intervalo 2-11
minutos) y significativamente inferior en relación con el método
Delta-H aplicado en este estudio (tabla 4). Como se refleja en el histograma de la figura 2, el tiempo empleado en la mayoría de los casos (46/60, 76,7%) mediante la TGT osciló entre 4 y 7 minutos.
El QA medio calculado mediante la TGT (1132,5 ± 515,4
ml/min) fue similar al flujo sanguíneo medio obtenido con el
método Delta-H (1138,4 ± 502,3 ml/min) (p = 0,83). Como se
muestra en el histograma de la figura 3, la diferencia absoluta
entre los valores medios del QA de la FAVI obtenidos mediante ambos métodos fue inferior a 150 ml/min en el 66,7% de los
casos (20/30). Los valores del QA de la FAVI obtenidos mediante la TGT se correlacionaron significativamente con los
determinados por el método Delta-H (r = 0,963, p < 0,001) (figura 4). La gráfica de Bland-Altman de la figura 5 demuestra
la concordancia entre ambos métodos de screening, incluso con
valores de QA medio iguales o superiores a 2.000 ml/min (n = 3).
originales
DISCUSIÓN
La TGT se ha demostrado eficaz para valorar la función de
la FAVI. El valor de QA obtenido mediante la TGT en el
presente estudio es superponible al comunicado previamente utilizando otros métodos de screening no invasivos
para calcular el QA3,11-15. Incluso el resultado de QA referido
en la serie de validación de la TGT efectuada por Wjinen
et al. (1000 ± 588 ml/min) es muy similar al QA calculado
en el estudio actual7.
La reproductibilidad de la TGT constatada en el presente
estudio ha sido óptima con un coeficiente de variación para
medidas duplicadas de QA inferior al 10%. Este resultado
permite comparar favorablemente la reproductibilidad de
la TGT con la de otros métodos utilizados en la práctica clínica habitual, como el método Delta-H o el de dilución por
ultrasonidos3,16.
Tabla 4. Tiempo empleado para calcular el QA mediante tres métodos de monitorización de la FAVI
Método aplicado
N.º pacientes
N.º registros
Inversión líneas
Tiempo empleado (min)
30
60
Twister®
5,9 ± 1,9
Delta-H (estudio actual)
30
30
Manual
26,8 ± 1,9
TGT (Wijnen et al., 2007)b
35
70
Manual
8,9 ± 3,5
40
60
Manual
29 ± 7
TGT (estudio actual)
a
Termodilución (Wijnen et al., 2006)
c
TGT (estudio actual) vs. Delta-H (estudio actual); p < 0,001.
TGT (estudio actual) vs. TGT (Wijnen et al., 2007); p < 0,001.
c
TGT (estudio actual) vs. termodilución (Wijnen et al., 2006); p < 0,001.
FAVI: fístula arteriovenosa interna; QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura.
a
b
7,0
Frecuencia
15
10
6,0
5,0
Frecuencia
Media = 5,85
Desv. est. = 1,88
n = 60
20
Media = 5,60
Desv. est. = 139,1
n = 30
4,0
3,0
2,0
50
1,0
0
0
0
2
4
6
8
Tiempo (min)
10
12
Figura 2. Tiempo empleado para calcular el QA por la TGT.
QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura.
Nefrologia 2012;32(2):172-9
-300 -200
-100
0
100
Diferencia en QA (ml/min)
200
300
Figura 3. Diferencia absoluta entre el valor medio de QA
obtenido por la TGT y el método Delta-H.
QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente de temperatura.
177
originales
El tiempo es oro, sobre todo con la dinámica existente en la
actualidad en muchas Unidades de HD de nuestro país. Por
tanto, para asegurar el éxito de los programas de seguimiento
del AV, se necesita aplicar un método rápido para monitorizar el AV en la sala de HD sin excesivo consumo de tiempo.
En este sentido, la aplicación conjunta de la TGT y el accesorio Twister® permite obtener los datos necesarios para calcular el QA de la FAVI en un tiempo significativamente inferior respecto al método Delta-H (estudio actual) y respecto a
los métodos que utilizan el sensor BTM para determinar el
QA, como son el método de termodilución y la misma TGT
con la inversión manual de las líneas de HD (tabla 4)7,17.
Es conocida la relación directa existente entre la PAM y el
QA de la FAVI, que se expresa mediante la siguiente fórmula: QA = PAM - presión venosa central/resistencia de la
FAVI18. Por ejemplo, en el estudio multivariante de Tonelli
et al., referido a 4084 determinaciones de QA mediante el
método de dilución por ultrasonidos efectuadas a 294 pacientes con FAVI, se objetivó que por cada 1 mmHg de incremento de la presión arterial sistólica existe un aumento
de 1,8 y 2,9 ml/min del QA en las FAVI distal y proximal,
2500
QA TGT (ml/min)
1500
1000
500
R2 lineal = 0,927
0
0
500
100
1500
2000
2500
QA Delta-H (ml/min)
Figura 4. Correlación entre los valores de QA de la FAVI
obtenidos por la TGT y el método Delta-H (n = 30).
FAVI: fístula arteriovenosa interna; QA: flujo sanguíneo;
TGT: técnica de gradiente de temperatura.
178
300
100
-100
-300
-500
500
100
1500
2000
2500
Media QA, TGT/Delta-H (ml/min)
Figura 5. Gráfica de Bland-Altman que representa la
relación entre el valor medio de QA obtenido por la TGT
y el método Delta-H.
(n = 30). QA: flujo sanguíneo; TGT: técnica de gradiente
de temperatura.
respectivamente19. Por consiguiente, los resultados de
cualquier estudio efectuado sobre la función de la FAVI no
serían válidos sin tener en cuenta a la presión arterial. En el
presente estudio, se ha analizado el efecto de la PAM sobre
2 aspectos fundamentales:
1) La reproductibilidad de la TGT. No se han hallado diferencias al comparar los valores de la PAM obtenidos simultáneamente con la primera y la segunda determinación de QA. Por tanto, la presión arterial del paciente no
interfirió en el estudio de la reproductibilidad de la TGT.
2) El QA de la FAVI. No se ha demostrado ninguna correlación de la PAM con el QA de la FAVI, ni siquiera considerando por separado valores de PAM superiores o inferiores a 100 mmHg.
y = 0,988x + 8,1
2000
500
Diferencia en QA (ml/min)
En el estudio actual, se ha evidenciado una correlación funcional significativa entre el método de Delta-H, que se aplica
de forma rutinaria en nuestra Unidad de HD, y la TGT. No se
han objetivado diferencias al comparar los valores del QA de
la FAVI obtenidos por ambos métodos. En la referida serie de
Wijnen et al., también se constató una correlación significativa (r = 0,964, p < 0,05) al comparar los valores de QA obtenidos mediante el método de dilución ultrasónica (QA medio
960 ± 594 ml/min) y la TGT7. Por tanto, si tenemos en cuenta
la eficacia en obtener valores fiables de QA, la TGT y el método Delta-H son equiparables y pueden utilizarse indistintamente en la monitorización periódica del AV.
Por tanto, se ha evidenciado una total independencia entre la
función de la FAVI (valorada objetivamente mediante el cálculo de QA) y la PAM en el estudio actual. Este resultado
puede atribuirse a que las determinaciones de QA se efectuaron al inicio de la sesión de HD en presencia de una presión
arterial estable, evitando así posteriores descensos tensionales secundarios a la ultrafiltración programada. En este sentido, según Rehman et al., la PAM es el principal determinante de las variaciones de QA durante la HD, de manera que, a
partir de los 90 minutos del inicio de la sesión de HD, por
cada 10% de disminución de la PAM se reduce el 8% el QA
del AV20.
Nefrologia 2012;32(2):172-9
En resumen, el objetivo primordial de los programas de seguimiento del AV en las Unidades de HD es evitar la trombosis en el paciente prevalente. Para ello, es preciso disponer
en la sala de HD de un método de screening objetivo de
aplicación sencilla que nos permita conocer la función del AV
de forma fiable y en el menor tiempo posible. La TGT asociada con el dispositivo Twister® cumple todos estos requisitos y nos puede ayudar a alcanzar el objetivo de reducir la
tasa actual de trombosis del AV.
Agradecimientos
originales
8.
9.
10.
11.
Agradecemos a Fresenius Medical Care la cesión del dispositivo Twister®.
12.
13.
14.
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Enviado a Revisar: 4 Sep. 2011 | Aceptado el: 2 Ene. 2012
Nefrologia 2012;32(2):172-9
179
originales
Microalbuminuria en pacientes adultos
ambulatorios sin control nefrológico y con factores
de riesgo de enfermedad renal crónica en Servicios
de Nefrología de Perú
Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010*
Sociedad Peruana de Nefrología
Nefrologia 2012;32(2):180-6
RESUMEN
Antecedentes: La enfermedad renal crónica es un problema de salud pública. Un diagnóstico precoz anticipa la
posibilidad de daño vascular y sus complicaciones, y obliga a tomar medidas terapéuticas rápidas para impedir futuras complicaciones. Objetivo: Determinar la frecuencia
de microalbuminuria (MAU) en pacientes ambulatorios
sin control nefrológico, con factores de riesgo conocidos
y definir si hay un modelo de paciente en el cual el tamizaje se hace más eficiente. Métodos: Se realizó un estudio transversal en 2968 pacientes, en 23 centros hospitalarios de Perú. Fueron incluidos pacientes ambulatorios
mayores de 18 años de edad, con diagnóstico previo de
obesidad, hipertensión arterial (HTA) y/o diabetes melli-
Correspondencia:
Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010*
Sociedad Peruana de Nefrología.
[email protected]
[email protected]
tus (DM). En ellos se determinó el índice de masa corporal, el índice cintura cadera (IC/C), la presencia de MAU
mediante tira reactiva y la presión arterial. Se determinó
la fuerza de asociación (odds ratio [OR]) de estas variables con la presencia de MAU. Resultados: La edad media
fue 52,76 ± 14,24 años. El 57,48% de la muestra provino
de Lima y el 68,41% fueron mujeres. Hubo 508 (19,29%)
que tenían diagnóstico de DM, 1368 (51,93%) HTA y 758
(28,78%) obesidad. La prevalencia general de MAU fue
del 53,45%. El 8,96% tuvo MAU > 100 mg/l. Hubo asociación significativa con DM (OR: 11,62, intervalo de confianza [IC]: 8,55-15,78) y con HTA mal controlada (OR:
1,48; IC: 1,24-1,76). Los captados en Lima (OR: 0,75;
IC: 0,64-0,89) y las mujeres (OR: 0,72; IC: 10,60-0,86) mostraron asociación como factores protectores. Conclusión:
La prevalencia de MAU en la población estudiada fue del
53,45%. El modelo de asociación más relevante fue tener
DM y estar hipertenso durante la evaluación.
Palabras clave: Microalbuminuria. Diabetes mellitus.
Hipertesión arterial.
* Grupo Formado por:
Carmen Berrios Medina (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Jessica Bravo Zúñiga (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité
Organizador), Pedro Castillo Rodríguez (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Martín Gómez Luján (Sociedad Peruana de
Nefrología, Comité Organizador), Leonidas Carrillo Carrillo (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), César Torres Zamudio
(Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador), Alaciel Palacios Guillén (Sociedad Peruana de Nefrología, Comité Organizador, Hospital
Daniel A. Carrión, Callao), Javier Cieza Zevallos (Hospital Cayetano Heredia, Lima), César Loza Munarriz (Hospital Cayetano Heredia, Lima), Raúl
Hinojosa Obando (Hospital ESSALUD, Arequipa), José Luis Gonzáles Polar Garcés (Hospital Honorio Delgado, Arequipa), Carlos Barbarán
García (Hospital Santa Rosa, Puerto Maldonado), Jhony Paredes Silva (Hospital Essalud, La Libertad), Rina Barreto Jara (Hospital Essalud, Cusco),
Anna Kaluguina de Yrigoin (Hospital Essalud, Chiclayo), Myrian Fiestas Mogollón (Hospital Cayetano Heredia, Piura), Ana Tafur Villalobos
(Hospital Essalud, Piura), Clarense Campos Buleje (Hospital Regional de Ica), Ernesto Valencia Valz (Hospital Naval, Callao), Carlos Huamán
Hidalgo (Hospital Central Fuerza Aérea del Perú), Aníbal Zambrano Sifuentes (Hospital Militar Central del Ejército del Perú), Abdías Hurtado
Arestegui (Hospital Arzobispo Loayza, Lima), Víctor Gonzales Pérez (Hospital 2 de Mayo, Lima), Juan Rodríguez Prkut (Hospital Hipólito Unanue,
Lima), Rebeca Belling Salas (Hospital María Auxiliadora, Lima), Dimas Rodríguez Conde (Hospital Sergio Bernales, Lima), Gina Solís Vásquez
(Hospital Alberto Sabogal, Callao).
180
Campaña Nacional del Día Mundial del Riñón 2010. Microalbuminuria en pacientes adultos ambulatorios
Microalbuminuria in adult outpatients not receiving
nephrological care and with risk factors for chronic
kidney disease in Peruvian nephrology departments
ABSTRACT
Chronic kidney disease (CKD) is a public health issue and is
considered a common and harmful, but treatable disease.
Early diagnosis can prevent the possibility of severe vascular
damage and its complications, facilitating prompt and
aggressive therapeutic measures. Objective: To determine
the frequency of microalbuminuria (MAU) in outpatients
with known risk factors and to analyse whether a patient
model exists in which screening is more efficient. Methods:
Ours was an observational, cross-sectional study involving
2968 patients from 23 nephrology centres in Peru. Inclusion
criteria were: male and female outpatients aged >
_18 years
with previous diagnosis of hypertension (AHT), diabetes
mellitus (DM) and/or obesity. We obtained values for body
mass index (BMI), waist hip ratio (WHR), blood pressure,
and microalbuminuria by dipstick. We then tested for the
association of these variables with MAU using odds ratios
(OR). Results: The mean age of our patients was
52.76±14.24 years, 68.41% were women, and 57.48% of
the patients came from the capital. DM was diagnosed in
508 patients (19.29%), 1368 (51.93%) had hypertension,
and 758 (28.78%) were obese. The frequency of MAU was
53.45%, and 8.96% of patients had MAU>100 mg/L. There
was a highly significant correlation with DM (OR: 11.62;
95% CI: 8.55-15.78) and AHT (OR: 1.48; 95% CI: 1.24-1.76),
while being from the capital (OR: 0.75; 95% CI: 0.64-0.89)
and female sex (OR: 0.72; 95% CI: 10.60-0.86) acted as
protective factors. Conclusions: The frequency of
microalbuminuria in the population studied was 53.45%.
There was a highly significant correlation with diabetes and
a hypertension found during evaluation, while being from
the capital and female sex acted as protective factors.
Keywords: Microalbuminuria.
Hypertension.
Diabetes
mellitus.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud
pública y es considerada una enfermedad común, dañina pero
tratable. Hay estudios que indican que su prevalencia en el
mundo es alta 10-16%1,2 y que su incidencia se ha incrementado dramáticamente durante la última década, influyendo
gravemente en la economía de la salud3,4.
La prevalencia de la ERC que requiere terapia de diálisis
(ERC terminal) es aproximadamente de 337 pacientes por
millón de habitantes (ppmh) en Estados Unidos1, 126 ppmh
en Europa4,5 y en nuestro país, si se considera la población general, de alrededor de 268 pacientes pmp6.
Nefrologia 2012;32(2):180-6
originales
Las principales causas que generan la ERC son la diabetes
mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA) y las enfermedades glomerulares primarias4,5. Estas tres patologías
agrupan cerca del 50% de los pacientes que actualmente
se encuentran en programas de reemplazo renal crónico7,8,
y todas ellas se caracterizan por tener como marcador
temprano o tardío de la enfermedad la presencia de proteinuria8,9.
Existe evidencia de que ciertos tratamientos pueden prevenir o retrasar las complicaciones, retardar la progresión y
reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con ERC10. En este sentido, valorar la proteinuria es
parte importante del diagnóstico para evaluar el pronóstico
de la enfermedad y para el seguimiento de las intervenciones terapéuticas8,11. Incluso, la detección temprana mediante la microalbuminuria (MAU) ha quedado definida como
uno de los mejores métodos para cambiar el curso natural
de las enfermedades que generan ERC.
El concepto de MAU fue introducido en 198212 como marcador biológico precoz de nefropatía diabética. Posteriormente fue extendido como factor de riesgo cardiovascular,
de mortalidad en la población general, de disfunción endotelial y/o como alteración vascular sistémica en la HTA13.
En la ERC, el interés es disminuir su incidencia, por lo que
es imperativo enfatizar la detección temprana de daño renal en las enfermedades mayormente responsables de la
ERC en la población: DM, HTA y glomerulopatías14. En
1968, Wilson y Jungner definieron criterios a cumplir para
que un programa de prevención de ERC y tamizaje fuera
beneficioso15. Entre estos criterios se subraya su focalización en las enfermedades de alta prevalencia con efectos
importantes sobre el individuo, asintomáticos por largo
tiempo, prevenibles, fácilmente detectables y, sobre todo,
donde se hubiere demostrado que el coste de la detección y
la prevención es menor que el de la enfermedad. A los conceptos antes referidos se ha agregado la enfermedad cardiovascular, la historia familiar de ERC y la obesidad16-18.
Muchos conceptos anteriores ya han sido estudiados en
poblaciones de países desarrollados. Sin embargo, la influencia específica de ciertas enfermedades prevalentes
en poblaciones de países en vías de desarrollo no está
bien definida, por cuanto estas mismas enfermedades podrían tener gravitación variable según la composición de
una población específica, como la edad, la raza y el medio ambiente.
En esta dirección, este estudio pretende determinar la frecuencia de la MAU en pacientes con factores de riesgo definidos, como DM, HTA y obesidad, que acudieron a servicios de Nefrología de hospitales de Perú el Día Mundial del
Riñón del año 2010, y establecer un modelo de paciente en
el cual el tamizaje se hace más eficiente.
181
originales
MATERIAL Y MÉTODOS
El presente es un estudio descriptivo transversal, que incluyó
pacientes ambulatorios, voluntarios de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, con factores de riesgo conocidos para
ERC (HTA, DM y obesidad), que acudieron a la campaña de
detección de ERC en el año 2010, con motivo del Día Mundial del Riñón, y que no tuvieron control nefrológico previo.
Esta campaña fue organizada por la Sociedad Peruana de Nefrología, en coordinación con los Servicios de Nefrología de
los diferentes hospitales del país, con los que se coordinó seis
meses previos al evento. Cada Servicio de Nefrología fue dotado de los materiales necesarios para la campaña. La difusión se realizó a nivel nacional, en los diferentes medios de
comunicación: radio, televisión y medios escritos, donde se
daban a conocer conceptos básicos sobre la enfermedad renal y se invitaba a la población con factores de riesgo a acercarse a los locales de campaña.
Mediante una ficha de datos estándar y común para todas las
sedes, se recogieron datos demográficos (sexo, edad, procedencia, grado de instrucción), antecedentes de historia personal de salud (DM, HTA) y detalles sobre el estilo de vida (actividad física, tabaquismo, ingesta de alcohol). Cada paciente
tuvo una evaluación clínica que registró su presión arterial,
talla, peso, cálculo de índice de masa corporal (IMC) e índice cintura/cadera (IC/C).
Según el resultado de la evaluación, cada paciente tuvo consejo nutricional y médico. Los pacientes con resultado positivo para MAU fueron derivados para evaluación y seguimiento por cada servicio de Nefrología.
La determinación de MAU se realizó con tiras reactivas Micral Test II® (Boehringer Mannheim), basándose en una técnica de inmunocaptura específica en la que la reacción de color
está mediada por una enzima ligada a anticuerpos. Siguiendo
las directrices del fabricante respecto a la conservación, la toma
de muestra e interpretación de los resultados, que son únicamente cualitativos, se consideró positivo un valor de MAU
cuya tira reactiva fue >
_ 20 mg/l (1+, 2+ o 3+), teniendo en
cuenta la escala cromática indicada por el fabricante.
Se consideró sobrepeso si el IMC fue >
_ 25 y obesidad si fue
>
_ 30. Se consideró IC/C normal en varones valores entre
0,78-0,94 y en mujeres entre 0,71-0,85.
En el análisis descriptivo se examinó la distribución de las
frecuencias para cada una de las variables consideradas, expresándolas como media y desviación estándar para variables
continuas y proporciones para variables categóricas.
Definiendo MAU como variable dependiente, se calculó el
odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC
95%) para las variables cualitativas categóricas y la prueba
de t-test para las variables continuas. Posteriormente, se rea182
lizó análisis multivariado para definir el modelo significativo
asociado a MAU en la población estudiada. Se utilizó el programa estadístico STATA 9,9.
RESULTADOS
Fueron evaluados 2968 pacientes. De ellos, 334 (11,25%) no
presentaban ningún antecedente de enfermedad crónica, por
lo que fueron excluidos de la evaluación final, siendo la población de estudio 2634 pacientes, con una edad media de
52,76 ± 14,24 (rango 18-95 años). La población fue mayormente compuesta por mujeres (68,41%). La campaña de salud se realizó en 23 hospitales de todo el país: 11 de la ciudad capital (Lima) y 12 de otras ciudades (figura 1). El
57,48% de los pacientes fueron de Lima y el 42,52% del resto del país. Trescientos noventa y siete (15,1%) provenían de
ciudades con altitud superior a los 1500 msnm.
Según el grado de instrucción, 950 pacientes (35,46%) tenían estudios superiores, 916 (34,78%) tenían estudios secundarios, 634 (24,07%) tenían estudios primarios y 150 (5,69%)
eran analfabetos.
De los pacientes, 1368 (51,93%) sabían que tenían HTA, 758
(28,78%) tenían obesidad y 508 (19,29%) presentaban DM.
El tabaquismo estuvo presente en el 4% (105) de todos los
evaluados, mientras que la ingesta de alcohol de al menos una
vez por semana fue referido en el 10,5% (277) y sólo el
30,48% (803) realizaban ejercicio físico regular.
El peso medio de los pacientes evaluados fue de 68,11 ±
13,23 kg (34-137,5), y la media de IMC fue de 27,95 ±
4,86 kg/m2 (15,76-56,39). El IC/C fue en promedio de 0,90 ±
0,07 cm (0,62-1,47).
Se encontró MAU en el 53,45% (1408) de la población estudiada y, al evaluarse la gravedad de la MAU, se halló que
el 9,3% de los pacientes tuvieron una MAU > 100 mg/l.
La asociación de MAU en función de los antecedentes patológicos se observa en la tabla 1. Está presente en el 89,96%
(457/508) de los diabéticos, en el 52,12% (713/1368) de los hipertensos, en el 57,65% (437/758) de los obesos, en el 28,42%
(27/95) de los fumadores y en el 18,77% (52/277) de los pacientes que referían ingesta de alcohol de por lo menos una vez
por semana. En el caso de los pacientes que tenían presencia de
dos patologías, el 69,4% (422/608) de ellos presentó MAU.
Al realizar regresión logística multivariada, se encontró que el
modelo de paciente en el que el tamizaje mostró ser más eficiente es aquél con antecedente de DM y que durante la evaluación
se le encontró HTA no controlada. El hecho de vivir en Lima y el
de ser mujer se asociaron con la MAU como factores de protección. Sin embargo, fue la DM (OR: 11,62; IC: 8,55-15,78) el factor más importante para el hallazgo de MAU (tabla 2).
Nefrologia 2012;32(2):180-6
Ciudad
originales
%
■ Arequipa
11,28
■ Lambayeque
7,48
■ Cuzco
3,8
■ Ica
2,54
■ Lima
57,48
■ Piura
11,05
■ Puerto Maldonado
3,23
■ La Libertad
3,14
100%
Figura 1. Distribución de pacientes según su procedencia.
DISCUSIÓN
La ERC en Perú, al igual que en otros países, ha tenido un
incremento exponencial en los últimos años asociado a varios factores, como: el aumento de la supervivencia, la mayor prevalencia de las enfermedades crónicas, pero sobre
todo la falta de medidas de promoción y prevención de la
salud renal.
Este trabajo es un esfuerzo realizado por los médicos nefrólogos de Perú, con la finalidad de tener datos nacionales y poder reforzar las estrategias sanitarias de prevención.
Encontramos que la frecuencia de MAU en diabéticos
evaluados (89,9%) es mayor que la reportada por otros autores.
La prevalencia de MAU en pacientes con DM varía según
la raza, siendo más alta en asiáticos e hispanos que en blancos19,20. La magnitud de esta diferencia se reportó en un estudio internacional de 24.000 pacientes con DM sin albuminuria conocida20. La media de duración de DM fue casi
de ocho años y la tasa de MAU fue significativamente más
alta en asiáticos e hispanos (43%) que en blancos (33%). Y
así lo demuestran las cifras obtenidas por trabajos realizados en Latinoamérica, especialmente en México. Cerón
Sánchez et al.21 reportaron un 67,3% de pacientes con MAU
en una población de Tamaulipas (México) mediante relaNefrologia 2012;32(2):180-6
ción albúmina/creatinina; Olaguer et al.22 hallaron un 85,3%
de MAU medida en orina de 24 horas en pacientes de la Seguridad Social de Coahuila; Gonzales Villalpando et al.23 encuentran un 54,7% de MAU en Ciudad de México, y Cueto
Manzano et al. demuestran un 40% de nefropatía temprana
(MAU con tasa de filtración glomerular normal o levemente alterada) en pacientes mexicanos24. Estas cifras difieren
de las encontradas en población europea, en las que la MAU
en promedio alcanza el 30%25-27.
Nuestra cifra de MAU en los pacientes hipertensos sólo es
comparable con la que encontraron Habbal et al.28 (67,8%)
en un estudio transversal que incluyó 457 sujetos hipertensos de Marruecos.
Respecto a la altitud, hay reportes previos que encuentran
MAU en poblaciones que habitan entre 3200 y 4000 msnm y
que presentan policitemia y/o hiperuricemia29,30. En nuestro
caso, no evaluamos habitantes de gran altitud.
Una explicación probable para la mayor proporción de
MAU en nuestro trabajo es el hecho de que se trató de una
campaña de salud donde no se llevó a cabo estratificación
de los pacientes de acuerdo al tiempo de enfermedad, lo
que es extremadamente importante e involucra mayor gravedad, especialmente en DM. Como se realizó en los recintos hospitalarios, puede haber atraído a pacientes de mayor
183
originales
Tabla 1. Características generales
Microalbuminuria
Característica
Total
Ausente
Presente
n: 2634
1408
1226
52,76 ± 14,24
52,14 ± 14,44
53,30 ± 14,05
0,03
Varones N.° (%)
832 (31,59)
435 (30,89)
397 (32,38)
0,41
Por lo menos estudios secundarios (%)
1850 (70,24)
985 (70,61)
1065 (67,71)
0,31
105 (4,0)
65 (4,61)
50 (4,08)
0,56
Actividad física regular (%)
803 (30,48)
375 (26,63)
428 (34,91)
0,91
Procedencia Lima (%)
1514 (57,48)
767 (54,47)
747 (60,93)
< 0,001
Poblador de altura (%)
397 (15,07)
185 (13,13)
212 (17,29)
0,98
27,95 ± 4,86
27,55 ± 4,52
28,29 ± 5,11
< 0,001
0,90 ± 0,67
0,89 ± 0,62
0,90 ± 0,69
0,008
Edad (años)
a
Fumador (%)
IMC (kg/m )
a
2
Índice cintura cadera (cm)
a
Valor de p
Diabetes mellitus (%)
508 (19,29)
51 (3,62)
457 (37,27)
< 0,001
Hipertensión arterial (%)
1368 (51,94)
655 (46,52)
713 (58,16)
0,15
Obesidad (%)
758 (28,78)
321 (22,80)
437 (35,64)
0,006
891 (33,83)
359 (25,50)
532 (43,39)
< 0,001
No controlada (%)
a
Valores son media ± desviación estándar.
Poblador de altura definido como habitante de altitud > 1500 m sobre el nivel del mar.
IMC: índice de masa corporal definido como peso/talla2.
nivel de complejidad, y finalmente está el uso de la tira
reactiva como medio de medición, que entre sus limitaciones tiene la producción de falsos positivos o negativos según el nivel de dilución o alcalinización de la orina.
Si bien la mayoría de guías de práctica clínica desaconsejan el uso de la tira reactiva como prueba de cribado para
detectar proteinuria y MAU, las que la incluyen recomiendan la confirmación del resultado mediante una medida
cuantitativa31,32.
Sin embargo, en países donde se desconoce la prevalencia
de la ERC y se inician las campañas de despistaje, se la ha
utilizado para el tamizaje, reduciendo costes, ampliando la
cobertura y haciendo difusión sobre la misma29,33. A pesar
de sus limitaciones para la búsqueda de enfermedad renal,
nosotros la usamos, porque no todos los servicios de Nefrología tenían la capacidad de medir los cocientes de proteinuria/creatinina o albúmina/creatinina. Todo paciente
con resultado de MAU positivo fue orientado para realizar
una consulta con Nefrología para descartar definitivamente
la ERC.
A partir de este trabajo, es importante plantear futuros estudios que incluyan la medición del nivel de función renal,
184
lo que permitirá identificar el estadio y dirigir a los pacientes a las instancias respectivas. Además, hay que poner énfasis en programas de control y prevención de enfermedades crónicas (DM e HTA) y fortalecer los programas de
salud renal para mejorar la atención y disminuir la morbimortalidad asociada a enfermedad renal.
En conclusión, encontramos que para nuestro estudio la
frecuencia de MAU fue del 53,41%, y el modelo de paciente en el que el tamizaje es más eficiente para la búsqueda
de la enfermedad renal es aquel que es portador de DM y
Tabla 2. Análisis multivariado
Microalbuminuria
OR
p>z
IC 95%
Diabetes mellitus
11,62
0,000
8,56-15,78
Hipertensión arterial evaluada
1,48
0,000
1,24-1,76
Procedencia
0,72
0,001
0,60-0,86
Sexo
0,71
0,000
0,59-0,84
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.
Nefrologia 2012;32(2):180-6
que durante la evaluación presenta HTA no controlada. La
procedencia de Lima y el ser de sexo femenino actuaron
como factores de protección.
Agradecimientos
A todos los equipos multidisciplinarios que en cada centro hospitalario
colaboraron para el desarrollo de la Campaña Nacional del Día Mundial
del Riñón 2010 en Perú.
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Enviado a Revisar: 22 Feb. 2011 | Aceptado el: 14 Nov. 2011
186
Nefrologia 2012;32(2):180-6
originales
Efectos renoprotectores a largo plazo de dosis altas
de irbesartán en la nefropatía diabética establecida
Silvia Ros-Ruiz1, Pedro Aranda-Lara1, Juan C. Fernández2, M. Dolores Martínez-Esteban1,
Cristina Jironda1, Pilar Hidalgo1, Domingo Hernández-Marrero1
1
2
Unidad de Nefrología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Servicio de Endocrinología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Nefrologia 2012;32(2):187-96
RESUMEN
Antecedentes: Hipotéticamente, la utilización de dosis altas de antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, al
bloquear más el receptor AT1, debería producir mayores
beneficios que el uso de de dosis convencionales. Objetivo: Evaluar los efectos sobre proteinuria y función renal
con dosis ultraaltas de irbesartán en la nefropatía diabética establecida. Material y método: Estudio prospectivo de
intervención no controlado ni aleatorizado de 3 años de seguimiento, utilizando un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesartán. Se analizan variables
demográficas, antropométricas y analíticas al inicio y final
del estudio. Se incluyeron 40 pacientes (75% con diabetes
tipo 2) con promedio de edad de 57,1 ± 10 años, 29
(72,5%) hombres, con índice de masa corporal (IMC) de
30,7 ± 5 kg/m2. Resultados: La presión arterial sistólica
(157,6 ± 27 vs. 130,1 ± 14) y diastólica (88,8 ± 10 vs. 76,2 ±
8 mmHg) se redujeron significativamente (p < 0,001) al final del estudio. El perfil lipídico mejoró significativamente. La kaliemia no se modificó. La creatinina sólo aumentó
0,17 mg/dl, aunque fue significativo (p < 0,05), y el filtrado glomerular estimado se redujo (69,8 ± 29,7 vs. 60,25 ±
23,0 ml/min/m2) (p < 0,05). La proteinuria se redujo de 2,4
± 1,99 a 0,98 ± 1,18 g/24 h (p < 0,001). La reducción promedio fue 59,2%, y el 25% de los pacientes se hizo normoalbuminúrico. Salvo IMC y hemoglobina glucosilada, todos
los objetivos recomendados por la American Diabetes Association se alcanzaron. Ningún paciente abandonó el estudio
por efectos secundarios. Conclusión: El tratamiento de la
nefropatía diabética establecida con dosis ultraaltas de irbesartán se mostró muy eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar la progresión hacia la insuficiencia renal crónica terminal.
High doses of irbesartan offer long-term kidney
protection in cases of established diabetic nephropathy
ABSTRACT
Background: Hypothetically, the greater the blockade of
angiotensin AT1 receptors from ultra-high doses of angiotensin receptors blockers (ARB), the greater the expected renoprotection effects. The aim of our study was to
evaluate the effects of ultra-high doses of irbesartan on
proteinuria and renal function in diabetics with established or overt diabetic nephropathy (ODN). Material and
Method: Ours was a prospective, non-randomised 3-year
follow-up study, using a multifactorial therapeutic approach based on irbesartan 600mg daily. Demographic variables, anthropometric data, and biochemical parameters
were comparatively analysed at the beginning and end
of the study. Forty patients (75% with type 2 diabetes)
were included, average age 57.1±10, 29 male (72.5%).
Results: SBP (157.6±27mm Hg vs 130.1±14mm Hg) and DBP
(88.8±10mm Hg vs 76.2±8mm Hg) decreased significantly
at the end of follow-up (P<.001). Serum creatinine increased by only 0.17mg/dl, although this was a statistically significant difference (P<.05). Proteinuria markedly decreased
from 2.64±1.99 to 0.98±1.18 (P<.0001), i.e. 59.2%. Twentyfive percent of patients had normal albuminuria at the end
of the follow-up period. Lipid profiles significantly improved. No patients withdrew from the study due to side effects, and serum potassium did not change significantly
over the course of the study. Except for BMI and HbA1c, all
other therapeutic targets set out by ADA recommendations improved significantly. Conclusions: The treatment of
ODN with ultra-high doses of irbesartan was highly effective and safe in reducing proteinuria and slowing the progressive course to ESRD.
Palabras clave: Nefropatía diabética establecida. Irbesartán.
Dosis ultraaltas.
Keywords: Established diabetic nephropathy. Irbesartan.
Ultrahigh doses.
Correspondencia: Silvia Ros Ruiz
Unidad de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
Avda. Carlos Haya s/n. 29010 Málaga.
[email protected]
INTRODUCCIÓN
En la actualidad, la nefropatía diabética establecida o abierta
(NDE) es la primera causa de entrada en diálisis en nuestro
187
originales
país, siendo su morbilidad y mortalidad cardiovascular acompañantes muy elevadas1,2. En consecuencia, todas las estrategias terapéuticas encaminadas a reducir tanto la progresión hacia la enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) como la
aparición de complicaciones cardiovasculares son bienvenidas.
Como marcan las guías3,4, el tratamiento del paciente diabético con enfermedad renal crónica (ERC) asociada requiere un
enfoque multifactorial con objetivos muy bien definidos tanto en lo que respecta a reducir eficazmente la presión arterial
(PA) y la proteinuria y controlar los demás factores de riesgo
vascular asociados, como a bloquear farmacológicamente de
manera adecuada el sistema renina-angiotensina (SRA). Este
enfoque multifactorial ha permitido reducir de forma significativa tanto las complicaciones macro como microangiopáticas de la diabetes5.
Considerando el papel capital que la activación intrarrenal del
SRA juega en la fisiopatología de la NDE6, es evidente la importancia terapéutica que un eficaz bloqueo de éste tiene en
la progresión hacia la ERCA o terminal.
Múltiples alternativas terapéuticas basadas en el bloqueo farmacológico del SRA han sido utilizadas tanto en la prevención primaria como en la secundaria o terciaria de la NDE7.
Entre ellas, destaca el uso de antagonistas del receptor AT1
de angiotensina II (ARA II)8,9. Aunque estos estudios han
mostrado beneficios renoprotectores frente a placebo y otros
fármacos como amlodipino, a pesar del tratamiento, persiste
un elevado riesgo residual de deterioro de la función renal en
estos pacientes, de forma que alrededor del 30% progresan a
ERCA a medio plazo10.
Los ARA II inhiben, en forma dependiente de la dosis, los efectos de la angiotensina II11; si bien las dosis recomendadas en la
práctica clínica, quizás consideradas teniendo en cuenta la correlación directa existente entre aumento de dosis y peor tolerabilidad de los inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina (IECA), se han basado en la eficacia antihipertensiva, la cual presenta una curva dosis-respuesta plana tras titulación al alza. Sin embargo, la titulación de IECA o ARA II basada sólo en su eficacia antihipertensiva resulta inadecuada
para bloquear de forma satisfactoria el SRA tisular renal11,12.
Por lo tanto, al menos hipotéticamente, si el efecto fisiopatológico de la angiotensina II (permitiendo su entrada intracelular) es el receptor AT1, cuanto mayor sea el porcentaje de
receptores AT1 bloqueados tanto mayor será el beneficio renoprotector derivado de su bloqueo13.
Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar, a largo plazo, los efectos sobre proteinuria y función renal de un tratamiento multifactorial basado en 600 mg diarios de irbesartán
en pacientes afectos de NDE, así como el grado de consecución de los objetivos terapéuticos recomendados por la American Diabetes Association (ADA)3.
188
Silvia Ros-Ruiz et al. Dosis altas de irbesartán en nefropatía diabética
MATERIAL Y METODOLOGÍA
En el presente estudio prospectivo de intervención multifactorial no controlado ni aleatorizado, se incluyeron pacientes
con criterios clínicos definidos para el diagnóstico de NDE4.
En 4 pacientes (10%) el diagnóstico fue biópsico. Se excluyeron los pacientes que presentaban una ERC de etiología no
diabética, proteinuria < 300 mg/día, creatinina sérica (Crs)
>
_ 4 mg/dl, enfermedad neoplásica o infecciosa graves antes o
durante el estudio, hepatopatía crónica, mujeres gestantes, supervivencia estimada menor de 3 años o negativa del paciente a participar en el estudio.
Todos los pacientes fueron informados de los objetivos del
estudio y dieron su consentimiento informado para participar
en él. Tras su inclusión, los pacientes iniciaron un tratamiento multifactorial dirigido a conseguir los objetivos terapéuticos propuestos por la ADA3 y basado en la prescripción de
600 mg diarios (300 mg por la mañana y por la tarde) de irbesartán, cuya elección se realizó basándose en la existencia
previa de evidencias en el tratamiento de la NDE9.
A todos los pacientes se les recomendaron medidas higiénicodietéticas estándares dirigidas a la reducción global del riesgo
vascular14,15, junto a una moderada restricción proteica (0,6-0,8 g
por kilogramo de peso al día)4. El tratamiento antihipertensivo
fue complementado con otros fármacos (tabla 1) con objeto de
tratar de alcanzar una PA < 130/80 mmHg, y en casos posibles
incluso < 125/75 mmHg14,16, con un promedio de 4 antihipertensivos por paciente, incluyendo irbesartán.
Todos los pacientes fueron seguidos con una periodicidad semestral hasta completar el período de seguimiento de 3 años.
Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), tiempo
de diagnóstico de diabetes mellitus e hipertensión arterial,
tipo de diagnóstico (clínico/histológico), tipo de diabetes (1
o 2), toma de insulina o antidiabéticos orales, estatinas y antiagregantes; medidas antropométricas (índice de masa cor-
Tabla 1. Tratamientos asociados a lo largo del estudio
Tratamientos asociados
Diuréticos
Alfabloqueantes (carvedilol)
n (%)
31 (77,5)
20 (50)
Alfabloqueantes (doxazosina)
17 (42,5)
Calcioantagonistas
13 (32,5)
Betabloqueantes
5 (12)
Estatinas
34 (85)
Antiagregantes plaquetarios
Promedio de antihipertensivos
33 (82,5)
3,79
Nefrologia 2012;32(2):187-96
poral [IMC], circunferencia de cintura [CC], PA sistólica
[PAS] y diastólica [PAD] siguiendo las instrucciones para su
medida de la Sociedad Europea2, presión del pulso [PP] en
mmHg y frecuencia cardíaca [FC]); factores de riesgo cardiovascular asociados, y complicaciones micro o macroangiopáticas asociadas. La función renal se estimó mediante la determinación de Crs (en mg/dl, método de Jaffe modificado) y
del filtrado glomerular (FG) renal según la fórmula de
MDRD abreviada [186,3 x Cr (s) exp (-1,154) x edad exp
(-0,203) x (0,742 si mujer) x (1,21 si afroamericano]. En orina de 24 horas se determinaron: proteinuria (gramos); concentración urinaria de sodio (mmol) y de urea (g/l, como indicador indirecto de la ingesta proteica). Asimismo se
determinaron kaliemia (mEq/l), glucemia basal (mg/dl), hemoglobina glucosilada (HbA1c, %), hemograma, perfil lipídico, proteína C reactiva (PCR) y ácido úrico (mg/dl).
Todas las muestras de sangre se extrajeron con el paciente en
ayunas entre las 8 y las 10 horas de la mañana, en la unidad
de extracción centralizada del hospital.
originales
tas variables cuantitativas se empleó el coeficiente de correlación lineal de Spearman. Para el análisis de la proteinuria
se han considerado tres variables: proteinuria al inicio, proteinuria después del tratamiento y porcentaje de reducción.
Ninguna de las tres variables se comporta como una normal,
por lo que para su análisis estadístico se aplicaron pruebas no
paramétricas. No obstante, como el tamaño de muestra era
superior a 30 y por aproximación también podrían utilizarse,
se incluyeron pruebas paramétricas. Para ambos tipos de
pruebas los resultados son consistentes. Para comprobar la
normalidad de las tres variables se ha realizado un análisis
descriptivo detallado de éstas con objeto de conocer su grado
de asimetría y curtosis. Como test de normalidad se ha utilizado la prueba de Shapiro Wilk. La comparación de los resultados antes y después del tratamiento se ha hecho mediante el test de Wilcoxon para datos emparejados. El
aclaramiento de creatinina (inicial y final) sí se comporta según una normal, por lo que se ha utilizado la t-student para
datos emparejados. Se ha considerado como nivel de significación el correspondiente a una p < 0,05. Para el análisis se
empleó el paquete estadístico SPSS 12.0.
Análisis estadístico
RESULTADOS
Los resultados se expresaron en media + desviación típica
(DT) para variables cualitativas y porcentajes con su intervalo de confianza al 95% (IC 95%) para las variables categóricas. El test t-Student se empleó para comparar variables numéricas entre los dos períodos del estudio (basal y final). Para
comparar variables categóricas entre dos períodos se empleó
el test exacto de Fisher. Para estudiar la relación entre distin-
Se incluyeron 40 pacientes (de ellos, 29 [72,5%] eran hombres, con promedio de 57,1 ± 10 [rango 35-76] años). Diez
pacientes (25%) tenían diabetes tipo 1, y 30 (75%) tipo 2. Las
características demográficas de los pacientes, así como los
factores de riesgo CV y comorbilidad asociada se muestran
en la tabla 2.
Tabla 2. Características demográficas y factores de riesgo cardiovascular y comorbilidad asociada de los pacientes
incluidos en el estudio
Características demográficas
Factores de riesgo
cardiovascular y comorbilidad asociada, n (%)
Diabetes mellitus (n)
40
40 (100)
- Tipo 1, n (%)
10 (25)
Tabaquismo
13 (32,5)
- Tipo 2, n (%)
30 (75)
Obesidad
33 (82,5)
57,1 ± 10 (35-75)
Hipercolesterolemia
27 (67,3)
29 (72,5)
Hipertrigliceridemia
14 (35)
Edad, años (rango)
Hombres, n (%)
Tiempo desde diagnóstico de la diabetes, meses 231,5 ± 116
Dislipemia mixta
13 (32,5)
Tiempo desde diagnóstico de la
130,6 ± 104
Cardiopatía isquémica
80 (20)
30,7 ± 5
Insuficiencia cardíaca
30 (7,5)
Accidente cerebrovascular
60 (15)
Claudicación intermitente
70 (17,5)
hipertensión arterial, meses
Índice de masa corporal, kg/m2
Índice de cintura, cm
112,1 ± 14
Polineuropatía
Retinopatía
Nefrologia 2012;32(2):187-96
34 (35)
33 (82,5)
189
originales
Recibieron tratamiento con estatinas 34 pacientes (85%), y
33 pacientes (82,5%) fueron tratados con antiagregantes plaquetarios. La mayoría de los pacientes utilizaban insulina
para el control glucémico (77,5%, 31/40) y el resto usaba antidiabéticos orales (37,5%, 15/40).
Tabla 3. Evolución de los parámetros bioquímicos desde el
inicio hasta el final del estudio
Glucosa (mg/dl)
En la tabla 1 se indican los antihipertensivos asociados durante
el seguimiento, así como la media de antihipertensivos administrados, que fue de 3,7 al final del estudio, significativamente superior respecto a la inclusión en el estudio (n = 1,8). Los antihipertensivos más utilizados fueron diuréticos (n = 31/77,5%),
seguidos de alfa-betabloqueantes (carvedilol) (n = 20/50%), alfabloqueantes (doxazosina) (n = 17/42,5%), calcioantagonistas
(n = 13/32,5%) y betabloqueantes (n = 5/12%). No existieron
diferencias significativas en los porcentajes de uso inicial y final
entre los distintos grupos de antihipertensivos, salvo alfabloqueantes (p < 0,016).
HbA1c (%)
Basal
Final
p
168 ± 71
145 ± 45
< 0,01
7,81 ± 1,5
7,68 ± 1,6
ns
6 ± 1,5
6,26 ± 1,5
ns
K+ (mmol/l)
4,83 ± 0,6
4,95 ± 0,6
ns
Hemoglobina (g/dl)
13,7 ± 2
13 ± 17
ns
Hematocrito (%)
49,7 ± 6
Ácido úrico (mg/dl)
38,5 ± 5
ns
Sodio en orina (mEq/24 h) 137 ± 78
136 ± 61
ns
Urea en orina (g/l)
12,4 ± 5
10,2 ± 4,5
< 0,05
Colesterol (mg/dl)
214 ± 52
163 ± 37
< 0,01
Triglicéridos (mg/dl)
155 ± 80
124 ± 64
< 0,05
Colesterol HDL (mg/dl)
47,5 ± 14
45,1 ± 15
Colesterol LDL (mg/dl)
130 ± 47
95 ± 28
< 0,01
Análisis de los cambios en la presión arterial
y parámetros antropométricos
PCRus
2,4 ± 3,1
2,1 ± 3,5
ns
Comparativamente entre inicio y final, la PA y la PP se redujeron
significativamente (p < 0,001), con un promedio de 27,5 mmHg
para PAS (157,6 ± 27 vs. 130,1 ± 14 mmHg), 12,6 mmHg para
PAD (88,8 ± 10 vs. 76,2 ± 8 mmHg) y 15,3 mmHg (69,0 ± 18 vs.
53,7 ± 11 mmHg) para PP. Sin embargo, el IMC (30,7 ± 5,4 vs.
31,1 ± 5,5 kg/m2), la FC (76,9 ± 9 vs. 75,0 ± 7 lpm) y la circunferencia de la cintura (102,1 ± 14 vs. 101,0 ±13 cm) no presentaron
cambios significativos a lo largo del seguimiento.
Colesterol HDL: colesterol asociado a proteínas de alta densidad;
Colesterol LDL: colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad;
HbA1c: hemoglobina glucosilada; ns: no significativa.
PCRus: proteína C reactiva ultrasensible.
Análisis de los parámetros bioquímicos
En la tabla 3 se detallan los cambios en algunos de los parámetros
bioquímicos desde el inicio hasta el final del estudio.
Como se aprecia en dicha tabla, no observamos diferencias
significativas entre valores de HbA1c (7,81 ± 1,5 vs. 7,68 ±
1,6, no significativa [ns]), aunque sí en los valores de glucemia (145 ± 54 vs. 168 ± 71, p < 0,01). El potasio (4,83 ± 0,6
vs. 4,95 ± 0,6 mmol/l), el hematocrito y la hemoglobina no
se modificaron significativamente.
La excreción urinaria de Na+, indicativa de su ingesta, se
mantuvo estable a lo largo del seguimiento (136 ± 61 vs. 137
± 78 mmol/24 h, ns). En cuanto a los niveles de urea urinarios, disminuyeron al final del estudio de forma significativa
(12,4 ± 5 vs. 10,2 ± 4,5 g/l, p < 0,05), lo que sugiere una reducción de la ingesta proteica.
Los niveles de colesterol total (214 ± 52 vs. 163 ± 37 mg/dl) y colesterol LDL (130 ± 47 vs. 95 ± 28 mg/dl) y triglicéridos (214 ±
52 vs. 163 ± 37 mg/dl) descendieron significativamente (p < 0,01);
en cambio, los niveles de colesterol HDL no presentaron diferencias significativas (47,4 ± 14 vs. 45,1 ± 15 mg/dl).
190
< 1 (%)
9
ns
40
Análisis de la evolución de la función renal y de los
cambios en la proteinuria
En cuanto a los cambios en la proteinuria y la función renal (tabla 4), se observó un aumento significativo de la CrS (1,59 ±
0,85 vs. 1,76 ± 0,85 mg/dl, p < 0,05), aunque cuantitativamente fue sólo de 0,17 mg/dl. El filtrado glomerular estimado
(FGe) descendió de 69,8 ± 29,7 a 60,25 ± 23,9 ml/min/1,73 m2
al final del tercer año de seguimiento (3,18 ml/min/año), aunque fue muy inferior al descenso esperado con la evolución natural de la NDE (1 ml/min/mes = 12 ml/min/año)17.
En los pacientes con diabetes tipo 1, el descenso fue de 64,4
± 35,7 a 56,8 ± 23,8 ml/min/1,73 m2, sin significación estadística posiblemente por el bajo tamaño muestral estudiado,
mientras que sí lo fue (de 71 ± a 61 ± ml/min/1,73 m2) (p <
0,05) en pacientes con diabetes tipo 2.
En cuanto a los cambios en la proteinuria durante los 3 años
de seguimiento, sólo en 4 sujetos empeoran los niveles de proteinuria en orina (percentil 10 = -4,69%), mientras que más del
65% reduce más de la mitad de sus niveles iniciales y el 95%
tiene una recuperación mayor al 90%. La media antes del tratamiento de 2,64 ± 1,99 g/24 h se redujo a 0,98 ± 1,18 g/24 h
(p < 0,001) (figura 1). El 25% de los pacientes se hizo normoalbuminúrico (microalbuminuria [MAU] < 30 mg/día).
La reducción en pacientes con diabetes tipo 1 fue de 2,06 ± 1,18 a
0,24 ± 1,99) (p < 0,001), mientras que en pacientes con diabetes
Nefrologia 2012;32(2):187-96
originales
Tabla 4. Diferencias comparativas en parámetros renales y cifras de tensión arterial
Basal
Final
p
Crs (mg/dl)
1,59 ± 0,85
1,76 ± 0,85
< 0,05
FGe (MDRD) ml/min
69,7 ± 30
60,3 ± 24
< 0,05
Proteinuria (g/24 h)
2,64 ± 1,99
0,98 ± 1,18
< 0,001
Sodio en orina (mEq/24 h)
137 ± 78
136 ± 61
ns
Urea en orina (g/l)
10,2 ± 4,5
< 0,05
PAS (mmHg)
157,7 ± 27
12,4 ± 5
130,1 ± 14
< 0,001
PAD (mmHg)
88,8 ± 10
76,2 ± 8
< 0,001
PP (mmHg)
69,0 ± 18
53,7 ± 11
< 0,001
Crs: creatinina sérica; FGe: filtrado glomerular estimado; MDRD: Modification Diet Renal Diseases; ns: no significativa; PAD: presión arterial diastólica;
PAS: presión arterial sistólica; PP: presión del pulso.
Influencia de los factores de progresión de la
nefropatía diabética en la reducción de la
proteinuria
Se observó una correlación negativa entre el número de los
factores de progresión (hábito tabáquico, PA >
_ 140/90 mmHg,
IMC >
_ 30, proteinuria > 1 g/día, HbA1c >
_ 8% y Hb < 11 g/dl)
y el descenso de proteinuria (tabla 5), siendo la reducción menor del 50% en pacientes con 3 y 4 factores de progresión.
El paciente diabético descontrolado presenta un alto riesgo
para el desarrollo de complicaciones tanto micro como macrovasculares18. Conocemos hoy en día una serie de factores
de progresión de la NDA hacia la ERCA que deben ser evaluados y controlados a fin de retrasar su curso clínico hacia
esta situación. Entre esos factores destacan la PA, la proteinuria y la glucemia como agentes capitales, si bien otros factores, como el tabaquismo, la anemia y el exceso ponderal,
contribuyen igualmente a acelerar el curso de la NDE16.
En consecuencia, para reducir la aparición y progresión de
estas complicaciones, es preciso un enfoque terapéutico multifactorial que conduzca a un control lo más estricto posible
de todos los factores de progresión.
Evolución de la proteinuria en pacientes con
nefropatía diabética abierta
8,00
En cuanto al cumplimiento de los objetivos terapéuticos recomendados por la ADA3 (figura 2), salvo la HbA1c y el IMC,
que se mantuvieron sin modificaciones, todos los demás objetivos mejoraron significativamente al final del estudio.
DISCUSIÓN
Nuestro estudio demuestra que, a largo plazo, un tratamiento
multifactorial basado en dosis ultraaltas (600 mg/día) de irbesartán, además de ser bien tolerado, reduce eficazmente la
proteinuria, tendiendo a estabilizar la función renal en pacientes con NDE, lo cual tiene no sólo connotaciones beneficiosas sanitarias, sino también socioeconómicas1,4,7.
Nefrologia 2012;32(2):187-96
Proteinuria inicio (g/24 h)
8,00
Análisis sobre el grado de cumplimiento de los
objetivos terapéuticos de la American Diabetes
Association
7,00
∆59,2%
7,00
6,00
6,00
5,00
5,00
4,00
4,00
3,00
3,00
2,00
2,00
1,00
1,00
p < 0,0001 0,00
0,00
2,64 ± 1,99
Proteinuria final (g/24 h)
tipo 2 el cambio fue de 2,89 ± 2,2 a 1,22 ± 1,27 g/24 h (p < 0,001).
Cuando se analiza el porcentaje de reducción en función del tipo
de diabetes, la magnitud del efecto parece mayor en pacientes con
diabetes tipo 1 que en aquéllos con diabetes tipo 2 (reducción porcentual de 82,32 y 40,44%, respectivamente [p = 0,02]), lo cual
parece relacionarse con la existencia de mayor número de factores de progresión en los pacientes con diabetes tipo 2.
0,98 ± 1,18
Figura 1. Evolución de la proteinuria a lo largo del
seguimiento.
191
originales
Tabla 5. Correlación entre los factores de progresión de la
insuficiencia renal crónica y la reducción de la proteinuria
n (%)
% proteinuria
0
9 (22,5)
89,15
1
11 (27,5)
76,83
2
10 (25)
50,98
3
7 (17,5)
4,56
4
3 (7,5)
-38,87
Factores de progresión
Con ese objetivo multifactorial establecimos una estrategia terapéutica múltiple en estos pacientes que, como se muestra en
la figura 2, nos permitió incrementar significativamente la
consecución de la mayoría de los objetivos terapéuticos propuestos por la ADA3. Sólo el control glucémico y el IMC no
mejoraron de forma significativa (posiblemente en relación
con un incumplimiento de las medidas higiénico-dietéticas
propuestas). Estos resultados concuerdan con los obtenidos por
otros autores de relevantes clínicas especializadas en diabetes5.
La necesidad de bloquear farmacológicamente el SRA en los
pacientes diabéticos, sobre todo en presencia de complicaciones microangiopáticas, es un hecho bien establecido19,20.
Los ARA II han demostrado su eficacia tanto en controlar la
PA como en reducir la excreción urinaria de albúmina21 en
la NDE y retardar así la progresión hacia la ERCA8,10,21,22. Sin
embargo, en el caso de la NDE los resultados renoprotectores8,9 no han sido del todo brillantes, independientemente de
que los objetivos multifactoriales en reducir el riesgo vascular tampoco lo fueran, entre otras razones por la posibilidad
de una escasa rentabilidad en el bloqueo del receptor de la
angiotensina (rAT1) alcanzado con las dosis «antihipertensivas» de estos fármacos. Así, dos estudios multicéntricos con
dosis ultraaltas de ARA II19,23 han mostrado, a igualdad de
control de PA, una correlación directa entre la dosis de ARA
II y la reducción de la proteinuria, acompañada de una excelente tolerabilidad clínico-bioquímica.
En esta línea, la hipótesis de nuestro estudio estuvo basada en
la posibilidad de incrementar los beneficios antiproteinúricos de
los ARA II debido al bloqueo de un mayor porcentaje de receptores AT1 con el uso de dosis más elevadas de estos agentes, ya
que si la actuación del rAT1 es primordial para permitir los efectos patológicos renales intracelulares de angiotensina II, cuanto
mayor fuera el porcentaje de receptores bloqueados, tanto mayor sería el beneficio esperado de esta acción.
El tratamiento se basó en dosis ultraaltas de ARA II21, de acuerdo con esquemas terapéuticos usados en otros estudios19,23. La
dosis de irbesartán 600 mg, administrada en pauta de 2 tomas
(mañana y tarde), se estableció a fin de que, modificando su
curva de distribución plasmática, se mantuvieran unos niveles
plasmáticos más elevados durante las 24 horas, consiguiendo así
una mayor rentabilidad del fármaco, con objeto no sólo de alcanzar un mayor efecto antihipertensivo durante las 24 horas (estos
100
77,5
80
70
60
60
(%)
Porcentaje objetivo alcanzado
90
57,5
47,5 47,5
50
40
■ Final
37,5
30
32,5
25
30
22,5
17,5
20
10
■ Inicio
2,5
0
PA < 130/80
LDL < 100
TG < 150
HbA1c < 7% HbA1c < 6,5%
IMC < 30
Todos los resultados p < 0,001, excepto IMC y HbA1c (ns)
Figura 2. Cumplimiento de los objetivos según recomendaciones de la ADA.
HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal; LDL: lipoproteínas de baja densidad; ns: no significativa;
PA: presión arterial; TG: triglicéridos.
192
Nefrologia 2012;32(2):187-96
pacientes suelen presentar un patrón non-dipper de PA14, sino
también de conseguir más bloqueo del rAT1 durante el período de
decúbito supino nocturno, influyendo así positivamente en este período de tiempo en la reducción de la presión intraglomerular y,
por ende, en la caída de la proteinuria y protección renal.
Aunque, siguiendo las recomendaciones de las Guías3,14,15, el objetivo de PA a alcanzar en nuestros pacientes fuera una PA <
125/75 mmHg, ya que la mayoría de ellos presentaban proteinuria superior a 1 g/24 h, en la actualidad este criterio tiende a
individualizarse, según el perfil clínico de cada paciente, y a no
aplicarse universalmente15. Para ello, como se expresa en la tabla 1, se añadieron al esquema terapéutico con irbesartán cuantos antihipertensivos fueron necesarios para tratar de conseguir
el objetivo de PA. Los agentes más utilizados en combinación
fueron diuréticos (tiazídicos o de asa según presencia o no de
disfunción renal), seguidos de carvedilol y doxazosina. Aunque,
de acuerdo con las Guías14,15, los calcioantagonistas se promuevan en combinación con ARA II en pacientes con ERC, al final
del estudio su uso fue bajo (32,5%) debido a su retirada a lo largo de éste por efectos secundarios (edemas).
Siguiendo el enfoque terapéutico multifactorial, en la mayoría de los pacientes se añadieron antiagregantes (82,5%) y estatinas (85%), hecho que contribuyó a los cambios favorables
en perfil lipídico.
Acorde con los datos de la literatura médica, hubo un predominio de diabéticos tipo 24 con mayor prevalencia de varones
y perfil clínico de síndrome metabólico24 (tabla 2), así como
una alta prevalencia de factores de riesgo asociados3 y elevada incidencia de complicaciones macro y microangiopáticas
(tabla 2). La presencia de retinopatía (82,5%) y neuropatía
(35%) diabéticas, situaciones patológicas que acompañan a un
deficiente control glucémico (HbA1c 7,81 ± 1,5%) (tabla 3),
estaban presentes en un elevado porcentaje de pacientes.
Aunque el promedio de creatinina plasmática era elevado (1,59
± 0,85 mg/dl, tabla 4), el hecho de que casi las tres cuartas partes de los pacientes de la muestra fueran varones contribuye a
que el FG medio estimado por la fórmula de MDRD estuviese
a la inclusión en 69,7 ± 30 ml/min/1,73 m2, indicativo de un
estadio 2 de ERC9. La proteinuria media era de 2,64 g/24 h e
indicativa de un estadio avanzado de NDE.
Al analizar las modificaciones obtenidas al final del período de
seguimiento, observamos que, conforme a datos de otros estudios5, no conseguimos modificar favorablemente el IMC medio, el perímetro de cintura (tabla 2) ni el control glucémico
(HbA1c 7,68 ± 1,6%, tabla 3), parámetros relacionados, a nuestro juicio, fundamentalmente con una deficiente adherencia
dietética y escasa actividad física de los pacientes.
En cambio, sí conseguimos un excelente descenso promedio
de PA a niveles de 130,1/76,2 mmHg, factor que contribuye al
descenso de la proteinuria en nuestros pacientes3,15.
Nefrologia 2012;32(2):187-96
originales
No observamos modificaciones significativas a lo largo del estudio (tabla 3) en los niveles de ácido úrico, hematocrito, hemoglobina ni potasio. A pesar del uso de diuréticos, la uricemia no se modificó sensiblemente, hecho que, aunque ligado
primordialmente a losartán10, puede estar en relación con el
efecto uricosúrico atribuible a los ARA II y con el empleo de
dosis moderadas de estos agentes. Asimismo, es conocido que,
a diferencia del efecto de los IECA25, los ARA II, gracias a su
efecto sobrerregulador de la expresión de rAT2, no tienden a
disminuir los niveles de hemoglobina y hematocrito26. Por otro
lado, a pesar de las dosis ultraaltas de irbesartán, y por mecanismos no bien definidos, los niveles de K+ no se elevaron
significativamente, hecho constatado en otros estudios19,23.
En el análisis de los cambios evolutivos en proteinuria y parámetros de función renal (Crs y FGe) observamos globalmente un
marcado descenso de la proteinuria y tendencia a estabilizarse la
función renal a los 3 años de seguimiento, datos que no alcanzan
tanta relevancia en otros estudios de NDE con ARA II10,20. Estos
resultados tan beneficiosos respecto a la disminución de la proteinuria y a la estabilización de la función renal con muy pocos efectos secundarios son prometedores de cara a la práctica clínica diaria, pero deben ser necesariamente refrendados en ensayos clínicos
prospectivos y bien ponderados, donde se incluyan desenlaces clínicos relevantes como progresión a ERC terminal o comorbilidad
cardiovascular. Como se ha descrito11, las dosis estándar antihipertensivas de ARA II permiten bloquear en torno al 35-40% de receptores, porcentaje que prácticamente se dobla al utilizar estos
agentes en dosis doble, igualando el grado de bloqueo conseguido con la combinación de ARA II más IECA11,13.
Aunque tanto la Crs como el FGe por MDRD se modificaron estadísticamente (p < 0,05) a los 3 años, los cambios (tabla 4) en estos parámetros no fueron clínicamente relevantes, de forma que ningún paciente dobló sus valores basales
de creatinina o precisó diálisis. El decremento más acentuado de estos parámetros correspondió a la proteinuria en 24
horas, que descendió de 2,6 ± 1,99 a 0,98 ± 1,1 g/24 h (p <
0,001), lo cual supone un descenso promedio del 59,2%, significativamente mayor que el obtenido en los estudios RENAAL8 e IDNT9.
Al final del período de seguimiento, sólo en 4 pacientes (aquéllos con más factores de progresión presentes) (tabla 5) empeoran los valores basales de proteinuria. Como puede apreciarse,
conforme aumenta la presencia de factores de progresión de la
nefropatía, es menor su grado de reducción. En el 75% (aquéllos con 0, 1 o 2 factores de progresión) (tabla 5) el descenso de
la proteinuria fue superior al 60% de los valores a la inclusión;
de ellos 10 (25%) se hicieron normoalbuminúricos. Globalmente, el descenso de la proteinuria fue mayor en los 10 pacientes
con diabetes tipo 1, circunstancia que consideramos debida al
bajo porcentaje de ellos (2 fumadores) con factores de progresión de la NDE. Por otro lado, no creemos que en el curso evolutivo de nuestros pacientes influyera el grado de control glucémico que, como hemos comentado, no varió significativamente.
193
originales
Estos resultados puntualizan la necesidad de un enfoque terapéutico multifactorial intensivo que permita conseguir las dianas terapéuticas recomendadas3,14,15.
Los efectos renoprotectores dependientes del bloqueo del rAT1 de
angiotensina II en el paciente con NDE parecen fundamentalmente mediados por el bloqueo de la acción tisular renal de angiotensina II, ya que como es sabido esta enzima está muy activada en
la corteza renal del diabético donde se aprecia una sobrerregulación de la expresión tanto de renina como del rAT127-29.
Los efectos antiproteinúricos de los ARA II parecen mediados no sólo por cambios en la hemodinámica intraglomerular
(disminución de la presión intraglomerular), sino también por
cambios estructurales a nivel capilar glomerular e intersticiomesangial. El bloqueo de angiotensina II mejora la selectividad de la carga y el tamaño de los poros de la membrana glomerular, relacionada en parte con la pérdida de nefrina en los
podocitos del capilar glomerular, los cuales juegan un papel
central en la función de la barrera de filtración glomerular30.
Asimismo, el bloqueo de otros efectos de angiotensina II,
como su contribución a la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la inflamación y la producción de colágeno31-36 también parecen participar en el efecto antiproteinúrico de los
ARA II. Los beneficios derivados del bloqueo de estos mecanismos fisiopatológicos se ven corroborados por los indicadores de regresión de daño renal obtenidos en estudios experimentales en animales usando altas dosis de ARA II37-39.
¿Podríamos esperar los mismos efectos terapéuticos con el
uso de IECA que los observados con ARA II?
Aparte de los beneficios señalados por Lewis et al.40 con captopril en la nefropatía diabética de pacientes con diabetes tipo
1, los escasos datos disponibles, tanto en estudios como en
número de pacientes y período de seguimiento, en pacientes
con diabetes tipo 2 con NDE tratados con IECA no son especialmente brillantes.
Así, en el estudio REIN41, los beneficios renoprotectores con ramipril en pacientes diabéticos con nefropatía fueron muy limitados, perdiendo los pacientes asignados a ramipril la función renal en mayor medida que los asignados a otros agentes
antihipertensivos. Tampoco el estudio ALLHAT42, con un tiempo de seguimiento de 4,9 años, demostró diferencias entre el
efecto del tratamiento con lisinopril, ni amlodipino, comparado
con clortalidona sobre el desarrollo de ERCA o una reducción
mayor del 50% en el FGe. No obstante, hay que tener en cuenta
que el estudio ALLHAT no fue diseñado para evaluar la función
renal, dado que no aporta información sobre proteinuria/albuminuria basal o durante el seguimiento, ni otros aspectos relacionados con la presencia de insuficiencia renal. Por otro lado, Suissa et al.43 en un estudio comparativo con diuréticos observaron
incluso un aumento del riesgo (de hasta 2,5 veces) de desarrollo
de ERCA en pacientes diabéticos tratados con IECA. Aunque
los autores no justifican las razones para estos resultados, es po194
sible que influyera el hecho de que los pacientes con alto riesgo
para el desarrollo de ERCA fuesen los tratados con IECA.
En contraposición, en estadios más precoces de nefropatía
diabética, un estudio44 que analiza la evolución de la MAU
en pacientes con nefropatía incipiente y diabetes tipo 2 sí indicó que los IECA enlentecían la progresión hacia el desarrollo de NDE.
Esta escasa brillantez en los resultados de estudios con IECA
en la NDE puede estar relacionada con las diferencias fisiopatológicas y farmacológicas entre IECA y ARA II respecto a
los efectos renales de angiotensina II.
El grado de bloqueo de angiotensina II conseguido con ARA II,
al actuar selectivamente sobre el rAT1, puede otorgar a estos fármacos un mayor beneficio renoprotector que con IECA. Aparte
de la selectividad, el bloqueo del receptor AT1 es más intenso y
duradero que con IECA. Además, este bloqueo selectivo del receptor AT1 reduce la internalización celular de angiotensina II y
con ello sus efectos intracelulares, entre los que destaca la capacidad para activar, por un mecanismo de biofeedback positivo,
la expresión de nuevos receptores AT1 en la membrana celular,
favoreciendo así una mayor internalización de angiotensina II.
Otro factor diferenciador entre IECA y ARA II es el hecho de
que, en la nefropatía diabética, la mayor parte de angiotensina II
se genera no por vía de la enzima de conversión, sino vía alternativa por activación de la quimasa27,45. Así, en la nefropatía
diabética se produciría una infiltración tisular renal de monocitos que liberarían quimasa, la cual activaría el paso directo
de angiotensina I a angiotensina II a nivel renal45.
Pero quizás el hecho diferenciador más significativo entre
IECA y ARA II para explicar sus diferencias en renoprotección
sea la sobrerregulación en la expresión de receptores AT2 que
acompaña, por mecanismo de biofeedback, al bloqueo selectivo del receptor AT1 con ARA II, y que no observamos con el
uso de IECA. Aparte de su contribución al efecto hemodinámico reductor de la PA, cada día es mayor la evidencia de la
contribución de la activación del receptor AT2 a los efectos renoprotectores de ARA II, participando en la autorregulación
del flujo plasmático renal (de forma especial en situaciones de
bajo gasto cardíaco) y en los cambios estructurales renales que
ayudarían a retrasar el curso evolutivo de la NDE a la
ERCA25,29,46.
A todo ello hay que añadir diferencias en el manejo clínico de
los pacientes renales crónicos diabéticos. Por una parte, gracias a la sobrerregulación del rAT2, parecen reducir en menor
medida el hematocrito y la hemoglobina25, como se muestra en
nuestros pacientes; y por otra, presentan una mejor tolerabilidad clínica y bioquímica, siendo muy bajo el porcentaje de pacientes con hiperkalemia severa (K+ > 6 mmol/l) o que precisen suspender el tratamiento, a diferencia de lo observado con
IECA o su combinación con ARA II47, la cual recientemente en
Nefrologia 2012;32(2):187-96
un análisis post-hoc del estudio ONTARGET48 tampoco
muestra beneficios renoprotectores en pacientes de alto riesgo
con insuficiencia renal crónica o proteinuria. En nuestro estudio, ningún paciente presentó niveles de K+ superiores a 5,5
mmol/l, lo que corrobora los resultados de otros estudios47,48,
donde la tasa de hiperkalemia fue igualmente muy baja.
El estado inflamatorio lo analizamos mediante el seguimiento de
los niveles séricos de la PCR ultrasensible para valorar la posible
influencia del ARA II sobre aquél, pero, aunque el nivel se redujo
discretamente, la diferencia no fue significativa (2,4 ± 3,1 basal y
2,1 ± 3,5 mg al final del estudio). El perfil lipídico mejoró de forma sensible como consecuencia esencialmente del tratamiento con
estatinas, aunque es posible que altas dosis de irbesartán pudieran
contribuir a esta mejora gracias a los efectos beneficiosos sobre la
resistencia a la insulina del bloqueo del receptor AT149,50.
El estudio presenta algunas limitaciones. Primero, no es un estudio aleatorizado y el número de pacientes es pequeño, aunque la consistencia de los resultados resta trascendencia a este
factor. Segundo, no está diseñado para analizar la mortalidad
ni la morbilidad cardiovasculares. No obstante, si tenemos en
cuenta los resultados encontrados en estudios previos en los
que no se objetivó mayor incidencia de eventos cardiovasculares5,10, estos resultados podrían ser extrapolables al nuestro. Tercero, no disponemos de grupo control con irbesartán en dosis
de 300 mg para así comparar su mayor o menor efectividad en
la nefroprotección, si bien los resultados del estudio IDNT9,20
con irbesartán 300 mg no son de la misma magnitud que los
obtenidos por nosotros. No obstante, serían necesarios estudios
aleatorizados donde se enfrentaran dosis ultraaltas frente a dosis convencionales de ARA II. Aparte de las dificultades actuales de índole económica para realizar un estudio amplio de estas características, el análisis de las bases racionales del uso de
altas dosis de ARA II en estos pacientes y los resultados obtenidos en la práctica clínica diaria difícilmente nos permitirían
usar dosis convencionales en estos pacientes.
En conclusión, un tratamiento multifactorial de la NDE basado
en dosis de 600 mg diarios de irbesartán se mostró altamente eficaz y seguro en reducir la proteinuria y retardar el curso evolutivo hacia la insuficiencia renal crónica terminal, por lo que constituye una buena alternativa terapéutica para estos pacientes.
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Enviado a Revisar:6 May. 2011 | Aceptado el: 14 Nov. 2011
196
Nefrologia 2012;32(2):187-96
originales
Progresión de la enfermedad renal crónica
en pacientes con enfermedad poliquística
autosómica dominante
Nayara Panizo1, Marian Goicoechea1, Soledad García de Vinuesa1, David Arroyo1,
Claudia Yuste1, Abraham Rincón1, Úrsula Verdalles1, Caridad Ruiz-Caro2, Borja Quiroga1,
José Luño1
1
2
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Clínica Dialcentro. Madrid
Nefrologia 2012;32(2):197-205
RESUMEN
Objetivos: El objetivo del presente estudio es analizar los
factores que influyen en la progresión de la insuficiencia
renal crónica en pacientes con enfermedad poliquística autosómica dominante (PQRAD). Material y métodos: Estudiamos a 101 pacientes (edad media: 43,6 ± 17,3, 43,6%
varones). La mediana (rango intercuartílico) de seguimiento es de 69 (128-35) meses desde 1997 hasta 2010. Analizamos la progresión de dos formas: 1) tiempo hasta evento renal definido como la reducción del filtrado
glomerular estimado (FGe) en un 50% desde la primera visita y/o entrada en diálisis, y 2) cambio medio en el
FGe/año. Se recogieron en cada visita datos clínicos y demográficos, presión arterial sistólica (PAS) y diastólica
(PAD), medicación concomitante y parámetros analíticos.
También se recogió el tamaño renal basal medido por ecografía. Resultados: Treinta y un pacientes tuvieron un
evento renal. La mediana de tiempo hasta la aparición del
evento es de 102 (131-53) meses. Los pacientes que tuvieron un evento renal tenían basalmente mayor PAS y PAD
(p = 0,017 y p = 0,001, respectivamente), mayores niveles
de acido úrico (p = 0,041), mayor colesterol LDL (p = 0,001),
mayor proteinuria (p = 0,033) y mayor tamaño renal (p =
0,05). El cambio medio de FGe/anual fue de –3,52 ± 7,3
ml/min/1,73 m2, 49 pacientes presentaron un descenso rápido de función renal: Grupo A (> –3,52 ml/min/1,73 m2) y
52 pacientes tuvieron una progresión lenta de la insuficiencia renal: Grupo B (< –3,2 ml/min/1,73 m2). Por regresión de Cox, en un modelo ajustado, la PAS y la menor
edad al diagnóstico son las variables que mantienen su po-
Correspondencia: Nayara Panizo González
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Doctor Esquerdo. 28007 Madrid.
[email protected]
der predictivo de mal pronóstico renal (p = 0,026). Conclusiones: La función renal inicial, proteinuria, tamaño renal,
hipercolesterolemia, hiperuricemia y PAS basal son factores que influyen en la progresión de la insuficiencia renal
en la PQRAD, siendo la PAS y la menor edad los factores
que mantienen su poder predictivo independiente en el
análisis multivariante.
Palabras clave: Enfermedades renales poliquísticas.
Chronic kidney disease progression in patients with
autosomal dominant polycystic kidney disease
ABSTRACT
Objectives: The aim of this study was to analyse the factors
influencing chronic kidney disease (CKD) progression in
patients with autosomal dominant polycystic kidney disease
(ADPKD). Material and Method: We studied 101 patients
(mean age: 43±17.3 years, 43.56% male) followed during a
median (interquartile range) follow-up time of 69 (35-128)
months from 1997 to 2010. The primary end point was: time
to a 50% decrease of estimated glomerular filtration rate
(eGFR) (CKD-EPI) since the first-time visit and/or time to
initiation of renal replacement therapy. The mean anual
eGFR change was also analysed. Clinical and demographic
data, blood pressure, concomitant medications, and
analytical parameters were collected at each visit. Baseline
kidney size was also recorded by ultrasound. Results: Thirtyone patients achieved the primary end point after a median
(IQR) time of 102 (53-131) months. Those patients who
achieved the primary end point had higher SBP and DBP
(P=0.017 and P=0.001), higher LDL-cholesterol (P=0.011),
higher creatinine (P=0.006), higher uricemia (P=0.041), more
severe proteinuria (P=0.033) and greater kidney size
197
originales
Nayara Panizo et al. Factores de progresión en poliquistosis
(P=0.05). The mean annual eGFR change was of
–3.52±7.3ml/min/1.73m2. Forty-nine patients had a rapid
decline in renal function: Group A (higher than 3.52ml/min/1.73m2) and 52 patients had a lower renal
disease progression: Group B (<–3.2 ml/min/1.73 m2).
Adjusted Cox regression analysis showed that higher SBP
and younger age at the first visit were independent
variables for poorer renal outcome (P=0.026). Conclusions:
Initial kidney function, proteinuria, renal size,
hypercholesterolemia, hyperuricemia, and SBP are the
factors that influence CKD progression in ADPKD. SBP and
younger age at diagnosis are the only factors that maintain
their independent predictive value in a multivariant
analysis.
mento. A diferencia de otros estudios, viene a destacar la importancia de las cifras de presión arterial sistólica (PAS) sobre
las de la presión arterial diastólica (PAD) como factor de progresión de la insuficiencia renal en estos pacientes. Además,
subraya la importancia de la edad como posible variable orientativa del tipo de mutación genética a la hora de predecir el
pronóstico renal. Aporta, por tanto, un enfoque sencillo y práctico como propuesta para la evaluación del riesgo de progresión rápida hacia la ERCT. Revisamos asimismo el papel de
otros factores de progresión como la dislipemia y la hiperuricemia, escasamente estudiados hasta el momento actual.
Keywords: Polycystic Kidney Diseases.
Incluimos un total de 101 pacientes seguidos en nuestra policlínica desde 1997 hasta la actualidad. Los pacientes habían sido
diagnosticados de PQRAD en base a los criterios radiológicos
unificados16. Fueron excluidos del análisis los pacientes con
PQRAD que tuvieron menos de dos visitas a nuestras consultas, bien por abandono del seguimiento o bien por aparición de
un evento renal en el primer año desde el diagnóstico.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad poliquística autosómica dominante (PQRAD)
es una de las enfermedades hereditarias más habituales y la
causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica
(ERC)1-3. Afecta a una de cada 800-1000 personas de la población mundial, suponiendo la etiología de la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en un 5-10% de los pacientes en
programa de depuración extrarrenal4.
A pesar de la importancia de la entidad, el estudio de ésta ha
sido escaso hasta los últimos años, en que se han llevado a
cabo numerosos trabajos con el objetivo de identificar los factores predictivos de la progresión rápida de la enfermedad renal5-7. Algunos de estos factores pueden ser modificados con
el empleo de distintas intervenciones terapéuticas que están
siendo objeto de análisis en la actualidad, como tolvaptán8,9,
inhibidores de m-TOR (mammalian target of rapamycin)10,
análogos de la somatostatina11 e incluso rosiglitazona12, empleada con éxito en modelos animales.
Dentro de los factores que se han identificado en la progresión de la PQRAD, el más importante es la hipertensión8,13,14,
pero también se han propuesto como posibles factores de progresión la etnia afroamericana15, el sexo masculino, la hematuria, la proteinuria, el volumen de los quistes renales y las
mutaciones de la policistina 1 (PKD 1) frente a las de la policistina 2 (PKD2)1.
El objetivo de nuestro estudio es analizar retrospectivamente
los factores que condicionan la progresión de la insuficiencia
renal crónica en los pacientes incidentes con PQRAD seguidos por nuestro servicio a lo largo de los últimos 13 años.
Nuestro trabajo, pese a recoger pacientes de un único centro y
tener por tanto un modesto tamaño muestral, destaca por el
tiempo de seguimiento prolongado, aunque retrospectivo, superado tan sólo por trabajos aislados publicados hasta el mo198
MATERIAL Y MÉTODOS
Se recogieron en cada visita variables demográficas, cifras de
PAS y PAD, medicación concomitante, cifras de hemoglobina, creatinina (Cr), ácido úrico, colesterol total, colesterol
HDL, colesterol LDL, triglicéridos, calcio, fósforo, hormona
paratiroidea (PTH), proteinuria y hematuria. Las variables
bioquímicas se midieron utilizando métodos de rutina estandarizados. La PTH se midió por Irma (molécula intacta
10-60 pg/ml, Irma Allegro Nicholson). La albuminuria se midió en orina recolectada durante 24 horas utilizando un método inmunofelométrico. La hematuria en sedimento de orina se definió como la presencia de más de tres glóbulos rojos
por campo microscópico en al menos dos de tres muestras correctamente recogidas17. El tamaño renal fue medido por ecografía renal en centímetros. Aunque a cada paciente le fueron
realizadas varias ecografías a lo largo del seguimiento, se tomaron en cuenta para el análisis exclusivamente las medidas
basales, tanto del quiste renal mayor como del diámetro renal máximo en centímetros. Al tratarse de un análisis retrospectivo, no se contó con una estandarización inicial en la forma de tomar las medidas ni en el número de profesionales
encargados de realizarlas. A lo largo de los 13 años de seguimiento hubo cambios en los radiólogos que evaluaron las
ecografías (tres profesionales habían informado la mayoría
de las imágenes). No se midió la variabilidad interobservador ni intraobservador.
La presión arterial (PA) se midió con un esfigmomanómetro
automático, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Hipertensión18. Se consideraron hipertensos
aquellos pacientes con PAS y PAD iguales o superiores a 140
y 90 mmHg, respectivamente, y a los que recibían tratamiento antihipertensivo. Se fijó como objetivo de tratamiento cifras de PA 130/80 mmHg, de acuerdo con las recomendacioNefrologia 2012;32(2):197-205
nes del séptimo informe del JNC (Joint National Comittee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment oh High
Blood Pressure)19.
La dislipemia se definió como colesterol total mayor de
200 mg/dl, colesterol LDL mayor de 130 mg/dl, de acuerdo
con las Guías europeas de prevención cardiovascular20, o tratamiento hipolipemiante.
La función renal fue valorada según el filtrado glomerular estimado (FGe) por fórmula CKD-EPI21.
Analizamos la progresión de la insuficiencia renal de dos
formas:
1) En función de la aparición de un evento renal definido
como la reducción del FGe por CKD-EPI en un 50% desde la visita basal en consultas externas y/o entrada en programa de diálisis.
2) En función del cambio medio en el FGe/anual. Según la
disminución del FGe/anual por encima o debajo de la media, consideramos dos grupos: grupo A: pacientes con
progresión rápida de la ERC; grupo B: pacientes con progresión normal de la ERC.
Los pacientes con diagnóstico de PQRAD fueron incluidos en el estudio desde la primera visita que realizaron
en consultas externas de Nefrología, siendo esta visita
considerada como basal, hasta que presentaron un evento
renal. La recogida de datos se hizo anualmente, teniendo
un rango de visitas entre 1-10. El seguimiento más largo
fue de 13 años. La mediana de tiempo de seguimiento fue
de 69 (128-35) meses.
Los valores se expresan como media ± DE (desviación estándar) o mediana (rango intercuartílico [RIC]) si las variables no seguían una distribución normal. El test de Kolmogorov-Smirnov se usó para valorar la normalidad de
distribución de los parámetros. Para analizar diferencias
entre pacientes que habían sufrido un evento renal respecto al grupo de pacientes que no habían tenido eventos
se utilizó el test de χ2 para variables cualitativas y la t de
Student o el test de Mann-Whitney para variables cuantitativas de distribución normal o con distribución no gaussiana respectivamente. Asumimos una diferencia estadísticamente significativa cuando p < 0,05.
Por regresión lineal multivariable, analizamos las variables que influían en el cambio de FGe anualmente. El poder pronóstico de factores predictivos en la aparición de
eventos renales o progresión rápida de la ERC fue valorado mediante un modelo multivariable de regresión de
Cox. Introducimos en el modelo todas las covariables que
en el modelo univariable predecían con una p < 0,1 los
eventos renales o progresión rápida. Los coeficientes de
regresión y sus DE fueron calculados en un paquete estadístico SPSS 16.0 (Chicago, IL).
Nefrologia 2012;32(2):197-205
originales
RESULTADOS
Fueron incluidos 101 pacientes, de los cuales 44 eran varones y 57 mujeres. La edad media fue de 43,5 ± 17,2 años. Las
características basales de los pacientes se muestran en las tablas 1 y 2.
En la figura 1 se representa la evolución del FGe
(ml/min/1,73 m2) en el total de pacientes y en los dos grupos
de progresión.
En la figura 2 se representa la evolución de las cifras de PAS
y PAD a lo largo del seguimiento. El porcentaje de pacientes
que al inicio del seguimiento ya tomaban tratamiento antihipertensivo con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la aldostenona (ARA II) era de un 41,4%. A lo largo del seguimiento,
un 16,9% de los pacientes inició tratamiento con IECA y un
15,7% con ARA II, de manera que el porcentaje de pacientes
que a lo largo del seguimiento recibían esta medicación antihipertensiva alcanzó el 74%.
A lo largo del seguimiento, 31 pacientes tuvieron un evento
renal. La mediana de tiempo de seguimiento desde la visita
basal hasta el evento es de 102 meses (131-53). En el análisis univariante se comprueba que los pacientes que sufrieron
un evento renal tenían basalmente mayor PAS, PAD, ácido
úrico, colesterol total, colesterol LDL, Cr basal, proteinuria
y mayor tamaño renal (tabla 3). Existían diferencias significativas entre el FGe medio inicial entre ambos grupos, siendo éste de 82,5 ± 34,2 ml/min/1,73 m2 en el grupo de pacientes que no desarrollaron evento renal y de 59,8 ± 22,7
ml/min/1,73 m2 en el grupo de pacientes que desarrollaron un
evento renal (p = 0,01). No se encontraron diferencias significativas entre variables como la cifra de hematocrito,
Tabla 1. Características basales de los pacientes
(variables cualitativas)
Variables
Varones
% pacientes
43,5
Antecedentes familiares
58,8
Hipertensión
60,6
IECA/ARA II
41,4
Antagonistas del calcio
10,2
Dislipemia
35,5
Antecedentes familiares: porcentaje de pacientes con antecedentes
familiares de enfermedad poliquística autosómica dominante.
IECA/ARA II: porcentaje de pacientes en tratamiento con fármacos
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas
del receptor de aldosterona al inicio del seguimiento.
199
originales
Tabla 2. Características basales de los pacientes
(variables cuantitativas)
Variable
Media ± DE
Tiempo seguimiento (meses)
69 (128-35)a
Edad (años)
43,53 ± 17,2
Número de familiares afectos
2,3 ± 1,5
PAS (mmHg)
135,7 ± 22,6
PAD (mmHg)
84,0 ± 12,8
Colesterol total (mg/dl)
211,3 ± 44,4
Colesterol HDL (mg/dl)
54,6 ± 15,4
126,2 ± 34,0
137,7 ± 116,7
Creatinina sérica (mg/dl)
Urea (mg/dl)
FGe (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2)
Proteinuria en 24 h (mg)
Tamaño renal (cm)
Tamaño quiste renal mayor (cm)
1,2 ± 0,5
47,4 ± 22,6
74,5 ± 32,0
19,7 (58,5-0)a
14,8 ± 2,9
5,3 ± 2,8
Hemoglobina (g/dl)
15,8 ± 13,9
Hematocrito (%)
42,2 ± 4,0
Calcio (mg/dl)
9,4 ± 0,5
Fósforo (mg/dl)
3,2 ± 0,5
6,0 ± 1,8
Valores expresados como mediana (rango intercuartil).
DE: desviación estándar; FGe (CKD-EPI): filtrado glomerular estimado
por fórmula CKD-EPI; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión
arterial sistólica.
a
calcio, fósforo, HDL o triglicéridos (resultados no mostrados en la tabla).
Por regresión de Cox, en un modelo ajustado para la función renal basal, proteinuria, ácido úrico, PA y colesterol,
la PAS es la variable que mantiene su poder predictivo de
evento renal.
El cambio medio de FG anual en el grupo total de pacientes
fue de –3,52 ± 7,3 ml/min/1,73 m2. Por regresión lineal multivariable, el cambio de FG se correlacionó de forma independiente con la PAS (coeficiente β = –6,7 * 10-2, p = 0,03).
Se identificaron 49 pacientes con una progresión rápida (caída
mayor de 3,52 ml/min/1,73 m2): grupo A, y 52 pacientes con
progresión normal (menor de 3,52 ml/min/1,73 m2): grupo B.
No había diferencias significativas entre los grupos en cuanto a
la media de FGe inicial, siendo éste de 74,1 ± 32,7 ml/min/1,73
m2 en el grupo de progresión normal y 76,7 ±
32,6 ml/min/1,73 m2 en el grupo de progresión rápida (p >
0,05). Los pacientes del grupo A basalmente tuvieron mayor
200
PAS y mayor proteinuria (tabla 4). Por regresión logística, la
variable predictiva de progresión rápida, independientemente
de la proteinuria, sexo, función renal inicial y PAD, siguió
siendo la PAS, y también la menor edad en la primera consulta (tabla 5).
DISCUSIÓN
El principal resultado de nuestro estudio es la confirmación, en
una cohorte de pacientes estables diagnosticados de PQRAD y
valorados en consultas externas de Nefrología, de que la hipertensión arterial sistólica y la menor edad al diagnóstico son los
factores más importantes que influyen en la progresión a largo
plazo de la insuficiencia renal.
Muchos de los estudios recientes acerca de la PQRAD se centran en la importancia del volumen renal como factor determinante del deterioro de la función renal que avanza en paralelo con el aumento de tamaño de los quistes22. Existen
también otros estudios que correlacionan parámetros clínicos
y bioquímicos con el tamaño renal y el filtrado glomerular5.
Sin embargo, es escasa la literatura que correlacione las características clínicas basales de los pacientes con su evolución
clínica a tan largo plazo como en el presente trabajo. Recientemente, se publicó un estudio de cohortes retrospectivo con
un seguimiento de 22 años que incluyó 194 pacientes con
PQRAD y analiza la influencia del tipo de mutación con las
características clínicas y el desarrollo de eventos renales23. El
crecimiento de los quistes parece ser uno de los factores más
importantes que determina en la progresión de la ERC en estos pacientes. Por ello, en muchos de los ensayos clínicos de
intervención terapéutica, el crecimiento de los quistes se ha
utilizado como un marcador de referencia para identificar a
los pacientes que se podrían beneficiar del tratamiento5,24. Sin
embargo, uno de los métodos más fiables para la medición del
volumen y la estructura renal, la resonancia magnética estandarizada25, es un método caro, no disponible en todos los hospitales y que requiere mucho tiempo por parte del radiólogo.
Algo similar ocurre con la tomografía computarizada, que ha
sido empleada como método para realizar determinaciones volumétricas, encontrándose buena correlación entre el volumen
renal total y de los quistes renales y el descenso del FGe26,27.
Algunos autores señalan que el deterioro de la función renal
no depende tanto del volumen de los quistes como de la cantidad de tejido intermediario existente en los riñones poliquísticos medido por tomografía computarizada28. Otros métodos
de medición como la ecografía no ofrecen tan buena correlación con la función renal27, por lo que necesitamos de otras variables en la práctica clínica para identificar a los pacientes
que se pudieran beneficiar de tratamientos precoces. En nuestro estudio se evaluó el tamaño renal por medio de ecografía,
un método poco preciso, teniendo en cuenta que la medición
fue realizada por radiólogos diferentes. Aunque en el análisis
univariante encontramos una diferencia entre el tamaño renal
en los pacientes que tuvieron un evento renal respecto a los
Nefrologia 2012;32(2):197-205
originales
R2 Lineal = 0,078
R2 Lineal = 0,027
R2 Lineal = 0,012
CKD-EPI (ml/min/1,73 m2)
120,00
100,00
80,00
60,00
40,00
20,00
,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00 ,00
2,00
Número de visita
4,00
6,00
8,00 10,00 12,00 ,00
2,00
4,00
6,00
8,00 10,00 12,00
Número de visita
Número de visita
Grupo A
Grupo B
Total
Figura 1. Descenso del filtrado glomerular en el total de pacientes y en los dos grupos de progresión.
Descenso medio de filtrado glomerular –3,52 ± 7,3 ml/min/1,73 m2 en el total de pacientes. GRUPO A (progresión rápida): descenso
mayor de la media. GRUPO B (progresión normal): descenso menor o igual a la media.
que no lo tuvieron, esta variable no mantiene su poder predictivo cuando se ajusta con otros parámetros.
Por lo tanto, en la clínica rutinaria sería importante disponer
de marcadores, aparte del crecimiento de los quistes, que
identifiquen a los pacientes que ya desde edades tempranas
PAD (mmHg)
PAS (mmHg)
180
160
140
120
100
80
60
40
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Número de visita
n
101
95
83
63
49
37
27
17
8
2
Figura 2. Evolución temporal de las cifras de PAS y PAD
durante el seguimiento. Media (DE).
DE: desviación estándar; PAD: presión arterial diastólica;
PAS: presión arterial sistólica.
Nefrologia 2012;32(2):197-205
van a sufrir una progresión rápida de la enfermedad renal, y
que por lo tanto serían candidatos a medidas terapéuticas más
agresivas, cuando exista en la literatura evidencia suficiente
sobre alguna de ellas.
La hipertensión arterial es una manifestación clínica frecuente en los pacientes con PQRAD. Un estudio demográfico reciente desarrollado en Turquía con 1.139 pacientes
con PQRAD la sitúa como la manifestación clínica más habitual en estos pacientes, presente en un 76% de los casos29.
A menudo aparece de forma precoz, en el 60% de los casos
antes de que se aprecie deterioro de la función renal30. Son
numerosos los trabajos que relacionan la presencia de hipertensión con la velocidad de progresión de la enfermedad renal. Existe un estudio retrospectivo con 94 pacientes en el
que se compara a los que progresan rápidamente con los que
lo hacen de forma lenta, encontrando entre los primeros una
mayor incidencia de hipertensión, hematuria, proteinuria e
infecciones urinarias31. Otro estudio destaca que los pacientes con PQRAD hipertensos presentan peor función renal
que los normotensos, con un incremento añadido del riesgo
cardiovascular32. También hay trabajos que demuestran una
menor mortalidad33 y un retraso progresivo en la edad a la
que estos pacientes alcanzan la ERCT, y lo relacionan con
el progresivo mejor control de las cifras tensionales a lo largo de los últimos años1,34, fundamentalmente a expensas del
uso de IECA y ARA II, aunque no se han encontrado diferencias entre ambos grupos de fármacos en el control de PA
y cifras de Cr en estos pacientes35. En un estudio recientemente publicado en España, se correlaciona el tamaño renal
con un perfil patológico de PA medida por monitorización
201
originales
Tabla 3. Factores predictivos de eventos renales. Análisis univariante
Evento SÍa
Evento NO
p
(n = 31)
(n = 70)
PAS (mmHg)
143,5 ± 20
132,5 ± 22,8
0,02
PAD (mmHg)
88,3 ± 9,8
81,8 ± 13,7
0,01
Úrico (mg/dl)
6,5 ± 1,2
5,7 ± 2
0,03
237 ± 45
202 ± 40
0,00
146,5 ± 22,4
120,3 ± 35
0,01
Colesterol (mg/dl)
Creatinina basal (mg/dl)
Proteinuria (mg/24 h)
Tamaño renal (cm)
1,4 ± 0,5
1,1 ± 0,5
0,01
102 (131,5-53,7)b
16,9 (33,8-0)b
0,03
15,6 ± 2,6
14,3 ± 2,9
0,05
Evento: reducción del FGe por CKD-EPI en un 50% desde la visita basal y/o entrada en programa de hemodiálisis.
Creatinina basal: creatinina sérica en la primera visita; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
a
b
ambulatoria, destacando una mayor variabilidad de la PA,
fundamentalmente diastólica, y menor presión del pulso
cuanto mayor es el tamaño renal, medido por ecografía, incluso en estadios prehipertensión36. Nuestro estudio viene
a corroborar estos datos, destacando como novedad que es
la PAS, y no la PAD, la que mantiene su poder predictivo
independiente de progresión rápida de la enfermedad renal,
en concordancia con lo señalado por otros estudios, como
el trabajo de Cadnapaphornchai et al.37, que analiza la asociación entre el volumen renal, la PAS y PAD y el índice
de masa ventricular izquierda en pacientes con PQRAD,
detectando como nosotros asociación de ambas medidas de
PA con el volumen renal en el análisis univariante, pero
sólo de la PAS tras ajustar por edad y sexo en el análisis
multivariante.
El porcentaje de pacientes que al inicio del seguimiento estaban ya en tratamiento con bloqueantes del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) fue de 41,4%; el 32,6%
inició el tratamiento con estos fármacos durante el seguimiento. En total, un 74% recibió tratamiento con bloqueantes del SRAA a lo largo del seguimiento. No encontramos
diferencias entre los pacientes en tratamiento con estos fár-
macos y los que no los tomaban, ni en cuanto a la aparición
de eventos renales ni en cuanto a la velocidad de progresión.
Sin embargo, es conocido que el control de las cifras de PA,
y sobre todo la sistólica, es un factor fundamental para enlentecer la progresión de la enfermedad renal no sólo en la
PQRAD, sino en la ERC en general, tal y como lo demuestran numerosos estudios38-40. En el caso concreto de la
PQRAD, está en marcha actualmente el estudio HALT, destinado a dilucidar el beneficio potencial del control estricto
de la PA con bloqueantes del SRAA sobre el enlentecimiento de la progresión a ERCT41.
En el análisis univariante encontramos que los pacientes que
presentaron un evento renal o una progresión rápida tenían
al inicio cifras mayores de proteinuria que los que tuvieron
progresión lenta o ausencia de eventos renales. Sin embargo, esta variable no mantiene su valor predictivo en la regresión de Cox, pese a ser la proteinuria un factor de progresión
conocido de la enfermedad renal42. Probablemente este hecho se deba a que los valores de proteinuria que presentaban
nuestros pacientes (mediana 19,75; RIC 58,5-0) eran bajos,
como corresponde a esta entidad de la que la proteinuria no
es una manifestación característica.
Tabla 4. Factores predictivos de progresión rápida de enfermedad renal. Análisis univariante (test t Student)
Progresión rápidaa (n = 49)
Progresión normal (n = 52)
p
0,001
PAS (mmHg)
145 ± 21,6
127,3 ± 19,9
PAD (mmHg)
87,2 ± 12,7
80,7 ± 12,5
Microalbuminuria (mg/día)
36,7 (111-0)
b
0,010
15 (130,2-34,5)
b
0,010
Progresión rápida: disminución de filtrado glomerular anual por encima de la media de la población estudiada.
PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
a
b
202
Nefrologia 2012;32(2):197-205
originales
Tabla 5. Variables predictivas de progresión rápida de enfermedad renal. Regresión logística
OR
IC (95%)
p
PAS (mmHg)
1,058
(1,020-1,068)
0,001
Edad al diagnóstico
0,961
(0,931-0,991)
0,010
Modelo ajustado para proteinuria, sexo, función renal inicial y la presión arterial diastólica.
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio; PAS: presión arterial sistólica.
El segundo hallazgo destacable es que en nuestro estudio
los pacientes más jóvenes son los que presentan mayor velocidad de descenso del FGe. Estos datos concuerdan con
los presentados por Torres et al., quienes señalan que la menor edad al diagnóstico se asocia con un mayor incremento
del volumen renal total, y éste, a su vez, con un mayor descenso de la tasa de filtrado glomerular5. Si bien no hemos
realizado estudio genético, ponemos este hallazgo en relación con la elevada probabilidad de que en estos pacientes
el gen mutado sea el PKD 1, cuya repercusión patológica
es mayor y suele producir deterioro de función renal más
precoz43,44. Apoyan este hecho los resultados publicados por
Torra et al., que realizan estudios genéticos y encuentran,
entre los pacientes con EPQAD que no han alcanzado una
situación de ERCT a la edad de 63 años, prevalencia de
mutaciones de PKD 2 tres veces mayor que la estimada
para la población general con EPQAD45. Otros trabajos
también coinciden en afirmar que en familias diagnosticadas de la enfermedad en las que algún miembro haya alcanzado la ERCT a una edad menor de 55 años existe alta probabilidad de que se trate de una mutación de PKD 146.
Se pone también de manifiesto en nuestros resultados la
importancia del control de otros factores de riesgo cardiovascular como el colesterol y el ácido úrico, tanto en la progresión de la ERC en pacientes con PQRAD como en otras
patologías renales. Aunque estos parámetros no influyen en
la progresión de la insuficiencia renal de manera independiente, sí parecen ser variables controlables importantes en
la aparición de eventos renales en el análisis univariante.
Existen en la literatura algunos trabajos que proponen que
en la PQRAD se produce un aumento de las cifras del ácido úrico asociado al descenso de la función renal47, pero no
hay datos relativos a la influencia de las cifras de ácido úrico sobre la progresión de la enfermedad renal en esta entidad. Sin embargo, en los últimos años, se está poniendo en
evidencia la relación entre hiperuricemia y progresión de
la ERC48,49, y recientemente se ha demostrado que el empleo
de fármacos destinados a la reducción del ácido úrico (alopurinol) disminuye la progresión de la enfermedad50. En lo
relativo al control lipídico, algunos trabajos apuntan a que
las menores cifras de colesterol HDL se relacionan con un
aumento de la progresión del deterioro de función renal5,
Nefrologia 2012;32(2):197-205
sin embargo no hemos encontrado en la literatura datos relativos a la influencia del colesterol LDL sobre la función
renal en pacientes con PQRAD. Aun así, el hecho de que
los pacientes con peores niveles de colesterol presenten
más eventos renales apoya la hipótesis de algunos ensayos
que tratan de demostrar que la función renal de estos pacientes puede mejorar con el empleo de estatinas mediante
un incremento del flujo plasmático renal por medio de la
mejora de la función endotelial51.
Nuestro estudio no carece de limitaciones. La principal
de ellas es que, si bien el diseño es longitudinal prospectivo, la recogida de datos es retrospectiva, con lo que eso
conlleva desde el punto de vista de análisis, por lo que
sólo podemos evidenciar una asociación entre hipertensión sistólica y mayor progresión. Y, por otra parte, la
muestra no es lo suficientemente grande al tratarse de los
datos de un único centro. Sin embargo, a pesar del pequeño tamaño de la muestra, el tiempo de seguimiento es
prolongado, superado tan sólo por trabajos aislados publicados en la literatura1,33,34, hecho que refuerza nuestros
resultados. Cabe destacar también como limitaciones la
carencia de estudio genético, así como la utilización de
la ecografía renal en lugar de la tomografía computarizada o la resonancia magnética nuclear para evaluar el volumen renal inicial.
Podemos concluir que la menor edad al diagnóstico y las
mayores cifras de PAS son los dos factores que se asocian con una mayor progresión de la enfermedad renal
en nuestros pacientes con PQRAD. Estas dos variables,
fácilmente medibles, nos permiten detectar, en los centros en los que no se dispone de estudio genético ni de
resonancia magnética por cortes, a aquellos pacientes
que probablemente progresen más rápidamente hacia la
ERCT y así seleccionarlos como candidatos para posibles tratamientos futuros, que demuestren ventajas a largo plazo y que sean capaces de enlentecer la progresión
hacia la necesidad de depuración extrarrenal. Son necesarios estudios de intervención para establecer el potencial beneficio del control de las cifras de PAS, el colesterol y el ácido úrico en el enlentecimiento de la
progresión hacia la ERCT de estos pacientes.
203
originales
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Nefrologia 2012;32(2):197-205
205
originales
Insuficiencia cardíaca en la enfermedad renal crónica
avanzada: relación con el acceso vascular
Rocío Martínez-Gallardo, Flavio Ferreira-Morong, Guadalupe García-Pino, Isis Cerezo-Arias,
Román Hernández-Gallego, Francisco Caravaca
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Cristina. Badajoz
Nefrologia 2012;32(2):206-12
RESUMEN
Congestive heart failure in patients with advance chronic
kidney disease: association with pre-emptive vascular
access placement
ABSTRACT
Introducción: La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una
complicación frecuente en la enfermedad renal crónica (ERC).
Además de los factores de riesgo clásicos, otros relacionados más
específicamente con la ERC, como la anemia, la sobrehidratación
o los accesos vasculares, también podrían jugar un papel importante. Objetivos: Determinar la incidencia y las características clínicas asociadas al desarrollo de ICC en pacientes con ERC avanzada y analizar la influencia de la creación de accesos vasculares
prediálisis sobre esta complicación. Pacientes y métodos: Estudio
de cohorte prospectivo y de observación en el que se incluyeron
562 pacientes (edad media 65 ± 15 años, 260 mujeres) con un filtrado glomerular medio de 15,1 ± 5,0 ml/min, no en diálisis. La variable de resultado principal fue el desarrollo de al menos un episodio de ICC definida por criterios clínicos y radiológicos
convencionales. Además de los datos demográficos y clínicos de
interés, se incluyó también como covariable la fístula arteriovenosa (FAV). Resultados: Con una mediana de seguimiento de 461
días, la incidencia de ICC fue de 19 episodios por cada 1000 pacientes/año, presentando esta complicación un 17% del total de
los pacientes. Mediante regresión logística multivariable, los mejores determinantes del desarrollo de ICC fueron, además de los
factores de riesgo clásicos (mujer, añosa, obesa, diabética, con antecedentes de cardiopatía), la realización con éxito de una FAV
(odds ratio: 9,541; intervalo de confianza 95%: 4,841; 18,806; p
< 0,0001). Mientras que 4 de los 51 pacientes (8%) con FAV distales desarrollaron ICC, 43 de los 109 pacientes (40%) con FAV
proximales desarrollaron esta complicación. No se observaron diferencias en la mortalidad de los pacientes con o sin ICC, aunque el inicio no programado (urgente) de diálisis fue mucho más
frecuente entre los que desarrollaron ICC que en el resto (63 vs.
3%, p < 0,0001). Conclusiones: La incidencia de ICC es muy elevada en pacientes con ERC avanzada prediálisis. Además de los
factores de riesgo clásicos, la realización de un acceso vascular
incrementa significativamente la probabilidad de desarrollo de
esta complicación cardiovascular.
Introduction: Congestive heart failure (CHF) is a common
complication in patients with chronic kidney disease (CKD). In
addition to classical risk factors (e.g. age and pre-existing cardiac
diseases), other potential reversible abnormalities linked to CKD
such as anaemia, volume overload, or vascular access placement
may also influence the incidence and severity of acute
exacerbations of CHF. Objective: This study aims to determine
the incidence and main determinants of CHF in a cohort of
patients with stage 4-5 pre-dialysis CKD. Patients and Method:
The study group consisted of 562 patients (mean age: 65±15
years, 260 females, 31% diabetics). Native arteriovenous fistulas
(AVF) were created in 160 patients who chose haemodialysis as
the initial technique for renal replacement therapy. The main
outcome variables were: acute decompensated CHF (defined by
standard criteria), dialysis initiation (planned and unplanned),
and death before dialysis initiation. In addition to demographics,
comorbidities, and clinical and biochemical data, AVF creation
was also included as a potential determinant of CHF in multiple
logistic regression models. Results: Ninety-five patients (17%)
developed at least one episode of acute decompensated CHF,
and the incidence rate was 19 episodes per 1000 patient-years. In
addition to classical risk factors (age, female sex, obesity,
diabetes, and previous history of CHF or coronary artery disease),
creation of a successful AVF significantly increased the risk of CHF
(OR=9.54, 95% CI: 4.84-18.81, P<.0001). In 47 out of 95 patients
who developed CHF, a functioning AVF had previously been
created, 92% of which were upper arm native AVF, with a
median of 51 days between the surgical procedure and CHF
episode. The mortality of patients with CHF was similar to that of
the rest of the study patients, although unplanned dialysis
initiation was significantly more frequent in those who
developed CHF. Conclusions: Acute decompensated CHF
episodes are common in pre-dialysis CKD patients. In addition to
classical risk factors, pre-emptive AVF placement was strongly
associated with the development of CHF.
Palabras clave: Acceso vascular. Enfermedad renal crónica.
Insuficiencia cardíaca. Prediálisis.
Keywords: Vascular access. Chronic kidney disease.
Congestive heart failure. Pre-dialysis.
Correspondencia: Rocío Martínez Gallardo
Hospital Infanta Cristina.
Mártires 25, 06480 Badajoz.
[email protected]
INTRODUCCIÓN
206
Las enfermedades cardiovasculares son muy prevalentes en
los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y la in-
Rocío Martínez-Gallardo et al. Insuficiencia cardíaca en enfermedad renal crónica
suficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una de sus manifestaciones más frecuentes1-5.
Factores como la edad, el sexo, la hipertensión arterial, la
sobrecarga de volumen, la cardiopatía isquémica, la anemia y la hipoalbuminemia han demostrado ser determinantes del desarrollo de ICC en la ERC1-3, que se acompaña a su vez de cambios morfológicos y funcionales
cardíacos, sobre todo del ventrículo izquierdo, como son
la hipertrofia y/o dilatación ventricular, y la disfunción
sistólica o diastólica6.
Íntimamente ligada a las peculiaridades de la ERC avanzada, la creación de una fístula arteriovenosa (FAV) también puede convertirse en un factor de riesgo de desarrollo de ICC7-10.
Numerosos estudios han demostrado que iniciar un tratamiento crónico de hemodiálisis con una FAV tiene ventajas sustanciales en la supervivencia de estos pacientes
comparada con la utilización de catéteres venosos como
primeros accesos vasculares 11-13. Así, la creación de FAV
en pacientes programados para hemodiálisis es en la actualidad uno de los objetivos más recomendables en los
cuidados prediálisis14,15.
La observación de una alta incidencia de episodios de ICC
en nuestros pacientes seguidos en la consulta de ERC avanzada motivó la realización de este estudio, cuyos objetivos
fueron determinar la incidencia y las características clínicas asociadas al desarrollo de ICC, y analizar el papel que
puede jugar la creación de accesos vasculares prediálisis,
así como las consecuencias de este suceso cardiovascular
en la mortalidad e inicio urgente de diálisis.
MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
El número total de pacientes incluidos en este estudio fue de
562 (edad media 65 ± 15 años, 260 mujeres, 302 hombres) incidentes o prevalentes en la consulta externa de
Enfermedad Renal Crónica Avanzada (ERCA) del Hospital Infanta Cristina de Badajoz, durante el período comprendido entre el 1 de enero de 2004 y el 1 de julio de
2010.
Los criterios de inclusión fueron: edad mayor de 18 años,
padecer una insuficiencia renal crónica estadio 4-5 no en
diálisis y no secundaria a fracaso de un trasplante renal.
La etiología más frecuente de la ERC fue la etiquetada
como no filiada (223 pacientes), seguida de la nefropatía diabética (109 pacientes) y glomerulopatías primarias
(91 pacientes).
Nefrologia 2012;32(2):206-12
originales
La comorbilidad fue muy prevalente. El número total de
pacientes diabéticos fue de 177; 97 pacientes tenían antecedentes de cardiopatía isquémica, 74 pacientes de isquemia cerebral y 52 pacientes de isquemia periférica.
En 84 pacientes se recogió el antecedente de al menos
un episodio de insuficiencia cardíaca congestiva; 56 pacientes presentaban fibrilación auricular crónica, y 48
pacientes estaban diagnosticados de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Los fármacos prescritos con más frecuencia fueron: antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversión,
bloqueadores receptores angiotensina, betabloqueantes),
diuréticos, estatinas, antiagregantes, captores del fósforo y eritropoyetinas.
Datos clínicos y análisis de laboratorio
Además de los datos demográficos, se incluyeron las mediciones de la presión arterial sistólica y diastólica (dispositivo
automático Omron M3) y el índice de masa corporal. El grado de comorbilidad fue cuantificado por el método de Davies
et al.16.
Durante el período de estudio los pacientes fueron seguidos
y tratados con criterios homogéneos. Entre las medidas de
preparación para la diálisis en aquellos pacientes con deterioro severo del filtrado glomerular (FG < 12 ml/min/1,73 m2) y
que fueron orientados para realizar hemodiálisis, se programó la creación de un acceso vascular permanente (fístula arteriovenosa nativa).
Todos los accesos vasculares fueron autólogos (ninguna prótesis) y se realizaron en los miembros superiores, siendo elegido el territorio venoso —proximal o distal— por el cirujano vascular tras la exploración clínica.
Las causas de no lograr un acceso vascular funcionante durante el período de estudio fueron: seguimiento demasiado
breve en consulta de ERCA, elección de diálisis peritoneal,
rechazo por parte del paciente a la realización del acceso, intentos fallidos o no realización por escasa posibilidad de éxito según criterio del cirujano vascular.
En el momento de la inclusión del estudio se extrajo sangre a
cada uno de los pacientes para estudio hematológico (hemograma) y bioquímico, que incluía, entre otros, los siguientes
parámetros de interés para el estudio: urea, creatinina, albúmina (método bromocresol púrpura), sodio, potasio, cloro,
calcio, fósforo, proteinuria en muestras de 24 horas (expresada como miligramos por gramo de creatininuria). Las determinaciones bioquímicas se realizaron con un autoanalizador
(Advia® Chemistry, Siemens Healthcare Diagnostics). También se determinó bicarbonato en sangre venosa (analizador
de gases ABL 800 FLEX, Radiometer Ibérica).
207
originales
El FG fue estimado mediante la fórmula MDRD-417.
RESULTADOS
Diseño del estudio y métodos estadísticos
Las características clínicas y analíticas del grupo de estudio
se detallan en la tabla 1.
Estudio de cohorte prospectivo y de observación, en el
que la variable de resultado principal fue el desarrollo
de al menos un episodio de ICC descompensada definida por criterios clínicos y radiológicos convencionales 18
realizados en centro hospitalario durante el período de
seguimiento. Otros sucesos analizados fueron la muerte
por cualquier causa durante el período de seguimiento
prediálisis y el inicio de diálisis, tanto programada
como urgente.
La mediana de seguimiento fue de 461 días (rango intercuartílico, 215-897 días).
Para establecer los determinantes del desarrollo de insuficiencia cardíaca se utilizó un modelo de regresión logística multivariable, en el que se introdujeron las siguientes covariables: edad, sexo, índice de masa
corporal, presión arterial sistólica y diastólica, hemoglobina, FG, niveles basales séricos de úrico, calcio total,
fósforo, fosfatasa alcalina, bicarbonato, potasio, albúmina, hormona paratiroidea, antecedentes de insuficiencia
cardíaca, fibrilación auricular, cardiopatía isquémica,
prescripción de diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina/antagonistas de los receptores de
angiotensina, betabloqueantes y fístula arteriovenosa
funcionante.
El número total de pacientes que desarrollaron al menos
un episodio de ICC fue de 95 (17%). La incidencia fue de
19 episodios por cada 1000 pacientes/año.
En la tabla 1 se muestran las diferencias entre los pacientes
que desarrollaron o no ICC. El perfil clínico del paciente que
desarrolló ICC en prediálisis se puede resumir como mujer,
añosa, obesa, diabética, con antecedentes de cardiopatía isquémica o episodios previos de ICC o fibrilación auricular,
con una presión sistólica más elevada, sin diferencias analíticas destacables salvo una fosfatasa alcalina más elevada; tratada más frecuentemente con diuréticos y betabloqueantes, y
en quien se había realizado con éxito un acceso vascular, preferentemente proximal (humerocefálica o humerobasílica).
Mediante regresión logística multivariable, los mejores determinantes del desarrollo de un episodio de ICC se detallan en
la tabla 2, donde destaca la gran influencia del acceso vascular permanente en el desarrollo del suceso (odds ratio: 9,541;
IC 95%: 4,841; 18,806; p < 0,0001).
Durante el período de seguimiento se realizaron con éxito
160 accesos vasculares (51 FAV radiocefálicas y 109 humerocefálicas). Mientras que 4 de los 51 pacientes (8%) con
FAV distales desarrollaron ICC, 43 de los 109 pacientes
(40%) con FAV proximales desarrollaron esta complicación.
La elección de las covariables en el modelo se realizó de
forma automática mediante el proceso de eliminación
progresiva condicional (hacia atrás).
La mediana de tiempo entre la realización de la FAV y el
desarrollo del episodio de ICC fue de 51 días (rango intercuartílico 26-138).
Para establecer si existía una asociación independiente
entre el tipo de acceso vascular y el desarrollo de ICC se
utilizaron modelos multivariables de riesgo proporcional
de Cox, y se determinaron las relaciones de tasas instantáneas (hazard ratios) con sus intervalos de confianza
(IC) del 95%.
Como se observa en la figura 1, el riesgo de desarrollar ICC
durante el período posterior a la realización de la FAV fue
significativamente mayor en los pacientes a los que se les
realizó una FAV proximal que a los que se les realizó una
FAV distal (log-rank:12,13; p < 0,0001).
Para la comparación de dos variables continuas independientes se utilizó el test t de Student para muestras no
pareadas, o el test no paramétrico de Mann-Whitney según las características de distribución de las variables.
Para la comparación de variables discretas se utilizó el
test χ2.
Los datos de este estudio se presentan como media y desviación estándar (±DE), o como mediana y rangos intercuartiles o valor mínimo-máximo. Una p < 0,05 fue considerada como estadísticamente significativa. El análisis
estadístico y los gráficos se realizaron con el programa
SPSS versión 15.0 (SPSS, Chicago, EE. UU.).
208
Los pacientes a los que se debió realizar FAV proximal tenían
una mayor edad y comorbilidad. Pero al analizar los determinantes del desarrollo de ICC ajustados a edad e índice de
comorbilidad mediante regresión de Cox, el tipo de FAV
proximal continuó siendo significativo (hazard ratio: 3,49;
IC 95%: 1,23-9,93; p = 0,019).
El número total de pacientes fallecidos durante el período de
seguimiento fue de 97 (17%), con una tasa de mortalidad
anual oscilante entre el 8-12%.
No se observaron diferencias en la mortalidad en los pacientes con o sin desarrollo de episodios de ICC (16,5 vs. 17%,
respectivamente).
Nefrologia 2012;32(2):206-12
originales
Tabla 1. Características clínicas y analíticas del grupo total y de los subgrupos según el desarrollo o no de insuficiencia
cardíaca congestiva
Total pacientes
Pacientes con ICC
Pacientes sin ICC
562
95
467
Edad (años)
Sexo (hombre/mujer)
N.º pacientes
65 ± 15
c
72 ± 8
64 ± 15
302/260
39/56a
263/204
31
45b
29
191/268/103
11/57/27c
180/211/76
Cardiopatía isquémica (%)
17
32c
14
Isquemia cerebral (%)
13
15
13
Diabéticos (%)
Índice de comorbilidad, ausente/leve-moderada/severa
Isquemia periférica (%)
9
9
9
Antecedentes ICC (%)
15
36c
11
Fibrilación auricular (%)
10
25c
7
Índice de masa corporal (kg/m2)
29,6 ± 5,9
31,6 ± 6,7c
29,2 ± 5,7
Presión arterial sistólica (mmHg)
153 ± 26
162 ± 28c
152 ± 25
Presión arterial diastólica (mmHg)
86 ± 14
85 ± 12
86 ± 14
Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m )
15,1 ± 5,0
15,9 ± 4,9
14,9 ± 5,0
2376 ± 2902
2985 ± 2866a
2252 ± 2896
Hemoglobina (g/dl)
11,7 ± 1,7
11,6 ± 1,7
11,7 ± 1,8
Úrico sérico (mg/dl)
7,5 ± 1,8
7,65 ± 2,1
7,5 ± 1,8
Albúmina sérica (g/dl)
3,86 ± 0,47
3,75 ± 0,42
3,88 ± 0,48
Colesterol total (mg/dl)
191 ± 49
195 ± 46
189 ± 49
2
Proteinuria (mg/g) creatinina
145 ± 105
164 ± 151
141 ± 92
Calcio sérico total (mg/dl)
9,24 ± 0,81
9,19 ± 0,75
9,24 ± 0,82
Fósforo sérico (mg/dl)
4,59 ± 1,06
4,54 ± 1,15
4,60 ± 1,04
Fosfatasa alcalina (UI/l)
98 ± 48
110 ± 65a
95 ± 44
Bicarbonato (mmol/l)
Hormona paratiroidea (pg/ml)
21,7 ± 3,6
a
22,6 ± 3,9
21,6 ± 3,6
239 ± 196
246 ± 177
238 ± 199
Diuréticos (%)
58
c
80
53
IECA/ARA (%)
74
74
74
Betabloqueantes (%)
24
c
42
20
Eritropoyetinas (%)
67
73
66
FAV funcionante (%)
28
50
24
FAV distal (%)
9
5
10
FAV proximal (%)
19
45
c
c
14
p < 0,05; b p < 0,001; c p < 0,0001.
ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina; FAV: fístula arteriovenosa.
a
El número total de pacientes que necesitaron iniciar diálisis
fue de 304 (54%). Los que desarrollaron ICC necesitaron con
más frecuencia iniciar diálisis frente a los que no desarrollaron esta complicación (67 vs. 51%, p = 0,005). Además, el
inicio no programado (urgente) de diálisis fue mucho más
frecuente entre los que desarrollaron ICC que en el resto (63
vs. 3%, p < 0,0001).
Nefrologia 2012;32(2):206-12
DISCUSIÓN
Los resultados de este estudio muestran que la incidencia de ICC es
muy alta en los pacientes con ERC avanzada prediálisis. El conjunto de características que definieron a los pacientes con mayor riesgo
de desarrollo de esta complicación (mujer, añosa, diabética, obesa,
con antecedentes de cardiopatía, etc.) es típico, y sin duda bien re209
originales
Tabla 2. Determinantes del desarrollo de insuficiencia cardíaca descompensada en el grupo de estudio, mediante
regresión logística múltiple
Variable
OR
IC 95% OR
p
Edad, años
1,052
1,022; 1,082
< 0,0001
Sexo (hombre 1, mujer 0)
0,523
0,308; 0,888
0,016
Presión arterial sistólica (mmHg)
1,013
1,002; 1,023
0,017
FG basal (ml/min/1,73 m )
1,101
1,039; 1,167
0,001
Antecedentes cardiopatía isquémica (0,1)
2,488
1,276; 4,852
0,007
Antecedentes ICC (0,1)
2,517
1,283; 4,939
0,007
Antecedentes fibrilación auricular (0,1)
2,820
1,304; 6,101
0,008
Betabloqueantes (0,1)
1,805
1,010; 3,224
0,046
FAV funcionante (0,1)
9,541
4,841; 18,806
< 0,0001
2
Variables que no entraron en la ecuación: índice de comorbilidad, índice de masa corporal, presión arterial diastólica, hemoglobina, fósforo, calcio,
bicarbonato, albúmina, hormona paratiroidea, diabetes, isquemia cerebral, isquemia periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina, tratamiento con
eritropoyetinas.
FAV: fístula arteriovenosa; FG: filtrado glomerular; IC: intervalo de confianza; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva; OR: odds ratio.
La proximidad temporal entre la realización de la FAV y el
desarrollo de ICC, así como la mayor frecuencia de esta complicación en pacientes con FAV proximales, son argumentos
para vincular causalmente ambos procesos. Aunque la asociación entre FAV e ICC en pacientes en diálisis se ha considerado casi como un suceso anecdótico7-10, la creación de una FAV
provoca una serie de cambios hemodinámicos que pueden favorecer el desarrollo de ICC y que de forma resumida consisten en: aumento del retorno venoso cardíaco, incremento de
la frecuencia y contractilidad cardíaca, con aumento de las
presiones de llenado, lo que conduce todo ello a un mayor gasto cardíaco que se acompaña de incremento del volumen plasmático y disminución de las resistencias periféricas10,19-21.
En algunos pacientes, sobre todo en aquellos con patología
cardíaca previa, este estado circulatorio hiperdinámico no
puede ser compensado, desencadenándose la ICC. Además, si
persiste de forma crónica, puede provocar cambios estructurales cardíacos —hipertrofia o dilatación ventricular izquierda—, como sugiere la observación de una reversión de esta
alteración cuando se ligan las FAV22; y al mismo tiempo puede predisponer a la isquemia miocárdica por desequilibrio entre la cantidad de oxígeno subendocárdico ofertado y el aumento de la demanda de éste debido al mayor gasto cardíaco23.
El incremento del gasto cardíaco es proporcional al flujo arteriovenoso24,25, y este hecho puede ayudar a explicar la mayor probabilidad de desarrollo de ICC en los pacientes en los
que se realizó una FAV proximal.
210
Los resultados de este estudio plantean dos cuestiones: ¿por
qué desarrollan ICC con más frecuencia los pacientes prediálisis en los que se crea una FAV que en los ya sometidos a
diálisis?, y ¿cómo se podría prevenir esta complicación?
1,0
Supervivencia sin ICC
conocible por aquellos nefrólogos con actividad asistencial. Pero
quizá el hallazgo más destacable de este estudio fue la fuerte asociación entre la creación de una FAV y el desarrollo de ICC.
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
500
1000
1500
2000
2500
Tiempo de seguimiento, días
Figura 1. Riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca
congestiva durante el período posterior a la realización
de la fístula arteriovenosa.
Supervivencia sin ningún episodio de ICC en los 51 pacientes con FAV
distales (puntos negros) y los 109 con FAV proximales (puntos blancos).
El período de seguimiento comienza en el momento de realización de
la FAV y es censurado por inicio de diálisis o fallecimiento.
Log-rank: 12,13; p < 0,0001.
FAV: fístula arteriovenosa; ICC: insuficiencia cardíaca congestiva.
Nefrologia 2012;32(2):206-12
La primera cuestión podría ser explicada por la escasa capacidad de compensación que tienen un buen número de estos pacientes ante un incremento forzado del gasto cardíaco, y porque a diferencia de los pacientes ya sometidos a
hemodiálisis, en aquellos seguidos en la consulta de ERCA
no es posible ejercer un control tan exhaustivo (tres veces
por semana) ni un tratamiento tan efectivo (ultrafiltración)
de una ICC en curso.
La medida más simple para prevenir esta complicación cardiovascular podría ser la de no realizar FAV prediálisis, aunque esta opción no nos parece recomendable, ya que la relación beneficio/riesgo de una FAV prediálisis es probablemente
muy superior a la del uso de los catéteres temporales. Como se
muestra en este estudio, la ICC no se asoció con una mayor
mortalidad prediálisis, y el efecto adverso más destacable fue
el inicio urgente (no programado) de la hemodiálisis.
Los resultados de este estudio también pueden ayudar a sugerir a los cirujanos vasculares que intenten agotar todas las posibilidades para conseguir FAV distales en pacientes en prediálisis, sobre todo en aquéllos con factores de riesgo para el
desarrollo de ICC, aunque son precisamente las características clínicas y la disponibilidad de vasos de estos últimos los
que más dificultades plantean para lograr FAV radiales.
Como última posibilidad, sería recomendable un seguimiento
más estrecho de la respuesta y la tolerancia cardiovascular a
la creación de la FAV, que permitiera un diagnóstico precoz
de la ICC, y control, en caso necesario, de la sobrehidratación,
sobre todo en los pacientes con más alto riesgo.
Este estudio tiene limitaciones. No se realizaron mediciones
hemodinámicas (flujo de FAV, gasto cardíaco, etc.) ni estudios
ecocardiográficos seriados, por lo que la vinculación patogénica entre la ICC y la realización de la FAV está basada en la
observación clínica y epidemiológica. Tampoco se recogió información sobre la incidencia y peculiaridades de la ICC en
pacientes ya sometidos a hemodiálisis, por lo que la afirmación de una menor asociación de episodios de ICC relacionados con los accesos vasculares en estos pacientes se sustenta
en la experiencia ajena reportada en la literatura.
En conclusión, la incidencia de ICC es muy elevada en pacientes con ERC avanzada prediálisis. Además de los factores
de riesgo clásicos, la realización de un acceso vascular incrementa significativamente la probabilidad de desarrollo de esta
alteración cardiovascular. Este hecho se debe tener en cuenta
en pacientes con alto riesgo a los que se les programa la realización del acceso vascular.
Nefrologia 2012;32(2):206-12
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Enviado a Revisar: 7 Nov. 2011 | Aceptado el: 6 Dic. 2011
212
Nefrologia 2012;32(2):206-12
originales
Aplicabilidad clínica de dos índices pronósticos
de mortalidad precoz en pacientes añosos incidentes
en hemodiálisis: escaso acierto predictivo
en el paciente individual
M. Sol Otero-López, Juan C. Martínez-Ocaña, Loreley Betancourt-Castellanos,
Eleonora Rodríguez-Salazar, Manuel García-García
Servicio de Nefrología. Hospital de Sabadell. Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí-Universidad Autónoma de Barcelona.
Sabadell. Barcelona
Nefrologia 2012;32(2):213-20
RESUMEN
Introducción: Existen pocos estudios sobre el pronóstico individual del paciente añoso que inicia hemodiálisis (HD) crónica, pese a que frecuentemente se plantea el dilema entre
el posible beneficio y la carga que supone el propio tratamiento. Objetivos: Evaluar la utilidad del índice pronóstico
del Registro REIN (REIN) y del modelo predictivo de mortalidad precoz del Registre de Malalts Renals de Catalunya
(RMRC) en pacientes añosos incidentes en HD al compararlos
con la supervivencia observada. Métodos: Se estudiaron los
pacientes mayores de 75 años que iniciaron y siguieron HD
en nuestro Servicio entre 2004-2009. Se recogieron variables
sociodemográficas, clínicas, comorbilidad, mortalidad y si el
inicio de HD fue planificado o no. Se calculó el índice REIN y
la probabilidad de mortalidad precoz del RMRC. Resultados:
Se analizaron 63 pacientes de una edad media de 80,4 ± 3,9
años, con un número de enfermedades añadidas de 3,4 ±
1,8. Un 59% iniciaron HD por un catéter, un 57,1% tenían
enfermedad cardiovascular, el 15,9% neoplasia, el 31,2% enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el 19% nefropatía
diabética. La supervivencia observada a los 6 y a los 12 meses fue de 79,4 y 73%, respectivamente. Los pacientes que
no se valían por sí mismos (21%) presentaban una mayor
mortalidad a los 6 meses. El análisis de las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) mostró una escasa concordancia entre la mortalidad observada y los índices REIN (área
0,681, p = 0,046) y RMRC (área 0,594, p = 0,255). Conclusiones: El índice de probabilidad de mortalidad al año del
RMRC es poco útil en la práctica clínica para el pronóstico individual. El índice REIN es sólo ligeramente concordante con
la mortalidad observada en los primeros 6 meses de HD. Una
pobre autonomía funcional fue el principal factor de riesgo
de mortalidad precoz en los pacientes añosos que inician HD.
Palabras clave: Mortalidad precoz. Hemodiálisis. Edad
avanzada. Índices pronósticos. Toma de decisiones.
Correspondencia: Manuel García García
Servicio de Nefrología. Hospital de Sabadell.
Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí-Universidad Autónoma de
Barcelona. Parc Taulí s/n. 08208 Sabadell. Barcelona.
[email protected]
Two prognostic scores for early mortality and their clinical
applicability in elderly patients on haemodialysis: poor
predictive success in individual patients
ABSTRACT
Introduction: Few studies address the individual prognosis of
an elderly patient beginning chronic haemodialysis (HD), despite the fact that doctors must frequently weigh the possible
benefits and disadvantages of prescribing this treatment. Objectives: Evaluate the usefulness of the REIN Registry’s prognosis score and the predictive index for early mortality proposed by the Catalan Registry of Renal Patients (RMRC,
Registre de Malalts Renals de Catalunya) in elderly patients beginning HD by comparing indices with observed survival rates.
Methods: We studied patients aged 75 years and older who
started and continued HD treatment in our Department between 2004 and 2009. Socio-demographic, clinical, co-morbidity and mortality data were recorded, in addition to whether
or not initiating HD was planned. We calculated the REIN
score and the RMRC probability of early mortality. Results: We
analysed 63 patients with a mean age of 80.4±3.9 years and a
mean of 3.4±1.8 additional illnesses. Of these patients, 59%
began HD with a catheter; 57.1% had cardiovascular disease,
15.9% neoplasia, 31.2% chronic obstructive pulmonary disease and 19% diabetic nephropathy. Survival rates observed
at 6 and at 12 months were 79.4% and 73%, respectively. Patients who were unable to care for themselves (21%) had
higher 6-month mortality rates. Analysis of ROC curves (Receiver Operating Characteristic) showed slight concordance
between the observed mortality rates and both the REIN score
(area 0.681, P=.046) and the RMRC index (area 0.594, P=.255).
Conclusions: The RMRC 1-year mortality probability model is
not well adapted for individual prognoses in clinical practice.
The REIN score only shows slight concordance with the mortality rates observed in the first 6 months of HD. Poor functional independence was the main risk factor for early mortality in elderly patients beginning HD treatment.
Keywords: Early mortality. Haemodialysis. Elderly.
Prognosis score. Decision making.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad renal crónica (ERC) es una patología muy
prevalente en la población añosa. Así, más del 40% de los pa213
originales
M. Sol Otero-López et al. Índices pronósticos en ancianos en hemodiálisis
cientes que inician diálisis crónica en Cataluña tienen más de
70 años1; el pico de incidencia se sitúa por encima de los
75 años en Estados Unidos2 y, como consecuencia, cada vez
es mayor el número de octogenarios y nonagenarios que comienzan diálisis3. Por otra parte, esta población de edad avanzada suele acumular otras enfermedades crónicas que empeorarían aún más el pronóstico vital y funcional a corto plazo,
sobre todo entre aquellos individuos que previamente ya no
eran autónomos para las actividades básicas de la vida diaria4.
Todo ello plantea el dilema entre el beneficio teórico de la
diálisis crónica y la carga en términos de complicaciones y
deterioro de la calidad de vida que dicho tratamiento puede
suponer en aquellos pacientes añosos con pluripatología que
alcanzan estadios avanzados de ERC5-7. Por tanto, sería útil
poder disponer de la mejor previsión pronóstica posible para
tomar la mejor decisión en beneficio del paciente8.
En la ERC se han utilizado diferentes índices de comorbilidad para intentar ajustar el pronóstico, como, por ejemplo, los
de Charlson9, Khan10, Davies11, Liu12 o el índice de Charlson
modificado13, siendo este último probablemente el más usado
y recomendado en la ERC14,15. Si bien estos índices son útiles
para comparar la comorbilidad de diferentes grupos o poblaciones, no lo son tanto para determinar el pronóstico individual. Además, otros factores como la edad, el sexo, la enfermedad renal primaria, la modalidad de tratamiento o un inicio
de diálisis «no programado» también pueden influir notablemente en la mortalidad de estos pacientes16,17.
Recientemente se han publicado modelos pronósticos individuales referidos al paciente añoso que inicia diálisis18, al que
inicia hemodiálisis19 (HD) o a los pacientes prevalentes ya en
HD20. Los índices pronósticos referidos a los pacientes incidentes en diálisis tienen en cuenta diversas variables clínicas
y demográfica, y se han elaborado tras analizar las bases de
datos con miles de pacientes de los registros de tratamiento
sustitutivo renal (TSR) francés (Renal Epidemiology and Information Network o REIN)18 y catalán (Registre de Malalts
Renals de Catalunya o RMRC)19.
El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar la utilidad clínica del índice pronóstico del registro REIN (índice REIN) y
del modelo predictivo de mortalidad precoz del registro catalán (RMRC), comparándolos con la mortalidad individual observada en una cohorte de pacientes añosos que inician HD y
siguen tratamiento en un Servicio de Nefrología hospitalario.
En el caso de que estos modelos fuesen válidos en la práctica
clínica, podrían ser útiles como apoyo en la toma de decisiones sobre la indicación del TSR en estos pacientes.
ciaron HD crónica en el Hospital de Sabadell entre 2004 y
2009. El Servicio atiende a una población de 429.000 habitantes y ofrece las diferentes alternativas de manejo inicial de
la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT): tratamiento
conservador, trasplante renal, diálisis peritoneal y HD. Se excluyeron los pacientes que fueron derivados a otros centros y
aquellos que se trataron con diálisis peritoneal. En la figura 1
se desglosa el manejo clínico de nuestros pacientes con IRCT.
De un conjunto de 437 pacientes, el 13% recibieron tratamiento conservador no dialítico y el 87% inició diálisis crónica, correspondiendo a diálisis peritoneal el 11%. De los 339
pacientes que iniciaron HD crónica, el 12% fueron derivados
a otros centros por saturación del nuestro. Así, en el período
examinado tratamos con HD crónica a 297 pacientes incidentes, de los que 63 (21%) eran mayores de 75 años y se incluyeron en el estudio. El seguimiento evolutivo se cerró el 1
de diciembre de 2010. El tiempo medio de seguimiento
fue de 27,4 ± 20,7 meses. Todos los pacientes que sobrevivieron a la fecha de cierre del estudio fueron seguidos durante más de 12 meses.
El tratamiento se administró en una unidad de HD hospitalaria con un esquema de 3 sesiones semanales, con una duración total de 10,5-12 horas por semana para mantener un
eKt/V ≥ 1,2. Durante el período de estudio se utilizaron filtros sintéticos biocompatibles de permeabilidad media-baja y
heparina de bajo peso molecular como anticoagulante. Nuestra unidad de HD es sometida desde el 2006 a auditorías internas y externas y está acreditada con una certificación del
sistema de gestión de calidad conforme a las normas ISO
9001-2001 y 2008.
Pacientes incidentes
con ERC 5
437
Trasplante renal
dedonante vivo
prediálisis:
2
DIÁLISIS CRÓNICA:
380 (87%)
HEMODIÁLISIS:
339 (89%)
Derivados a
otros centros:
42 (12%)
No derivados:
297 (88%)
Tratamiento
conservador
(no diálisis):
55 (13%)
DIÁLISIS PERITONEAL:
41 (11%)
< 75 años:
234 (79%)
> 75 años:
63 (21%)
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y comparativo de diferentes índices pronósticos individuales de mortalidad precoz en los pacientes mayores de 75 años que ini214
Figura 1. Tratamiento sustitutivo renal en nuestros
pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5
(2004-2009).
ERC: enfermedad renal crónica.
Nefrologia 2012;32(2):213-20
originales
Variables estudiadas
Cálculo de los índices pronósticos REIN y RMRC
Se han recogido los parámetros con significación pronóstica
de los índices predictivos de mortalidad REIN18 (tabla 1) y
RMRC19 (tabla 2): edad, sexo, enfermedad renal primaria
(categorizada en estándar, diabética o sistémica), grado de autonomía funcional (categorizado en normal, limitado pero se
vale por sí mismo y no se vale por sí mismo), índice de masa
corporal, tipo de acceso vascular (catéter, fístula arteriovenosa o injerto), tipo de inicio de HD (programado o no programado) y las siguientes comorbilidades: diabetes mellitus, enfermedad cardíaca congestiva clase funcional III y IV de la
New York Heart Association, cardiopatía isquémica, arritmias, enfermedad vascular periférica estadios III y IV, neoplasias activas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad hepática crónica y trastornos severos de conducta. Se
calculó el número total de enfermedades acompañantes. Se
definió como enfermedad renal primaria de causa sistémica a
la secundaria a vasculitis, amiloidosis, mieloma, lupus o síndrome hemolítico-urémico, y se consideró como enfermedad
renal primaria «estándar» a la que no era de causa diabética
ni sistémica19. De acuerdo con Couchoud et al.18, se definió
como trastorno conductual grave aquel que afectaba a la autonomía del paciente o al cumplimiento terapéutico, e incluía
a aquellos pacientes con demencia, psicosis o neurosis graves. Se consideró que el inicio de HD fue no programado en
los casos en que la primera sesión se realizaba en situación
de riesgo vital que requería comenzar diálisis en menos de 24
horas18. Se registró la fecha de inicio de HD y, en caso de fallecimiento, la fecha y la causa de la muerte.
Para cada paciente de la cohorte de estudio se ha determinado la mortalidad observada en los primeros 6 y 12 meses de
HD (tabla 3), la mortalidad predicha a los 6 meses según la
puntuación clínica pronóstica del registro REIN para pacientes ancianos18 (tabla 4) y la probabilidad de muerte en los 12
primeros meses de HD del modelo predictivo del registro catalán RMRC19. Para el cálculo de la puntuación del índice
REIN se sumaron los puntos de cada uno de los factores de
riesgo del modelo según aparecen en la tabla 118. El índice
REIN no incluye la edad como factor de riesgo de mortalidad, pues el modelo se elaboró a partir de los datos de los pacientes mayores de 75 años incluidos en el registro francés y,
por tanto, sólo es aplicable en pacientes añosos. Para el cálculo del índice RMRC se aplicó la ecuación de la figura 219.
En esta ecuación, π (x) es la probabilidad de muerte en los
12 primeros meses de HD, β0 es la constante del modelo de
regresión logística (–5,799) y β1xes la suma de los diferentes
coeficientes β aplicables en función de los factores de riesgo
del modelo presentes en un paciente en concreto (tabla 2).
Análisis estadístico
Se ha evaluado la concordancia pronóstica observada en
nuestra cohorte con los dos métodos pronósticos en estudio
para evaluar su utilidad en la práctica clínica como métodos
predictores individuales. El análisis estadístico se ha realiza-
Tabla 1. Índice pronóstico del registro francés REIN
Factor de riesgo
Puntos del índice REIN
Pacientes de nuestra serie
con el factor de riesgo (n = 63)
n
%
Índice de masa corporal < 18,5 kg/m2
2
3
5%
Diabetes mellitus
1
17
27%
Insuficiencia cardíaca clase funcional 3-4 de la NYHA
2
18
29%
Arteriopatía periférica grados 3-4
2
2
3%
Arritmia
1
23
36%
Neoplasia activa
1
9
14%
Trastorno conductual gravea
2
2
3%
Dependencia total para transferencias físicas
3
10
16%
Inicio de diálisis no planificado
2
33
52%
b
La puntuación total del índice pronóstico de mortalidad en los primeros 6 meses de diálisis del registro francés REIN (Renal Epidemiology and
Information Network) se obtiene sumando los puntos de cada uno de los factores de riesgo del modelo presentes en el paciente según las
definiciones de sus autores18:
a
Incluye demencia, psicosis o neurosis grave que afecte a la autonomía del paciente o al cumplimiento terapéutico.
b
Incluye a aquellos pacientes que no se valen por sí mismos por tener una autonomía limitada o requerir atenciones especiales.
NYHA: New York Heart Association.
Nefrologia 2012;32(2):213-20
215
originales
Tabla 2. Modelo pronóstico de mortalidad del registro catalán (RMRC)
Factor de riesgo
β
Odds ratio
0
1
–0,095
0,92
0,73-1,14
0,310
-
-
0
1
-
IC 95% de odds ratio
Sexo
- Hombre
- Mujer
Edad (en años dividida por 10)
Enfermedad renal primaria
a
- Estándar
- Diabética
0,025
1,03
0,79-1,33
- Sistémica
0,971
2,64
1,75-3,99
0
1
-
Grado de autonomía funcional
- Normal
- Limitada (se vale por sí mismo)
0,632
1,88
1,45-2,43
- Necesita cuidados especialesb
1,343
3,83
2,84-5,16
EPOC
0,250
1,28
0,99-1,65
Historia de neoplasia (activa o no)
3,535
-
-
0,351
1,42
0,96-2,11
- FAV sin ECV
0
1
-
- FAV con ECV
1,177
3,24
2,15-4,90
- Catéter sin ECV
1,345
3,84
2,57-5,72
- Catéter con ECV
1,728
5,63
4,30-7,37
0
1
-
Hepatopatía crónica
Primer acceso vascular y ECV
Primer acceso vascular e IMC
- FAV con IMC >
_ 20 kg/m2
- FAV con IMC < 20 kg/m
1,208
3,35
1,95-5,75
- Catéter con IMC >
_ 20 kg/m2
1,345
3,84
2,57-5,72
- Catéter con IMC < 20 kg/m
1,697
5,46
3,83-7,78
Si historia de neoplasia, edad en años dividida por 10
–0,417
-
-
Constante (β0)
–5,799
0,003
-
2
2
Se enumeran los factores incluidos en el modelo pronóstico de mortalidad en el primer año tras el inicio de hemodiálisis del registro catalán (Registre
de Malalts Renals de Catalunya), los coeficientes β del modelo de regresión logística multivariante, la odds ratio y el intervalo de confianza (IC) del
95% de la odds ratio para cada factor.
a
Enfermedad renal primaria «sistémica» es la secundaria a vasculitis, amiloidosis, mieloma, lupus o síndrome hemolítico-urémico. Enfermedad renal
primaria «estándar» es la no causada por diabetes mellitus o enfermedad sistémica.
b
El paciente que necesita cuidados especiales es aquel que no se vale por sí mismo.
ECV: enfermedad cardiovascular; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FAV: fístula arteriovenosa; IMC: índice de masa corporal.
do mediante el programa estadístico SPSS para Windows, versión 15. Se ha utilizado: estadística descriptiva con cálculo del
intervalo de confianza (IC) del 95% para medias y proporciones; la prueba exacta de Fisher y la U de Mann-Whitney como
pruebas no paramétricas para comparar variables cualitativas
y cuantitativas, respectivamente; análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier; y curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) para contrastar la concordancia con los índices pronósticos. Se han considerado estadísticamente significativas
las p < 0,05.
216
RESULTADOS
Se estudiaron 63 pacientes con una edad media de 80,4 ±
3,9 años (rango: 75,4-91,8); el 60% eran varones. La causa
más frecuente de enfermedad renal primaria fue la vascular
(37%), seguida de la nefropatía diabética (19%). El tiempo
medio de seguimiento nefrológico prediálisis fue de 3,9 +
4,1 años (rango, 0-15,8). Un 19% de los pacientes que iniciaron HD crónica no habían tenido un seguimiento nefrológico previo.
Nefrologia 2012;32(2):213-20
Tabla 3. Mortalidad precoz observada en los pacientes
mayores de 75 años de nuestra serie
Causas de muerte
Mortalidad total
N.º de fallecidos
N.º de fallecidos
en los primeros
en los primeros 12
6 meses de HD
meses de HD
13/63 (20,6%)
17/63 (27%)
- Cardíaca
7
7
- Ictus
0
0
- Vascular
0
1
- Neoplasia
2
2
- Infección
2
4
- Respiratoria
0
1
- Otras o desconocida
1
1
- Retirada de diálisis
1
1
a
Un paciente se retiró de hemodiálisis por voluntad propia por
deterioro general y caquexia dialítica.
HD: hemodiálisis.
originales
delo predictivo del registro catalán (RMRC). Cabe señalar
que muchos pacientes tenían una pobre autonomía funcional
(un 21% de los pacientes no se valían por sí mismos) y que
un 59% de los pacientes requirieron un catéter como primer
acceso vascular para HD. El número medio de comorbilidades, excluyendo la ERC, fue de 3,4 ± 1,8 (rango: 0-8).
Factores pronósticos de mortalidad
Al examinar mediante el test exacto de Fisher la distribución de los diferentes factores incluidos en los índices pronósticos REIN y RMRC en función de si se había producido o no el fallecimiento precoz del paciente, sólo se observó
una asociación estadísticamente significativa entre una peor
autonomía funcional (necesidad de cuidados especiales) y
muerte a los 6 meses (14 vs. 46% de mortalidad a los 6 meses, p = 0,02).
a
Índice REIN
La puntuación media del índice REIN fue de 2,9 ± 2,3 (rango: 0-8) y fue significativamente superior en los fallecidos en
los primeros 6 meses (4,0 vs. 2,6; p = 0,046). La tabla 1 detalla la frecuencia en nuestra serie de los diferentes factores
pronósticos del índice REIN. Destaca la elevada incidencia
de enfermedades cardíacas y de inicio de HD no programado
(52,4%) debido en muchos casos a la agudización de la insuficiencia renal crónica. En la tabla 4 se compara la mortalidad esperada y la realmente observada para cada puntuación
del índice REIN.
Índice RMRC
En la tabla 5 se recoge la frecuencia en nuestra serie de los
factores de riesgo de mortalidad precoz incluidos en el mo-
Mortalidad observada y esperada
La mortalidad observada en nuestra población fue del 20,6%
a los 6 meses y del 27% a los 12 meses, respectivamente (figura 3). En la tabla 3 se detallan las causas de muerte. Al analizar el promedio para toda la cohorte, no se observaron diferencias significativas entre la mortalidad realmente observada
(27%) en nuestros pacientes y la mortalidad media al año predicha por el RMRC (23,5; IC 95%: 19,9-27,1%), pero sí hubo
diferencias al comparar la mortalidad observada a los 6 meses (20,6%) con la mortalidad media a los 6 meses predicha
por el índice REIN (17,5%; IC 95%: 14,8-20,1%).
Curvas ROC
Cuando se analizaron las curvas ROC para estudiar la aplicabilidad de los dos modelos predictivos de mortalidad utilizados (REIN y RMRC) sobre cada uno de los pacientes de manera individual, no se halló concordancia estadísticamente
significativa (área bajo la curva de 0,594, p = 0,255) entre el
Tabla 4. Mortalidad en los primeros 6 meses de diálisis y puntuación del índice REIN
Puntuación REIN
Mortalidad predicha según el índice REIN (%)18
n (%)
Mortalidad observada (%)
0-1 punto
8
20 (32)
3/20 (15)
2 puntos
14
10 (16)
4/10 (40)
3-4 puntos
26
20 (32)
4/20 (20)
5-6 puntos
35
8 (13)
1/8 (12)
7-8 puntos
51
5 (8)
1/5 (20)
>
_ 9 puntos
62
0 (0)
0
La puntuación media (desviación estándar) del índice REIN en nuestra serie fue de 2,92,3.
REIN: Renal Epidemilogy and Information Network.
Nefrologia 2012;32(2):213-20
217
originales
π (X) =
eβ β
1 + eβ
o+
1x
o+
β1x
Figura 2. Fórmula para el cálculo del índice RMRC.
índice RMRC de predicción de mortalidad a 12 meses del inicio de la HD y la mortalidad realmente observada (figura 4).
En el caso del índice pronóstico REIN, se observó una ligera
concordancia (área bajo la curva 0,678, p = 0,049) entre dicho índice y la mortalidad observada a los 6 meses (figura 5).
DISCUSIÓN
Tras evaluar la aplicabilidad en la práctica clínica cotidiana
de dos modelos predictivos de mortalidad precoz en pacientes incidentes en HD mayores de 75 años, no hemos encontrado una buena concordancia entre mortalidad predicha y
observada que nos permita utilizar estos modelos como una
herramienta de ayuda pronóstica en el paciente individual que
facilite la toma de decisiones clínicas sobre el inicio o no de
TSR. En relación con la probabilidad de muerte a los 12 meses estimada mediante el modelo del registro catalán
Tabla 5. Frecuencia de los diferentes factores de riesgo
de mortalidad del índice RMRC en nuestra serie
Factor de riesgo
n
(RMRC)19, la supervivencia observada del total de la cohorte
estudiada se aproximaba a la calculada, pero cuando se analizaba la capacidad pronóstica individual utilizando las curvas ROC la concordancia entre la mortalidad observada y la
predicha era muy escasa. En cuanto al índice pronóstico del
registro REIN18, su concordancia con la mortalidad observada a los 6 meses era sólo ligeramente significativa y, por tanto, poco útil para la práctica clínica. Hay que subrayar que en
nuestra población de estudio no había ningún paciente con 9
o más puntos del índice REIN, en quienes la supervivencia
prevista a los 6 meses era sólo del 38%18. Por otro lado, el
principal factor de mal pronóstico vital al inicio de HD a los
6 meses en nuestra cohorte fue una muy pobre autonomía
funcional (no valerse por sí mismo), algo ya descrito por
otros autores17,21.
Llama la atención en nuestra serie que el 52,4% inició HD de
forma «no programada» según el criterio del modelo utilizado en el registro francés REIN, es decir, que la primera sesión fuese realizada en condiciones de riesgo vital que requiriese diálisis en menos de 24 horas18. Otros autores prefieren
hablar de «inicio subóptimo» de diálisis y lo definen como el
inicio de diálisis hospitalizado o con un catéter venoso central o en la modalidad de diálisis no elegida22. En todo caso,
nuestros datos no son sorprendentes si tenemos en cuenta que
algunos registros, como el catalán, informan que alrededor
del 35% del conjunto de los pacientes adultos y del 40%
de los mayores de 75 años inician HD crónica en un contexto de insuficiencia renal aguda o crónica agudizada1. Por otra
parte, el elevado porcentaje de inicio de HD «no programado» en nuestra cohorte es similar al publicado en España23 y
otros países24, situado alrededor del 40-50%.
Función de supervivencia
%
1,0
Enfermedad renal primaria
43
68
- Diabética
12
19
- Sistémica
8
13
- Normal
28
41
- Limitada
24
38
- Cuidados especiales (no se vale por sí mismo)
13
21
Grado de autonomía funcional
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
20
32
Neoplasia
10
16
Hepatopatía crónica
2
3
- Fístula o injerto
26
41
- Catéter
37
59
0,8
Supervivencia
- Estándar
Supervivencia:
6 meses: 79,4%
12 meses: 73,0%
0,6
0,4
0,2
Primer acceso vascular para hemodiálisis
Enfermedad cardiovascular
36
57
Índice de masa corporal < 20 kg/m2
8
13
RMRC: Registre de Malats Renals de Cataluya.
218
0,0
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
Meses en hemodiálisis (hasta éxitus o fin de seguimiento)
Figura 3. Curva de supervivencia de los pacientes
incidentes en hemodiálisis crónica mayores de 75 años.
Nefrologia 2012;32(2):213-20
originales
Curva ROC
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
Sensibilidad
Sensibilidad
Curva ROC
1,0
0,4
0,2
AUC: 0,594
p = 0,255
0,4
0,2
AUC: 0,678
p = 0,049
0,0
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-Especificidad
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1-Especificidad
Figura 4. Curva ROC del modelo predictivo de mortalidad
precoz en hemodiálisis del registro catalán (RMRC).
AUC: area under curve; RMRC: Registre de malalts renals de
Catalunya; ROC: receiver operating characteristic.
Figura 5. Curva ROC del modelo predictivo de mortalidad
del registro francés (REIN).
AUC: area under curve; REIN: Renal Epidemilogy and
Information Network; ROC: receiver operating characteristic.
Otro hallazgo interesante es que sólo un 41% de nuestros pacientes ancianos iniciaron HD crónica a través de una fístula
arteriovenosa. La progresión de la ERC no proteinúrica en la
población añosa suele ser lenta, especialmente si es debida a
nefroangiosclerosis24. Muchos pacientes ancianos con ERC
en estadio 4 fallecen antes de necesitar TSR25, por lo que la
realización de las fístulas para HD a menudo se retrasa en los
sujetos de edad avanzada hasta llegar a filtrados glomerulares26 de alrededor de 15 ml/min/1,73 m2. En este contexto, no
sorprende que muchos pacientes añosos con IRC agudizada
no dispongan de una fístula útil para iniciar HD.
terminadas) en que deban utilizarse. En este sentido, nuestro
estudio muestra una pobre concordancia entre la mortalidad
precoz observada y la predicha por los dos modelos pronósticos estudiados, uno de ellos desarrollado en nuestro país.
En los pacientes con ERC muy ancianos y con alta comorbilidad se plantea un complejo dilema entre la carga que supone el tratamiento con HD crónica y el beneficio en términos
de supervivencia y de calidad de vida que dicho tratamiento
aporta. El tema sigue abierto y las respuestas no son fáciles,
aunque algún estudio observacional ha constatado que en los
pacientes mayores de 75 años con mucha comorbilidad, especialmente si presentan cardiopatía isquémica, la diálisis no
ofrece mayor supervivencia que el tratamiento conservador
sin diálisis cuando se analiza el tiempo de supervivencia desde el momento en que se alcanza un filtrado glomerular27 inferior a 15 ml/min/1,73 m2.
Este trabajo tiene limitaciones. En primer lugar, se trata de un
estudio retrospectivo con un número de pacientes relativamente pequeño. Por otro lado, hay que resaltar que en nuestro centro se ofrece de forma explícita en la insuficiencia renal muy avanzada la posibilidad del tratamiento conservador
y paliativo sin diálisis28, además de todas las técnicas de
TSR, lo que puede suponer un sesgo de selección al excluir a
estos pacientes del estudio. Asimismo, en el período examinado se han derivado pacientes a otros centros de diálisis
periféricos por saturación en el nuestro y, en general, en nuestro Servicio tendemos a aceptar y mantener en HD a pacientes con peores condiciones clínicas que aquellos que derivamos. Por ello, nuestra mortalidad precoz podría ser menor si
no hubiéramos derivado a estos pacientes, cuyo seguimiento,
por otra parte, perdimos. A pesar de estas limitaciones, creemos que un aspecto interesante de nuestro trabajo es que se
ha realizado en las condiciones habituales de la práctica clínica de un Servicio de Nefrología con un activo programa de
educación e información al paciente con ERC avanzada.
El problema se presenta a la hora de enfrentarnos a un paciente concreto, en quien nos interesaría hacer una aproximación
pronóstica individual para facilitar la decisión de iniciar o no
diálisis crónica en función de sus valores. Las herramientas
que puedan emplearse en este cometido deben evaluarse en
los entornos concretos (países, centros y prácticas clínicas de-
En conclusión, tras evaluar la utilidad de dos indicadores pronósticos nuevos para predecir la probabilidad de mortalidad
precoz en los pacientes mayores de 75 años que inician HD
crónica en nuestro centro, observamos que tanto el índice de
muerte precoz al año del registro de enfermos renales de Cataluña (RMRC) como el índice de pronóstico a los 6 meses
Nefrologia 2012;32(2):213-20
219
originales
del registro francés REIN no han sido útiles como herramientas pronósticas en nuestra práctica clínica.
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Enviado a Revisar:20 Sep. 2011 | Aceptado el: 6 Dic. 2011
220
Nefrologia 2012;32(2):213-20
original breve
Utilización de eritropoyetina beta pegilada en
enfermedad renal crónica en estadio 3, 4 o 5 no-D
Núria Padullés-Zamora1, Dolors Comas-Sugrañes1, M. del Mar Pineda-Yuste1,
Ramon Jódar-Masanés1, Alberto Martínez-Castelao2
Servicio de Farmacia. Hospital Universitari de Bellvitge. Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL).
Hospitalet de Llobregat. Barcelona
2
Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL).
Hospitalet de Llobregat. Barcelona
1
Nefrologia 2012;32(2):221-7
RESUMEN
Antecedentes: La eritropoyetina beta pegilada (PegEPO)
está indicada en el tratamiento de la anemia por enfermedad renal crónica. Su larga semivida permite su administración mensual en fases de mantenimiento. Objetivo: Evaluar el uso, efectividad y coste de PegEPO en un grupo de
pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio prediálisis. Método: Estudio observacional retrospectivo en pacientes prediálisis que iniciaron tratamiento con PegEPO
entre mayo de 2008 y febrero de 2009. Se recogieron:
edad, sexo, niveles de hemoglobina (Hb) y dosis y frecuencia del agente estimulante de eritropoyesis (AEE) utilizado. El período de seguimiento fue de 12 meses. Resultados: Se incluyeron 198 pacientes. La Hb media al inicio de
PegEPO en pacientes sin tratamiento previo fue de 10,8 g/l
y de 11,6 g/l a los 90 días (p < 0,0001). En pacientes con
AEE previo, la Hb media al inicio de PegEPO fue de 11,2 g/l
y de 11,4 g/l a los 12 meses de tratamiento (p = 0,846). El
25% de los pacientes presentaron valores de Hb superiores a 12 g/l (p < 0,0001) a los 12 meses del inicio del tratamiento, de los cuales un 45% superó los 13 g/l. Se observa
la utilización de dosis un 39% menores de las indicadas en
ficha técnica y, como consecuencia, un coste inferior respecto al teórico esperado. Conclusiones: Las dosis utilizadas de PegEPO en pacientes con AAE previo fueron inferiores a las indicadas en ficha técnica, manteniéndose
estable la Hb a los 12 meses del inicio. Una mayor proporción de pacientes superan el límite de 13 g/l.
Use of methoxy polyethylene glycol-epoetin beta in
stage 3, 4 or 5 non-dialysis chronic kidney disease
ABSTRACT
Background: Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta
(PEG-EPO) is indicated for the treatment of anaemia due
to chronic kidney disease. Its long half-life allows it to be
administered monthly during maintenance phases. Objective: Evaluate the use, effectiveness and cost of PEG-EPO
in a group of pre-dialysis chronic renal failure patients.
Method: Retrospective observational study in pre-dialysis
patients who began treatment with PEG-EPO between
May 2008 and February 2009. The following data were
gathered: age, sex, haemoglobin levels (Hb) and erythropoiesis-stimulating agent (ESA) dose and frequency. The
follow-up period was 12 months. Results: We included
198 patients. Mean Hb upon starting PEG-EPO in patients
who had received no prior treatment was 18.8g/l, and
11.6g/l at 90 days (P<.0001). In patients previously treated
with ESA, mean Hb before starting PEG-EPO treatment
was 11.2g/l, and 11.4g/l at 12 months (P=.846). Hb values
were higher than 12g/l (P<.0001) after 12 months of treatment in 25% of the patients; of these, 45% had values
above 13g/l. We observed use of doses 39% lower than
those indicated on the drug leaflet, resulting in a reduction in the originally expected theoretical costs. Conclusions: The doses of PEG-EPO administered to patients with
a prior history of ESA treatment were lower than those
indicated by the drug leaflet, and Hb remained stable after 12 months of treatment. A large part of the patients
had levels above the 13g/l threshold.
Palabras
clave:
Eritropoyetina
beta
pegilada.
Eritropoyetina alfa. Hemoglobina. Coste. Anemia.
Insuficiencia renal crónica.
Keywords: Polyethylene glycol-epoetin beta. Epoetin
alpha. Haemoglobin. Cost. Anemia. Chronic kidney
disease.
Correspondencia: Núria Padullés Zamora
Servicio de Farmacia. Hospital Universitari de Bellvitge.
Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL).
Feixa Llarga s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
[email protected]
INTRODUCCIÓN
La anemia es una complicación frecuente de la enfermedad
renal crónica (ERC) que se asocia con una disminución en la
221
original breve
Núria Padullés-Zamora et al. Utilización de eritropoyetina beta pegilada
calidad de vida de los pacientes y un aumento en el riesgo de
padecer otras complicaciones clínicas, entre ellas un importante incremento del riesgo cardiovascular. La anemia aparece en estadios precoces de la enfermedad con descenso de la
hemoglobina (Hb) cuando la tasa de filtrado glomerular se sitúa alrededor de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres).
En estadios más avanzados y en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta anemia1-3.
de PegEPO, la Hb al inicio se calculó como la Hb media de los
6 meses anteriores al inicio de PegEPO.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) no pegilados actualmente disponibles para uso clínico son epoetina
alfa, epoetina beta, darbepoetina alfa y epoetina theta. Además de los agentes citados, se han autorizado mediante procedimiento centralizado en la Unión Europea varias eritropoyetinas biosimilares a un agente biológico, siendo en todos
los casos la eritropoyetina alfa el agente de referencia. Su semivida corta obliga a una administración frecuente, de una a
tres veces a la semana, para conseguir niveles de Hb dentro
de los límites establecidos. En 2007 se autorizó en Europa la
eritropoyetina beta pegilada (PegEPO). Su mayor semivida
permite su administración quincenal durante la fase de corrección, y mensual en el período de mantenimiento.
Se incluyeron un total de 190 pacientes (101 hombres) con insuficiencia renal crónica en estadio prediálisis 3 (50 pacientes),
estadio 4 (85 pacientes) y estadio 5 no-D (55 pacientes). La edad
media fue de 65 años (22-93).
La eficacia, seguridad y tolerabilidad de la PegEPO se ha estudiado y comparado con otros AEE en seis ensayos de fase III,
en los que se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento de la anemia relacionada con la ERC con PegEPO.
En dichos estudios se observó que PegEPO presenta un
perfil de seguridad similar al de los otros AEE, y sus efectos adversos más frecuentes son la hipertensión arterial,
la diarrea y la nasofaringitis. La incidencia de efectos adversos graves (neumonía e infarto de miocardio) fue ligeramente menor en el grupo tratado con PegEPO que en los
grupos comparadores.
El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS versión
19.0.
RESULTADOS
Durante el período de estudio no variaron significativamente
los aportes de hierro ni tampoco las dosis de agentes potencialmente anemizantes, como los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina o los antagonistas del receptor
de angiotensina II.
De los 190 pacientes, 127 (66,8%) habían recibido tratamiento
anterior con otro AEE –67 pacientes, darbepoetina (52,7%), y
60, eritropoyetina beta (47,3%)–.
La dosis mediana de PegEPO administrada fue de 75 µg/mes
(50-150) en pacientes con y sin AEE anterior. No se han observado diferencias estadísticamente significativas en la dosis
de PegEPO recibida según el tratamiento anterior administrado ni según el estadio. En pacientes tratados previamente con
darbepoetina, la dosis mediana de PegEPO, administrada fue
de 75 µg/mes (75-250). En pacientes que recibían eritropoyetina beta como AEE previo, la dosis mediana de PegEPO administrada fue de 75 µg/mes (50-250).
Se realizó un estudio observacional retrospectivo en el que se incluyó a todos los pacientes de un hospital de tercer nivel con
ERC en estadios 3, 4 o 5 no-D –prediálisis– que iniciaron tratamiento con PegEPO entre el 1 de mayo de 2008 y el 28 de febrero de 2009. Se excluyeron los pacientes en diálisis.
La Hb media al inicio del tratamiento con PegEPO en los
pacientes sin tratamiento con AEE previo fue de 10,6 g/dl
(7,2-14,4); a los 3 meses, de 11,6 g/dl (9,1-14,1) (p < 0,0001),
y a los 12 meses, de 11,3 g/dl (8,3-14) (p < 0,0001). El valor de
ferritina muestra diferencias estadísticamente significativas a los
3 meses de inicio del tratamiento con PegEPO con una media de
158,1 µg/l respecto a 191 µg/l al inicio. A los 12 meses el nivel
de ferritina medio fue de 187 µg/l. El valor de saturación de
transferrina no muestra diferencias estadísticamente significativas a los 12 meses del inicio del tratamiento con PegEPO ni tampoco el valor de filtrado glomerular a los 3, 6 y 12 meses. En el
análisis por estadios sólo se observa una disminución estadísticamente significativa en el nivel de ferritina para el estadio 4 a
los 3 meses.
Los datos se obtuvieron del programa de dispensación ambulatoria del Servicio de Farmacia y de la estación clínica de trabajo del hospital. Se recogieron las siguientes variables: edad,
sexo, Hb al inicio, al mes y a los 3, 6 y 12 meses tras el inicio
de PegEPO y datos del tratamiento con AEE anterior (AEE,
dosis y frecuencia) y PegEPO (dosis y frecuencia). Para los pacientes que recibían tratamiento con otro AEE antes del inicio
La Hb media durante los 6 meses anteriores al tratamiento con
PegEPO en el grupo de los pacientes con tratamiento AEE anterior (132 pacientes) fue de 11,4 g/dl (7,2-14,8) y a los 6 meses
y al año del inicio de PegEPO fue de 11,5 g/dl (7,3-15,2) (p =
0,476) y 11,4 g/dl (6,7-16) (p = 0,846), respectivamente. Los valores de ferritina, transferrina y saturación de transferrina son estables durante todo el período de seguimiento. Los valores del
Los objetivos de nuestro estudio fueron evaluar el uso y la
efectividad de pegEPO en el grupo de pacientes en prediálisis de nuestro hospital, así como el análisis del coste, comparándolo con el tratamiento previo con otro AEE.
MÉTODOS
222
Nefrologia 2012;32(2):221-7
original breve
filtrado glomerular no muestran diferencias para ningún estadio
a los 3, 6 y 12 meses (tabla 1), pero destaca una caída no estadísticamente significativa del filtrado glomerular al final del primer año (de aproximadamente unos 6-7 ml/min) en los pacientes del estadio 3 (en pacientes en tratamiento y sin tratamiento
previo con AEE).
Los autores observan que la normalización de la Hb mejora la
calidad de vida de los pacientes, especialmente en aspectos relacionados con la función física y la salud mental, pero sin diferencias en la aparición de efectos cardiovasculares. En cambio,
precisaron más diálisis y presentaron más episodios de hipertensión y cefaleas4.
El 13% de los pacientes requirieron un cambio de dosis
de PegEPO, de los cuales el 44% (n = 11) necesitó un aumento
de dosis (incremento medio: 58%), y el 56% (n = 14), una reducción de dosis (reducción media: 32%). Estos cambios de dosis no implicaron ninguna variación en la dosis mediana utilizada. El 20% de los pacientes suspendieron el tratamiento con
PegEPO, de los cuales el 35% requirieron el cambio a otro AEE
por mal control de Hb, el 25% fueron éxitus y el 40% fueron
trasplantados. Las causas de éxitus fueron: neoplasia de pulmón
(2), cardiopatía isquémica (1), insuficiencia cardíaca congestiva
(2), edema de pulmón (1), fractura de clavícula complicada (1),
neumonía (1) y hemorragia subaracnoidea (1). Ninguna de las
muertes fue causada por el tratamiento con AEE.
En el estudio CHOIR, todos los pacientes recibían epoetina alfa
y eran aleatorizados a dos grupos de tratamiento, uno para pacientes con cifras de Hb superiores o iguales a 13,5 g/dl
(n = 715) y otro para pacientes con cifras de Hb de 11,3 g/dl
(n = 717). Los autores concluyen que la normalización de la Hb
se asocia con un incremento en el riesgo de padecer eventos cardiovasculares o de otras causas, pero sin mejoría de la calidad
de vida, por lo que recomiendan mantener a los pacientes con
niveles de Hb de entre 11 y 12 g/dl5. Una revisión del uso de
AEE realizada por Ortega et al.6 apoya las conclusiones de dichos estudios. Los resultados de estos estudios instaron a la Food
and Drug Administration (FDA) y a la European Medicines
Agency (EMA) a emitir una advertencia de seguridad sobre el
uso de AEE y los valores de Hb. La FDA recomienda usar las
dosis de AEE más bajas posibles e incrementarlas de forma gradual para evitar la necesidad de transfusiones, pero sin superar
concentraciones de Hb de 12 g/dl7. La EMA, en un informe posautorización, informa de que en pacientes con ERC una Hb superior a 12 g/dl se asocia con un aumento de las complicaciones
graves cardiovasculares y de la mortalidad por cualquier causa.
Por este motivo aconseja precaución cuando los valores de Hb
se elevan por encima de 12 g/dl8.
El 55% de los pacientes (n = 72) presentaron valores de Hb
superiores a 12 g/dl durante el tratamiento con AEE anterior
a PegEPO. Un 28% de estos pacientes presentaban valores superiores a 13 g/dl. Durante el tratamiento con PegEPO, el 19% de los
pacientes (n = 37) presentaban valores de Hb superiores a 12 g/dl
a los 3 meses, de los cuales un 54% (n = 20) presentaba valores por
encima de 13 g/dl (p < 0,0001). A los 6 meses un 31% (n = 41) presentaba valores superiores a 12 g/dl (el 39% de los cuales, por encima de 13 g/dl) y a los 12 meses el porcentaje fue del 25% (n =
33) (el 45% de los cuales superó los 13 g/dl) (figura 1).
El coste medio mensual (precio de venta del laboratorio –PVL–) por
paciente con AEE no pegilado fue de 156,5 €/paciente/mes y
con PegEPO de 142,3 €/paciente/mes (p > 0,05). El coste medio mensual por paciente con darbepoetina fue de 220,1 €/paciente/mes; tras el cambio a PegEPO, el coste medio fue de
148,9 €/paciente/mes (p < 0,0001). El coste medio mensual por
paciente con eritropoyetina beta fue de 86,8 €/paciente/mes; tras el cambio a PegEPO, éste aumentó a 135,1 €/paciente/mes (p < 0,0001).
DISCUSIÓN
La guía NKF-KDOQI 2006 recomienda niveles de Hb de entre
11 y 12 g/dl, sin sobrepasar nunca los 13 g/dl2,3, a diferencia de
la guía de 2000, en la que no se establece ningún límite superior
en los niveles de hemoglobina. Estos cambios se basan en el resultado de 22 estudios aleatorizados y controlados, entre los que
cabe destacar el estudio CREATE, realizado en Europa, y el estudio CHOIR, realizado en Estados Unidos. El estudio
CREATE analiza los eventos cardiovasculares, la necesidad de
diálisis y la calidad de vida en pacientes con ERC no sometidos
a diálisis que recibieron tratamiento con epoetina beta y se aleatorizaron a dos grupos de tratamiento: pacientes con Hb entre
13-15 g/dl (n = 301) y pacientes con Hb entre 10,5-11,5 g/dl (n = 302).
Nefrologia 2012;32(2):221-7
La guía KDIGO 2008 concluye que niveles de Hb superiores
a 13 g/dl son perjudiciales para el paciente, niveles de 9,511,5 g/dl aportan más beneficios que riesgos y que no hay evidencias de riesgo-beneficio en pacientes con valores de Hb de entre 11,5 y 13 g/dl9. La S.E.N. recomienda alcanzar niveles de 11 y
13 g/dl y no sobrepasar valores superiores a 13 g/dl salvo en casos concretos, como pacientes jóvenes no hemodializados o pacientes que padezcan enfermedad pulmonar obstructiva crónica10.
En nuestro estudio, el 12% del total de los pacientes alcanzaron
niveles de Hb superiores a 13 g/dl durante los 6 primeros meses
de tratamiento con PegEPO, frente al 15% con el tratamiento
con AEE no pegilado anterior. Cabe destacar que, dentro del grupo de pacientes con Hb superior a 12 g/dl, el porcentaje de pacientes que alcanzan a superar el límite de 13 g/dl llegó a ser del
45% a los 12 meses frente al 28% durante los 6 últimos meses
de tratamiento con otro AEE no pegilado. En la figura 2 se muestran los porcentajes de pacientes con Hb superior a 13 g/dl.
En el estudio ARCTOS (pacientes diabéticos con ERC en estadios 3 y 4), la Hb media con PegEPO cada 2 semanas fue
de 11,8 g/dl y cada 4 semanas de 11,7 g/dl, comparado con
11,2 g/dl con darbepoetina. En nuestro estudio, la Hb con AEE
no pegilada fue de 11,19 g/dl (intervalo: 7,2-14,8) y con
PegEPO fue de 12,9 g/dl (intervalo: 6,84-15,9). La Hb media de
los 6 meses anteriores al tratamiento con PegEPO respecto a los
223
original breve
Tabla 1. Valores medios de hemoglobina, filtrado glomerular, ferritina, transferrina y saturación de transferrina a 1, 3, 6
y 12 meses del inicio de PegEPO
Sin AEE previo
MDRD-4 (ml/min)
Tiempo de muestreo
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Hemoglobina (g/dl)
Inicio
30 días
3 meses
6 meses
1 año
Ferritina (mcg/l)
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Inicio
Transferrina (µmol/l)
3 meses
6 meses
1 año
Saturación transferrina (%)
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Con AEE previo
Tiempo de muestreo
MDRD-4 (ml/min)
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Hemoglobina (g/dl)
Inicio
30 días
3 meses
6 meses
1 año
Ferritina (mcg/l)
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Inicio
Transferrina (µmol/l)
3 meses
6 meses
1 año
Saturación transferrina (%)
Inicio
3 meses
6 meses
1 año
Total (n = 63)
25 (7,9-60)
24,8 (5,6-55,7)
26 (7,4-48,4)
24,2 (5,7-49,8)
10,6 (7,2-14,4)
10,8 (8,1-13,9)
11,6 (9,1-14,1)a
11,5 (6,7-17,8)a
11,3 (8,3-14)a
191 (19-745)
158,1 (30-385)b
161,5 (43-543)
186,5 (17-538)
28,7 (20,4-51,2)
28,0 (20,2-46,6)
28,2 (10,2-41,5)
27,4 (18,8-40,2)
25 (7-73)
26,2 (5-74)
19,6 (8-36)
27 (10-67)
Total (n = 127)
23(3,1-54,7)
24,3 (5-51,2)
22,9 (5,4-48,4)
22,4 (4,2-49,8)
11,4 (7,6-14,8)
11 (8,1-14,6)
11,2 (7,3-15,9)
11,5 (7,3-15,2)
11,4 (6,7-16)
161,5 (8-1129)
167,9 (6-1061)
203,6 (10-1408)
225,4 (12-1479)
27,6 (17,7-44)
28,2 (19,1-48,2)
28,3 (20,4-46,5)
29,7 (15,8-218,8)
25 (6-59)
21,8 (5-45)
19,9 (4-48)
22,4 (6-51)
Estadio 3 (n = 19)
41,1 (30,7-60)
34,7 (12,2-51,2)
35,3 (25,7-48,4)
34,8 (16,7-49,8)
9,7 (7,8-11,4)
11,0 (9-13,1)
11,5 (9,2-13,4)
11,4 (8-15,2)
11,4 (7,7-14,4)
166 (40-446)
172,3 (30-641)
260,6 (36-927)
200,3 (30-3655)
30,6 (22,8-51,2)
27,2 (23,6-35,6)
27,4 (23,6-33,6)
26,6 (20,2-32,6)
20 (13-26)
18,5 (11-30)
19 (8-31)
21 (9-35)
Estadio 3 (n = 31)
40 (30-54,7)
34,7 (12,2-51,2)
35,3 (25,7-48,4)
31,9 (4,2-49,8)
11,2 (8,6-13,4)
11,0 (9,0-13,1)
11,5 (9,2-13,4)
11,3 (8-13,6)
11,3 (7,7-14,4)
163 (23-563)
172,3 (30-641)
260,5 (36-927)
200,3 (30-655)
28,7 (20,8-39,2)
27,2 (23,6-35,6)
27,4 (23,6-33,6)
26,6 (20,2-32,6)
19,3 (6-34)
18,5 (11-30)
19 (8-31)
21 (9-35)
Estadio 4 (n = 29)
20,9 (15,1-29)
22 (10,9-28)
21,5 (7,4-30,1)
20,8 (9,1-28,2)
10 (7,2-14,4)
11,1 (8,2-13,8)
11,2 (7,3-15,1)
11,3 (7,3-15,1)
11,3 (6,7-16)
187 (19-745)
154,3 (6-726)c
149,5 (18-727)
198,7 (12-1054)
28,7 (20,8-38,7)
29,4 (19,1-48,2)
30,4 (20,4-46,5)
33,2 (18-218,8)
10 (7-13)
22,9 (9-39)
20,5 (4-48)
23,5 (8-51)
Estadio 4 (n = 56)
22 (15-29,2)
22,4 (11-36,7)
22,3 (10,4-35,4)
21,2 (9,3-34,3)
11,3 (7,6-14,8)
11,0 (8,2-13,8)
11,0 (7,3-13,8)
11,2 (7,3-14)
11,3 (6,7-16)
130 (8-579)
137,04 (6-709)
154,1 (18-727)
184,6 (12-1054)
28,9 (17,7-44)
29,7 (19,1-48,2)
30,1 (20,4-46,5)
34,2 (18-218,8)
19,5 (19,5-34)
22,9 (9-39)
20,5 (4-48)
23,5 (8-51)
Estadio 5 (n = 15)
11,3 (7,9-14,8)
14,8 (5-21,5)
42,1 (10,2-15,1)
14,9 (5,2-23,3)
10,6 (9-12,4)
11,0 (8,1-14,6)
11,5 (8,9-15,9)
11,7 (8-15,1)
11,4 (8,1-15,6)
223 (32-590)
197,11 (25-1061)
260,7 (26-1408)
197,7 (34-370)
26,6 (20,4-33,1)
25,4 (22,5-29,6)
24,6 (20,6-27,2)
24,3 (15,8-29,2)
34 (22-73)
24 (12-45)
21 (6-28)
25 (18-33)
Estadio 5 (n = 40)
9,8 (3,1-14,8)
10,2 (5-15,5)
10,4 (5,4-13,1)
9,9 (5,2-13,6)
11,6 (8,6-14,7)
10,9 (8,1-13,8)
11,6 (10,6-12,9)
11,4 (7,3-14)
11,6 (8,6-16)
206 (18-1129)
197,1 (25-1061)
286,6 (26-1408)
201,2 (34-670)
24,8 (18,7-31,1)
25,7 (22,5-29,6)
24,6 (20,6-27,2)
24,1 (15,8-29,2)
35,7 (21-59)
25,8 (12-45)
24,8 (18-28)
23,3 (18-33)
Los resultados se muestran como media (intervalo). a p < 0,0001 (intervalo de confianza [IC] 95% ‰ hemoglobina 3 meses -1,9-0,9;
hemoglobina 6 meses 0,7-1,9; hemoglobina 12 mesos 0,6-1,8). b p = 0,018 (IC 95% ‰ 12,3-118,2). c p = 0,032 (IC 95% ‰ -40-[-2]).
AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; MDRD-4 (filtrado glomerular calculado con la fórmula MDRD-4);
PegEPO: eritropoyetina beta pegilada.
224
Nefrologia 2012;32(2):221-7
A
12 meses tras el
inicio de PegEPO
12%
6 meses tras el
inicio de PegEPO
12%
33%
31%
20%
3 meses tras el
inicio de PegEPO
AEE anterior
■ Hb > 13 g/dl
■ Hb > 12 g/dl
37%
15%
55%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
B
120%
100%
80%
28%
54%
39%
45%
61%
55%
60%
40%
72%
46%
20%
0%
AEE anterior 3 meses tras 6 meses tras 12 meses tras
el inicio de el inicio de el inicio de
PegEPO
PegEPO
PegEPO
■ Hb > 13 g/dl
■ Hb = 12-13 g/dl
Figura 1. Porcentaje de pacientes con hemoglobina
superior a 12.
(A) Porcentaje de pacientes con hemoglobina superior a 12 g/dl
y a 13 g/dl respecto al total de pacientes que iniciaron PegEPO
tras el tratamiento con otro AEE no pegilado. (B) Porcentaje
de pacientes con hemoglobina superior a 13 g/dl respecto al
total de pacientes con hemoglobina superior a 12 g/dl, en el
grupo de pacientes que iniciaron PegEPO tras el tratamiento
con otro AEE no pegilado. AEE: agentes estimulantes de la
eritropoyesis; Hb: hemoglobina; PegEPO: eritropoyetina beta
pegilada.
valores de Hb durante los 12 meses siguientes al inicio de
PegEPO no muestra diferencias estadísticamente significativas.
En el estudio CORDATUS, 307 pacientes con ERC en estadios
3-4 fueron aleatorizados para recibir PegEPO mensual o darbepoetina alfa cada 2 o 4 semanas. El incremento de Hb fue más
rápido en los pacientes del grupo de darbepoetina y más progresivo en el de PegEPO. El tiempo medio de respuesta de Hb
12 g/dl fue de 43 días para PegEPO y de 29 días para el grupo
Nefrologia 2012;32(2):221-7
original breve
de darbepoetina alfa. Un menor número de pacientes alcanzó
cifras de Hb superiores a 12 g/dl en el grupo de PegEPO
(14,3%) comparado con el grupo de darbepoetina (23,1 %) (p
< 0,05)11. En nuestro estudio, los valores de hemoglobina medios al inicio del tratamiento con PegEPO en los 66 pacientes
sin tratamiento con AEE previo fue de 10,6 g/dl (7,2-14,4); al
mes del tratamiento con PegEPO fue de 10,8 g/dl (7,3-15,9); a
los 3 meses, de 11,6 g/dl (9,1-14,1), y a los 12 meses, de
11,3 g/dl (8,3-14) (p < 0,0001).
En la ficha técnica de PegEPO se establecen las dosis requeridas para el cambio de un AEE no pegilado a PegEPO. En la tabla 2 se muestran las dosis de PegEPO administradas según la
dosis de AEE anterior y las dosis de PegEPO teóricas que se deberían usar según la ficha técnica para realizar el cambio de AEE
no pegilada a PegEPO en nuestro grupo de pacientes; estos valores se han comparado con las dosis de PegEPO reales utilizadas. Tanto en el grupo de pacientes que recibía darbepoetina
como en el de eritropoyetina beta se observan claras diferencias,
con una tendencia a la utilización de dosis menores a las indicadas en la ficha técnica con un buen control de la Hb durante los
3 meses posteriores al cambio a PegEPO. Las dosis reales utilizadas fueron un 39,2% menores que la teórica (43,5% menor
para el grupo de darbepoetina como tratamiento previo y
un 34,5% menor para el grupo de epoetina beta) (p < 0,0001; intervalo de confianza [IC] 95% δ: –68,18 a –51,21).
Respecto al resto de las variables analizadas en nuestro estudio
en los pacientes sin tratamiento previo con AEE, sólo fue significativa una disminución de la ferritina a los 3 meses, que se podría explicar por la elevada variabilidad en la tolerancia de hierro oral, ya que se mantuvieron estables los aportes.
En el caso de los pacientes con AEE previo, los valores de ferritina, transferrina y saturación de transferrina no experimentan cambios. La función renal se mantiene estable en todos los grupos.
En la figura 2 se muestra el análisis económico que compara el
coste real del cambio a PegEPO y el coste teórico esperado según
la dosificación teórica de PegEPO. Usando las dosis indicadas en
ficha técnica, el coste mensual con PegEPO sería de 218,4 €/paciente/mes (coste real: 142,3 €/paciente/mes; p < 0,0001; IC 95%
δ: –91,77 a –60,45). El coste medio por paciente y mes con
PegEPO para pacientes que recibían darbepoetina y eritropoyetina beta previa sería de 268,1 y 163,98 €/paciente/mes, respectivamente (p < 0,0001 comparado con el coste real).
Nuestro estudio tiene como principal limitación la de ser un
estudio retrospectivo; sin embargo, permite una valoración de
la utilización y la efectividad de PegEPO en los primeros
meses de la introducción de ésta, así como una medida del
impacto económico producido con el cambio.
En el estudio se han utilizado dosis inferiores a las recomendadas en la ficha técnica de PegEPO y se ha conseguido un buen control de la Hb. A la vista de nuestros resulta225
original breve
A 250
218,4
200
156,6
150
142,3
dos, podríamos aconsejar disminuir las dosis iniciales de
PegEPO, respecto a lo recomendado en la ficha técnica, en un 44%
para pacientes en tratamiento con darbepoetina y en un 35%
para pacientes en tratamiento con eritropoyetina beta. Sin embargo, dado que se trata de un estudio retrospectivo, creemos
más importante recomendar el diseño de estudios específicos
para determinar la dosis de PegEPO más adecuada en función
de los valores de Hb o de la dosis previa de otro AEE.
100
CONCLUSIONES
50
0
AEE no pegilado PegEPO real
B
300
250
PegEPO teórica
268,1
220,1
En nuestro estudio, el cambio de un AEE no pegilado a
PegEPO no supuso diferencias significativas en la media de
la hemoglobina alcanzada. A pesar de que el número total de
pacientes que alcanzaron valores de Hb > 12 g/dl fue similar
entre PegEPO y AEE no pegilado previo, el porcentaje de
pacientes en la franja de valores superiores a 13 g/dl fue
mayor.
200
148,9
150
100
50
0
Darbepoetina PegEPO real PegEPO teórica
C
180
163,98
160
135,1
140
120
100
El tiempo medio transcurrido hasta alcanzar un nivel de Hb
superior a 11 g/dl para el grupo de pacientes que iniciaron
PegEPO sin tratamiento previo fue de 3 meses, manteniéndose el valor medio de Hb estable hasta los 12 meses de
tratamiento.
Las dosis utilizadas en el cambio de AEE no pegilado a
PegEPO fueron inferiores a las teóricas según las indicaciones de la ficha técnica, consiguiendo un buen control
de los niveles de Hb dentro del período de 12 meses posteriores al cambio y un coste medio inferior al esperado.
Los resultados obtenidos pueden ser útiles en el manejo y
la optimización del tratamiento con PegEPO.
86,8
80
60
40
20
0
Epoetina beta
PegEPO real
PegEPO teórica
Figura 2. Comparación del coste real del cambio a PegEPO
y el coste teórico esperado según la dosificación teórica
de PegEPO.
(A) Comparación del coste entre el tratamiento anterior con AEE
no pegilado y el coste real (p > 0,05) y teórico (p < 0,0001) del
tratamiento con PegEPO. (B) Comparación del coste entre el
tratamiento con darbepoetina y el coste real (p < 0,0001) y teórico
del tratamiento con PegEPO. (C) Comparación del coste entre el
tratamiento con epoetina beta y el coste real (p < 0,0001) y teórico
del tratamiento con PegEPO. La dosificación teórica se calculó
según indica la ficha técnica y el coste se expresa en PVL
(euros/paciente/mes). AEE: agente estimulante de la eritropoyesis;
PegEPO: eritropoyetina beta pegilada.
226
El Dr. A. Martínez-Castelao ha realizado colaboraciones
con los laboratorios Novartis, Boëhringer, Abbott,
Shire, Amgen y Roche, y es asesor de los laboratorios Abbott, Amgen y Roche.
El resto de los firmantes declaran que no tienen conflictos
de interés potenciales relacionados con los contenidos de
este artículo.
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indicaciones. IT del sistema nacional de salud 2009;33(1):3-9.
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Nefrologia 2012;32(2):221-7
original breve
Tabla 2. Dosis de PegEPO reales y teóricas según dosis de AEE anterior
Dosis de AEE
anterior/semana
Dosis de PegEPO (µg/mes)
utilizada
Dosis de PegEPO
(µg/mes) teórica
(según ficha técnica
del producto)
AEE anterior: Darbepoetina
120
Diferencia entre
dosis teórica y real (%)
< 40 (n = 51)
ERC 3
ERC 4
ERC 5
75 (75-100)
100 (75-100)
75 (75-100)
100 (75-100)
40-80 (n = 17)
ERC 3
ERC 4
ERC 5
100 (75-150)
100 (75-100)
100 (75-100)
150 (75-150)
200
-50%
-50%
-50%
-25%
75
360
-237,5%
>80 (n = 1) (Estadio 3)
2000-4000 (n = 20)
ERC 3
ERC 4
ERC 5
75 (50-150)
50 (50-100)
75 (75-150)
75 (100-150)
4000-6000 (n = 40)
ERC 3
ERC 4
ERC 5
75 (50-150)
75 (75-100)
75 (75-100)
75 (50-100)
AEE anterior: Eritropoyetina beta
120
120
-37,5%
-16%
-37,5%
-16%
-37,5%
-60%
-37,5%
-37,5%
-37,5%
-37,5%
-37,5%
-37,5%
Las dosis de PegEPO se muestran como mediana (intervalo). Las dosis de darbepoetina se muestran en µg/semana y las de eritropoyetina
beta en UI/semana. AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; ERC: enfermedad renal crónica; PegEPO: eritropoyetina beta pegilada.
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Enviado a Revisar: 27 Abr. 2011 | Aceptado el: 15 Ene. 2012
Nefrologia 2012;32(2):221-7
227
casos clínicos
Glomerulonefritis membranosa, psoriasis
y etanercept. ¿Asociación casual o causal?
Enrique A. Florit, Isabel Úbeda-Aranda, Pablo Delgado-Conde, Beatriz Rodríguez-Cubillo,
Tania Monzón-Vázquez, José C. de la Flor-Merino, Francisco Valga-Amado,
Servicio de Nefrología. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Nefrologia 2012;32(2):228-32
RESUMEN
La psoriasis es una enfermedad cutánea con afectación sistémica, cuyo daño tisular se considera inmunomediado y
que en la actualidad se trata eficazmente con etanercept.
El daño renal de esta patología no está completamente
aclarado en la literatura. Presentamos un caso de glomerulonefritis membranosa con depósitos de C1q que posteriormente desarrolló psoriasis. En este artículo hacemos una revisión de la posible asociación entre estas patologías y la
respuesta a esta molécula biológica.
Membranous
glomerulonephritis,
psoriasis
and
etanercept. A chance or causal association?
ABSTRACT
Psoriasis is a cutaneous disease with systemic involvement.
Tisular damage is consider to be immunomediated, and
actually is being effectively treated with Etanercept. Kidney
damage of this patological condition is not completely
clarified in the literature. We present a case of
Membranous Nephropathy with C1q deposits that
subsequently developed psoriasis. In this article we make a
review of a possible association between these diseases and
the respose to that biological molecule.
Palabras clave: Psoriasis. Glomerulonefritis membranosa.
Etanercept. Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa).
Depósitos de C1q. Proteinuria.
Keywords:
Psoriasis.
Membranous
nephropathy.
Etanercept. Tumor necrosis factor alfa (TNF-alpha). C1q
deposits. Proteinuria.
INTRODUCCIÓN
CASO CLÍNICO
Actualmente muchos autores consideran la psoriasis una enfermedad inmunomediada cuyo principal órgano diana es la
piel. No hay consenso sobre si esta enfermedad afecta directamente al riñón, pero en la literatura se recogen varios casos
de nefropatía asociada. El etanercept es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) que se usa para tratar
ésta y otras patologías. Sin embargo, se han descrito casos de
lesión renal asociada a este fármaco. A continuación presentamos el caso de un paciente con una glomerulonefritis membranosa (GNM) que posteriormente desarrolló psoriasis tratada con etanercept; coincidiendo con dicho tratamiento, se
objetiva una remisión completa de su proteinuria.
Paciente varón de 43 años, hipercolesterolémico tratado con
estatinas, no hipertenso ni diabético. Fumador y bebedor
ocasional. La historia nefrológica comienza en abril de
2003, cuando presentó un síndrome nefrótico clínico y analítico, en el contexto de una otitis media tratada con amoxicilina-clavulánico. Por remisión parcial espontánea del cuadro, con proteinuria residual en torno a 1 g/24 h, y dado que
mantuvo una función renal normal en todo momento, se decidió no biopsiar y efectuar seguimiento en la consulta externa de Nefrología.
Correspondencia: Enrique A. Florit
Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
[email protected]
228
A partir de entonces, la proteinuria fue incrementándose progresivamente hasta 14 g/24 h, de tipo selectivo, sin alteraciones en los sedimentos urinarios. En el estudio inmunológico
no se detectó la presencia de autoanticuerpos y mantuvo cifras de complemento normales en repetidos estudios a lo largo del seguimiento. Las serologías para virus de hepatitis C,
B y virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas.
Con función renal normal, en octubre de 2003 se practicó una
biopsia renal que mostró una GNM en estadio II. En la inmu-
Enrique A. Florit et al. GNM, psoriasis y etanercept
nofluorescencia se observaron depósitos granulares parietales intensos de IgG, C3 y C1q.
Se inició tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día y
se consiguió una remisión parcial de la proteinuria hasta cifras
de 1,3-0,5 g/24 h. El tratamiento se prolongó durante 8 meses,
con descenso progresivo de los esteroides. En ese momento, se
inició tratamiento antiproteinúrico con enalapril y candesartán,
persistiendo una proteinuria en torno a 0,5 g/24 h.
En diciembre de 2006, se presentó en la consulta con lesiones
eritematosas, descamativas en manos, pies y codos. Visto en
Dermatología, se le diagnosticó de psoriasis. Dado el fracaso
del tratamiento con acitretina, en abril de 2009 se decidió utilizar un anti TNF-α (etanercept) durante 9 meses, mejorando significativamente las lesiones cutáneas hasta su desaparición. Paralelamente, la proteinuria descendió hasta la remisión completa
a los 6 meses de iniciado dicho tratamiento.
Permaneció en remisión completa de su cuadro glomerular
durante 11 meses, con ausencia total de lesiones cutáneas, y
en diciembre de 2010 reaparecieron de forma lenta y progresiva manifestaciones psoriásicas en la piel. En ese momento,
se detectó nuevamente proteinuria de 0,5 g/24 h.
En la figura 1 se expone un resumen de la evolución del caso.
DISCUSIÓN
Este caso nos llevó a la revisión de tres puntos y de su
interrelación:
Psoriasis y afectación renal
La psoriasis es una enfermedad principalmente dermatológica, con repercusión sistémica1. Se caracteriza por la infiltración cutánea de células T activadas y la proliferación de queratinocitos, células dendríticas y células de Langerhans, que
tiene como consecuencia una alta concentración de TNF-α en
las lesiones psoriásicas2. La disminución de la concentración
de TNF-α intralesional y sanguínea por medio de agentes bloqueantes de esta citocina se asocia con mejoría clínica de esta
enfermedad3.
La mayoría de las revisiones concluyen que el compromiso
renal en la psoriasis es infrecuente, y podría relacionarse con
afectación directa en forma de glomerulonefritis (principalmente GNM y nefropatía IgA), microalbuminuria o amiloidosis secundaria (en la literatura hay comunicados unos
20 casos de amiloidosis asociada1); o ser atribuible al tratamiento de la psoriasis con ciclosporina, metotrexate o ésteres
de ácido fumárico1,2,4-9. En un artículo con 109 pacientes con
psoriasis frente a 178 controles, se objetivó que los primeros
tenían significativamente más albuminuria y peor aclaraNefrologia 2012;32(2):228-32
casos clínicos
miento de creatinina (110 vs. 109 ml/min) medido con la fórmula de Cockcroft-Gault. Sin embargo, el diseño y la discusión de este trabajo son muy cuestionables; entre otras cosas,
los valores de creatinina sérica no presentan diferencias significativas entre sí10.
Según Zachariae, biopsias renales practicadas de forma incidental a psoriásicos eran normales4.
Con respecto a la función tubular, basándose en los niveles de
beta 2-microglobulina en orina, estos pacientes mostraban niveles en el límite alto de la normalidad en dos estudios, por lo que
se concluye que la función tubular está indemne en la psoriasis11,12.
En la serie de Szepietowki, la única anomalía renal que se detecta es microalbuminuria, presente en el 22% de los casos y en
el 42% de los que tienen lesiones cutáneas severas13. Estos datos
se podrían homologar con los recientes hallazgos publicados por
Dervisoglu, que observa un 24% de pacientes con microalbuminuria en los que encuentra una correlación entre la proteinuria y
el índice de actividad psoriásica14. Cecchi demostró la presencia
de microalbuminuria significativa (valores > 20 µg/min) en
32 enfermos psoriásicos frente a un grupo control, correlacionándose con la extensión de las lesiones cutáneas15.
Hay varios casos descritos de nefropatía IgA asociada a psoriasis7,16. El 50% de los pacientes con psoriasis tienen niveles
elevados de IgA17. Sin embargo, a la luz de los nuevos hallazgos sobre esta nefropatía, deberían intervenir otros factores
para que se produzca daño glomerular.
Sakemi et al. describieron un caso similar al nuestro con
GNM y síndrome nefrótico, que posteriormente desarrolló un
cuadro de psoriasis. Dichos autores proponen la posibilidad
de que el mecanismo inmunológico que asocia el lupus eritematoso sistémico (LES) o la artritis reumatoide con la GNM
secundaria sea el mismo que en la psoriasis18.
Actualmente existen varios enfoques sobre la patogenia de la
GNM. Uno de ellos postula que se produciría por inmunocomplejos (formados por IgG1 e IgG4 contra antígenos en el
lado epitelial de la membrana basal glomerular y en los podocitos, asociados al complemento) que alterarían la permeabilidad de la barrera de filtración. En este daño contribuye la
inmunidad celular con expresión incrementada de TNF-α en
el glomérulo19-21 y altos niveles de TNF-α circulante22,23. Por
este motivo, la inhibición de esta citocina se planteó como un
objetivo terapéutico en esa patología20.
El rol del factor de necrosis tumoral alfa
El TNF-α es una citocina producida por muchas células con
actividad inmunológica en respuesta a la inflamación24. Es la
principal citocina proinflamatoria, aunque hay evidencia de
que es también un inmunomodulador25,26.
229
casos clínicos
14
4
3
2
1
0
Abr-03 Oct-03 Nov-03 Dic-03 Mar-04 Jun-04 Ene-05 Dic-06 May-07 Oct-07 Oct-08 Oct-09 Ene-10 Jul-10 Dic-10
Etanercept
Prednisona
Psoriasis
Biopsia
Enalipril + candesartán
Figura 1. Resumen de la evolución del caso expuesto y el tratamiento recibido.
El etanercept es un dímero formado por el receptor del factor
de necrosis tumoral asociado a la porción Fc de la IgG1. Esta
proteína recombinante humana inhibe competitivamente la
unión del TNF-α a sus receptores TNFR1 (55 kDa) y TNFR2
(75 kDa)3,20.
El etanercept ha demostrado eficacia en el tratamiento
de la psoriasis, la artritis reumatoide y la artritis juvenil
idiopática 3,27,28.
Sin embargo, debido a sus complejas interacciones con otros
actores del sistema inmune, se ha observado que puede estimular la autoinmunidad. Esto se puso en evidencia en los casos publicados de aparición de nuevas patologías autoinmunes durante el tratamiento con este agente, como vasculitis
ANCA positivas26 y síndromes lupus like29-33. En el LES se observó un papel importante del TNF-α en la producción de autoanticuerpos, ya que tiene diferentes efectos (y a veces contrapuestos) sobre linfocitos B, células dendríticas, linfocitos
T y en el proceso de apoptosis. Estos efectos complejos ex230
plicarían la producción de anticuerpos antinucleares (antiADN, anti-ADNsd) y anticardiolipina que se observa durante el tratamiento con anti TNF-α26.
Pese a la importancia del TNF-α en la patogenia de la GNM
ya mencionada, su inhibición con etanercept demostró una
disminución del TNFR1 sin ninguna mejoría clínica significativa en un estudio piloto de Lionaki et al.20. Los autores concluyen que dicha ineficacia pudo ser producida por una insuficiente inhibición del TNF-α, provocada principalmente por
una farmacocinética desconocida en el síndrome nefrótico20,34.
C1q y daño renal
Algo llamativo en nuestro caso es la presencia de depósitos
intensos de C1q en los glomérulos.
El C1q es un factor del complemento muy importante para iniciar la activación de la vía clásica. Al unirse la porción Fc de
Nefrologia 2012;32(2):228-32
casos clínicos
los inmunocomplejos (principalmente IgG e IgM) con el
C1q, se produce un cambio conformacional de la molécula
que divide C4 y C2 en sus subfracciones, que, entre otras
funciones, estimula la fagocitosis y aumenta la producción
de citocinas (TNF-α e IFN-γ)35. A diferencia de la mayoría
de las proteínas del complemento, es sintetizada por las células presentadoras de antígenos en vez del hepatocito36.
dad del complemento como amplificador del daño glomerular.
Los mecanismos por los que se encuentra C1q en las biopsias renales serían: 1) que vaya unido a la porción Fc de
las Ig implantadas o de inmunocomplejos circulantes; 2)
restos apoptóticos podrían captar C1q facilitando su aclaramiento; 3) el C1q podría unirse a la proteína C reactiva,
amiloide o Ig atrapadas en el glomérulo; 4) unión directa
del C1q en forma específica con células del parénquima
renal; 5) atrapamiento pasivo, y 6) reacción cruzada con
antígenos similares al C1q. De este modo se explica que
cada vez que estamos frente a una nefropatía con intervención de la vía clásica del complemento se puedan observar depósitos de C1q en la biopsia35.
Sólo cuando los depósitos de C1q son predominantes en la
biopsia renal se podría plantear el diagnóstico de nefropatía C1q, con sustratos histológicos tan variables que abarcan desde lesiones proliferativas diversas hasta nefropatías
membranosas37,38.
Se ha publicado en la literatura la presencia de estos depósitos en la nefropatía IgM, el LES34,35, en la glomerulopatía
del trasplante35,36,39-43, así como en muchas otras entidades
tan diferentes como nefroangiesclerosis, nefropatías tubulointersticiales e incluso en dos riñones de donante sin ninguna alteración clínico-analítica (hasta un 19,4% en la serie de biopsias de Vizjak et al.37).
CONCLUSIONES
Por su desarrollo, nuestro caso plantea una posible relación entre daño renal y psoriasis, dada la evolución clínica, como una
forma de GNM secundaria, que entra en remisión completa al
mismo tiempo que la enfermedad cutánea y reaparece la proteinuria cuando se detectan nuevamente lesiones psoriásicas en la
piel. No se puede excluir la participación de la suspensión de los
inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona en la reaparición de la proteinuria. Además, no es descartable una remisión
espontánea de una forma idiopática de GNM. Dada la presencia
de C1q también podría tratarse de una forma asociada a LES,
pero no cumple criterios clínicos ni analíticos de dicha enfermedad sistémica en 9 años de seguimiento, sabiendo que la nefropatía membranosa puede preceder al LES en años. El diagnóstico de nefropatía C1q es improbable en nuestro caso, al no ser
estos depósitos dominantes en la inmunofluorescencia.
Consideramos también la posibilidad de que los depósitos de C1q en esta biopsia sean un testigo de la activiNefrologia 2012;32(2):228-32
No se han descrito hasta ahora beneficios terapéuticos directos del etanercept en las GNM, por lo que en este caso podría
haber actuado a través del control de la enfermedad primaria.
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Enviado a Revisar: 16 Ago. 2011 | Aceptado el: 27 Nov. 2011
232
Nefrologia 2012;32(2):228-32
casos clínicos
Infarto renal en paciente con aneurisma
ventricular antiguo
Borja Quiroga, Alba Santos, Úrsula Verdalles, Javier Reque, Soledad García de Vinuesa,
Marian Goicoechea, Ana Pérez de José, Nicolás Macías, José Luño
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
Nefrologia 2012;32(2):233-4
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Feb.11377
El infarto renal es una patología poco frecuente que pasa inadvertida en muchas ocasiones por la inespecificidad de sus síntomas y sus datos analíticos1. Las causas más frecuentes son
los fenómenos embólicos (por fibrilación auricular, tromboembolismo tras infarto agudo de miocardio o desprendimiento de
una placa de ateroma)2, aunque también puede ser secundario
a trombosis3 o disección de la arteria renal4. La clínica típica
se caracteriza por cuadro de náuseas, vómitos y dolor abdominal incoercible, aunque puede transcurrir de manera asintomática5. Los aneurismas ventriculares son una complicación en el
30% de los infartos anteriores de miocardio y conllevan numerosas complicaciones, como taquicardias sostenidas ventriculares, embolismos arteriales o fallo cardíaco6,7.
Presentamos el caso de un paciente con un infarto renal secundario a un aneurisma ventricular por un infarto de miocardio antiguo.
3,8 mmol/l, alanina-aminotranferasa, 66 UI/l; aspartatotransaminasa, 97 UI/l; bilirrubina, 0,9 mg/dl, gammaglutamil-transferasa, 28 UI/l; fosfatasa alcalina, 43 UI/l; lactatodeshidrogenasa (LDH), 2124 UI/l; creatina-cinasa, 1210 UI/l:
proteína C reactiva, 1,1 mg/dl. El sistemático de orina presentaba únicamente 5-10 leucocitos por campo.
En el electrocardiograma realizado presenta ritmo sinusal con
numerosas extrasístoles ventriculares y auriculares. Se realiza en
Urgencias una ecografía abdominal en la que se concluye que
presenta riñones sin alteraciones significativas y en la que no se
evidencian alteraciones inflamatorias en fosa ilíaca derecha.
Ante el intenso dolor y la elevación de LDH, se decide solicitar una tomografía computarizada que evidencia un extenso
infarto renal derecho con un defecto de repleción en la arteria
renal principal, justo proximal a su trifurcación (figura 1).
Se trata de un paciente de 61 años que acude a Urgencias por
dolor intenso en fosa renal derecha de 5 horas de evolución.
Entre sus antecedentes personales destacan hipertensión arterial esencial, dislipemia e infarto agudo de miocardio en 1997
tratado con stent en coronaria derecha. Se encontraba en tratamiento con ácido acetilsalicílico, nitroglicerina, simvastatina y diltiazem. En la exploración física presentaba presión arterial de 143/94 mmHg, frecuencia cardíaca de 84 latidos por
minuto y estaba afebril. Refería dolor en fosa renal derecha
intenso, sin otras alteraciones.
Se decide ingresar al paciente e iniciar anticoagulación sistémica con heparina sódica.
En la analítica obtenida en Urgencias destacan los siguientes parámetros: hemoglobina, 13,5 g/dl; leucocitos,
14.300/µl; plaquetas, 201.000/µl; creatinina, 1,17 mg/dl
(basal 1 mg/dl); urea, 42 mg/dl; sodio, 136 mmol/l; potasio,
Durante los días sucesivos, el paciente sufre un deterioro
de la función renal hasta alcanzar 1,6 mg/dl, cifra en la que
se estabiliza.
Correspondencia: Borja Quiroga Gili
Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Doctor Esquerdo, 46. 28007 Madrid.
[email protected]
En el ecocardiograma realizado al día siguiente al ingreso, se
objetiva aquinesia de septoinferior, cara inferior y del tercio
distal de todas las caras, con aneurisma de los tercios distales
de caras anterior y lateral; fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 35%; insuficiencia mitral ligera-moderada;
insuficiencia tricúspide ligera (figura 2). En el Holter se confirma la existencia de numerosas extrasístoles ventriculares.
El interés del caso reside en que los efectos tromboembólicos tras un infarto cardíaco por un trombo ventricular izquierdo suelen ser una complicación precoz (primeros cuatro meses)8, a diferencia del de nuestro paciente, que ocurrió 15 años
después. Asimismo, en el 80% de los casos, los aneurismas
ventriculares izquierdos obedecen a un infarto en la arteria
233
casos clínicos
Borja Quiroga et al. Infarto renal en paciente con aneurisma ventricular antiguo
Figura 1. Diferentes proyecciones del infarto renal derecho en la tomografía computarizada.
coronaria descendente anterior9, situación diferente de la de
nuestro paciente, quien tenía obstruida la coronaria derecha.
En el momento actual se está valorando la implantación de
un desfibrilador al paciente.
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Enviado a Revisar: 4 Feb. 2012 | Aceptado el: 5 Feb. 2012
234
Nefrologia 2012;32(2):233-4
controversias
en nefrología
Captores de fósforo.
¿El precio determina la elección?: Sí
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander
Nefrologia 2012;32(2):235-9
Me invita la Sociedad Española de Nefrología a participar en
una controversia respecto a los captores de fósforo defendiendo que, en la prescripción de un captor de fósforo, el precio
sí determina la elección, frente a la Dra. Elvira Fernández,
cuya posición es la opuesta. Ante todo, he de manifestar que
me encuentro relativamente cómodo, ya que tengo la firme
convicción de lo importante que resulta el precio a la hora de
prescribir un captor de fósforo.
Lo primero que hemos de considerar es la actual situación
de la economía europea y, especialmente, española. La
sostenibilidad del sistema sanitario español está en riesgo. Vivimos tiempos delicados en los que tendremos que
decidir cómo será nuestro futuro, pues está claro que muchas cosas ya no volverán a ser como antes. Ingresamos
menos de lo que gastamos, y tanto los mercados como las
instituciones internacionales se muestran remisos a financiar nuestros déficits crónicos. Por tanto, tocan recortes,
y el sistema sanitario al completo se resiente1. Es evidente que los nefrólogos, que somos quienes fundamentalmente prescribimos estos compuestos para controlar la hiperfosforemia, no sólo ejercemos de médicos, sino
también de gestores clínicos, y que nuestras decisiones
pueden desequilibrar las prestaciones sanitarias que el sistema ofrece a la sociedad. De ahí la importancia de este
debate.
¿ES NECESARIO CONTROLAR EL FÓSFORO?
Block et al.2 estudiaron 40.538 pacientes en hemodiálisis y
encontraron una asociación entre las cifras de fósforo superiores a 5 mg/dl y el aumento en el riesgo relativo de muerte.
Estos hallazgos fueron igualmente corroborados en una base
de datos europea (ARO) que examinaba 7970 pacientes en
hemodiálisis pertenecientes a 172 Unidades de Diálisis de
11 países europeos3. Por lo tanto, está claro que el fósforo elevado se asocia con mortalidad. Hemos de considerar, no obstante, que no existe ningún estudio que demuestre que la reducción del fósforo en pacientes en diálisis se asocie a una
disminución en el riesgo relativo de muerte. En este momento, una de las más importantes recomendaciones de todas las
guías clínicas es que debemos mantener los niveles de fósforo por debajo de 5 mg/dl.
¿PUEDE CONTROLARSE EL FÓSFORO SIN COSTO
ADICIONAL?
Las posibilidades de controlar el fósforo con dietas son ciertamente muy pequeñas en pacientes en diálisis, salvo que la
ingesta de productos con alto contenido en fósforo, como los
lácteos, sea exagerada. Una prolongación de la duración de
la diálisis se ha seguido de un excelente control de la fosforemia, y en aquellas diálisis nocturnas de larga duración se
ha observado control del fósforo sérico con reducción prácticamente total de captores4. Es evidente que la mayor parte de
nuestra población no puede acceder a esta técnica; por consiguiente, debemos utilizar quelantes o captores del fósforo
para impedir su absorción.
El captor ideal de fósforo debe reunir una serie de condiciones: ser eficaz, mínima absorción, mínimos efectos secundarios, reducir el número de pastillas y bajo costo. Ninguno de
los captores actuales reúne todas estas condiciones. En la tabla 1 pueden observarse los diferentes tipos de captores de
fósforo de los que disponemos en la actualidad.
¿HAY DIFERENCIAS DE EFICACIA ENTRE LOS
QUELANTES?
Correspondencia: Ángel LM de Francisco
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.
[email protected]
Todos los estudios demuestran que todos los captores de fósforo, en dosis adecuadas, reducen el fósforo sérico y, por consiguiente, su potencia es comparable. Si observamos los es235
controversias en nefrología
Tabla 1. Captores de fósforo de uso en el momento actual
1) Quelantes cálcicos
Carbonato cálcico
Acetato cálcico (Royen®)
Carbonato de magnesio + acetato cálcico (Osvaren®)
2) Quelantes metálicos
Aluminio
Lantano (Fosrenol®)
3) Quelantes no cálcicos y no metálicos
Sevelamer: clorhidrato (Renagel®)
Carbonato (Renvela®)
tudios comparativos que incluyen componentes cálcicos, lantano, sevelamer y carbonato de magnesio con acetato cálcico, observaremos que la reducción media a las cuatro semanas está en alrededor de 2 mg/dl en todos los estudios, sin que
se encuentren diferencias entre ellos cuando el paciente sigue
correctamente el tratamiento5-8.
¿HAY VENTAJAS DE UNOS SOBRE OTROS EN
CUANTO A MORBIMORTALIDAD?
En cuanto a morbimortalidad, solamente hay un estudio
(DCOR)9 con la potencia suficiente para poder estudiar este
aspecto, y en él se comparan pacientes que reciben sevelamer
con pacientes que reciben captores cálcicos. Este estudio incluye 2103 pacientes que se encontraban en diálisis y que fueron asignados a recibir un tratamiento bien con sevelamer
CIH o bien con calcio (70% acetato cálcico y 30% carbonato
de calcio). El análisis primario reveló que no había ninguna
diferencia significativa en la mortalidad entre los dos grupos,
si bien en el análisis secundario se encontraron algunas diferencias en pacientes mayores de 65 años que recibían sevelamer.
La mayoría de los estudios aleatorizados presentan limitaciones metodológicas importantes: faltan datos, no son doble
ciegos y hay una pérdida de seguimiento que incluso excede
el 50% en los más importantes. Asimismo, también la mayoría de ellos no tienen un brazo de control. No obstante, hay
que considerar que, en los pocos ensayos controlados con placebo que han sido descritos hasta el momento, se ha observado que, con cualquiera de los quelantes que los pacientes reciban, existe una reducción en los niveles de fósforo sérico,
como hemos comentado previamente.
En una reciente colaboración Cochrane10 que incluye 60 estudios con 7631 participantes, se concluye que el sevelamer
y el carbonato de lantano no son superiores a las sales de cal236
Ángel LM de Francisco. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio?
cio para el control de los niveles de fósforo en pacientes en
diálisis y que no se conoce su impacto en la morbimortalidad.
Sin embargo, también se observa que la ventaja de estos productos sin calcio es una reducción en el porcentaje de hipercalcemia. En este sentido, hay que reconocer que los estudios
realizados con componentes cálcicos han cambiado en los últimos años. Desde los estudios iniciales11-12 con una ingesta de
calcio elemental de 2-3,5 g/día, se ha producido una disminución de forma muy significativa de la ingesta diaria de calcio elemental que proviene de los quelantes cálcicos. En
nuestro estudio prospectivo aleatorizado, en el que se comparaba carbonato de magnesio más acetato cálcico con sevelamer CIH, la máxima cantidad de calcio ingerida no superaba los 750 mg de calcio elemental al día8. No hubo elevación
del calcio iónico ni diferencias en los episodios de hipercalcemia. Recordemos que las K/DOQUI13 aconsejan una ingesta de calcio elemental proveniente de los quelantes cálcicos
no superior a 1500 mg/día.
¿SON LOS QUELANTES CÁLCICOS RESPONSABLES
DE LA CALCIFICACIÓN VASCULAR?
Kalpakian et al.14 analizaron los estudios realizados entre los
años 2002 y 2005 en pacientes en hemodiálisis y observaron
que la mayoría de los pacientes (entre el 53 y el 92%) exhibían una detectable calcificación de la arteria coronaria. Es
evidente que este alto porcentaje de calcificación no necesariamente está ligado a la ingesta de quelantes cálcicos, sino
que en la calcificación vascular, si bien es cierto que la elevación de calcio y fósforo sérico se correlacionan altamente
con ella, hay otra serie de factores muy importantes, como:
1) pérdida de inhibidores de la calcificación; 2) inducción de
formación de hueso por una alterada diferenciación de las fibras del músculo liso; 3) formación de complejos circulantes,
que son núcleos de calcificación derivados de un hueso en
continua remodelación; 4) muerte celular que produce liberación de cuerpos apoptóticos o detritus necróticos que pueden
nuclear la apatita en sitios de lesión15.
Pero no solamente los factores anteriores pueden ser responsables de la calcificación vascular, sino también la edad, el
tiempo en diálisis, la raza, la existencia de diabetes mellitus
o factores más modificables, como los niveles altos de vitamina D, la dislipidemia, la hipertensión, el consumo de alcohol y de tabaco, etc. Por tanto, el problema de la calcificación
vascular asociado a la ingesta de productos cálcicos quelantes del fósforo, que últimamente aportan una cantidad muy
escasa de calcio elemental, y los paradigmas anticalcémicos
promocionados por la industria de los captores no cálcicos
han de ser revisados en el escenario de la medicina basada en
la evidencia. Como ejemplo de la implicación de factores distintos a la ingesta de calcio tenemos el estudio CARE 2. En
él se compara sevelamer con acetato cálcico más atorvastatina, manteniendo los niveles de lipoproteínas de baja densidad por debajo de 70 mg/dl en ambos grupos. No se observó
Nefrologia 2012;32(2):235-9
ninguna diferencia en este estudio aleatorizado de 203 pacientes en hemodiálisis en cuanto a la prevención de las calcificaciones coronarias arteriales apuntando el efecto importante de la hiperlipidemia en la génesis de la calcificación6.
EL GRAN OLVIDO: CALCIFICACIÓN VASCULAR
DURANTE LA HEMODIÁLISIS
En estudios realizados in vitro con aortas de rata16, se ha observado que, en un medio de fósforo alto, la elevación del calcio
induce calcificación vascular, y también se acentúa cuando el
medio se alcaliniza. ¿Recuerda usted en qué momento el paciente en diálisis está incrementando su calcio iónico, alcalinizando su sangre y con elevación del fósforo sérico? Observe la
tabla 2, que recoge los resultados de 12 pacientes en nuestra
Unidad de Hemodiálisis en Santander dializados contra un baño
de calcio de 1,25 mmol/l y bicarbonato de 35 mmol/l. Basalmente, antes de iniciar la diálisis, la media de calcio iónico es
de 1,01, con un pH de 7,36 y un fósforo de 5,8. A medida que
va transcurriendo la diálisis, va ascendiendo el calcio iónico
hasta alcanzar al final de ésta 1,29 mmol/l; el pH pasa de 7,36 a
7,58, mientras que el fósforo, que se inició en 5,8 mg/dl, desciende a lo largo de la sesión. Pero durante la primera mitad de
la sesión de hemodiálisis, hasta que el fósforo desciende, el paciente está reproduciendo exactamente lo que en los estudios in
vitro antes comentados produce una calcificación vascular, de
manera que deberíamos atender algo mejor a estos cambios minerales durante la diálisis antes de responsabilizar a los actuales quelantes cálcicos de la calcificación vascular de nuestros
pacientes.
CALCIFICACIÓN VASCULAR Y MAGNESIO
Existe una evidencia clínica de que aquellos pacientes en diálisis con el magnesio más elevado, en comparación con los
que lo tienen menos elevado, presentan una disminución de
las calcificaciones vasculares, del grosor de la íntima-media,
de la calcificación mitral y de la progresión de la calcificación arterial17. Ishimura18, durante el estudio de 390 pacientes
no diabéticos en hemodiálisis, con métodos radiológicos limitados, encontró que el magnesio sérico fue significativamente inferior en aquellos que presentaban calcificación vascular respecto a los que no la presentaban.
Trabajos recientes aún no publicados de Rodríguez et al., realizados en Córdoba y presentados en la reunión de la ERAEDTA en Praga en junio de 201119, demuestran el efecto protector del magnesio en la calcificación vascular utilizando
anillos aórticos. Las conclusiones de los estudios de esta unidad de investigación demuestran que el magnesio no solamente disminuye la calcificación vascular, sino que también
favorece su regresión. En el futuro veremos la importancia
de este captor de fósforo asociado a acetato cálcico y sus
efectos sobre la calcificación vascular, que, por lo que apuntan estos estudios y las observaciones clínicas antes mencionadas, son realmente prometedores.
¿HAY DIFERENCIA DE EFECTOS SECUNDARIOS
ENTRE LOS CAPTORES DE FÓSFORO?
No parecen observarse diferencias entre los diferentes compuestos, si bien el sevelamer induce mayor cantidad de problemas
gastrointestinales. La incidencia de hipercalcemia es del 13% con
sevelamer , del 6% con lantano, del 10% en aquellos que reciben
carbonato cálcico y acetato cálcico y del 8% en aquellos que reciben acetato cálcico con carbonato de magnesio8,20,21.
¿HAY DIFERENCIA DE PRECIOS ENTRE LOS
CAPTORES DE FÓSFORO?
Considerando el máximo número de pastillas que puede recibir un paciente cada día, los costes de tratar con hidróxido de aluminio (reservado exclusivamente para rescate de
pacientes con hiperfosfatemia no controlada durante un período limitado de tiempo) son de 51 € al año. El resto de
los costos serían: carbonato de calcio, 61 €/año; acetato
cálcico, 219 €/año; acetato cálcico y carbonato de magnesio, 411 €/año, carbonato de lantano, 2178 €/año, y sevelamer , 2512 €/año.
Supongamos que, de 25.000 pacientes en hemodiálisis en España, 20.000 necesitaran quelantes del fósforo, y que todos
ellos fueran tratados exclusivamente con uno de estos fármacos. Se trata, por supuesto, de una situación virtual, absolutamente inexistente, pero aun así observe en la tabla 3 cuál
sería el costo anual exacto en euros para tratar a estos pacientes. Insisto en que es una situación del todo virtual, pero re-
Tabla 2. Valor medio en 12 pacientes en nuestra Unidad de Hemodiálisis dializados contra un baño de calcio de
1,25 mmol/l y bicarbonato de 35 mmol/l
Calcio iónico
Bicarbonato
pH
Fósforo
Nefrologia 2012;32(2):235-9
Basal
1,01
22
7,36
5,8
15 min
1,05
24
7,38
5,4
30 min
1,10
25
7,40
5,2
60 min
1,16
26
7,45
3,4
240 min
1,22
29
7,58
3,0
237
Tabla 3. Costo anual de tratamiento de 20.000 pacientes
en hemodiálisis considerando, de una forma virtual, que
todos recibieran un único tratamiento
4. A falta de estudios más precisos y amplios, los datos conocidos hasta el momento apuntan a que el magnesio previene y reduce la calcificación vascular.
1.020.000 €
1.220.000 €
4.380.000 €
8.220.000 €
43.560.000 €
50.240.000 €
5. No se ha estudiado adecuadamente el problema de la calcificación vascular inducida durante las primeras horas de
diálisis.
Hidróxido de aluminio
Carbonato cálcico
Acetato cálcico
Carbonato de magnesio y acetato cálcico
Lantano
Sevelamer
fleja adecuadamente la importancia del componente económico en la decisión del nefrólogo.
Es decir, el precio de los captores de fósforo sí determina
la elección.
El autor declara que no tiene conflictos de interés potenciales
relacionados con los contenidos de este artículo.
¿SEVELAMER Y LANTANO DEBEN RECOMENDARSE
COMO TERAPIA INICIAL?
La reciente revisión Cockhrane10 y el artículo de Tonelli en
New England Journal of Medicine20 consideran que los agentes cálcicos deben ser los elegidos en primera instancia, debido a que son los más baratos, los mejor tolerados y no inferiores a sevelamer y lantano. Por consiguiente, en ausencia
de un beneficio clínico probado, el sevelamer y el lantano no
pueden recomendarse como terapia inicial.
RECOMENDACIONES
Considerando todo lo anterior y ante un paciente con hiperfosforemia, toda vez que se revisa la dieta y la eficacia dialítica, la actitud que aconsejamos es la siguiente:
1) Primera elección: acetato cálcico más carbonato de magnesio (siempre que el magnesio sea inferior a 3,5 mg/dl)
o acetato cálcico.
2) Sevelamer o lantano sólo en las siguientes circunstancias:
- Paratohormona inferior a 120 pg/ml.
- Calcio mayor de 10,2 mg/dl.
- Asociado a productos cálcicos por ausencia de control
del fósforo.
CONCLUSIONES
1. Se impone un ejercicio de reflexión de coste-efectividad
sobre las prescripciones para proteger el Sistema Nacional de Salud.
2. No hay diferencia entre los captores de fósforo en cuanto
a potencia, efectos secundarios ni morbimortalidad, pero
sí en cuanto al coste.
3. Se ha reducido enormemente el aporte de calcio (por debajo de los límites superiores aconsejados por las guías)
de los factores cálcicos más modernos.
238
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Enviado a Revisar: 29 Dic. 2011 | Aceptado el: 29 Dic. 2011
Nefrologia 2012;32(2):235-9
239
controversias
en nefrología
Captores de fósforo.
¿El precio determina la elección?: No
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Universidad de Lleida. Institut de Recerca Biomèdica de Lleida
(IRBLLEIDA). Lleida
Nefrologia 2012;32(2):240-4
La controversia a la que alude el título surge como consecuencia de diferencias sustanciales en el precio entre dos familias de este tipo de fármacos: los que contienen calcio en
su composición (precios más bajos) y aquellos libres de calcio (precios más elevados). En adelante, denominaremos a
los captores de fósforo con contenido cálcico «captores con
calcio», y a los libres de calcio, «captores sin calcio».
Defiendo la opinión de que el precio no debe determinar la
elección del fármaco, en este caso el captor de fósforo, por
parte del médico. Las líneas argumentales que sustentan mi
postura son:
1. El concepto de valor del medicamento debe sustituir al de
precio.
2. Los captores de fósforo libres de calcio tienen valor añadido en salud.
3. El papel del médico debe centrarse en obtener el máximo
beneficio para el paciente.
EL CONCEPTO DE VALOR DEL MEDICAMENTO DEBE
SUSTITUIR AL DE PRECIO
Existe un complejo entramado de organismos y comisiones
oficiales, sustentados por un marco legislativo bien definido,
para determinar el precio de un medicamento1. Las competencias de estos organismos abarcan diferentes niveles territoriales: a nivel europeo, la European Medicines Agency,
con sede en Londres, que tiene potestad para autorizar la comercialización de un fármaco en cualquier país de la Unión
Europea; a nivel estatal, la Comisión Interministerial de Pre-
Correspondencia: Elvira Fernández Giráldez
Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Universidad de Lleida.
Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLLEIDA). Lleida.
[email protected]
240
cios del Medicamento (Ministerio de Economía y Hacienda
y Ministerio de Industria, Turismo y Comercio), la Agencia
Española del Medicamento y Productos Sanitarios (elabora
el informe de utilidad terapéutica), el Ministerio de Sanidad
y Consumo (decide la financiación por el Sistema Nacional
de Salud); a nivel de Comunidades Autónomas (CC AA),
existen organismos propios que tienen también potestad en
esta regulación. Por último, para evitar desigualdades, el
Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud ejerce
un papel de árbitro entre las diferentes CC AA. Paralelamente, se ha creado también un Comité Mixto de Evaluación de
Nuevos Medicamentos integrado por algunas CC AA: Cataluña, Andalucía, País Vasco y Aragón.
Esta complejidad organizativa obedece a la necesidad de alcanzar un precio que refleje el equilibrio entre diferentes intereses: a) los industriales, que pretenden un beneficio económico para la empresa que incluya el margen suficiente para
la inversión en I+D; b) los de la sanidad pública, que debe,
de manera urgente, controlar la factura farmacéutica, y c) los
del médico, que debe buscar el beneficio en salud de nuevos
medicamentos.
Sin embargo, el concepto precio es un concepto obsoleto, y
la mirada simplista al precio nos puede conducir a utilizar fármacos de bajo precio ineficaces o a no utilizar fármacos eficaces de alto precio. Por ello, es lógico preguntarse si un fármaco determinado vale lo que cuesta, es decir, si la sociedad
está dispuesta a pagar ese precio por el beneficio en salud que
proporciona.
Por tanto, las agencias y los organismos implicados deben fijar el precio ajustado al valor añadido del medicamento.
Este proceso es laborioso, requiere conocimientos específicos y por ello deben realizarlo profesionales expertos. Merece la pena detenerse en conocer cuál es la caja de herramientas que permite ensamblar los conceptos de precio y valor.
En el primer estadio se valora la «utilidad terapéutica» (eficacia y seguridad), mediante ensayos frente a placebo, que
conduce a la autorización de la comercialización. En el segundo estadio se analiza el «valor terapéutico añadido» (va-
Elvira Fernández-Giráldez. Captores de fósforo. ¿Elección por el precio?
lor incremental frente a fármacos que ya están en el mercado), mediante ensayos «head to head», que comparan el fármaco que hay que valorar con otros tratamientos ya disponibles; conduce a la autorización de la financiación pública. El
último paso es establecer el «valor social» (lo que la sociedad está dispuesta a pagar). Varía entre países y establece una
cuantía por año de vida ajustado a la calidad de vida (AVAC),
que se toma como umbral que no debería ser traspasado. En
nuestro país, se considera que un tratamiento es eficiente
cuando su ratio coste-efectividad se encuentra por debajo del
umbral de 30.000 € por AVAC2.
Llama la atención la variabilidad entre países. En Inglaterra, donde la agencia NICE (The National Institute for
Health and Clinical Excellence) ha sido referencia en este
modelo, se han creado desigualdades que han llevado a
plantear al Gobierno británico introducir, para 2014, un nuevo sistema de fijación de precio de los medicamentos basado en su valor (value-based system)3.
Estos procedimientos, llevados a cabo por profesionales especializados, deberían proporcionar al médico la seguridad de
prescribir cualquier fármaco disponible en el mercado buscando de manera exclusiva el beneficio en salud. Sin embargo, se
pide al médico que tome una decisión basada en el precio con
argumentos economicistas y en ocasiones demagógicos. La
corresponsabilidad en el gasto farmacéutico no significa anteponer el precio al beneficio en salud, sino adoptar una postura
activa en la búsqueda del valor añadido de manera independiente de los intereses de la industria.
LOS CAPTORES SIN CALCIO TIENEN VALOR
AÑADIDO EN SALUD
a) No contribuyen a la nociva sobrecarga de calcio en la enfermedad renal crónica (ERC).
b) Enlentecen la progresión de la calcificación vascular.
c) ¿Disminuyen la hospitalización y la mortalidad en mayores de 65 años?
d) Mayor papel en la prevención por la posibilidad de utilización en fases más precoces de ERC.
e) El sevelamer posee efectos pleiotrópicos beneficiosos.
No contribuyen a la nociva sobrecarga de calcio en
la ERC
Los captores con calcio disponibles en el mercado tienen diferente contenido cálcico y contribuyen de manera desigual, por
tanto, a la sobrecarga de calcio. Ateniéndome al cálculo realizado por Daugirdas et al.4, en el que se tiene en cuenta la canNefrologia 2012;32(2):240-4
tidad de calcio elemento necesaria por unidad de capacidad
quelante, el carbonato cálcico requiere 400 mg y le siguen el
acetato de calcio, que requiere 250 mg, y el OsvaRen® (acetato de calcio 435 mg/carbonato de magnesio 235 mg), que necesita 213 mg.
En la valoración del riesgo de provocar sobrecarga de calcio
debemos diferenciar dos contextos en el curso de la ERC: antes y después del inicio de diálisis o de perder la función renal.
La calciuria se reduce de manera progresiva a medida que disminuye la función renal. La sobrecarga de calcio que este hecho
provoca queda amortiguada por el descenso progresivo de los
niveles de calcitriol y, consecuentemente, por una disminución
de la absorción intestinal de calcio5. Por tanto, en esta etapa, la
administración de compuestos de calcio y/o de vitamina D en
cualquiera de sus formas magnifica el riesgo de sobrecarga cálcica en relación con la severidad de la insuficiencia renal.
En la etapa de diálisis, no existen pérdidas renales y nos debemos enfrentar a estudios de cinética que están sometidos a múltiples variables, como el grado de ultrafiltración y el contenido
de calcio del dializado. Remito a un riguroso estudio de Gotch
et al.6 que analiza diferentes supuestos e introduce el concepto
de adaptar la concentración de calcio del dializado en función
del tratamiento con vitamina D y del tipo de contenido de calcio de los captores de fósforo. Dejar de administrar vitamina
D para poder tratar con compuestos de calcio es una práctica
clínica no adecuada a la evidencia existente, ya que la vitamina D tiene efectos beneficiosos sobre la supervivencia. Debería priorizarse su administración y ajustar posteriormente los
ingresos de calcio (dializado y/u oral).
Cuando el calcio que entra en el organismo es superior al que
se pierde, el exceso debería depositarse en el hueso. Sin embargo, la capacidad amortiguadora del hueso como reservorio
de calcio desciende con la edad, llegando a ser prácticamente
nula en la edad adulta. Depende también de otras variables,
como los niveles de paratohormona (PTH). Niveles bajos se
acompañan de adinamia ósea y anulan su capacidad de absorción de calcio, y niveles elevados aumentan la reabsorción ósea
con paso de calcio desde el compartimento óseo al plasmático.
La pregunta que nos hacemos los clínicos es: ¿hasta dónde
podemos llegar con la administración de calcio? Desgraciadamente, no existe un marcador plasmático útil del grado de
sobrecarga de calcio, y nuestra decisión debe basarse en el
conocimiento de la fisiología para evitar utilizar los siguientes conceptos de manera equivocada:
-
El calcio plasmático no es un indicador del calcio
orgánico total. El calcio extracelular supone sólo el
0,1% del calcio total. Sin embargo, la mayoría de los
trabajos que defienden el uso de los compuestos de calcio
argumentan ausencia de efectos adversos basándose en el
número de episodios de hipercalcemia o niveles
241
plasmáticos de calcio. Transcribo un párrafo de la revisión
de Moe7 en el que argumenta su posición en contra de los
captores de fósforo con contenido cálcico: «Advocates of
calcium-based binders stop here and argue that calciumbased binders therefore ara toxic only in the setting of
hypercalcemia, but the nephrologist (and endocrinologist
and the physiologist) who understands the difference
between homeostasis and balance knows that there is more
to calcium than meets the eye on the laboratory reports».
-
El concepto de homeostasis del calcio no debe confundirse con el de balance de calcio. El balance en cualquier sistema es la diferencia entre ganancias y pérdidas.
La naturaleza ha diseñado un sistema que permite mantener un balance positivo mientras el hueso está creciendo,
alcanzando un pico de contenido óseo de calcio entre los
20 y los 30 años de edad. En la posmenopausia se inicia
en las mujeres un balance negativo. La homeostasis trata
de mantener el calcio plasmático en niveles normales sirviéndose de una compleja maquinaria de piezas interrelacionadas que lo regulan7.
Que la sobrecarga de calcio es nociva se ha demostrado en la
población general. El reciente metaanálisis realizado por Bolland et al.8 pone de manifiesto que aumenta el riesgo de infarto de miocardio en mujeres tratadas con suplementos de calcio. En pacientes con ERC, existen numerosos estudios. Son
resultados demostrativos del efecto nocivo de la sobrecarga de
calcio los publicados por Miller et al.9, en 107.200 pacientes
en hemodiálisis, en los que la media del calcio sérico durante
5 años aumenta el riesgo de mortalidad a partir de 10 mg/dl,
dentro de un rango de fósforo sérico de entre 3,5 y 5,5 mg/dl.
Enlentecen la progresión de la calcificación vascular
El primer estudio aleatorizado que comparaba la calcificación
coronaria y aórtica cuantificada, mediante tomografía axial
computarizada, entre sevelamer y compuestos de calcio fue
el Treat to Goal Study10, patrocinado por Genzyme, en el que
se demostró en arterias coronarias a las 26 y 52 semanas una
progresión significativamente inferior con el sevelamer (14
vs. 0% y 25 vs. 6%), respectivamente. Los resultados fueron
similares en la aorta. El estudio RIND11 en pacientes incidentes en hemodiálisis, aleatorizados a sevelamer o captores cálcicos, seguidos a los 6, 12 y 18 meses, también demuestra en
todos los intervalos que el incremento absoluto de la calcificación fue superior con compuestos de calcio.
Estos estudios dejaron la duda de si la menor progresión de
la calcificación vascular con sevelamer se debía a su efecto
beneficioso sobre el perfil lipídico. Con el patrocinio de Fresenius, se realiza un ensayo de «no inferioridad» (CARE-2
trial), en cuya declaración de conflictos de interés consta que
son coautores un empleado de Fresenius y un empleado de
Nabi Biopharmaceutical (que había comercializado Phos242
lo®)12. Se administra atorvastatina a ambos grupos para alcanzar un colesterol LDL inferior a 70 mg/dl. No existieron diferencias en la progresión de la calcificación coronaria, por
lo que se concluye que el efecto beneficioso del sevelamer es
probablemente debido su efecto hipolipemiante. El análisis
cuidadoso de los datos muestra importantes limitaciones: 1)
El porcentaje de pacientes tratados con estatinas (con mecanismo hipolipemiante diferente del sevelamer) fue superior
en pacientes tratados con captor de calcio (97 vs. 79%, respectivamente). 2) Existió una importante pérdida de seguimiento (42,7 y 30%, respectivamente). 3) La población estudiada presentaba mayores niveles de PTH, más fumadores y
diabéticos que en el Treat to Goal Study.
¿Disminuyen la hospitalización y la mortalidad?
Es lógico pensar que, si la elevada morbimortalidad cardiovascular en pacientes con ERC se debe, al menos en parte, a
la severidad y precocidad de la calcificación vascular que
presentan, el efecto sobre ésta debería trasladarse a una disminución de la morbimortalidad. Con este objetivo, y con el
patrocinio de Genzyme, se plantea el estudio DCOR, con un
diseño aleatorizado que compara sevelamer y compuestos de
calcio13. A pesar de alcanzarse un reclutamiento (1068 pacientes) y un número de eventos (580) que aseguraban el poder
estadístico necesario, no se pudo demostrar superioridad del
sevelamer sobre la supervivencia a los dos años. Sin embargo, el análisis estadístico mostró interacción significativa entre tratamiento y edad (p = 0,02), lo que permitió un subanálisis en pacientes de más de 65 años que demostró una
disminución de un 23% en la mortalidad en los pacientes tratados con sevelamer.
St Peter et al.14 realizan un subanálisis de los datos del DCOR,
con un seguimiento basado en los datos de las historias clínicas de los Centros Medicare y Medicaid Services (no en visitas de seguimiento). Aunque los pacientes se agrupan por intención de tratar, y puede haber cambios de pacientes entre
grupos, el mayor tiempo de seguimiento permitió recoger 857
muertes frente a las 442 del DCOR. A pesar de ello, no se
observaron diferencias en la supervivencia entre grupos. Se observó también interacción entre tratamiento y edad (p = 0,01),
pero después de ajustar por otras variables el valor de la p no alcanzó la significación estadística (p = 0,06) y, por tanto, no se
realizó el subanálisis por edad. Es interesante señalar como
partiendo de los mismos datos, por diferencias mínimas en el
valor del p, pueden alcanzarse conclusiones diferentes con
enormes implicaciones en la práctica clínica. Un resultado de
interés en este estudio fue una frecuencia de hospitalizaciones
(10%) y de duración de la hospitalización (12%) inferior en los
pacientes tratados con sevelamer, lo que debe tenerse en consideración en los estudios de coste-eficacia15.
Sin embargo, un análisis post-hoc del estudio RIND16 sí logra demostrar superioridad en supervivencia para el sevelamer
Nefrologia 2012;32(2):240-4
(11 vs. 23 muertes) en pacientes incidentes en hemodiálisis seguidos durante 44 meses y con sólo dos pacientes perdidos para
seguimiento.
También encuentran beneficios en la supervivencia en pacientes mayores de 65 años, de manera similar al DCOR, en un estudio prospectivo y aleatorizado en 1354 pacientes, en los que
se utiliza como captor sin calcio el carbonato de lantano17.
Mayor papel en la prevención por la posibilidad de
utilización en fases más precoces de ERC
La disminución de la calciuria hace que la administración de
calcio aumente el riesgo de sobrecarga cálcica, sobre todo en
aquellos pacientes que reciben vitamina D en cualquiera de
sus formas.
Existen pocos datos en fases tempranas de ERC. El único estudio en estadios 3 a 5 de ERC18 compara la progresión de la
calcificación coronaria en 2 años, en pacientes con dieta baja
en fósforo, compuesto cálcico y sevelamer, observándose que
ésta no aumenta únicamente en los pacientes tratados con sevelamer. Es de interés el dato de que el fósforo sérico se encontraba en el rango de la normalidad en los tres grupos.
El sevelamer posee efectos pleiotrópicos
beneficiosos
Es sobradamente conocido que el sevelamer mejora el perfil lipídico. Quizá son menos conocidos sus efectos antiinflamatorios demostrados utilizando como biomarcadores la proteína C
reactiva o la fetuina A, ambos implicados en el proceso de ateromatosis, desnutrición, calcificación vascular y mortalidad19.
Navarro et al.20, en un estudio a corto plazo (3 meses), pero
de excelente diseño (prospectivo y aleatorizado), observan
como en los pacientes tratados con sevelamer no sólo descienden las interleucinas inflamatorias, sino que éstas aumentan de manera significativa en los pacientes tratados con acetato cálcico. Simultáneamente, en pacientes tratados con
sevelamer descienden los niveles de endotoxinas y CD4 sin
que se observe modificación con el captor de calcio. Aunque
deben realizarse estudios para dilucidar el mecanismo antiinflamatorio del sevelamer, los clínicos no deben obviar estos
resultados tan contundentes.
EL PAPEL DEL MÉDICO DEBE CENTRARSE EN
OBTENER EL MÁXIMO BENEFICIO PARA EL
PACIENTE
En la elección de un fármaco, el médico está sometido a una
serie de «presiones». Una vez que se ha autorizado la comercialización de un fármaco (ficha técnica), que se ha sometido
Nefrologia 2012;32(2):240-4
al sistema de regulación de precios para nuevos fármacos por
los organismos competentes y que se ha incorporado a las guías
de práctica clínica, el médico podría pensar que puede ejercer
su libertad de prescripción buscando el mayor beneficio para
su paciente.
A pesar de ello, el médico suele ampliar su información en las
fuentes habituales: literatura médica y reuniones científicas. Internet ha facilitado el acceso a un gran volumen de textos científicos que habitualmente se seleccionan por el prestigio de sus
autores o de las revistas donde aparecen publicados. Sin embargo, existe una información que consta generalmente al final del
texto y que es de sumo interés en la interpretación de los datos:
los conflictos de interés, los cuales deben leerse detenidamente
para discernir entre patrocinio sin intervención en el diseño del
trabajo, y al cual el patrocinador no debe acceder hasta la elaboración definitiva del artículo, y otros patrocinios donde constan empleados de la industria farmacéutica entre los autores.
Otra gran fuente de información son los foros de la industria
farmacéutica, donde posiblemente no siempre se recogen de
manera objetiva las opiniones contrarias a los intereses del organizador.
Por otro lado, la dificultad para publicar resultados negativos
provoca que dispongamos de una información sesgada.
Finalmente, las políticas de control de gasto farmacéutico se
imponen cada vez con más fuerza en un escenario de crisis económica sin precedentes como el que estamos padeciendo. Por
ello, el médico debe adquirir una opinión formada, basada en
la información objetiva y en su experiencia clínica.
¿Qué criterio debe prevalecer en la decisión de prescripción?
En mi opinión, el beneficio en salud, que constituye la esencia
de la profesión médica desde los tiempos de Hipócrates hasta
la declaración de Ginebra, la cual debería constituir nuestro referente ético21.
Resalto las palabras del ministro inglés de salud para defender
su política de fijación de precio basada en el valor (valuebased system): «It is vital that doctors are able to prescribe
medicines that they think will benefit their patients. They must
be able to focus on what matters most – achieving the best health outcomes for their patient, not debating the price of a
drug. Value-based pricing will ensure this happens»22.
Todo ello no implica que el médico deba mantener una actitud
pasiva en el complejo entramado de fijación del precio/valor
del medicamento. Su corresposabilidad en el sistema público
de salud, e incluso como ciudadano, exige que mantenga una
postura activa para que se alcance un precio ajustado a lo que
nuestra sociedad está dispuesta (o puede) pagar.
Finalmente, me atrevo a enumerar una serie de acciones que
considero que las sociedades científicas deberían promover:
243
1. Estimular debates científicos independientes de la industria
farmacéutica.
7.
2. Establecer mecanismos de transparencia y códigos éticos
que permitan una colaboración con la industria farmacéutica para promover la innovación y el desarrollo de nuevos
fármacos que supongan un beneficio en salud para el paciente. El hecho de que un ensayo esté patrocinado por un
laboratorio farmacéutico no lo invalida. El exagerado coste
de ensayos que requieren una población numerosa para alcanzar el poder estadístico necesario hace muy difícil que
se puedan llevar a cabo con fondos públicos.
3. Exigir que la necesidad de controlar el gasto farmacéutico
recaiga especialmente en las agencias y organismos orientados a tal fin, para que los medicamentos salgan al mercado con un «precio» ajustado a su «valor».
8.
9.
10.
11.
12.
En definitiva, abogar por mecanismos que garanticen la transparencia en la relación investigación-práctica clínica-industria
no debe presuponer que las fuentes patrocinadas no sean fiables. En justicia, debemos reconocer y agradecer a la industria
farmacéutica los medios que emplea en facilitar la formación
continuada y su enorme contribución al desarrollo y a la innovación farmacológica.
13.
14.
La autora declara que no tiene conflictos de interés
15.
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Nefrologia 2012;32(2):240-4
11138_02
2/4/12
09:17
Página 245
imagen diagnóstica
Lupus-related podocytopathy. Could it be a new
entity within the spectrum of lupus nephritis?
Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba (Argentina)
Nefrologia 2012;32(2):245-6
The classification of lupus nephritis was revised by the
ISN/RPS in 2003. The increasingly recognized
phenomenon of apparent minimal change disease (MCD)
in the context of systemic lupus erythematosus (SLE), is
not accepted in the above classification and is associated
to a recent new pathological entity called lupus
podocitopathy. 1 A 32-year-old caucasian woman
presented with arthralgia and swelling of the face,
hands, and legs. Physical exam revealed pretibial edema
and a patch of skin thickening on the left flank,
consistent with morphea. Blood presure was
130/70mmHg; proteinuria 4.5g/dl; serum creatinine
0.9mg/dl; and albumin 2g/dl. Urinalysis revealed fat
casts. Serology was negative for hepatitis B, C, HIV-1
and HIV-2. ANA titer was 1/1300, C3 70mg/dl and anti
ds-DNA was elevated. There was no history of
nonsteroidal anti-inflammatory drug use in the patient. A
diagnosis of SLE was made. Sections from the needle
renal biopsy showed cortex with 10 normocellular
glomeruli with mild mesangial hypercellularity and
mesangial matrix increased. There were no evident
tubular, interstitial, and vascular lesions (Figure 1 A).
Immunofluorescence microscopy revealed mesangial
granular deposition of IgG (2+) (Figure 1 B), IgA (1+),
IgM (1+), C3 (2+) (Figure 1 C) and C1q (3+) (Figure 1
D). Ultrastructural analysis showed diffuse effacement
(~80%) of the epithelial cell food processes and
vacuoles (Figure 2 A). Moreover few electron-dense
deposits were noted in mildly expanded mesangium
(Figure 2 B). Subepithelial or subendothelial deposits
were not observed in the biopsy. Numerous
tubulorreticular inclusions within endothelial cells of
glomerular capillary were also seen (Figure 2 C). A
diagnosis of lupus podocytopathy and lupus nephritis
Correspondence: Silvina Gutiérrez
Centro de Microscopía Electrónica. Facultad de Ciencias Médicas.
Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba. Argentina.
[email protected]
[email protected]
A
B
C
D
Figure 1. Light microscopy and immunofluorescence
findings.
(A) There are mild mesangial hypercellularity and variable increase in
mesangial matrix (PAS). Immunofluorescence microscopy shows
deposits of IgG (B); C3 (C) and C1q (D) confined to the mesangium.
Bars=25µm.
Class I (ISN/RPS) was made. Of particular interest is the
podocyte involvement in different types of lupus
glomerulonephritis. For example, patients with nonnephrotic proteinuria and lupus nephritis Class I and II
(ISN-RPS) have not revealed significant evidence of
effacement of the foot processes. Nevertheless, some
adult and children show minimal or proliferative
mesangial lupus nephritis and nephrotic proteinuria
without peripheral immune complex, exhibiting
extensive podocyte effacement, consistent with lupus
podocytopathy. 1 It is difficult to propose an exact
pathogenic mechanism for this lesion given that immune
245
11138_02
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Página 246
imagen diagnóstica
A
Silvina Gutiérrez et al. Systemic lupus and podocyte
C
B
Figure 2. Ultrastructural findings.
(A) Electron micrograph of a portion of a glomerulus showing diffuse foot process effacement and microvillous transformation. (B)
The electron micrograph shows paramesangial electron-dense deposits within a mildly expanded mesangium. (C) Tubuloreticular
inclusions within the endothelial cell. Bars=1µm.
deposits are no detected in glomerular basement
membrane, even though it has been hypothesized
different mechanisms. Abnormal release of IL-13 from
aberrant T cell 2, crosstalk between renal dendritic cells
and Th cells 3 may directly damage to podocytes. Our
patient was treated with high-dose prednisone. Six month
later she remained normotensive, had no edema, with
normal serum creatinine and decreased urinary protein
excretion (0,5g/d). In agreement with this result Kraft et
al 1 have shown a significant reduction in proteinuria at
last follow-up. Therefore, the podocytopathy in the SLE
context responded to oral corticosteroids, remarking the
important therapeutic implications of the diagnosis of
this particular entity. In summary, lupus podocytopathy
has become an intersting point both clinical discussion
and futures investigations about the role of podocyte and
it should be added to the classification of lupus nephritis.
Conflicts of interest
The authors declare they have no potential conflicts of
interest related to the contents of this article.
REFERENCES
1. Kraft SW, Schwartz MM, Korbet SM, Lewis EJ. Glomerular
podocytopathy
in
patients
with
systemic
lupus
erythematosus. J Am Soc Nephrol 2005;16:175-9.
2. Cunard R, Kelly CJ. T cells and minimal change disease. J Am
Soc Nephrol 2002;13:1409-11.
3. Heymann F, Meyer-Schwesinger C, Hamilton-Williams EE,
Hammerich L, Panzer U, Kaden S, et al. Kidney dendritic cell
activation is required for progression of renal disease in a
mouse model of glomerular injury. J Clin Invest
2009;119:1286-97.
Send to review: 25 Set. 2011 | Accepted: 9 Nov. 2011
246
Nefrologia 2012;32(2):245-6
cartas al director
A) COMENTARIOS A ARTÍCULOS PUBLICADOS
Costes comparativos
entre los conciertos de
hemodiálisis y diálisis
peritoneal
Nefrologia 2012;32(2):247-8
Sr. Director:
Probablemente a causa de la crisis económica, se han publicado varios artículos
en su revista1-3 sobre costes de tratamiento. En nuestro artículo2 ya aludíamos
a omisiones en los cálculos de costes y a
que, curiosamente, casi siempre favorecían a la hemodiálisis (HD). Asumen que
la eficacia de las dos terapias es similar y
olvidan que la diálisis peritoneal (DP)
conserva mejor la función renal residual,
es la mejor opción para los pacientes candidatos a un trasplante y ofrece una mayor supervivencia4.
El reciente artículo de Lamas Barreiro et
al.1, realizado con datos de Galicia, comenta –pero luego omite en los cálculos– el coste del transporte a diálisis (de
3323 a 6338 €) y los costes de creación
y reparación del acceso vascular para
HD; sin embargo, sí considera el coste
del catéter y del material necesario para
los pacientes de DP. Lo mismo en relación con las consultas, los ingresos hospitalarios, las urgencias, etc., que son
más frecuentes en pacientes en HD.
El artículo indica que la HD concertada y la DP domiciliaria precisan del soporte de una Unidad de Diálisis hospitalaria, guardias de 24 horas con
nefrólogos y enfermeras, que proporciona el Sistema Público de Salud. Sin
embargo, no se calculan los costes del
personal, hospitales ni aparatajes «de
reserva» a disposición de la HD concertada. Ese coste hay que sumarlo. No
hacerlo es, como mínimo, un error.
Se menciona la tendencia a aumentar la
diálisis peritoneal automatizada (DPA)
respecto a la diálisis peritoneal continua ambulatoria, fenómeno muy local,
ya que muchos otros nefrólogos creen
Nefrologia 2012;32(2):247-72
que la tendencia es la contraria. Pero no
se menciona que lo que sí que ha ido aumentando cada año, hasta más del 5%,
son los pacientes de HD con más de 3
sesiones por semana (Registro S.E.N.4).
Esto podría incrementar el coste del
concierto entre un 33 y un 100%, según
el número semanal de sesiones.
Estamos de acuerdo en que, sin conocer, entre otros, el coste de las hospitalizaciones, el de los fármacos de uso
hospitalario y el de la propia HD hospitalaria, no se puede precisar el coste
de ninguno de los dos tratamientos.
Es cierto que el coste de la eritropoyetina (EPO) ha bajado, tanto por el descenso del precio como del objetivo de hemoglobina, pero la reducción ha sido
tanto en DP como en HD. Y el resto de
los costes en medicación, tanto hospitalaria (vitamina D intravenosa y cinacalcet) como en farmacia ambulatoria3 son
crecientes en HD e inferiores en DP.
El mayor uso de membranas biocompatibles ha reducido el consumo de
EPO en mucha menor cuantía que el
sobreprecio de las membranas (y no digamos el de la hemodiafiltración en línea. En algunas comunidades autónomas, 25 y 33 euros por sesión, 3900 a
5148 euros por paciente y año).
El valor añadido para el área sanitaria
generado por los conciertos es algo interesante, aunque de difícil cuantificación. Los proveedores de material de
DP también contratan personal cualificado, disponen de servicio de asistencia técnica, contratan a transportistas.
Pero son también valor añadido la contribución de la DP al éxito del trasplante en España y el ahorro económico
que esto produce (en Galicia, el 35% de
los pacientes trasplantados proceden de
DP). Otro aspecto de valor añadido que
no se ha incluido en el artículo es la
forma en que cada modalidad afecta a
la situación laboral de los pacientes.
Según los datos de una encuesta de Alcer, mientras que el 48% de los pacientes en edad laboral en DPA mantienen
su empleo, son sólo el 22% los que lo
hacen en HD.
Pero, como hablamos de valor añadido, no deberíamos olvidar el Impuesto
de Valor Añadido (IVA). Las tarifas de
HD utilizadas en el artículo de Lamas1
no lo tienen en cuenta. En la modalidad
de DP, una vez emitida la factura a la
Administración Sanitaria, se ingresa el
IVA en Hacienda. Esta cifra está entre
el 8 y el 18% de la facturación total, según la fiscalidad aplicable a los diferentes conceptos facturados. Es decir,
que se está sobrevalorando el coste de
la DP, como mínimo, en un 8% de IVA,
ya que la tarifa aplicada a la HD concertada es neta en virtud del artículo
20.1.2 de la Ley 37/1992 del Impuesto sobre el Valor Añadido.
En lo relativo al análisis de los márgenes comerciales, no es suficiente saber
que un dializador más unas líneas de
HD pueden comprarse por sólo 15 euros, aproximadamente, y que el precio
concertado de HD varía de 127 a 185
euros por sesión, según las comunidades autónomas, para concluir que pagar
diez veces el coste de ese fungible parece demasiado. La HD concertada ha
producido muchos beneficios y, en la
actualidad, los precios de venta de los
centros de HD siguen valorándose en
cantidades muy grandes; en la propia
provincia de Pontevedra se está planificando la apertura de más centros concertados. Suponemos que no será por
falta de margen en la HD concertada.
La sobreoferta de puestos de HD es uno
de los obstáculos para el desarrollo de
la DP y de la HD domiciliarias5. Ejemplos de sobreoferta de HD en Madrid,
por ejemplo, se están traduciendo en un
menor número de pacientes en DP domiciliaria. La planificación centrada en
el paciente, no en el tratamiento, es
esencial. Así debería ser, pero no lo es.
Debería planificarse en función de un
análisis de la capacidad real de puestos
de HD disponibles, de cuántos turnos
podrían realizarse y de cuántos pacientes podrían atenderse si no se tuviera
247
cartas al director
capacidad de HD sin utilizar, antes de
abrir nuevos centros de HD. Actualmente, en la mayoría de las provincias, no es
necesaria la apertura de nuevos centros
de HD. Así debería planteárselo cualquier área, Pontevedra incluida.
Creemos que la provisión de diálisis
debe realizarse de acuerdo con unos objetivos planificados y razonables en lo
relativo a cifras de pacientes trasplantados, en HD y en DP, favoreciendo los
procesos de educación y garantizando la
equidad en el acceso a todos los tratamientos en todos los hospitales públicos.
1. Lamas Barreiro JM, Alonso Suárez M,
Saavedra Alonso JA, Gándara Martínez A.
Costes y valor añadido de los conciertos
de hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Nefrologia 2011;31(6):656-63.
2. Arrieta J, Rodríguez-Carmona A, Remón
C, Pérez-Fontán M, Ortega F, Sánchez
Tomero JA, et al. La diálisis peritoneal es
la mejor alternativa coste-efectiva para la
sostenibilidad del tratamiento con diálisis.
Nefrologia 2011;31(5):505-13.
3. De Francisco ALM. Sostenibilidad y
equidad del tratamiento sustitutivo de la
función renal en España. Nefrologia
2011;31(3):241-6.
4. Registro español de diálisis y trasplante
del año 2010. Available at: http://www.
senefro.org/modules.php?name=
w e b s t r u c t u re & i d w e b s t r u c t u re = 1 2 8
5. Ortega F. Influencia de los aspectos
estructurales en el tratamiento sustitutivo
renal. Nefrologia 2010;30 Suppl extr 1:21-5.
Javier Arrieta1, Ana Rodríguez-Carmona2,
César Remón3, Miguel Pérez-Fontán2,
Francisco Ortega4, José A. Sánchez-Tomero5,
Rafael Selgas6
1
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital de
Basurto. Bilbao, Vizcaya.
2
Servicio de Nefrología. Complejo
Hospitalario Universitario A Coruña.
3
Servicio de Nefrología. Hospital de Puerto
Real. Puerto Real, Cádiz.
248
4
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario
Central. Oviedo.
5
La Princesa. Madrid.
6
La Paz. Madrid.
Correspondencia: Javier Arrieta
Jefe del Servicio de Nefrología.
Hospital de Basurto. Bilbao, Vizcaya
[email protected]
En la tabla 2 se detalla el coste del personal de DP teniendo en cuenta el salario del personal hospitalario público.
Sin embargo, en el apartado de HD sólo
se incluye el coste que supone el concierto que se paga a los centros concertados. Habría que detallar el porcentaje
de pacientes en HD concertada y el que
se dializa en hospitales públicos, y hacer un ajuste con el coste de personal
hospitalario.
La importancia de los
sumandos en los
estudios de costes
Consideraciones respecto al acceso vascular/peritoneal:1 Se detalla, en el apartado de DP, el coste por catéter y prolongadores. Sin embargo, no se menciona
el porcentaje de pacientes que en HD están con fístula nativa, cuántos con politetrafluoroetileno (PTFE) y cuántos con
catéter temporal o permanente y cuál es
el coste de esos fungibles (además de la
cirugía, ingresos, etc.), así como el de
urocinasa.
Nefrologia 2012;32(2):248-9
Sr. Director:
Hemos leído con interés el artículo publicado en su revista por Lamas et al.1
sobre el coste de los conciertos de hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal
(DP). El análisis de coste, aunque inicialmente sencillo por ser pura matemática, está sujeto a sesgos en la elección
de los sumandos.
En el trabajo publicado el coste de la
DP es casi mayor que el coste de la HD.
Se basa, sin embargo, en unas aseveraciones que nos gustaría puntualizar:
El primer punto es el coste del transporte sanitario. Se trata de un apartado bastante importante por el coste que supone. En el trabajo se comenta que los
pacientes en diálisis peritoneal también
podrían necesitar transporte con ambulancia, por lo que esa diferencia de gasto se reduciría. Los pacientes en DP
acuden a consulta y lo hacen como
cualquier paciente de consulta. Si tienen problemas de movilidad, se les suministra un transporte, igual que al resto de los pacientes de consulta. Sin
embargo, en la HD el transporte es algo
que se suministra a todos los pacientes.
Por tanto, creo que el coste del transporte debería estar incluido en la tabla 1. Es
más, analizando la figura 3, el coste, incluso con la HD concertada, es mayor
para la HD que para la DP si hacemos
la media de todas las regiones.
En cuanto a las técnicas, en DP se detalla el porcentaje de pacientes con diferentes técnicas y volumen. Sin embargo, no se menciona el porcentaje de
pacientes que están con filtros de alta
permeabilidad ni con técnicas convectivas, ni mucho menos con mayor frecuencia de hemodiálisis que las habituales (lo que incrementa el coste de
manera importante).
Se dice que la HD genera puestos de trabajo directo. Si contratamos a una persona para atender a cada paciente, estaremos creando puestos de trabajo, pero eso
no es eficiencia, sino malgastar los recursos públicos, cada vez más escasos.
En definitiva, no podemos estar de
acuerdo con sus conclusiones sobre el
coste de las diferentes técnicas, salvo
en la que aseveran que «Las discrepancias existentes entre los distintos estudios publicados en España sobre costes comparativos de DP y HD hacen
necesaria la realización de nuevos estudios más rigurosos para aportar más
conocimiento sobre esta cuestión». Espero que algún día la Administración
haga un estudio de costes riguroso para
poder saber, sin sesgos, el coste real de
la diálisis en España.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
1. Lamas Barreiro JM, Alonso Suárez M,
Saavedra Alonso JA, Gándara Martínez A.
Costes y valor añadido de los conciertos
de hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Nefrologia 2011;31(6):656-63.
José I. Minguela-Pesquera,
Isabel Jimeno-Martín,
Ramón Ruiz de Gauna-López de Heredia
Servicio de Nefrología. Hospital Txagorritxu.
Vitoria-Gasteiz, Álava
Correspondencia: José I. Minguela Pesquera
Hospital Txagorritxu. José Atxotegi s/n. 01009
Vitoria-Gasteiz, Álava.
[email protected]
Costes de los conciertos
de hemodiálisis y
diálisis peritoneal
Nefrologia 2012;32(2):249-50
Sr. Director:
En relación con las cartas de los Dres.
Arrieta et al. y Minguela et al. referentes
a nuestro artículo1, quisiéramos, además
de agradecerles su interés, críticas y aportaciones, hacer algunas puntualizaciones:
Asumimos que la hemodiálisis (HD) y
la diálisis peritoneal (DP) tienen una eficacia similar basándonos en datos de la
literatura, corroborados por una revisión
reciente de nuestra revista2. El hecho de
que los pacientes en DP tengan en algunos estudios mayor supervivencia, tasas
menores de hospitalización y una aparente mayor probabilidad de ser trasplantados creemos que podría ser debido, como ya han señalado otros autores,
a los sesgos relacionados con las características y comorbilidad de los pacientes incluidos en las dos terapias.
Nuestro estudio destaca claramente que
el coste de la DP es muy dependiente de
Nefrologia 2012;32(2):247-72
la prescripción, que no siempre es inferior al de HD y que la mayor eficiencia
de una u otra terapia viene finalmente
determinada por los costes de otros componentes del tratamiento (transporte para
HD, accesos para diálisis y sus complicaciones, fármacos, urgencias, hospitalizaciones), variables en los distintos hospitales. De ahí la importancia de tener en
cuenta la prescripción en DP y de ser rigurosos al estimar todos los costes en futuros estudios, que deberían contar con
financiación pública y con la participación de un número representativo de
Servicios, para evitar los sesgos inherentes a un «efecto centro».
Estamos de acuerdo en que deben calcularse todos los costes generados en los
Servicios de Nefrología por los pacientes concertados, pero deberemos distinguir entre asistencia por cuestiones no
dependientes de la técnica, comunes a
ambas, y por complicaciones relacionadas directamente con la terapia.
No disponíamos del porcentaje de pacientes en HD concertada con más de
3 sesiones semanales. Los datos de la
S.E.N. mencionados se basan en el registro sobre HD diaria3, que incluía sólo
al 70% de los pacientes prevalentes en
HD4, de los cuales el 3,5% hacía 3,5 o
4 sesiones semanales y sólo el 1,5%,
5 o más sesiones. Si extrapolásemos estos datos a nuestro estudio, no se modificarían significativamente los resultados. Con relación a las membranas de
alta permeabilidad y a las técnicas especiales, no influyen en el coste del
concierto de HD en nuestra región porque no se contempla sobreprecio por su
uso, utilizándose éstas a criterio y por
cuenta del proveedor.
Asimismo, estamos de acuerdo en que
deberíamos haber tenido en cuenta el
impuesto sobre el valor añadido (IVA)
al calcular la diferencia entre los costes
del concierto de DP y del fungible. Pero
si lo consideramos un reintegro a través
de Hacienda, también deberemos contabilizar el IVA abonado en los conciertos de HD por la adquisición de los monitores, materiales y otros servicios, y
el impuesto sobre la renta de las perso-
nas físicas de los participantes en ambos conciertos. Respecto al personal
contratado por las empresas proveedoras de DP, es homologable al de las que
suministran el material de diálisis a los
centros concertados de HD, ya asumidos en el concierto.
Para finalizar, pensamos también que la
DP está infrautilizada, pero no parece
que el económico sea el mejor argumento para aumentar su implantación
por las discrepancias existentes, manifestadas en nuestro artículo. Consideramos más bien que debe garantizarse la
equidad en el acceso a todas las modalidades de diálisis en todos los Servicios de Nefrología y que la elección de
técnica debe estar centrada en las circunstancias del paciente, que debería
elegir su opción libremente tras una
adecuada información.
Confiamos en que futuros estudios, multicéntricos, realizados con financiación
pública y que tengan en cuenta todas las
aportaciones realizadas, contribuyan a
clarificar las cuestiones planteadas.
Los autores declaran conflictos de interés potenciales:
-
Becas: Los autores reciben financiación para distintos trabajos de investigación del Instituto Reina Sofía de
Investigación. Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo.
-
Bolsas de viaje o financiación para
viajar: Los autores reciben financiación para distintas actividades de
formación continuada de la casas
comerciales: Baxter, Fresenius,
Hospal y Gambro.
1. Lamas J, Alonso M, Saavedra J, Gándara
A. Costes y valor añadido de los
conciertos de hemodiálisis y diálisis
peritoneal. Nefrologia 2011;31(6):656-63.
2. Remón-Rodríguez C, Quirós Ganga PL. La
evidencia
actual
demuestra
una
equivalencia de resultados entre las
técnicas de diálisis. Nefrologia 2011;31(5):
520-7.
249
cartas al director
3. Registro español de hemodiálisis diaria. Informe
del año 2009. Available at: http://www.senefro.
org/modules.php?name=webstructure&id
webstructure=634.
4. Registro español de diálisis y trasplante. Informe
del año 2009. Available at: http://www.
senefro.org/modules.php?name=webstru
cture&idwebstructure=128.
José M. Lamas-Barreiro,
Mario Alonso-Suárez,
Jesús Á. Saavedra-Alonso,
Argimiro Gándara-Martínez
Hospital Universitario de Vigo. Vigo,
Pontevedra.
Correspondencia: José M. Lamas Barreiro
Hospital Universitario de Vigo.
Alto de Puxeiros s/n. 36200 Vigo, Pontevedra.
[email protected]
Paricalcitol en la
enfermedad renal
crónica en etapas
anteriores a la diálisis
Nefrologia 2012;32(2):250-1
Sr. Director:
Hemos leído con interés el reciente artículo publicado en su revista por los
Dres. Hervás Sánchez et al. sobre la
efectividad del tratamiento con paricalcitol en pacientes con enfermedad
renal crónica en etapas anteriores a la
diálisis1, y nos gustaría tener la oportunidad de comentar algunos aspectos.
En este estudio se describen correctamente los resultados obtenidos en
el control del hiperparatiroidismo
y el cumplimiento de los objetivos
para calcio, fósforo y paratohormona
(PTH) de acuerdo con las recomendaciones de las guías de la S.E.N. y
K/DOQI 2. El estudio se ha realizado
en condiciones de práctica clínica habitual mediante un análisis retrospectivo de 92 pacientes en estadios 3 y 4
de la insuficiencia renal crónica, concluyendo que el tratamiento con pari250
calcitol presenta una buena efectividad para la consecución de estos objetivos.
Sin embargo, en el análisis de los datos se incluye una información a la
que los autores no dedican ninguna
atención ni comentario. Los niveles
de 25(OH) vitamina D de su población, como ocurre habitualmente en
todos las series3, es francamente deficitaria. Sus niveles medios son de
16,2 ± 8 ng/ml y el 75% presentan niveles inferiores a 21 ng/ml.
En este sentido, nos gustaría recordar
que tanto las guías K/DOQI como las
S.E.N. 2011 recomiendan iniciar tratamiento mediante vitamina D nativa si
los valores plasmáticos de 25(OH)-D
son inferiores a 30 ng/ml, y sólo indican el tratamiento con vitamina D
activa en el caso de que los valores
de PTH superen los objetivos establecidos una vez se ha conseguido normalizar los valores de 25(OH)-D.
Este aspecto es relevante por dos motivos:
1. Desde el punto de vista clínico, es
importante disponer de unos niveles plasmáticos adecuados de
25(OH)-D, con lo que, entre otros
muchos efectos que no procede
comentar en esta corta discusión,
conseguiremos un mejor control
del hiperparatiroidismo, también
en estadio 5 de la insuficiencia renal crónica 4, pero muy especialmente en estadios más precoces,
como es el caso que nos ocupa.
Esto no significa que paricalcitol
no pueda tener sus indicaciones en
el tratamiento de las alteraciones
del metabolismo óseo-mineral,
pero no como primera opción.
2. Las repercusiones económicas de
esta decisión son considerables.
El coste aproximado del tratamiento con vitamina D nativa es
de unos 20-30 euros por paciente
y año, mientras que la utilización
de paricalcitol puede sobrepasar
los 1700 euros anuales. Por cierto, dentro de las opciones de acti-
vadores del receptor de la vitamina D, existen formas mucho más
económicas que se han mostrado
igualmente eficaces 3. Esta reflexión tiene especial sentido en la
situación actual, en la que la sostenibilidad del sistema sanitario
es preocupante y ha dado lugar a
múltiples comentarios editoriales
tanto a nivel nacional como internacional5.
Por descontado, lo más importante es
pensar en el beneficio del paciente;
para ello, insistimos, nos remitimos a
las recomendaciones de las guías.
Los autores declaran que no tienen
conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este
artículo.
1. Hervás Sánchez JG, Prados Garrido MD,
Polo Moyano A, Cerezo Morales S.
Efectividad
del
tratamiento
con
paricalcitol por vía oral en pacientes con
enfermedad renal crónica en etapas
anteriores a la diálisis. Nefrologia
2011;31(6):697-706.
2. Torregrosa JV, Cannata J, Bover J.
Recomendaciones de la Sociedad
Española de Nefrología para el manejo de
las alteraciones del metabolismo óseomineral en los pacientes con enfermedad
renal crónica. Nefrologia 2011;31 Supl
1:3-32.
3. Hansen D, Rasmussen K, Danielsen H,
Meyer-Hofmann
H,
Bacevicius
E,
Lauridsen TG, et al. No difference
between alfacalcidol and paricalcitol in
the
treatment
of
secondary
hyperparathyroidism in hemodialysis
patients: a randomized crossover trial.
Kidney Int 2011;80(8):841-50.
4. Jean G, Souberbielle JC, Chazot C.
Monthly cholecalciferol administration in
haemodialysis patients: a simple and
efficient strategy for vitamin D
supplementation. Nephrol Dial Transplant
2009;24:3799-805.
5. Fuchs VR, Milstein A. The $640 billion
question–why does cost-effective care
diffuse so slowly? N Engl J Med
2011;364(21):1985-7.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Servicio de Nefrología. Corporació Sanitària
i Univesitària Parc Taulí. Hospital de Sabadell.
Univesitat Autònoma de Barcelona. Sabadell,
Barcelona.
Correspondencia: Jaume Almirall
Corporació Sanitària i Univesitària Parc Taulí.
Hospital de Sabadell.
Univesitat Autònoma de Barcelona.
Sabadell, Barcelona.
[email protected]
Respuesta a
«Paricalcitol en la
enfermedad renal
crónica en etapas
anteriores a la diálisis»
Nefrologia 2012;32(2):251-2
Sr. Director:
Con mucho interés hemos reflexionado
sobre los comentarios que han realizado los Dres. Almirall y Bolos, de la
Corporació Sanitària i Universitària
Parc Taulí del Hospital de Sabadell
(Barcelona), sobre nuestro artículo
acerca de la efectividad del paricalcitol
para el control del hiperparatiroidismo
en estadios precoces de insuficiencia
renal1 y, que antes que nada, queremos
agradecer.
Tienen toda la razón cuando señalan la
ausencia de comentarios por nuestra parte acerca del dato relevante del déficit de
25(OH)-D en nuestra población de pacientes. No hemos incluido estos comentarios porque, teniendo en marcha un estudio muy amplio sobre déficit de
vitamina D, con más de trescientos pacientes con enfermedad renal crónica
(ERC) en etapas anteriores a la diálisis,
y dada la extensión de este artículo, hemos preferido –quizá equivocadamente–
dejarlo para una ocasión posterior, cuando presentemos dichos datos.
No obstante, sí queremos matizar alguna de las ideas que aportan, sobre todo
con la intención de remediar en lo posiNefrologia 2012;32(2):247-72
ble la ausencia de consideraciones sobre la vitamina D que justamente nos
señalan.
En primer lugar, los niveles de vitamina D nativa y los de calcitriol se encuentran ambos descendidos en la ERC,
y las complejas relaciones entre ellos
distan mucho de estar claras, tal y como
comenta la Dra. Dusso en un artículo
reciente2, tanto en lo que se refiere al eje
del calcio-paratohormona-hueso como
a sus efectos llamados pleiotrópicos debidos la ubicuidad de los receptores
VDR. Es interesante destacar que en la
ERC puede haber hasta un 80% de deficiencia de vitamina D, a pesar de que
el lugar de conversión a 25(OH)-D es el
hígado, y no el riñón, mediante la 25hidroxilasa (CYP 2R1)3.
Pero, además, no está aclarado cuál es el
origen de esa deficiencia de 25(OH)-D.
Entre otros factores, se han señalado la
pobre exposición a la luz solar, la deficiente ingesta de la provitamina y otros
muchos. Sabemos que la 25(OH)-D se
liga a DBP (vitamin D-bindig protein) y
es filtrada por el glomérulo para luego
ser captada por un proceso de endocitosis en las célula del túbulo proximal que
necesita del concurso de la megalina.
Pues bien, en los enfermos renales se ha
visto que la progresión de la enfermedad
conlleva una disminución de la megalina. Igualmente, en nefropatías proteinúricas puede haber una pérdida del DBP e
incluso de la propia 25(OH)-D. Aún
más, en el síndrome nefrótico la deficiencia de 25(OH)-D es muy frecuente
incluso con función renal normal. Asimismo, en estadios renales precoces la
presencia de FGF 23 aumentado puede
suprimir la actividad de la 1α hidroxilasa renal y aumentar el catabolismo de
1,25(OH)-D y del 25(OH)-D activando
la producción de la enzima que los degrada a ambos (24-hidroxilasa). Incluso
se ha descrito que la deprivación de calcio promueve la depleción de 25(OH)D. Y también la propia 1,25(OH)-D por
sí misma estimula la inactivación hepática de la 25(OH)-D4. Por tanto, estamos
totalmente de acuerdo en tratar y mantener niveles adecuados de 25(OH)-D desde el inicio de la enfermedad renal en es-
tadios 1-2, como recomiendan las guías
de la S.E.N. 2011.
Otra cuestión diferente es si con la exclusiva suplementación de vitamina D
será suficiente para controlar el hiperparatiroidismo, porque, por una parte, parece evidente que unos niveles adecuados de 25(OH)-D, que es el sustrato para
la síntesis de calcitriol, sean necesarios
para promover su síntesis y así evitar el
hiperparatiroidismo. Pero, por otra, es
dudoso que la sola suplementación con
vitamina D pueda compensar la baja expresión de VDR en los tejidos. Además,
se ha comunicado que la suplementación
con ergocalciferol reduce la paratohormona solamente en pacientes que logran
niveles séricos de 25(OH)-D > 30
ng/ml2. Y también se ha descrito que sólo
el 50% de los pacientes con ERC estadio
3 y 4 a los que se les da suplementos de
vitamina D consiguen aumentar los niveles de 25(OH)-D5.
En todo caso, nuestra opinión es que se
trata de una cuestión abierta al debate;
incluso debe aclararse, con estudios
preclínicos y ensayos clínicos con suficiente potencia prospectiva, si existe
ventaja en suplementar con vitamina D
y tratar con metabolitos activos de la vitamina D conjuntamente, aunque la
Dra. Dusso avisa de los peligros de toxicidad de dicha combinación que, por
el momento, no parece aconsejable2.
Finalmente, para no extender más esta
respuesta, sobre el ahorro económico de
un tratamiento u otro –un tema de indudable actualidad–, nos quedamos con la
última frase de su carta, que nos recuerda la necesidad de anteponer el beneficio del paciente a cualquier otra consideración. La fijación de los precios
públicos son competencia de quien
ejerce y diseña la política sanitaria, pero
no del médico, que se debe limitar, en
nuestra opinión, a administrar con eficiencia los recursos que el Sistema de
Salud ponga en sus manos, eligiendo
para cada paciente y situación concreta
lo mejor de que disponga. Eso, en caso
de que disponga de esa posibilidad de
elegir, porque, tal y como están las cosas, es posible que en un futuro no tan
251
cartas al director
lejano nos den un solo fármaco para tratar esta cuestión, elegido por los responsables políticos, y no por los médicos, en cuyo caso se acabó el debate.
1. Hervás JG, Prados MD, Polo A, Cerezo S.
Efectividad
del
tratamiento
con
paricalcitol por vía oral en pacientes con
enfermedad renal crónica en etapas
anteriores a la diálisis. Nefrologia
2011;31(6):697-706.
2. Dusso A, Tokumoto M. Defective renal
maintenance of the vitamin D endocrine
system impairs vitamina D renoprotection:
a downward spiral in kidney diseases.
Kidney Int 2011;79:715-29.
3. Al-Badr W, Martin KJ. Vitamin D and
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol
2008;3:1555-60.
4. Rojas-Rivera J, De La Piedra C, Ramos A,
Ortiz A, Egido J. The expanding spectrum
of biological actions of vitamin D.
5. Al-Aly Z, Qazi RA, González EA, Zenrique
A, Martin KJ. Changes in serum 25
hydroxyvitamin D and plasma PTH levels
following treatment with ergocalciferol in
patients with CKD. Am J Kidney Dis
2007;50:59-68.
Hospital Clínico Universitario de Granada.
Correspondencia: José G. Hervás Sánchez
Hospital Clínico Universitario de Granada.
[email protected]
Intoxicación por
salicilatos
Nefrologia 2012;32(2):252
Sr. Director:
Las indicaciones de la depuración renal
y extrarrenal como tratamiento de las
252
intoxicaciones agudas se han ido reduciendo en estos últimos años a medida
que la eficiencia de las medidas de soporte general han ido mejorando y que
los conocimientos cinéticos de los tóxicos han mostrado la real utilidad de estos métodos. Por ello, nos ha parecido de
interés para los lectores de NEFROLOGÍA
la realización de unos comentarios al
caso recientemente publicado por RuizZorrilla et al. sobre una intoxicación
por ácido acetilsalicílico1.
Aunque los citados autores refieren que
la paciente fue tratada con acidificación urinaria, no creemos que realmente fuese así, ya que esta terapia no tiene en la actualidad ningún papel en el
tratamiento de las intoxicaciones, y lo
que realmente estaba indicado era la alcalinización urinaria para reducir la reabsorción tubular del ácido acetilsalicílico2. Por otro lado, el descenso que
refieren en la concentración plasmática
de salicilatos coincidiendo con la hemodiálisis no debe ser considerado
como un reflejo de efectividad; para
constatar de forma inequívoca el rendimiento de alguna de estas técnicas,
debe medirse la cantidad realmente extraída, cálculo que suele realizarse a
través del aclaramiento del tóxico que
realiza el sistema y midiendo periódicamente las concentraciones aferentes
y eferentes de salicilatos, y comparando esta cifra con la carga corporal total
del tóxico. También es necesario comentar que una concentración sérica de
salicilatos de 65,68 mg/dl no es considerada per se un criterio para hemodializar esta intoxicación, cifra que la
mayoría de textos sitúan por encima de
los 80-100 mg/dl3,4.
Finalmente, nos sorprende que al revisar el tratamiento de esta intoxicación
no se haga ninguna referencia al uso del
carbón activado, un método terapéutico
para la descontaminación del tubo digestivo que ha desplazado casi por
completo al lavado gástrico y que en la
intoxicación por salicilatos está plenamente indicado5.
Creemos necesario enfatizar que las indicaciones de depuración renal y extra-
rrenal en las intoxicaciones agudas dependen de una ponderación de las características del tóxico, la situación clínica del paciente, los hallazgos
analíticos, la concentración plasmática
del tóxico y la ausencia de otras alternativas menos costosas y quizá más
efectivas. En el caso que nos ocupa, es
muy probable que una evolución favorable se hubiese obtenido igualmente
con diuresis alcalina, administrando
precozmente carbón activado y sin realizar hemodiálisis.
1. Ruiz-Zorrilla López C, Gómez Giralda B,
Sánchez Ballesteros J, García García M,
Molina Miguel A. Manejo de la
intoxicación por salicilatos. Nefrologia
2011;31:747-64.
2. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA.
Position paper on urine alkalinization. J
Toxicol Clin Toxicol 2004;42:1-26.
3. Satar S, Alpay NR, Sebe A, Gokel Y.
Emergency
hemodialysis
in
the
management of intoxication. Am J Ther
2006;13:404-10.
4. Dargan PI, Wallace CI, Jones AL. An
evidence based flowchart to guide the
management of acute salicylate (aspirin)
overdose. Emerg Med J 2002;19:206-9.
5. Chyka PA, Seger D, Krenzelok EP, Vale JA;
American Academy of Clinical Toxicology;
European Association of Poisons Centres
and Clinical Toxicologists. Position paper:
Single-dose activated charcoal. Clin
Toxicol (Phila) 2005;43:61-87.
Santiago Nogué-Xarau1,
Antonio Dueñas-Laita2
1
Sección de Toxicología Clínica.
Hospital Clínic de Barcelona.
2
Unidad de Toxicología Clínica.
Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid.
Correspondencia: Santiago Nogué Xarau
Sección de Toxicología Clínica.
Hospital Clínic de Barcelona.
Villarroel 170, 08036 Barcelona.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Intoxicación por
salicilatos
Nefrologia 2012;32(2):253
Sr. Director:
En relación con la carta publicada en el
presente número de la revista de
NEFROLOGÍA referente a la intoxicación
por salicilatos, nos gustaría realizar algunas puntualizaciones.
En primer lugar, queremos agradecer a
los Dres. Nogué y Dueñas sus comentarios, dado que nos parece que pueden
sernos de gran ayuda en el manejo de
estas intoxicaciones.
Respecto a la acidificación urinaria, hacen bien en dudar de que se llegase a realizar, puesto que, como describimos
posteriormente en el texto, se debe efectuar una alcalinización de la orina. La alcalinización urinaria busca aumentar el
pH urinario con el objetivo de disminuir
la reabsorción de salicilatos en el túbulo
contorneado proximal. De hecho, eleva
la excreción de los metabolitos entre 10
y 20 veces respecto a aquellos pacientes
que no reciben dicho tratamiento1.
En lo referente a la administración de carbón activado y el lavado gástrico, está demostrada la disminución de la absorción
del tóxico mediante ambas terapias y su
uso dependerá del tiempo transcurrido
desde su ingesta hasta la valoración médica. Está comprobado que la terapia combinada presenta unos resultados superiores a la monoterapia1, por lo que se
recomienda en numerosas guías su administración conjunta. El lavado gástrico es
una técnica muy útil en este tipo de intoxicación, fundamentalmente en la primera hora tras la ingestión del tóxico, aunque
su indicación puede llegar a situarse entre
las primeras 8 y 12 h si hablamos de salicilatos con protección entérica, como fue
nuestro caso. Respecto al carbón activado,
su potencia de acción también se sitúa en
las primeras 2-4 horas posingesta2,3, siendo hoy en día un pilar básico en la mayoría de las intoxicaciones, como bien indican los Dres. Nogué y Dueñas. En el caso
clínico que nos ocupa, se realizó lavado
Nefrologia 2012;32(2):247-72
gástrico y no se administró carbón activado debido al tiempo transcurrido entre la
ingesta y la valoración en Urgencias, que
superaba las cuatro horas, por lo que el
carbón activado sería poco efectivo.
Tras ser valorado y pautado el tratamiento con alcalinización urinaria, sueroterapia para corregir las alteraciones hidroelectrolíticas y lavado gástrico, ingresó en
la Unidad de Cuidados Intensivos. Transcurridas cinco horas, y a pesar del tratamiento, la paciente presentó de forma
progresiva una disminución del nivel de
consciencia, hipotensión y un fracaso renal oligúrico, por lo que se decidió realizar hemodiálisis. En este caso está indicada la técnica de depuración extracorpórea
dada la mala evolución clínica de la paciente (empeoramiento de estado neurológico, hipotensión mantenida pese a tratamiento con sueroterapia y fracaso renal
agudo oligúrico), y no por sus niveles de
salicilatos séricos1-3. Han sido numerosos
los casos descritos en la literatura en los
cuales niveles inferiores a 100 mg/dl han
presentado un resultado fatal para el paciente, y numerosas las referencias que
consideran también en estos casos la aplicación de la hemodiálisis para una rápida
corrección del trastorno ácido base y de
las alteraciones hidroelectrolíticas4,5, aunque bien es cierto que no existen estudios
comparativos entre el tratamiento conservador y la técnica de diálisis. Según nuestro criterio, se debería consultar con un
nefrólogo en situaciones de intoxicación
por salicilatos para valorar la indicación
de hemodiálisis, fundamentalmente en
los casos de mala evolución clínica.
Madrid: Elsevier España; 2006. p. 430-3.
3. García Sánchez JI, Llenas García J, Melgar
Molero V. Intoxicaciones. En: Cardavilla
Martínez AB, Castelbón Fernández FJ,
García Sánchez JI, Gracia Lorenzo V, Ibero
Esparza C, Lalueza Blanco A, et al.
Manual de Diagnóstico y Terapéutica
Médica. 6.ª ed. Cap. 80. Madrid: Hospital
Universitario 12 de octubre; 2007. p.
1097-121.
4. Fertel BS, Nelson LS, Goldfarb DS. The
underutilization of hemodialysis in
patients with salicylate poisoning. Kidney
Int 2009;75:1349-53.
5. McGuigan MA. A two-year review of
salicylate deaths in Ontario. Arch Intern
Med 1987;147:510-2.
Carlos Ruiz-Zorrilla López,
Belén Gómez-Giralda,
Antonio Molina-Miguel
Sección de Nefrología.
Correspondencia: Carlos Ruiz Zorrilla López
[email protected]
Utilización de las
ecuaciones de
estimación del filtrado
glomerular para el
ajuste de dosis de
fármacos
Nefrologia 2012;32(2):253-5
1. Dargan PI; Wallace CI; Jones AL. An
evidence based flowchart to guide the
Management of acute Salicylate (aspirin)
overdose. Emerg Med J 2002;19:206-9.
2. Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ, et al.
Intoxicación aguda por salicilatos y otros
AINE. En: Jiménez Murillo L, Montero
Pérez FJ (eds.). Compendio de Medicina
de Urgencias: Guía terapéutica. Cap. 131.
Sr. Director:
Con respecto a la carta de Peral et al.1,
aunque compartimos muchos de los aspectos tratados, queremos efectuar las
siguientes consideraciones:
1. Los laboratorios clínicos de nuestro
país, siguiendo las recomendaciones
nacionales2, han incorporado en sus informes la valoración del filtrado glomerular (FG) obtenido mediante una ecuación. Datos no publicados de una
encuesta de ámbito nacional, realizada
253
cartas al director
por la Comisión de Función Renal de
la Sociedad Española de Bioquímica
Clínica y Patología Molecular (CFRSEQC), indican que, de los 281 laboratorios consultados, el 88% informan
del valor del FG; de ellos, el 32% lo
obtiene a partir de la ecuación MDRDIDMS, el 62% a partir de la ecuación
MDRD-4 y el 4% utiliza la fórmula de
Cockcroft-Gault (CG) o la ecuación de
la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). La
disponibilidad de procedimientos de
medida de creatinina estandarizados se
ha realizado de modo progresivo en
nuestro país, y es cierto que algunos
laboratorios que introdujeron en su
momento el cálculo del FG mediante
la ecuación de MDRD-4 (factor 186)
no han realizado el cambio necesario a
MDRD-IDMS (factor 175). La CFRSEQC está realizando una serie de actuaciones con objeto de corregir esta
situación.
2. Agradecemos el error detectado en la
descripción de la ecuación CKD-EPI en
nuestra publicación de NEFROLOGÍA3.
Con objeto de subsanar éste y otros
errores detectados, se ha enviado una
fe de erratas a la revista.
3. Las recomendaciones de las compañías farmacéuticas sobre el ajuste
de dosis de fármacos en pacientes con
afectación de la función renal siguen
las guías de la Food and Drug Administration (FDA) y están basadas en
intervalos de aclaramiento de creatinina obtenidos a partir de la ecuación
de CG4. Sin embargo, ni los métodos
de medida de creatinina ni las muestras de los pacientes utilizados en su
desarrollo están disponibles, por lo
que dicha ecuación no puede ser reformulada para utilizarse con los valores de creatinina obtenidos con los
métodos actuales. Los valores de
aclaramiento de creatinina obtenidos
a partir de CG, si se utilizan procedimientos estandarizados, resultan un
10-20% más elevados, lo que conduce a una sobreestimación del funcionalismo renal, con el consiguiente impacto sobre la dosificación de
fármacos.
254
Los valores de FG obtenidos a partir de
CG y MDRD no son intercambiables.
Distintos estudios que comparan ajustes de dosis basados en CG y MDRD
indican diferencias en el 10-40% de
los casos5. La comparación de estos
estudios es difícil (debido a la variabilidad de los métodos de creatinina utilizados para el cálculo de las ecuaciones y el tipo de pacientes estudiados),
y su interpretación, compleja, ya que
no evalúan la repercusión clínica de la
discrepancia entre dosis consecuencia
de la utilización de una u otra ecuación. Sólo un estudio compara la concordancia entre asignación a las categorías de la FDA, obtenidas a partir
del FG medido (aclaramiento de iotalamato), y 3 ecuaciones (MDRDIDMS, CG utilizando el peso actual y
CG utilizando el valor de peso ideal),
así como las diferencias en cuanto a
las dosis recomendadas entre las
3 ecuaciones, con respecto a 15 fármacos eliminados por vía renal6. Los resultados de la comparación muestran
que la concordancia entre las dosis recomendadas de los 15 fármacos,
basadas en la medida del FG, fue mayor para MDRD-IDMS (88%), comparada con CG con peso ideal (82%)
o CG con peso total (85%). La concordancia entre dosis recomendadas fue
del 89% entre MDRD-IDMS y CG
con peso ideal.
estimar la función renal con relación
al ajuste de dosis7. Asimismo, recientemente la FDA ha propuesto que
MDRD-IDMS se incorpore, junto a
CG, en futuros estudios farmacocinéticos en pacientes con enfermedad
renal8.
Creemos que el valor del FG calculado a partir de la ecuación MDRDIDMS es una herramienta válida para
valorar la función renal con relación
al ajuste de dosis de fármacos por varios motivos: 1) se basa en procedimientos de medida de creatinina estandarizados frente al método de
referencia; 2) correlaciona mejor con
el FG medido que CG para valores
de FG < 60 ml/min/1,73 m2, que son
los mayoritariamente susceptibles de
ajuste de dosis, y 3) está disponible
en la mayoría de los informes de los
laboratorios clínicos, al contrario
que CG.
Coincidimos con Peral et al. en que,
aunque el valor del FG obtenido por
MDRD-IDMS
se
expresa
en
ml/min/1,73 m2, para esta indicación se
deben utilizar los valores absolutos
(ml/min) en pacientes con desviaciones
importantes respecto a la superficie corporal estándar de 1,73 m2.
El American College of Clinical
Pharmacy Nephrology Practice and
Research Network recomienda que
ni CG ni MDRD sean usadas como
únicos determinantes en las decisiones de ajuste de dosis y que factores
como el funcionamiento de las ecuaciones en grupos específicos de población, el índice terapéutico, la indicación y el perfil de toxicidad del
fármaco, la disponibilidad de otros
agentes terapéuticos, la posibilidad
de monitorización de concentración
en sangre del fármaco, así como medidas más exactas del aclaramiento
del creatinina o del filtrado glomerular, se tengan en cuenta 5. La Nacional Kidney Foundation Education
Program recomienda que tanto CG
como MDRD-IDMS se utilicen para
1. Peral J, Lertxundi U, Saracho R, Iturrizaga
S, Martínez MJ. Estimación de la tasa de
filtración glomerular para el ajuste
posológico de los fármacos. Reina la
confusión. Nefrologia 2010;32(1):115-7.
2. Gracia S, Montañés R, Bover J, Cases A,
Deulofeu R, Martín de Francisco AL, et al.
Recomendaciones sobre la utilización de
ecuaciones de estimación del filtrado
glomerular en adultos. Documento
de consenso de la Sociedad Española de
Bioquímica Clínica y Patología Molecular y
Sociedad Española de Nefrología.
Nefrologia 2006;26(6):658-65.
3. Montañés R, Bover J, Oliver A, Ballarín JA,
Gracia S. Valoración de la nueva ecuación
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
CKD-EPI para la estimación del filtrado
glomerular. Nefrologia 2010;30(2):185-94.
4. U.S. Food and Drug Administration.
Guidance for industry: pharmacokinetics in
patients with impaired renal function – study
design, data analysis, and impact on dosing
and labeling. May 1998. Available at:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui
danceComplianceRegulatoryInformation/
Guidances/ucm072127.pdf. [Accessed:
January 10, 2012].
5. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter
WL, Joy MS, Nolin TD. Comparative
evaluation of the Cockcroft-Gault
Equation and the Modification of Diet in
Renal Disease (MDRD) study equation for
drug dosing: an opinion of the
Nephrology Practice and Research
Network of the American College of
Clinical Pharmacy. Pharmacotherapy
2011;31(11):1130-44.
6. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM,
Feldman HI, Lewis JB, Rodby R, et al.
Comparison
of
drug
dosing
recommendations based on measured GFR
and kidney function estimating equations.
Am J Kidney Dis 2009;54(1):33-42.
7. National Kidney Disease Education
Program (NKDEP). Estimation of Kidney
Function for Prescription Medication
Dosage in Adults. Available at:
http://nkdep.nih.gov/professionals/drugdosing-information.htm. [Updated: January
27, 2011. Accessed: January 10, 2012].
8. U.S. Food and Drug Administration. Guidance
for industry: pharmacokinetics in patients with
impaired renal function – study design, data
analysis, and impact on dosing and labeling.
Draft guidance. March 2010. Available at:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs
/GuidanceComplianceRegulatoryInformati
on/Guidances/UCM204959.pdf. [Accessed:
January 10, 2012].
Rosario Montañés-Bermúdez,
Sílvia Gràcia-Garcia
Servicio de Laboratorio.
Fundació Puigvert. Barcelona.
Correspondencia: Rosario Montañés Bermúdez
Servicio de Laboratorio.
Fundació Puigvert.
Cartagena, 340. 08025 Barcelona.
[email protected]
B) CASOS CLÍNICOS BREVES
Endoftalmitis endógena
como complicación de
sepsis con relación a
catéter tunelizado para
hemodiálisis
Nefrologia 2012;32(2):255-6
Sr. Director:
Los catéteres de hemodiálisis pueden
tener complicaciones debidas a infecciones del orificio de salida, infecciones
del túnel, bacteriemias e infecciones a
distancia. Presentamos dos casos de
endoftalmitis endógena secundaria a
sepsis en pacientes portadores de catéter tunelizado para hemodiálisis.
Caso clínico 1: Varón de 51 años, con
antecedentes de diabetes mellitus tipo 2
e insuficiencia renal crónica por glomerulonefritis membranoproliferativa asociada a osteomielitis, en programa de
hemodiálisis desde 2009 a través de catéter tunelizado en vena innominada derecha. Ingresa por presentar deterioro
del estado general, febrícula y disnea;
ante la sospecha de infección respiratoria se inicia cobertura antibiótica sistéNefrologia 2012;32(2):247-72
mica empírica con ceftriaxona. A los
dos días se objetiva dolor en rodilla derecha con signos de derrame y se realiza artrocentesis. Posteriormente presenta en el ojo izquierdo blefaroptosis, gran
quemosis conjuntival, disminución de la
agudeza visual a la percepción de la luz,
celulitis preseptal, oftalmoplejia casi total, hipertensión ocular y fibrina en cámara anterior. En la ecografía ocular
destaca infiltración vítrea, sobre todo en
zona anterior, y desprendimiento de retina (figura 1).
formación de fibrina delante del eje pupilar y preptisis.
Caso clínico 2: Mujer de 78 años, en
programa de hemodiálisis por nefropatía diabética desde 2009 a través de catéter tunelizado en vena innominada derecha. Es ingresada por presentar en las
últimas horas fiebre, dolor y eritema a
nivel del trayecto del túnel subcutáneo
y ligera supuración por el orificio del
catéter, por lo que se decide iniciar cobertura antibiótica empírica sistémica
con vancomicina y gentamicina.
Se diagnostica como panoftalmia de ojo
izquierdo aislándose en hemocultivos y
cultivo de líquido articular Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Ante
el mal pronóstico anatomofuncional, se
plantea vitrectomía e inyección intravítrea de vancomicina y ceftazidima; colirios de vancomicina, ceftazidima, ciclopléjico, timolol y dexametasona, y
cobertura antibiótica sistémica con vancomicina y gentamicina en diálisis.
Los cultivos de humor vítreo fueron positivos para Staphylococcus aureus,
confirmándose así el diagnóstico. Se
mantuvo tratamiento durante un mes, la
evolución oftalmológica fue mala, con
Figura 1. Ecografía ocular.
Infiltración vítrea en zona anterior con
desprendimiento de coroides y de retina.
255
cartas al director
A los dos días presenta dolor en el ojo
izquierdo acompañado de enrojecimiento conjuntival y pérdida de la agudeza visual. En la exploración oftalmológica se evidencia pseudofaquia,
hipopion, Tyndall +++, presión intraocular normal, infiltración vítrea, engrosamiento macular, absceso vítreo y desprendimiento de coroides en el ojo
izquierdo. Se diagnostica endoftalmitis
endógena basándose en hemocultivos
positivos para Staphylococcus aureus
resistente a meticilina.
Debido al mal pronóstico anatomofuncional se indica vitrectomía con
inyecciones intravítreas de vancomicina y ceftazidima, asociado a colirios de moxifloxacino, dexametasona
y ciclopléjico. Los cultivos de humor
vítreo fueron positivos para Staphylococcus aureus, confirmándose así
el diagnóstico. Se mantuvo tratamiento durante un mes presentando
como complicación desprendimiento
total de retina con vitreorretinopatía
proliferante.
La endoftalmitis bacteriana endógena
es una devastadora complicación de
septicemia, que constituye el 2-8%
de todos los casos de endoftalmitis1.
Ocurre cuando las bacterias alcanzan
el ojo por vía hematógena, cruzando la
barrera hematorretiniana. Es una enfermedad grave, a menudo diagnosticada tardíamente y con un mal pronóstico visual que conduce a la ceguera
en muchos pacientes.
Los hemocultivos pueden ser positivos
hasta en un 71% de los pacientes con
endoftalmitis endógena, mientras que el
humor vítreo positivo y otros cultivos
acuosos van del 61 al 70%2. Son claves
para el diagnóstico pero también se han
de cultivar todos los focos posibles de
infección, incluyendo catéteres y heridas supurantes. No es infrecuente que
los cultivos oculares sean negativos.
Las bacterias grampositivas más frecuentes son Staphylococcus aureus,
Streptococcus del grupo B, Streptococcus pneumoniae y Listeria monocytogenes. Entre los gramnegativos,
los más habituales son Klebsiella sp.,
256
Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Neisseria meningitides.
El tratamiento de la endoftalmitis endógena incluye antibióticos sistémicos e
intravítreos. La duración debería determinarse basándose en la necesidad de
tratar la causa subyacente de la bacteriemia. Los antibióticos sistémicos por sí
solos no van a ser suficientes, por lo que
requieren la inyección intravítrea de los
mismos. La vitrectomía con la inyección
intravítrea de antibióticos está indicada
en la mayoría de los casos. La vitrectomía conduce a mejores resultados visuales en casos graves de endoftalmitis3.
La endoftalmitis es una rara complicación de la septicemia relacionada con el
catéter de hemodiálisis. Sólo hemos encontrado 5 publicaciones, con un total
de 8 casos4-7. Y ante la sospecha, una
evaluación oftalmológica de urgencia y
el tratamiento antibiótico es necesario
para reducir el riesgo de pérdida de visión en el ojo afectado.
6. Saleem MR, Mustafa S, Drew PJ, Lewis
A, Shah Y, Shankar J, et al.
Endophthalmitis, a rare metastatic
bacterial complication of haemodialysis
catheter-related sepsis. Nephrol Dial
Transplant 2007;22:939-41.
7. Marinella MA, Warwar R. Endogenous
endophthalmitis
due
to
Serratia
marcescens. South Med J 1998;91(4):38891.
Mara L. Cabana-Carcasi,
Vanesa Becerra-Mosquera,
Lourdes González-Tabarés,
Daniel Novoa-García
Complexo Hospitalario Universitario de
Santiago de Compostela.
Correspondencia: Mara L. Cabana Carcasi
Complexo Hospitalario Universitario de
Santiago de Compostela.
Travesía de Choupana s/n.
15706 Santiago de Compostela.
[email protected]
[email protected]
1. Okada AA, Johnson RP, Liles WC, D’Amico
DJ, Baker AS. Endogenous bacterial
endophthalmitis. Report of a ten-year
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Ophthalmology
1994;101:832-8.
2. Greenwald MJ, Wohl LG, Sell CH.
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Results of the Endophthalmitis Vitrectomy
Study: A randomized trial of immediate
vitrectomy and of intravenous antibiotics
for the treatment of postoperative bacterial
endophthalmitis.
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4. Smith KG, Ihle BU, Heriot WJ, Becker GJ.
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5. Blomfield SE, David DS, Cheigh JS, Kim Y,
White RP, Stenzel KH, et al.
Endophthalmitis following staphylococcal
sepsis in renal failure patientes. Arch
Intern Med 1978;138:706-8.
Hipernatremia
transitoria e hipodipsia
en paciente con
insuficiencia renal
Nefrologia 2012;32(2):256-8
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11208
Sr. Director:
Presentamos el caso de una paciente
mujer de 71 años de edad, remitida a
la consulta de Nefropatía Diabética en
abril de 2009. Entre sus antecedentes
personales destacaba: hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
de más de 20 años de evolución, con
complicaciones metadiabéticas (retinopatía diabética); hiperuricemia, dislipemia, historia de ingesta ocasional
de antiinflamatorios no esteroideos,
7 embarazos y 7 partos sin gestosis.
En la anamnesis por aparatos sólo destacaba nicturia de una vez y gran disminución de agudeza visual en ojo derecho. La exploración física fue
rigurosamente normal: tensión arteNefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Tabla 1. Evolución analítica de la paciente
Primera
consulta,
abril
de 2009
Segunda
consulta,
agosto
de 2009
Urea (mg/dl)
100
105
110
111
91
106
Creatinina (mg/dl)
1,29
1,71
1,42
1,43
1,21
1,26
8
5,6
6
5,6
6,2
5,5
Sodio (mmol/l)
138
138
147
140
140
139
Potasio (mmol/l)
4,9
5,2
5,3
4,4
4,8
4,9
HbA1C (%)
6,8
7,7
6,0
7
6,5
6,8
3500
4000
4150
-
2900
3100
0,14
0,2
0,17
-
0,15
0,18
Negativa
Negativa
Negativa
-
Negativa
-
42,5
40,2
39,8
-
38,34
54,8
Úrico (mg/dl)
Tercera consulta, Analítica de Primera consulta
noviembre
preoperatorio, posoperatoria,
de 2009.
febrero
febrero
Se solicitó RM
de 2010
de 2011
cerebral
Analítica,
agosto
de 2011
Volumen orina
24 h (ml)
Proteínas en orina
(g/24 h)
Microalbuminuria
en orina 24 h
Aclaramiento de
creatinina en orina
(ml/min)
HbA1c: hemoglobina glicosilada; RM: resonancia magnética.
rial: 120/60 mmHg, peso: 72,3 kg y talla: 1,57 m. La paciente recibía tratamiento con alprazolam, furosemida,
carvedilol, valsartán, dobesilato de
calcio y pravastatina. La paciente
aportaba un ecocardiograma con hipertrofia ventricular izquierda moderada; fracción de eyección del 80%, y
disfunción diastólica grado I. También
aportaba analítica realizada en centro
de salud (tabla 1).
En su segunda consulta, en agosto de
2009, sólo aportaba la analítica de junio de 2009 (tabla 1). En su tercera
consulta, en noviembre de 2009, la paciente se había realizado una nueva
analítica (tabla 1) y ecografía abdominal, objetivándose riñón derecho de
9,7 cm e izquierdo de 9,4 cm, ambos
con buena diferenciación córtico-medular. La paciente comenta que no había traído todo el volumen de orina de
24 h y negaba polidipsia. Dado que la
paciente presentaba hipernatremia y
poliuria, se solicitó resonancia magnética cerebral sin gadolinio, valorada en
enero de 2010, que mostró un proceso
expansivo redondeado de 4 cm compaNefrologia 2012;32(2):247-72
tible con meningioma en situación parietal parasagital de la convexidad derecha, sin edema perilesional y surcos
meníngeos respetados. La paciente fue
remitida a Neurocirugía e intervenida
en abril de 2010 mediante craneoctomía centrada, retirándose hueso infiltrado por tumor y colocándose malla
de titanio. El diagnóstico anatomopatológico fue meningioma fibroso grado I de la Organización Mundial de la
Salud, existiendo infiltración focal
ósea por el meningioma. Tras su envío
a Neurocirugía, la paciente abandonó
el seguimiento y apareció en consulta
nuevamente en febrero de 2011, en
muy buen estado general y con mejoría de agudeza visual del ojo derecho.
Su última valoración se realizó en
agosto de 2011; la paciente estaba
asintomática, sin disnatremia y con ligera mejoría de su filtrado glomerular
(tabla 1).
En resumen, se trataba de una paciente
con insuficiencia renal crónica (IRC) en
estadio 3, probablemente secundaria a
nefroangiosclerosis, la cual durante su
seguimiento y en una sola ocasión pre-
sentó hipernatremia, poliuria y euvolemia, lo que permitió el diagnóstico de
meningioma y su resección. Así, el
diagnóstico diferencial se centró en hipernatremia con sodio corporal total
normal, lo cual incluía el diagnóstico
diferencial de diabetes insípida central,
diabetes insípida nefrogénica o diabetes
insípida parcial con hipodipsia1. La ausencia de polidipsia casi excluía el
diagnóstico de diabetes insípida y la polidipsia primaria1.
El síndrome de hipernatremia con hipodipsia se caracteriza por hipernatremia persistente no explicable por ninguna pérdida de volumen, ausencia de
sed, diabetes insípida parcial y respuesta renal normal a la vasopresina2. Las
causas relacionadas con este síndrome
se muestran en la tabla 23. Su fisiopatología parece estar relacionada con
una alteración de sus osmorreceptores,
que hace que estos pacientes tiendan a
diluir y concentrar la orina a unos niveles inapropiadamente altos de osmolalidad plasmática3.
Tabla 2. Causas del síndrome de
hipernatremia con hipodipsia
Meningioma
Germinoma
Craneofaringioma
Teratoma
Adenoma hipofisario
Metástasis de carcinoma bronquial
Granuloma eosinófilo
Enfermedad de Christian-Shüller
Sarcoidosis
Tumor granulomatoso
Psiciosis
Histocitiosis
Degeneración neuronal hipotalámica
Hemorragia subaracnoidea
Hidrocefalia
Traumatismo craneal
Tras tratamiento quirúrgico de aneurisma
cerebral
Hidrocefalia congénita
Tumor secretor de gonadotropina coriónica
257
cartas al director
La disnatremia más frecuente en los
pacientes con IRC y DM2 es la pseudohiponatremia secundaria a hiperglucemia o hipertrigliceridemia y en
general, en pacientes con IRC, la presencia de hiponatremia es mucho más
frecuente que la hipernatremia4-5. Así,
la presencia de hipernatremia, aunque
sea en una sola ocasión en una paciente con IRC y DM2, debe obligarnos a su estudio y diagnóstico diferencial. La ausencia de polidipsia nos
hizo sospechar la existencia de síndrome de hipernatremia e hipodipsia
y la identificación y corrección de su
causa.
Correspondencia: Ana Y. Sánchez Santana
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria.
[email protected]
Rotura de la arteria
renal en un
posoperatorio
complicado de
angioplastia por
estenosis renal
Nefrologia 2012;32(2):258-60
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5. Rose BD. Up ToDate (clinical reference on
CD-ROM). Wellesley, Up ToDate 18.3,
2009.
Ana Y. Sánchez-Santana,
Fátima Batista-García,
Pablo M. Braillard-Poccard,
Noemí Esparza-Martín,
Santiago Suria-González,
Ana Ramírez-Puga,
Miguel Á. Pérez-Valentín,
M. Dolores Checa-Andrés
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria.
258
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Nov.11174
Sr. Director:
La hipertensión renovascular se define como la hipertensión arterial
(HTA) causada por hipoperfusión renal, y es el resultado de la isquemia
renal debido a estenosis u oclusión de
una o ambas arterias renales. Un requisito para su diagnóstico es que la
reperfusión del riñón mejore la HTA.
Es una de las causas más frecuentes de
HTA secundaria, siendo del 1% en la
población no seleccionada y del 30%
en el grupo poblacional con características clínicas sugestivas de esta enfermedad.
Otra consecuencia de la hipoperfusión
renal es la nefropatía isquémica, que
lleva a atrofia renal y pérdida de nefronas, incrementando el riesgo de progresión a enfermedad terminal, que es
responsable del fallo renal crónico en
un 11-18% de los pacientes en diálisis.
La enfermedad arteriosclerótica renal
puede conducir a una nefropatía isquémica, lo que conlleva una afección
grave bilateral o isquemia renal global
que causa HTA rebelde al tratamiento
farmacológico. La arteriosclerosis es
una frecuente e infravalorada causa de
hipertensión e insuficiencia renal. El
riesgo de atrofia renal depende del
grado de estenosis de la arteria y la
progresión de la enfermedad resulta
mayor en estenosis graves.
La estenosis renal constituye la causa
más común de hipertensión secundaria, con una prevalencia de alrededor
del 3-5% en la población de pacientes
hipertensos. La angioplastia transluminal percutánea y la cirugía de revascularización, inicialmente, son las dos
opciones técnicas para el tratamiento.
La tasa de reestenosis que se ha observado en los stent renales es muy variable; en los últimos trabajos publicados es de un 0-38%.
Tras la reestenosis, la cirugía de revascularización se presenta como la mejor
opción terapéutica, siendo ésta de mayor complejidad.
Presentamos el siguiente caso clínico,
donde valoramos el manejo de la cirugía de stent renal y sus posibles complicaciones.
Caso clínico
Mujer de 67 años con múltiples factores de riesgo: HTA, hipercolesterolemia, disglucosis, obesidad, síndrome
coronario agudo, etc.
Presenta un único riñón izquierdo con
estenosis por enfermedad renal crónica en estadio 3 (Guías K/DOQUI) secundaria a una nefropatía isquémica
con diuresis conservada.
Presenta angiográficamente una estenosis crítica de la arteria renal izquierda e hipertensión no controlada a pesar del tratamiento farmacológico con
quíntuple terapia (inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina,
betabloqueantes, calcioantagonistas,
diuréticos y alfabloqueantes). En
pruebas previas destaca una creatinina
de 1,9-2,4 mg % y tensión arterial
(TA) rebelde.
Su riesgo anestésico es moderado,
siendo intervenida de forma programada para la colocación de un stent
en arteria renal izquierda bajo anestesia locorregional con monitorización
continua de la presión arterial. Durante la cirugía está estable hemodinámicamente, con diuresis mantenida.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Durante el posoperatorio comienza con
dolor intenso súbito en fosa renal izquierda acompañado de hipotensión,
cuadro vegetativo y oligoanuria brusca.
Posteriormente comienza con dolor torácico, irradiado a espalda sin cambios
en electrocardiograma ni elevación de
marcadores cardíacos. No obstante, se
inicia tratamiento para cardiopatía isquémica. Ante la sospecha de una trombosis del stent, se realiza vía femoral
izquierda una arteriografía confirmando la trombosis de la arteria renal (se intenta su trombolisis sin conseguirlo) y
la migración del stent, que se intenta
recolocar sin éxito. Durante el procedimiento se encuentra inestable hemodinámicamente y necesita drogas vasoactivas y transfusión sanguínea; en
anuria, con aumento de urea y creatinina, por lo que se implanta catéter para
diálisis. Precisa altas dosis de fármacos
vasoactivos para mantener TA, hemodiafiltración por anuria con cifras en ascenso de urea y creatinina y ecocardiografía que descartó componente
cardiogénico. Presentaba alteraciones
de la coagulación sin evidencia de sangrado activo y rápido deterioro clínico
con insuficiencia respiratoria dependiente de ventilación mecánica. La tomografía axial computarizada abdominal demostró la presencia de un
hematoma retroperitoneal, realizándose
laparotomía urgente. La situación se
complica con presencia de shock distributivo refractario a drogas vasoactivas, síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica e insuficiencia renal anúrica,
y desemboca en una situación de fallo
multiorgánico secundario a complicaciones de cirugía vascular sobre cuadro
de isquemia renal en paciente monorrena que fue finalmente éxitus, siendo la
causa inmediata de éste el shock refractario a tratamiento.
Discusión
La estrategia en el manejo terapéutico
de la enfermedad arteriosclerótica renovascular ha sufrido cambios importantes
en los últimos años. Inicialmente los
procedimientos de revascularización renal se concibieron para el control de la
TA rebelde al tratamiento farmacológico. La evidencia de que la progresión de
Nefrologia 2012;32(2):247-72
estenosis vasculares de las arterias renales puede llevar a la pérdida progresiva
de parénquima renal y su función modificó el enfoque de tratamiento de la enfermedad. Actualmente, el objetivo principal es proteger o mejorar la función
renal, tanto por medio de la revascularización quirúrgica como percutánea.
La angioplastia tiene alta incidencia
de fracasos técnicos, por lo que se han
realizado esfuerzos para mejorar los
resultados en la implantación del stent.
Los resultados parecen mejores con una
tasa de éxito de entre 94-100% en los
últimos trabajos publicados, mejorando
la función renal. En las series revisadas,
se muestra un alta tasa de supervivencia pos stent renal, así como mejoría
mantenida de cifras de TA y función renal incluso tras 5 años del proceso intervencional.
La indicación de angioplastia percutánea renal en la enfermedad vasculorrenal es discutida; está documentado que
niveles de creatinina mayores a 3 mg/dl
se asocian con una baja tasa de supervivencia renal.
En pacientes monorrenos, la indicación
de revascularización es aún más discutida, habiendo series a favor del tratamiento médico. En estudios revisados
no hay diferencias significativas en términos de morbimortalidad entre pacientes monorrenos o pacientes con dos
riñones, uno de ellos normofuncionante; sí se han encontrado algunas diferencias en cuanto a la supervivencia a
largo plazo desde el punto de vista real,
siendo mayor para los pacientes con riñón contralateral normal. Los predictores de beneficio clínico a largo plazo
son, entre otros: FGF mayor de 30
ml/min/1,73 m2, tamaño renal mayor de
9 cm, no deterioro de la función renal
inmediato al proceso endovascular. La
intervención en pacientes monorrenos
es un proceso seguro y mejora o estabiliza la función renal en un 87% de los
pacientes con beneficios clínicos dictaminados por el eGFR preoperatorio, tamaño real y fallo renal tras el procedimiento, siempre y cuando no ocurran
complicaciones.
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259
cartas al director
Ángela M. Soriano-Pérez,
Yolanda Baca-Morilla, Beatriz Galindo-de
Blas, M. Paz Bejar-Palma, Magdalena
Martín-Ortiz, M. Pilar Bueno-Millán
Servicio de Anestesiología.
Reanimación y Terapéutica del Dolor.
Complejo Hospitalario de Jaén.
Correspondencia: Ángela M. Soriano Pérez
Servicio de Anestesiología.
Reanimación y Terapéutica del Dolor.
Complejo Hospitalario de Jaén.
Manuel Caballero Venzala, 8 5C. 23009 Jaén.
[email protected]
[email protected].
Fracaso renal subagudo
en paciente con fiebre
de origen desconocido
Nefrologia 2012;32(2):260-2
Sr. Director:
En la sarcoidosis, en raras ocasiones las
manifestaciones renales preceden al
cuadro pulmonar, siendo lo habitual
que el paciente comience con lesiones
pulmonares, se establezca el diagnóstico y tiempo después se desarrolle la
afectación renal1-3.
A continuación presentamos el caso de
un varón de 18 años, cuidador de animales. Acude a Urgencias de su Hospital de
referencia por un cuadro febril de larga
evolución; en dicho ingreso desarrolla
un fracaso renal agudo de evolución subaguda. Posteriormente es trasladado a
nuestro Servicio para estudio con una
creatinina plasmática (crp) de 6 mg/dl.
Refería fiebre elevada de dos meses de
evolución, que había aparecido una semana después de sufrir una dudosa picadura de garrapata. La fiebre se presentaba diariamente sin predomino horario
y con sudoración nocturna. En su hospital de origen había recibido distintos tratamientos antibióticos de forma empírica por sospecha clínica de fiebre
botonosa mediterránea, entre otras entidades infecciosas. En el momento del
ingreso llevaba 20 días sin tratamiento
260
antibiótico persistiendo el cuadro febril.
La analítica al ingreso se recoge en la tabla 1. Otros datos analíticos: inmunocomplejos circulantes, 54,9 µg/ml;
1,25(OH)2 vitD3, 8,6 pg/ml; 25(OH)
vitD3, 8,1 pg/ml; enzima conversora de
la angiotensina (ECA): 23 U/l. Estudio
infeccioso amplio, todo negativo. Radiografía de tórax: al ingreso, normal;
un mes después presenta pequeños infiltrados pulmonares bibasales con imágenes aerolares. Tomografía axial computarizada de tórax, normal. Ecografía
renal, normal. La gammagrafia pulmonar se muestra en la figura 1.
El deterioro de la función renal inicialmente nos impresionó de origen prerrenal +/- posinfeccioso, junto a una posible necrosis tubular aguda asociada. En
los primeros días, la función renal mejoró de forma progresiva, para posteriormente volver a empeorar hasta las
cifras del ingreso (figura 2). La proteinuria que inicialmente fue de rango no
nefrótico (1-2 g/24 h), posteriormente
alcanza el rango nefrótico (figura 2).
Antes estos datos, se decide realizar
biopsia renal (26/8/2011), tras la cual, y
con los hallazgos de la gammagrafía
pulmonar, se instaura tratamiento con
prednisona, 1 mg/kg/día, desapareciendo la fiebre y mejorando las cifras de
crp 1,5 mg/dl y la proteinuria.
Finalmente, llegamos al diagnóstico de
enfermedad renal crónica en estadio II
secundaria a sarcoidosis con hipercal-
cemia leve y afectación renal intersticial granulomatosa +/- proceso glomerular asociado, hipoparatiroidismo secundario y acidosis tubular distal
secundaria a nefritis intersticial.
Discusión
La hipercalcemia es la alteración más frecuente hallada en la sarcoidosis: en torno
a un 10-15% de los casos. El mecanismo
por el que se produce hipercalcemia se
debe a que los macrófagos activados a nivel pulmonar y ganglios linfáticos son
capaces de aumentar la producción de
calcitriol. En nuestro paciente, la 1-25 y
25 vitamina D estaban disminuidas, suponemos que debido al largo período de
hospitalización sin exposición solar. Además, se evidencia una marcada supresión
de la paratohormona (PTH) a pesar del
grado de enfermedad renal crónica, por
la que debería de presentar unos niveles
más elevados de PTH. Interpretamos que
dicha disminución de PTH es ocasionada por la hipercalcemia, a pesar de la ausencia de cifras elevadas de vitamina D4,5.
Aproximadamente el 20% de los pacientes con sarcoidosis muestran
afectación granulomatosa a nivel renal. La nefritis intersticial granulomatosa es común en la sarcoidosis6,7; sin
embargo, el desarrollo de la enfermedad clínica manifiesta por insuficiencia renal es inusual. En el caso que
debatimos, sin embargo, sí que presentó enfermedad renal manifiesta, y
una buena evolución con el tratamien-
Tabla 1. Evolución de la analítica
Ingreso
19/7/2011
A los
6 días
A los
16 días
A los
29 días
10
11,4
9,9
10,1
8
9,3
12
14,6
Diuresis (cc)
4000
5300
4500
3500
2200
2200
2200
4000
Urea (mg/dl)
70
44
70
54
41
58
49
47
Creatinina (mg/dl)
4,7
2,8
4,4,
4
3,5
2,3
1,5
1,6
4,5
1,9
5,4
1,8
Calcio plasmático (mg/dl) 10,6
10,3
10,2
10,7
9,9
10
9,5
11,1
Hemoglobina (g/dl)
Calcio en orina (mg/dl)
Paratohormona (pg/ml)
8
Biopsia
Inicio de
renal Tratamiento
29/8/2011 9/9/2011
20 días 51 días
después después
0,7
10
10
11,3
25
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Finalmente, la afectación glomerular en
la sarcoidosis es la tercera y menos frecuente forma de afectación renal. La
glomerulonefritis membranosa es la forma histológica más veces publicada,
siendo más raro observar nefropatía de
cambios mínimos, como creímos que
podía tener nuestro paciente. Clínicamente cursa con proteinuria en grado
variable y, con frecuencia, con síndrome
nefrótico con un sedimento activo. En
nuestro caso no encontramos síndrome
nefrótico completo, pero sí hubo en algunas determinaciones proteinura de
rango nefrótico, que por otro lado no
puede ser sólo atribuida al trastorno tubular. Debido a ello, pensamos en el
proceso glomerular añadido, dada la ausencia de patología glomerular en la microscopia óptica y la ausencia de depósitos inmunes. Nos inclinamos en que
posiblemente se tratase de unas lesiones
mínimas; no podemos afirmarlo, dado
que no se realizó la microscopia electrónica que confirmaría la alteración9,10.
Figura 1. Gammagrafía pulmonar de lesiones sarcoideas.
to esteroideo. La disminución de la
función renal en estos casos es de leve
o moderada, observándose en otras
ocasiones glucosuria, acidosis tubular
renal y defectos de la concentración
por daño tubular, dato que probablemente presentara nuestro paciente, ya
que a lo largo del todo el ingreso su-
frió acidosis metabólica, con poliuria
y sin aminoaciduria, con necesidades
de administración de bicarbonato oral
incluso cuando la función renal estuvo más conservada, por lo que pensamos en una acidosis tubular distal que
se corrigió una vez que se instauró
tratamiento8.
Lo llamativo del caso, por tanto, radica
en que nuestro paciente presentó las
tres alteraciones básicas con las que la
sarcoidosis puede afectar al riñón (con
una excelente respuesta al tratamiento),
además de la curiosidad añadida de un
hipoparatiroidismo secundario y una
acidosis tubular distal secundaria a la
infiltración sarcoidea.
Biopsia renal e inicio de esteroides
6
Creatinina sérica (mg/dl)
5
4
3
2
1
0
0
5
15
38
70
Evolución (días)
Figura 2. Gráfica de evolución de proteinuria y función renal.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
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receptor
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nephritis. Am J Kidney Dis. 2011;57(1):140-3.
Manuel Polaina-Rusillo1,
Josefa Borrego-Hinojosa1,
César Ramírez-Tortosa2,
M. del Pilar Pérez-del Barrio1,
Enoc Merino-García1, Antonio Liébana-Cañada1
1
Servicio de Nefrología. Complejo
Hospitalario Ciudad de Jaén.
2
Servicio de Anatomía Patológica. Complejo
Hospitalario Ciudad de Jaén.
Correspondencia: Manuel Polaina Rusillo
Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario
Ciudad de Jaén.
[email protected]
Rabdomiólisis con
fracaso renal agudo
secundario a la toma
de metadona
Nefrologia 2012;32(2):262-3
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2011.Dec.11256
Sr. Director:
La rabdomiólisis es un trastorno originado por una lesión muscular que libe262
ra sustancias tóxicas tales como creatina cinasa (Cpk) y mioglobina al torrente sanguíneo. Los principales factores
de riesgo asociados son el alcoholismo,
lesiones por compresión, esfuerzo extremo, intolerancia al calor, insolación,
bajos niveles de fosfato, convulsiones y
consumo o sobredosis de drogas. Entre
éstas destacan: cocaína, anfetaminas,
estatinas y heroína.
Presentamos el caso de un varón de 41
años que es trasladado a Urgencias por
disminución de nivel de conciencia tras
caída en domicilio. Entre sus antecedentes personales destaca hepatopatía
por virus de la hepatitis C, esquizofrenia paranoide y consumo habitual de
heroína. En las 72 horas previas comienza con debilidad muscular y mialgias generalizadas, coincidiendo con el
inicio de tratamiento de deshabituación
con metadona. En las últimas 24 horas,
se asocia al cuadro cefalea, náuseas, vómitos y fiebre de 39,5 ºC.
En la exploración física, destaca la tendencia al sueño, la desconexión del medio, hipotensión (70/30 mmHg), saturación de
oxigeno del 72% basal y signos de deshidratación mucocutánea. El resto de la exploración no muestra alteraciones significativas. En el hemograma y bioquímica
sanguínea se objetiva: pH: 7,10; pCO2:
23 mmHg; HCO3: 16 mEq/l; hemogloblina: 15,5 mg/dl; leucocitos: 23 x 103/uL
(88% neutrófilos); proteína C reactiva
(PCR): 10 mg/dl; creatinina: 2,88 mg/dl;
potasio: 6,6 mEq/l; alanina aminotranferasa: 160 U/l; aspartato aminotranferasa:
523 U/l; fósforo: 7,0 mg/dl; Cpk: 86.000
U/l. Se descarta afectación neurológica
mediante tomografía craneal y punción
lumbar. En las horas posteriores, se deteriora la función renal hasta que la creatinina sérica es de 11,4 mg/dl. Se inicia reposición de volumen y se consiguen
balances positivos importantes, iniciando
diuresis y mejorando progresivamente en
los días sucesivos la función renal. No
fue necesario realizar hemodiálisis. Al
alta hospitalaria presenta creatinina:
2,1 mg/dl, pero no continúa seguimiento.
La insuficiencia renal aguda es la
complicación más grave de la rabdo-
miólisis, siendo el pronóstico de esta
enfermedad dependiente del grado de
afectación renal. Suele cursar con cifras elevadas de Cpk, hiperpotasemia,
hiperfosforemia y acidosis metabólica
con anión GAP aumentado. Nuestro
paciente presentó todas estas alteraciones. Las drogas de abuso como la
heroína y la cocaína son clásicamente
asociadas al desarrollo de rabdomiólisis. Es conocido que los narcóticos
producen rabdomiólisis que causa un
fracaso renal agudo debido a una obstrucción tubular originada por la mioglobina al filtrarse en el riñón1.
Los mecanismos asociados al desarrollo de rabdomiólisis en los casos de intoxicación por drogas son la disminución del nivel de conciencia, el coma
o la inmovilización prolongada como
causa fundamental. Las compresiones
musculares prolongadas producen isquemia que desencadena la rabdomiólisis. Por otro lado, la manera directa
en la que la metadona produce rabdomiólisis parece deberse a un aumento
en las demandas de oxígeno por parte
del músculo, lo que acentúa el estado
de isquemia muscular1,2.
La mayoría de los casos descritos se asocian al abuso de varias sustancias estupefacientes, como la heroína, la cocaína,
las benzodiazepinas o el alcohol3,4. Sin
embargo, nuestro caso es interesante, ya
que hay muy pocos casos descritos de
rabdomiólisis y fracaso renal agudo producidos por el abuso de metadona1,5.
1. Hojs R, Sinkovic A. Rhabdomyolysis and
acute renal failure following methadone
abuse. Nephron 1992;62(3):362.
2. Blain PG, Lane RJ, Bateman DN, Rawlins
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3. O´Connor G, McMahon G. Complications
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Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
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5. Nanji AA, Filipenko JD. Rhabdomyolysis
and acute myoglobinuric renal failure
associated with methadone intoxication.
J Toxicol Clin Toxicol 1983;20(4):353-60.
Francisco Valga-Amado,
Tania R. Monzón-Vázquez,
Fernando Hadad, Jaime Torrente-Sierra,
Isabel Pérez-Flores,
Correspondencia: Tania R. Monzón Vázquez
[email protected]
Nefritis del túbulo
intersticial y uveítis con
síndrome de Fanconi
Tabla 1. Exámenes de laboratorio en sangre y orina al inicio del cuadro
y durante la evolución
Estudio del paciente
Al ingreso
Día 10
Día 20
Día 60
Día 120
Día 210
Valores de referencia
Bioquímica
Cr (mg/dl)
1,2
1,1
1,1
1
0,8
0,7
0,2-0,7
ClCr (ml/min/1,73 m2)
54
51
66
67
78
116
89-165
21-50
Urea (mg/dl)
51
36
62
44
38
33
2,1
1,9
2
2,4
3,2
3,4
3,4-7
Glucosa (mg/dl)
71
90
82
84
82
93
60-100
Fósforo (mg/dl)
4,4
3,3
3,9
4,3
4,5
4,5
4,5-5,5
Calcio (mg/dl)
9,1
9,7
10
10,3
9,9
10,4
8,8-10,8
Proteínas (g/dl)
7,5
8,5
8,3
7,8
7,2
7,2
6-8
Sodio (mEq/l)
136
141
139
139
142
142
135-145
Potasio (mEq/l)
4,3
4,6
4,4
4,8
4,8
4,8
3,5-5
Cloro (mEq/l)
102
115
111
107
107
108
101-111
pH
7,3
7,26
7,3
7,33
7,36-7,4
pCO2
36
43
39
40,3
40-45
Bicarbonato (mmol/l)
17,5
19
19
21,1
22-26
EB
–6,1
–7,2
–6
–3,9
–2-3
Orina
pH
6
6,5
7
Proteínas (g/l)
1,2
0,7
0,3
0,12
0,06
6,5
0,05
0,01-0,14
5-7,5
< 0,2
Prot/Cr
0,94
0,7
0,63
0,27
0,12
0,08
Nefrologia 2012;32(2):263-4
µalb/Cr (mg/g Cr)
148
107
99
42
<6
<6
0-30
Glucosa (g/l)
0,8
1
1
0,3
0
0
0-0,5
RTP (%)
78
85
87
88
89
92
EFUr (%)
48
31
33
17
0,78
0,60
0,67
0,56
0,42
0,41
0,2-0,42
13
9,7
11
4,4
2,3
1,1
<4
Sr. Director:
La nefritis tubulointersticial (NTI) con
uveítis (TINU) es una entidad rara de
patogénesis desconocida.
Presentamos el caso de un niño de 9
años valorado por glucosuria. Refería
astenia, anorexia y pérdida de peso de
5 kg de un mes de evolución. Sin infecciones previas. Padecía enuresis
nocturna primaria tratada con desmopresina, con interrupción del tratamiento 2 meses antes del inicio de los
síntomas.
En la exploración presentaba hipertensión arterial (máximo 135/97 mmHg),
siendo el resto normal.
En la analítica sanguínea destacaba
afectación de la función renal, con creatinina (Cr): 1,2 mg/dl; aclaramiento de
creatinina: 64 ml/min/1,73 m2; urea: 51
mg/dl; úrico: 2,1 mg/dl; fósforo: 4,4
mg/dl; acidosis metabólica leve, con
proteína C reactiva: 29 mg/l y velocidad de sedimentación globular: 62 mm
(tabla 1).
Nefrologia 2012;32(2):247-72
IEUr (mg/100 FG)
Proteinuria (mg/kg/día)
90-95
< 10%
µalb: microalbuminuria; ClCr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; EB: exceso de bases;
EFUr: excreción fraccional de urea; FG: filtrado glomerular; IEUr: índice de excreción de ácido
úrico; Prot/Cr: índice proteínas/creatinina; RTP: resorción tubular de fosfato.
En orina presentaba glucosuria (0,8
g/l), proteinuria no nefrótica (13
mg/kg/día, microalbuminuria: 148
mg/g Cr), hiperfostauria con resorción
tubular de fosfato bajo (78%), hiperuricosuria con índice de excreción de ácido úrico elevado (0,78 por 100 ml de
filtrado renal glomerular) calciuria normal (1,1 mg/kg/día), excreción fraccional de sodio 0,3% y excreción fraccional de potasio 19%. En el sedimento
urinario presentaba cilindros hialinos
granulosos y leucocituria sin eosinófilos con urocultivo negativo.
Estos hallazgos son compatibles con alteración múltiple del túbulo proximal
(TP) o síndrome de Fanconi.
Las funciones hepática, tiroidea y paratiroidea fueron normales. El estudio
inmunológico reveló positividad leve
para los anticuerpos antinucleares
(1/80). El título de antiestreptolisina
O (ASLO) estaba elevado (2175
UI/ml), con cultivo orofaríngeo negativo. La cuantificación de inmunoglobulinas fue normal, con elevación de
la IgG a la semana (1820 mg/dl). Se
realizó IgM de virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, parvovirus B19, toxoplasmosis y hepatitis B y C, que
fueron negativas. La ecografía renal
fue normal.
Dada la afectación del TP, y la insuficiencia renal leve, se sospechó una
NTI. Se siguió actitud expectante con
mejoría de la función renal y normalización de la tensión arterial en menos
de 4 semanas, no realizándose biopsia
renal (figura 1).
263
cartas al director
pronóstico de la uveítis suele ser favorable, si bien en algunas publicaciones se habla de hasta un 20% de
pacientes con complicaciones2, siendo frecuente su recurrencia.
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Al ingreso
10 días
20 días
2 meses
4 meses
7 meses
Cl/Cr (ml/min/1,73 m2)
54
51
66
67
78
116
Microalbuminuria (mg/g Cr)
148
107
99
42
0
0
RTP (%)
78
85
87
88
89
92
Glucosuria (g/24 h)
0,7
1,4
1,6
0,5
0
0
Figura 1. Aclaramiento de creatinina, microalbuminuria, reabsorción tubular de
fosfato y glucosuria.
Evolución de los niveles de aclaramiento de creatinina en ml/min ajustados por
superficie corporal, de microalbuminuria expresada en mg/g de creatinina, de glucosuria
expresados en g/día y de reabsorción tubular de fosfato en %.
ClCr: aclaramiento de creatinina; Cr: creatinina; RTP: resorción tubular de fosfato.
Al mes del inicio del proceso renal, presentó un cuadro de uveítis anterior aguda, que evolucionó favorablemente con
corticoterapia tópica y ciclopléjicos.
turia, proteinuria en rango no nefrótico e insuficiencia renal en distintos
grados de afectación, pudiendo asociar defectos tubulares proximales y
distales.
Según los criterios de Mandeville1, se
diagnosticó síndrome de nefritis tubulointersticial asociado a uveítis (TINU).
Tras 18 meses, la función renal permanece normal, aunque ha presentado varias recurrencias de la uveítis.
Nuestro paciente presentaba glucosuria con disfunción del TP generalizada, afectación moderada de la función
renal e hipertensión arterial leve.
Discusión
La etiopatogenia de la enfermedad es
desconocida, postulándose mecanismos mediados por inmunidad celular.
Se ha relacionado con procesos infecciosos, enfermedades sistémicas y
toma previa de medicamentos2.
Diagnosticamos síndrome de TINU
según los criterios de Mandeville1. El
diagnóstico diferencial se realiza con
otras enfermedades que asocian patología renal y ocular2, como sarcoidosis, síndrome de Sjögren, granulomatosis de Wegener, síndrome de
Behcet, toxoplasmosis, tuberculosis,
histoplasmosis o brucelosis.
En nuestro caso, los títulos altos de
ASLO sugirieron infección por estreptococo; sin embargo, no asociaba
sintomatología y el cultivo orofaríngeo fue negativo. Parece improbable
que la desmopresina fuera la causa,
ya que no hay relación de causalidad.
No hemos encontrado ningún caso
que relacione la NTI con este fármaco.
La clínica es variable; presenta síntomas sistémicos inespecíficos y manifestaciones renales que incluyen
dolor en flanco, piuria estéril, hema264
La afectación renal suele ser un cuadro autolimitado 3 que se vuelve persistente en cerca del 10% de los pacientes. El tratamiento de elección
son los corticoides orales 4, aunque
pueden usarse inmunomoduladores
en caso de mala evolución2.
La uveítis puede preceder (20%) o
seguir (65%) al proceso renal 5; es
rara su presentación concomitante.
Se han observado casos de presentación de la uveítis de hasta 2 meses
antes y hasta 14 meses después 2. El
Debido a que las manifestaciones del
síndrome de TINU son inespecíficas,
su incidencia real puede estar subestimada. Tanto los nefrólogos como
los oftalmólogos debemos tener presente esta entidad y comprobar la
función renal en pacientes con uveítis y viceversa.
Los autores declaran que no tienen
conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
1. Mandeville JTH, Levinson RD, Holland GN.
The tubulointerstitial nephritis and uveitis
syndrome. Surv Ophthalmol 2001;46:195208.
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5. Savaj S, Asgari M. Tubulointerstitial
nephritis and uveitis: report of a rare
syndrome. Iran J Kidney Dis 2011;5(1):
66-8.
Belén Llorente-Gómez,
Cristina González-Menchén,
Carmen de Lucas-Collantes
Departamento de Pediatría.
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Madrid.
Correspondencia: Carmen de Lucas Collantes
Departamento de Pediatría.
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Manuel de Falla, 1. 28222 Madrid.
[email protected]
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
Vasculitis p-ANCA (+)
autolimitada en
paciente con
preeclampsia
Nefrologia 2012;32(2):265-6
Sr. Director:
La preeclampsia es una complicación
frecuente durante el embarazo (3-10% de
los casos), definida por el desarrollo de
hipertensión arterial y proteinuria a partir
de la semana 20 de gestación. Está
vinculada a diversos factores: antecedentes
familiares, hipercoagulabilidad, diabetes,
etc.1,2.
En este contexto, presentamos el caso
de una paciente de 33 años con una historia de tromboembolismo pulmonar,
estudio negativo para coagulopatías (incluyendo anticoagulante lúpico y anticardiolipina), pero un déficit heterocigoto del gen C677T del enzima
metiltetrahidrofolato reductasa, que
desarrolló en la semana 34 de gestación
un síndrome de HELLP parcial. Su enfoque terapéutico comprendió la administración de hidralazina, alfametildopa
y, finalmente, la realización de una cesárea urgente. Sin embargo, la resolución clínica fue sólo parcial (con una
proteinuria residual de 113 mg/dl en
orina de 24 h).
Cuatro meses después (durante el período de lactancia), la enferma sufrió un
nuevo cuadro caracterizado por la inflamación de ambos tobillos, hipertensión
y un deterioro no oligúrico de la función
renal (urea: 145 mg/dl, creatinina: 4,3
mg/dl), motivo por el cual fue ingresada
en Nefrología. En el patrón analítico
destacaban: hemoglobina: 9,5 g/dl; albúmina: 4,3 g/dl, así como microhematuria
y proteinuria de 125 mg/dl. Mientras, el
estudio inmunológico mostraba positividad para autoanticuerpos antinucleares
(ANA 2,02, a título de 1/80) con antiDNA, antihistonas y complemento normales. Respecto a los anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA), éstos eran
positivos a título bajo (26,4 U/l) y
con especificidad antimieloperoxidasa
Nefrologia 2012;32(2):247-72
(ANCA-MPO). A pesar de todo lo anterior, la paciente inició una resolución espontánea del proceso con tratamiento
conservador, hecho que permitió el retraso en la realización de la biopsia renal
hasta el cese de la lactancia. El estudio
anatomopatológico posterior describió
una esclerosis en el 40% de la muestra,
con obliteración de las luces capilares
por proliferación mesangial y endoteliosis, aumento de la sustancia mesangial y
sinequias capsulares. Las células epiteliales parietales eran particularmente
prominentes y formaban semilunas epiteliales y fibrosas en 4 glomérulos (30%
de la muestra). Las células viscerales, en
cambio, aparecían muy hinchadas y con
numerosas gotas de reabsorción proteica. En el intersticio se observaban acúmulos inflamatorios predominantemente linfocitarios y fibrosis focal leve. En cuanto
a la inmunofluorescencia, se advirtieron
pequeños depósitos difusos de IgG y C3
de localización mesangial y de intensidad 1+ (figura 1).
A
C
Con todos estos datos, se prescribió
una terapia combinada con prednisona,
a razón de 1 mg/kg/día, y azatioprina,
2 mg/kg/día. La evolución subsiguiente
continuó siendo favorable, con corrección de la anemia, normalización de la
función renal (urea: 41,2 mg/dl, creatinina: 1 mg/dl) y también de los autoanticuerpos. Sin embargo, en la orina de 24 h
se mantuvieron la microhematuria (+) y la
proteinuria (203,5 mg/dl). En cuanto al
despistaje de una posible afectación pulmonar –habitual en patologías microangiopáticas–, se realizaron también pruebas
funcionales respiratorias que destacaron
una disminución de la difusión alveolar a
expensas del componente capilar.
Por último, se reconsideró el diagnóstico definitivo del caso basándose en las
premisas de: inexistencia de criterios
suficientes de lupus o poliangeítis microscópica, afectación renal autolimitada, inespecificidad inmunológica (concomitancia de ANA y p-ANCA),
B
D
Figura 1. Biopsia renal. Lesiones preeclámpticas y semilunas fibrosas
Aumento de tamaño glomerular y áreas segmentarias de obliteración capilar por
endoteliosis (flecha) (A). Se observan áreas de esclerosis segmentaria, hinchamiento de
las células epiteliales viscerales, que presentan gotas de reabsorción proteica en su
interior (A, B, C) y proliferación de células epiteliales parietales con formación de
semilunas celulares incipientes (A) y fibrosas (D).
265
cartas al director
alteraciones histológicas parcialmente
comunes al daño preeclámptico (como
endoteliosis, proliferación mesangial e
incluso fibrosis intersticial) y, sobre
todo, curso relacionado con el parto3.
La conclusión final fue la de una vasculitis p-ANCA inducida por fármacos,
sobreañadida a la toxemia. En ella existió una relación posible entre la sintomatología sistémica y la administración
previa de la hidralazina y/o la metildopa. Además, su presentación episódica
resultó plenamente coincidente con el
efecto promotor de autoinmunidad descrito en la literatura para ambos fármacos, que, en el caso de la hidralazina,
parece estar también vinculado a la génesis de algunas formas de síndrome renopulmonar y una glomerulonefritis
pauciinmune p-ANCA (+)4,5.
1. Poon LC, Kametas NA, Chelemen T, Leal A,
Nicolaides KH. Maternal risk factors for
hypertensive disorders in pregnancy: a
multivariate approach. J Hum Hypertens
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5. Kalra A, Yokogawa N, Raja H,
Palaniswamy C, Desai P, Zanotti SC, et al.
Hydralazine-Induced
Pulmonary-Renal
Syndrome: A Case Report. Am J Ther
2011 Sep 20. [Epub ahead of print].
Carlos Mañero-Rodríguez1,
Limber I. Rojas-Pérez1, José L. Rosales2,
Mercedes Caba3, Mercedes Gómez-Morales3,
Antonio Navas-Parejo Casado1
1
Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
2
Servicio de Reumatología.
Hospital Universitario San Cecilio. Granada.
266
3
Departamento de Anatomía Patológica.
Facultad de Medicina de Granada.
Correspondencia: Carlos Mañero Rodríguez
Hospital Universitario San Cecilio.
Avda. Doctor Olóriz, 16. 18012 Granada.
[email protected]
Aplasia medular en
paciente con nefropatía
lúpica terminal
y c-ANCA (+)
Nefrologia 2012;32(2):266-8
Sr. Director:
Los procesos autoinmunes con afectación renal son entidades clínicas heterogéneas sujetas a un diagnóstico diferencial complejo. La máxima expresión de
los mismos es el lupus eritematoso sistémico (LES), cuyo pleomorfismo abarca desde las lesiones cutáneas o articulares hasta la propia nefritis lúpica (NL).
Sus criterios diagnósticos fueron revisados en 1997 por el American College of
Rheumathology (ACR), y permiten definir el cuadro con una sensibilidad y especificidad del 96%1. Sin embargo, su
dificultad interpretativa surge siempre
ante perfiles alejados de la estandarización clínica, donde además concurren el
anacronismo en la manifestación de los
síntomas y la inespecificidad de éstos.
En ese contexto presentamos el caso de
un paciente de 40 años con antecedentes
de tabaquismo, obesidad e hipertensión
(HTA) (sin control farmacológico), que
ingresó en Nefrología por un cuadro (de
3 semanas de evolución) de fiebre, diarrea/vómitos, pérdida de peso y disminución progresiva de la diuresis. Los valores analíticos pusieron de manifiesto
entonces una disfunción renal severa
(urea: 383 mg/dl; creatinina: 20,3 mg/dl),
con hipoalbuminemia (2,3 g/dl) y anemia
(hematocrito 20%; hemoglobina: 6,9
g/dl; volumen corpuscular medio: 88 fl).
Mientras, los exámenes complementarios objetivaron microhematuria, coagu-
lopatía (actividad protrombina 89%; haptoglobina: 298 mg/dl; reticulocitos:
1,5%; esquistocitosis escasa; COOMBS
directo positivo), y también alteración
ecográfica (riñones de tamaño normal,
con hiperecogenicidad cortical). Ante estos resultados, y con la sospecha de un
proceso glomerular vinculado a datos incompletos de anemia hemolítica, se llevó
a cabo una hemodiálisis urgente con una
transfusión sanguínea.
Otras determinaciones simultáneas fueron:
copro y hemocultivos negativos; serología
bacteriana y a parásitos negativa; serología
viral –virus de hepatitis B, C y virus de la inmunodeficiencia humana negativos–, con
IgM e IgG positivos a citomegalovirus
(CMV), Coxsackie, virus del herpes simple
y virus varicela-zóster; y descenso de la fracción C3 (51 mg/dl). En cuanto a la biopsia
renal, informó una glomeruloesclerosis generalizada en el 60% de la muestra, con semilunas fibrosas –que en algunos glomérulos tenían límites imprecisos con el
intersticio–, atrofia tubular quística, fibrosis
e infiltrado linfocitario intersticial. Asimismo, existían signos de arteriolopatía proliferativa en relación con la HTA (figura 1).
Con el diagnóstico de presunción de glomerulonefritis (GN) extracapilar rápidamente progresiva frente a LES, se administró tratamiento inmunosupresor
coadyuvante a la diálisis (prednisona
1 mg/kg/día y azatioprina [AZA]
2 mg/kg/día) a la espera de las pruebas
inmunológicas. Éstas concluyeron: ANA
(anticuerpos antinucleares) (+) a título
1/640; anti-DNAdc (+) 126 UI/ml; antiSm (+) 1,54 U/ml y c-ANCA (anticitoplasma de neutrófilos específicos para la
proteinasa 3) (+) 52,8 U/ml. Los anticuerpos anticardiolipina y el anticoagulante lúpico fueron negativos. Y así, se
catalogó definitivamente el cuadro como
una NL de clase histológica VI de la Organización Mundial de la Salud, en un
contexto sistémico (con 5 criterios del
ACR: nefritis, serositis, alteración hematológica, ANA a título elevado, antiDNA y anti-Sm). No obstante, a pesar
del estudio positivo y la terapia propuesta, la función renal nunca se recuperó y la diuresis se mantuvo siempre con
cifras inferiores a 500 cc/24 h.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
A
B
Figura 1. Biopsia renal. Glomeruloesclerosis severa y lesión tubular.
A) Lesión renal avanzada con esclerosis glomerular, quistificación y atrofia tubular
(tinción de PAS 4x). B) Glomérulo esclerosado con semiluna fibrosa. Nótese el
borramiento del límite de la cápsula de Bowman con el intersticio y el infiltrado
inflamatorio intersticial (tinción tricrómica de Masson 10x).
Ocho meses después del inicio (durante
los cuales existió un deficitario control
de la anemia a pesar del mantenimiento de
la inmunosupresión), el enfermo sufrió
distintas complicaciones, como: un síndrome coronario agudo (SCA); un episodio de deposiciones diarreicas y fiebre alta sin respuesta a astringentes ni
antibióticos; y, por último, una pancitopenia severa (2.320.000 hematíes/µl,
890 leucocitos/µl, 51.000 plaquetas/µl),
con índice reticulocitario bajo (0,2%) y
test de COOMBS directo e indirecto negativo. La alta sospecha de brote lúpico
y/o mielotoxicidad hizo aconsejable entonces la intensificación de la terapia inmunomoduladora con bolus de metilprednisolona y la retirada de la AZA. De
forma añadida, se decidió también el
empleo de estimuladores de la serie granulocítica (filgrastim: 480 µg/día por
vía subcutánea). Sin embargo, no existió respuesta megacariocítica y la realización de la biopsia de médula ósea
reveló una intensa hipoplasia con anomalías madurativas y proeritroblastos
glicoforina negativos, posiblemente relacionados con el LES, aunque sin poder descartar la infección crónica simultánea por parvovirus B19 (figura 2). La
nueva serología viral confirmó también
Nefrologia 2012;32(2):247-72
la presencia de anticuerpos IgG frente a
parvovirus, unidos a un recuento san-
A
guíneo de 68.000 copias/ml de ADN de
CMV. Entonces, se decidió el inicio de
tratamiento con foscarnet (para evitar el
efecto mielotóxico del ganciclovir) a razón de 50 mg/kg/día e inmunoglobulinas intravenosas (60 g/día). Su asociación no proporcionó ningún beneficio
hematológico y se mostró claramente
ineficaz para prevenir un nuevo episodio de diarrea sanguinolenta complicada con una hemorragia pulmonar, ante
la cual ni siquiera la terapia combinada
con diálisis diaria y plasmaféresis obtuvo resultados. Finalmente, el enfermo
falleció en la Unidad de Cuidados Intensivos por un cuadro séptico secundario
a una bacteriemia por Escherichia coli.
Como conclusión, el caso expuesto
ejemplifica un LES atípico con una NL
severa en la que fueron inexistentes los
signos clásicos de la enfermedad, como
las alteraciones cutáneas o las articulares, pero con predominio del síndrome
constitucional (fiebre, anemia) y la insuficiencia renal grave. En él, el sustrato histológico dominante lo constituye-
B
C
Figura 2. Biopsia de médula ósea. Hipoplasia madurativa.
Marcada hipoplasia medular (A) con fibrosis reticulínica focal (B) y disminución de todas las
series hematopoyéticas. Obsérvese la baja proporción de elementos positivos para
mieloperoxidasa correspondientes a la serie mieloide (C). (A: hematoxilina-eosina; B: tinción
para fibras de reticulina; C: tinción inmunohistoquímica para mieloperoxidasa 10x).
267
cartas al director
ron la esclerosis glomerular generalizada/semilunas fibrosas/afectación intersticial (compatible con una GN extracapilar evolucionada) sin lesiones propias
de las formas proliferativas de la NL2.
Además, fue también singular la positividad de los anticuerpos c-ANCA (antiproteinasa 3), en lugar del tipo p-ANCA,
más prevalente según la mayoría de los
autores (hasta en el 15-30% de todos los
casos de LES)3-5. Respecto a las complicaciones surgidas tras el diagnóstico,
destacaron un SCA como expresión de
inflamación y arteriosclerosis sistémica,
y también la anemia hemolítica inicial
evolucionada a una aplasia medular irreversible con etiología indeterminada
(posiblemente secundaria a infección
crónica por parvovirus B19)6,7. En ella
no existió respuesta a la retirada de la
AZA, ni tampoco al tratamiento intensivo con gammaglobulinas intravenosas,
plasmaféresis o factores estimuladores.
Este hecho, unido al cortejo sintomático
provocado por el CMV (enteritis y hemorragia pulmonar), definieron el pronóstico final del cuadro, y obligaron a
replantear la naturaleza de ambas infecciones como entidades oportunistas
coexistentes y, de un modo no excluyente, como agentes inductores del
brote lúpico7-10.
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1
San Cecilio. Granada.
2
Departamento de Anatomía Patológica.
Facultad de Medicina de Granada.
3
Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Granada.
Correspondencia: Carlos Mañero Rodríguez
Hospital Universitario San Cecilio.
Avda. Doctor Oloriz, 16. 18012 Granada.
[email protected]
268
Embarazo en
hemodiálisis, a
propósito de un caso
Nefrologia 2012;32(2):268-70
Sr. Director:
El embarazo en pacientes sometidas a programas de hemodiálisis periódica es aún
inusual, con tasas de concepción durante
la diálisis que varían del 0,5 al 1,4%, según series1,2, debido a diversos factores
que merman su fertilidad; y de manejo
complejo, debido a la escasa experiencia
disponible. A pesar de esto, las últimas series publicadas por distintos grupos de trabajo arrojan cifras esperanzadoras de embarazos exitosos cercanas al 70%, gracias
a la mejora de las técnicas de diálisis y de
la atención materno-fetal3-5.
Presentamos el caso de una mujer de
35 años con enfermedad renal crónica
secundaria a glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, diagnosticada
mediante biopsia renal en 1989, con inicio de hemodiálisis en junio de 1994 y
trasplante renal de cadáver en diciembre de 1995.
El 11 de julio de 2008 inicia de nuevo
hemodiálisis periódica por nefropatía
crónica del injerto. Como comorbilidades presentaba hiperparatiroidismo secundario en tratamiento con calcitriol,
hiperuricemia en tratamiento con alopurinol, anemia en tratamiento con
epoetina β subcutánea y suplementos
orales de hierro, e hipertensión arterial
en tratamiento con calcioantagonistas,
betabloqueantes y diuréticos.
Al reinicio de la diálisis se realiza retirada progresiva de la terapia inmunosupresora (esteroides, anticalcineurínicos
y micofenolato de mofetilo), y se cambia a darbepoetina alfa y suplementos
de hierro intravenosos. En la primera
sesión fue necesaria la transfusión de
dos concentrados de hematíes, por anemia de 6,9 g de hemoglobina.
El 13 de agosto de 2008 la paciente refiere amenorrea de 2 meses de evoluNefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
ción, por lo que se realiza determinación
de gonadotropina coriónica humana-β y
ecografía vaginal que muestran gestación
en curso de aproximadamente 4 semanas.
Ante estos resultados, se inicia programa
de hemodiálisis, seis veces por semana.
Se utilizó como dializador una membrana de polietersulfona de alta permeabilidad con una superficie de 2,1 m2, y
un baño de diálisis con una composición de 3 mEq/l de calcio y 1,5 mEq/l
de K+, aunque fue variando dependiendo de los datos analíticos. La anticoagulación se realizó con dalteparina a
dosis inicial de 2500 UI por sesión. El
peso seco se fue ajustando, incrementándolo a razón de 0,3-0,5 kg por semana a partir del segundo trimestre.
En el tratamiento farmacológico se suspende el tacrolimus y se mantiene el
tratamiento con esteroides y calcitriol,
aunque no se continúa con la pauta de
descenso de los esteroides para evitar
un posible síndrome de intolerancia al
injerto, manteniendo una dosis diaria de
5 mg. Se suspende el diurético y el antagonista del calcio, y se aumenta ácido
fólico y complejo vitamínico del grupo
B; no se pautan suplementos de yodo
orales por la falta de experiencia y por
su eliminación urinaria. No se suplementó con zinc porque sus niveles plasmáticos eran normales (tabla 1).
Se le prescribe una dieta sin restricciones.
El objetivo fue mantener una urea
prediálisis menor de 100 mg/dl, calcemia normal, evitar alteraciones del
equilibrio ácido-base y mantener
unos niveles de hemoglobina en torno a 11 g/dl. La dosis de diálisis que
se intenta mantener es la de un aclaramiento renal equivalente de urea
según Casino y López de 30 ml/min.
En nuestra experiencia la evolución
de la anemia durante el embarazo fue
tórpida, con dificultad para mantener
unas cifras de hemoglobina por encima de 9 g/dl, precisando transfusión
de dos concentrados de hematíes en
la semana 21 (tabla 2).
La duración de las sesiones se fue incrementando paulatinamente, con
una pauta inicial de 3 horas. Al finalizar la gestación se encontraba con
seis sesiones semanales de 4,5 horas
(27 horas semanales). No se registraron episodios relevantes de hipotensiones y la tasa de ultrafiltración máxima fue de 500 ml/h.
Hubo que aumentar la dosis de anticoagulación a 5000 UI de dalteparina
por sesión. Como incidencia, en la
semana 24 se produjo trombosis del
injerto y se optó por canalizar un ca-
Tabla 1. Parámetros de hemodiálisis y tratamiento
Semanas
de gestación
4
8
12
16
20
24
28
32
Duración
sesiones (min)
180
180
195
210
225
225
270
270
Kt/V
1,49
1,49
1,32
1,50
1,59
Peso seco
(kg)
90,15
89,50
91,75
Tensión arterial 140/80 120/70 140/70
(mmHg)
1,43
92,75
Dosis de hierro
mensuales (mg)
97,8
100,8 104,95
1000
(inicio)
750
1000
1250
60
80
80
100
120
150
150
150
0,66
0,89
0,87
1,07
1,25
1,53
1,48
1,42
800
200
200
400
400
200
800
200
Nefrologia 2012;32(2):247-72
Con respecto a la evolución ginecológica, en la semana 16 se detecta hipertensión, por lo que se inicia tratamiento con metildopa. En la semana
20 se detecta polihidramnios y feto
macrosómico. En la semana 32, se
deriva al hospital de referencia para
control y término del embarazo por
monitor fetal poco reactivo. Se realiza cesárea programada 2 semanas
después, con recién nacido vivo de
2200 g.
La información de la que disponemos
sobre el manejo de las pacientes embarazadas en programa de hemodiálisis es escasa; se basa principalmente
en pequeñas series de casos y algunos
metaanálisis publicados por distintos
centros de todo el mundo, poniendo
en relieve la necesidad de creación de
registros nacionales e internacionales6. En dichas series, se observa una
relación proporcional entre el tiempo
empleado en la diálisis y el pronóstico del embarazo. En general, pautas
de más de 20 horas semanales se han
relacionado con la prolongación del
período gestacional y la disminución
del riesgo de parto prematuro 6. Asimismo, parece que el aumento en la
frecuencia de la diálisis con pautas de
6 sesiones semanales es mejor que
aplicar sesiones más largas con menor frecuencia.
Se ha postulado que la prolongación de
las sesiones de diálisis puede disminuir
el riesgo de polihidramnios y de distrés
fetal, mejorar el estado nutricional de
la paciente y, por tanto, disminuir el
riesgo de parto prematuro7.
110/60 110/60 105/50 100/50 110/60
Metildopa
(mg)
Darbepoetina
alfa
(µg/semana)
(µg/kg)
95,4
téter tunelizado yugular para no exponer a la gestante ni a trombolíticos
ni a radioscopia excesiva.
La anemia, otra de las complicaciones
crónicas de los pacientes en diálisis,
debe ser monitorizada y tratada con
suplementos de hierro y acido fólico,
y hay que reforzar el tratamiento con
eritropoyetina, con el objetivo de
mantener una hemoglobina de 10 g/dl
y una saturación de transferrina mayor del 30%8.
269
cartas al director
Tabla 2. Datos analíticos
Semanas
de gestación
4
8
12
16
20
24
28
32
Hemoglobina
(g/dl)
9,2
9,7
9,8
9,4
8,4
9,8
10,3
9,4
Hematocrito
(%)
27
29,1
30,9
27,0
24,4
29,0
30,1
27,8
Calcio
(mg/dl)
8,2
9,2
9,7
10,1
9,4
9,1
9,9
9,6
Bicarbonato
(mmol/l)
21,8
Urea prediálisis
(mg/dl)
104
24,2
109
92
Por tanto, aunque la información de
que disponemos para el manejo de dichas pacientes es aún escasa, los últimos resultados publicados deben llevarnos a ser optimistas en el
tratamiento de estas situaciones.
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270
25,4
68
63
101
25,0
64
96
una paciente con insuficiencia renal
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Antonio Martínez-Ruiz2, Eladio Lucas-Guillén2
1
Servicio de Medicina Interna. Hospital Rafael
Méndez. Lorca, Murcia.
2
Sección de Nefrología. Hospital Rafael
Méndez. Lorca, Murcia.
Correspondencia: María Ruiz Campuzano
Servicio de Medicina Interna.
Hospital Rafael Méndez. Lorca, Murcia.
[email protected]
C1q Nephropathy and
Malignancy
Nefrologia 2012;32(2):270-2
Dear Editor,
C1q nephropathy (C1qN) is an
idiopathic
glomerular
disease
characterized by extensive mesangial
deposition of C1q with associated
mesangial immune complexes, in the
absence of evidence of systemic
lupus erythematosus1.
The prevalence of C1qN has been
estimated from 0.2% to 16%1-9. Light
microscopy (LM) findings range from
no glomerular abnormalities to
mesangial proliferation1,6-9,11,12 or focal
segmental glomerulosclerosis (FSG)2-4,68,13
. Clinical presentations vary from
asymptomatic urinary anomalies5,7,8,11,13,
and macroscopic hematuria14, to
nephritic
syndrome3,15
and
corticorresistent nephrotic syndrome
(NS)1,2-4,6-8. Earlier reports found a poor
response to steroids and a high risk of
progression to end-stage renal disease
(ESRD)1,3,6,12,15, particularly those with
FSG. Patients presenting asymptomatic
urinary anomalies have been found to
have a good prognosis2-5,7,8. The
variability in the prevalence, clinical
presentation and prognosis of C1qN
has been attributed to different ages
and ethnicities of the patients included
in the series, and to different thresholds
to perform a renal biopsy.
The association between NS and
malignancy has been reported in
various glomerulopathies, but not with
C1qN. Recognition of malignancyassociated
glomerulopathies
is
important to prevent ineffective and
potentially harmful treatment.
A 56-year-old male was admitted to our
Department with NS. He reported
persistent peripheral edema lasting for two
months. He was a smoker of 80
packs/year. He had exuberant edema of
lower extremities and abdominal wall.
Laboratory
findings
revealed
hypoalbuminemia (1.1g/dL), proteinuria
(10g/day) and microscopic hematuria;
serum creatinine was 1.1mg/dL and urea:
48mg/dL.
Hyperlipidemia
(totalcholesterol: 326mg/dL) was also noted.
HBs-antigen, HCV-antibody and HIVantibody were all negative. Serum protein
electrophoresis was unremarkable;
complement levels, ANCA, ANA,
cryoglobulins and anti-phospholipid
antibodies were normal. Ultrassonography
of the kidneys was unremarkable.
Abdominal ultrassonography showed
small volume ascites, and chest X-ray
revealed small pleural effusions, without
any other abnormal findings.
Nefrologia 2012;32(2):247-72
cartas al director
A
C
B
not representative, or maybe this
findings represented the rapid course of
the disease.
D
In the post-operative period, the patient
developed signs of hyperhydration and
started haemodialysis. Hypoalbuminemia
and signs of hyperhidration gradually
improved, but he maintained severe
proteinuria. When clinical euvolemia was
achieved, a right pleural effusion
persisted. A CT scan was performed,
revealing a disseminated neoplasm
(Figure 2). A pleural exudate without
malignant cells was drained. Tumor
markers Ca 19.9 (95.2U/L, normal
<27U/L) and neuron specific enolase
(NSE) (96.6U/L, normal <15.2U/L) were
elevated.
Figure 1. Kidney biopsy specimen.
H&E (A), PAS (B) and Masson trichrome (C) magnification x 400, show segmental
thickening of glomerular basement membranes and mesangium by an eosinophilic
amorphous material, without mesangial hypercellularity. Immunofluorescence study (x
400) revealed predominant mesangial deposits of C1q (D).
A renal biopsy was performed, whose
histological findings are shown in Figure
1. Fifteen glomeruli were observed,
showing segmental thickening of
glomerular basement membranes (GBM)
and mesangium by an eosinophilic Congored negative amorphous material. Spike
formation or stippling of the GBM was
absent in periodic-acid methenaminesilver staining. Immunofluorescence (IF)
revealed predominant presence of commashaped C1q mesangial deposits.
levels of cyclosporine were 176ng/mL.
In an attempt to reduce proteinuria,
non-steroidal anti-inflammatory drugs
were
tried,
without
response.
Cyclosporine was stopped and a right
nephrectomy was performed. FSG was
noted in all of the 15 glomeruli, with
persistence of mesangial C1q deposits.
It is plausible that the first biopsy was
A
The patient’s general condition rapidly
deteriorated with marked cachexy and,
later on, respiratory failure. Invasive
investigation was not possible, as the
patient was not fit. A week later, he
died with a nosocomial respiratory
infection. Histological characterization
of the neoplasm was not possible, as
the patient’s family refused an autopsy.
C1qN can present with NS, typically
with histological phenotype of either
MCD or FSG. In a report of 15
pediatric patients with C1qN, 9
children had corticorresistent NS. FSG
was diagnosed in four cases with poor
outcome3. Markowitz et al.2 reported 19
patients with C1qN, 79% of which
B
We started prednisolone (1mg/Kg/day),
cyclosporine
(3mg/Kg/day)
and
acenocumarol. One month later, he had
an
acute
pyelonephritis,
with
worsening renal function (creatinine:
1.6mg/dL). Prednisolone dose was
reduced to 0.5mg/Kg/day.
Two months later, his clinical condition
deteriorated, with asthenia, anorexia
and anasarca. Laboratory findings
revealed a serum creatinine of 3.9
mg/d, with proteinuria (39g/day) and
hypoalbuminemia (1.1g/dL); trough
Nefrologia 2012;32(2):247-72
Figure 2. CT scan.
CT scan shows bilateral pleural effusion, with atelectasis of the lower right and lower
left lung lobes, associated with lymphatic mediastinal metastases (A), and multiple
diffuse hepatic nodules (B).
271
cartas al director
with nephrotic proteinuria. Renal
biopsy disclosed FSG in 17 patients
and MCD in two. Four patients with
FSG
had
progressive
renal
insufficiency and two developed ESRD
within 27 months. In a report of 20
pediatric patients, 70% presented
nephrotic range proteinuria4. The most
common histological phenotypes were
FSG (40%) and MCD (30%). Patients
with FSG had poor prognosis, with half
progressing to ESRD in 3 years. In the
report of Vizjak et al.7 comprising 72
kidney biopsies with C1qN, FSG was
found in 11 patients with NS, 33%
which progressed to ESRD within 2.9
years. Hisano et al.8 reported a lower
prevalence of NS (41%) among 61
Japanese patients with C1qN. The
prevalence of MCD in the nephrotic
group was 92%, while FSG
corresponded only to 8% of the cases.
The majority of the patients in
nephrotic group were frequent
relapsers, but only 4% progressed to
ESRD.
A paraneoplastic syndrome is usually
inferred when glomerular proteinuria
develops in the six months before or
after the diagnosis of malignancy. In
our patient, initial evaluation didn’t
provide any clue to an underlying
diagnosis of malignancy. His systemic
manifestations were attributed to
severe protein loss, as well as to
prolonged periods of hospitalization.
Five months after the diagnosis of NS,
a right pleural effusion persisted after
achievement of euvolemia, and a CT
was performed showing a disseminated
neoplasm. The patient’s clinical
condition had markedly deteriorated
and he died of sepsis and respiratory
failure within a week.
Previous immunossupressive therapy
may have triggered tumor cells, and
promote the rapid and inexorable
outcome. The patient was a heavy
smoker, a known risk factor for several
types of neoplasm, including lung and
gastrointestinal tract carcinomas, the
272
most frequently associated with
paraneoplastic glomerulopathies. He
also had high levels of NSE and Ca
19.9, which can be found in
gastrointestinal and lung cancers.
9.
Failure to recognize paraneoplastic
glomerulonephritis can subject
patients to ineffective and potentially
harmful therapy. It is important to
highlight the possible association
between C1qN and malignancy.
Before refractory NS associated with
C1qN, an underlying malignancy
should be suspected.
10.
Conflict of interest
12.
11.
The authors declare that there is no
conflict of interest associated with this
manuscript.
13.
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nephrotic syndrome? Nephrol Dial
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rapidly
progressive
crescentic
glomerulonephritis. Pediatr Nephrol
2000;14(10-11):976-9.
Sofia Rocha1, M. João Carvalho1,
Luísa Lobato1, Josefina Santos1,
Guilherme Rocha1, Ramón Vizcaíno2,
António Cabrita1
1
Department of Nephrology. Hospital de
Santo António, Centro Hospitalar do Porto.
Porto (Portugal).
2
Department of Pathology. Hospital de Santo
António, Centro Hospitalar do Porto. Porto
(Portugal).
Correspondence: Sofia Rocha
Department of Nephrology, Hospital de Santo
António, Centro Hospitalar do Porto. Largo
Professor Abel Salazar, 4099-001, Porto,
Portugal.
[email protected]
[email protected]
Nefrologia 2012;32(2):247-72
fe de erratas
En el artículo «Valoración de la nueva ecuación CKD-EPI para la estimación del
filtrado glomerular» de la Revista NEFROLOGÍA, volumen 30, número 2 del año 2010,
se han detectado errores que afectan a la tabla 1 (página 187) y la tabla 4 (página
190), y que procedemos a rectificar:
Continúa en la página siguiente >>
Nefrologia 2012;32(2):273-4
273
fe de erratas
Pedimos disculpas a los lectores de la Revista.
274
Nefrologia 2012;32(2):273-4
resúmenes
XLVIII Reunión Científica de la
Sociedad Castellano-Astur-Leonesa
de Nefrología (SCALN)
Soria, 28 y 29 de octubre de 2011
doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.11344
XLVIII Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Astur-Leonesa de Nefrología (SCALN)
resúmenes
PÓSTERS
1
ESPONDILODISCITIS INFECCIOSA ASOCIADA A CATÉTER DE HEMODIÁLISIS
A. NAVA REBOLLO, S. ÁLVAREZ TUNDIDOR, B. ANDRÉS MARTÍN, H. SANTANA ZAPATERO,
J.V. DIEGO MARTÍN, C. ESCAJA MUGA, A. GONZÁLEZ LÓPEZ, H. DÍAZ MOLINA,
J. GRANDE VILLORIA
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL VIRGEN DE LA CONCHA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE ZAMORA
2
J.M. MONFÁ1, M.S. GARCÍA1,2, E. HERNÁNDEZ1, V. OVIEDO1, J. MARTÍN-GAGO1,
L. SÁNCHEZ1, P. MARTÍN-ESCUER1, F. SOUSA1
1
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE PALENCIA
2
SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. COMPLEJO ASISTENCIAL DE PALENCIA
Introducción: La bacteriemia asociada a dispositivos intravasculares puede derivar en
complicaciones sépticas metastásicas. Las infecciones estafilocócicas suponen el 40-80%.
Entre los factores de riesgo: diabetes mellitus, cirugía reciente, inmunosupresión,
hipoalbuminemia.
Caso clínico: Varón de 71 años en hemodiálisis periódica por enfermedad renal crónica
secundaria a nefropatía diabética que acude a Urgencias por lumbalgia intensa de
características mecánicas de una semana de evolución, incapacitante, que no cede con
analgésicos habituales. No fiebre. Portador de catéter femoral derecho desde 2 meses
antes. En exploración física (EF) destaca dolor a la palpación de musculatura paravertebral
lumbar, sin signos de ciatalgia ni déficits neurológicos. Hemodinámicamente estable y
afebril. Resto de la EF anodina. Datos analíticos: PCR: 148 mg/l; leucocitos: 8650/ml
(80,1% polimorfonucleres); ferritina: 914 µg/l; fosfatasa alcalina: 168 mg/dl. Con
diagnóstico de sospecha de espondilodiscitis secundaria a bacteriemia por catéter, se
extraen hemocultivos y se inicia antibioterapia empírica con vancomicina y ceftriaxona. El
quinto día, se aísla Staphylococcus epidermidis en hemocultivos, procediendo a retirada
de catéter, suspensión de ceftriaxona y mantenimiento de vancomicina y rifampicina
durante 4 semanas. Apirético durante el ingreso. En cultivo de punta de catéter crece
Staphylococcus epidermidis. Se descarta endocarditis por ecocardiograma. En la
resonancia magnética (RM) lumbar presenta signos de espondilodiscitis en L3-L4 y L4-L5
con irregularidad y erosiones en platillos adyacentes. Mejoría radiológica en RM de
control. Dada la evolución favorable, se descarta tratamiento quirúrgico.
Conclusiones: Deben sospecharse focos sépticos metastásicos en portadores de catéter.
La sospecha diagnóstica, extracción de hemocultivos, retirada de catéter y antibioterapia
precoz condicionan la evolución clínica.
3
INFLUENCIA DE LA INTRODUCCIÓN TARDÍA DEL TACROLIMUS
EN LOS RESULTADOS A CORTO PLAZO DEL TRASPLANTE RENAL
C. ROSADO1, P. FRAILE1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1, J.L. LERMA1,
C. LORENZO2, R. LÓPEZ3, B. VALLADARES4
1
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
2
SERVICIO DE MEDICINA INTERNA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
3
CENTRO DE SALUD SANTA ELENA. ZAMORA
4
CENTRO DE SALUD SAN JUAN. SALAMANCA
Introducción y objetivos: Tacrolimus (FK) es un inhibidor de la calcineurina, que inhibe
la síntesis de IL-2, receptor de IL-2, IL-4, e interferón-gamma. Un grave efecto secundario
es la nefrotoxicidad, al actuar sobre la síntesis de oxido nítrico y endotelina. En muchos
protocolos de trasplante renal, se retrasa la instauración de FK al cuarto día postrasplante
en receptores mayores de 55 años o riñones subóptimos (donante > 55 años, TIF > 24 h,
éxitus por causa cerebrovascular, creatinina sérica > 2 mg y asistolia). Nuestro objetivo es
determinar si la introducción tardía de FK influye en el resultado de postrasplante
inmediato (tres meses de seguimiento).
Material y métodos: Se realizó un estudio observacional, descriptivo y de cohortes de
nuestra población de trasplantados renales de 2007 a 2010. Fueron divididos en dos
grupos (introducción de FK pretrasplante y al cuarto día). Se analizaron las siguientes
variables: creatinina al alta, necrosis tubular aguda, rechazo agudo e infecciones a los tres
meses del trasplante. Los estadísticos utilizados fueron la t de Student y la χ2. El grado de
significación se estableció para p < 0,05. Las variables se expresan como porcentajes,
media, desviación estándar y riesgo relativo.
Resultados: Durante el período de estudio se trasplantaron 160 pacientes. El 43,8%
recibieron FK pretrasplante y el 56,3% lo recibieron al cuarto día. La creatinina media del
grupo de FK pretrasplante fue 1,9 + 1,25 mg/dl, y la del grupo FK tardío 2,64 + 1,48
mg/dl, con p = 0,098. Necrosis tubular aguda: FK inicio 8,6%, FK tardío 18,8%;
infecciones tempranas: FK inicio 15,7%, FK tardío 24,4%; rechazo agudo: FK inicio
11,4%, FK tardío 18,9%. Comparación de complicaciones entre FK inicio y tardío:
necrosis tubular aguda: riesgo relativo (RR) 0,605 (intervalo de confianza (IC) 0,2771,320), p = 0,093; rechazo agudo: RR 0,643 (IC 0,335-1,235), p = 0,197; infección
temprana: RR 0,482 (IC 0,199-1,168), p = 0,176.
Conclusiones: A la luz de nuestros resultados, podemos afirmar que el retardo en la
administración de FK en pacientes añosos o riñones subóptimos no ejerce ningún efecto
sobre la función renal del injerto ni las complicaciones derivadas del transplante.
GLOMERULONEFRITIS Y MYCOBACTERIUM MARINUM: ¿UNA COINCIDENCIA?
REFLEXIONES A PARTIR DE UN CASO
Caso clínico: Se presenta un caso de una mujer de 57 años, que acude a consulta por
edemas, proteinuria nefrótica y escasa microhematuria, asintomática, normotensa y sin
otros datos reseñables en exploración física, ecográfica y analítica. Se efectúa una biopsia,
que revela una glomerulonefritis de mínimos cambios (ópticamente normal e
inmunofluorescencia negativa), iniciándose tratamiento corticoideo, con buena respuesta
al mes de tratamiento (proteinuria negativizada y remisión microhematuria). En el primer
control postratamiento (2 meses), se observa erupción cutánea extensa en extremidades
superiores e inferiores, no pruriginosa, que fue aumentando su expresividad hasta formar
pápulas y nódulos eritematovioláceos, algunos necróticos, de distribución esporotricoide.
La biopsia cutánea reveló infección por Mycobacterium marinum, iniciándose tratamiento
antibiótico combinado según antibiograma (claritromicina, doxiciclina y etambutol). La
respuesta ha sido lenta, pero se observa mejoría franca a los 6 meses, aunque no
completa, por lo que continúa en tratamiento. En ningún momento ha habido afectación
del estado general ni adenopatías y la corticoterapia fue reducida y suprimida en el
menor tiempo posible.
Revisión: Mycobacterium marinum es la tercera micobacteria más ubicua en el mundo
(detrás de M. tuberculosis y M. leprae), y es responsable de una zoonosis que afecta a los
peces y, raramente, al ser humano (limitada a los pescadores, buceadores, cuidadores
acuarios y piscinas, etc.). Precisa para su crecimiento una temperatura inferior a la del
cuerpo humano 33 ºC), motivo por el que suele afectar sólo a regiones acras de la piel y,
además, su diagnóstico exige un alto índice de sospecha para identificarlo mediante
cultivo de biopsia cutánea. Las lesiones son habitualmente aisladas y de forma
excepcional afectan a ganglios linfáticos próximos. Precisan tratamiento prolongado
(> 6 meses).
Discusión: La paciente no tenía antecedentes epidemiológicos al respecto, por lo que no
sabemos si la infección era preexistente y afloró a causa de la corticoterapia, o bien si fue
una primoinfección en el período de mayor dosis de esa medicación. Es conocido,
asimismo, que múltiples antígenos microbiológicos desencadenan glomerulonefritis; sin
embargo, no está descrita la asociación con este germen, que en caso de preexistencia
podría quizá atribuirse como causa-efecto. Se proseguirá el estudio con la biopsia renal y
el antígeno de M. marinum, buscando una evidencia de relación.
Conclusión: Se presenta el primer caso descrito de asociación entre glomerulonefritis e
infección extensa por Mycobacterium marinum.
4
ENCEFALOPATÍA POR CARBONATO DE LANTANO: UNA ENTIDAD NO DESCRITA
P. FRAILE1, C. ROSADO1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1,
J.M. TABERNERO1
1
2
Presentamos el caso de un paciente de 59 años que ingresó por síndrome confusional.
Sus antecedentes personales incluían: nódulos tiroideos quísticos, hipertensión arterial,
hipertensión portal de origen no filiado con varices esofágicas, esófago de Barret,
hipertrofia ventricular izquierda, hiperparatiroidismo secundario e insuficiencia renal
crónica terminal de etiología no filiada, en hemodiálisis desde 1998, con trasplante renal
de cadáver en 1999, que reinició hemodiálisis en abril de 2002. Estaba en tratamiento
con 3750 mg diarios de carbonato de lantano (LaCO3).
Las diferentes exploraciones realizadas no justificaron la etiología de la encefalopatía. La
determinación de LaCO3 sérico y en líquido cefalorraquídeo fue elevada, hallándose
además una discreta proteinorraquia, y el síndrome confusional cedió tras la retirada del
medicamento. Los resultados de este estudio confirman que, en nuestro caso, el LaCO3 sí
atravesó la barrera hematoencefálica (BHE). El paciente sufría molestias gastrointestinales
secundarias al fármaco, que provocaron la desnutrición del enfermo, con el consiguiente
aumento de la fracción libre del medicamento, lo que, junto con el retraso en la
eliminación biliar, consecuencia de la hipertensión portal, produjeron la elevación de los
niveles séricos de LaCO3. Se desconoce si el LaCO3 pudo alterar la permeabilidad de la
BHE o si estaba alterada previamente, lo que justificaría la proteinorraquia de nuestro
paciente, no atribuible a una patología neurológica actual. Lo que sí pone de manifiesto
nuestro caso es que niveles séricos elevados de LaCO3 atravesaron la BHE y causaron
síndrome confusional, que revirtió tras la retirada del medicamento.
Son precisas más investigaciones sobre las posibles patologías que aumentan los niveles
séricos de LaCO3, así como los riesgos y efectos secundarios derivados de su absorción.
s3
resúmenes
PÓSTERS
5
INFLUENCIA DE LA EDAD MATERNA AVANZADA EN EL DESARROLLO
Y EVOLUCIÓN DE LA PREECLAMPSIA
6
C. ROSADO1, P. FRAILE1, R. DÍEZ2, C. GONZÁLEZ1, C. LUCAS1, P. GARCÍA-COSMES1, J.L. LERMA1,
R. LÓPEZ3, C. LORENZO2, B. VALLADARES4
1
2
3
CENTRO DE SALUD SANTA ELENA. ZAMORA
4
CENTRO DE SALUD SAN JUAN. SALAMANCA
SÍNDROME DE WÜNDERLICH RECIDIVANTE EN DIÁLISIS PERITONEAL
D. VÁSQUEZ, A. COCA, R. PETRUZZELLA, I. SÁNCHEZ, B. FERNÁNDEZ, C. ALLER, S. SANZ,
V. PÉREZ
SERVICIOS DE NEFROLOGÍA Y RADIOLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID
Es muy raro que ocurra una hemorragia renal espontánea. El cuadro se llama síndrome de
Wünderlich y cuando sucede suele descubrir una lesión renal silente hasta entonces o una
alteración vascular o coagulopatía, etc. Presentamos un caso en un paciente en diálisis peritoneal
(DP), que se repitió en el riñón contralateral al cabo de un año.
Varón de 64 años con gammapatía monoclonal de significado incierto, que presentó
enfermedad renal crónica (ERC) con biopsia de GN nodular por depósitos de cadenas ligeras.
Inició DPA en febrero de 2007, y el 1 de junio de 2010, tras un ejercicio no intenso, presentó
dolor en fosas lumbares y región umbilical, hipotensión, disminución de diuresis y descenso de
Hemoglobina (Hb) a 8,5 g/dl. En ecografía se vio un hematoma renal izquierdo de 13 cm y la
tomografía axial computarizada (TAC) confirmó esa lesión mostrando en el riñón contralateral
múltiples pequeños quistes ya visibles en sus ecografías desde 2009 y característicos de la
enfermedad renal quística adquirida (ERQA), frecuente en la ERC terminal (ERCT). El estudio de
coagulación, anticoagulante lúpico y HbS fueron normales. Con tratamiento conservador el
cuadro remitió, comprobándose a los 8 meses en nueva ecografía la reabsorción del hematoma
con sus múltiples imágenes quísticas en ambos riñones. Un año más tarde, el 16 de junio de
2011, tras saltar un pequeño desnivel, sufre intenso dolor, esta vez en el flanco derecho, malestar
general, vómitos, hipotensión y anemización hasta Hb 7,9 g/dl. El drenaje peritoneal,
inicialmente claro, toma el segundo día un tinte rosado, aclarándose posteriormente. En
ecografía se ve en RD hematoma de 17 cm que se confirma en TAC que de nuevo muestra
ERQA en el riñón izquierdo. Nuevo estudio de hemostasia complementado con PFA colágenoepinefrina, PFA colágeno-adp 71, Factor VIII y Factor Von Willebrand fueron normales. Otra vez
fue suficiente el reposo para resolver el cuadro.
El síndrome de Wünderlich es una entidad de etiologías diversas: tumoral benigna
(angiomiolipoma el más frecuente) o maligna, vascular (PAN, aneurismas), infecciones, discrasias
sanguíneas, terapia anticoagulante (en ocasiones como segunda causa), etc. Pero en ERC
encontramos una causa específica, pues la mayoría de los casos presentan ERQA, siendo rarísimo
en su ausencia; le sigue en frecuencia la poliquistosis renal y fuera de ello sólo se ha descrito un
caso con amiloidosis. La mayoría de los casos en ERCT se han descrito en hemodiálisis (HD), en la
que la hemorragia estaría facilitada por la anticoagulación inherente. En DP, sin ese factor
facilitador, sólo se han descrito 4 casos, todos ellos en el contexto de ERQA. Mucho más raros
son los casos bilaterales, como el nuestro, que en ausencia de ERC se han descrito en la PAN.
Con ERC sólo se han descrito 5 casos incluyendo el nuestro: uno en prediálisis asociado a
aneurismas bilaterales, dos en HD y dos en DP, estos cuatro con ERQA. Este cuadro se presenta
con dolor lumbar, masa palpable y signos de hemorragia interna con o sin hematuria franca. En
DP puede asociarse hemoperitoneo. La ecografía es la primera prueba a realizar. La TAC es la
prueba más sensible para confirmarlo e identificar la lesión causal. Hoy se tiende a tratar con
manejo conservador y seguimiento radiológico hasta su resolución, intentando en los casos de
urgencia la embolización transarterial antes de recurrir a la cirugía abierta.
s4
F.M. HERRERA GÓMEZ, D. MARTÍN GARCÍA, J.M. NÚÑEZ GARCÍA, J. NAJATY SULIMAN,
J. BUSTAMANTE BUSTAMANTE
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID
Presentamos el caso de una mujer de 67 años, hipertensa. En 2003 se le diagnosticó
sarcoidosis que se trató con corticoides, que inicialmente debía tomar durante un año,
pero que por razones inexplicadas continuó tomando hasta 2008. Desde 2004 sufre
bradicardia sinusal sin sustrato aparente. Enfermedad renal crónica de etiología no filiada
desde 2007, en hemodiálisis desde 2008. En marzo de 2009 es diagnosticada de anemia
hemolítica por anticuerpos calientes, con crisis frecuentes a pesar de prednisona y
azatioprina inicialmente pautados y que persisten tras asociarse rituximab; estas crisis
aparecen frecuentemente asociadas a procesos infecciosos y otras situaciones de estrés
de lo más variadas (caídas, situaciones de estrés emocional, etc.).
Inicialmente coincidiendo con estas crisis hemolíticas aparece hipotensión (sistólicas de 9070 y diastólicas de 50-40), que poco a poco se hace constante y rebelde a la reposición
hídrica y transfusiones, lo que, asociado a la bradicardia habitual de la paciente, dificulta la
realización de sus sesiones de hemodiálisis y el mantenimiento de su peso seco, y termina
por requerir de inotrópicos e ingreso hospitalario. Las cifras tensionales sólo mejoran al
incrementar la dosis de prednisona por encima de 5 mg diarios (tratamiento de
mantenimiento de su anemia hemolítica). En la analítica destacan únicamente glucemias
persistentemente de 80-65 mg/dl. Se descarta sarcoidosis activa, pero presenta
suprarrenales de tamaño en el límite inferior de la normalidad (TAC y PET-Scan).
Ante la posibilidad de un déficit de hormonas suprarrenales (ACTH: 5,68 pg/ml; valores
normales: 5-77. Cortisol 09:00 h: 9,43 µg/dl; valores normales: 9,4-26), se inicia
tratamiento sustitutivo con hidrocortisona observando mejoría espectacular de las cifras
tensionales y glucemias. Vemos que el cuadro reaparece tras el incumplimiento del
tratamiento sustitutivo de mantenimiento (hidrocortisona + fludrocortisona) y en relación
con todas aquellas situaciones que detonan las crisis de hemólisis. Pensamos que se trata
de episodios de insuficiencia suprarrenal aguda como consecuencia del agotamiento de
una pobre reserva funcional glandular (atrofia suprarrenal de la corticoterapia crónica,
infiltración sarcoidósica de las suprarrenales, adrenalitis autoinmune previa, etc.), por lo
que situaciones de depleción de volumen tales como la anemia, la ultrafiltración en
sesiones de hemodiálisis, etc., y todas aquellas que signifiquen un estrés (infecciones,
traumatismos, etc.) sobreexigen a unas glándulas «enfermas» y a un eje hipotálamohipófiso-adrenal en inercia por una corticoterapia crónica.
Introducción y objetivos: La preeclampsia es una causa muy importante de
morbimortalidad maternofetal sin un mecanismo patogénico claro, por lo que no están
claras las estrategias de prevención. La edad materna elevada y el síndrome metabólico se
han propuesto como factores de riesgo de la misma. Estudiamos la posible relación de
la edad avanzada con la situación previa de dislipemia (rasgo del síndrome metabólico), la
gravedad y la evolución de la enfermedad.
Material y métodos: De 2005 a 2010, se realizó un estudio observacional, descriptivo y de
cohortes de las preeclampsias seguidas en nuestro Servicio. En dos grupos (mayores y
menores de 35 años) se analizaron parámetros clínicos y la relación de la edad con la
dislipemia previa a la gestación (colesterol y triglicéridos). Las variables se expresan como
media y desviación estándar. Se utilizó la t de Student, con un nivel de significación p < 0,05.
Resultados: En el período de estudio fueron diagnosticadas de preeclampsia 25 pacientes, 12
mayores de 35 años y 13 menores. Se obtuvieron los siguientes resultados: Presión arterial
sistólica: mayores: 161,2 + 14,6 mmHg, menores: 165,2 + 11,8 mmHg, p = 0,31. Presión
arterial diastólica: mayores: 101,1 + 9 mmHg, menores: 103,4 + 6,4 mmHg, p = 0,32.
Presión arterial media: mayores: 121,5 + 9,9 mmHg, menores: 123,6 + 7,2 mmHg, p = 0,35.
Proteinuria: mayores: 5,76 + 4,85 g/24 h, menores: 2,47 + 1,25 g/24 h, p = 0,07. Urato:
mayores: 7,008 + 0,4 mg/dl, menores: 6,354 + 0,6 mg/dl, p < 0,05. Bilirrubina: mayores: 0,36
+ 0,19 mg/dl, menores: 1,07 + 0,82 mg/dl, p < 0,05. AST: mayores:
37,1 + 15,3 U/l, menores: 81,3 + 99,2 U/l, p = 0,18. ALT: mayores: 26,1 + 15,7 U/l, menores:
66,5 + 70 U/l, p = 0,12. LDH: mayores: 435,9 + 63,9 U/l, menores: 595 + 249,3 U/l, p = 0,10.
Plaquetas: mayores: 184.833 + 54.294/µl, menores: 196.538 + 34.475/µl, p = 0,34. Número
de hipotensores: mayores: 1,75 + 0,55, menores: 1,53 + 0,46, p = 0,3. Estancia media:
mayores: 15,9 + 7,2 días, menores: 10,3 + 1,7 días, p < 0,05. Colesterol: mayores:
261,1 + 46,5 mg/dl, menores: 186,3 + 28,2 mg/dl, p < 0,05. Triglicéridos: mayores: 236,1 +
91,1 mg/dl, menores: 108,8 + 28,4 mg/dl, p < 0,05.
Conclusiones: La edad avanzada de las gestantes empeora las cifras de urato y bilirrubina
alcanzadas durante un episodio de preeclampsia, requiriendo más días de estancia
hospitalaria. La edad avanzada está relacionada con un perfil lipídico desfavorable previo a la
gestación, con mayores niveles de colesterol y triglicéridos. Este estudio apoya el tratamiento
del síndrome metabólico previo a la gestación, sobre todo en mujeres añosas, para disminuir
el estrés oxidativo y la inflamación crónica, minimizando así el riesgo de preeclampsia.
7
HIPOTENSIÓN, ANEMIA Y HEMODIÁLISIS
8
TRASPLANTE, TOLERANCIA INMUNOLÓGICA Y LO QUE NO QUEREMOS
DE LA INMUNOSUPRESIÓN
F.M. HERRERA GÓMEZ, D. MARTÍN GARCÍA, M.P. PASCUAL NÚÑEZ, A. MENDILUCE HERRERO,
J. BUSTAMANTE BUSTAMANTE
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID
El objetivo fundamental de la inmunosupresión en el trasplante es el correcto
funcionamiento del injerto, evitando los eventos alo-reactivos, pero a un precio de
complicaciones y efectos adversos que se deben tener presentes. Es, por demás, conocido
el potencial de los inhibidores de la calcineurina para producir tumores, pero poco se
sabe del nexo entre estas neoplasias y la existencia de un estado de tolerancia
inmunológica sobreexpresado, y al que contribuyen en medida variable todos los agentes
inmunosupresores.
Caso 1: Mujer de 54 años, con enfermedad renal crónica secundaria a glomerulopatía no
biopsiada, que recibe trasplante renal en 1996. Carcinoma de cérvix siete años antes del
trasplante y adenoma velloso 10 años postrasplante. Cuadros de erisipela desde 2005,
asociados a fiebre y hemocultivos positivos para estreptococo betahemolítico, que
remiten con amoxicilina-clavulánico. Estando asintomática, en la última revisión presenta
linfocitosis de 10.000. Mantiene tratamiento con tacrolimus y las creatininas son las
mismas que desde hace dos años (2,1-2,3 mg/dl). Destacan además: anemia de 8,5 g/dl
con macrocitosis, velocidad de sedimentación globular de 54 mm, beta-2 microglobulina
de 10 mg/l, en poblaciones linfocitarias 99% de Linfocitos T con cociente CD4/CD8 de
más de 6, y ensanchamiento mediastínico en pruebas de imagen. La sospecha es de un
síndrome linfoproliferativo pendiente de tipificar.
Caso 2: Mujer de 50 años, con enfermedad renal crónica de etiología no filiada,
trasplantada en 2008; tiroidectomía y paratiroidectomía por carcinoma papilar de tiroides
en 2009. Hace 5 meses, tras quejarse de dolor abdominal, se descubren tres masas
retroperitoneales que resultan ser un fibrohistiocitoma mixoide maligno; la exéresis
quirúrgica resulta infructuosa y se encuentra actualmente en tratamiento paliativo. Desde
que se le diagnosticó el cáncer de tiroides recibe everolimus y mantiene creatininas de
1,2 mg/dl sin proteinuria.
Conclusión: El porvenir de la inmunosupresión estaría en el logro, entre otros, de un
estado de tolerancia alo-específica que preserve la respuesta inmune contra células
tumorales y agentes infecciosos.
resúmenes
PÓSTERS
9
ANÁLISIS DE EFICACIA TERAPÉUTICA TRAS CONVERSIÓN DE ALFA
ERITROPOYETINA A DARBEPOETINA ALFA EN PACIENTES EN HEMODIÁLISIS
A. NAVA REBOLLO, S. ÁLVAREZ TUNDIDOR, B. ANDRÉS MARTÍN, H. SANTANA ZAPATERO,
J.V. DIEGO MARTÍN, C. ESCAJA MUGA, A. GONZÁLEZ LÓPEZ, H. DÍAZ MOLINA,
J. GRANDE VILLORIA
SERVICIO DE NEFROLOGÍA. HOSPITAL VIRGEN DE LA CONCHA. COMPLEJO ASISTENCIAL
DE ZAMORA
Introducción: Mantener niveles adecuados de hemoglobina en los pacientes de
hemodiálisis (HD) es fundamental, y en la mayoría de los casos requerimos la
administración de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE).
Objetivo: Comparar la variabilidad de los niveles de hemoglobina y de las dosis de AEE
(darbepoetina alfa y eritropoyetina alfa).
Material y paciente: Estudio observacional y retrospectivo de pacientes en programa de
hemodiálisis que reciben AEE, divididos en dos grupos: grupo A: reciben darbepoetina
alfa durante 12 meses; grupo B: reciben eritropoyetina alfa durante 6 meses y
posteriormente darbepoetina alfa. Se registraron desde los seis meses previos a la
conversión hasta los 6 meses posteriores: hemoglobina (Hb), dosis de AEE, ferritina,
índice de saturación de transferrina (IST), PCR, transfusiones, PTHi, Kt/V, índice de
Charlson, índice de resistencia a eritropoyetina (IR), horas de hemodiálisis, años en
hemodiálisis, toma de IECA.
Se incluyeron 47 pacientes (66% hombres y 34% mujeres), con edad media de 66,68 ±
16,69 años. La dosis mediana de AEE durante los seis primeros meses antes de la
conversión del grupo A fue 7000 UI, y del grupo B, 6000 UI. Tras la conversión, la dosis
mediana del grupo A era 5000 UI, y del grupo B, 8000 UI. No hubo diferencias
significativas (p = 0,45) entre ambos grupos en la evolución de los valores de las
hemoglobinas a lo largo del estudio, siendo la Hb media al inicio del estudio: grupo A:
11,28 ± 2,21 g/dl, y grupo B: 11,43 ± 1,13 g/dl, y la Hb media al final: grupo A: 11,85 ±
1,8 g/dl, y grupo B: 11,54 ± 1,40 g/dl. Tampoco observamos diferencias significativas en
los valores de PCR, IST, Kt/V, PTHi, IR, y horas de HD. El 100% tenía un índice de Charlson
>
_3.Nueve pacientes requirieron transfusión de concentrado de hematíes (22,7% del
grupo A y 16% del grupo B).
Conclusión: Este estudio muestra que los niveles de hemoglobina son comparables entre
los pacientes tratados con darbepoetina alfa y eritropoyetina alfa, y que las dosis de
ambas son equivalentes.
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PDF Número - Revista Nefrologia

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