Revista - Asociación Colombiana de Endocrinología

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Revista - Asociación Colombiana de Endocrinología
ISSN 2389-9786
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
www.endocrino.org.co
Bogotá D.C., Colombia
EN ESTA EDICIÓN
Desarrollo de la fuerza muscular en niños como estrategia para disminuir el riesgo de
enfermedad cardiometabólica
Vías de señalización anabólicas en el hueso y su potencial aplicación en la terapéutica
Manejo de pacientes con diagnóstico de adenoma hipofisario productor de prolactina.
Experiencia del Hospital San José
Dosis de levotiroxina varía según la etiología del hipotiroidismo y el peso corporal
Aportes colombianos a la tiroidología
Paciente con un caso poco frecuente de HTA: pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o síndrome
de Gordon
Una publicación de la
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
2
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Créditos
Editor General
Enrique Ardila Ardila, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Editorial
Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali, Colombia)
Roberto Franco Vega, MD. (Bogotá, Colombia)
Alfredo Federico Jácome Roca, MD. (Bogotá, Colombia)
William Rojas García, MD. (Bogotá, Colombia)
Comité Científico Consultor
Ernesto Bernal-Mizrachi, MD. (Ann Arbor, Estados
Unidos)
Jorge Eduardo Caminos Pinzón, MSC. PhD. (Bogotá,
Colombia)
Marco Danon, MD. (Miami, Estados Unidos)
Gustavo Duque Naranjo, MD. PhD. FRACP. (Sydney,
Australia)
Camilo Jiménez Vásquez, MD. (Houston, Estados Unidos)
Guido Lastra González, MD. (Columbia, Estados Unidos)
Fernando Lizcano Losada, MD. PhD. (Bogotá, Colombia)
Carlos Olimpo Mendivil Anaya, MD. PhD. (Bogotá,
Colombia)
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Unidos)
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Myriam Sánchez de Gómez, MSC. (Bogotá, Colombia)
Coordinación Editorial
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Junta Directiva 2013 – 2015
Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo
Presidenta: Dra. Luz Ángela Casas Figueroa, MD. (Cali,
Colombia)
Vicepresidente: Dr. William Rojas García, MD. (Bogotá,
Colombia)
Secretario: Dr. Alejandro Alberto Castellanos Pinedo,
MD. (Montería, Colombia)
Director Financiero: Dr. Leonardo Javier Rojas Melo,
MD. (Bogotá, Colombia)
Fiscal Médico: Dr. Francisco Óscar Rosero Olarte, MD.
(Villavicencio, Colombia)
Presidente Capítulo Bolívar Grande: Dr. Orlando Carlos
Castañeda López, MD. (Cartagena, Colombia)
Presidente Capítulo Caribe: Dr. Tulio Florentino Juárez
Romero, MD. (Barranquilla, Colombia)
Presidente Capítulo Central: Dr. Luis Fernando Dorado
Palacios, MD. (Bogotá, Colombia)
Presidente Capítulo Eje Cafetero: Dr. Alejandro Pinzón
Tovar, MD. (Neiva, Colombia)
Presidente Capítulo Noroccidente: Dr. Esdras Martín
Vásquez Mejía, MD. (Medellín, Colombia)
Presidente Capítulo Nororiente: Dr. Rafael Castellanos
Bueno, MD. (Bucaramanga, Colombia)
Presidenta Capítulo Suroccidente: Dra. Katherine
Restrepo Erazo, MD. (Cali, Colombia)
Producción e impresión
Producciones Científicas, LTDA.
Revisión médica: Dr. Carlos Eduardo Rodríguez L, MD.
Diseño y diagramación: Óscar E. Agudelo, José V. Casallas
Corrección de estilo: Nancy Farfán Barreto
Comercialización: Marcela Martínez
([email protected]),
Vannesa Flórez ([email protected]).
Índice
Editorial
4
Artículo de Revisión
Desarrollo de la fuerza muscular en
niños como estrategia para disminuir el
riesgo de enfermedad cardiometabólica
Vías de señalización anabólicas en el
hueso y su potencial aplicación en la
terapéutica
5
12
Artículo Original
Manejo de pacientes con diagnóstico
de adenoma hipofisario productor de
prolactina.
Experiencia del Hospital San José
20
Dosis de levotiroxina varía según la
etiología del hipotiroidismo y el peso
corporal
27
Historia de la Endocrinología
Aportes colombianos a la tiroidología
33
Página del Residente
Reporte de caso y revisión breve
Paciente con un caso poco frecuente de
HTA: pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o
síndrome de Gordon
42
Obituario
Efraím Otero Ruiz (1931-2014)
Académico multifacético
48
Congresos y Eventos
49
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
3
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Editorial
H
an pasado 64 años desde la creación de la inicialmente nominada Sociedad Colombiana de Endocrinología, y 59 años desde que se editara el primer volumen de la publicación de la Revista de la
Sociedad, bajo la dirección del endocrinólogo fundador, Dr. Antonio Ucrós Cuéllar. Durante
varios años se realizaron publicaciones con artículos originales, conferencias y transcripciones de encuentros científicos de la Sociedad pero, por circunstancias adversas, hace tres décadas se dejó de publicar este
órgano de producción científica colombiana de tanta importancia.
Transcurrieron más de 20 años de silencio y hoy, por solicitud unánime de los miembros de la Asocia-
cion Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo (ACE), se reinicia la publicación de un medio
oficial de transmisión constante del conocimiento de las patologías endocrinas. La ACE, con un carácter
fundamentalmente científico, con una misión de educación al médico en todo el territorio colombiano,
y con la invaluable colaboración de los doctores ENRIQUE ARDILA y WILLIAM ROJAS, reinicia una labor
de expansión del conocimiento a través de la REVISTA COLOMBIANA DE ENDOCRINOLOGÍA DIABETES Y
METABOLISMO que hoy tenemos en nuestras manos.
Queremos dedicar este primer número al Dr. EFRAÍM OTERO RUÍZ, expresidente y miembro honorario
de la ACE, y quien estuvo activo colaborando hasta sus últimos días. El Dr. Otero fue endocrinólogo y médico nucleólogo especializado en EU y dedicó toda su vida a la docencia y a la investigación. Distinguido con
múltiples reconocimientos y galardones en sus diferentes cargos como Ministro de Salud, Director de Col-
ciencias, Presidente de la Academia Nacional de Medicina, Asesor de la OMS, la OPS y la OEA, Magistrado
del Tribunal de Ética Médica, entre otros, y autor de varios libros y más de 200 artículos de investigación
que fueron publicados en revistas nacionales e internacionales.
Esta revista servirá de vía de difusión de los trabajos de investigación originales que se realicen en
Colombia y en el exterior, así como de artículos de revisión, presentaciones de casos y de la historia de la
endocrinología. Se editará con una frecuencia de cuatro publicaciones anuales, cumpliendo con la normatividad de una revista internacional.
Este primer número contiene artículos originales relacionados con hipotiroidismo y dosis de levoti-
roxina, manejo de prolactinomas en un hospital universitario, así como reporte de casos de patologías poco
frecuentes como el síndrome de Gordon, artículos de revisión muy completos que nos llevan a profundizar
en la osteoporosis y en la disfunción tiroidea, y un artículo de historia de la tiroidología en Colombia.
La Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo es la voz de todos y los invito a que
participemos de forma continua con aportes de producción científica de excelente calidad, para que logremos dar continuidad a este medio que comunicará nuestros propios avances en endocrinología.
Con el dinámico aporte de todos nuestros colegas, ponemos a disposición del cuerpo médico mundial
una revista de endocrinología en español que demuestra profundidad científica y da continuidad al creci-
miento de la ACE.
Seguiremos traspasando fronteras.
Luz Ángela Casas Figueroa
Presidenta
Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Artículo de Revisión
Desarrollo de la fuerza muscular en niños como
estrategia para disminuir el riesgo de enfermedad
cardiometabólica
Patricio López-Jaramillo1, 2, Daniel Dylan Cohen1, 2
Paul Anthony Camacho1, Jessica Hernández-Durán1, 2, Diego Gómez-Arbeláez3
Dirección de Investigaciones, Fundación Oftalmológica de
Santander (FOSCAL), Floridablanca, Santander, Colombia
2
Facultad de la Ciencias de la Salud, Universidad de Santander
(UDES), Bucaramanga, Santander, Colombia
3
Universidad Santiago de Compostela, España.
1
Autor para correspondencia
Patricio López-Jaramillo MD., PhD., FACP.
Director de Investigación, Desarrollo e Innovación Tecnológica
Fundación Oftalmológica de Santander-FOSCAL
Email: [email protected]
Director de Investigaciones
Facultad de Medicina - Universidad de Santander
Campus Universitario Lagos del Cacique, Bucaramanga-Santander, Colombia
Email: [email protected]
Resumen
L
os factores de riesgo para las enfermedades cardiometabólicas (ECM) como la obesidad, la resistencia a la
insulina y el síndrome metabólico tienen su inicio en la
infancia. Existe evidencia de que la adiposidad infantil se relaciona con factores de riesgo para presentar enfermedad cardiovascular en la vida adulta, principalmente en la población
hispana, en la cual se ha observado mayor vulnerabilidad para
desarrollar enfermedades crónicas no transmisibles. Las altas
tasas de morbimortalidad secundaria a enfermedades cardiovasculares en países de medianos y bajos ingresos económicos
como Colombia, demanda profundizar en el estudio de los mecanismos que relacionan las bases biológicas y epigenéticas de
la programación fetal y el riesgo de presentar ECM. Nosotros
hemos publicado evidencias de que nuestra población tiene
una alta sensibilidad para presentar inflamación de bajo grado y resistencia a la insulina a menores niveles de adiposidad
visceral, asociada a una menor fuerza de empuñadura, la cual
es un marcador del contenido de masa muscular. Proponemos
que mejorar la condición física, sobre todo la capacidad aeróbica y la fuerza muscular, es una intervención efectiva para
disminuir el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular
en niños y adolescentes colombianos, al disminuir la masa
grasa, los marcadores de inflamación crónica de bajo grado y
mejorar la cantidad y calidad de la masa muscular.
Palabras clave: programación fetal, obesidad infantil,
inflamación crónica de bajo grado, actividad física, fuerza
muscular.
Abstract
Risk factors for cardiometabolic diseases such as obesity, insulin resistance, and metabolic syndrome arise during
childhood. There is evidence that adiposity in children is associated with risk factors for cardiovascular disease later in
life, particularly among the Hispanic population, where vulnerability for the development of chronic non-communicable
diseases is greater. The high mortality and morbidity rates of
cardiovascular disease in middle-and low-income countries
such as Colombia, makes it necessary to delve deeper into the
mechanisms related to the biological and epigenetic basis of
fetal programming, and the risk to develop cardiometabolic
diseases. Based in our published studies, we have evidence
that our population is highly prone to having chronic lowgrade inflammation and insulin resistance at lower levels
of visceral adiposity, associated with a weaker handgrip, a
muscle mass marker. Therefore, we propose that improving
physical condition, more particularly aerobic capacity and
muscle strength, is an effective intervention to decrease the
risk of cardiovascular disease in Colombian children and
adolescents, through a decrease in the fat mass, chronic lowgrade inflammation markers, and an improvement in both
the quality and amount of muscle mass.
Key words: fetal programming, pediatric obesity, C-reactive protein, chronic low-grade inflammation, physical condition, muscle strength.
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Introducción
Los factores de riesgo para las enfermedades cardiometabólicas (ECM) tienen su inicio en la infancia(1). La obesidad,
la presión arterial elevada, la resistencia a la insulina, los triglicéridos elevados y el síndrome metabólico (SM) se presentan en niños y adolescentes y tienden a persistir hasta la vida
adulta(1). Este fenómeno ha sido bien descrito en los países
desarrollados pero es menos conocido en los países de bajos y
medianos ingresos económicos(2).
Dos estudios epidemiológicos internacionales en los
cuales participó Colombia, el INTERHEART(3,4) y el INTERSTROKE(5), demostraron que, en Latinoamérica, la obesidad
abdominal es el factor con el mayor riesgo atribuible poblacional para la presencia de un primer infarto agudo de miocardio
(IAM) y un primer accidente cerebrovascular (ACV) isquémico
o hemorrágico. En verdad, la obesidad abdominal es un factor
de riesgo independiente de gran importancia y un fácil predictor de desenlaces cardiovasculares(6). La prevalencia de
sobrepeso y obesidad ha aumentado exponencialmente en los
últimos años, particularmente en población pediátrica, siendo
en la actualidad un problema de salud pública reconocido internacionalmente. Se ha reportado que para el año 2010 hubo
42 millones de niños con sobrepeso en todo el mundo(7,8). Esta
problemática gana trascendencia si se tiene en cuenta que los
niños con sobrepeso y obesidad tienden a seguir siendo obesos en la edad adulta y tienen más probabilidades de padecer,
a edades más tempranas, enfermedades metabólicas y cardiovasculares(7-9). Uno de los posibles mecanismos que explican la
relación entre obesidad y aumento del riesgo de enfermedad
cardiovascular (ECV) tanto en niños como en adultos, es que
el exceso de adiposidad es un determinante constante de inflamación crónica de bajo grado y de resistencia a la insulina,
situaciones que tienen un papel fundamental en el desarrollo
de aterosclerosis y ECV(10,11).
En países de medianos y bajos ingresos económicos como
Colombia, se ha visto que el incremento en la incidencia de
SM, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y ECV se asocia a una posible predisposición genética de determinados grupos étnicos
que al interactuar con factores medioambientales lleva a una
mayor sensibilidad para desarrollar estas condiciones(8). Un
ejemplo de esto es la presencia de una mayor susceptibilidad
en la población latinoamericana a desarrollar resistencia a la
insulina e inflamación de bajo grado a menores perímetros abdominales o de índices de masa corporal(12). Nosotros hemos
propuesto que esta mayor susceptibilidad está relacionada
con una respuesta adaptativa del feto a una deficiente nutrición materno-fetal(11,12).
Bases biológicas y epigenéticas
La plasticidad en el desarrollo durante la programación fetal en mujeres gestantes malnutridas da lugar a una respuesta
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adaptativa del feto que permite el crecimiento de ciertos órganos clave como el sistema nervioso, en detrimento de otros
como el tejido muscular, las nefronas, los cardiomiocitos y las
células beta pancreáticas(11,12). Si las condiciones de la vida
intrauterina cambian durante la vida extrauterina, y se da un
aumento exagerado de peso debido al consumo de alimentos
densos en carbohidratos y grasas y a hábitos sedentarios, las
adaptaciones implementadas durante el desarrollo fetal pueden resultar en un desequilibrio grasa/músculo, con individuos que presentan masa muscular disminuida y adiposidad
aumentada, lo cual aumenta el riesgo de desarrollar SM, DM2 y
ECV, independientemente de la relación peso/talla que alcance el individuo en la vida adulta (figura 1). El estudio INTERHEART, claramente demostró que individuos con un índice de
masa muscular (IMC) menor de 20, pero que se encontraban
en los quintiles más altos de adiposidad visceral (evaluada por
la relación de los perímetros cintura/cadera) presentaron un
aumentado riesgo para sufrir IAM(3,4).
Las deficiencias nutricionales durante el periodo de plasticidad del desarrollo fetal pueden tener una influencia a largo plazo mediante la expresión o el silenciamiento de varios
genes a través de mecanismos epigenéticos, cambios que son
heredables y que resultan en aumento o disminución de la síntesis de proteínas tales como angiotensina II, leptina, y adiponectina, sustancias que se producen en el adipocito y que juegan un papel crítico en el desarrollo de resistencia a la insulina
y de ECM(11-14).
Actualmente ha quedado bien demostrado que existe una
asociación entre el bajo peso al nacer y riesgo de desarrollar
hipertensión arterial (HT), DM2 y ECV durante la vida adulta(11,12,15-17). Incluso esta relación podría ser independiente de
otros factores de riesgo como tabaquismo, consumo excesivo
de alcohol, obesidad y nivel socioeconómico. Aunque el bajo
peso al nacer por sí solo no sería la causa de ECM, la asociación
con una rápida recuperación del peso durante el periodo posnatal, el cual se acompaña de una distribución aumentada del
contenido de grasa corporal y de bajos niveles de adiponectina, predisponen en el futuro a un mayor riesgo de obesidad y
DM2 en la edad adulta y, en consecuencia, de un aumento en el
riesgo de mortalidad por ECV(15-17).
Impacto de la industrialización,
mecanización y urbanización
Los rápidos procesos de industrialización, mecanización y
urbanización que han experimentado los países latinoamericanos han ocasionado una acelerada transición hacia estilos de
vida occidentales, cuyo impacto ha sido diferente en los diversos países de acuerdo con su desarrollo económico y al tiempo
que ha transcurrido desde la exposición a estos cambios. En
Colombia, gran parte de los habitantes de comunidades rurales
han migrado hacia las ciudades como resultado del conflicto
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armado y el desplazamiento forzado, ocasionando importantes problemas socioeconómicos, cambios en los hábitos alimentarios en respuesta a la oferta cada vez mayor de alimentos procesados más económicos(18,19). Además, el proceso de
mecanización es notable en las actividades diarias de trabajo,
y también en las de ocio, lo que ha conducido a estilos de vida
sedentarios, principalmente en niños, quienes han remplazado
los juegos tradicionales activos con alto requerimiento y consumo de energía, por juegos sedentarios frente a la televisión,
los videojuegos y el internet. La población colombiana lleva
poco tiempo expuesta a estos cambios, por lo que sus respuestas adaptativas a los excesos del estilo de vida moderno son
todavía incipientes y esto podría explicar, al menos en parte, el
aumento del riesgo de desarrollar ECM(18,19)(figura 1).
Figura 1. Mecanismos biológicos y ambientales asociados
con un mayor riesgo cardiovascular en la vida adulta
FACTORES DE RIESGO
MEDIO AMBIENTAL
Mujeres gestantes malnutridas
Preeclampsia
Infecciones crónicas
DESARROLLO FETAL
In utero
VIDA POSNATAL
Mecanismos epigenéticos
Procesos de
industrialización,
mecanización
y urbanización
Dieta rica en
carbohidratos y
grasas saturadas
Pobre actividad física
Estilo de vida sedentario
Crecimiento del sistema nervioso central
Menor número de nefronas
Menor número de células pancreáticas β
Menor número de cardiomiocitos
Menor tejido muscular
Bajo peso al nacer
EPIDEMIA DE SOBREPESO Y OBESIDAD
EN NIÑOS Y ADOLESCENTES
Resistencia a la insulina
Dislipidemia
Inflamación crónica
de bajo grado
Síndrome metabólico
Diabetes mellitus 2
en niños y adolescentes
VIDA ADULTA
Hipertensión arterial
Dislipidemias
Aterosclerosis
Infarto agudo de miocardio
Accidente cerebrovascular
en edades más tempranas
INCREMENTO DE LA MORTALIDAD
POR ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
El tejido adiposo como órgano endocrino
El tejido adiposo no es sólo un depósito de energía, sino
también un órgano secretor activo que libera a la circulación
factores del complemento y citocinas proinflamatorias, particularmente interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-α). Estas citocinas estimulan la producción hepática
de proteína C-reactiva (PCR), un marcador inflamatorio de alta
sensibilidad para inflamación sistémica y que se ha demostrado como un predictor de ECV(20).
Estudios realizados en niños de los países desarrollados
han demostrado que la asociación entre los factores de riesgo
cardiovascular y las concentraciones de PCR es similar a la encontrada en adultos(21-23). El estado de inflamación crónica de
bajo grado se asocia con deterioro de la función del endotelio
vascular, disminuida capacidad de producir óxido nítrico, y vasoconstricción periférica(24).
Un estudio transversal realizado por nuestro grupo durante los años 2003-2004, que incluyó 325 niños y niñas escolares
entre 9 y 11 años, de la ciudad de Bucaramanga(13) demostró
una correlación directa y progresiva entre niveles de adiposidad, concentraciones de PCR y presión arterial sistólica (PAS).
Este estudio demostró que en nuestra población pediátrica
existe una relación positiva entre niveles de adiposidad y marcadores de inflamación crónica de bajo grado, pero que el nivel
de adiposidad a la cual se incrementa la PCR es menor en relación a lo reportado en niños de países desarrollados(20, 21). Estos resultados nos llevaron a proponer que nuestra población
tiene una mayor sensibilidad para desarrollar inflamación de
bajo grado a menores niveles de adiposidad visceral, situación
que estaría relacionada con la contradicción entre la programación fetal y los rápidos cambios en los hábitos de vida que
llevan a que los niños de países de medianos y bajos ingresos
económicos, especialmente aquellos nacidos con bajo peso
para la edad gestacional, presenten una composición corporal
que favorece la acumulación de grasa a cambio de un menor
desarrollo de masa muscular(8, 19).
En perspectiva de estudiar esta propuesta, desde el año
2011 iniciamos el desarrollo del proyecto ACFIES (asociación
entre la capacidad cardiorrespiratoria, la fuerza muscular
y la composición corporal con factores de riesgo metabólico
en niños colombianos), con financiamiento de la Alcaldía de
Bucaramanga y de la Fundación MAPFRE de España y con la
colaboración de la Universidad Metropolitana de Londres y el
Hospital Nacional de Niños de Washington D.C. Actualmente
nos encontramos estudiando las variaciones epigenómicas del
tejido graso en relación al IMC, a los niveles de adipocitocinas
y a las interacciones con la medición de masa y función muscular en escolares de Bucaramanga, diferenciados por peso al
nacer y nivel socioeconómico, en comparación con escolares
de ascendencia hispana que viven en Washington y con niños
caucásicos de la misma ciudad. En la tabla 1 se muestra la esRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 1. Características demográficas
y antropométricas de la población
Edad (años)
Peso (kg)
Total
(n=669)
Niñas
(n=318)
Niños
(n=351)
Valor
P
11,52 ± 1,13
11,52 ± 1,10
11,51 ± 1,16
0,838
40,08 ± 10,07 40,33 ± 9,77
39,86 ± 10,35
0,636
Talla (m)
1,45 ± 0,09
1,46 ± 0,08
1,44 ± 0,09
0,339
IMC (kg/m2)
18,87 ± 3,61
18,81 ± 3,52
18,93 ± 3,68
0,004
Circunferencia
65,95 ± 9,73
abdominal (cm)
64,86 ± 9,02
66,92 ± 10,24
0,005
Estado Tanner
1
368 (55,1)
149 (47,0)
219 (62,4)
0,004
2
208 (31,8)
110 (35,3)
98 (28,7)
0,308
3
78 (11,7)
53 (16,7)
25 (7,1)
0,249
Clasificación del peso (%)
Bajo peso
29 (4,41)
9 (2,9)
20 (5,8)
0,739
Peso normal
479 (69,9)
240 (77,2)
239 (68,9)
0,041
Sobrepeso
85 (12,9)
42 (13,5)
43 (12,4)
0,879
Obesidad
65 (8,8)
20 (6,4)
45 (12,9)
0,436
tadística descriptiva de los niños y niñas participantes en el
estudio(25-26).
Los primeros resultados obtenidos en este estudio demuestran que la prevalencia de sobrepeso y obesidad en el
total de los participantes fue de 22,8% (12,92% sobrepeso y
9,88% obesidad) (tabla 1). Observamos, además, una relación
inversa entre la fuerza muscular ajustada por masa corporal con algunos factores de riesgo cardiovascular específicos
como: triglicéridos, PCR, índice de resistencia a la insulina (índice HOMA), presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial
de Endocrinología
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diastólica (PAD) y marcadores inflamatorios en los niños con
sobrepeso y obesidad.
Adicionalmente, encontramos que a menores cuartiles de
fuerza muscular se presentaron mayores valores en el puntaje
de riesgo metabólico (figura 2), confirmando resultados previos que demuestran que en la población colombiana existe
una mayor predisposición para presentar una respuesta inflamatoria con niveles de adiposidad más bajos que los reportados para la población caucásica, lo que posiblemente se asocia
a largo plazo a un mayor riesgo de desarrollar ECV y enfermedad metabólica.
Estos resultados concuerdan con los reportados en otros
estudios como el estudio AVENA (acrónimo en inglés para Diet
and Assessment of the Nutritional Status in Adolescents) realizado con 2.859 adolescentes españoles en los que se encontró que bajos niveles de aptitud física están relacionados con
mayor riesgo de enfermedades cardiometabólicas. Además, se
ha observado que el mayor riesgo de desarrollar SM en individuos con bajo peso al nacer, desaparece en aquellos individuos
que presentan un buen estado físico aeróbico o que realizan
niveles significativos de actividad muscular vigorosa, lo que
demuestra que, además de la cantidad de masa grasa y su distribución corporal, la cantidad y calidad de la masa muscular,
así como el nivel de función muscular, podrían contribuir en la
prevención de ECV en la vida adulta(27-29).
Alrededor del mundo se han diseñado intervenciones de
entrenamiento aeróbico y de fuerza muscular en niños y adolescentes, asociados a programas educativos sobre reducción
en la ingestión de azúcar y aumento en el consumo de fibra
vegetal. Estas intervenciones logran un impacto positivo en la
sensibilidad a la insulina y los niveles de PCR séricos(30-32), incluso sin cambios significativos en la composición corporal(30).
Figura 2. Correlación entre la fuerza de empuñadura y el puntaje de riesgo metabólico ajustado por edad, sexo e IMC
15
Índice de riesgo metabólico
10
5
0
-5
0,2
8
0,3
0,4
0,5
Fuerza de la empuñadura – Peso
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0,6
0,7
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Un estudio realizado en adolescentes obesos latinoamericanos
demostró que la implementación de una intervención de entrenamiento muscular de moderada intensidad, durante 16
semanas, logró mejorar la sensibilidad a la insulina y el control
de la glucosa, por medio de una mayor captación de glucosa
por el músculo esquelético y mecanismos enzimáticos a nivel
hepático y muscular. Sin embargo, este estudio fue insuficiente
para lograr cambios significativos en la reducción de la adiposidad y los marcadores inflamatorios(30). Intervenciones a largo
plazo (1 año de duración) en adultos, logran reducir significativamente los niveles de PCR plasmática asociados a un aumento en la masa muscular y reducción de la adiposidad, pero
en la mayoría de los casos sin cambios en los niveles de IL-6
y TNF-α(32). Por tanto, el entrenamiento de tipo aeróbico y de
fuerza muscular mejora el perfil metabólico en individuos con
resistencia a la insulina y DM2, incluso independientemente de
los cambios en el peso corporal, especialmente en niños y adolescentes en donde se ha visto una mayor susceptibilidad(31-32).
Mejorar la aptitud física a través de un programa de entrenamiento supervisado podría ser una intervención efectiva
para disminuir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en niños y adolescentes colombianos.
Conclusiones y perspectivas
Los datos presentados indican que las influencias ambientales, que se presentan desde el desarrollo fetal, ocasionan
cambios epigenéticos que permanecen durante toda la vida
e incluso son heredables. Un ambiente fetal adverso genera
adaptaciones en el desarrollo y en la función de los tejidos humanos. Un ambiente fetal con deficientes aportes nutricionales de la madre, especialmente de proteínas, determina que el
organismo en desarrollo favorezca el crecimiento del sistema
nervioso a cambio de afectar el crecimiento de otros tejidos
como el pancreático, renal y músculo-esquelético. Este recién
nacido de bajo peso programado para resistir las deficiencias
nutricionales se ve en la vida extrauterina expuesto a los efectos ocasionados por la rápida transición nutricional y estilos
de vida sedentarios, que le produce una rápida ganancia de
peso, la cual se basa principalmente en un aumento del tejido
graso, que conduce a resistencia a la insulina e inflamación de
bajo grado, dos elementos claves en el desarrollo de aterosclerosis y DM2. Actualmente hemos implementando un programa dirigido a mejorar la condición física de los niños incluidos
en el estudio ACFIES, tanto de la capacidad aeróbica como de
la fuerza muscular, para evaluar su impacto a corto plazo sobre
marcadores de inflamación crónica de bajo grado, los niveles
del índice HOMA y en los factores de riesgo cardio-metabólico.
En un seguimiento a largo plazo, determinaremos si esta intervención disminuye el riesgo de desarrollar ECV en la vida
adulta, especialmente en aquellos niños con bajo peso al nacer
para la edad gestacional.
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Referencias
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T, Mäki-Torkko N, et al. Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood: The cardiovascular risk in young Finns Study. JAMA.
2003; 290:2277-83.
2. Lopez-Jaramillo P, Camacho PA, Forero-Naranjo L. The role
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3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et
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with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004; 364:93752.
4. Lanas F, Avezum A, Bautista LE, Diaz R, Luna M, Yusuf S,
et al. Risk factors for acute myocardial infarction in Latin
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Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo de Revisión
Vías de señalización anabólicas en el hueso
y su potencial aplicación en la terapéutica
Ariana Sierra1, Adriana Medina2, William Rojas3, Henry Tovar4, Carlos Révérend5,
Alfonso Suárez6
Residente de Endocrinología II año. FUCS- Hospital San José.
Instructor Asistente, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
3
Profesor Asociado, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
4
Instructor Asociado, Servicio de Endocrinología.
FUCS- Hospital San José.
5
Biólogo. Maestría en Bioquímica. Profesor de Ciencias básicas
Facultad de Medicina FUCS.
6
Médico. Maestría en Genética Médica. Profesor Asistente de la
Facultad de Medicina de la FUCS.
1
2
Resumen
P
ara el manejo actual de la osteoporosis contamos con
la terapia antirresortiva, que estabiliza la arquitectura
ósea sin lograr su restauración y la anabólica (teriparatida: único aprobado por la FDA) que restaura y aumenta la
masa ósea. La identificación de reguladores moleculares con
efecto anabólico sobre el hueso ha permitido el desarrollo de
nuevas terapias para el manejo de esta patología cada vez más
prevalente.
La vía de señalización Wnt/β-catenina aumenta la masa
ósea a través de la diferenciación de células mesenquimales
hacia osteoblastos y mediante el estímulo de la replicación de
preosteoblastos e inhibición de la apoptosis de osteoblastos y
osteocitos, siendo las proteínas esclerostina y DKK1 (Dickkopf 1) sus principales antagonistas. Se encuentran actualmente
en desarrollo anticuerpos monoclonales humanizados contra
estas proteínas (Ac anti esclerostina y anti DDK1) que tienen a
un efecto formador de hueso.
Otra alternativa de uso local es la Proteína Morfogénica de
Hueso 2, recombinante humana (rhBMP-2), con capacidad osteogénica, que ha demostrado aumentar la resistencia ósea en
zonas de fracturas, acelerando la consolidación de las mismas.
Estos nuevos reguladores del remodelado óseo representan una alternativa terapéutica de la osteoporosis y otros
trastornos asociados al desequilibrio entre la resorción y la
formación ósea.
Palabras clave: osteoporosis, esclerostina, DKK1, anabólico óseo.
12
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Summary
The current management of osteoporosis includes antiresorptive therapy, which stabilizes bone architecture without
achieving its restoration, and anabolic therapy (Teriparatide:
the only agent approved thus far by the FDA), which restores
and increases bone mass. The identification of molecular regulators with anabolic effect on bone has allowed for developing
new therapies for the management of this increasingly prevalent condition.
The Wnt/β-catenin signaling pathway increases bone mass
via differentiation of mesenchymal cells into osteoblasts, stimulation of pre-osteoblasts replication and inhibition of the apoptosis of osteoblasts and osteocytes, with the proteins Sclerostin
and DKK1 (Dickkopf 1) being its main antagonists. Humanized
monoclonal antibodies against these proteins (anti-sclerostin
and anti-DDK1 Ab), which have bone forming effects, are currently being developed.
Another alternative is the local use of human recombinant
bone morphogenetic protein 2, (rhBMP-2), a protein with osteogenic capacity, which has been shown to increase bone strength
at fracture areas, accelerating their consolidation.
These new bone remodeling regulators represent a therapeutic alternative for osteoporosis and other disorders associated with an imbalance between bone resorption and formation.
Key words: Osteoporosis, Sclerostin, DKK1, osteo-anabolic.
Introducción
La remodelación ósea llevada a cabo en las unidades básicas multicelulares es necesaria en el esqueleto normal para el
mantenimiento de la homeostasis del calcio, la reparación de
microlesiones, la adaptación a cargas mecánicas y la eliminación del tejido envejecido(1,2). Ésta juega un papel importante
en el mantenimiento de la masa y estructura ósea durante la
edad adulta y su equilibrio asegura una DMO (densidad mineral ósea) estable, por tanto el incremento de la resorción o la
disminución de la formación del hueso conduce a pérdida ósea
y osteoporosis(3).
Teniendo en cuenta que la incidencia de fracturas osteoporóticas aumenta con la edad y su prevalencia cada vez es
mayor, se requiere la aplicación de medidas destinadas a re-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
ducir su riesgo y a asegurar un adecuado manejo a través de
nuevas terapias(4). Actualmente contamos con dos estrategias
para el tratamiento de la osteoporosis, la terapia antirresortiva
y la terapia anabólica. Los antirresortivos, cuya célula diana son
los osteoclastos, inhiben su efecto estabilizando la arquitectura
ósea sin lograr su restauración. La otra alternativa es la terapia formadora de hueso o anabólica, cuyo blanco son los osteoblastos, permite la restauración y aumento de la masa ósea,
promoviendo la diferenciación osteoblástica a partir de células
mesenquimales. Hasta el momento, el único tratamiento aprobado por la FDA para este fin es la PTHr (teriparatida)(2,5).
Los avances en la comprensión de los reguladores moleculares de la remodelación ósea han llevado a la identificación de
nuevas dianas terapéuticas. Estas nuevas moléculas con efecto
anabólico sobre el hueso promueven señales que aumentan
el número de células osteoblásticas, permitiendo la replicación o diferenciación de preosteoblastos a osteoblastos o
disminuyendo la apoptosis de las células maduras. Contamos
con dos vías de señalización con estas características, la Wnt
β-catenina (Wingless tail/β-catenin) y la BMP (bone morphogenetic protein), cuyos estímulos se constituyen como nuevas
alternativas formadoras de hueso(2,6).
Diferenciación de las células
mesenquimales
Los precursores mesenquimales expresan factores de
transcripción que permiten su diferenciación hacia adipocitos,
osteoblastos o condrocitos. Las vías anabólicas promueven el
desequilibrio de la expresión de estos factores a favor de la diferenciación osteoblástica, permitiendo la expresión de Runx2
(runt-related transcription factor 2), Osx (osterix), ATF4 (Activating transcription factor 4), Msx2 (Msh homeobox 2), claves
para adquisición del fenotipo osteoblástico (figura 1)(7,8).
Señales que determinan el destino y la
función de las células osteoblásticas
Vía de señalización Wnt / β-catenina
Wnts (Wingless tail) o ligandos Wnt constituyen una familia de glicoproteínas secretadas (factores de crecimiento),
ricas en cisteína. En mamíferos existen 19 tipos. Sus funciones son: regulación del crecimiento, diferenciación, función y
muerte celular, durante el desarrollo embrionario y en la vida
adulta(9,10).
Las vías activadas por Wnt aumentan la masa ósea a través del compromiso de la célula mesenquimal hacia su diferenciación osteoblástica, la estimulación de la replicación de
preosteoblastos y la inhibición de la apoptosis de osteoblastos
y osteocitos. En los osteoblastos, la señalización Wnt se lleva
a cabo a través de la unión a receptores de membrana de la
familia Frizzled (Fz) y correceptores LRP5/6 (low-density lipoprotein receptor–related protein 5 and 6 (LRP5/6) coreceptors),
inhibiendo la actividad de GSK3 (glycogen synthase kinase 3),
evitando así la degradación de su sustrato, la β-catenina. Ésta
se acumula en el citosol y se transloca al núcleo, donde actúa
como un coactivador transcripcional LEF/TCF (factor linfoide
de unión al promotor de células T) (figura 2)(7,8,9).
Si no se expresa Wnt o si su unión a los receptores se inhibe, la degradación de β-catenina es facilitada a través de
un complejo de degradación formado por las proteínas APC
(Adenomatous polyposis coli), Axin y GSK3. Esta última fosforila a β-catenina, para que sea degradada por la vía ubiquitina/
proteasoma β-TrCP (β-TrCP-mediated ubiquitin/proteosome
pathway) (figura 3)(7,8,9).
Proteínas esclerostina y DKK1: principales
antagonistas de la señalización Wnt
Figura 1. Diferenciación de las células mesenquimales
BMP
B-catenina
BMP
B-catenina
Runx2
Célula
mesenquimal
Célula
osteoprogenitora
Runx2
Osx
Osteoblastos
SOX 5,6,9
Condrocitos
PPAR
Gamma
Adipocitos
Modificado de Archives of Biochemistry and Biophysics 2008; 473:98–105.
Esclerostina
Es una glicoproteína de 190
aminoácidos, miembro de la familia de proteínas DAN/Cerberus.
Su producción es regulada por el
gen SOST situado en el cromosoma
17q(11). La expresión de esclerostina está relativamente restringida
al esqueleto adulto, es principalmente producida por osteocitos,
condrocitos articulares y débilmente por otros órganos como el
riñón(12).
Esclerostina se une al correceptor LRP5/6, inhibiendo de
este modo la señalización Wnt/βcatenina, reduciendo la formación
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
13
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Figura 2. Vía de señalización Wnt/β-catenina: vía activa
Wnt
LRP5/6
Membrana celular
Axin
Citoplasma
Frat1
Fz
Dsh
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Estudios realizados en animales y humanos con anticuerpos antiesclerostina han demostrado aumentos marcados en la masa ósea,
por tanto el bloqueo de la acción
de la esclerostina con anticuerpos
monoclonales es un nuevo enfoque
terapéutico osteoanabólico prometedor para el tratamiento de la osteoporosis(14).
Anticuerpos antiesclerostina
Moléculas en investigación y
Gsk3
estudios existentes a la fecha:
Romosozumab (AMG 785): Anticuerpo (Ac) antiesclerostina monoclonal humanizado.
TCF-LEF
El primer estudio fue publicado
Núcleo
β-catenina
en el año 2011, un ensayo clínico
aleatorizado, doble ciego, fase 1,
Modificado de J. Clin. Invest 2006;116:1202–120
de tres meses de seguimiento con
72 participantes, hombres sanos
Figura 3 .Vía de señalización Wnt /β-catenina: vía inactiva
y mujeres posmenopáusicas. Recibieron una dosis única subcutáWnt
nea o intravenosa de AMG 785 o
placebo. Sus resultados fueron auDKK1
SOS
mento de la DMO y marcadores de
formación ósea y reducción (dosis
dependiente) de marcadores de
LRP5/6
LRP5/6
resorción ósea. Sus principales
efectos adversos fueron eritema
Membrana celular
en el sitio de la aplicación, dolor
Citoplasma
lumbar, cefalea, estreñimiento, artralgias y mareos(15).
Complejo de
Gsk3
Proteasoma
degradación
β-catenina
El estudio más reciente fue
de β-catenina
Axin
publicado en enero de 2014, por
Michael R. McClung et al. Es un esAPC
tudio de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo,
de grupos paralelos, cuyo objetivo
fue evaluar la eficacia y seguridad
TCF-LEF
de romosozumab durante un peNúcleo
riodo de 12 meses en 419 mujeres
Modificado de J. Clin. Invest 2006;116:1202–1209.
posmenopáusicas con baja masa
ósea. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir romosozumab mensual subcutáneo (dosis de 70 mg, 140 mg o 210
mg) o cada tres meses (dosis de 140 mg o 210 mg), o placeósea (figura 3). Las mutaciones que llevan a pérdida de la
bo o un comparador activo de forma abierta (alendronato 70
función del gen SOST están ligadas a enfermedades que se
mg/semana o teriparatida subcutánea 20 mcg/día). Todas las
caracterizan por aumento de la masa ósea. Se describen dos
fenotipos clínicos de estas mutaciones, la esclerosteosis y la
dosis de romosozumab se asociaron con un aumento signifienfermedad de Van Buchem, asociadas a fuerza esquelética incativo en la densidad mineral ósea en la columna lumbar. Se
usual, masa ósea elevada y resistencia a fracturas(13,14).
reportó aumento en la DMO de 11,3% con la dosis mensual
14
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 1. Estudios fase 1 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov
identifier
Diseño
Criterios de inclusión
Resultado primario
Dosis
NCT01101061
Inicio: 2010
Referencia: 17
Doble ciego
Dosis única SC
Mujeres posmenopáusicas
con osteopenia
-Japonesas (45 a 70 años)
Seguridad, tolerabilidad
AMG 785 (Dosis: 1mg/
kg, 3 mg/k, o 5mg/kg) vs.
placebo
NCT00950950
Inicio: 2009
Referencia: 18
Doble ciego
Multidosis SC
Mujeres sanas
posmenopáusicas (55 y 80
años) con osteopenia
Calidad de hueso del
antebrazo utilizando pQCT
AMG785 3mg/kg, SC, cada
cuatro semanas durante
tres meses vs. placebo
NCT01833754
Inicio: 2013
Referencia: 19
Etiqueta abierta
Dosis única
Falla renal estadio 4 y 5
Seguridad
Dosis única
(No reportado)
NCT01588509
Inicio: 2012
Referencia: 20
Etiqueta abierta
Transición desde
Alendronato (1 año de
tratamiento)
Mujeres posmenopáusicas
(55-85 años) T-score entre
-2 y -4 (CL o CT o CF)
Porcentaje de cambio
de la DMO en columna
lumbar después de tres
meses de tratamiento
Tres dosis
(No reportado)
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 2. Estudios fase 2 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov identifier
NCT00896532
Inicio: 2009
Referencia: 21
Diseño
Criterios de inclusión
Diseño doble ciego:
Comparado con placebo
Mujeres posmenopáusicas:
55 - 85 años
Etiqueta abierta: alendronato y
teriparatide
Densitometria T-score entre -2,0
y -3,5
Resultado primario
Variación % respecto al valor
basal de DMO columna lumbar a
los 12 meses de tratamiento
Multidosis
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 3. Estudios fase 3 del anticuerpo AMG 785
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01796301
Inicio: 2013
Referencia: 22
Diseño
Etiqueta abierta
controlado con
teriparatide
Criterios de inclusión
Resultado primario
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambio
dx osteoporosis (60 a 90
en DMO en cadera total:
años)
plazo 12 meses
Tratamiento con
bifosfonatos orales
durante al menos tres
años inmediatamente
antes de la selección
Dosis
Tiempo de tratamiento 12
meses
Dosis no reportadas
Antecedente de fractura
por fragilidad vertebral o
no vertebral
NCT01631214
Inicio: 2012
Referencia: 23
Doble ciego controlado
con alendronato
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Mujeres posmenopáusicas
con osteoporosis y al
menos una fractura
vertebral, (60 a 90 años)
de 210 mg, en comparación con una disminución de 0,1% con
placebo y aumentos de 4,1% y 7,1% con alendronato y teriparatida, respectivamente(16).
Actualmente encontramos estudios fase 1, 2 y 3 del anticuerpo AMG 785, en diferentes etapas de desarrollo (publicados en la página electrónica: clinical trials.gov) que se resumen en las tablas 1, 2 y 3.
Incidencia de nuevas
fracturas vertebrales:
Plazo: 24 meses
Tiempo de tratamiento 24
meses
Dosis no reportadas
AMG 167: Anticuerpo antiesclerostina monoclonal AMG
167. Estudios en desarrollo fase 1, ver tabla 4.
Blosozumab: Anticuerpo antiesclerostina LY 2541546. Estudios fase 1 y 2 en desarrollo, ver tabla 5.
BSP 804: Anticuerpo antiesclerostina BSP 804. Actualmente sólo un estudio fase 1 en desarrollo, ver tabla 6.
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15
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 4: Estudios fase 1 del anticuerpo AMG 167
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT00902356
Inicio: 2009
Referencia: 24
Diseño
Criterios de inclusión
Doble ciego
Dosis única SC o IV
Hombres sanos y mujeres
posmenopáusicas
45 y 65 años
Resultado primario
Seguridad y tolerabilidad
Dosis
5 cohortes: única dosis de
AMG 167 vs. placebo
Mujeres posmenopáusicas
SC: 21 mg, 70, 210, 350 o
700 mg
IV: 70 mg o 350 mg IV
Hombres
70 mg o 350 mg SC o IV
NCT01101048
Inicio: 2010
Referencia: 25
Doble ciego
Dosis múltiples
Hombres sanos y mujeres
posmenopáusicas con
osteopenia
Seguridad y tolerabilidad
7 cohortes
Cohortes 1-2 y 4: AMG
167 cada 2 semanas/total
de 6 dosis
Cohortes 3-5 y 6: AMG
167 cada 4 semanas/total
de 3 dosis
Cohortes 7: AMG 167
cada 2 semanas/total de
12 dosis
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 5. Estudios fase 1 y 2 blosozumab
Clinicaltrials.gov
identifier
Diseño
Criterios de inclusión
Mujeres posmenopáusicas
sanas, entre 45 a 70 años
Resultado primario
Seguridad, tolerabilidad
Dosis
NCT01742078
Inicio: 2008
Fase 1
Referencia: 26
Doble ciego
Dosis única
Dosis IV: 7,5 mg, 25 mg, 75
mg, 225 mg, 750 mg
NCT01742091
Inicio: 2012
Fase 1
Referencia: 27
Múltiples dosis
Mujeres posmenopáusicas
sanas
Seguridad, tolerabilidad
Ocho semanas de
tratamiento
180 mg SC C/4 s
270 mg C/2 s
270 mg SC C/4 s
540 mg (IV) C/4 s
750 mg (IV) C/2 s
NCT01144377
Inicio: 2010
Fase 2
Referencia: 28
Doble ciego
Multidosis
Mujeres posmenopáusicas
(45 - 85 años)
T-score, columna lumbar
entre -2 y -3,5
Porcentaje de cambio en
la columna lumbar DMO:
plazo 52 semanas
180 mg SC C/4 s
180 mg C/2 s
270 mg C/2 s
270 mg C/12 s
Dosis SC: 150 mg
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 6 : Estudio fase 1 de BSP 804
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01406548
Inicio: 2011
Referencia: 29
Diseño
Doble ciego
Dosis múltiple
Criterios de inclusión
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambio
(45 - 85 años)
en DMO en la columna
lumbar a los nueve meses
T-score en columna
lumbar entre -2,0 y -3,5
Eventos adversos,
Plazo nueve meses
(Publicados en la página electrónica : Clinical trails.gov)
16
Resultado primario
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Dosis
No reportada
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Proteína Dickkopf 1(DKK-1)
Es una proteína que se expresa en osteoblastos y osteocitos, aunque también se ha demostrado su presencia por fuera
del hueso en piel, placenta, próstata, plaquetas y endotelio(12).
DKK-1 es un inhibidor de la vía Wnt y un regulador de la
remodelación articular. En modelos animales de artritis reumatoide, el aumento de los niveles de DKK-1 está relacionado
con mayor resorción ósea y disminución de su formación. Los
corticoides y los procesos inflamatorios crónicos aumentan
la expresión de DKK-1, inhibiendo la vía Wnt, explicando sus
efectos deletéreos sobre el hueso(10).
Anticuerpos anti DKK-1
Las terapias dirigidas contra DKK-1, con el objetivo de
aumentar la masa ósea, ya están en desarrollo. En un modelo
preclínico de artritis reumatoide el bloqueo de DKK-1 inhibió
la pérdida ósea y en un modelo de mieloma múltiple la inhibición de DKK-1 impidió la formación de lesiones osteolíticas
y aumentó la tasa de formación de hueso(30). Actualmente se
encuentra en desarrollo un estudio fase 1 de anticuerpos anti
DKK-1 en hombres sanos y mujeres osteopénicas (ver tabla 7).
Posibles efectos adversos de la terapia con Ac antiesclerostina y anti DKK-1
La activación indiscriminada de Wnt podría resultar en
mayor riesgo de desarrollo de tumores en tejidos no esqueléticos, como cáncer colorrectal, carcinoma hepatocelular entre
otros tumores malignos. Soluciones potenciales incluyen la
neutralización de los antagonistas Wnt de forma específica en
las células óseas y su uso por periodos de tiempo limitados(2).
Superfamilia TGF-b.
La superfamilia del factor de crecimiento transformante
beta (TGF-b) está constituida por un grupo grande de proteínas multifuncionales. Estas proteínas afectan diversos procesos celulares que van desde la regulación de la diferenciación
y proliferación celular hasta procesos fisiológicos complejos
como la inflamación, la cicatrización de tejidos y la formación
de hueso. Hacen parte de esta familia la activina y la BMP que
juegan un papel clave en el proceso de formación ósea(32).
Señalización de BMP en la diferenciación de osteoblastos
y la formación ósea
Las proteínas BMP (BMP 2,4,5,6,7) son proteínas con capacidad osteogénica. El proceso de señalización se lleva a cabo
por medio de la unión de BMP a su receptor de membrana tipo
serina/treonina cinasa tipo I y tipo II (RI y RII), permitiendo la
formación de un complejo heterodimérico que fosforila proteínas Smad (small mothers against decapentaplegic). Éstas,
una vez activas, se dirigen al núcleo donde interactúan con el
SBE (smad binding element), permitiendo una respuesta transcripcional que induce la expresión del gen Runx2 para controlar la diferenciación de células precursoras mesenquimales
(figura 4)(33).
Tabla 7. Estudio fase 1 de Ac anti DKK1: RN564
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT01293487
Inicio: 2011
Referencia: 31
Diseño
Doble ciego
Dosis única
Criterios de inclusión
Resultado primario
Hombre sanos y mujeres
con osteopenia entre 55
años y 80 años
Seguridad, tolerabilidad
Dosis
No reportadas
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Tabla 8. Estudio fase 1 de Rhbmp-2/CPM
Clinicaltrials.gov
identifier
NCT00752557
Inicio: 2008
Referencia: 34
Diseño
Doble ciego
Comparador:
Bifosfonatos orales
Administración local en
cadera
Criterios de inclusión
Resultado primario
Mujeres posmenopáusicas, Porcentaje de cambios en
entre 65 años y 85 años
DMO, Plazo: 12 meses en
cadera
Osteoporosis
Dosis
Experimental: 1 rhBMP-2/
CPM, 6 ml: 1,0 mg/ml
Bifosfonatos orales
(risedronato, alendronato
o ibandronato sódico)
Experimental. 2 rhBMP-2/
CPM, 6ml: 2,0 mg/ml
Bifosfonatos
Comparador activo: 3
Intervención: bifosfonatos
(Publicados en la página electrónica: clinical trails.gov)
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
17
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 4. Vía de señalización BMP
BMP
RI
RII
Membrana celular
Smad
1,5,8
P
Citoplasma
Smad 4
Smad
1,5,8
P
Runx2
Smad 4
Núcleo
Modificado de Int. J. Biol. Sci 2012; 8(2):272-288.
Utilidad potencial de las BMPs como terapia anabólica en
osteoporosis
Se han realizado estudios con rhBMP-2 (recombinant human BMP-2) en la curación de fracturas, retardo en la curación
de fracturas y pseudoartrosis, tanto en ratas como en humanos. Los estudios realizados en ratas osteoporóticas para el
tratamiento local de fracturas demostraron un rápido aumento de la resistencia ósea en la zona fracturada y aceleración
de la consolidación ósea. Los efectos adversos reportados en
estudios ortopédicos con el uso local fueron osificación heterotópica, reacciones inmunes menores, edema e infecciones.
La administración sistémica puede asociarse con anomalías
graves en el desarrollo y función celular(1). Actualmente se encuentra en curso un estudio fase 1 del uso de Rhbmp-2/CPM
en mujeres osteoporóticas con el objetivo de evaluar el porcentaje de cambio en la DMO en un plazo de 12 meses (ver
tabla 8).
Conclusión
La mejor comprensión de los reguladores moleculares
del metabolismo óseo y de sus vías moduladoras ha llevado
a la investigación y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos
Referencias
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18
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
con efecto anabólico óseo, entre estos los anticuerpos monoclonales anti-DKK-1 y antiesclerostina (de uso sistémico) y
la proteína morfogénica del hueso 2 recombinante humana
(rhBMP-2) para uso local.
Los tratamientos de primera línea contra la osteoporosis
son antirresortivos. Éstos, aunque han demostrado evidencia
en la prevención de fracturas, carecen de propiedades que mejoren la microarquitectura ósea.
Si bien teriparatida es una terapia formadora de hueso y
ha demostrado aumentar el número de trabéculas, conexiones
intertrabeculares, el grosor cortical y la geometría del hueso,
las nuevas terapias anabólicas, a diferencia de teriparatida,
son netamente formadoras y no tienen ningún efecto resortivo, esto podría tener un impacto en cuanto a ganancia de
masa ósea y calidad de hueso. Sin embargo, se necesitan más
estudios para evaluar su seguridad a largo plazo, ya que podría
haber un mayor riesgo de tumores en tejidos no esqueléticos.
Contamos actualmente con estudios de nuevos medicamentos en diferentes fases de desarrollo (fase 1, 2 y 3) que
demuestran beneficios adicionales a las terapias actualmente
disponibles, y que se perfilan como una prometedora alternativa a mediano y largo plazo en el manejo de la osteoporosis.
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Volumen 1, número 1, octubre de 2014
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Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
19
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Artículo Original
Manejo de pacientes con diagnóstico de
adenoma hipofisario productor de prolactina.
Experiencia del Hospital San José
Diana Cristina Henao1 William Rojas2
Médica Internista, Endocrinóloga, Fundación Universitaria de
Ciencias de la Salud.
2
Médico Internista, Endocrinólogo, Profesor asociado Fundación
Universitaria de Ciencias de la Salud. Jefe Departamento de
Endocrinología, Hospital San José, Bogotá
1
Dirección de contacto
[email protected]
Resumen
Introducción: El prolactinoma es el tumor hipofisiario
funcionante más frecuente.
Objetivo: Describir la experiencia del servicio de endocrinología del Hospital San José de Bogotá en el manejo de
pacientes con prolactinoma que consultaron entre enero de
2006 y diciembre de 2012.
Métodos: Serie de casos. Se describieron variables demográficas, clínicas, seguimiento radiológico anual, prolactina
(PRL) basal, a los 6 y 24 meses. Ingresaron pacientes con adenoma hipofisario documentado por resonancia nuclear magnética (RNM) contrastada, PRL sérica mayor de 100 ng/ml, o
diagnóstico extrainstitucional de prolactinoma.
Resultados: Se analizaron 95 pacientes; 71% con microprolactinomas y 28,4% con macroprolactinomas. La mediana
de duración del tratamiento en pacientes con microprolactinomas fue 73,4 meses con una mediana de dosis acumulada de
cabergolina (CAB) de 52 mg. En las personas con macroprolactinoma fue de 65 meses, con mediana de dosis acumulada de
CAB de 156 mg. El 78,3% inició tratamiento con bromocriptina
(BRC). Ocho pacientes cumplieron criterios de remisión.
Conclusión: La población atendida en el Hospital San José tiene características similares a las registradas en la literatura; sin
embargo, el porcentaje de remisión es bajo, lo cual, posiblemente
está asociado al uso de bajas dosis de agonistas de dopamina. Se
requieren estudios prospectivos para aclarar si la dosis acumulada es un factor predictor para aumentar el porcentaje de pacientes con retiro exitoso y establecer la mejor estrategia para retiro
de agonistas de dopamina en pacientes con prolactinomas.
Palabras clave: prolactinoma, Hiperprolactinemia, agonistas de dopamina, cabergolina, bromocriptina.
20
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Summary
Objective: To describe our experience in the Endocrinology
Service of Hospital San José in the treatment of patients with
prolactinoma who were seen between 2006 and 2012.
Methodology: Case series. Demographic and clinical variables were described, as well as radiological monitoring once
yearly and basal prolactin (PRL) measurements at 6 and 24
months. The patients included suffered from pituitary adenoma
documented by contrast magnetic resonance imaging (cMRI),
with serum PRL 100 μg/L or above, or who had been diagnosed
with prolactinoma by another institution.
Results: 95 patients were analyzed. 71% presented with
microprolactinomas and 28.9% with macroprolactinomas. The
median treatment duration for patients with microprolactinomas was 73.4 months, with a median accumulated dosage of cabergoline (CAB) of 52 mg. For macroprolactinomas, the median
treatment duration was 65 months and the median accumulated dose of cabergoline was 156 mg. 73.8% of patients received
bromocriptine. Eight patients met remission criteria.
Conclusion: The patient population treated at Hospital
San José has similar features to that described in the literature.
However, the remission rate is low, possibly explained by the
use of low doses of dopamine agonists. Prospective studies are
required to clarify whether the cumulative dose is a predictive
factor for increasing the rate of patients with successful withdrawal and to establish the best strategy to withdraw dopamine
agonists in patients with prolactinomas.
Key words: Prolactinoma, Hyperprolactinemia, Dopamine
agonists, Cabergoline, Bromocriptine
Introducción
El prolactinoma constituye el 40% de los tumores hipofisarios funcionales. La hiperprolactinemia secundaria, puede
ser asintomática o resultar en hipogonadismo, infertilidad,
galactorrea y pérdida de hasta el 25% de la densidad mineral
ósea en mujeres(1).
La prevalencia varía entre 6 y 10 por 100.000, con un pico
en mujeres con edades entre 25 y 34 años(1). En Colombia,
Reyes (1981) describió una serie de nueve casos de pacien-
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
tes con prolactinoma tratados de forma exitosa con BRC(2). La
revisión de diferentes bases de datos no reportó información
acerca de su prevalencia en Colombia.
Los principales agentes farmacológicos disponibles en
nuestro medio son los agonistas de dopamina derivados del
ergot: BRC y CAB(3). La BRC ha sido utilizada desde 1970, es
efectiva en 60 a 80% de los microprolactinomas y 50 a 70%
de los macroprolactinomas(4). La CAB se encuentra disponible
desde hace más de 15 años, es un agonista selectivo del receptor D2, a dosis bajas durante 6 a 24 meses, normaliza niveles de PRL y disminuye el tamaño tumoral hasta en el 90%
de los pacientes, con mínimos efectos adversos(5;6). La cirugía
se considera terapia de segunda línea en pacientes resistentes
al tratamiento médico (tabla 1)(7). Aunque el prolactinoma es
el tumor menos radiosensible comparado con otros tumores
funcionales hipofisarios, con tasas de remisión del 18% a 4
años, la radioterapia se considera tercera opción en pacientes
que no responden adecuadamente a las líneas de tratamiento
previas(5;8).
El objetivo de este estudio es describir la experiencia del
servicio de endocrinología del Hospital San José de Bogotá en
el manejo del adenoma hipofisario productor de PRL.
Métodos
Diseño: Se realizó una serie de casos. Ingresaron pacientes que consultaron al servicio de endocrinología del Hospital
San José, desde enero de 2006 hasta diciembre de 2012, con
lesión tumoral hipofisaria documentada por RNM contrastada, reportada en historia clínica, y PRL sérica mayor de 100
ng/ml, o remitidos de otras instituciones con diagnóstico de
prolactinoma.
Se excluyeron pacientes en gestación o lactancia, hipotiroidismo primario no controlado, hiperprolactinemia secundaria
a medicamentos, desviación del tallo hipofisario y adenoma
hipofisario productor de hormona de crecimiento.
Las variables estudiadas fueron: edad, sexo, síntomas al
momento del diagnóstico, antecedentes patológicos, entre
ellos: hipotiroidismo (de cualquier etiología), osteoporosis,
hipogonadismo y medidas antropométricas. Se registró el tipo
de agonista de dopamina utilizado, el tiempo de tratamiento
en meses, la dosis acumulada (tabla 1) y la causa de suspensión del mismo. Dentro de las variables radiológicas documentadas en la RNM de silla turca contrastada, de ingreso y de
seguimiento se definió: microprolactinoma, adenoma menor
a 10 mm; macroprolactinoma, adenoma mayor o igual a 10
mm, y adenoma gigante, mayor a 40 mm; adicionalmente se
registró tamaño tumoral, compresión del quiasma óptico y/o
infiltración del seno cavernoso.
Se recolectaron los valores registrados en la historia clínica de PRL sérica de ingreso, 6 meses y 24 meses posteriores al
inicio de tratamiento. El factor de conversión fue 1 ng/ml = 21
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 1. Definiciones
Concepto
Definición
Dosis acumulada
Fue calculada para cada paciente como la
sumatoria de la dosis máxima utilizada en el
mes, multiplicada por el número de meses de
tratamiento.(11)
Resistencia a BRC
Falla en normalizar los niveles de PRL a pesar
de administrar 15 mg/día de BRC durante tres
meses.(4;8)
Resistencia a CAB
Falla en normalizar los niveles de PRL(6) y/o disminución del tamaño tumoral menor al 50%
a pesar de administrar 2.0 mg/semanales de
CAB.(8)
mUI/l(1). Se registró el tiempo de seguimiento, la presencia de
embarazo durante el tratamiento, los hallazgos en campimetría, densitometría ósea y ecocardiograma de los pacientes de
quienes se disponía esta información.
Se consideró resistencia a CAB en aquellos pacientes en
quienes no se logró normalizar los niveles de PRL o la disminución del tamaño tumoral fue menor al 50% a pesar de administrar dosis ≥ 2,0 mg/semanales (tabla 1).
Consideraciones éticas
El estudio fue aprobado por el comité de investigación y
ética de la Facultad de Medicina de la Fundación Universitaria
de Ciencias de la Salud, Hospital San José de Bogotá.
Análisis estadístico
Se realizó una descripción de las variables cuantitativas a
través de medidas de tendencia central y dispersión; las variables cualitativas se describen por medio de proporciones.
El análisis de los datos se realizó con el programa STATA 10®.
Resultados
En el servicio de endocrinología del Hospital San José de
Bogotá, se registraron 980 consultas en 215 pacientes con
tumores hipofisarios en el periodo comprendido entre enero
de 2006 y diciembre de 2012, de estos, 99 casos correspondían a prolactinoma. Se analizaron las características basales
de 95 pacientes, se excluyeron 4; 2 por datos incompletos, 1
por gestación y porque no siguió controles en el servicio, y
1 con inmunohistoquímica compatible con craneofaringioma
(figura 1).
En la tabla 2 se describen las características de la población. El promedio de edad fue 36,3 ±10,6 años, el 83% fueron
mujeres. Los síntomas más frecuentes de consulta fueron galactorrea, amenorrea y cefalea; el 6,4% consultó por infertilidad. Durante el seguimiento, la alteración del perfil hipofisario
más frecuente fue el hipogonadismo hipogonadotrófico, seguiRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
21
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
do por el hipotiroidismo central (tabla 3). A pesar de que el
prolactinoma constituye el principal tipo histológico de tumor
hipofisario en NEM 1 (neoplasia endocrina múltiple)(9;10), no se
documentó ninguno en nuestra serie de casos.
La mediana de PRL al ingreso de los pacientes fue de 111
ng/ml (65,3 - 200), durante el seguimiento que se realizó en el
servicio de endocrinología se observó una diferencia de medianas de 60,1 ng/ml con respecto a la medición registrada a
los 6 meses y de 78,2 ng/ml con relación a la PRL observada a
los 24 meses (figura 2).
El 71% de los pacientes se clasificaron como microprolactinomas, de ellos el 66% son mujeres, con edad promedio de
diagnóstico 28,7 ± 9,2 años. El 28,4% se clasificó como macroprolactinomas, con edad promedio de diagnóstico de 34,9 ±
13 años; de éstos, el 29,6% presentó compromiso quiasmático
y/o invasión a senos cavernosos. En el seguimiento radiológico se documentó desaparición de la lesión en 42,2% de los
microprolactinomas, comparado con 18,2% de los pacientes
con macroprolactinomas.
Figura 1. Flujograma de reclutamiento de pacientes
No. total de pacientes que consultaron
Enero 2006/ Diciembre 2012
215, Adenoma hipofisario
99, casos de prolactinoma
2, Información insuficiente.
1, Embarazo.
1, Inmunohistoquímica
para PRL negativa
95, Total incluidos
Tabla 2. Características basales de la población según clasificación por tamaño tumoral
Microprolactinoma
68
(71,6)
Macroprolactinoma*
Total
27
(28,4)
95
(100)
(10,6)
Edad, años, promedio (DE)
35,1
(9,4)
39,2
(12,8)
36,3
Mínima - Máxima
16 -
61
16 -
65
16 - 65
Edad al diagnóstico, promedio (DE)
28,7
(9,2)
34,9
(13)
30,4
(10,7)
66
(97)
17
(63)
83
(87,4)
Galactorrea
40
(59,7)
10
(38,5)
50
(53,8)
Amenorrea
36
(53,7)
12
(46,1)
48
(51,6)
Oligomenorrea
17
(25,4)
2
(7,4)
19
(20,4)
Cefalea
35
(52,2)
15
(57,7)
50
(53,8)
Síntomas visuales ‡ §
7
(10,4)
11
(42,3)
18
(19,3)
Disfunción eréctil
1
(1,5)
2
(7,7)
3
(3,2)
Disminución de libido
5
(7,5)
5
(18,5)
10
(10,7)
Aumento de peso
4
(6,0)
0
2
(2,1)
Paridad insatisfecha
6
(8,9)
0
6
(6,4)
9
(13,2)
4
(14,8)
14
(14,7)
Sexo, n(%) Femenino
Síntomas en el momento del diagnóstico
†
Comorbilidades, n (%)
Hipotiroidismo primario controlado ¶
* En el grupo de macroprolactinoma se incluyeron 4 pacientes con adenoma hipofisario gigante. †Datos disponibles para: 67 pacientes del grupo de microprolactinoma, 26 pacientes del grupo de macroprolactinoma y 93 pacientes en el grupo total. ‡Disminución de agudeza visual en 4 pacientes; 1 paciente presentó defecto
del campo visual. §7 pacientes con defecto de campo visual, 1 paciente con diplopía, 3 pacientes con disminución de la agudeza visual. ¶Se incluyó 1 paciente con
hipotiroidismo secundario a tiroidectomía total, con patología benigna.
22
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 3. Seguimiento de pacientes con adenoma hipofisario productor de PRL según clasificación por tamaño tumoral
Microprolactinoma
Macroprolactinoma*
68
(71,6)
27
(28,4)
Promedio (DS)
173
(224,4)
806,1
(1952,4)
Mediana (RIQ)
109,5
(73,4 - 160)
111,6
(54,5 - 470)
Promedio (DS)
124,8
(272,9)
284,2
(402,5)
Mediana (RIQ)
35,6
(14,5 - 92,2)
Promedio (DS)
58,3
(67,7)
Mediana (RIQ)
41,7
(18,1 - 59,1)
Total
95
(100)
PRL al ingreso ng/ml †
PRL 6 meses ng/ml
354,9
111
(1087)
(65,3 - 200)
‡
173,3
(321,9)
92,8
(25,6 - 470)
50,9
(15,9 - 100,1)
39,5
(78,0)
53,3
(70,4)
(4,2 - 24,9)
32,8
(15,5 - 56,1)
PRL 24 meses, ng/ml §
Número de mediciones de PRL, promedio (DS)
10,22
4,3
(3,4)
4,8
(4,7)
4,4
(3,7)
Promedio (DS)
5,5
(2,4)
20,8
(16,3)
10,7
(12,0)
Mediana (RIQ)
5,4
(4 - 7)
14,5
(10 - 30)
7
(5 - 10)
8
(29,6)
8
(8,4)
8
(29,6)
8
(8,4)
10,1
(11,7)
5,4
(7,6)
Tamaño tumoral en RNM de silla turca inicial, mm¶
Invasión seno cavernoso, n(%)
0
Invasión quiasma óptico, n(%)
0
Tamaño tumoral última RNM silla turca contrastada, mm**
Promedio (DS)
Mediana (RIQ)
3,3
(3,4)
3
(0 - 6)
8
(2 - 13,5)
Desaparición de la lesión hipofisaria, n(%)
16
(42,2)
2
(18,2)
Número de RNM de silla turca, promedio (DS)
2,2
(1,1)
1,9
6
(8,8)
0
Seguimiento en años, promedio (DS)
4,7
(4,4)
4,7
Perfil hipofisario, n (%)
20
(29,4)
13
(4,41)
10
2
(7,4)
2
(2,1)
(11,8)
12
(44,4)
20
(21)
8
(8,4)
Embarazo, n(%)
Hipotiroidismo central
0
Hipogonadismo central
3
Insuficiencia adrenal central
0
Campimetría, n (%)
8
6
4
18
(0 - 8,2)
(33,9)
(1,0)
2
(1,0)
6
(6,3)
(4,3)
4,7
(4,3)
(48,1)
33
(34,7)
(22,2)
(37)
Hallazgos anormales
3
(4,44)
5
(18,5)
Ecocardiograma, normal/anormal
3
/0
9
/3
6
(6,3)
13
(13,7)
12
/3
* En el grupo de macroprolactinoma se incluyeron 4 pacientes con adenoma hipofisario gigante. †Datos disponibles de 87 pacientes. ‡Datos disponibles de 46 pacientes. §Datos disponibles de 56 pacientes. ¶Datos disponibles de 65 pacientes.**Datos disponibles de 53 pacientes. ††Datos disponibles de 75 pacientes.(DS): Desviación
estándar, (RIQ): Rango intercuartílico.
De los 27 pacientes con antecedente de macroprolactinoma se reportaron 12 campimetrías, 5 de ellas anormales; sin
embargo, sólo uno de estos hallazgos se relacionó con efecto
compresivo del quiasma óptico; de 9 ecocardiogramas, se reportaron 3 anormales, ninguno de éstos reportó alteración
valvular. En 4 de 7 densitometrías óseas se encontró densidad
mineral ósea baja para la edad (tabla 3).
La principal indicación de tratamiento médico fue el control de los síntomas relacionados con hiperprolactinemia. El
78,7% de los pacientes recibió tratamiento con BRC, mediana
de dosis acumulada de 2.737,5 (1.350 – 6.159,4) mg, la mediana de duración de tratamiento fue de 30,2 (12,2 – 57,2) meses.
El 64,9% de los pacientes recibió tratamiento con CAB, con
dosis acumulada de 123,6 ± 146,8 mg, la mediana de duración
del tratamiento fue de 48,7 meses (tabla 4). El 9,5% de los pacientes fueron tratados con cirugía. Ningún paciente requirió
radioterapia.
La principal causa de interrupción de tratamiento estuvo
relacionada con eventos adversos gastrointestinales (tabla 5),
más frecuentes en el grupo tratado con BRC. Ocho pacientes
cumplieron criterios de remisión. La resistencia a la BRC se
registró en un paciente con macroprolactinoma, el cual respondió adecuadamente al tratamiento con CAB. Se documentó
resistencia a la CAB en dos pacientes masculinos.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
23
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Figura 2. Seguimiento bioquímico con PRL basal, 6 y 24 meses. En el recuadro 1 se presentan los niveles
de prolactina de los microadenomas y en el recuadro 2 el de los macroadenomas. En esta gráfica de
boxplot, se excluyeron valores extremos de PRL
1
2
1.500
Prolactina ingreso
Prl 6 m
Prl 24 m
1.000
500
0
Tabla 4. Tratamiento de adenoma hipofisario productor de PRL, según su clasificación por tamaño tumoral
Microprolactinoma*
68
(71,6)
Macroprolactinoma†
Total‡
27
(28,4)
95
(100)
Tipo de agonista de dopamina, n (%)
BRC
57 (85)
17
(63)
74
(78,7)
CAB
42
(62,7)
19
(70,4)
61
(64,9)
Terapia con > 1 agonista de dopamina
32
(47,8)
9
(33,3)
41
(43,6)
5
(2,5 - 7,5)
2,5
(2,5 - 5)
0,5
(0,5 - 1,5)
0,5
(0,5 - 1,0)
7.481,6
(19342,5)
5.704,9
(10.307,5)
2.700
(912,5 - 4.562,5)
2.737,5
(1.350 - 6.159,4)
201,1
(195,6)
Dosis, mediana (RIQ)
BRC, mg/día
2,5 (2,5 - 5)
CAB, mg/semana
0,5
(0,5 - 0,5)
Dosis acumulada mediana, mg
BRC, promedio (DS)
BRC, mediana (RIQ)
CAB, promedio (DS)
CAB, mediana (RIQ)
Duración de tratamiento, Mediana (RIQ)
5.174,9 (5509,7)
3.650
(1.350 - 7.200)
88,5 (94,7)
52 (26 - 104)
73,4 (24,3 - 122,5)
BRC, meses
36,5 (12,2 - 60)
CAB, meses
48,7 (17,5 - 79,8)
156
65
123,6
(146,8)
(40 - 286)
78
(26 - 156)
(26,8 - 100,7)
73
(24,3 - 121,7)
12,2
(12,2 - 36,5)
30,2
(12,2 - 57,2)
49
(15,1 - 86,3)
48,7
(17 - 85,4)
Tratamiento quirúrgico, n(%)
Resección transesfenoidal
1
Resección transcraneal
0
(1,5)
5
(18,5)
6
(6,3)
3
(11,1)
3
(3,2)
*Datos disponibles de 67 pacientes. †En el grupo de macroprolactinoma se incluyeron 4 pacientes con adenoma hipofisario gigante. ‡Datos disponibles de 94 pacientes
24
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Tabla 5. Causa de suspensión de agonista de dopamina
BRC
Total tratados, n (%)
74 Efectos adversos gastrointestinales*
CAB
61
26 (35)
0
Cefalea
1 (1,3)
0
Exantema
0
1
(1,6)
Embarazo
3 (4)
3
(4,9)
Pobre adherencia al tratamiento†
2 (2,7)
1
(1,6)
Retiro
3 (4)
5
(6,7)
Sin registro
4 (5,4)
1
(1,6)
Resistencia ‡
1 (1,3)
2
(3,2) *Eventos adversos gastrointestinales: síntomas como náuseas, vómito, diarrea o
dolor abdominal, por los cuales se suspendió el tratamiento. †Pobre adherencia:
suspensión de medicamento por voluntad propia. ‡Resistencia: según definición
descrita en la tabla 1.
Discusión
El prolactinoma es el tumor hipofisario funcionante más
frecuente. Representa entre 50 y 66% de todos los tumores
secretores hipofisarios, aunque no hay datos en Colombia, en
el servicio de endocrinología del Hospital San José de Bogotá,
37% de los tumores hipofisarios pertenecen al grupo de adenomas hipofisarios productores de PRL.
De los pacientes con microprolactinomas, encontramos
que las características de nuestra población, la edad de presentación, síntomas y relación masculino:femenino fueron
similares al comparar con otras series(5;11-15). Sin embargo, el
63% de los pacientes con macroprolactinomas fueron mujeres, en quienes los síntomas predominantes fueron secundarios a efecto de masa, e hipopituitarismo a diferencia de otras
series donde tal presentación es más frecuentemente en hombres con una relación 5:1(16).
El control de síntomas fue la principal indicación de tratamiento con agonistas de dopamina. La duración del tratamiento fue similar a la reportada por la literatura (tabla 6); sin embargo, las dosis requeridas de CAB en el manejo de pacientes
con macroprolactinomas fueron menores en esta serie (0,5 a
1,5 mg/semana) al comparar con estudios prospectivos donde
el promedio de dosis fue de 0,25 a 2,0 mg/semana, logrando
normalización de niveles de PRL en el 81% y disminución de
tamaño tumoral en el 91% a los 6 meses de seguimiento; en
pacientes masculinos la dosis promedio fue de 2,5 a 3,5 mg/
semanal, logrando normalización de PRL en el 76% luego de
24 meses de seguimiento(16).
Ningún estudio ha encontrado relación entre factores
como el tamaño tumoral, niveles de PRL antes del retiro de los
agonistas de dopamina y la tasa de recurrencia(5;17). Existen reportes de tasas de remisión hasta de 70% en microprolactinomas y de 45% en macroprolactinomas, y los estudios que han
descrito las tasas más bajas reportan el 21%(12). En la serie,
26 pacientes normalizaron sus niveles de PRL, en 18 pacientes
la lesión desapareció y 66 pacientes completaron tratamiento
con agonistas de dopamina por un periodo mayor o igual a dos
años y sólo se logró retiro exitoso en el 8,4% de pacientes, hallazgos que se pueden atribuir a:
• Las tasas altas de remisión se observan en series con uso
exclusivo de CAB(12), mientras que en esta serie el inicio
de tratamiento fue para la mayoría de pacientes con BRC.
• Los estudios que reportan tasas de remisión informan un porcentaje de cambio de BRC a CAB mayor a
57%(13;14). En esta serie fue de 43,2%.
• En esta investigación la principal limitación para el
ajuste de dosis fue la intolerancia gastrointestinal a la
BRC, la cual fue mayor comparada con otros estudios
(35% vs 12%)(4).
• La duración promedio de tratamiento con BRC fue similar a la de otras series, sin embargo, la dosis acumulada
fue menor y se observó el mismo fenómeno con la CAB
(tabla 6). Por lo cual, el uso de dosis acumuladas más
bajas podría ser otro factor asociado a la baja tasa de
remisión.
Según Oh, 2011, el 10% de los pacientes con prolactinomas son resistentes a los agonistas de dopamina(8). En este
estudio, el reporte de resistencia a BRC y CAB fue menor al informado en la literatura mundial. En estudios retrospectivos,
Tabla 6. Comparación de seguimiento
Primer autor,
año [Ref.]
Bogazzi, 2008(15)
Kars, 2008
(13)
Vallette, 2009(14)
Colao, 2007(12)
HSJ, 2012
No. de
pacientes con
BRC/No. total
de pacientes
21 /100
Sexo (M/F)
Edad (años)
(Prom±SD)
BRC, Dosis Ac
(mg), Prom ± SD
21 /79
41 (13)
13670 ± 17105
4216 ± 899
20 /78
13 /34
47 (1)
40
/70
33 /37
44
0 /50
6 /44
36
74 /95
12 /83
(ND)
DT con BRC (meses),
prom ± SD (rango)
61 ± 43
(6 - 169)
279 ± 301
(15 - 1327)
363 ± 55
(24 - 1758)
(6 - 120)
282 ± 271
34,8 ± 7,2
12
(10)
36,3 (10,6)
CAB, Dosis Ac (mg), Prom ±
SD (rango)
414 ± 390
5704,9 ± 10307,5
42 ± 49
(1 - 255,5)
123,6 ± 146,8
DT con CAB (meses),
prom± SD (rango)
67 ± 39
62 ± 5
(3-199)
(12 - 124)
55 ± 22
(32 - 1938)
(3-624)
74
59,7 ± 53,5
(16 - 260)
(6,5 - 294,5)
M, masculino; F, Femenino; Prom, promedio; SD, desviación estándar; BRC, bromocriptina, CAB, cabergolina; Dosis Ac, dosis acumulada; DT, duración de tratamiento
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
25
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
la resistencia a agonistas de dopamina se ha relacionado con
características histológicas como el índice de proliferación y
atipia celular, así como la invasión al seno cavernoso y el sexo
masculino(17). Estos últimos fueron hallazgos poco frecuentes
en la población de estudio, sin embargo, los pacientes con resistencia a BRC y CAB en esta serie eran hombres con adenomas gigantes.
Los resultados del estudio son relevantes porque en Colombia existen pocas investigaciones para la caracterización demográfica de la población con diagnóstico de adenoma hipofisario
productor de PRL. A pesar de que existen reportes de casos de
tratamiento médico, en ellos no se llevó a cabo seguimiento
bioquímico ni radiológico. Los resultados obtenidos permiten
la identificación de potenciales variables que podrían influir en
la duración del tratamiento y el retiro exitoso del mismo. Por
ser un estudio retrospectivo, la recolección de los datos dependió de la calidad del registro en la historia clínica.
Se deben realizar estudios prospectivos para aclarar si la dosis acumulada es un factor predictor para diseñar estrategias que
permitan aumentar el porcentaje de pacientes con retiro exitoso
de agonistas de dopamina en pacientes con prolactinomas.
Conclusión
El prolactinoma es el tumor hipofisario funcional más frecuente. En la población del Hospital San José se identificaron
características similares a las reportadas en la literatura, incluyendo esquema de tratamiento. A pesar de esto, durante el
seguimiento el porcentaje de remisión en la población estudiada es bajo. Se requieren estudios prospectivos para aclarar
si la dosis acumulada es un factor predictor para aumentar el
porcentaje de pacientes con retiro exitoso y establecer la mejor estrategia para retiro de agonistas de dopamina en pacientes con prolactinomas.
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Artículo Original
Dosis de levotiroxina varía según la etiología
del hipotiroidismo y el peso corporal
Carlos Alfonso Builes Barrera1, Karen Lorena Palacios Bayona2, Fabián Alberto Jaimes Barragán3
Médico Internista. Endocrinólogo. Hospital Universitario
San Vicente Fundación. Profesor de la Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia
2
Médica Internista. Endocrinóloga. Universidad de Antioquia
3
Médico Internista. Doctor en Epidemiologia de las enfermedades
infecciosas. Magister en epidemiología clínica. Profesor asociado de
la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
1
Grupo de Investigación
Grupo de endocrinología clínica y metabolismo, Sección de Endocrinología,
Departamento de Medicina Interna. Universidad de Antioquia.
Contacto: [email protected]
Resumen
Objetivo: Determinar las dosis de levotiroxina necesarias
para alcanzar control bioquímico del hipotiroidismo según su
etiología, peso corporal, TSH inicial y tiempo desde su diagnóstico.
Población y métodos: Estudio de cohorte retrospectivo en
pacientes hipotiroideos mayores de 14 años con control bioquímico de la enfermedad.
Resultados: Se incluyeron 518 pacientes, 90% mujeres.
El hipotiroidismo primario fue la forma más común (66,3%),
seguido por el hipotiroidismo postiroidectomía total (13,1%),
poshemitiroidectomía (6,1%), central (5,9%), posyodo
radioactivo (5,7%) y postiroiditis subaguda (2,5%). Los requerimientos respectivos de levotiroxina (µg/kg/día) en ese
mismo orden fueron: 1,07± 0,48, 1,65± 0,46, 1,11± 0,52, 1,33±
0,6, 1,51± 0,58 y 1,11± 0,72 (p<0,001). La dosis necesaria en
pacientes con hipotiroidismo primario se incrementó con el
paso del tiempo desde el diagnóstico: menos de 2 años: 0,77 ±
0,38, entre 2 y 5: 0,90 ± 0,40, mayor de 5: 1,07 ± 0,48 (p<0,001).
En pacientes con TSH inicial menor de 10 mUI/L y con menos de dos años de evolución se normalizó la TSH con dosis
de 0,65 µg ± 0,33, mientras aquellos con TSH inicial mayor de
20 necesitaron 1,34 µg ± 0,68. (p<0,001). Se observó una diferencia significativa en las dosis requeridas para lograr control
de la enfermedad de acuerdo con el índice de masa corporal,
siendo menores por kilo de peso a mayor grado de sobrepeso/
obesidad (p = 0,0067).
Conclusión: La dosis requerida de levotiroxina para alcanzar el control bioquímico depende de la etiología de la enfermedad, de los valores de TSH al momento del diagnóstico,
del peso y el tiempo de evolución del hipotiroidismo. La dosis
necesaria para el control de formas leves/tempranas es menor
que la recomendada en ausencia de función residual.
Palabras clave: hipotiroidismo, dosis, levotiroxina, tratamiento.
Abstract
Objective: To determine the dose of levothyroxine needed to
achieve biochemical control of hypothyroidism based on etiology, body weight, baseline TSH and time since diagnosis.
Population and methods: Retrospective cohort study with
hypothyroid patients 14 years of age and older with biochemical
control of the disease.
Results: 518 patients were recruited, 90% of them women.
Primary hypothyroidism was the most common form (66.3%), followed by hypothyroidism post-total thyroidectomy (13.1%), post
hemi-thyroidectomy (6.1%), central (5.9%), post-radioactive iodine treatment (5.7%), and post thyroiditis (2.5%). The respective
levothyroxine requirements (µg/kg/d) in the same order were:
1.07 ± 0.48, 1.65 ± 0.46, 1.11 ± 0.52, 1.33 ± 0.6, 1.51 ± 0.58 and
1.11 ± 0.72 (p <0.001). The required dose in patients with primary
hypothyroidism increased as a function of time since initial diagnosis: Less than 2 years: 0.77 ± 0.38, 2 to 5 years: 0.90 ± 0.40, more
than 5 years: 1.07 ± 0.48 (p <0.001).
In patients with baseline TSH levels lower than 10 mIU/L
and less than 2 years of evolution, TSH was normalized with
doses of 0.65 µg ± 0.33, whereas those with baseline TSH levels
higher than 20 needed 1.34 µg ± 0.68 (p <0.001). A significant
difference was observed in the dose required to achieve disease
control. This difference was related to body mass index, as follows: The greater the degree of overweight/obesity, the lower
the doses needed per kg of body weight (p = 0.0067).
Conclusion: The dose of levothyroxine required to achieve biochemical control depends on the etiology of the disease, TSH levels
at the time of diagnosis, weight, and time since onset of hypothyroidism. The dose required to control mild and early forms is lower
than the dose recommended in the absence of residual function.
Key words: hypothyroidism, dose levothyroxine, treatment.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
27
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Introducción
Una aproximación frecuente en el tratamiento del hipotiroidismo primario es calcular la dosis de levotiroxina según
el peso corporal, haciendo ajustes progresivos hasta lograr
una TSH dentro de rangos poblacionales esperados normales:
0,4 a 3,0 mUI/L en la mayoría de los pacientes adultos y hasta
4,2 mUI/L en adultos mayores(1,2). Varios estudios previos han
estimado las necesidades de levotiroxina con base en el peso
corporal entre 1,6 y 2,1 µg/kg/día en ausencia de función tiroidea residual(3-7). En los pacientes con antecedente de cáncer
de tiroides que requieren supresión de la TSH, las dosis descritas son de 2,0 a 2,5 µg/kg/día.
Aunque se ha propuesto que el peso ideal es un mejor predictor de la dosis de levotiroxina entre mujeres pre y posmenopáusicas que el cálculo por el peso actual, no se ha podido
demostrar esto para todos los pacientes y la dosis calculada
por el peso del paciente es la más aceptada(3,4).
En un estudio realizado en Colombia, la dosis necesaria
para el control del hipotiroidismo fue de 1,1 µg/kg/día de
levotiroxina en pacientes con TSH elevada pero menor de 20
mUI/L, mientras que fue de 1,6 µg/kg/día en aquellos con TSH
mayor de 20 mUI/L(5).
El objetivo de este estudio es determinar las necesidades
de levotiroxina para lograr niveles de TSH en metas según la
etiología del hipotiroidismo, especialmente en la población
con falla tiroidea leve o compensada. También se quiere evaluar si hay diferencias en las necesidades de levotiroxina en
pacientes con hipotiroidismo basados en el tiempo de evolución de la enfermedad, el índice de masa corporal y los valores
de TSH en el momento del diagnóstico.
Materiales y métodos
Diseño y población de estudio
Se diseñó un estudio de cohorte de tipo retrospectivo en
el cual se analizaron los pacientes evaluados en la consulta de
endocrinología (tiroides) desde el año 2011 hasta el 2013 en
dos centros de atención (Hospital Universitario de San Vicente
Fundación y consulta privada del médico endocrinólogo Carlos Alfonso Builes Barrera). Se incluyeron pacientes mayores
de 14 años, con diagnóstico confirmado de hipotiroidismo de
cualquier etiología, con al menos 6 meses de tratamiento médico con levotiroxina y que en el momento de la consulta tuvieran criterios bioquímicos de hipotiroidismo controlado. Se
excluyeron las mujeres hipotiroideas en embarazo y aquellos
pacientes con tiroidectomía total por cáncer de tiroides que
presentaran enfermedad activa con menos de cinco años de
la cirugía.
Mediciones
Para definir hipotiroidismo controlado se estableció un límite inferior de TSH de 0,4 mIU/L y un límite superior de 3,0
28
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
mUI/L(1). En el caso de pacientes mayores de 60 años se aceptó
un límite superior de TSH hasta 4,2 mUI/L(2). En pacientes con
hipotiroidismo central se definió control bioquímico cuando el
valor de la última T4 libre estaba en rangos de normalidad de
0,73 a 1,95 ng/dL.
Los pacientes se clasificaron de acuerdo con el tipo de hipotiroidismo en siete categorías:
1. Hipotiroidismo primario autoinmune con anticuerpos
antitiroideos antimicrosomales (antiperoxidasa o antiTPO) y/o antitiroglobulina positivos.
2. Hipotiroidismo primario sin dato de anticuerpos
3. Hipotiroidismo primario postiroiditis subaguda
4. Hipotiroidismo primario posterior a la administración
de yodo radioactivo
5. Hipotiroidismo primario posterior a la realización de
hemitiroidectomía
6. Hipotiroidismo primario posterior a la realización de
tiroidectomía total
7. Hipotiroidismo central.
Se registró la edad, el sexo, el tiempo de diagnóstico del
hipotiroidismo, el valor de TSH y/o T4 libre al momento del
diagnóstico y de obtener dos controles consecutivos de TSH
y/o T4 libre en rango normal, el peso y la talla de los pacientes
en la consulta y la dosis de levotiroxina con la que se alcanzó el
control bioquímico del hipotiroidismo.
Plan de análisis
Las variables continuas se describen como promedios con
desviación estándar y las variables nominales como proporciones. Las comparaciones entre grupos se hicieron por medio
de un análisis de varianza (ANOVA) de una vía o de dos vías, de
acuerdo con el número de factores independientes; o de Kruskal-Wallis, según la distribución de los datos. Se consideraron
significativos valores de p < 0,05.
Resultados
Se recolectaron los datos de 615 pacientes y 97 se excluyeron del análisis por presentar TSH fuera de las metas establecidas de acuerdo con la edad. El promedio de edad de los 518
pacientes analizados fue de 52,3±14,9 años (rango entre 15 y
88 años), siendo menores de 60 años 337 pacientes (65,05%).
Con una relación 9 a 1 mujer a hombre, 469 mujeres (90,5%)
y un promedio de tiempo de diagnóstico del hipotiroidismo de
7,23 ± 7,4 años. El valor promedio de TSH en el último control
médico fue de 1,69 ± 0,78mIU/L, mientras que el de T4 libre
fue 1,20± 0,31ng/dL.
Los mayores requerimientos de levotiroxina se produjeron
en pacientes postiroidectomía total e hipotiroidismo posyodo
radioactivo con 1,6 y 1,5 µg/kg/día, respectivamente, mientras que los menores requerimientos fueron en pacientes con
hipotiroidismo primario sin reporte de anticuerpos con 1,03±
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colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
0,46 µg/kg/ día (p < 0,001 para la diferencia entre medias), seguidos de hipotiroidismo poshemitiroidectomía y postiroiditis
subaguda como se muestra en la tabla 1.
El valor de la TSH al momento del diagnóstico se obtuvo en
224 de los 518 pacientes estudiados (43,4%), siendo en promedio de 22,48 ± 38,79 mIU/L. Los valores fueron mayores
en pacientes con hipotiroidismo posyodo y postiroidectomía
(tabla 1).
En el subgrupo de los 344 pacientes con hipotiroidismo
primario se encontró asociación directa entre el tiempo de
evolución de la enfermedad y una mayor dosis de levotiroxina
para alcanzar el control bioquímico (tabla 2).
En el subgrupo de pacientes con hipotiroidismo primario
sin registro de anticuerpos antitiroideos se logró el control de
TSH con 0,65 ± 0,33 µg/kg/día de levotiroxina cuando la TSH
inicial fue menor de 10 y con 0,77± 0,002 µg/kg/día de levotiroxina cuando la TSH estuvo entre 10 y 20 mIU/L. En el subgrupo de pacientes con hipotiroidismo primario y anticuerpos
antitiroideos positivos documentados se apreció una relación
significativa entre el tiempo de diagnóstico de la enfermedad,
los valores iniciales de TSH y los requerimientos de levotiroxina
necesarios para lograr TSH en metas terapéuticas (tabla 3).
Se observó una diferencia significativa en las dosis requeridas para lograr control de la enfermedad de acuerdo con el
índice de masa corporal, siendo menores por kilo de peso a
mayor grado de sobrepeso/obesidad (p = 0,0067) y mayores
necesidades de levotiroxina a mayor tiempo del diagnóstico
de hipotiroidismo (p <0,001), como se muestra en la tabla 4.
Tabla 1. Requerimiento de levotiroxina según la etiología del hipotiroidismo y el valor inicial de TSH
Subtipo de hipotiroidismo
(N = 518)
N
(%)
Edad
(años)
TSH inicial
(n = 224)
Dosis de LT4*
( µg/kg/ día)
Primario sin dato de anticuerpos
264 (50,96%)
53,9±14,7
27,56± 48,96 (n:119)
1,03± 0,46
Primario autoinmune (TPO positivos)
80 (15,41%)
47,9±14,1
12,60±15,76 (n:53)
1,21± 0,54
Posterior a tiroidectomía total
68 (13,12%)
56,5±12,1
44± 43,85 (n:27)
1,65± 0,46
Posterior a hemitiroidectomía
32 (6,17%)
55,3±14,3
31,91± 36,95 (n:5)
1,11± 0,52
Central
31 (5,98%)
51,2±16,5
-----
1,33± 0,60
Posyodo radioactivo
30 (5,79%)
41,0±14,1
63,05± 96,14 (n:10)
1,51± 0,58
Primario postiroiditis subaguda
13 (2,50%)
41,3±12,3
11,10± 8,04 (n:10)
1,11± 0,72
Los valores se presentan como promedios ± desviación estándar. *p < 0.001 por prueba de ANOVA
Tabla 2. Relación del tiempo del diagnóstico del hipotiroidismo primario con la dosis requerida para
lograr control bioquímico de la enfermedad
Número de pacientes
Tiempo del diagnóstico (años)
Dosis de levotiroxina (µg/kg/día)*
59
<2
0,77 ± 0,38
100
2-5
0,90 ± 0,40
185
>5
1,07 ± 0,48
*p < 0,001 por prueba de ANOVA
Tabla 3. Dosis de levotiroxina de acuerdo con valores iniciales de TSH y tiempo desde el diagnóstico
en pacientes con hipotiroidismo primario y anticuerpos positivos
Tiempo de diagnóstico
Valor de TSH (mIU/L)
<10 (N=26)
10-20 (N=13)
>20 (N=14)
< 2 años (N=23)
0,67 ± 0,15
0,71 ± 0,31
0,81 ± 0,38
2-5 años (N=20)
1,14± 0,61
1,37± 0,60
1,77± 0,24
> 5 años (N=10)
1,75± 0,58
2,01± 0,49
Prueba ANOVA de dos vías: 1. Relación tiempo de evolución de la enfermedad con el requerimiento de levotiroxina p < 0,001. 2. Relación valor de TSH al momento del
diagnóstico con requerimiento de levotiroxina p < 0,001.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
29
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colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Tabla 4. Relación del índice de masa corporal con los requerimientos de levotiroxina
y tiempo de evolución del hipotiroidismo en todo el grupo de estudio
Años del
diagnóstico
Dosis de levotiroxina de acuerdo con el IMC (Kg/m2) (Número de pacientes)
<18,5
<2
18,5-24,9
25-29,9
30-34,9
35-39,9
0,92 ± 0,54
(n=46)
1,09 ± 0,49
(n=33)
1,04 ± 0,58
(n=9)
0,41
(n=1)
>40
2-5
1,79 ± 0,54
(n=5)
1,07 ± 0,56
(n=68)
1,15 ± 0,48
(n=70)
1,06 ± 0,48
(n=25)
1,08 ± 0,38
(n=7)
0,79 ± 0,17
(n=5)
>5
2,79
(n=1)
1,24 ± 0,57
(n=125)
1,20 ± 0,42
(n=60)
1,17 ± 0,52
(n=43)
1,21 ± 0,39
(n=13)
1,18 ± 0,74
(n=7)
Prueba ANOVA de dos vías: 1. Relación tiempo de evolución de la enfermedad con requerimiento de levotiroxina p < 0,001. 2. Relación índice de masa corporal con
requerimiento de levotiroxina p = 0,0067.
Discusión
En el presente análisis encontramos que la causa del hipotiroidismo, el tiempo de evolución de la enfermedad, el índice
de masa corporal y la TSH inicial determinan la dosis de levotiroxina necesaria para alcanzar el control bioquímico del
paciente. Al hacer la estratificación por subgrupos de acuerdo
con la etiología del hipotiroidismo, se encuentran los mayores
requerimientos en las formas ablativas (cirugía total o terapia con yodo radioactivo), seguidas por la tiroiditis crónica
(autoinmune). Lo anterior se relaciona también con un valor
de TSH más alto pretratamiento, como reflejo del daño inicial
más pronunciado sobre la glándula tiroides, además del deterioro progresivo sobre la función residual en las formas autoinmunes, que se correlaciona con el aumento de la dosis de
levotiroxina requerida para el control con el paso de los años a
partir del diagnóstico.
Debe destacarse que la gran mayoría de los pacientes con
hipotiroidismo primario cursan con títulos positivos de autoanticuerpos, esto se reporta en cerca del 85% de los casos.
En la cohorte evaluada, esta proporción es muy baja y consideramos que la principal explicación es la falta de una medición
rutinaria en todos los pacientes en nuestro medio, especialmente cuando tienen valores muy altos de TSH desde el comienzo, además del costo que representa para el paciente. Por
otro lado, la inclusión de pacientes con diagnóstico de muchos
años de evolución hizo difícil la búsqueda y hallazgo de la información registrada de manera completa como sucede en los
trabajos retrospectivos.
La medición de los antiTPO es útil en la práctica clínica
para confirmar la etiología autoinmune de la enfermedad,
además de la búsqueda activa de otras patologías que pueden
hacer parte de un síndrome poliglandular autoinmune.
En la literatura se ha descrito clásicamente que la dosis
de suplencia para hipotiroidismo es de 1,6 µg/kg/día, recomendación extrapolada de estudios en donde hay ausencia
completa de la función tiroidea, como en los casos de hipotiroidismo posterior a tiroidectomía total o a la administración
de yodo radioactivo(6-8). Sin embargo, en la práctica clínica se
30
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
observa que la dosis de suplencia requerida depende de la
etiología del hipotiroidismo, puesto que en algunos casos aún
hay función residual de la glándula tiroides(6).
Kabadi evaluó la etiología del hipotiroidismo como determinante de la dosis de LT4 requerida para alcanzar el control
bioquímico(10), encontrando un requerimiento de dosis menores en hipotiroidismo primario debido a tiroiditis de Hashimoto, idiopático o posterior a tiroiditis por irradiación del cuello
y dosis más altas luego de tratamiento con yodo radioactivo o
tiroidectomía total o subtotal, lo que está de acuerdo con los
hallazgos obtenidos en el presente estudio.
Los datos en la literatura son contradictorios en cuanto al
valor de la TSH al momento del diagnóstico y su relación con
las dosis de suplencia para alcanzar el control bioquímico de
la enfermedad. En otro estudio de Kabadi y colaboradores(11),
se encontró que hay correlación entre estas variables al realizar un análisis por regresión logarítmica (r=0,86; p<0,00001)
o regresión lineal (r=0,83; p<0,00001), afirmando que la TSH
pretratamiento predice la dosis requerida de levotiroxina para
alcanzar el control del perfil tiroideo, datos similares a los obtenidos en nuestro análisis. Estos resultados contrastan con
los obtenidos por Devdhar y colaboradores(3) quienes concluyeron que los factores que influían en determinar la dosis óptima de levotiroxina eran el sexo y el índice de masa corporal,
pero no la TSH inicial registrada al momento del diagnóstico.
Actualmente, el peso real del paciente es el utilizado para
calcular la dosis necesaria de suplencia hormonal en el hipotiroidismo(1,6). Sin embargo, estudios previos han demostrado
que el peso seco del paciente puede ser una aproximación más
exacta para determinar los requerimientos de levotiroxina, especialmente en pacientes con índice de masa corporal aumentado por obesidad o por mayor masa muscular(4). Jouklaas,
2010, encontró que al usar la fórmula del peso ideal para calcular las dosis de levotiroxina, los requerimientos fueron más
altos en las mujeres de todas las edades que en hombres(12).
Santini y colaboradores(4) demostraron que las diferencias de
las dosis entre ambos sexos son un reflejo del peso seco como
resultado de las diferencias en la composición corporal entre
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
hombres y mujeres. Esta consideración constituye una limitación de nuestro estudio, en donde la dosis de los pacientes fue
calculada por el peso real mas no por el peso seco.
El índice de masa corporal tiene buena correlación con
la dosis necesaria de levotiroxina en pacientes hipotiroideos
postiroidectomía. El cálculo de la dosis convencional por el
peso mostró que de 122 pacientes tratados sólo el 32% estaban eutiroideos, el 53% de los pacientes con IMC mayor de 30
estaban sobretratados y 46% de los pacientes con IMC menor
de 25 estaban subdosificados(29). Los hallazgos de este trabajo
tienen correlación con los datos encontrados de las menores
dosis usadas por kilogramo de peso en pacientes con obesidad. Se propone que la dosis inicial de levotiroxina (µg/kg/
día) según el IMC sea de −0,018*IMC +2,13.
La gran mayoría de los pacientes evaluados se encontraron
dentro del peso normal o en sobrepeso y sólo el 2,3% tuvo IMC
mayor de 40 (obesidad mórbida). Guardando una relación similar a la reportada para la población general(9).
Existen variables individuales que afectan la biodisponibilidad de la levotiroxina como son los polimorfismos genéticos
en las deyodasas y las diferencias particulares en las proteínas de transporte de hormonas tiroideas(5). Adicionalmente, la
presentación de la levotiroxina consumida, el tiempo entre la
ingestión del medicamento y el consumo de alimentos, y el uso
de medicamentos con potencial interferencia en la efectividad
de la levotiroxina son variables que no pudieron ser controladas en el presente estudio retrospectivo.
Aunque la levotiroxina genérica se considera bioequivalente con las presentaciones comerciales, no es intercambiable, por lo que se recomienda tener en cuenta que las preparaciones no sean variadas en la farmacia y que si esto sucede se
reevalúe la TSH en 6 a 8 semanas luego del cambio de presentación de la levotiroxina(13). Este factor determinante de variabilidad en el control adecuado de los pacientes no es posible
conocerlo por la naturaleza retrospectiva del estudio y la escasez de registros particulares frente a la marca de levotiroxina
recibida, especialmente en pacientes institucionales.
Otros factores que afectan la biodisponibilidad de la levotiroxina son la adherencia al tratamiento, las interacciones
medicamentosas y las comorbilidades(14). Dentro de las enfermedades concomitantes que modifican los requerimientos de
LT4 se encuentran la infección por Helicobacter pylori(15), la
gastritis crónica(15), la enfermedad celiaca(5), la cirugía bariátrica(16,17) y la giardiasis(18). Respecto a las interacciones medicamentosas se han descrito en la literatura que interfieren con
la absorción de LT4 el tratamiento con inhibidores de bomba
de protones(19), colestiramina(20), colesevelam(20), poliestireno
sulfonato cálcico(19), sulfato ferroso(21), sucralfato(22), antiácidos(23), laxantes(23), suplementos de calcio(24), sevelamer(25,26),
raloxifeno(27), orlistat(28), entre otros. Por ser un estudio de
naturaleza retrospectiva es difícil conocer todas las variables
para el análisis de causas que conllevan a incrementos en la
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
dosis necesaria de levotiroxina, constituyendo otra limitante
de los resultados.
Conclusiones
Múltiples elementos intervienen en el control bioquímico del hipotiroidismo. En la población evaluada se encontró
una relación entre la dosis necesaria de levotiroxina para lograr el eutiroidismo y la etiología del hipotiroidismo, el tiempo de evolución de la enfermedad, el índice de masa corporal
y la TSH inicial, factores que se deben tener en cuenta para
determinar la dosis óptima de levotiroxina. La invitación es a
individualizar la dosis necesaria para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico reciente de hipotiroidismo, especialmente para aquellos con valores iniciales de TSH menores de
10 mIU/L.
Debido a las limitaciones por ser un estudio observacional,
se requieren estudios prospectivos para generalizar los hallazgos obtenidos en nuestro análisis.
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Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Historia de la Endocrinología
Aportes colombianos a la tiroidología
Alfredo Jácome Roca*
*MD, FACP. Internista-Endocrinólogo. Miembro de Número,
Academia Nacional de Medicina de Colombia, Bogotá. Miembro
Honorario, Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y
Metabolismo.
Resumen
L
as patologías tiroideas estudiadas inicialmente desde la
época de Mutis fueron el bocio y el cretinismo endémicos.
Una segunda etapa le correspondió a los endocrinólogos
de la segunda mitad del siglo XX, que ampliaron los conocimientos etiológicos, patológicos, diagnósticos y terapéuticos,
destacándose la investigación de agentes bociogénicos en el
Valle del Cauca y la implementación de los estudios y terapéuticas con yodo radioactivo. El mejor conocimiento de estos
pacientes hizo reducir las tiroidectomías a unas proporciones
más racionales, mientras que programas de salud pública como
la yodación de la sal y la detección rutinaria de hipotiroidismo
congénito por medio de la TSH neonatal lograron un gran avance en la prevención y pronóstico de estas patologías. Actualmente se adelantan investigaciones genéticas, de técnicas quirúrgicas y de autoinmunidad, al tiempo que el país participa en
estudios multicéntricos regionales sobre patologías tiroideas.
Palabras clave: hipertiroidismo, hipotiroidismo, cáncer
de tiroides, bocio endémico, yodación de la sal, autoinmunidad
tiroidea, tiroides Colombia.
Abstract
Thyroid pathologies such as endemic goiter and cretinism were
studied by Spanish scientist Jose Celestino Mutis during the Colonial
era in Colombia. Twentieth century endocrinologists conducted
research that contributed to expand our knowledge on the etiology, histopathology, diagnosis and therapy of thyroid diseases. Two
advances to highlight is the discovery of goitrogens in the Valley of
the Cauca River and the use of radioactive iodine for diagnostic and
therapeutic purposes. A better knowledge of patients with thyroid
diseases resulted in a decrease in the number of thyroidectomies
to reasonable proportions, whereas public health programs such
as salt-iodination and routine screening of congenital hypothyroidism via neonatal TSH, achieved significant advances in the prevention and prognosis of these pathologies. Current research is aimed
at genetics, better surgical techniques and thyroid autoimmunity,
while Colombian scientists are increasingly taking part in regional
multi-center studies.
Key words: Hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroid cancer,
radioactive iodine, endemic goiter, salt iodination, thyroid autoimmunity, thyroid Colombia.
Introducción
El bocio y el cretinismo endémicos fueron la primera y
más evidente preocupación sanitaria de la región andina en
relación con la glándula tiroides. “Una enfermedad horrorosa”,
dijo Jean-Baptiste Boussingault, quien sugirió el tratamiento
apropiado(1). Habría de pasar más de un siglo antes de que se
implementara la yodación de la sal, como programa lógico de
salud pública. La detección neonatal del hipotiroidismo congénito en Colombia se realiza con fines preventivos y la enfermedad tiroidea autoinmune tiene consecuencias más allá de
la misma glándula, pues es además un importante marcador
de otras patologías autoinmunes. La disfunción tiroidea tiende a comprometer la viabilidad de los embarazos o a producir
graves complicaciones cardiovasculares. El estudio del cáncer
tiroideo es importante desde el punto de vista epidemiológico,
del diagnóstico precoz y de la detección del carcinoma medular en familias, ya que además puede asociarse con tumores en
diversos tejidos endocrinos; también en nuestro país se están
haciendo importantes aportes sobre nuevas técnicas quirúrgicas. Estas patologías que hemos nombrado constituyen un
problema mundial en general y colombiano en particular; por
esto resulta necesario evitar que los programas de vigilancia
existentes sean echados al olvido, por las repercusiones que
esto tendría sobre la salud de los connacionales y por la importancia de la investigación en la información epidemiológica. En este orden de ideas, realizamos una valoración de la
literatura colombiana sobre tiroidología, recordando la que
hicimos en 1978(2), con el objeto de determinar el nivel de producción en esta materia.
Material y métodos
Con el objeto de localizar los estudios sobre tiroides realizados en nuestro país, se hizo una búsqueda de la literatura
indizada en las bases de datos de PubMed (1961-2013) para
publicaciones en inglés, y de LILACS (1959-2012), SciELO Colombia (2004-2013) e IMBIOMED (2005-2012) para los trabajos en español. Es de anotar que en esta última base de datos,
no todas sus revistas aparecen también en SciELO. Se incluyeron todos los tipos de estudios caracterizándolos por años,
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
33
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
tipo de publicación y autores con mayor calidad y número de
aportes, usando como palabras clave las de hipertiroidismo,
hipotiroidismo, cáncer de tiroides, bocio endémico, yodación
de la sal y autoinmunidad tiroidea. Estos términos interactuaron (AND) con la palabra Colombia. Se consultaron también
varios libros y documentos, así como material impreso de algunas revistas no incluidas en dichas bases de datos. Al final se
incluyeron para análisis los artículos de investigación original
y algunos informes clínicos, considerados por el autor como
los más importantes.
Resultados
En MedLine/PubMed se encontraron 58 artículos (entre
156.711 artículos totales sobre tiroidología, a partir de 1961),
de los cuales 31 fueron entre 2007 y 2013. Investigaciones originales fueron 35, 27 de ellas publicadas en inglés. Un total de
10 fueron informes de casos y 7, revisiones. De los artículos
listados en PubMed, 48 se escribieron en inglés (de los cuales 34 fueron observaciones en seres humanos, pero sólo 7 de
ellos fueron publicados en las revistas de más alto impacto)
y 8 en español (7 en humanos, en revistas de un cuartil más
bajo). De 39 artículos en los últimos 11 años, 12 fueron sobre autoinmunidad y 13 sobre cáncer). En los últimos 6 años,
de 28 trabajos sobre autoinmunidad o cáncer, las 3/5 partes
fueron sobre este último tema. Buscando “bocio endémico” y
“Colombia” como palabras claves relacionadas, aparecieron
15 artículos internacionales, pero sólo dos cuando se utilizó la
palabra “cretinismo”, indicando la disminución del problema,
merced a los programas de la yodación de la sal de cocina y la
detección de casos de hipotiroidismo neonatal. La productividad en los últimos 10 años se duplicó (para llegar a 9 artículos
en el último año). Hubo superposición en los títulos de algunos
trabajos que aparecieron también en otras bases de datos.
A partir del año 2000, se encontró una sola referencia en
revistas médicas de alto impacto(4). Ya en la totalidad del universo estudiado, 5 de los 7 estudios publicados en las revistas
consideradas de alto impacto por Medline/PubMed correspondieron al grupo de Cali (siglos XX y XXI). Una vez emigraron
los principales miembros del grupo investigadores de estos temas en la Universidad del Valle, se nota una mayor dispersión
de los centros universitarios donde se realizaron trabajos que
aparecieron en revistas acogidas en la lista de PubMed, o que
aparecen en las restantes bases de datos enunciadas.
La gran mayoría de artículos indexados se originaron en
Bogotá, Medellín y Cali, siendo la revista más utilizada el Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, aunque sólo en
cuatro ocasiones. Los demás artículos se encuentran publicados en diversas revistas extranjeras de inmunología, reumatología, de cáncer y de tiroides, siendo Biomédica la única
publicación colombiana incluida. En PubMed, el autor que más
contribuyó fue Juan Manuel Anaya (Universidad del Rosario),
34
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
con 9 artículos, seguido de Eduardo Gaitán Marulanda (Universidad del Valle, Cali) con 8, Álvaro Sanabria con 7 (Universidad de la Sabana) y Adriana Rojas-Villarraga (Universidad del
Rosario) con 6, Pelayo Correa (Universidad del Valle) con 5,
y Ángela Londoño (Universidad del Quindío), 3. En la lista de
Lilacs (desde que se empezó a elaborar esta base de datos),
aparecen 40 citaciones, pero 5 de ellas son de tipo veterinario.
Es de anotar que en la Revista de la Sociedad Colombiana de
Endocrinología —que fue publicada durante varios lustros antes de desaparecer y no quedó incluida en la base de datos de
LILACS— aparecieron varios artículos de grupos interesados
en la tiroidología, como los del Instituto Nacional de Cancerología, Hospital San José, Universidad de Antioquia y, por supuesto, de la Universidad del Valle. La base de datos de SciELO
muestra 10 artículos, en las revistas Biomédica, Colombia Médica, Salud Pública, revistas de España, Chile y OPS, incluidas
en PubMed. De las no incluidas se prefirió a la Revista de la
Sociedad Colombiana de Cirugía con 3 artículos, y uno de cada
uno en Acta Médica Colombiana, Salud Uninorte y la Revista de
la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional. La base de
datos de Imbiomed, que tiene 219 registros de la palabra tiroides, contiene alrededor de un 10% de artículos generados en
nuestro país.
Es de anotar que todos los estudios colombianos sobre tiroides se buscaron en las bases de datos, pero muchos no fueron incluidos entre las referencias, para no hacer demasiado
larga la lista.
La tiroidología en Colombia
A finales del siglo XIX y comienzos del XX, se fueron conociendo las enfermedades tiroideas. Entonces el interés de
los médicos se expandió: se hicieron cirugías, se prescribía un
preparado de tiroides desecado y se empezó a usar el metabolismo basal como prueba de función tiroidea(1-5).
En la segunda mitad del siglo XX, se mejoraron las pruebas diagnósticas, la terapia de suplencia se dirigió hacia preparados confiables de levotiroxina y —para la valoración del
nódulo tiroideo— se pasó de la biopsia tru-cut al aspirado
citológico con aguja fina que, en manos de un citólogo experimentado, resulta de gran ayuda para el tratamiento del cáncer
de tiroides, implementándose además la terapéutica con yodo
radioactivo. Pero la mejor prueba de función tiroidea ha resultado indudablemente la TSH ultrasensible, con base en la cual
han mejorado los criterios de tratamiento.
Bocio y cretinismo endémicos
Boussingault era un ingeniero de minas y científico pionero de la química agrícola en el siglo XIX, quien por serendipia
descubrió la relación del bocio con la deficiencia de yodo en
las cordilleras andinas. El francés había sido traído por Bolívar
y Santander a través de Francisco Antonio Zea para estudios
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
sobre la minería, lo que le permitió la observación de numerosos campesinos cotudos y cretinos en las áreas montañosas
que visitó. Según Rueda-Williamson (quien estuvo a cargo de
la ejecución inicial del plan para erradicar el bocio endémico)
“el eminente sabio francés publicó sus observaciones en las
Memorias sobre las salinas yodíferas de los Andes y las causas
del coto en las cordilleras de la Nueva Granada(1). Con increíble
visión de medicina preventiva para su tiempo, afirmaba entonces que “el bocio desaparecería de la Nueva Granada (hoy
Colombia) si las autoridades tomaran medidas para establecer
en cada cabecera de cantón donde el coto es endémico, depósitos de sales yodíferas y en las que los habitantes pudieran
surtirse de la sal necesaria para su consumo”. En Antioquia no
había coto, pues la sal la tomaban de fuentes saladas de rocas
cristalinas ricas en yodo como en Heliconia.
La yodación de la sal de consumo cotidiano redujo de manera significativa la problemática sanitaria del cretinismo endémico, estudiado por endocrinólogos colombianos en 1959 que
ganaron el Premio de la Fundación Alejandro Ángel Escobar en
1959(6). Este mismo premio lo obtendría luego Eduardo Gaitán,
quien en 1976 presentó su trabajo “Distribución, naturaleza y
fuentes de origen de los agentes bociogénicos en el occidente
colombiano”(7). El profesor Gaitán, actualmente retirado en su
casa del Valle del Cauca, es el autor de una de las bibliografías
mundiales más importantes sobre este tema(7-9). En un reciente
artículo “se encontró que en Colombia el diagnóstico de deficiencia de yodo (DDY) es subvalorado, desconociéndose la problemática actual y el estado del yodo poblacional, por lo que
es necesario realizar estudios, ya que es evidente el abandono
político de este problema prevenible, predecible y tratable. La
mejor forma de evaluar los DDY es por medio de la yoduria y
la mejor estrategia para reducir la prevalencia de estos desórdenes en la población es a través de la yodación universal de la
sal”(10). Existen regiones en el país en donde la vigilancia de la
ingesta de yodo no es adecuada, corriéndose el riesgo de reaparición de casos de bocio/cretinismo endémicos.
Hace más de tres décadas los endocrinólogos editamos un
libro sobre la Tiroidología en Colombia(2) que recogía investigaciones y revisiones nuestras de aquellas épocas. Además de los
elegantes estudios de Eduardo Gaitán, están las publicaciones
del grupo del Instituto de Cancerología en relación con los estudios con yodo radioactivo de la función tiroidea, de la glándula cancerosa o nodular benigna(11). Se incluyó también información continuada del estudio llevado a cabo por un grupo
de endocrinólogos colombianos sobre factores etiológicos del
cretinismo endémico, que fue premiado en 1959 por la Fundación Alejandro Ángel Escobar(6). Llevado a cabo principalmente en Mariquita y en la Sierra Nevada, demostró el efecto
benéfico de la yodación en la mayoría de los casos pero no en
todos, por lo que se concluyó que debían existir otros bociógenos importantes en el agua o en los alimentos. De aquellas
épocas son también la obra del profesor Patiño, sobre bocio y
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
cáncer de tiroides(12) y algunos libros que narran episodios que
dieron lugar al nacimiento de la endocrinología en Colombia, y
a su madurez en la segunda mitad del siglo XX(2,4,5).
Hay que hacer un reconocimiento especial al papel que jugaron los isótopos de yodo —en particular el I-131— en el estudio y tratamiento de las enfermedades tiroideas. Grupos de
Bogotá, Cali y Medellín lograron estudiar numerosos pacientes,
y adquirir experiencia en cifras normales, imaginología y terapéutica en cáncer y en hipertiroidismo(13,14). Pruebas diagnósticas clásicas, como el metabolismo basal, la yodoproteinemia y la
captación de yodo radioactivo en 24 horas fueron remplazadas
por la TSH ultrasensible, la T4 total y libre, la T3 total y la captación de T3, con métodos de radioinmunoanálisis y ELISA; el
isótopo I-131 fue cambiado por el más ventajoso Tc99 para procedimientos gammagráficos tiroideos, emergiendo la ecografía
de alta resolución y otros procedimientos imaginológicos en el
moderno estudio de la glándula. Para algunos casos de hipotiroidismo, la prueba de TSH pos-TRH y la medición de tiroglobulina sérica como marcador de cáncer de tiroides. La biopsia por
aspiración con aguja fina es definitiva en la potencial decisión
quirúrgica en el estudio de los nódulos tiroideos, mientras que
la biopsia por congelación continúa siendo confiable para muchos cirujanos de cabeza y cuello, para tomar decisiones intraoperatorias sobre la extensión de la tiroidectomía.
Hipotiroidismo congénito
Los recién nacidos en áreas bociosas con adecuada suplementación de yodo tienen un funcionamiento de glándula tiroides similar al de los niños nacidos en áreas no bociosas con la
misma suplementación de yodo y no tienen, por lo tanto, riesgo
más alto de desarrollar hipotiroidismo congénito(15). En 1998
Colombia fue declarada país libre de desórdenes por deficiencia
de yodo. Sumado a esta estrategia, la resolución 412 del 2000
adoptó como norma el tamizaje neonatal para hipotiroidismo
congénito en la atención al recién nacido(16). A partir de 1979,
un grupo de trabajo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional comenzó el desarrollo de la primera experiencia
de detección neonatal a través del programa de hipotiroidismo
congénito, el cual se inició en el Instituto Materno Infantil de Bogotá y permitió en una primera fase la constitución de un grupo colaborativo con otras entidades del país, y en una segunda
fase, comprendida entre 1983 y 1985, permitió tamizar 10.202
neonatos, confirmándose en cuatro de ellos el diagnóstico de
hipotiroidismo congénito, lo que correspondió a una incidencia
de 1:2.500(17,18). De acuerdo con estudios de la Universidad Javeriana de Bogotá, se tamizaron desde 1983 hasta 1998 diecisiete
mil (17.000) recién nacidos, en los cuales se detectaron doce
casos de hipotiroidismo congénito, cuatro de los cuales fueron
transitorios, lo que equivale a una frecuencia de 1:2.100(19).
Diferentes programas colombianos de tamizaje han indicado una incidencia entre 1:536 y 1:3600 recién nacidos en las
series individuales de casos por laboratorio o por institución de
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
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Revista
colombiana
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salud(20,21). El protocolo de la Red Nacional de Laboratorios(22)
para el tamizaje neonatal de hipotiroidismo congénito y la vigilancia por laboratorio ha permitido estandarizar la técnica y
las metodologías. En la actualidad, 152 laboratorios públicos
y privados participan de forma rutinaria en el “programa de
evaluación externa del desempeño para la prueba de TSH en
muestras de sangre seca de cordón umbilical”. Para el 2005 se
informaron resultados de laboratorio de 589.490 muestras, lo
que indicaría una cobertura cercana al 70% de todos los nacimientos para ese año. Sobre esa muestra se identificaron 157
casos que representan una incidencia de uno por cada 3.755 niños. Para el 2007, solamente el Distrito Capital logró coberturas
superiores al 95%, incluida la población pobre no asegurada, la
cual constituye el principal problema de cobertura, aun en los
departamentos con mejores coberturas por parte de las aseguradoras tanto del régimen contributivo como del subsidiado(23).
Tiroides y receptores
La detección temprana y masiva del hipotiroidismo congénito mediante la TSH neonatal ha favorecido las pesquisas
en el campo de su etiología, permitiendo a los científicos estudiar su origen. Así se han visto casos de resistencia a la TRH
en los receptores de TSH, u otros de relativa mayor frecuencia
debidos a mutaciones en el gen del receptor b de la hormona tiroidea. El receptor mutado, mediante un mecanismo de
inhibición dominante, impide la unión de la triyodotironina a
su receptor y da lugar a una menor respuesta tisular a la acción de las hormonas tiroideas. Recientemente se publicó un
estudio de casos pertenecientes a dos familias colombianas,
los primeros en ser informados en nuestro país. Los investigadores de la Universidad de los Andes nos muestran cómo la
patología que afectaba a estos compatriotas recién nacidos fue
encontrada gracias a los programas existentes sobre detección
neonatal de enfermedades metabólicas congénitas como el hipotiroidismo neonatal(24).
Enfermedad tiroidea autoinmune
El desarrollo de la inmunogenética ha permitido conocer
también los mecanismos fisiopatológicos de una patología común, la enfermedad de Graves-Basedow(25). Esta condición es
diagnosticada y tratada frecuentemente por los endocrinólogos
de adultos, ya que, aunque se presenta en edades tempranas,
su incidencia es baja en este grupo etario. El bocio difuso tóxico
es una interesante enfermedad psicosomática, donde el estrés
juega un papel desencadenante en la activación de un trastorno
genéticamente determinado. Es mucho más común en mujeres
que en hombres, y más frecuente en regiones con alto consumo
de yodo. Como parte de las tiroidopatías autoinmunes (como la
tiroiditis de Hashimoto), el bocio difuso tóxico es causado por
estimulación del receptor de TSH localizado en la glándula tiroides, realizado por un anticuerpo contra ese receptor de TSH, lo
que lleva a hiperplasia glandular y a hiperfunción(25).
36
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Por el contrario, la tiroiditis crónica autoinmune es causada por un anticuerpo que bloquea la estimulación por TSH
y produce infiltración linfocitaria, bocio, bloqueos de ciertos
pasos de la tiroxinogénesis (como la organificación del yodo)
y finalmente hipotiroidismo. Cerca de una quinta parte de
los pacientes con Graves-Basedow puede terminar espontáneamente con hipotiroidismo por una tiroiditis crónica subsiguiente, particularmente en pacientes que han logrado el
eutiroidismo con tratamientos largos de propiltiouracilo, pero
es casi la norma después del tratamiento con yodo radioactivo(26,27). La oftalmopatía está relacionada con una mediación
inmunológica activada de los fibroblastos en músculos extraoculares, donde también hay receptores de TSH, y donde actúan
los anticuerpos correspondientes(25).
La autoinmunidad tiroidea la investigan los reumatólogos/
inmunólogos, como parte de las alteraciones en el sistema inmune que afectan el colágeno y los tejidos glandulares. Desde
los primeros estudios de autoinmunidad hace más de medio
siglo, se ha encontrado que una patología frecuente como la
tiroiditis crónica de Hashimoto se asocia a otras enfermedades
autoinmunes endocrinas menos frecuentes, y a diversas enfermedades del colágeno(28-33). La determinación de anticuerpos
contra las peroxidasas tiroideas se ha vuelto parte rutinaria
del diagnóstico del hipotiroidismo subclínico(34,35).
Hace 50 años, la tiroiditis de Hashimoto era considerada
poco relevante en nuestro medio(36). Sin embargo, en 1991
fue publicado un trabajo sobre cien casos de tiroiditis de
Hashimoto(37), que despertó la conciencia entre los médicos
de que en realidad esta era una patología frecuente en el país,
que estaba presente en las dos terceras partes de los pacientes con bocio e hipotiroidismo, y que hizo necesaria la inclusión de la enfermedad en el diagnóstico diferencial de bocio
hipercaptante en la gamagrafía realizada con m99Tc. El trabajo mereció el premio “Amigos de la Medicina”. Al finalizar
el siglo XX, la Asociación Colombiana de Endocrinología produjo un Consenso Colombiano para el Diagnóstico y Manejo
de las Enfermedades Tiroideas, que tuvo mucha aceptación
entre las especialidades relacionadas, facultades de medicina, centros asistenciales, profesores y estudiantes de pre y
posgrado(38).
Estos conceptos nos muestran cómo se diferencia claramente la endocrinología clínica de la molecular. Los clínicos
podemos participar con casos, con estudios epidemiológicos,
o con un buen conocimiento de la literatura, pero son otros
los investigadores que van desarrollando el increíble conocimiento sobre las enfermedades hormonales, en particular las
tiroideas.
Cáncer de tiroides
Actualmente, los investigadores colombianos se concentran en temas como cáncer de tiroides, epidemiología, cirugía
y patología(39-50). El cáncer de tiroides en Colombia tiene una
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
incidencia calculada para mujeres en 2008 de 7,9 por 100.000
y para hombres fue de 0,8 por 100.000(39). Entre 2003 y 2007
se presentaron 1.145 casos nuevos en el Instituto Nacional de
Cancerología, que fueron clasificados por su tipo histopatológico en relación con la frecuencia, en: papilar (88%), folicular
(3%), medular (3%), de células de Hürtle (1%), anaplásico
(1%) y otros, o no clasificados (4%). Se calcula que anualmente aparecen 1.600 casos nuevos en todo el país. Nuevas técnicas quirúrgicas para cáncer se han diseñado en la Universidad
de la Sabana, en Chía, Cundinamarca, donde también se han
realizado metaanálisis sobre el tema(42-46). De este grupo, un
reciente estudio de costo-beneficio favorece la realización de
tiroidectomías sobre hemitiroidectomías en neoplasias foliculares, excepto en casos de alto riesgo de hipoparatirodismo
residual o de lesión del nervio recurrente laríngeo(49). Esto está
además en concordancia con la tendencia observada en las
últimas décadas de hacer tiroidectomías oncológicas (o citorredución quirúrgica agresiva) en casos de carcinoma papilar,
porque, a pesar de su buen pronóstico, se trata de cánceres de
origen multicéntrico, con un número no despreciable de recidivas en casos de hemitiroidectomía, y en una cuarta parte de
los casos, con variantes histológicas agresivas. La experiencia
del grupo multidisciplinario de la Fundación Cardioinfantil
de Bogotá, con cerca de medio millar de casos, justificó estas
tiroidectomías oncológicas (que incluían en muchos casos vaciamientos centrales y laterales), por la presencia de los factores antes mencionados y en un número de casos, la falta de un
adecuado seguimiento de los pacientes(50).
Estudios en grupos especiales
Se han realizado estudios tiroideos en diversos grupos especiales. Por ejemplo, se ha confirmado la mayor incidencia de
hipotiroidismo subclínico en pacientes con VIH/SIDA, aunque al
parecer no hay una relación inmunológica(51). Buscando valores autóctonos (verdaderos valores de referencia locales), se
determinaron los valores de los marcadores tiroideos T3, T4 y
TSH en comunidades indígenas y negras de Colombia. Se evaluaron 180 muestras de plasma, correspondientes a cinco grupos
indígenas, tres grupos negros y un grupo control de mestizos
de Santafé de Bogotá, utilizando las técnicas de inmunoensayo
por polarización de la fluorescencia para T4 y de inmunoensayo en micropartículas enzimáticas para T3 Y TSH(52). En un
estudio hecho en Bogotá sobre 447 mujeres posmenopáusicas
se encontró una prevalencia de TSH elevada en 26.6%(53). Un
estudio similar se hizo en población general(54).
Investigadores de la Universidad de la Sabana están valorando los diferentes ejes hipotálamo-hipófisis-órgano periférico, y se ha investigado el efecto de la hormona tiroidea en
el eje correspondiente a las suprarrenales(55,56) y la relación de
las diferentes hormonas en el estrés. Los pacientes hipertiroideos mostraron hiperactividad de ese eje, con origen central y
respuestas de cortisol reducidas, que revirtieron con el trata-
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
miento con carbimazol, mostrando que las hormonas tiroideas
juegan un papel modulador en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales.
En las enfermedades psiquiátricas se han observado alteraciones endocrinas de los ejes hipotálamo-hipofisiarios, como
el de las suprarrenales y el tiroideo(57,58). También se está estudiando el papel que juega el hipotiroidismo subclínico en las
depresiones mayores, y en la práctica no es infrecuente que se
utilice la suplencia tiroidea para amplificar la respuesta de los
antidepresivos.
El síndrome del enfermo eutiroideo ha sido motivo de dos
publicaciones. Sin embargo, teniendo en cuenta la complejidad de la situación que genera demasiadas variables y la falta
de estudios comparativos (tratados versus no tratados) entre
otras falencias, las conclusiones sobre la bondad del tratamiento de suplencia generan más preguntas que respuestas(59).
La administración de suplementos tiroides en niños con
talla baja —rutinaria en la segunda mitad del siglo XX— ha
caído en desuso, excepto en los casos con hipotiroidismo comprobado(60).
El efecto de las hormonas tiroideas sobre el corazón ha
sido ocasionalmente estudiado(61). También se continúan realizando las mediciones periódicas de la disponibilidad de sal
yodada en diferentes regiones del país(62). Un grupo multidisciplinario de especialistas estudió una serie de casos con encefalitis autoinmune de Hashimoto(63). Jubiz, en Cali, demostró
el efecto benéfico de la coadministración de vitamina C con
levotiroxina en pacientes hipotiroideos con gastritis asociada
y cambios en el pH gástrico, casos en los cuales el control del
hipotiroidismo puede ser difícil(64).
También se han venido informando casos clínicos de rara
ocurrencia que dan luz sobre ciertos mecanismos fisiopatológicos, acompañados de revisiones del tema(65-71). Físicos, bioquímicos y patólogos también intervienen en los aportes colombianos(72-74). Es de anotar que el papel de los endocrinólogos
clínicos en la investigación de las tiroidopatías se ha venido
diluyendo —como ocurre también en otras especialidades—
en cuanto a que ahora son personas con doctorados, expertos
en biología molecular, las que realizan investigaciones hormonales. Nuevas sub-especialidades endocrinas que se dedican a
grupos y patologías especiales (pediatras, ginecólogos, oncólogos, cirujanos, genetistas y especialistas en medicina nuclear)
se han unido a la clásica endocrinología clínica como rama de la
medicina interna. A partir de la primera Sociedad (Asociación)
Colombiana de Endocrinología, se han generado otras sociedades científicas afines que desempeñan un papel importante en
la educación médica, en la investigación y en la coordinación de
los diferentes grupos afiliados a las universidades.
Conclusiones
La producción científica en el tema de la tiroides en Colombia es baja, no sólo al compararla con países desarrollados (EsRevista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
37
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
tados Unidos, 2.675, Países de Europa 4.980), sino con otros
países de América Latina como Brasil (1.265), México (409),
Argentina (448) y Chile (222). Sin embargo, Colombia tiene
más publicaciones indexadas en PubMed que Venezuela, los
demás países andinos, los dos países pequeños del Cono Sur
y los de Centro América, Cuba, Puerto Rico y del Caribe. Hay
que anotar que los endocrinólogos hemos sido desplazados en
parte como autores de trabajos investigativos, y en su lugar
aparecen cirujanos oncólogos, reumatólogos inmunólogos,
salubristas, genetistas, patólogos y biólogos moleculares. La
participación del endocrino (pediatra, internista o ginecólogo)
se continuará presentando como parte de grupos multidisciplinarios de investigación.
Es necesario fomentar la investigación, lograr una mejor
interacción entre organismos públicos y privados, mayor cooperación académica, esto con el fin de disminuir las brechas
existentes, incrementar la publicación científica y aplicar los
conocimientos generados en el propio país para mejorar las
acciones epidemiológicas en los diferentes aspectos de la enfermedad tiroidea.
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Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Página del Residente
Reporte de caso y revisión breve
Paciente con un caso poco frecuente de hta:
pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o síndrome
de Gordon
Angélica María González Clavijo1, Luis Felipe Fierro Maya2, Roberto Franco Vega3,
Jorge Eduardo Caminos Pinzón4
Residente de Endocrinología Universidad Nacional de Colombia,
Médica Internista Clínica Fundadores, Bogotá, Colombia.
2
Médico Endocrinólogo, Coordinador Grupo de endocrinología
oncológica Instituto Nacional de Cancerología y Endocrinólogo
Clínica Fundadores, Bogotá, Colombia.
3
Médico Endocrinólogo, Docente titular, Jefe del posgrado en
endocrinología, Universidad Nacional de Colombia
4
Químico, Doctorado en Neuroendocrinología, Docente
Coordinador del departamento de Bioquímica, Universidad
Nacional de Colombia.
1
Correspondencia: [email protected]
Resumen
D
escribimos el caso de una paciente con diagnóstico de
hipertensión arterial (HTA) desde los 14 años de edad
con frecuentes hospitalizaciones por crisis hipertensivas que no se lograban controlar con dosis crecientes de antihipertensivos. Se le realizaron múltiples estudios para HTA
secundaria pero lo único anormal fue la presencia de hipercaliemia y acidosis metabólica. Con estos hallazgos se hizo la
impresión diagnóstica de pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o
síndrome de Gordon y se instauró tratamiento con hidroclorotiazida en dosis crecientes con lo cual se lograron estabilizar
las cifras tensionales y mejorar la hipercaliemia.
Palabras clave: hipertensión arterial secundaria, pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o síndrome de Gordon.
Abstract
We describe the case of a patient diagnosed with hypertension at age 14 with multiple hospitalizations for hypertensive
crisis. Despite increasing doses of antihypertensive drugs, her
blood pressure was not controlled. Attempts were made to rule
out secondary hypertension, but to no avail, except for the presence of hyperkalemia and metabolic acidosis. With these results,
the diagnostic impression was of Type 2 pseudohypoaldoste42
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
ronism or Gordon’s syndrome. The patient was treated with
thiazides at increasing doses, which succeeded in stabilizing her
blood pressure and improving hyperkalemia.
Keywords: Secondary hypertension, pseudohypoaldosteronism type 2 or Gordon syndrome.
Caso clínico
Paciente de sexo femenino de 20 años de edad con hipertensión arterial (HTA) desde los 14 años. En su primera hospitalización en el 2010 se hicieron múltiples estudios para
HTA secundaria, incluyendo ecocardiograma Doppler bidimensional transtorácico y Doppler de arterias renales que
fueron normales, y estudios para causas endocrinas mientras
tomaba verapamilo y prazosina como antihipertensivos, con
medición de aldosterona, concentración de renina plasmática,
catecolaminas en orina de 24 horas, ácido vanilmandélico en
orina 24H, cortisol urinario y función tiroidea, que también se
reportaron como normales: En los laboratorios se documentó
hipercaliemia e hipercloremia pero este hallazgo al parecer
pasó inadvertido.
La paciente es hospitalizada nuevamente a finales de 2013
por un cuadro de hemorragia de vías digestivas altas acompañado de cifras tensionales elevadas, palpitaciones y cefalea.
Se realizó una endoscopia de vías digestivas altas que mostró
una úlcera duodenal sin sangrado activo; se administró omeprazol oral en dosis altas, se transfundieron 2 unidades de glóbulos rojos y se suministró verapamilo 120 mg tres veces al
día y doxazosina 2 mg dos veces al día, logrando reducir sus
cifras de tensión arterial sin normalizarlas por completo. Se
documentó acidosis metabólica con pH de 7,2 y bicarbonato
en 11 mEq/L, hipercaliemia (5,8 mEq/L) e hipercloremia (114
mEq/L) con pruebas de creatinina y nitrógeno ureico en sangre normales. Los niveles de aldosterona fueron normales (4,8
ng/dl) a pesar de la hipercaliemia y la renina plasmática fue
menor de 5 pg/mL. Las metanefrinas en orina de 24 horas y
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
el ácido vanilmandélico estuvieron dentro de los rangos normales. Como parte del estudio de la enfermedad ulcerosa se
realizó una tomografía axial computada de abdomen contrastada con fase arterial sin encontrar alteraciones y se postergó
la medición de niveles séricos de gastrina para cuando pudiera
suspenderse el inhibidor de bomba de protones, lo cual se logró a los dos meses del egreso hospitalario con un resultado
de gastrina sérica dentro del rango normal.
Al interrogar a la paciente por su historia familiar encontramos que su madre falleció a la edad de 32 años durante una
crisis de hipertensión arterial.
En esta paciente se hizo la impresión diagnóstica de
pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o síndrome de Gordon debido a la presencia de hipertensión arterial familiar acompañada de acidosis metabólica e hipercaliemia. Basados en los
reportes de la literatura acerca de la eficacia de la hidroclorotiazida (HCTZ), se adicionó este diurético en dosis crecientes
evidenciando mejoría en las cifras de tensión arterial, en la
corrección de la hipercaliemia y de la acidosis metabólica. La
paciente fue dada de alta con indicación de controles mensuales durante los cuales fue posible reducir las dosis de los
otros antihipertensivos y a los seis meses de seguimiento se
encontraba con adecuado control clínico recibiendo HCTZ 75
mg día, verapamilo 80 mg cada 12 horas y doxazosina 2 mg.
En la paciente se habían utilizado múltiples esquemas antihipertensivos pero en ninguno se había incluido la HCTZ y
sólo se consiguieron cifras de tensión arterial aceptables con
su adición.
Discusión
En esta paciente con HTA de presentación a una edad muy
temprana se descartaron las causas secundarias más comunes,
incluyendo las renovasculares y cardiovasculares, y dentro de
las endocrinológicas se descartó hiperaldosteronismo, síndrome de Cushing y feocromocitoma. El hallazgo de hipercaliemia
presente desde los primeros análisis pasó desapercibido durante muchos años y solamente en la última hospitalización se
realizó determinación de gases arteriales como estudio complementario. La hipercaliemia y la acidosis metabólica hiperclorémica no están presentes en ninguno de los diagnósticos
diferenciales mencionados y por ello se llegó al diagnóstico
del síndrome de Gordon o pseudohipoaldosteronismo tipo 2
(PHA2), es decir que si se hubiese puesto más atención a estos
hallazgos, en una paciente con función renal preservada, se habrían podido evitar otras pruebas más costosas.
La primera descripción como síndrome se dio en 1988
cuando Gordon(1,2) publicó el árbol genealógico de una familia
en Australia, cuyo fenotipo incluía HTA e hipercaliemia, signos
distintivos de otros síndromes de HTA familiar. Pero sólo fue
en el 2000 cuando Disse-Nicodeme(3) encontró que mutaciones en los genes WNK1 explicaban el mismo fenotipo en una
familia francesa.
Las WNK son miembros de la familia de las MAP cinasas(5)
pero de manera distintiva, en su dominio catalítico carecen del
residuo de lisina (k) comúnmente presente en las otras cinasas
y de ahí su denominación (With No K). Cuatro genes codifican
las WNK kinasas en los humanos, el gen WNK1, WNK2, WNK3
Tabla 1. Resultados de los estudios de laboratorio realizados
Paraclínico
2010
2013
Aldosterona
4,81 ng/dL (VR: 2,0 – 18)
43 ng/dL (VR: 2.0 – 18)
Renina
<5,0 ng/dl (IRMA, VR 5,0 – 27)
< 5,0 ng/dl (IRMA VR 5,0 – 27)
Adrenalina en plasma
53,3 pg/ml (VR menor de 125)
NA
Noradrenalina en plasma
343 pg/mL (VR menor de 600)
NA
Ácido vanilmandélico
6,5 mg/24h (VR menor de 13,6)
4,8mg/24h (VR menor de 13,6)
Metanefrinas en orina de 24h
NA
0,92 mg/24h (cromatografía líquida de columna,
VR menor de 1,0)
Cortisol plasmático
10,68 ug/dL
NA
Potasio sérico
6,8 mEq/L
5,8 mEq/l
Cloro sérico
112 mEq/L
114 mEq/L
Calcio sérico
Creatinina
9,2 mg/dl (colorimetria)
0,7 mg/dL
0,54 mg/dl
TSH
1,5 uUI/ml
Gases arteriales
Acidosis metabólica, pH: de 7,2, HCO3: 13 Delta
hidrogeniones:11
Gastrina
29,5 pg/ml (VR 20 -110)
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
43
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Figura 1.
Normal
PHA2
TCD
TCD
Na+
Cl–
Na+
Cl–
Na
+
WNK4
K+
TC
Na+
K+
K+
Na+
WNK4
K+
WNK4
TC
Na+
Na+
K+
Na+
K+
WNK4
Las mutaciones WNK4 aumentan la reabsorción de NaCl y reducen la excreción de K.
Adaptado de Kahle K, y colaboradores. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(3):98-103.
Figura 2.
Normal
PHA2
Plasma
Lumen
Na+
Plasma
Lumen
Neutral
Na+
K+
K+
Na+
K+
Na+
WNK4
Cl–
Cl
WNK4
H+
H+
Incremento en la absorción de Cl y Na asociado a mutación WNK4 en PHA2.
Adaptado de Kahle K, y colaboradores. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(3):98-103.
44
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
K+
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
y WNK4, pero sólo los genes WNK1 y
WNK4 se han implicado en la génesis de
este síndrome de HTA familiar(6). Ambos
genes están implicados en la homeostasis de la sal y en el control de la presión
arterial al permitir la adecuada expresión de las WNK 1 en el citoplasma de
la células del túbulo contorneado distal
(TCD) y en el túbulo colector (TC) y las
WNK 4 en el citoplasma y en las uniones
intercelulares de estos mismos segmentos de la nefrona(7).
La mayoría de la reabsorción del sodio se da en el túbulo proximal donde se
absorbe el 60% y en el asa gruesa ascendente de Henle donde se reabsorbe el
30%. El restante 10% se reabsorbe en el
TCD (7%) y en el TC (3%), pero pese a
su pequeña contribución, éstos son determinantes del equilibrio electrolítico
y de la tensión arterial al estar regulados por el sistema renina-angiotensinaaldosterona(8) y de hecho son los únicos
segmentos de la nefrona que expresan
receptores para mineralocorticoides
(MR).
En el TCD se encuentran los Cotransportadores NaCl (NCCT) y en el
túbulo colector los canales de Na epiteliales (ENaC) y los canales ROMK que
regulan el eflujo de potasio y es en estos canales donde cumplen su acción las
WNK.
La WNK4 en condiciones de normalidad está inhibiendo la expresión del
NCCT en la membrana basolateral del
TCD y los canales ROMK en el TC. Si se
presentan mutaciones sin sentido en
esta cinasa, la inhibición sobre la expresión de los NCCT se pierde, generando su
sobreexpresión y secundariamente hipertensión; por el contrario, la mutación
en el gen WNK4 aumenta la inhibición
sobre los canales ROMK, expresándose
con hipercaliemia (figura 1)(7).
Las mutaciones en las WNK4 también explican la acidosis metabólica
descrita en los pacientes con síndrome
de Gordon ya que al expresarse en las
uniones intercelulares del TC soportan
el papel regulatorio en el reflujo paracelular del cloro.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Dentro de las uniones intercelulares las más conocidas son
las claudinas, una familia de proteínas de unión fuerte transmembrana que establecen puntos de contacto entre células
epiteliales adyacentes en los extremos apicales de sus membranas laterales, regulando el eflujo paracelular de electrolitos, principalmente del cloro, al actuar como “poros” de carga
selectiva(9). Cuando las WNK4 están mutadas se incrementa la
fosforilación de las claudinas(10), aumentando la reabsorción
de Cl-. Esta absorción disipa el gradiente electronegativo que
normalmente se opone a la reabsorción de NaCL en el TC, traduciéndose también en una mayor expansión del volumen e
hipertensión (figura 2) (5,6).
Los mecanismos inhibitorios distintos de las WNK4 mutadas sobre los NCCT y los canales ROMK podrían explicar el
aparente desacoplamiento fisiológico de la aldosterona observado en los pacientes con PHA2(7). La HTA provocada por la
pérdida de la inhibición sobre los NCCT en el TC inhibiría la
secreción de aldosterona, pero la hipercaliemia producto de la
inhibición aumentada sobre los canales ROMK aumentaría la
secreción de aldosterona.
Hasta ahora sólo se ha señalado a la WNK4 como responsable del cuadro clínico clásico de los pacientes con síndrome de
Gordon: HTA familiar, hipercaliemia, acidosis metabólica y desacople aparente de los efectos de la aldosterona. Pero también
se han encontrado mutaciones en la WNK1 que lo provocan y la
explicación la da la teoría propuesta por Yank et al11, de la inte-
racción entre WNK1 y WNK4 por un dominio autoinhibitorio. En
condiciones normales la WNK1 permitiría las acciones típicas de
la WNK4 pero cuando está mutada inhibiría su acción (figura 3).
Se han descrito tres subtipos de pseudohipoaldosteronismo tipo 2; sin embargo, sólo los subtipos 2B y 2C han sido
bien caracterizados. En el pseudahipoaldosteronismo tipo 2C
(PHA2C) el defecto es causado por grandes deleciones dentro
del primer intrón del gen WNK1 que están característicamente flanqueados por repeticiones AluI4 y en el pesudohipoaldosteronimso tipo 2B (PHA2B) por mutaciones sin sentido
en el gen WNK4, corriente abajo del dominio cinasa, ya sea
en un motivo altamente conservado de aminoácidos cargados
(EPEEPEADQH) o un dominio de coli-coil.(4)
Pese a la etiología complicada de este síndrome el tratamiento es relativamente sencillo y, según la literatura, altamente efectivo. Dado que la hipertensión arterial es el producto de la sobreexpresión de los NCCT en la membrana apical de
la nefrona distal, la administración de un diurético tiazídico
como la HCTZ, inhibidor de los NCCT en el túbulo contorneado
distal, permite a los pacientes que padecen el síndrome obtener un aceptable control de las cifras tensionales y secundariamente de los niveles de potasio en sangre(1,12). Si bien las dosis
usadas en otros reportes de casos de síndrome de Gordon tipo
II han sido menores (6,25 mg cada 12 horas)(13), en la paciente
del presente caso se requirieron dosis altas, posiblemente debido a la larga evolución previa al inicio de la terapia.
Conclusión
Figura 3. Funcionamiento normal y en PHA2 de WNK4
Normal
WNK1 RENAL
PHA2B
WNK1 RENAL
PHA2C
WNK1 RENAL
WNK4
WNK4 Mutada
WNK4
–
Na
+
NCCT
Cl–
Baja expresión
NCCT
Na+
Na+
NCCT
NCCT
Cl–
Alta expresión
NCCT
Cl–
Alta expresión
NCCT
Adaptado de G. Cope et al. / Pharmacology & Therapeutics 106 (2005) 221–231
El pseudohipoaldosteronismo tipo 2 o
síndrome de Gordon es un síndrome familiar de HTA poco frecuente pero con signos
clínicos distintivos asociados de acidosis
metabólica e hipercaliemia, todos explicados por mutaciones en las WNK cinasas, las
cuales hacen parte de una nueva vía de señalización implicada en el control de la TA y
la homeostasis de los electrolitos al modular
el equilibrio de la reabsorción de NaCl y la
secreción de K en la nefrona distal por acciones tanto en el flujo iónico transcelular como
paracelular.
Reconocer el síndrome en los pacientes con HTA de inicio temprano y de difícil
manejo sin otras etiologías que lo expliquen
permite el manejo oportuno con dosis crecientes de hidroclorotiazida, tratamiento
sencillo y altamente efectivo en el control de
la HTA y la hipercaliemia.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
45
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Referencias
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and the control of blood pressure. Pharmacol Ther. 2005
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protein kinase lacking the catalytic lysine in subdomain II.
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and potassium transport and in the development of hypertension. Am J Physiol Renal Physiol.2005; 288: F245–F252
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46
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
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WNK4 kinase: a novel molecular switch. Trends Endocrinol Metab. 2005; 16(3):98-103.
8. González-Núñez D, Poch E. Aldosterone: basic physiopathology and new mechanisms of action in the distal nephron. Nefrología. 2006; 26(3):291- 303.
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and stratified cellular sheets. Curr Opin Cell Biol. 2002
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Gordon’s Syndrome in a 20-Year-Old Male with Free Medical Family History. Hellenic J Cardiol. 2013; 54(1):64-8.
NUEVO
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
le da la bienvenida a
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
INFORMACIÓN PRESCRIPTIVA
ABREVIADA ESCANEANDO
EL CÓDIGO QR
El GLP-1 Prandial de una vez al día 1
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Efecto importante sobre Glucosa Postprandial
Reducción de peso 1
Bajo riesgo de hipoglucemia 1
Mejor perfil de tolerabilidad vs. Exenatida 2
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1
NUEVO
a sus pacientes?
La dosis inicial es de 10 mcg de Lyxumia® una vez al día durante 14 días.
Luego, la dosis de Lyxumia® debe aumentarse a 20 mcg una vez al día, la cual es la dosis de mantenimiento.
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Aplicar 10 mcg cada día antes de la
comida principal durante 14 días
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Lyxumia® 20 mcg
Lixisenatida 100 mcg/ml (20 mcg/0,2 ml)
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Aplicar 20 mcg cada día antes de la
comida principal
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COLYX141006
Deseche cada dispositivo después de 14 días, aún cuando todavía tenga dosis disponibles.
Referencias:
1. Información para prescribir Lyxumia®.
2. Rosenstock J et al. Efficacy and Safety of Lixisenatide Once Daily Versus Exenatide Twice Daily in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled
on Metformin: A 24-Week, Randomized, Open-Label,
Active-Controlled Study (GetGoal-X). Diabetes Care 2013 May 22. [Epub ahead of print].
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
47
Material dirigido al cuerpo médico. Información prescriptiva completa a disposición del cuerpo médico en la Dirección Médica de sanofi-aventis de Colombia S.A. Transversal 23 Nº 97-73 - Edificio City
Business-Piso 8. Bogotá D.C. Teléfono: 621 4400 - Fax: 744 4237.
Revista
colombiana
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Obituario
Efraím Otero Ruiz (1931-2014)
Académico multifacético
N
ació en Bucaramanga el 11 de noviembre de 1931 y estudió con
los padres jesuitas en los colegios San
Pedro Claver de Bucaramanga y San
Bartolomé La Merced de Bogotá. Sus
estudios médicos los realizó en la Universidad Javeriana, egresando en 1953
y graduándose con una tesis laureada titulada “Uso clínico de los
isótopos radiactivos. Primeras aplicaciones en Colombia”.
La trayectoria del académico Otero fue muy conocida. Después de hacer pinitos en anestesiología, su interés se orientó hacia
los isótopos radiactivos a raíz de su vinculación al Instituto Nacional de Cancerología. Posteriormente viajó a los Estados Unidos,
donde completó su entrenamiento en endocrinología y medicina
nuclear en Columbia University, en el Donner Laboratory de la Universidad de California (Berkeley) y en el Oak Ridge Institute of Nuclear Studies, entre 1957 y 1970. Como consultor de la Comisión
Americana de Energía Atómica basada en Oak Ridge, dirigió entre
1965 y 1971, los cursos de medicina nuclear que se dictaron en 8
países de Centro y Suramérica, esfuerzo que le mereció la ciudadanía honoraria del estado de Tennessee. Después en el Instituto,
a su regreso a Bogotá, fue Jefe de la Sección de Radioisótopos y dirigió el Departamento de Investigaciones. Otero fue uno de aquellos primeros endocrinólogos colombianos, que desde la medicina
nuclear hicieron significativos aportes al estudio de la glándula
tiroides. En 1960 vio la luz su citada publicación en Nature sobre TSH, donde figuraron como coautores profesores de la talla
de Sidney Werner y de Seegal. Con su grupo del Cancerológico,
en compañía de Jaime Cortázar, Jaime Ahumada y otros colegas,
hizo estudios pioneros sobre tratamiento del cáncer de tiroides
con yodo radiactivo, sobre gamagrafías de dicha glándula y acerca del uso de isótopos radiactivos en otras patologías. Su experiencia de aquellos años pioneros la recogió en su obra “Medicina
Nuclear, Temprana Historia y Reminiscencias Personales”. Publicó
varios de sus artículos en la “Revista de la Sociedad Colombiana
de Endocrinología”, en cuya colección podemos todavía leerlos. En
tiempos posteriores, su interés clínico lo dedicó con preferencia al
estudio y tratamiento de la obesidad.
Su nombramiento como Director de Colciencias (cargo que
ocupó entre 1972 y 1983) generó un cambio en sus publicaciones
que se encaminaron más hacia las políticas públicas en ciencia y
tecnología. En 1963 –cuando editaba yo la revista Universitas Medica de la Javeriana- tuve el gusto de publicar su primer artículo
sobre historia de la medicina, una biografía del famoso tiroidólogo
de Harvard James Howard Means; por aquella época me asesoró
también en nuestra tesis de grado sobre autoinmunidad tiroidea.
Fue notoria su influencia en la especialidad, destacándose por
sus actividades en la Asociación Colombiana de Endocrinología,
Diabetes y Metabolismo, donde fue varias veces su presidente y
miembro honorario. Su presencia en congresos nacionales e internacionales como conferencista, en mesas redondas o como directivo, será siempre recordada.
Como autor de 300 publicaciones entre investigaciones, revisiones, editoriales, prólogos, comentarios, discursos, artículos de
48
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
reflexión, además de sus ocho libros —dos de ellos en gran formato— su producción refleja lo amplio de sus intereses intelectuales y lo profundo a lo que pudo llegar con ellos. Al retirarse de
Colciencias, coronó su vida pública como Ministro de Salud de la
administración Betancur.
Su entusiasmo por las letras se observa en la lectura de sus
libros poéticos, en sus innumerables prólogos y comentarios académicos. Estudioso lector, acumuló un buen número de obras selectas en su biblioteca personal. Además de Editor de la revista
Medicina de la Academia (y recientemente su Editor Emérito), lo
fue también a dos manos con el académico José Félix Patiño, de la
inolvidable Tribuna Médica. De versátil pluma, tuvo éxito en los
versos y en la prosa, ganando un premio internacional de Tanatocuentos. “Cuasi una Fantasía” recoge momentos especiales con
médicos destacados en la vida nacional. Fue traductor de versos
de poetas ingleses y norteamericanos y escribió un libro biográfico sobre el historiador, traductor y crítico literario Enrique Uribe-White, titulado “Santa Eulalia, memorias de una casa abierta”.
Su libro “Versos Melánicos” tuvo buena acogida. Esto le llevó a la
Academia Colombiana de la Lengua, donde llegó a ser Miembro
de Número.
El interés por la historia lo llevó a escribir cierto número de libros
con notas autobiográficas, que recogen su experiencia y conocimientos sobre medicamentos, medicina nuclear y “Setenta años
de cáncer en Colombia” (sobre la primera etapa del Instituto Nacional de Cancerología), concretando además estas actividades
en la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina (fundador
y presidente), la Academia Colombiana de Historia (Miembro de
Número) y la Real Academia de Historia (Miembro Correspondiente).
Fue miembro de la Academia Nacional de Medicina por más
de cuatro décadas, presidente de la institución (1990-1992), coordinador de la Comisión de Publicaciones y miembro honorario.
Perteneció a varias sociedades científicas nacionales e internacionales y fue presidente y magistrado del Tribunal de Ética Médica.
Su febril actividad le mereció recientemente otro lauro académico, el de miembro honorario de la Academia Colombiana de
Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. En él se conjugaron entonces
los ideales de humanismo, ciencia y medicina.
Efraím Otero Ruiz perteneció a una élite de intelectuales colombianos. Su matrimonio con Gloria Leongómez de Otero deja
cinco hijos sobresalientes en sus diferentes actividades (dos de
ellos médicos especialistas) además de varios nietos. Tuvo numerosos amigos, contertulios y conocidos, entre los que me conté desde aquellas recordadas épocas de estudios universitarios.
La sociedad colombiana, el cuerpo médico y nuestra sexagenaria
Asociación, pierden un valioso elemento.
Alfredo Jácome Roca*
*Internista-Endocrinólogo. Miembro de Número, Academia
Nacional de Medicina y Colegio Americano de Médicos.
Miembro Honorario y Ex Presidente, Asociación Colombiana de
Endocrinología, Diabetes y Metabolismo.
Revista
colombiana
de Endocrinología
Diabetes&Metabolismo
Volumen 1, número 1, octubre de 2014
Congresos y Eventos
EVENTOS INTERNACIONALES EN ENDOCRINOLOGÍA
• 12th Annual Word Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (WCIRDC). 30 de Octubre
a 01 de Noviembre de 2014. Los Ángeles, California, Estados Unidos.
• ENDO 2015 - The Endocrine Society´s 97th Annual Meeting & Expo. 05 al 08 de Marzo de 2015. San Diego, California,
Estados Unidos.
• AACE 2015 - 24th Annual Scientific & Clinical Congress. 13 al 17 de Mayo de 2015. Nashville, Tennessee, Estados Unidos.
• 17th European Congress of Endocrinology. 16 al 20 de Mayo de 2015. Dublín, Irlanda.
• ADA 2015 - 75th Scientific Sessions American Diabetes Association. 05 al 09 de Junio de 2015. Boston, Massachusetts,
Estados Unidos.
• American Association of Clinical Endocrinologists Advances in the Medical and surgical Management of Thyroid
Cancer. 23 y 24 de Junio de 2015. Tampa, Florida, Estados Unidos.
• 51st EASD Annual Meeting, European Association for the Study of Diabetes. 14 al 18 de Septiembre de 2015.
Estocolmo, Suecia.
• 15th International Thyroid Congress (ITC hosted by the American Thyroid Association). 18 al 23 de Octubre de
2015. Orlando, Florida, Estado Unidos.
Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
49
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con insuficiencia renal o
hepática1
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son versiones mejoradas de la insulina humana. Cada ml contiene 100 U de insulina asparta y excipientes. Cada dispositivo prellenado contiene 300 U de insulina asparta en 3 ml de solución inyectable. INDICACIONES: NovoRapid® está indicada para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos, niños y adolescentes de 2 años en adelante.
NovoRapid® comienza a disminuir los niveles de azúcar en sangre después de 10 a 20 minutos de la administración y alcanza un efecto máximo entre 1 y 3 horas con una duración de 3 a 5 horas. Debido a esta acción corta, NovoRapid® normalmente debe administrarse en combinación con preparaciones de insulina de acción intermedia
o de acción prolongada. PRECAUCIONES: No use NovoRapid®: • Si es alérgico (hipersensible) a la insulina asparta o a cualquiera de los otros excipientes de NovoRapid®. • Si sospecha que va a sufrir hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en sangre). • Si FlexPen® está goteando, dañado o aplastado. • Si no se ha conservado correctamente o si se
ha congelado. • Si la insulina no tiene un aspecto claro e incoloro. Antes de usar NovoRapid® verifique el rótulo y asegúrese de que la insulina es tipo correcto. Siempre utilice aguja nueva con cada inyección para evitar contaminación. Las agujas y NovoRapid® FlexPen® no deben compartirse. Uso de NovoRapid® con alimentos y bebidas: si
bebe alcohol, su necesidad de insulina puede cambiar ya que su nivel de azúcar en sangre puede verse aumentado o disminuido. Se recomienda realizar un control cuidadoso. Embarazo y lactancia: NovoRapid® puede utilizarse durante el embarazo o la lactancia. Si está embarazada, planea quedar en embarazo o está en período de lactancia,
consulte con su médico. Puede que sea necesario modificar su dosis de insulina durante el embarazo o después del parto. Es importante para la salud de su bebé realizar un control cuidadoso de su diabetes y especialmente la prevención de hipoglucemias. NovoRapid® posee un efecto rápido y por consiguiente, en el caso de producirse
una hipoglucemia, ésta puede ocurrir más rápidamente después de la inyección en comparación con la insulina humana soluble. DOSIS: consulte con su médico y enfermero sobre su dosis de insulina. Asegúrese de recibir NovoRapid® FlexPen® codificado por colores tal y como le ha específicado el médico y siga cuidadosamente sus
indicaciones. No cambie de insulina a no ser que su médico se lo indique. Ingiera alimentos que contengan carbohidratos dentro de los 10 minutos de la inyección para evitar hipoglucemias. NovoRapid® suele administrarse antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoRapid® puede administrarse inmediatamente después de una
comida. ADMINISTRACIÓN: NovoRapid® se debe inyectar vía subcutánea o mediante infusión continua en un sistema de bomba. NovoRapid® también se puede administrar vía intravenosa por un profesional de la salud, bajo la estricta supervisión de un médico. Nunca inyecte su insulina directamente en el músculo (vía intramuscular).
Siempre se debe rotar el sitio de inyección dentro de una misma zona para evitar bultos o depresiones en la piel. NovoRapid® nunca debe mezclarse con otras insulinas cuando se utiliza en una bomba. Antes de usar NovoRapid® en un sistema de bomba, usted debe haber sido instruido sobre el uso de la misma, así como haber recibido
información sobre las medidas que debe tomar en el caso de sentirse mal, si su nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo o demasiado alto o si falla la bomba. • Antes de insertar la aguja, lávese las manos y la zona de la piel donde va a insertar la aguja con agua y jabón, para evitar cualquier infección en el sitio de infusión. • Cuando
llene un nuevo depósito, asegúrese de que no haya burbujas de aire ni en la jeringa, ni en el catéter. • El equipo de infusión (catéter y aguja) debe cambiarse de acuerdo con las indicaciones suministradas en la información del producto que acompaña al equipo de infusión. NOTA: Si deja de administrarse su insulina podría producir una
hiperglucemia grave y cetoacidosis. No deje de administrarse su insulina sin hablar con su medico. EFECTOS ADVERSOS: Efectos adversos muy frecuentes (afecta más de 1 paciente de cada 10): Nivel bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia). Efectos adversos poco frecuentes (afecta entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes): Pueden aparecer
reacciones (dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, hinchazón y prurito) en el sitio de la inyección (reacciones alérgicas locales). Consulte inmediatamente al médico si los signos de alergia se extienden a otras partes de su cuerpo, o si de repente se siente enfermo y tiene sudores, vómito, dificultad para respirar, palpitaciones, se siente
mareado. Al empezar el tratamiento con inuslina puede tener problemas con su visión, pero este transtorno suele ser temporal. Si nota que su piel forma depresiones o está más gruesa en el sitio de inyección, consulte con su médico o enfermero. Hinchazón de las articulaciones, retinopatía diabetica. Efectos adversos infrecuentes Neuropatía
dolorosa. Efectos adversos muy infrecuentes: Reacción alérgica grave a NovoRapid® o a uno de sus excipientes (llamada una reacción alérgica sistémica). ALMACENAMIENTO: Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice NovoRapid® después de la fecha de vencimiento que aparece en el rótulo de FlexPen® y el cartón. La
fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica. NovoRapid® FlexPen® que no se esté utilizando o se lleve como repuesto no debe conservarse en el refrigerador. Puede llevarlo con usted y conservarlo a temperatura ambiente (por debajo de 30°C) por hasta 4 semanas. Siempre mantenga FlexPen® tapado cuando no lo éste
usando para protegerlo de la luz. NovoRapid® debe protegerse del calor y la luz excesivos. Antes de prescribir NovoRapid® FlexPen® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el uso debe remitirse al inserto del producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario INVIMA No.
2003M-0002808. NovoRapid®, FlexPen®, NovoFine® y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca. ©2012.Información resumida para prescribir basado en versión STF Q2 2012. Material revisado y aprobado por el área médica y de asuntos regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S , Av. Calle 82
No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro-Bogotá, Colombia. Teléfono +57-1314990- Fax +57-1-3149997. REFERENCIAS: 1. NovoRapid® [Summary of Product Characteristics]. Bagsværd, Denmark: Novo Nordisk A/S; 2011. 2. Udwadia F et al. Intravenous insulin aspart in a hospital setting: results from an observational study examining patient
outcomes and physician preferences. Diabetes Manage. 2012;2(2):103-110.
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mellitus en adultos, adolescentes y niños con edad mayor a 2 años. PRECAUCIONES: Levemir® puede ser usado solo como insulina basal o en combinación con bolo de insulina. También puede ser usado en combinación con medicamentos antidiabéticos orales o como adición a la terapia de liraglutida. DOSIFICACIÓN: Se recomienda usar Levemir® una vez al día, en combinación con medicamentos
antidiabéticos orales o como adición a liraglutida, inicialmente a una dosis de 10 U o 0.1-0.2 U/kg. La dosis de Levemir® debe ser titulada basada en las necesidades individuales del paciente. Poblaciones especiales: en los pacientes ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática, el monitoreo de la glucosa debe intensificarse y la dosis de Levemir® ajustarse de manera individual.
ADMINISTRACIÓN: Levemir® solamente es para administración subcutánea mediante una inyección en la pared abdominal, el muslo, la parte superior del brazo, la región deltoidea o región glútea. Levemir® no debe ser administrado por vía intravenosa, ya que esto puede producir hipoglicemia severa. La administración intramuscular también debe evitarse. Levemir® no es para ser usado en
bombas de infusión de insulina. MODO DE USO: Levemir® FlexPen® es una pluma pre-llenada diseñada para ser usada con las agujas desechables NovoFine® o NovoTwist® con calibre hasta de 8 mm y dispensa 1-60 unidades en incrementos de 1 unidad. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. PRECAUCIONES: La dosificación inadecuada
o la descontinuación del tratamiento, especialmente en la diabetes tipo 1, puede producir hiperglicemia y cetoacidosis diabética. Transferencia de otros productos de insulina: la transferencia de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe hacerse bajo supervisión médica estricta. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina humana, análogo de insulina) y/o
método de fabricación pueden dar como resultado la necesidad de un cambio en la dosis. Reacciones en el sitio de inyección: como con cualquier terapia de insulina, las reacciones en el sitio de inyección pueden presentarse e incluir dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, moretones, hinchazón y rasquiña. Combinación de tiazolidinedionas y productos medicinales de insulina: se han reportado
casos de falla cardiaca congestiva cuando las tiazolidinedionas han sido usadas en combinación con la insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de falla cardiaca congestiva. Si se usa la combinación, los pacientes deben ser observados para signos y síntomas de falla cardiaca congestiva, aumento de peso y edema. Las tiazolidinedionas deben ser descontinuadas
si se presenta cualquier síntoma de deterioro cardiaco. Embarazo y lactancia: el tratamiento con Levemir® puede considerarse durante el embarazo, si los beneficios justifican los posibles riesgos. Lactancia: no se sabe si la insulina detemir es excretada en la leche materna. No se anticipan efectos metabólicos de la ingesta de insulina detemir sobre el recién nacido/bebé lactante ya que la insulina
detemir, como péptido, es digerida dentro de aminoácidos en el tracto gastrointestinal humano. Las mujeres lactantes pueden requerir ajustes en la dosis de insulina. REACCIONES ADVERSAS: La reacción adversa más frecuentemente reportada durante el tratamiento es la hipoglicemia. Esta se puede presentar si la dosis de insulina es muy alta en relación al requerimiento de insulina. La hipoglicemia
severa puede llevar a la inconsciencia y/o convulsiones y puede producir un daño temporal o permanente en la función cerebral o inclusive la muerte. Lipodistrofia: puede presentarse en el sitio de inyección. La rotación continua del sitio de inyección dentro de un área de inyección particular puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar estas reacciones. ALMACENAMIENTO: Almacenar en
refrigerador (2ºC- 8ºC). Mantener retirado del elemento enfriador. No congelar. Mantener la tapa de FlexPen® puesta para protegerlo de la luz. Levemir® debe ser protegido del calor y luz excesivos. Después de abrirlo por primera vez o llevado como repuesto, No refrigerar. Almacenar por debajo de 30ºC. La vida en uso es de 6 semanas. Precauciones especiales de manejo y desecho: Las agujas
y Levemir® FlexPen® no deben compartirse. El cartucho no debe ser rellenado. Levemir® no debe ser usado si no es transparente e incoloro. Levemir® que haya sido congelado no debe ser usado. Se debe desechar la aguja después de cada inyección. Antes de prescribir Levemir® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el uso debe remitirse al inserto del
producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario INVIMA No. 2007M-0006790. Novo Nordisk® A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Levemir®, FlexPen®, NovoFine® y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk® A/S, Dinamarca. ©2012. Información resumida para prescribir basado en versión STF Q2 2012. Material revisado y aprobado
por el área médica y de asuntos regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S. , Av. Calle 82 No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro - Bogotá, Colombia. Teléfono: +57- 1 314990- Fax:+57-1-3149997. REFERENCIAS: 1. Blonde L. et al. Patient directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets
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2007;9:290–299.
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Victoza® Solución para inyección en pluma pre-llenada que contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml. Un mililitro de
solución contiene 6mg de liraglutida, análogo del péptido-1 tipo glucagón (GLP-1) producido por tecnología de
ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae. Para la lista completa de excipientes, ver Datos Farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN: Solución para inyección en pluma pre-llenada. Solución, clara, incolora, isotónica; pH = 8.15.
INDICACIONES: Victoza® está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para lograr el control
glicémico: - como monoterapia junto con dieta y ejercicio o en combinación con: metformina o una sulfonilúrea,
metformina y una sulfonilúrea o metformina y una tiazolidinediona en pacientes con un control glicémico
insuficiente a pesar del tratamiento dual. DOSIFICACIÓN: La dosis inicial es de 0.6mg de liraglutida diaria. Después
de al menos una semana, la dosis debe ser aumentada a 1.2 mg. Las dosis diarias superiores a 1.8 mg no se
recomiendan. No se necesita el auto-monitoreo de la glucosa sanguínea para ajustar la dosis de Victoza®. Sin
embargo, cuando se inicia el tratamiento con Victoza® en combinación con una sulfonilurea, el auto-monitoreo de
la glucosa sanguínea puede hacerse necesario para ajustar la dosis de la sulfonilúrea. Poblaciones especiales:
Ancianos (>65 años): No se requieren ajustes de la dosis basados en la edad. Insuficiencia renal: no se requiere un
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Actualmente no puede recomendarse para su uso en
pacientes con insuficiencia renal severa. Insuficiencia hepática: la experiencia terapéutica actualmente es muy
limitada para recomendar el uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (ver propiedades
farmacocinéticas). Población pediátrica: Victoza® no se recomienda para uso en niños menores de 18 años de
edad debido a falta de datos. ADMINISTRACIÓN: Victoza® se administra una vez al día en cualquier momento,
independiente de las comidas, y puede ser inyectada por vía subcutánea en el abdomen, en el muslo o en la parte
superior del brazo. El sitio de inyección y la duración puede cambiar sin ajustes en la dosis. Sin embargo, es
preferible que Victoza® sea inyectado alrededor de la misma hora del día, tan pronto se haya escogido el momento
del día más conveniente. Victoza® no debe ser administrado por vía intravenosa o intramuscular.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. ADVERTENCIAS
Y PRECAUCIONES: Victoza® no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de
la cetoacidosis diabética. Victoza® no es un sustituto de la insulina. Los pacientes tratados con Victoza® deben ser
advertidos del riesgo potencial de deshidratación con relación a los efectos gastrointestinales y tomar las
precauciones para evitar la pérdida de líquidos. Los pacientes que reciben Victoza® en combinación una
sulfonilúrea pueden tener un riesgo aumentado de hipoglicemia (ver efectos indeseables). El riesgo de
hipoglicemia puede disminuir con una reducción en la dosis de la sulfonilúrea. Se han reportado eventos adversos
tiroideos, incluyendo incremento de la calcitonina sanguínea, bocio y neoplasias tiroideas en los estudios clínicos
en particular en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente (ver efectos indeseables). Embarazo: No debe
utilizarse Victoza® durante el embarazo, y por el contrario se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea
embarazarse o se embaraza, el tratamiento con Victoza® deberá suspenderse. Lactancia: desechable multidosis
pre-llenada hecha de poliolefina y poliacetal. Debido a la falta de experiencia, Victoza® no debe ser usado durante
la lactancia. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los
estudios clínicos fueron desórdenes gastrointestinales: náusea, diarrea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal y
dispepsia. Estas reacciones usualmente disminuyen en pocos días o semanas durante el tratamiento continuo.
Pancreatitis: Se han reportado pocos casos (<0.2%) de pancreatitis aguda durante estudios clínicos a largo plazo
con Victoza® . Tampoco puede establecerse ni excluirse una relación causal entre Victoza® y la pancreatitis.
Reacciones alérgicas: Las reacciones alérgicas tipo urticaria, rash y prurito fueron reportadas con el uso en el
mercado de Victoza®. Se reportaron pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como
hipotensión, palpitaciones, disnea, edema con el uso en el mercado de Victoza®. ALMACENAMIENTO: Guarde en
el refrigerador (2°C - 8°C). Manténgase lejos del elemento de enfriamiento. No congelar. Después del primer uso:
Guarde a menos de 30 °C o en el refrigerador (2°C - 8°C). No congelar. Mantenga la pluma tapada para protegerla
de la luz. PRESENTACION Y CONTENIDO: Cartucho (vidrio tipo 1) con émbolo (bromobutilo) y tapón (bromobutilo/
poliisopreno) contenidos en una pluma Cada pluma contiene 3 ml de solución, que suministra 30 dosis de 0.6 mg,
15 dosis de 1.2 mg o 10 dosis de 1.8 mg. Tamaño del empaque de 1, 2 o 3 plumas pre-llenadas. Puede que no se
comercialicen todos los tamaños de empaque. PRECAUCIÓN: Debe aconsejarse al paciente que deseche la aguja
de inyección de acuerdo con los requisitos locales después de cada inyección y que guarde la pluma Victoza® sin
la aguja puesta. Esto evita la contaminación, infección y fugas. También garantiza que la dosificación sea exacta.
Antes de prescribir Victoza® consulte la información para prescripción completa. Para mayor información sobre el
uso debe remitirse al inserto del producto. Para uso exclusivo del profesional de la salud. Registro Sanitario
INVIMA No. 2013M-0014110. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, Dinamarca. Victoza®, NovoFine®
y NovoTwist® son marcas comerciales propiedad de Novo Nordisk A/S, Dinamarca. ©2012. Información resumida
para prescribir basado en versión STF Q2 (1) 2012. Material revisado y aprobado por el área médica y de asuntos
regulatorios de Novo Nordisk Colombia S.A.S., Av. Calle 82 No. 10-33 Oficina 1101. Barrio El Retiro- Bogotá,
Colombia. Teléfono: +57- 1 3149990- Fax:+57-1-3149997
Referencia: 1. Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al; for the 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin,
both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes: a randomised, parallel-group, open-label trial. Int J Clin Pract. 2011;65(4):397-407.
VTZA28093CO0514
GPA AL INICIO 169.2 mg/dL

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