Intoxicación con Paraquat

Transcripción

Intoxicación con
Paraquat
J OS É J U LIÁN A R I STIZÁBAL H ERNÁNDEZ
M D TOX I CO LO G Í A C L Í N I C A – E P I D E M I O LO G Í A C L Í N I C A
C L Í N I C A U N I V E RS I TA R I A B O L I VA R I A N A – M E D E L L Í N
Generalidades
 Herbicida de contacto no selectivo, que pertenece al grupo de los bipiridilos (1)
 Es uno de los pesticidas mas tóxicos, de los aún disponibles en el mercado (1)
 Actúa en las zonas de las plantas en donde se llevan a cabo procesos de
fotosíntesis siendo su blanco las plantas indeseadas, de rápido crecimiento (2)
 Se inactiva en el suelo, por lo que no deja residuos que afecten otros cultivos(2)
 Es de amplio uso en la agricultura y se comercializa desde los años 60’s,
disponible en concentraciones entre el 20 y el 25% (2)
(1) Roberts DM. Herbicides. In: Hoffman RS. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies 10th Ed. 2015. 2368-96
(2) http://paraquat.com/spanish/banco-de-conocimientos/ficha-t%C3%A9cnica-del-paraquat
Epidemiología
 Las tasas de mortalidad oscilan entre el 50 y el 90%, pero en contactos
intencionales suicidas, de formulaciones concentradas pueden ser del 100% (1)
 En Colombia no existen estadísticas específicas de la intoxicación con Paraquat,
pero la importancia clínica de este tipo de contacto, es reconocida (2)
 La ingestión accidental y voluntaria genera numerosas muertes cada año, sobre
todo en países en desarrollo, en donde hay menos restricciones en su uso (3)
 En Sri Lanka existe una incidencia de intoxicaciones de 75/100000 habitantes y
una mortalidad de 22/100000 habitantes, siendo más alta en el grupo de 15 a
34 años, y con el Paraquat como el agente intoxicante más común
(2) Angarita LA, et al. Medicina UPB 2010 Jul-Dic; 29(2): 99-108
(3) Li LR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 7;8:CD008084
Uso del Paraquat en el mundo
 Sometido a re-evaluaciones periódicas tanto de toxicología como de residuos
en alimentos realizadas por la OMS y la FAO, respectivamente (1)
 Utilizado en noventa países (desarrollados y en desarrollo) (1)
 Retirado en la Unión Europea, desde 2007 (1)
 No utilizado en otros países como Kuwait, Costa de Marfil, Camboya, Siria y
Emiratos Árabes Unidos (2)
 Utilizado con restricciones en algunos países, como en Colombia en donde no
se autoriza la aspersión aérea del producto (ICA Resolución 3028 de 1989) (2, 3)
(1) http://paraquat.com/spanish/seguridad/regulaci%C3%B3n
(2) http://www.panna.org/sites/default/files/Paraquat%20monograph%20final%202011-1.pdf
(3) http://www.mamacoca.org/docs_de_base/Documentacion_cronologica_de_las_fumigaciones_en_Colombia_1978-2012.html
http://www.ica.gov.co/Normatividad/Normas-Ica/Resoluciones/1989.aspx
Toxicología clínica
 Las formulaciones son altamente irritantes, y pueden generar lesiones directas
en el tubo digestivo, después de la ingesta (1)
 La ingesta de cantidades tan pequeñas como 10 a 20 mL de la concentración al
20%, es suficiente para provocar la muerte (1)
 Induce toxicidad intracelular a través de la generación de radicales libres, que
producen peroxidación lipídica inespecífica en las células (1, 2)
 La mortalidad de este envenenamiento se relaciona también con la falta de
tratamientos efectivos, los cuales son una combinación de medidas de soporte,
de descontaminación, de remoción extra corpórea y de terapias inmuno
moduladoras y anti oxidantes (2)
(2) Gawarammana IB, et al. British Journal of Clinical Pharmacology 2011; 72(5): 745-57
Toxicología clínica - Toxicocinética
 La absorción por piel, mucosas y tracto respiratorio, es limitada
 La biodisponibilidad oral es baja (< 10%); tiene un Vd de 1.5 – 1.6 L/kg
 La absorción oral es rápida, con picos plasmáticos que se dan hasta en una hora
 Se une poco a proteínas plasmáticas; se distribuye a tejidos, pero sufre
fenómenos de redistribución hacia la circulación central (t1/2 distribución= 5h)
 Captado activamente por células alveolares, a través de un transportador de
poliaminas, y alcanza concentraciones pico en 6 horas (con fn renal normal)
 La distribución sigue un modelo bicompartimental, con eliminación tiempo
dependiente, desde el compartimento central
Roberts DM. Herbicides. In: Hoffman RS. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies 10th Ed. 2015. 2368-96
Gawarammana IB, et al. British Journal of Clinical Pharmacology 2011; 72(5): 745-57
Toxicología clínica - Toxicocinética
 Se redistribuye lentamente desde los pulmones, en la medida en que las
concentraciones plasmáticas vayan cayendo
 No se metaboliza; la eliminación es renal, siendo las primeras 24 h el tiempo en
que se excreta hasta el 90% de la dosis (mientras haya función renal normal)
 La falla renal reduce la excreción y potencia la toxicidad; puede lograr vidas
medias hasta de 80 horas, en el contexto del daño renal
 La cinética no es lineal, como consecuencia de los daños en órganos implicados
en la biodisponibilidad (intestino e hígado) y en la eliminación (riñón)
 La pequeña proporción que se deposita es lentamente eliminada por riñón
Toxicología clínica - Toxicodinamia
 Su toxicidad se debe a la capacidad de generar ciclajes redox, con la generación
de especies reactivas de oxígeno
 Sufre el efecto de varias enzimas (NADPH-CYP450 reductasa, xantina oxidasa,
NADH-ubiquinona oxidoreductasa y NO sintasa), las cuales generan un radical
monovalente PQ+, que en la célula se reoxida a PQ2+ y genera un superóxido O2 Posteriormente se forman radicales hidroxilo (HO-), en presencia de hierro, a
través de la reacción de Fenton, y también se forman peroxinitritos (ONOO-),
cuando el NO se combina con el O2- (intermediario fuertemente oxidante)
Toxicología clínica - Toxicodinamia
 Efectos secundarios del estrés oxidativo:
◦ Peroxidación lipídica: los radicales libres extraen hidrógenos de los ácidos grasos poli
insaturados, que causa el daño a membranas celulares y dispara la apoptosis
◦ Toxicidad mitocondrial: induce permeabilidad dependiente de calcio, en la membrana
interna, que genera fenómenos de despolarización, de desacople y de daño de la matriz
◦ Oxidación del NADPH: genera alteraciones del metabolismo celular y altera los mecanismos
de defensa contra el estrés oxidativo (disminución del glutatión)
◦ Activación del NF-κβ: fosforila la proteína inhibidora del NF-κβ (IκΒα), que induce genes
relacionados con la inflamación (formación de citiquinas y quimioquinas)
◦ Apoptosis: a través de los radicales libres y del NF-κβ genera condensación y fragmentación
del ADN, y los peroxinitritos alteran las vías enzimáticas y de señalización celular
Fisiopatología de la intoxicación
 Induce necrosis celular inespecífica
 Los daños a nivel pulmonar y renal, son predominantes
◦ Neumonitis aguda y hemorrágica → Inflamación y fibrosis pulmonar → disnea e hipoxia
◦ Necrosis tubular aguda (proximal, principalmente), por toxicidad directa, pero también hay
fenómenos prerrenales y lesiones glomerulares directas → oliguria, proteinuria, hematuria,
glucosuria → alteraciones electrolíticas y disminución de la excreción del paraquat
 Hipotensión:
◦ Necrosis del tubo digestivo → disminución de ingresos y genera terceros espacios
◦ Vasodilatación por fenómenos tóxicos directos
◦ Estados de hipoperfusión que pueden degenerar en choque irreversible
 Toxicidad pulmonar:
◦ El blanco principal es el epitelio alveolar (edematización, vacuolización y disrupción
mitocondrial y del retículo endoplásmico, en neumocitos tipo I y II)
◦ Alveolitis aguda, acompañada de colapso alveolar difuso, congestión vascular y adherencia de
plaquetas activadas y de polimorfonucleares al endotelio
◦ Desprendimiento alveolar con desarrollo de edema pulmonar, y posteriormente una fase
proliferativa, donde el espacio alveolar es ocupado por mononucleares que maduran a
fibroblastos en días a semanas → fibrosis pulmonar
 Toxicidad renal:
◦ Vacuolización de células tubulares proximales → necrosis tubular renal
 Toxicidad hepática:
◦ Congestión hepática y lesión hepatocelular, en horas a días post contacto
◦ Degranulación de retículo endoplásmico (liso y rugoso) y daño mitocondrial
Manifestaciones clínicas
 Exposición tópica:
◦ Irritación dolorosa que puede progresar a ulceración o descamación, y cicatrización
◦ Depende de la magnitud del contacto, de la duración, de la concentración del producto y de
la efectividad de la descontaminación local
 Exposición gastrointestinal:
◦ Ingestas mayores a 50 mL de sln al 20%, generan disfunción multiorgánica, con hipotensión,
daños renal y hepático, edema pulmonar, convulsiones y colapso CV, entre otros
◦ Síntomas GI: náusea, vómito, dolor abdominal y bucal; diarrea, íleo y pancreatitis aguda
◦ Necrosis de mucosas (pseudodifteria), y ulceración en las primeras 12 horas, con disfagia,
odinofagia en exposiciones más intensas, y ruptura esofágica con mediastinitis y neumotórax
Raghu K et al. J Family Community Med. 2013 Sep-Dec; 20(3): 198–200
Madhan B, et al. BMJ Case Rep 2014. doi:10.1136
Manifestaciones clínicas
 Exposición gastrointestinal:
◦ Síntomas respiratorios que van desde la disnea y aumento del trabajo respiratorio, hasta el
SDRA y desarrollo de fibrosis pulmonar, con muerte en días a semanas post contacto
◦ Daño renal puede iniciar pocas horas post-contacto y alcanzar el pico a los cinco días, con
resolución en tres semanas, en los sobrevivientes
Diagnóstico
 Prueba rápida:
◦ Adición de ditionito de sodio a una muestra de orina alcalinizada
◦ Reducción del PQ a un radical que pigmenta la orina a color azul, cuando hay [1 mg/L]
◦ Indicador de mal pronóstico, mientras más oscura sea la coloración resultante
Ingale PW et al. Int J Res Med Sci. 2015; 3(1): 310-311
Diagnóstico
 Cuantificación del paraquat en sangre:
◦ De utilidad tanto en diagnóstico como en pronóstico
◦ Amplia disponibilidad de nomogramas y fórmulas, que buscan predecir el pronóstico en
diferentes momentos de la intoxicación (entre 4 y 200 h post contacto)
◦ La interpretación de los niveles debe hacerse a la luz del tiempo post-contacto
 SIPP (Severity Index of Paraquat Poisoning):
◦ Producto entre la concentración de PQ en sangre (en mg/L) y el tiempo post-ingesta (h)
◦ SIPP menor de 10, se relaciona con sobrevida, entre 10 y 50 con muerte por fibrosis pulmonar
y de más de 50 con muerte por falla orgánica múltiple
Diagnóstico
 Otras pruebas de utilidad:
◦ Hemoleucograma, gases arteriales, electrolitos, función renal, función hepática
◦ La elevación de los niveles de creatinina puede relacionarse con pobre pronóstico
◦ Incrementos de menos de 0,03 mg/dL/h, en las primeras 5 horas predicen sobrevida, y de
más de 0,05 mg/dL/h en las primeras 12 horas predicen mortalidad (S: 100%; E: 91; LR+ 11)
 Debido a la variabilidad en los reportes de la evolución de los pacientes según
la dosis de PQ y los tiempos de evolución, surge la necesidad de indicadores
pronósticos de buen desempeño
 Los indicadores pronósticos ayudan a los médicos a valorar la severidad del
cuadro y a definir propuestas terapéuticas
 Al no existir buenas herramientas, el pronóstico se establece según la evolución
clínica, y teniendo en cuenta la lentitud de la progresión del cuadro, pueden
perderse momentos valiosos en la terapéutica de los intoxicados
Xu et al. Pediatric Emerg Care 2015 Feb ; 31(2): 117-21
 Estudio prospectivo con un n= 143, que buscaba establecer el pronóstico de los
pacientes intoxicados con PQ, según el APACHE II, el SIPP y la concentración de
lactato en sangre, así como para establecer sus mejores puntos de corte
 Se valoraron los parámetros al ingreso y se le hizo un seguimiento a los
sobrevivientes, en los primeros 7 días post contacto
 Teniendo como desenlace la mortalidad, respectivamente para lactato, SIPP y
APACHE II, encontraron…:
◦
◦
◦
◦
AUC de 0.916, 0.847 y 0.789
Sensibilidad de 0.87, 0.95 y 0.78
Especificidad de 0.91, 0.50 y 0.91
Precisión de 0.89, 0.64 y 0.84
 Tres buenas herramientas para predecir el pronóstico, teniendo mejor
desempeño el lactato, lo cual podría relacionarse con la indicación de anoxia
tisular, que refleja la severidad del compromiso del paciente
Tratamiento
 Dirigido usualmente a procesos fisiopatológicos secundarios (inflamación)
 Combinación de estrategias de descontaminación, de remoción extra corpórea,
y de terapias de inmunomodulación y antioxidantes
 Descontaminación GI:
◦ Lavado gástrico: podría hacerse durante la primera hora, pero no ha mostrado beneficios
◦ Carbón activado y tierra de Fuller: adsorben el paraquat de forma similar; deben ser
administrados lo mas pronto posible; mejor disponibilidac para el carbón y puede darse en
dosis de 1 g/kg (carbón), en dosis repetidas c/6 horas, por 24 h
Tratamiento
 Remoción extracorpórea:
◦
◦
◦
◦
Estudios con hemoperfusión, plasmaféresis, hemodiálisis y hemodiafiltración
La hemoperfusión es la que mejor se asemeja a la depuración orgánica del paraquat
Es más efectiva cuando se inicia durante la primera hora post-contacto
A nivel experimental reduce la mortalidad en modelos caninos, cuando se realiza en la
primera hora post-contacto; en otros modelos no ha demostrado reducción en mortalidad
◦ Publicaciones recientes sugieren beneficios, pero aún falta evidencia
Tratamiento - Inmunosupresión
 La inflamación constituye una respuesta temprana a la intoxicación con PQ (1)
 La evidencia de la efectividad y de la seguridad de la inmunosupresión es
limitada (pocos estudios aleatorizados y no aleatorizados) (1)
 Estrategia mejor estudiada: pulsos de glucocorticoides y de ciclofosfamida (2)
◦ Ciclofosfamida 15 mg/kg/día por dos días + MetilPDN 1 g/día por tres días
◦ Continúa con dexametasona 20 mg/día hasta que la PaO2 sea mayor de 80 mmHg
◦ Se repiten los pulsos si la PaO2 es menor de 60 mmHg (pero sólo un día de ciclofosfamida)
(1) He et al. International Immunopharmacology 2015; 27: 1-7
(2) Lian et al. Crit Care Med 2006; 34 (2): 368-73
 El MA de los estudios sugiere que el uso de la terapia inmunosupresiva en
pulsos, reduce la mortalidad en pacientes con intoxicación con PQ, moderada a
fulminante (RR= 0.71 IC95% 0.59 – 0.86)
 En el análisis de subgrupos (según la severidad), en el grupo de intoxicación
moderada a severa hubo menos mortalidad (RR= 0.45 IC95% 0.28 – 0.75), pero
con una heterogeneidad importante (I2=61%)
He et al. International Immunopharmacology 2015; 27: 1-7
 El MA de los estudios no encontró diferencias significativas en la incidencia de
IRA entre los grupos de tratamiento (RR= 0.83 IC95% 0.61 – 1.14)
 Tampoco encontró diferencias significativas en la incidencia de hipoxia entre los
grupos de tratamiento (RR= 0.71 IC95% 0.49 – 1.05)
 En el análisis de la seguridad, en el grupo de inmunosupresión hubo más
leucopenia (36.9% vs 2.6%; RR= 9.12 IC95% 3.65 – 22.81).
Li LR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 7;8:CD008084
Tratamiento - Antioxidantes
 Vitamina E:
◦ Estudios en ratas muestran que el α tocoferol, modifica la lesión pulmonar por paraquat
◦ Potenciales mecanismos: estabilización de los ácidos grasos poliinsaturados, reducción de los
radicales libres, de oxígeno e inhibición del NF-κβ
◦ Dosis estudiadas de 200 a 4000 mg/día en seres humanos (estudios pequeños no
concluyentes); dosis sugeridas en libros de texto: 300 mg c/12 horas
 Vitamina C:
◦ En estudios con ratas pretratadas, el ácido ascórbico reduce los radicales libres generados por
el paraquat, pero administrado post-intoxicación, empeora el estrés oxidativo
◦ Dosis sugeridas en libros de texto, para seres humanos: 25 mg/kg/día (o 3 g/día), por 7 días
Tratamiento - Antioxidantes
 N-acetilcisteína:
◦ Aporta cisteína que es esencial para la síntesis del glutatión; estudios en tejidos pulmonares
humanos muestran reducción de la apoptosis por PQ
◦ Dosis sugeridas en libros de texto: 150 mg/kg IV durante 3h y se continúa con una infusión de
500 mg/kg/día
 Deferoxamina:
◦ Teóricamente previene las toxicidad del paraquat al reducir la intensidad de la reacción de
Fenton, pero no ha demostrado utilidad en estudios animales y no hay estudios en humanos
 Ácido salicílico (salicilato sódico y acetilsalicilato de lisina):
◦ Reduce el estrés oxidativo y la activación del NF-κβ
◦ Beneficios en ratas en dosis de 200 mg/kg, en post-contacto temprano
Conclusiones
 La intoxicación con Paraquat es de suma importancia médica por la morbimortalidad que genera, aún en dosis pequeñas
 El personal médico y de enfermería debe considerar a TODOS los intoxicados
con paraquat, como pacientes gravemente intoxicados
 Las medidas de descontaminación deben realizarse lo más pronto posible,
independientemente de la ruta de ingreso
 Es necesario realizar un buen diagnóstico, utilizando las herramientas paraclínicas que puedan ayudar a establecer el pronóstico
 Según ello llevar a cabo las medidas terapéuticas que sean necesarias, y no
dudar en la combinación de las estrategias terapéuticas descritas
Intoxicación con Paraquat
J OS É J U LIÁN A R I STIZÁBAL H ERNÁNDEZ
M D TOX I CO LO G Í A C L Í N I C A – E P I D E M I O LO G Í A C L Í N I C A
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