Evaluación de dos regímenes de cloroquina

Transcripción

Minerva Revista en línea CIC-UES Enero-Diciembre 2012 Vol. 3
16
Evaluación de dos regímenes de cloroquina-primaquina en el control
de Plasmodium vivax en El Salvador, Centro América.
Rafael A. Cedillos, (1)*, Ángel Guerra Sandoval (2), Dyna Angélica de Navarro (2)
1. Consejo de Investigaciones Científicas, Universidad de El Salvador (CIC-UES), El
Salvador, 2.Departamento de Control de Vectores, Ministerio de Salud (MINSAL), El
Salvador, Centro América.
Resumen
Objetivo. Evaluar comparativamente a nivel de campo, la efectividad terapéutica de dos
regímenes de 3 y 5 días de tratamiento con cloroquina-primaquina en el control de Plasmodiun
vivax en El Salvador.
Método. Estudio transversal y descriptivo realizado en 1995 en 10 localidades del Cantón
Cara Sucia, departamento de Ahuachapán, área endémica de P. vivax en el país. Un grupo de
134 individuos infectados (grupo control) recibió tratamiento por 3 días de 1 500 mg de
cloroquina base (dosis total adulto), asociada con 75 mg de primaquina base (dosis total
adulto). Otro grupo de 137 pacientes recibió el tratamiento ofertado rutinariamente por el
programa de control de la malaria, por 5 días de 1 500 mg de cloroquina base (dosis total
adulto), asociada con 150 mg de primaquina base (dosis total adulto). Todos los casos se
examinaron por impronta de sangre (gota gruesa), antes del tratamiento y cada 6-8 semanas
postratamiento por un período promedio de 33 semanas.
Resultados. De 134 individuos tratados por 3 días con clorquina-primaquina, 16 (11,9%)
presentaron infecciones de P. vivax en el período de 33 semanas de seguimiento. En el grupo
de 5 días, 9 (6,6%) de 137 individuos tratados regresaron con infección por P.vivax después del
tratamiento. La diferencia no fue estadísticamente significativa.
Conclusiones. Los resultados indicaron que el régimen de 3 días de cloroquina - primaquina
,puede ser utilizado a nivel de búsqueda activa y pasiva en El Salvador, en vez del régimen de 5
días, lo cual significaría la reducción de la dosis total de primaquina y los costos operativos del
programa de vigilancia y control. Sin embargo, tomando en cuenta la reducción sostenida de
la morbilidad de la enfermedad en el país - 0.35 por 100 000 habitantes en el 2010 - se
discute la necesidad de instituir el tratamiento curativo clásico de la malaria por P. vivax, que
usa 1 500 mg de cloroquina en 3 días más 15 mg de primaquina por día durante 14 días para
evitar las recaídas y el riesgo de la reintroducción de la malaria endémica.
Palabras clave: malaria - Plasmodium vivax - tratamiento - cloroquina-primaquina - El Salvador, Centro
América.
_____________________________________________________________________
*autor:correo elecrónico
[email protected]
17
Introducción
La malaria en El Salvador era en 1975 una enfermedad estacional por naturaleza, cuya
elevada transmisión estaba asociada con la estación lluviosa de mayo a septiembre, período en
el que predomina el vector Anopheles albimanus. Las recaídas de Plasmodium vivax han sido
un factor significativo de la incidencia continua durante la estación de baja transmisión
(octubre a abril), lo que contribuye al reinicio de la transmisión al aumentar la población del
vector en la estación lluviosa (1).
El Programa de Control de la Malaria en El Salvador adoptó a nivel nacional a partir de
1980, un régimen de tratamiento combinado de cloroquina base (1 500 mg dosis total adulto)
y primaquina base (150 mg dosis total adulto), distribuido en 5 días y administrado a nivel de
búsqueda pasiva (Colaboradores Voluntarios) y búsqueda activa (personal de los servicios de
salud). El uso de esta medida terapéutica, combinada con otras medidas de control a partir de
1980, ha logrado reducir la transmisión de la malaria en forma gradual y continua de 95,835
casos en 1980 (IPA 20*) a 2,800 casos (IPA 0.51) en 1994, año en que se realizó el presente
estudio. El número de casos de Plasmodium falciparum se redujo de 15 752 casos anuales a 5
casos en el mismo período (2).
La decisión del programa de malaria en El Salvador de introducir el régimen de cloroquinaprimaquina de 5 días, se basó en los resultados de varios estudios realizados en 1972-1974 en
el Valle de Zapotitán del país.. El primer estudio mostró reducción significativa de casos de
P.vivax en el grupo de pacientes que tomó la dosis única de 600 mg de amodiaquina
(“tratamiento supresivo”), más la dosis de 15 mg de primaquina (dosis adulto) por día durante
5 días, en comparación con el grupo control que recibió únicamente amodiaquina. El segundo
estudio comparativo de 600 mg de amodiaquina más triple dosis única de primaquina de 45
mg (dosis adulto) produjo resultados similares (3).
En 1954 varios problemas prácticos se discutían en el país, asociados al uso del régimen
combinado de 5 días; entre ellos, el uso de la dosis elevada de primaquina (150 mg en 5 días)
que podría ocasionar efectos secundarios; la interrupción del tratamiento por los pacientes al
mejorar los síntomas de la enfermedad y los costos elevados del programa.
Por tal razón, se consideró importante investigar, a nivel de campo y como parte del sistema
de vigilancia de la malaria, la efectividad de un régimen abreviado de 3 días de duración en la
transmisión de P.vivax, en comparación con el régimen de 5 días utilizado desde 1980 por el
programa de control de la malaria.
Materiales y métodos
Área de estudio. El trabajo se realizó de mayo 1994 a octubre 1995 en 10 localidades del
Cantón Cara Sucia, Departamento de Ahuachapán, El Salvador, Centro América. El área de
estudio, ubicada a 30 metros sobre el nivel del mar, tenía 250 viviendas, 1 200 habitantes, y
reportaba una incidencia anual de 700 a 800 casos de P. vivax, con transmisión elevada en la
estación lluviosa
_____________________________________________________________________________
*IPA (Índice Parasitario Anual): número de casos de malaria confirmados entre la población en riesgo, por mil.
Las actividades antimaláricas en el área incluían el rociado domiciliar de insecticida de
acción residual (propoxur) en ciclos trimestrales, uso de larvicidas (Abate R®), drenaje manual
18
de criaderos, uso de mosquiteros, registro semanal de casos en el Sistema de Información de
la malaria, y tratamiento rutinario de casos febriles por 5 días con cloroquina-primaquina
distribuido por los Colaboradores Voluntarios y los servicios médicos del área.
Detección de casos. Los casos de P. vivax fueron localizados por los Colaboradores
Voluntarios (Búsqueda pasiva) y el personal de campo contratado especialmente para el
desarrollo del proyecto, integrado por un supervisor y 4 encuestadores (Búsqueda activa). Los
casos detectados se asignaron al estudio sobre una base alternativa: los números impares
recibieron el tratamiento de cloroquina-primaquina por 3 días y los números pares recibieron
cloroquina-primaquina por 5 días. A todos los febriles se les tomó una impronta de sangre
antes de la primera dosis de tratamiento, la cual fue coloreada con Giemsa y examinada en las
siguientes 12 a 18 horas.
A los casos positivos postratamiento de P. vivax se les denominó “regresos positivos” o
“recurrencias parasitarias”, por la dificultad técnica de diferenciar las recaídas de las
reinfecciones; y “parasitemias”, específicamente a la frecuencia de las infecciones detectadas
en los casos positivos pos tratamiento.
El estudio fue realizado siguiendo las regulaciones del Ministerio de Salud del país para
estudios en humanos. Se obtuvo el consentimiento escrito de los participantes y, en caso de
menores de edad, el de uno de sus padres. Todos los pacientes positivos en control recibieron
el correspondiente esquema de tratamiento asignado.
Estudio de laboratorio. Las muestras de sangre fueron obtenidas por punción digital con
lanceta estéril antes del tratamiento, y cada 6 a 8 semanas después del tratamiento. Las gotas
gruesas de sangre para el diagnóstico parasitológico se colorearon con Giemsa y se
examinaron microscópicamente en el laboratorio de campo. El examen de sangre se realizó el
mismo día o en la mañana siguiente de la toma de la muestra. Por lo menos 100 campos
microscópicos fueron examinados antes de anotar los resultados negativos. El 10% de las
muestras negativas y el 100% de positivas fueron examinadas para controlar la calidad en el
Laboratorio Central del MINSAL.
Esquemas de tratamiento. Régimen de 3 días de tratamiento: 134 individuos recibieron el
tratamiento por 3 días de 1 500 mg de cloroquina base (dosis total adulto), asociada con 75 mg
de primaquina base dosis total adulto (cuadro 1).
____________________________________________________________________
*El uso de nombres comerciales es con fines informativos únicamente.
19
Cuadro 1. Dosis combinada de cloroquina - primaquina administrada por 3 días a 134 individuos con
infección por Plasmodium vivax, El Salvador, Centro América 1995.
_______________________________________________________________________
Edad
Peso
Días de tratamiento (mg)
Años
kg
Antimaláricos
1
2
3
Total
_______________________________________________________________________
1 -3
12.0
Cloroquina
150
75
75
300
Primaquina
5
5
15
25
3 -7
18.0
Cloroquina
Primaquina
150
10
150
10
150
10
450
30
7 - 12
25.0
Cloroquina
Primaquina
300
15
150
15
150
15
600
45
12 – 15
38.0
Cloroquina
Primaquina
450
30
300
25
300
15
1 050
60
15 +
60.0
Cloroquina
600
450
450
1 500
Primaquina
45
15
15
75
______________________________________________________________________
Régimen de 5 días de tratamiento: 137 individuos recibieron el tratamiento de cloroquina
base por 5 días de 1 500 mg (dosis total adulto), asociada con 150 mg de primaquina base
dosis total adulto (cuadro 2).
Cuadro 2. Dosis combinada de cloroquina - primaquina administrada por 5 días a 137 individuos con infección
por Plasmodium vivax, El Salvador, Centro América, 1995.
_______________________________________________________________________
Edad Peso
Días de tratamiento (mg)
Años
kg
Antimaláricos
1
2
3
4
5
Total
______________________________________________________________________
1 - 3 12.0
Cloroquina
75
75
75
37.5 37.5
300
Primaquina
7.5 7.5 3.75 3.75 3.75
30
3 - 7
18.0
Cloroquina
Primaquina
150
15
75
7.5
75
7.5
7 - 12
25.0
Cloroquina
Primaquina
150
15
150 150
15 15
12 - 15
38.0
Cloroquina
Primaquina
300
30
300 150
30 15
15 +
60.0
75
7.5
75
7.5
450
45
150
15
150
15
750
75
150
15
150
15
1 050
105
Cloroquina
450 300 300
300 10
1 500
Primaquina
45
30 30
30
15
150
______________________________________________________________________
Los medicamentos administrados fueron cloroquina (Cloralen R®), en tabletas de 150 mg
de cloroquina base y 15 mg de primaquina base. Las dosis de cloroquina-primaquina fueron
administradas personalmente por los Colaboradores Voluntarios y por el personal de campo
del proyecto. En los fines de semana, una o dos dosis fueron entregadas a los pacientes o a
una persona responsable de la familia para no interrumpir el tratamiento.
_______________________________________________________________________
*Laboratorio Pharmedic, El Salvador. El uso de nombres comerciales es con fines informativos únicamente.
Las dosis de ambos medicamentos se ajustaron a la edad y peso corporal de los pacientes. Los
niños de 1 a 3 años recibieron en total 25 mg de primaquina en el régimen de 3 días y 30 mg
20
en el régimen de 5 días. Se excluyeron del estudio los niños menores de un año y las
embarazadas, que recibieron sólo cloroquina. A cada paciente se le tomó una impronta de
sangre antes del tratamiento, durante los episodios febriles, y rutinariamente cada 6-8
semanas durante el período de seguimiento de 33 semanas.
Resultados
Efectividad de los tratamientos. Los resultados comparativos de los regímenes de 3 y 5 días
con cloroquina-primaquina se presentan en el cuadro 3 y la figura 1. La tabulación de casos se
basó en la observación de cada grupo por un período promedio de 33 semanas, para
determinar los casos positivos y parasitemias por P. vivax ocurridas después del tratamiento
respectivo.
En el grupo de 3 días, 16 (11.9%) de 134 individuos regresaron infectados por P. vivax
después del tratamiento; en cambio en el grupo de 5 días, 9 (6.6%) de 137 individuos
regresaron infectados en ese período. Esta diferencia de regresos positivos postratamiento no
fue significativa (p > .05). Así mismo, en el grupo de 3 días hubo 18 parasitemias; es decir, 1.2
parasitemias por paciente positivo. En el grupo de 5 días el número de parasitemias fue de 9;
es decir 1.0 parasitemia por paciente positivo.
En ambos grupos (figura 1), se observó un número menor de casos positivos
postratamiento en las primeras 12 semanas de observación (época seca); en cambio, el
número de regresos positivos se duplicó en ambos grupos entre las 13 y 33 semanas de
postratatamiento (época lluviosa).
Aún cuando el promedio de casos positivos pos-tratamiento fue mas elevado en el grupo de
3 días en los menores de 15 años de edad (11 casos positivos de 48 tratados), en comparación
con el grupo de 5 días (5 positivos de 37 tratados), su diferencia tampoco fue significativa.
Frecuencia de reacciones secundarias. Náuseas y vómitos fueron los síntomas secundarios
reportados en 16 (11.9%) y en 18 (13.1%) de los pacientes tratados por 3 y 5 días,
respectivamente. Dos pacientes presentaron urticaria, uno en cada grupo, que cedió al
tratamiento con antihistamínicos. Las náuseas y vómitos se asociaron con la ingestión de los
medicamentos en ayunas, y se presentaron usualmente después de la primera o segunda dosis
de tratamiento, pero no hubo necesidad de interrumpir los tratamientos. No se observó
cianosis en uñas y labios, ni orina oscura en los pacientes tratados.
21
Cuadro 3. Efectividad de dos regímenes de tratamiento combinado de cloroquinaprimaquina por 3 y 5 días en el control de Plasmodiun vivax en el Cantón Cara Sucia,
departamento de Ahuachapán, El Salvador, 1995.
______________________________________________________________________________________
Regímenes
tratamiento
Número de Observación
Paciente con
Numero de
pacientes paciente/meses
recurrencias
parasitemias
tratados
No. %
No. Por paciente
__________________________________________________________________________
Cloquina-primaquina
134
1072
16 11.9
18
1.2
( 3 días )
Cloroquina -primaquina
( 5 días )
137
1096
9
6.6
9
1.0
_______________________________________________________________________________________
Figura 1. Número de casos y parasitemias de Plsmodium vivax acumulados después del
tratmiento con cloroquina-primaquina por 3 y 5 días, Cantón Cara Sucia, departamento de
Ahyachapán, El Salvdor, 1995.
22
Discusión
Nuestro estudio fue diseñado para evaluar comparativamente a nivel de campo,
el
impacto del tratamiento de 3 y 5 días de cloroquina-primaquina en las infecciones por P. vivax
en El Salvador. Los resultados muestran que el régimen de 3 días de tratamiento con
cloroquina - primaquina base, fue igualmente efectivo que el régimen de 5 días (p>.05).
En ambos estudios se observó que el número de regresos positivos por P. vivax fue menor
en las primeras 12 semanas de observación, período que correspondía con la estación seca;
en cambio, el número de regresos positivos se duplicó en ambos grupos entre las semanas 13
y 33 de postratamiento, en coincidencia con la época lluviosa de mayor transmisión de la
enfermedad en el país.
No se presentó cianosis (metahemoglobinemia) y hemólisis intravascular aguda en nuestro
estudio, que son las principales reacciones tóxicas relacionadas con la primaquina usada en
dosis terapéuticas o dosis más elevadas (4). Náuseas y vómitos, y a veces urticaria, fueron los
síntomas secundarios reportados en 11% y 13% de los pacientes tratados por 3 y 5 días,
respectivamente. Las náusea y los vómitos se asociaron con la ingestión del medicamento en
ayunas, pero no hubo necesidad de interrumpir el tratamiento.
Por otra parte, los resultados de nuestro estudio son similares a los resultados del estudio
realizado en El Salvador en 1972-74 (3), aunque en ese período se utilizó dosis única de
amodiaquina de 600 mg, más primaquina 15mg por día por 5 días; y en otro estudio con dosis
única de cloroquina (600 mg) más triple dosis única de 45 mg de primaquina, con resultados
comparables.
La primaquina ha sido la droga de elección para el tratamiento curativo de la malaria por su
acción sobre las formas exoeritrocíticas primarias de P. vivax y P. falciparum,
en la formas
exoeritrocíticas latentes de P. vivax y P. ovale y su efecto gametocida contra P. falciparum. Si
bien el efecto curativo en dosis de 15 mg por día por 14 días es aceptado, su uso en el control
y vigilancia de la malaria fue poco práctico desde el punto de vista operacional en áreas de
elevada transmisión de la enfermedad por el rechazo de la población.
El efecto de la primaquina en las infecciones por P. vivax ya había sido señalado a mediados
del siglo pasado en India y México, con sugerencias de una posible “acción curativa”. Singh et
al. (5) en 1954, no reportó recaídas en 50 pacientes infectados por P. vivax y tratados con 15
mg de primaquina por 5 días. Basavaraj (6) reportó en 1960, 5.75% de casos positivos
después de tratados con 15 mg de primaquina base por día por 5 días, en comparación con
40.0% de recaídas en casos positivos reportados en el grupo que recibió sólo 600mg de
amodiaquina. Asimismo, Mendoza (7) en 1965 en México, reportó un porcentaje de “cura” de
79.4% de pacientes que recibieron primaquina por 5 días, en comparación al porcentaje de
“cura” de 89.8% de los que recibieron la misma dosis de primaquina por 14 días. Sin embargo,
recientemente Contacos et al. (8) reportó en 1973 el cien por ciento de fracaso de curación
en cinco pacientes voluntarios no inmunes infectados en Estados Unidos con la cepa P. vivax
West Pakistán tratados con 1 500 mg de cloroquina base, seguido de 15 mg de primaquina por
5 días. Los autores confirmaron además, la acción curativa de primaquina en 14 días de
tratamiento.
La acción profiláctica de la primaquina fue reportada por Arnold et al. en 1954 (9) en
infecciones experimentales con la cepa Chesson de P. vivax; y por Powel et al. (10) en 1967 en
23
infecciones experimentales por P. falciparum. Puri & Dutta (11) también demostraron que la
acción profiláctica de la primaquina era específica sobre las formas preeritrocíticas de
Plasmodium cinomolgi B, en las 24-48 horas después de la inoculación experimental de
esporozoítos en chimpancés. En 1995, Baird et al. (12) reportaron que una dosis única de 30
mg de primaquina base, tomada en días alternos por 16-19 semanas, tuvo mayor efectividad
profiláctica que una dosis única de 300 mg de cloroquina por semana por 16-19 semanas en el
área endémica de Irian, Jaya, Indonesia. Así, de 45 individuos que recibieron primaquina, sólo
4 se infectaron por P. falciparum y 1 por P.vivax; en cambio, de 54 individuos que recibieron
solo cloroquina, 18 se infectaron por P. falciparum y 12 por P. vivax. La diferencia de los
resultados fue estadísticamente significativa; es decir, el riego de sufrir una infección por P.
falciparum o P. vivax fue cinco veces mayor en los pacientes que tomaron cloroquina que en
los que tomaron primaquina.
Los estudios realizados en El Salvador muestran, que la primaquina usada en dosis no
curativa en el campo en combinación con cloroquina, redujo la frecuencia de las infecciones
por P. vivax, posiblemente por su acción combinada de profilaxis causal y esquizonticida
tisular. Sin embargo, esta acción no puede interpretarse con certeza debido al
desconocimiento del estado inmune de los individuos en el área endémica, el tiempo de
evolución temprana o tardía de la fase exoeritrocítica y la imposibilidad, al momento, de
diferenciar las infecciones de las recaídas. Por otra parte, se sabe que las cepas de P. vivax en
Centro América se caracterizan por períodos largos de latencia, usualmente mayor de 5 meses
entre el ataque primario y la primera recaída, con recaídas subsecuentes más frecuentes y a
intervalos regulares hasta por 3 años. (13).
Este patrón de recaídas contribuye
indudablemente en El Salvador a mantener la transmisión de la malaria.
El Salvador ha sido el único país de Centro América que ha mantenido controlada la
transmisión de la malaria desde 1980, cuando el Programa de Control de la Malaria introdujo a
nivel nacional el tratamiento combinado de cloquina base (1 500 mg dosis total adulto) y
primaquina base (150 mg dosis total adulto), distribuido en 5 días y administrado a nivel de
búsqueda pasiva (Colaboradores voluntarios – existían 2 000 en el país -- y búsqueda activa. El
uso de esta medida terapéutica, combinada con otras acciones de control: diagnóstico
temprano de la infección, rociado selectivo de insecticidas de acción residual o derivados
piretroides sintéticos, larvicidas, drenaje de criaderos, construcción de obra física y uso de
mosquiteros) logró reducir la transmisión de la malaria (P. vivax y P. falciparum) en forma
gradual y continua, como puede observarse en la figura 2. Así, el número de casos de
paludismo disminuyó de 95 835 en 1080 (IPA 20*) a 2 803 casos (IPA 0.51) en 1994. El número
de casos de P. falciparum se redujo de 15 752 a 5 casos en el mismo período (2).
24
En el año 2010, el país reportó 23 casos de P. vivax - 7 casos introducidos y 16
autóctonos - razón por la cual las autoridades de salud discuten una nueva estrategia para
mantener el impacto del programa. Los resultados de nuestro estudio sugieren que el
programa de la malaria actualmente debe utilizar el tratamiento curativo de la malaria
recomendado por la OMS: 1 500 mg de cloroquina en 3 días seguido de 15 mg de primaquina
por día por 14 días, para asegurar la ausencia de gametocitos del parásito, que aparecen en
las recaídas de pacientes tratados por 5 días con cloroquina-primaquina, por no ser este un
tratamiento curativo. Es decir, el Programa de Control de la Malaria en El Salvador debe
asegurar que todo paciente infectado P. vivax reciba el tratamiento curativo clásico
recomendado por la OMS, para evitar recaídas y el riesgo de la reintroducción de la malaria
endémica en el país.
Agradecimientos.
Esta investigación fue financiada por la OPS/OMS/FINIDA/El
Salvador/Fondos Programados en 1993-94. Los autores agradecen la colaboración de los
trabajadores de campo del Programa de Control de la Malaria ubicados en Cara Sucia,
departamento de Ahuachapán, El Salvador durante el desarrollo de la investigación de campo.
Referencias
1. Mason J. Pattens of Plasmodium vivax recurrences in a higher incidence coastal area
of El Salvador, C.A. Am J Trop Med Hyg 1975: 24: 581-585.
2. Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social. “Consulta Técnica al Programa de
Control de la Malaria en El Salvador, 20-24 de julio de 1992”. Grupo de Expertos de la
Organización Panamericana de la Salud (OPS/OMS), Agencia para el Desarrollo
Internacional de los Estados Unidos (USAID) y Centros de Control de Enfermedades de
Atlanta (CDC), 1992.
3. Cedillos RA, Warren McW, Jeffery GM. Field evaluation of primaquine in the control of
Plasmodium vivax. Am J Trop Med Hyg 1978; 27(3): 466-472.
4. Fletcher JC, Evans-Price DA, Gules HM, et al. Studies on the pharmacokinetics of
primaquine. Bull World Health Org 1981; 59: 407-412.
5. Singh J, Ray AP, Misra BG, Nair CP. Antirelapse treatment with primaquina and
pyremethamine. Indian J. Malariol 1954; 8: 127-136.
6. Basbaraj HR. Observations on the treatment of 678 malaria cases with primaquine in
an area free from malaria transmission in Mysore State, India. Indian J Malariol. 14:
269-281.
7. Mendoza G. Comparative study of two regimens of radical treatment of P. vivax
malaria in México. Unpublished document 1965; WHO/Mal/527.65.
8. Contacos PG, Coatney GR, Collins WE, Brush PE, Jeter MH. Five days primaquine
therapy. An evaluation of radical cure activity against vivax malaria infection. Am J
Trop Med Hyg 1974; 22: 693-695.
9. Arnold JA, Alving AS, Hockward RS, Clayman CH, Dern RJ, Beutler E, Jeffery GM. The
effect of continuos and intermittent primaquina therapy on the relapse rate of
Chesson strain vivax malaria. J Lab Clin Med. 1954; 44: 429-438.
10. Powell RD, Brewer GJ. The effects of pyrimethamine, chloroguanide, and primaquine
against exoerytrocytic forms of a strain of chloroquine-resistant Plasmodium
falciparum from Thailand. Am J Trop Med Hyg 1967; 16: 693-398.
25
11. Puri SK, Dutta GP. Differential sensitivity of the pre-erytrocytic satages of Plasmodium
cynomolgi B to the prophylactic action of primaquine. Trp Med Parasitol 1992; 43: 7071.
12. Baird JK, Fryauff Dj, Basri H, Bangs MJ, et al. Primaquine for prophylaxis against
malaria among noninmune transmigrants in Irian, Jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg
1995; 52 (6): 479-484.
13. Contacos PG, Collins WE, Jeffery GM, Krotosky WA, Howard WA. Studies on the
characterization of Plasmodium vivax strains from Central America. Am J Trop Med
Hyg 1972; 21 (5): 707-712.

Evaluación de dos regímenes de cloroquina

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