Revista_Medica_agost.. - Sociedad Médica de Santiago

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Revista_Medica_agost.. - Sociedad Médica de Santiago
140 Años de Publicación Continua
AÑO (VOL) 140
Nº 8
AGOSTO 2012
ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN
• Relación colesterol total a HDL y colesterol no HDL: los mejores indicadores lipídicos de aumento
de grosor de la íntima media carotidea.
• Índice clínico de gravedad en pancreatitis aguda: BISAP (“Bedside Index for Severity in Acute
Pancreatitis”). Dos años de experiencia en el Hospital Clínico Universidad de Chile.
• Etiología viral en la neumonía del adulto adquirida en la comunidad en un hospital del sur de Chile.
• Resultados del trasplante renal en portadores de riñones poliquísticos.
• El aborto eugenésico podría explicar la menor mortalidad infantil existente en Cuba comparada
con la de Chile.
• Propiedades psicométricas y utilidad diagnóstica del Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised
(ACE-R) en una muestra de ancianos chilenos.
• Valores de referencia del test de marcha de seis minutos en niños sanos.
• Reactividad a tuberculina en trabajadores de la salud de un centro de referencia de tuberculosis.
• Modelo de regresión logística binaria para el diagnóstico morfológico de lesiones por virus del papiloma
humano (VPH) en la boca.
• Edad de menarquia y ascendencia indígena. Un estudio poblacional en Chile.
CASOS CLÍNICOS
• Insuficiencia renal aguda secundaria como manifestación inicial de favismo en un adulto mayor.
• “Systolic anterior motion” (SAM): una causa infrecuente de hipotensión severa en
el perioperatorio de cirugía no cardiaca
• Síndrome de Good y aplasia pura de la serie roja, reporte de un caso y revisión de la literatura.
ARTÍCULO DE REVISIÓN
• Rememorando la contribución de Goldstein y Brown al estudio del metabolismo del colesterol:
a un cuarto de siglo del Premio Nobel de Medicina.
ARTÍCULO ESPECIAL
• Terapias perioperatorias en el cáncer de vesícula biliar resecable: conclusiones del Consenso
Latinoamericano de Manejo del Cáncer de Vesícula Biliar.
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA
• El primer paso: la pregunta clínica.
• La suspensión de inhibidores de la bomba de protones induciría síntomas de reflujo.
ÉTICA MÉDICA
• Neuroética: reflexiones sobre los principios latentes de la moral en medicina.
Rev Med Chile 140 (8), 2012: 963-1094, RMCHAW ISSN 0034-9887
140 Años de Publicación Continua
YEAR (VOL) 140
N8
AUGUST 2012
RESEARCH ARTICLES
• Total/HDL cholesterol ratio and non HDL cholesterol as predictors for increased intima media thickness.
• Bedside index for severity in acute pancreatitis (BISAP) score as predictor of clinical outcome in acute
pancreatitis. Retrospective review of 128 patients.
• Viral etiology of community acquired pneumonia among adults admitted to a general hospital.
• Outcome of renal transplantation in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.
• Eugenic abortion could explain the lower infant mortality in Cuba compared to that in Chile.
• Psychometric properties and diagnostic usefulness of the Addenbrooke’s Cognitive Examination-revised
in a Chilean elderly sample.
• Reference values for the 6-minutes walking test in healthy Chilean children.
• Positive tuberculin test and risk of infection by Mycobacterium tuberculosis in a tuberculosis clinic
settled in an upright building, in Minas Gerais, Brazil.
• Usefulness of Toki’s morphological criteria for the diagnosis of oral lesions caused by human
papillomavirus.
• Age at menarche and indigenous ancestry. A population study in Chile.
CASE REPORTS
• Favism presenting as an acute renal failure. Report of one case.
• Systolic anterior motion. A report of two cases.
• Association of Good syndrome with pure red cell aplasia. Report of one case.
REVIEW ARTICLE
• The contribution of Goldstein and Brown to the study of cholesterol metabolism.
SPECIAL ARTICLE
• Radio and chemotherapy in gallbladder cancer. A Latin American Consensus.
EVIDENCE BASED MEDICINE
• First step: the clinical question.
• Critically appraised article.
MEDICAL ETHICS
• Neuroethics: reflections on the latent principles of morals in medicine.
Rev Med Chile 140 (8), 2012: 963-1094, RMCHAW ISSN 0034-9887
Revista
MÉDICA
de Chile
140 AÑOS DE PUBLICACIÓN CONTINUA
AÑO
(VOL)
140
-
Nº
8
-
AGOSTO
2012
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de sus Capítulos y Sociedades Afiliadas en Regiones
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CONTENIDO/contents
Artículos de Investigación / Research Articles
Relación colesterol total a HDL y colesterol no HDL: los mejores indicadores lipídicos de aumento de grosor
de la íntima media carotidea.
Total/HDL cholesterol ratio and non HDL cholesterol as predictors for increased intima media thickness.
Mónica Acevedo, Verónica Krämer, Rodrigo Tagle, Ramón Corbalán, Pilar Arnaíz, Ximena Berríos,
Carlos Navarrete ..........................................................................................................................................................
969
Índice clínico de gravedad en pancreatitis aguda: BISAP (“Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis”).
Dos años de experiencia en el Hospital Clínico Universidad de Chile.
Bedside index for severity in acute pancreatitis (BISAP) score as predictor of clinical outcome in acute
pancreatitis. Retrospective review of 128 patients.
Macarena Gompertz, Lara Fernández, Ivone Lara, Juan Pablo Miranda, Carla Mancilla, Zoltán Berger .................
977
Etiología viral en la neumonía del adulto adquirida en la comunidad en un hospital del sur de Chile.
Viral etiology of community acquired pneumonia among adults admitted to a general hospital.
M. Luisa Rioseco Z., Raúl Riquelme O., Mauricio Riquelme O., Carlos Inzunza P., Paola Oyarzún G.,
Yasna Agüero O., Marcela Ferrés G., Pablo Vial C., Rodrigo Fasce P., Antoni Torres M. ............................................
984
Resultados del trasplante renal en portadores de riñones poliquísticos.
Outcome of renal transplantation in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.
Jorge Vega, Daniel Lira, Simón Medel, Pablo Betancour, Helmuth Goecke, Alejandra Carrasco . ..............................
990
El aborto eugenésico podría explicar la menor mortalidad infantil existente en Cuba comparada con la de Chile.
Eugenic abortion could explain the lower infant mortality in Cuba compared to that in Chile.
Enrique Donoso S., Jorge A. Carvajal C.........................................................................................................................
999
Propiedades psicométricas y utilidad diagnóstica del Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R)
en una muestra de ancianos chilenos.
Psychometric properties and diagnostic usefulness of the Addenbrooke’s Cognitive Examination-revised in
a Chilean elderly sample.
Carlos Muñoz-Neira, Fernando Henríquez Ch., Josefina Ihnen J., Mauricio Sánchez C., Patricia Flores M.,
Andrea Slachevsky Ch. .................................................................................................................................................
1006
Valores de referencia del test de marcha de seis minutos en niños sanos.
Reference values for the 6-minutes walking test in healthy Chilean children.
Darwin Gatica, Homero Puppo, Gregory Villarroel, Iván San Martín, Rossana Lagos, Juan José Montecino,
Cristian Lara, Daniel Zenteno .....................................................................................................................................
1014
Positive tuberculin test and risk of infection by Mycobacterium tuberculosis in a tuberculosis clinic settled
in an upright building, in Minas Gerais, Brazil.
Reactividad a tuberculina en trabajadores de la salud de un centro de referencia de tuberculosis.
Silvana Spíndola de Miranda, Alice Campos de Oliveira, Aline Xavier Santos, Deborah Pereira Prado,
Cláudia Leão Soares, Rachel Santos Nery, Henrique Cunha Vieira, Wânia da Silva Carvalho .................................
1022
Modelo de regresión logística binaria para el diagnóstico morfológico de lesiones por virus del papiloma
humano (VPH) en la boca.
Usefulness of Toki’s morphological criteria for the diagnosis of oral lesions caused by human papillomavirus.
Josué R. Bermeo E., Blanca S. González L., Eva Ramón G., Hugo Mendieta Z. . ........................................................
1028
Edad de menarquia y ascendencia indígena. Un estudio poblacional en Chile.
Age at menarche and indigenous ancestry. A population study in Chile.
Ximena Ossa, Patricia Bustos, Sergio Muñoz, Hugo Amigo ........................................................................................
1035
Casos Clínicos / Case Reports
Insuficiencia renal aguda secundaria como manifestación inicial de favismo en un adulto mayor. Caso clínico.
Favism presenting as an acute renal failure. Report of one case.
Demetrio Torres C., Mauricio Chandía C. ..................................................................................................................
1043
967
CONTENIDO/contents
“Systolic anterior motion” (SAM): una causa infrecuente de hipotensión severa en el perioperatorio
de cirugía no cardiaca.
Systolic anterior motion. A report of two cases.
Mario Concha, Verónica Mertz K. ...............................................................................................................................
1046
Síndrome de Good y aplasia pura de la serie roja, reporte de un caso y revisión de la literatura.
Association of Good syndrome with pure red cell aplasia. Report of one case.
Camila Peña, Marvila Intriago, Pilar Muñoz, Ana María Gray, María Elena Cabrera .............................................
1050
Artículo de Revisión / Review Article
Rememorando la contribución de Goldstein y Brown al estudio del metabolismo del colesterol: a un cuarto
de siglo del Premio Nobel de Medicina.
The contribution of Goldstein and Brown to the study of cholesterol metabolism.
Víctor Cortés, Tatiana Vásquez, Antonio Arteaga, Flavio Nervi, Attilio Rigotti . ........................................................
1053
Artículo Especial / Special Article
Terapias perioperatorias en el cáncer de vesícula biliar resecable: conclusiones del Consenso Latinoamericano
de Manejo del Cáncer de Vesícula Biliar.
Radio and chemotherapy in gallbladder cancer. A Latin American Consensus
Pablo González M., Ramón Baeza, Bettina Müller, Jorge Gallardo, Hans Harbst, Marisa Bustos, César García,
Osvaldo Giannini, Raúl Cartes, Eugenio Vinés, Paula Carrasco .................................................................................
1060
Medicina Basada en Evidencia / Evidence Based Medicine
El primer paso: la pregunta clínica.
First step: the clinical question.
Juan Carlos Claro, Nicole Lustig, Mauricio Soto, Gabriel Rada ..................................................................................
1067
Análisis crítico de un artículo: La suspensión de inhibidores de la bomba de protones induciría síntomas
de reflujo.
Critically appraised article: Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy
volunteers after withdrawal of therapy.
Roberto Candia B. . ......................................................................................................................................................
1073
Ética Médica / Medical Ethics
Neuroética: reflexiones sobre los principios latentes de la moral en medicina.
Neuroethics: reflections on the latent principles of morals in medicine.
Gustavo Figueroa .........................................................................................................................................................
1078
Cartas al Editor / Letters to the Editor
Definición de la Medicina Interna y el internista / Definition of Internal Medicine and the internist.
Joaquín Montero............................................................................................................................................................
1085
Definición de la Medicina Interna y el internista. Réplica / Definition of Internal Medicine and the
internist. Reply.
Luz María Letelier, Sylvia Echávarri, Rodolfo Armas Merino, Raimundo Gazitúa, Andrés Valdivieso . ....................
1086
Adrenalitis tuberculosa / Tuberculous adrenalitis.
José Luis Cabrerizo-García, Begoña Zalba-Etayo, Ruth Domene-Moros ....................................................................
1087
Similitudes y diferencias entre las muertes por malaria y por abortos / Similarities and differences between
deaths due to abortion and malaria.
Enrique A. Martínez. ...................................................................................................................................................
1089
La publicación de manuscritos en inglés en una revista médica en español ¿Aumenta el número de citaciones
en revistas indexadas? / Does publishing articles in English on a Spanish speaking journal increases its citation
by indexed journals?
Jorge Vega, Claudio Vidal, Jaime Vidal, Pablo Betancour ...........................................................................................
1092
968
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
Relación colesterol total a HDL y
colesterol no HDL: los mejores
indicadores lipídicos de aumento de
grosor de la íntima media carotidea
MÓNICA ACEVEDO1, VERÓNICA KRÄMER1,a,
RODRIGO TAGLE2, RAMÓN CORBALÁN1, PILAR ARNAÍZ3,
XIMENA BERRÍOS4, CARLOS NAVARRETE5,b
Total/HDL cholesterol ratio and non HDL
cholesterol as predictors for increased intima
media thickness
Background: LDL, HDL cholesterol and triglycerides, are the most commonly
used lipid cardiovascular risk predictor indicators. However population based studies
have shown that non-HDL cholesterol and total/HDL cholesterol ratio are better
predictors, are easy to measure and do not require fasting. Aim: To determine which
lipid indicators are better determinants of subclinical atherosclerosis, measured by
intima media thickness (IMT) among subjects without demonstrated atherosclerosis.
Material and Methods: Lipid profile, height, weight, blood pressure and bilateral
IMT, measured by ultrasound with automatic border recognition software, were
assessed in 770 men and 854 women aged 45 ± 11 years, in Santiago de Chile.
Results: Mean total cholesterol was 202, HDL 50, LDL 121, triglycerides 157 and
non-HDL cholesterol 152 mg/dl. Total/HDL cholesterol ratio was 4.3. Mean IMT was
0.62 mm. All lipid markers were significantly correlated with IMT. This correlation
was higher for non-HDL cholesterol (r = 0.24, p < 0.0001) and total/HDL cholesterol
ratio(r = 0.23, p < 0.0001). In both men and women, total/HDL cholesterol ratio was
the best predictor of having an IMT over the 75th percentile (odds ratio 1.21, 95%
confidence intervals 1.09-1.35, p < 0.01). Conclusions: Total/HDL cholesterol ratio
was the best determinant of subclinical atherosclerosis.
(Rev Med Chile 2012; 140: 969-976).
Key words: Carotid intimae-media thickness; Cholesterol; Risk factors.
E
s bien sabido que los niveles de lípidos
en la sangre, particularmente el colesterol
lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL) son factores
de riesgo (FR) de enfermedad aterosclerótica.
Esto ha sido demostrado en numerosos estudios
epidemiológicos1,2. Sin embargo, estudios más
recientes, han demostrado que otras determinaciones de lipoproteínas, como la Apo AI y Apo
B, y relaciones como la de colesterol total a HDL
División de Enfermedades
Cardiovasculares. 2
Departamento de
Nefrología. 3
División de Pediatría. 4
Departamento de
Salud Pública. Escuela
de Medicina, Facultad
de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de
Chile.
Santiago, Chile.
5
Departamento de
Matemáticas, Universidad
de la Serena, La Serena,
Chile.
a
Enfermera Matrona.
b
PhD, Estadístico.
1
Fuente de apoyo
financiero: grant irrestricto
otorgado por Pfizer Inc.
a la Interamerican Heart
Foundation, organización
sin fines de lucro.
Recibido el 14 de
noviembre de 2011,
aceptado el 24 de abril de
2012.
Correspondencia a:
Dra. Mónica Acevedo
División de Enfermedades
Cardiovasculares
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Lira #85, Primer Piso,
Santiago Centro.
Teléfono: (+562) 3543334;
Fax: (+562) 6325275
E-mail: [email protected]
puc.cl
(CT/HDL), Apo B a Apo AI y el colesterol noHDL (colesterol total menos HDL, que considera
todas las lipoproteínas que contienen Apo B) son
mejores indicadores pronósticos de enfermedad
cardiovascular aterosclerótica3-6. Las relaciones de
CT/HDL y el colesterol no-HDL tienen la ventaja
que son más simples de determinar ya que no requieren ayuno. La mayoría de los estudios en que
se ha comparado la capacidad predictora de estas
lipoproteínas y determinaciones lipídicas, es en
969
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
aquellos sujetos que ya han tenido infarto o bien
en estudios epidemiológicos.
Durante los últimos años, ha habido un intento por buscar otros marcadores intermedios
de daño aterosclerótico que puedan advertir, más
precozmente, de la necesidad de intervenciones
más agresivas, para así no tener que esperar los
eventos duros, como son la muerte y el infarto. Así,
en la actualidad, algunos de los más usados son la
determinación de calcio coronario y el grosor íntima media carotídeo (IMT)7,8. Si bien el primero es
un muy buen predictor de eventos coronarios, su
uso debe ser cuidadoso, porque su determinación
implica radiación. El IMT, si bien menos potente
como predictor de eventos coronarios que el anterior, tiene la ventaja de ser igual, un buen predictor
de eventos cardio y cerebrovasculares y de ser no
invasivo, no radioactivo y fácil de realizar. Muy
recientemente, han sido publicados los valores de
percentil 75 para este marcador (considerado de
mayor riesgo aterosclerótico) en distintas ciudades
latinoamericanas, incluida Santiago de Chile, de
modo que estos valores ya pueden ser usados en la
práctica clínica habitual en nuestra región9.
A nivel internacional, existe muy poca información de cuáles lipoproteínas son las que mejor
se correlacionan a IMT elevado. A nivel nacional,
no existen datos al respecto. Por ello, el objetivo
de este estudio fue estudiar cuáles indicadores
lipídicos se correlacionan más estrechamente
con aterosclerosis subclínica, medida por grosor
intima-media carotídeo (IMT), en la población
del estudio epidemiológico CARMELA-Santiago
de Chile.
Material y Método
Estudio transversal en la población del estudio
CARMELA (CArdiovascular Risk factor Multiple
Evaluation in Latin America), realizado en población urbana de Santiago de Chile entre los años
2004 y 2006 por muestreo epidemiológico estratificado en adultos de 3 estratos socio-económicos:
bajo, medio-bajo y medio-alto. La muestra correspondió a 1.624 hombres y mujeres de entre 25 y
64 años de edad, sin antecedente de enfermedad
aterosclerótica.
Recolección de datos
La metodología usada en el estudio CARMELA
ha sido publicada previamente10. En forma resumi970
da, los sujetos fueron encuestados en sus hogares
sobre antecedentes demográficos y médicos previos, FR cardiovascular y medicamentos. Luego,
todos fueron citados al centro universitario, donde
una enfermera les midió peso, talla, índice de masa
corporal (IMC), cintura, cadera, y presión arterial
sistólica y diastólica en reposo, en 3 oportunidades
y en 1 sólo día, según recomendaciones de JNC 7,
y les realizó extracción de sangre venosa en ayunas
para determinación de perfil lipídico y glicemia.
Todos los sujetos fueron citados nuevamente, en
el plazo de 1 semana al centro universitario, para
el examen físico y determinación del IMT.
Todos los sujetos firmaron un consentimiento
informado para participar en el estudio, aprobado
por el comité de ética de la universidad ejecutora.
Mediciones de laboratorio
Las muestras para perfil lipídico y glicemia
fueron obtenidas por punción venosa, con ayuno
de 12 h, y se determinaron en el laboratorio del
centro universitario donde se realizó el estudio
(laboratorio certificado por el Lipid Standardization and Surveillance Program of the Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia):
a) Colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos:
Fueron medidos usando los métodos enzimáticos estándar con reactivos ad-hoc (analizador
Hitachi).
b) Colesterol LDL: Fue calculado por fórmula de
Friedewald.
c) Colesterol no-HDL: Fue calculado restando el
colesterol HDL al valor de colesterol total.
d) Relación CT/HDL: Fue calculada dividiendo
el colesterol total por el HDL.
e) Glicemia: Método glucosa oxidasa.
Medición de Grosor Intima-Media Carotídeo
(IMT)
Este se realizó según las recomendaciones del
consenso de Mannheim11. Para la medición del
IMT y placa carótida se utilizó un transductor
lineal de alta frecuencia (5-13 Mhz). La imagen
se focalizó en la pared posterior de cada arteria
carótida común, en áreas sin placas, dónde se eligió
un segmento de 1 cm, proximal a la bifurcación
carótida de cada lado. Se realizaron mediciones en
cada carótida común, en 3 ventanas ecográficas,
utilizando un software con medición automática
de bordes. Todas las mediciones se realizaron “offline” y en fin de diástole. Placa carotídea se definió
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
como una protrusión en el lumen mayor al 50%
del IMT adyacente o IMT > 1,5 mm. El valor de
IMT registrado correspondió al mayor valor de
IMT medio entre el lado derecho e izquierdo.
Las mediciones fueron ciegas al resultado de
los exámenes de sangre. Para efectos de análisis
estadístico se utilizó sólo IMT medio máximo. El
coeficiente de variación intraoperador de nuestro
grupo es de 3,8%.
indicador lipídico con los tres cuartiles inferiores.
Esto último se fundamenta en que, se sabe que un
sujeto que se encuentra en el cuartil superior de
las lipoproteínas aterogénicas es un individuo de
mayor riesgo cardiovascular.
Todos los cálculos se realizaron ocupando el
software estadístico R12.
Análisis estadístico
Para las comparaciones de medias se ocupó
análisis de varianza y modelos de regresión lineal
múltiple. Los resultados se expresan como media o
media ± DE. Se estimó coeficientes de correlación
de Pearson y correlación parcial ajustada por edad,
sexo, IMC y presión arterial. Los Odds Ratio fueron
estimados a partir de modelos de regresión logística múltiple y se expresan como Odds Ratio (IC
95%). Éstos fueron estimados para cada indicador
lipídico como factor de riesgo para IMT elevado
(cuartil superior versus los 3 cuartiles inferiores),
ajustado por edad, sexo, IMC y presión arterial. A
su vez, los indicadores lipídicos fueron incluidos
de dos formas en los modelos: a) como variable
continua y b) comparando el cuartil superior del
Se analizaron los resultados de 770 hombres
y 854 mujeres, edad promedio 45 ± 11 años. La
prevalencia de factores de riesgo cardiovascular
fue: dislipidemia (diagnóstico de hipercolesterolemia, con o sin tratamiento farmacológico, y/o CT
> 200 mg/dL, y/o colesterol HDL <40 en hombres
y < 50 mg/L en mujeres) 69%; tabaquismo 46%;
hipertensión arterial 30%; síndrome metabólico
24%; diabetes 13% e historia familiar de enfermedad coronaria 18%.
En la Tabla 1 se muestran los valores promedios
de variables demográficas, bioquímicas y de IMT
carotídeo en la población total y separada por sexo.
Las mujeres presentaron un colesterol no-HDL,
triglicéridos, CT/HDL y presión arterial sistólica
y diastólica significativamente menores que los
Resultados
Tabla 1. Edad, valores promedio de factores de riesgo cardiovascular, grosor íntima
media carotideo (IMT) promedio y prevalencia de placa carotidea de los sujetos separados por sexo.
Valores expresados como promedio ± desviación estándar
Edad (años)
IMC (kg/m )
Total
(n = 1.624)
Hombres
(n = 770)
Mujeres
(n = 854)
45 ± 11
45 ± 11
45 ± 11
NS
p
28 ± 5
27 ± 4
28 ± 6
0,02
Colesterol Total (mg/dL)
202 ± 42
200 ± 41
203 ± 43
NS
Colesterol NO-HDL (mg/dL)
152 ± 42
155 ± 41
150 ± 43
0,02
2
Colesterol HDL (mg/dL)
50 ± 13
46 ± 12
53 ± 13
< 0,0001
Colesterol LDL (mg/dL)
121 ± 34
120 ± 34
122 ± 33
NS
Triglicéridos (mg/dL)
157 ± 108
175 ± 117
141 ± 97
< 0,0001
CT/HDL
4,3 ± 1,3
4,6 ± 1,3
4,0 ± 1,2
< 0,0001
Presión Arterial Sistólica (mmHg)
122 ± 34
125 ± 44
119 ± 21
< 0,001
Presión Arterial Diastólica (mmHg)
IMT medio máximo (mm)
Placa carotidea (%)
79 ± 12
82 ± 12
76 ± 12
< 0,0001
0,62 ± 0,11
0,63 ± 0,11
0,61 ± 0,11
< 0,0001
15
17
13
0,02
CT/HDL = Relación colesterol total a colesterol de alta densidad. IMC = índice de masa corporal. IMT = grosor íntima media
carotideo.
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
971
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
Figura 1. Coeficientes de correlación entre
los diferentes indicadores lipídicos e IMT carotideo, ajustado por edad, sexo e IMC. CT/
HDL = Relación colesterol total a colesterol
de alta densidad. IMT = grosor íntima media
carotideo. IMC = índice de masa corporal.
hombres, y un HDL e IMC mayores. El IMT
promedio fue 0,62 ± 0,11 mm, con un percentil
75 de 0,67 mm. Los hombres, como era esperado,
tuvieron un IMT y presencia de placa aterosclerótica carotídea significativamente mayores que
las mujeres.
En la Figura 1 se observan las correlaciones de
Pearson de las distintas variables lipídicas, analizadas como variables contínuas, con el IMT. Si bien
todas se correlacionaron al marcador, la magnitud
de estas correlaciones fue mejor para colesterol
no-HDL (r = 0,24, p < 0,0001) y para la relación
CT/HDL (r = 0,23, p < 0,0001).
La Tabla 2 muestra el análisis de regresión
logística para cada parámetro lípídico (considerado como variable continua) como indicador
de IMT elevado (cuartil superior versus cuartiles
inferiores), ajustado por edad, sexo, IMC y presión
arterial. En este análisis, la razón CT/HDL presentó
la mayor probabilidad de IMT sobre percentil 75
(OR = 1,21, p < 0,0001).
Por otra parte, también se hizo el análisis de
regresión logística para cada parámetro lipídico
como indicador de IMT elevado, pero considerando como factor de riesgo el percentil 75 de cada
indicador. Los puntos de corte para los indicadores lipídicos (percentil 75) fueron los siguientes:
colesterol total 228, LDL 144, triglicéridos 192,
HDL (cuartil inferior o percentil 25) 41 mg/dL,
y CT/HDL 5,1 y colesterol no-HDL 179 mg/dL.
Estos resultados se presentan en la Figura 2, la que
972
Tabla 2. Odds Ratios (OR) para cada indicador
lipídico (considerado como variable continua)
de IMT elevado en todos los sujetos
Indicador lipídico como
variable continua
CT/HDL
Muestra total
OR (IC 95%)*
p
1,21 (1,09-1,35) < 0,0001
Colesterol NO-HDL (mg/dL) 1
(1-1,01)
< 0,0001
Colesterol LDL (mg/dL)
1
(1-1,01)
0,08
Triglicéridos (mg/dL)
1
(1-1)
0,01
Colesterol HDL (mg/dL)
0,99 (0,98-1)
0,01
*Odds Ratios ajustado por edad, sexo, IMC y presión arterial.
CT/HDL= Relación colesterol total a colesterol de alta densidad. IMT=grosor íntima media carotideo. OR= Odds Ratio.
muestra nuevamente, la relación CT/HDL como el
indicador mejor relacionado a IMT elevado, pero
también resultó significativo el colesterol no-HDL.
El colesterol HDL también resultó significativo en
este análisis, en este caso, como protector de IMT
elevado (Odds Ratio = 0,69, p = 0,02).
El mismo análisis, pero diferenciado por sexo
mostró: a) el CT/HDL como el más significativo
indicador de IMT elevado en mujeres (Odds Ratio = 1,87, p < 0,0001) versus hombres (Odds Ratio = 1,65, p = 0,001) y, b) que el colesterol no-HDL
se asoció a IMT elevado sólo en mujeres (Odds
Ratio = 1,56, p = 0,03 versus Odds Ratio = 1,46,
p = 0,06, mujeres versus hombres).
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
Figura 2. Odds Ratios para cada indicador
lipídico (percentil 75) de IMT elevado en
todos los sujetos, ajustado por edad, sexo,
IMC y presión arterial. CT/HDL = Relación
colesterol total a colesterol de alta densidad. IMT = grosor íntima media carotideo.
IMC = índice de masa corporal. LDL = colesterol de baja densidad. HDL = colesterol
de alta densidad.
Valores de percentil 75 de indicadores lipídicos:
colesterol total = 228 mg/dL
LDL = 144 mg/dL
Triglicéridos = 192 mg/dL HDL (cuartil inferior o percentil 25) = 41 mg/dL
CT/HDL = 5,1
colesterol no-HDL = 179 mg/dL
En ninguno de los análisis el colesterol LDL,
por sí solo, se asoció significativamente a un mayor
IMT (Tabla 2 y 3).
Con respecto a placa carotídea, el mejor
indicador lipídico fue la razón CT/HDL (Odds
Ratio = 1,25, < 0,0001).
Discusión
En este estudio se demuestra que la relación
CT/HDL y el colesterol no-HDL, indicadores
lipídicos simples y que no requieren ayuno,
presentaron la mejor asociación, entre distintos
marcadores de lipoproteínas, con aterosclerosis
subclínica. Los siguió, pero en sentido inverso, o
sea como protector de IMT elevado, el colesterol
HDL. Asimismo, la relación CT/HDL presentó
la mejor correlación con placa aterosclerótica
carotídea.
La mayoría de los estudios en que se ha comparado la capacidad predictora de estas lipoproteínas y razones lipídicas, es en sujetos que ya
han tenido infarto o en estudios epidemiológicos.
Existen, sin embargo, pocos estudios en la literatura internacional comparando estos indicadores
lipídicos como predictores de aterosclerosis sub-
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
Tabla 3. Probabilidad de placa aterosclerótica
carotidea para cada indicador lipídico considerado como variable continua, en todos los sujetos
Indicador lipídico como
variable continua
OR
p
CT/HDL
1,25 (1,11-1,41) < 0,0001
Colesterol NO-HDL (mg/dL)
1,01 (1-1,01)
< 0,0001
Colesterol HDL (mg/dL)
0,99 (0,98-1)
NS
Colesterol LDL (mg/dL)
1
(1-1,01)
0,07
Triglicéridos (mg/dL)
1
(1-1)
0,02
*OR ajustado por edad, sexo, IMC y presión arterial. CT/
HDL=Relación colesterol total a colesterol de alta densidad.
OR=Odds Ratio.
clínica. Entre estos últimos, existe uno publicado
en autopsias de jóvenes, que encontró que el
principal determinante de aterosclerosis precoz
era el colesterol no-HDL, por sobre apo B y apo
A113. En el año 2007, Frontini y cols14 reportaron
la utilidad del colesterol no-HDL. En ese estudio,
ellos demostraron que este último indicador era
un mejor predictor de IMT elevado, por sobre el
LDL, apoA1 y triglicéridos. Gardener y cols15 en
el Northern Manhattan Study (NOMAS) demos-
973
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
traron que el colesterol LDL junto a la relación
ApoB/ApoA1 eran los predictores más potentes
de placa carotídea, por sobre otras lipoproteínas.
En el estudio NOMAS, sin embargo, la edad
promedio de la población era casi 20 años mayor
que la del estudio nuestro, y el 61% de los sujetos
enrolados presentaba placas carotídeas, versus
15% en el nuestro.
El interés por realizar este estudio fue, fundamentalmente, estudiar la utilidad de los distintos
parámetros lipídicos y razones de lipoproteínas
como indicadores de aterosclerosis subclínica, determinada por IMT elevado y placa aterosclerótica.
En muchos centros asistenciales aún es difícil que
los sujetos acudan a su control de salud en ayunas
para realizarse un perfil de lípidos. En este sentido,
los trabajos que han evidenciado que indicadores
simples, como el colesterol no-HDL o la relación
CT/HDL son buenos predictores de enfermedad
coronaria, han facilitado la evaluación del riesgo
cardiovascular a nivel poblacional6,16. El colesterol
no-HDL agrupa al colesterol LDL, IDL, lipoproteína (a) y VLDL, es decir, a todas las lipoproteínas
que contienen apo B. Por su lado, la razón CT/
HDL considera los 2 factores más importantes de
riesgo cardiovascular aterosclerótico, como son el
colesterol total y el colesterol HDL. La ventaja de
la razón CT/HDL, sin embargo, es que considera
a ambos, y no uno u otro por separado. Así, el encontrar en nuestro estudio que, categóricamente,
esta razón fue la más predictora de aterosclerosis
subclínica, apoya el pensamiento actual sobre la
aterosclerosis, que se refiere a que lo más importante para la “no progresión” o “regresión” de la
misma, es la relación entre el colesterol total o LDL,
y el HDL, como lo ha postulado recientemente,
el grupo de Nicholls y cols17-19. Si bien en este
estudio, también calculamos la razón LDL / HDL
(que es otra relación de riesgo ateroesclerótico), en
la sección resultados reportamos sólo la relación
CT/HDL, ya que es la que tiene mayor validez en
estricto sentido: lo que se mide en el perfil lipídico
por métodos enzimáticos es el colesterol total y el
HDL, y no el LDL, que se calcula, en la mayoría de
los pacientes, por fórmula de Friedewald.
Queremos destacar que el conocer que indicadores lipídicos simples se asocian a presencia
de aterosclerosis subclínica, podría tener importancia en la toma de decisiones terapéuticas en
relación a la dislipidemia. El tratamiento de la
dislipidemia requiere, en la mayoría de los casos,
974
no sólo de cambios en el estilo de vida, sino de
intervenciones farmacológicas. Las guías actuales
de prevención primaria sugieren tratamiento con
estatinas en todos aquellos sujetos con colesterol
LDL > 160 mg/Dl1,20. Si bien estas indicaciones
se apoyan en la evidencia, en el mundo real, la
indicación de estatinas se realiza sólo en unos
pocos sujetos, generalmente hombres. En mujeres,
especialmente en aquellas en edad fértil, la mayoría
de las veces no se indican estatinas por el riesgo
de teratogenia. Esto constituye un problema a
nivel poblacional, ya que si bien se ha demostrado
que tanto mujeres como hombres se benefician
del uso de estatinas y de niveles más bajos de
colesterol21, en la práctica clínica existen pocas
herramientas complementarias que nos ayuden
a tomar la decisión de intervención con fármacos en algunos grupos de riesgo. En este sentido,
nuestro trabajo, que incorpora una herramienta
como el IMT, podría aportar: demostramos que
tanto en hombres como mujeres, pero con mayor
poder en las mujeres, aquellos cuya razón CT/
HDL era > 5,1, tenían entre 1,5-2 veces más riesgo
de aterosclerosis subclínica y placa. Estos grupos
de pacientes podrían ser fácilmente identificados
con una simple determinación de colesterol total
y HDL, que ni siquiera requiere ayuno.
El colesterol HDL, por sí solo, y en la razón
CT/HDL, demuestra una vez más, que es un factor
protector y que se debe considerar. Quizás en un
futuro, como lo planteó Nicholls y cols18, debiéramos centrarnos más en la relación de los factores
aterogénicos (colesterol total y LDL) y protectores
(HDL), más que en sus valores individuales. Esto
deberá ser demostrado en estudios de eventos.
Finalmente, es importante decir que la determinación de colesterol total y HDL es muy barata
y está bien estandarizada en la mayoría de los centros de salud. La realización del IMT carotídeo, en
este caso, nos permitió confirmar que, tal como lo
dicen las guías americanas y europeas, los sujetos
con niveles lipídicos mayores al percentil 75, sí
tienen más riesgo de aterosclerosis, y por lo tanto,
ameritarían tratamientos más agresivos y precoces.
En este estudio existen limitaciones: no medimos apo B ni apo AI, ambos, indicadores que han
demostrado ser excelentes predictores de riesgo de
eventos coronarios, sobretodo infarto. Así mismo,
no se midieron otras importantes partículas lipídicas, causantes de enfermedad aterosclerótica
prematura, como es la lipoproteína (a). Por ser un
Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
artículos de investigación
Colesterol total a HDL y colesterol no HDL: mejores indicadores de grosor íntima media elevado - M. Acevedo et al
estudio transversal no podemos hablar de relación
de causalidad entre los indicadores lipídicos y el
IMT.
9.
Conclusión
En conclusión, en este trabajo se demuestra
que la razón CT/HDL, y en segundo lugar, el colesterol no-HDL, parámetros lipídicos simples, que
no requieren ayuno, estandarizados y baratos de
realizar, fueron los que mejor se asociaron, entre
distintos marcadores de lipoproteínas, a aterosclerosis subclínica. El colesterol HDL demostró ser
protector de grosor carotídeo elevado.
10.
11.
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Rev Med Chile 2012; 140: 969-976
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
Índice clínico de gravedad en
pancreatitis aguda: BISAP (“Bedside
Index for Severity in Acute Pancreatitis”).
Dos años de experiencia en el Hospital
Clínico Universidad de Chile
MACARENA GOMPERTZ1,a, LARA FERNÁNDEZ1,b, IVONE LARA1,b,
JUAN PABLO MIRANDA1,c, CARLA MANCILLA2, ZOLTÁN BERGER1
Bedside index for severity in acute pancreatitis
(BISAP) score as predictor of clinical
outcome in acute pancreatitis. Retrospective
review of 128 patients
Background: Identification of patients at risk for severe disease early in the
course of acute pancreatitis (AP) is essential to optimize management and to improve
outcomes. Aim: To assess BISAP score as a predictor of severity of AP. Patients and
Methods: Retrospective review of AP patients between January 2009 and December
2010. BISAP, APACHE II and Balthazar scores were calculated. Length of stay, local
complications, organ failure and mortality were registered. Accuracy of the scoring
system for predicting severity was measured by the area under the receiver operating
curve (AUC). Results: The medical records of 128 patients, median age 46.5 years
(55.5% men), were reviewed. Mean hospital stay was 15 days, 18 patients (14%)
had local complications, 7 patients (5.4%) developed organ failure and 2 patients
died (1.6%). The AUC for BISAP score to detect organ failure was 0.977 (95% IC
0.947-1.000). A BISAP score ≥ 3 had a sensitivity, specificity, positive and negative
predictive value of 71.4, 99.1, 83.3 and 98.3% respectively. An APACHE II score
≥ 8 had a sensitivity and specificity of 71.5 and 86.8% respectively. The figures for a
Balthazar score ≥ 6 were 42.8 and 98.3% respectively. There was a significant correlation between BISAP score and length of hospital stay. Conclusions: BISAP score
was a useful method for predicting the severity of PA, with the advantage of being
simple and based on parameters obtained on the first day of hospitalization. Its sensitivity and specificity were superior to APACHE II and Balthazar score in this cohort.
(Rev Med Chile 2012; 140: 977-983).
Key words: Multiple organ failure; Pancreatitis; Severity of illness index.
L
a incidencia de pancreatitis aguda (PA)
ha aumentado, constituyendo más de
200.000 ingresos cada año en Estados
Unidos de Norteamérica1 y más de 3.000 en
Chile. La mayoría de los casos de PA son leves
y autolimitados, sin embargo, aproximada-
Sección de
Gastroenterología,
Departamento de Medicina
Interna, Hospital Clínico
Universidad de Chile.
Santiago, Chile.
2
Unidad de Paciente Crítico,
Hospital Clínico Universidad
de Chile. Santiago, Chile.
a
Becada de
Gastroenterología.
b
Interna de Medicina.
Universidad de Chile.
c
Becado de Medicina
Interna y Bioestadístico.
1
Recibido el 21 de
noviembre de 2011,
aceptado el 2 de mayo de
2012.
Correspondencia a:
Dr. Zoltán Berger y
Macarena Gompertz.
Sección Gastroenterología,
Hospital Clínico Universidad
de Chile, Santos Dumont
999, Independencia,
Santiago, Chile. E-mail:
[email protected],
[email protected]
mente 20% de los pacientes desarrollan una
enfermedad grave con complicaciones locales
y sistémicas; la mortalidad de este subgrupo
puede alcanzar de 10 a 30%1-4. Según estadísticas
del Ministerio de Salud de Chile, la mortalidad
a causa de PA en Chile fue 7-10% entre los
977
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
años 2000 y 2003, significando alrededor de
250 muertes por año.
El diagnóstico de PA se basa en la presencia
de dolor abdominal característico asociado al aumento en los niveles de enzimas pancreáticas y/o
hallazgos característicos de PA en la tomografía
axial computarizada (TAC) de abdomen1,2.
La gravedad de la PA se define por la presencia
de complicaciones locales, falla orgánica o ambas.
La identificación precoz de pacientes que cursan
una PA grave es importante para optimizar el
manejo y mejorar los resultados2-8.
Se han propuesto múltiples factores pronósticos e índices predictores de gravedad en PA.
APACHE II es el que ha demostrado un mayor
valor predictivo positivo con 69%. El resto de los
índices pronósticos no han demostrado adecuada
sensibilidad y especificidad en la predicción precoz
de PA grave3,7-16.
Continúa la búsqueda permanente para obtener un método predictor de gravedad en PA
que sea simple, orientado a la clínica y aplicable
en cualquier institución en las primeras 24 h de
ingreso. El índice BISAP (Bedside Index for Severity
in Acute Pancreatitis) fue creado con este objetivo
y validado en forma retrospectiva en un gran
número de pacientes (17.992 y 18.256 casos respectivamente)17. Posteriormente, fue validado en
forma prospectiva en 397 pacientes concluyendo
que constituye un método fiable y preciso para
predecir gravedad en PA y una herramienta útil
para el manejo clínico e investigación18.
El índice BISAP se calcula dentro de las primeras 24 h de ingreso del paciente con diagnóstico de PA. Se basa en cinco variables: nitrógeno
ureico (BUN) (=B) > 25 mg/dl, compromiso de
conciencia (“Impaired mental status = I”), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS
= S), edad (Age =A) > 60 años y derrame pleural
(Pleural efusión = P) evidenciado en imágenes.
La puntuación comprende desde 0 (ausencia de
variables señaladas) a 5 puntos (presencia de todas
las variables), reflejando buena correlación con
la evolución posterior y sobrevida. En el grupo
de pacientes en el cual fue validado este índice,
los puntajes de 3, 4 y 5 se relacionaron con una
mortalidad de 5,3, 12,7 y 22,5%, respectivamente.
Además de la evaluación de mortalidad, una puntuación ≥ 3 se correlacionó con 7,4 y 12,7 veces
mayor riesgo de desarrollar falla orgánica y falla
orgánica persistente, respectivamente15,16.
978
Objetivos
El objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad del índice BISAP como predictor de gravedad
y riesgo de mortalidad en PA, en nuestro grupo de
pacientes, y compararlo con los índices APACHE
II y Balthazar. El objetivo secundario fue evaluar
la utilidad de BISAP para predecir el tiempo de
estadía hospitalaria.
Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo que incluyó
todos los pacientes hospitalizados con diagnóstico
de PA en el Hospital Clínico Universidad de Chile
entre enero de 2009 y diciembre de 2010. Se excluyeron aquellos casos en los cuales no fue posible
obtener datos completos de la ficha clínica. El
diagnóstico de PA se realizó en base a la presencia
de dolor abdominal, aumento de enzimas pancreáticas al menos 3 veces sobre el valor normal y/o
evidencias radiológicas de pancreatitis.
Se recolectaron datos demográficos, comorbilidades, resultados de laboratorio e imágenes de los
pacientes hospitalizados con diagnóstico de PA.
Los índices BISAP y APACHE-II fueron calculados
para cada paciente utilizando datos de las primeras
24 h del ingreso. La TAC o resonancia magnética
abdominal se realizó generalmente después de
las 72 h. El síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica se definió mediante la presencia de 2 o
más de los siguientes criterios: pulso > 90 latidos/
min, frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/
min o PaCO2 < 32 mmHg, temperatura >38°C
o < 36°C, recuento leucocitos > 12.000 o < 4.000
células/mm3 o >10% baciliformes4.
Se registró el tiempo de hospitalización, complicaciones locales, presencia de falla orgánica y
mortalidad.
Estadística
Los datos descriptivos se presentan como
medianas con intervalo de confianza 95% para
variables continuas. Los datos categóricos se presentan como proporciones.
La distribución de gravedad y mortalidad en
PA para el índice BISAP fue evaluada utilizando
la prueba Cochran-Armitage. Se calculó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y
negativo para cada índice. Se calcularon las curvas
de ROC (acrónimo de Receiver Operating Charac-
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
teristic) para falla orgánica para los índices BISAP,
APACHE II y Balthazar utilizando valores de corte;
la precisión de cada índice se evaluó mediante el
área bajo la curva16. Se consideró significativo un
valor de p < 0,05. El análisis estadístico se realizó
utilizando STATA 10.0.
Resultados
Ciento cuarenta pacientes fueron hospitalizados con diagnóstico de PA entre enero de 2009 y
diciembre de 2010 en el Hospital Clínico Universidad de Chile. Ciento veintiocho pacientes fueron
incluidos en este estudio y 12 fueron excluidos
por falta de disponibilidad de ficha clínica o datos incompletos; entre los pacientes excluidos no
hubo fallecidos.
La edad promedio de los 128 pacientes fue 46,5
años, 55,5% fueron hombres. Las características
clínicas y demográficas de este grupo de pacientes
están detalladas en la Tabla 1, los índices de gravedad están detallados en la Tabla 2.
En relación a la evolución clínica, 18 pacientes
desarrollaron complicaciones locales, 7 pacientes
desarrollaron falla orgánica y 2 pacientes fallecieron; se detallan las complicaciones y los índices
de gravedad de ambos pacientes fallecidos en la
Tabla 3. La distribución de los casos y la relación
entre el índice BISAP con el desarrollo de complicaciones locales y falla orgánica se presenta en
la Figura 1.
Evaluación del desarrollo de falla orgánica en
relación a puntaje BISAP
La curva ROC demostró que el puntaje BISAP
3 posee una sensibilidad y especificidad óptima
como umbral para predecir falla orgánica (Tabla
4). La relación entre puntajes más altos del índice
BISAP y mayor desarrollo de falla orgánica fue
estadísticamente significativo (valor p = 0,003).
Tabla 1. Características clínicas, demográficas y datos de laboratorio de 128 pacientes
con pancreatitis aguda
Características clínicas, demográficas y datos de laboratorio (n = 128)
Edad promedio (años)
46,5
(43,4 - 49,5)
Días hospitalización (promedio, 95% IC)
15,0
(11,8 - 18,3)
Sexo masculino (nº,%)
71
(55,5)
Diabetes tipo 2 (nº,%)
17
(13,3)
Índice Masa Corporal ≥ 30 (nº,%)
23
(17,9)
Colecistectomía previa (nº,%)
30
(23,4)
PA previa (nº,%)
30
(23,4)
Etiología
Biliar (nº,%)
Alcohol (nº,%)
Idiopática (nº,%)
Hipertrigliceridemia (nº,%)
Posterior a CPER (nº,%)
Otros
57
21
20
18
8
4
(44,5)
(16,4)
(15,6)
(14,0)
(6,3)
(3,2)
Laboratorio
Hematocrito % (promedio, 95% IC)*
Leucocitos (promedio, 95% IC)*
Proteína C reactiva mg/L 24 h (promedio,95% IC)*
Proteína C reactiva mg/L 48 h (promedio, 95% IC)*
Amilasa U/L (promedio, 95% IC)*
Lipasa U/L (promedio, 95% IC)*
41,6
12815,9
102,0
157,9
1308,7
4487,0
(40,4 - 42,8)
(11906,9 - 13725,0)
(83,2 - 120,8)
(134,4 - 181,4)
(998,8 - 1618,7)
(704,5 - 8269,5)
*Valores de referencia: hematocrito 40-54%, leucocitos 4.000-10.000/ul, Proteína C reactiva < 10 mg/L, amilasa 30-110 U/L,
lipasa 23-300 U/L.
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
979
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
Tabla 2. Índices de gravedad en 128 pacientes
con pancreatitis aguda
Índices de Gravedad (n = 128)
APACHE II (promedio, 95% IC)
4,9 (4,1 - 5,6)
< 8 (nº, %)
107 (83.5)
8 (nº, %)
2 (1,5)
9 (nº, %)
4 (3,1)
10 (nº, %)
3 (2,3)
11 (nº, %)
4 (3,1)
≥ 12 (nº, %)
8 (6,2)
BISAP (nº, %)
0
66 (51,6)
1
37 (28,9)
2
19 (14,8)
3
2 (1,6)
4
4 (3,1)
5
0
Imágenes abdominales
(TAC o Resonancia) (nº, %)
125 (97,7)
Necrosis (nº, %)
15 (12,0)
Balthazar + Necrosis (nº, %)
0
17 (13,6)
1
30 (24,0)
2
57 (45,6)
3
6 (4,8)
4
9 (7,2)
5
1 (0,8)
6
3 (2,4)
7
0
8
2 (1,6)
Tabla 3. Complicaciones en 128 pacientes con
pancreatitis aguda
Complicaciones (n = 128)
Colecciones pancreáticas (nº, %)
18 (14%)
Colecciones infectadas
10 (7,8%)
Disfunción multiorgánica (nº, %)
7 (5,4%)
Fallecidos (nº, %)
2 (1,6%)
Índices de Severidad (paciente 1/paciente 2)
BISAP
4/4
APACHE II
13/26
Balthazar
4/8
980
El área bajo la curva del índice BISAP en este
estudio fue 0,9770 (95% IC 0,947-1,000), se presenta en la Figura 2.
La curva ROC demostró una sensibilidad y
especificidad óptima para puntaje APACHE II
de 12 como umbral para predecir falla orgánica
en este grupo de pacientes (sensibilidad 71,4%,
especificidad 97,5%). Al analizar el puntaje APACHE II ≥ 8, aceptado generalmente como punto
de corte4,5,9 se obtuvo una sensibilidad de 71,5% y
especificidad de 86,8%.
El área bajo la curva para el índice Balthazar
fue 0,8275 (95% IC 0,6843-0,9707). Un puntaje
≥ 6 posee sensibilidad y especificidad óptima como
umbral para predecir falla orgánica en este grupo
(sensibilidad 42,86%, especificidad 98,31%).
Evaluación del tiempo de hospitalización en
relación a puntaje BISAP
La estadía hospitalaria promedio de los 128
pacientes fue de 15 días. Analizando según el índice
BISAP, la duración promedio de la hospitalización
fue 8,2; 12; 32,4; 40,5 y 61 días para los puntajes
BISAP de 0 a 4 respectivamente (no hubo pacientes
con puntaje BISAP 5 en este estudio). La distribución se presenta en la Figura 3.
La relación entre hospitalización más prolongada y puntaje BISAP mayor fue estadísticamente
significativa (valor p = 0,0001). Los pacientes con
puntaje BISAP ≥ 3 tuvieron 2,7 veces mayor probabilidad de estadía hospitalaria más prolongada que
aquellos con puntaje BISAP < 3 (valor p = 0,0001).
Discusión
La gravedad de la PA varía desde enfermedad
leve a grave. Los casos leves son generalmente autolimitados y la inflamación se resuelve sin secuelas
mediante manejo médico. Cerca de 20% de los pacientes desarrollan una enfermedad severa GRAVE
definida por la presencia de complicaciones locales
o falla orgánica según la clasificación de Atlanta20.
En nuestro estudio encontramos 14% de casos
GRAVES severos y una mortalidad global de 1,6%,
lo cual se correlaciona con los resultados obtenidos
en un estudio previo realizado en el Hospital de
Concepción basado en índice de gravedad según
TAC de abdomen, en el cual se identifico 16% de
casos GRAVES severos y 0% de mortalidad en un
grupo de 61 pacientes21.
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
Figura 1. Severidad en relación a índice BISAP.
Distribución de los casos y relación entre el índice
BISAP con el desarrollo de complicaciones locales
y falla orgánica en este grupo de pacientes (n
= 128). La distribución fue 66, 37, 19, 2, 4 y 0
pacientes con puntaje BISAP de 0 a 5 respectivamente.
Figura 2. Área bajo la curva ROC del índice
BISAP.
Figura 3. Estadía hospitalaria en relación a índice
BISAP. Tiempo de hospitalización en relación a
puntuación BISAP (no hubo pacientes con puntaje
BISAP 5 en este estudio).
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
981
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
Este estudio retrospectivo demostró la utilidad
del índice BISAP como predictor de gravedad
en PA, revelando que un puntaje BISAP ≥ 3
presenta buena correlación con el desarrollo de
complicaciones locales y falla orgánica. Cuando
comparamos la sensibilidad y especificidad óptima
para predecir falla orgánica de los índices BISAP,
APACHE II y Balthazar observamos que BISAP ≥ 3
posee una sensibilidad de 71,4% y especificidad de
99,1%, las cuales son superiores a las obtenidas con
APACHE II ≥ 8 y Balthazar ≥ 6.
Al analizar este grupo de pacientes observamos
que la mayoría de ellos obtuvo puntajes BISAP entre 0 a 1, lo cual se correlacionó con una evolución
compatible con PA leve. En el grupo de pacientes
con puntaje 2 observamos que el 53% presentó
complicaciones locales y 11% desarrollo falla
orgánica en forma tardía (después de la primera
semana de evolución) relacionada con infección
de necrosis pancreática. En el grupo de pacientes
con puntaje 3, el 50% desarrolló complicaciones
locales y falla orgánica precoz, mientras que el
100% de los pacientes con puntaje 4 presentaron
enfermedad GRAVE severa con una mortalidad
de 50% (no hubo pacientes con puntaje BISAP 5).
En resumen, podemos señalar que BISAP ≥ 2 sería
útil para predecir complicaciones locales, mientras
que BISAP ≥ 3 podría predecir complicaciones
sistémicas y falla orgánica.
Aunque la clasificación de Atlanta sólo distingue pancreatitis leve y grave, surge la necesidad de
la categoría “moderada” definida como la presencia de colecciones agudas y/o necrosis pancreática
con bajo riesgo de mortalidad, según un estudio de
De-Madaria y colaboradores22,23. Esta clasificación
es apoyada en el estudio de Petrov y colaboradores,
quienes además proponen una cuarta categoría
denominada “crítica”24. En base a nuestro estudio
podemos sugerir que BISAP 2 podría corresponder a casos moderados de PA, lo cual requiere ser
validado en futuras investigaciones.
Un hallazgo relevante de nuestro estudio fue
la correlación significativa entre puntajes altos del
índice BISAP con estadía hospitalaria más prolongada. Este resultado no había sido mencionado en
publicaciones anteriores.
El índice BISAP posee la ventaja de ser un
método simple, barato y que se basa en signos vitales, exámenes de laboratorio e imágenes que son
realizados prácticamente en todos los pacientes
durante las primeras 24 h de hospitalización. Esta
982
Tabla 4. Sensibilidad, especificidad, valor
predictivo positivo y negativo de BISAP
Sensibilidad, especificidad,
valor predictivo positivo y
negativo de BISAP
BISAP
≥3
BISAP
≥4
Sensibilidad
71,43%
Especificidad
99,17%
100%
Valor predictivo positivo 83,33%
100%
Valor predictivo negativo 98,36%
97,58%
Clasificados correctamente
97,66%
97,58%
57,14%
simpleza le brinda ventajas sobre el índice APACHE II que requiere mayor número de exámenes
de laboratorio y es de cálculo complejo, y sobre
el índice Balthazar, que requiere la realización de
imágenes abdominales costosas, además de necesitar al menos 72 h de evolución de la enfermedad.
El alto valor predictivo negativo (98,36%, Tabla 4)
permitiría evitar la hospitalización de pacientes
con BISAP 0 y 1 en unidades de mayor complejidad y más alto costo.
La principal limitación de nuestro estudio fue
el bajo número de casos severos de PA con sólo
2 casos fatales, por lo que no es posible analizar
la relación entre índice BISAP y mortalidad. Esta
mortalidad no difiere significativamente de las
experiencias en nuestro hospital: la mortalidad
fue de 2,8% en pacientes hospitalizados con PA,
entre enero de 2002 y diciembre de 2010, con 19
casos fatales de un total de 673 pacientes (datos
no publicados).
En conclusión, la posibilidad de predecir
precozmente la gravedad de la PA es de gran trascendencia, principalmente en orientar nuestros
esfuerzos para una reanimación agresiva y considerar el manejo en unidades de paciente crítico.
No existe un índice perfecto que permita predecir
la evolución de la PA, cuya gravedad estará determinada por la respuesta del huésped, el desarrollo
de necrosis pancreática y el riesgo de infección.
El índice BISAP es una herramienta pronóstica
útil que nos permite diferenciar los casos leves,
severos y quizás moderados, considerando que sus
componentes son clínicamente relevantes y fáciles
de obtener en cualquier hospital. En el análisis de
nuestros enfermos encontramos que la sensibilidad y especificidad de BISAP es superior, comparada con los índices más complejos APACHE II y
Rev Med Chile 2012; 140: 977-983
artículos de investigación
BISAP como predictor de gravedad en pancreatitis aguda - M. Gompertz et al
Balthazar. Recomendamos el uso de BISAP en la
práctica cotidiana para definir la conducta en la
clasificación y manejo inicial de pacientes con PA.
14.
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983
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 984-989
Etiología viral en la neumonía
del adulto adquirida en la comunidad
en un hospital del sur de Chile
M. LUISA RIOSECO Z.¹, RAÚL RIQUELME O.¹,
MAURICIO RIQUELME O.¹, CARLOS INZUNZA P.¹, PAOLA OYARZÚN G.ª,
YASNA AGÜERO O.ª, MARCELA FERRÉS G.², PABLO VIAL C.³,
RODRIGO FASCE P.4,b, ANTONI TORRES M.5
¹Hospital de Puerto Montt,
Chile.
²Pontificia Universidad
Católica de Chile, Santiago,
Chile.
³Universidad del Desarrollo,
Santiago, Chile.
4
Instituto de Salud Pública
de Chile.
5
Hospital Cliníc de
Barcelona, España.
ªInterno Medicina.
Universidad San Sebastián,
Puerto Montt, Chile.
b
Bioquímico.
Financiamiento: Este
trabajo no contó con
financiamiento externo.
Recibido el 28 de julio de
2011, aceptado el 2 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dra. María Luisa Rioseco Z.
Bellavista 123,
Puerto Montt.
Fax: 65/289409
E-mail: [email protected]
gmail.com
A
Viral etiology of community acquired
pneumonia among adults admitted
to a general hospital
Background: There is paucity of information about viral etiology of community
acquired pneumonia in adults. Aim: To investigate the viral etiology of pneumonia
among hospitalized patients. Material and Methods: All adults with pneumonia
that were hospitalized were prospectively enrolled at Puerto Montt hospital. A microbiological and viral assessment was carried out. Viral assessment included direct
immunofluorescence of nasopharyngeal aspirates for influenza A and B virus and
serum samples obtained during the acute phase of the disease and during convalescence
for Hanta virus. Results: Between April 1 2005 and March 31 2006, 159 adults aged
62 ± 20 years (58 % males), were admitted to the hospital for pneumonia. Mean
hospital stay was 11.9 ± 8.6 days. Four patients had Hantavirus acute infection.
Other viruses were identified in twelve patients (7.7%). Nine had influenza A, one
syncytial respiratory virus, one syncytial and influenza A virus and one varicella
zoster virus. Excluding patients with Hantavirus, no significant differences in age,
clinical presentation, chest X ray findings, laboratory results and mortality were
observed between patients with bacterial or viral etiology of the pneumonia. Conclusions: Viral etiology was confirmed in 10% of adult patients hospitalized with
community acquired pneumonia.
(Rev Med Chile 2012; 140: 984-989).
Key words: Hanta virus; Pneumonia; Pneumonia, bacterial; Pneumonia, viral.
diferencia de lo que ocurre en la población
pediátrica, el estudio de la etiología viral en
la neumonía adquirida en la comunidad
(NAC) del adulto no es rutinario en la práctica
clínica y además, muchas de las neumonías asociadas a virus son secundariamente bacterianas
más que primariamente viral, lo que dificulta la
real objetivación del problema. Se suma a ello el
hecho que las técnicas habituales para la detección
de virus tienen baja sensibilidad, especialmente
en el adulto1 o entregan resultados en forma re984
trospectiva. Por estas razones, existe la impresión
de que los virus jugarían un rol relativamente pequeño en la etiología de la NAC del adulto. En los
años recientes, la introducción de nuevos métodos
diagnósticos como la reacción de polimerasa en
cadena (RPC) para varios virus respiratorios2 ha
permitido mejorar el diagnóstico etiológico de la
neumonía revelando que los virus pueden estar
presentes como patógenos únicos o asociados a
otros agentes en hasta el 50% de los casos2.
El presente trabajo se diseñó con el objetivo
artículos de investigación
Etiología viral en NAC - M. L. Rioseco et al
de investigar el rol de los virus en la etiología de
la NAC del adulto que ingresa al Hospital Puerto
Montt (HPM) ubicado en el sur de Chile, durante
el período de un año.
Material y Método
Se enrolaron en forma prospectiva y consecutiva los pacientes mayores de 15 años que ingresaron al Servicio de Medicina del HPM entre el
1° de abril de 2005 y 31de marzo de 2006 y que
cumplían con los criterios diagnósticos para NAC
de Fang et al.: infiltrado nuevo y persistente en
la radiografía de tórax de admisión y uno o más
criterios mayores (tos, expectoración mucopurulenta o hemoptoica, temperatura axilar superior
a 37,8 °C), o por lo menos dos criterios menores
(dolor torácico pleurítico, disnea, compromiso
de conciencia, síndrome de condensación en el
examen físico pulmonar o recuento de glóbulos
blancos (GB) mayor de 12.000/ml3. Se excluyeron
pacientes hospitalizados en los últimos 30 días,
portadores de VIH, neoplasia activa, neutropenia (GB < 1.000), tratamiento quimioterápico o
inmunosupresor en los últimos 6 meses o uso de
prednisona ≥ 20 mg/día.
Al ingreso se realizó un completo registro de
historia clínica, examen físico, exámenes de laboratorio y radiografía de tórax.
Se registró si hubo insuficiencia renal aguda
(IRA), shock, ambos definidos según criterios
publicados4, necesidad de Unidad de Cuidados
Intensivos (UCI), ventilación mecánica (VM),
mortalidad y si ésta pudo ser atribuida a la NAC.
Alcoholismo se definió como ingestión estimada
≥ 80 gramos de alcohol diario el último año. Se
realizó una valoración de gravedad al ingreso
aplicando el modelo predictivo de Fine y col., que
considera edad, sexo, comorbilidad, signos vitales,
laboratorio y radiología5, el CURB-65 (por siglas
en inglés de confusión, uremia, frecuencia respiratoria, presión arterial y edad)6 y CRB-65 (donde
se excluye la uremia)7.
El estudio etiológico bacteriano al ingreso incluyó Gram y cultivo de expectoración en medios
de cultivo agar sangre y chocolate en 3% CO2, 2
baciloscopias de expectoración en sospecha de
tuberculosis, 2 hemocultivos (HC) en sistema
automatizado BactAlert®, estudio de líquido pleural y 2 muestras de sangre (al ingreso y a los 15
días) para estudio serológico de microorganismos
Rev Med Chile 2012; 140: 984-989
atípicos. El suero se mantuvo a -80 ºC hasta su
procesamiento. Las muestras pareadas fueron procesadas mediante inmunofluorescencia indirecta
para Mycoplasma pneumoniae (Zeus®, New Jersey,
U.S.A) y Chlamydophila. pneumoniae (Focus®).
En los pacientes que ingresaron a UCI se buscó
antígeno de Legionella pneumophila serogrupo
1 en orina mediante test inmunocromatográfico
(NOW Legionella, Binax®).
El estudio viral incluyó inmunfluorescencia
directa (IFD) para virus influenza A (IA) y B,
parainfluenza, adenovirus y virus respiratorio
sincicial (VRS) en hisopado nasofaringeo y estudio serológico en muestras pareadas para virus
IA (H1N1 y H3N2) mediante inhibición de la
hemaglutinación en el Instituto de Salud Pública
(ISP) de Chile. Además se realizó serología para
Hantavirus mediante ELISA (IgG e IgM), usando
antígeno recombinante para virus Sin Nombre
y Laguna Negra en el Laboratorio de Biología
Molecular de la Pontificia Universidad Católica
de Chile, (Santiago, Chile). Las muestras positivas
fueron confirmadas en el ISP de Chile.
Se consideró diagnóstico de certeza el aislamiento de algún microorganismo patógeno en
sangre o líquido pleural, la seroconversión (aumento mayor o igual a 4 veces en el título de IgG
en el suero de la fase convaleciente versus aguda),
la IFD de hisopado nasofaringeo positiva y la
presencia de anticuerpos IgM para virus Hanta.
El diagnóstico se consideró probable cuando se
aisló un microorganismo patógeno en muestra
válida de esputo (más de 25 polimorfonucleares
y menos de 10 células epiteliales por campo 40x).
Estadística
Las variables obtenidas fueron almacenadas y
analizadas usando el paquete estadístico SPSS para
Windows®, 10.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Los
resultados son expresados como valores promedio
± 2DS. Para comparar las variables continuas se
empleó el test t de Student y el test de c2 o test
exacto de Fisher cuando fue apropiado para las
variables categóricas. Un valor bilateral de p < 0,05
se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
En el período de estudio, ingresaron 159 adultos con NAC. La edad media fue de 62 ± 20 años,
985
artículos de investigación
Etiología viral en NAC - M. L. Rioseco et al
57% mayor de 65 años, 57,9% hombres y permanecieron
hospitalizados 11,9 ± 8,6 días. El 17% era de procedencia rural
y 5,7% vivía en casa de reposo. Trece coma dos por ciento
había recibido antibióticos en los últimos 15 días y 79,2 %
tenía alguna comorbilidad siendo las más frecuentes EPOC
o asma (31%), diabetes (23%), cardiopatías (21%) y alcoholismo (14,5%). Ingresaron a UCI 25 pacientes (15,7%) y 20
(12,6%) fueron conectados a VM. Falleció el 13,2 % (21/159).
Obtuvimos diagnóstico etiológico en 41,5% (66/159) de
los pacientes con un total de 73 microorganismos. Cincuenta
pacientes tuvieron etiología bacteriana (5 con dos agentes
identificados), 15 etiología viral (un caso con IA y VRS) y
uno etiología mixta (Streptococcus B-hemolítico grupo A
(SBHGA) y varicela) (Tabla 1).
Los exámenes realizados en busca de etiología, la técnica,
el rendimiento obtenido y los agentes etiológicos identificados, se muestran en la Tabla 2. De los exámenes dirigidos
al diagnóstico viral, el mejor rendimiento se obtuvo con
la serología pareada para virus IA que permitió identificar
9 pacientes cuya IFD resultó negativa. La IFD sólo resultó
positiva en 3 pacientes, dos con VRS y uno con IA.
Tabla 1. Etiología en 159 adultos con NAC
n de
pacientes
%
Streptococcus pneumoniae
18
11,3
Mycoplasma pneumoniae
13
8,2
9
5,7
5
3,1
Hantavirus
4
2,4
Escherichia coli
2
1,2
Haemophilus influenzae
2
1,2
Moraxella catharralis
2
1,2
Tuberculosis
2
1,2
Streptococcus Grupo A
1
0,6
VRS
1
0,6
VRS e influenza A
1
0,6
Varicela y Streptococcus Grupo A
1
0,6
Streptococcus mitis y M. pneumoniae
1
0,6
S. aureus y Citrobacter freundii
1
0,6
S. aureus y Klebsiella pneumoniae
1
0,6
M. pneumoniae y H. influenzae
1
0,6
M. pneumoniae y S. pneumoniae
1
0,6
93
58,5
Influenza A
Chlamydophila pneumoniae
Desconocida
986
Hubo 4 casos de síndrome cardiopulmonar por Hantavirus (SCPHV),
3 con serología IgM (+) e IgG(-) y 1
caso IgM (+) e IgG (+). Hubo 3 casos
graves, 1 moderado y uno falleció. Se
detectaron dos pacientes con serología
IgM (-) e IgG (+) sin antecedente sugerente de SCPHV. Excluyendo los 4 casos
activos, se obtuvo una seroprevalencia
de Hantavirus de 1,3% (2/155). Todos
los casos de SCPHV tenían compromiso radiológico extenso bilateral,
principalmente intersticial. Comparados con los otros casos de NAC,
tenían con mayor frecuencia plaquetas
< 100.000 (p = 0,000), hiponatremia
< 135 mEq/L (p = 0,011), ninguno
tenía esputo (p = 0,002), las imágenes
radiográficas progresaron más del 50%
en 48 h (p = 0,024), tuvieron con mayor frecuencia IRA (p = 0,009), PAFI
< 200 (p = 0,008), shock (p = 0,005),
requirieron UCI (p = 0,011) y VM
(p = 0,006). El recuento de plaquetas en
los pacientes con SCPHV fue significativamente menor (44.750 ± 30.630, rango
14.000-87.000 vs 243.508 ± 129.867,
rango 9.760-705.000; p = 0,003) y el
hematocrito significativamente mayor
(51,7 ± 7,2, rango 44,1-61,5 vs 37,5 ±
6,7 rango 18-51; p = 0,000), pero esto
no se correlacionó con mortalidad. En
todos los pacientes con SCPHV hubo
sospecha etiológica previa al resultado
de la serología en base a antecedentes
epidemiológicos, radiología, hematocrito elevado y/o plaquetas bajo 100.000.
No hubo casos con sospecha clínica de
SCPHV no confirmada.
Excluyendo los pacientes con
SCPHV, en los 155 pacientes restantes
pudimos identificar 12 NAC (7,7%)
asociadas a virus: 9 casos de IA, un caso
por VRS, un caso con IA y VRS e incluimos un paciente que tenía una varicela
extensa y neumonía grave y que además
tuvo HC positivos a SBHGA.
No se encontraron diferencias significativas en la edad, presentación clínica,
radiológica, de laboratorio, en la evolución ni en la mortalidad de aquellos con
Rev Med Chile 2012; 140: 984-989
artículos de investigación
Etiología viral en NAC - M. L. Rioseco et al
Tabla 2. Estudio etiológico en 159 adultos con NAC
Test diagnóstico
Metodología
n (%)
Rendimiento Agente etiológico(n)
pacientes
(%)
Hemocultivos
Bact Alert®
146 (92,4)
Cultivo expectoración
Cultivo corriente en
muestra válida
Cultivo líquido pleural
Cultivo corriente
Panel viral en hisopado
nasofaringeo
Inmunofluorescencia directa (IA, IB, VRS, ADV, PI)
120 (75,5)
2,5
Serología pareada Mycoplasma
pneumoniae (IgG)
Microinmunofluorescencia
102 (64,2)
17,6
M. pneumoniae
(18)
Serología pareada Chlamydophila
pneumoniae (IgG)
Microinmunofluorescencia
100 (62,9)
5,0
C. pneumoniae
(5)
Antígeno urinario Legionella
pneumophila
Inmunocromatografía
Serología Hantavirus (IgM e IgG)
ELISA
157 (98,7)
2,5
IgM (+) IgG (-)
IgM (+) IgG (+)
(3)
(1)
Serología pareada IA e IB
Inhibición de hemaglutinación
101 (63,5)
8,9
IA H3N2
(9)
Baciloscopia
Ziehl Nielsen
M. tuberculosis
(2)
neumonía viral comparados con los pacientes en
que se demostró etiología bacteriana. Tampoco
hubo diferencias al evaluar la gravedad al ingreso
mediante los criterios PSI, CRB-65 y CURB-65.
La hospitalización fue más prolongada en los
que ingresaron a UCI (17,2 ± 12,6 vs 10,9 ± 7,2
días, p = 0,001) y en los que requirieron VM (16,7
± 13,6 vs 11,9 ± 8,6 días, p = 0,008) independiente
de la etiología.
El 58,5% del total de los pacientes correspondió
a los grupos PSI IV y V (93/159) y el 26,4% tuvo
CURB-65 3 a 5. La mortalidad en el grupo PSI V
fue de 48%.
Fallecieron 21 pacientes (13,2%) y de ellos el
71,4% (15/21) lo hizo antes de trascurrir 15 días
desde el ingreso. Factores asociados a mortalidad
fueron: PSI IV-V (19,3 vs 4,5% OR 5,4 IC95% 1,417,9, p = 0,000), CURB-65 3-5 (40,5 vs 3,4%, OR
19,2 IC95% 5,9-62, p = 0,000), CRB-65 3-4 (45 vs
Rev Med Chile 2012; 140: 984-989
65 (40,9)
1
13 (8,2)
2 (1,3)
13
S. pneumoniae
E. coli S. pyogenes
S. mitis
(15)
(2)
(1)
(1)
21,5
S. pneumoniae
H. influenzae
M. catharralis
S. aureus
E. coli
K. pneumoniae
C. freundii
(4)
(3)
(3)
(2)
(1)
(1)
(1)
S. pneumoniae
(1)
VRS
Influenza A
(2)
(1)
100
0
100
8,6%, OR 8,7 IC95% 3-25 p = 0,000), VM (62 vs
5%, OR 30 IC95% 9,5-97,3, p = 0,000). No hubo
asociación entre etiología y mortalidad.
Conclusiones
Los principales hallazgos del estudio son
mostrar que los virus, particularmente IA, son
importantes agentes etiológicos en la NAC del
adulto y que la presentación clínica, con la excepción del Hantavirus, fue indistinguible de las NAC
de origen bacteriano.
El SCPHV, en la medida que se manifiesta por
un cuadro febril asociado a infiltrados pulmonares
cumple con la definición de NAC, sin embargo,
creemos debe ser considerado en forma separada.
El SCPHV es una zoonosis endémica en el sur de
Chile y si se toman en cuenta los antecedentes
987
artículos de investigación
Etiología viral en NAC - M. L. Rioseco et al
epidemiológicos de ruralidad y algunos elementos
clínicos y de laboratorio básico como el recuento
de plaquetas y el hematocrito, se puede obtener un
diagnóstico presuntivo con facilidad8, lo que no
ocurre con los virus respiratorios más frecuentes.
El diagnóstico de 4 casos en un año y la seroprevalencia de 1,3% para Hantavirus en adultos que
se hospitalizan por NAC en Puerto Montt, reflejan
nuestra particular realidad endémica y geográfica.
La introducción del diagnóstico viral en este
estudio, permitió mejorar la capacidad diagnóstica en un porcentaje importante respecto a una
serie local anterior, donde la etiología sólo se demostró en 29,5% de los pacientes con NAC9. Sin
embargo, el mejor rendimiento lo obtuvimos con
la serología pareada para IA, técnica laboriosa, no
disponible en hospitales y que entrega diagnóstico
retrospectivo con utilidad epidemiológica. La incorporación de la PCR permitiría elevar el 41,5%
actual a valores muy superiores.
Es un hecho conocido que entre los virus respiratorios, IA es el más frecuentemente involucrado
en la etiología de la NAC, pero también se pueden
reconocer con alguna frecuencia otros virus comunes como el VRS, adenovirus, parainfluenza y
otros como metapneumovirus, herpes simplex y
varicella zooster10.
La introducción reciente de mejores métodos
diagnósticos como la amplificación de ácido
nucleico, ha mejorado la capacidad de detectar
distintos virus en la fase aguda de la enfermedad.
Con esta herramienta diagnóstica se ha podido
establecer la causa viral en más de 50% de los
pacientes con NAC2,11 pero desde el punto de vista
clínico, no hay claros elementos que permitan
diferenciarlas de la NAC bacteriana. El virus IA
causa brotes de intensidad variable cada invierno,
produciendo morbimortalidad especialmente en
ancianos. El VRS puede afectar hasta el 3-7% de
ancianos sanos y hasta el 4-10% de adultos de alto
riesgo (con enfermedades cardiacas y respiratorias
crónicas) y ocurre neumonía en 2-7% de las personas infectadas12.
En Chile hay escasa información sobre el rol de
los virus en la NAC del adulto. Díaz et al., en 130
pacientes con NAC en que se usó IFD en hisopado
nasofaríngeo para influenza A y B, parainfluenza
1 a 3, adenovirus y VRS, obtuvo un rendimiento
de 25%, identificando principalmente virus parainfluenza 1-3 (14 casos) seguido de IA (8 casos)13.
Nosotros, pese a usar similar técnica, no pudimos
988
reproducir estas cifras. Sólo obtuvimos un rendimiento de 2,5% para la IFD y dado que usualmente
los test diagnósticos que detectan antígeno viral
tienen mayor rendimiento en los primeros días de
evolución, creemos posible que esta diferencia de
rendimiento podría estar reflejando diferencias en
el momento de hospitalización entre un hospital
universitario de alta complejidad y las latencias
propias de un hospital público de provincia.
Por otra parte y producto de exposiciones
previas, los adultos tienen anticuerpos medibles,
razón por la que una muestra aislada de IgG no
es útil como método diagnóstico. La elevación
más de cuatro veces del valor basal de IgG es un
buen método de investigación epidemiológica11 y
nos permitió demostrar 9 casos de IA que clínicamente nunca fueron sospechados ni recibieron
tratamiento antiviral. Debe considerarse que este
método diagnóstico pudo subestimar la presencia
de agentes etiológicos en los pacientes más graves
ya que en 71,4% de los fallecidos no se obtuvo
la segunda muestra de suero por haber fallecido
antes de los 15 días.
Nuestro trabajo aporta al conocimiento de la
participación de los virus en la NAC del adulto en
nuestro medio y señala la necesidad con contar
con estudios rutinarios de mayor sensibilidad,
especificidad y rapidez que permitan tratar oportunamente estos casos que muchas veces no son
sospechados ni diagnosticados. Al respecto, la
implementación de la RPC en varios hospitales del
país como consecuencia de la pandemia por H1N1
en el año 2009, permitiría disponer de esta técnica
para otros virus respiratorios, mejorando así la
oportunidad diagnóstica y el manejo de pacientes
hospitalizados por NAC. El conocer precozmente
la etiología viral permite iniciar la terapia específica con inhibidores de la neuroaminidasa en el
caso de los virus influenza, limitar el uso innecesario de antimicrobianos e implementar medidas
específicas para evitar la transmisión nosocomial
de estos agentes.
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989
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
Resultados del trasplante renal en
portadores de riñones poliquísticos
JORGE VEGA1,2,3, DANIEL LIRAa, SIMÓN MEDELa, PABLO BETANCOUR2,3,
HELMUTH GOECKE2,3,4, ALEJANDRA CARRASCO2
1
Servicio de Medicina
Interna, Sección Nefrología,
Hospital Dr. Gustavo Fricke,
Viña del Mar.
2
Servicio de Medicina
Interna, Sección Nefrología,
Hospital Naval A. Nef, Viña
del Mar.
3
Cátedra de Medicina
del Hospital Naval A.
Nef, Departamento de
Medicina, Escuela de
Medicina, Universidad de
Valparaíso, Valparaíso.
4
Departamento de
Nefrología, Hospital
Clínico, Pontificia
Universidad Católica de
Chile.
a
Alumnos de la Escuela de
Medicina, Universidad de
Valparaíso.
Recibido el 26 de diciembre
de 2011, aceptado el 18 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Jorge Vega Stieb, 5
Norte 1035, Viña del Mar.
Fono: 32-2974237
Fax: 32-2970050
E-mail: [email protected]
com
L
Outcome of renal transplantation
in patients with autosomal dominant polycystic
kidney disease
Background: Patients with autosomal dominant polycystic kidney disease
(ADPKD) have a better survival in chronic dialysis than patients with other etiologies
of renal failure. It has been suggested that extra-renal manifestations of ADPKD may
increase the odds of complications and mortality, if these patients are transplanted.
Aim: To determine whether survival and complications in transplanted patients with
ADPKD are different from kidney graft recipients with other etiologies of renal failure.
Subjects and Methods: Four hundred six patients with kidney transplantation were
followed in three hospitals between 1976 and 2011 and 19 were carriers of ADPKD.
The latter were matched by type of donor, gender, age and date of kidney transplant,
with 38 graft recipients with other etiologies of renal failure. Results: Graft and patient
1, 5, 10 and 15 years survival were similar in both groups. Hospitalizations due to
viral infections and sepsis were more common in patients with ADPKD. There were
no differences in the rate of acute rejection, delayed graft function, cancer, gastrointestinal disorders and hospitalizations due to cardiovascular diseases. The frequency
of graft loss due to death with a functioning kidney was similar between both groups.
Conclusions: Patient and graft survival in transplanted patients with ADPKD were
similar to patients with other etiologies of renal failure. The rate and type of complications were similar between groups with the exception of hospitalizations due to
sepsis and viral infections, which were more common in ADPKD patients.
(Rev Med Chile 2012; 140: 990-998).
Key words: Kidney transplantation; Morbidity; Mortality; Polycystic kidney,
autosomal dominant.
a enfermedad renal poliquística autosómica
dominante (RPQ) es un desorden hereditario sistémico, que afecta principalmente
a los riñones, frecuentemente al hígado y puede
comprometer cerebro, páncreas, vasos arteriales y
aparato digestivo1,2.
Su prevalencia es variable, 1 caso por cada
400-1.000 habitantes en Estados Unidos de Norteamérica, 1 por 2.459 habitantes en Gales y 1 por
cada 4.033 habitantes en Japón3,4. En el mundo
esta enfermedad afecta aproximadamente a 4-6
millones de personas5 y en Estados Unidos de Nor990
teamérica a 300.000-600.0002. Es la enfermedad
genética que más frecuentemente origina una falla
renal (IRC) con necesidad de diálisis1,6. El 50% de
los pacientes con RPQ llega a IRC entre la cuarta
y sexta década de vida1,3,6.
La incidencia anual de IRC en Estados Unidos
de Norteamérica secundaria a RPQ en hombres y
mujeres es 8,7 y 6,9 casos por millón de habitantes
y 5,6 y 4,0 en Japón4. En el mundo, de los pacientes
en diálisis crónica (HDC), 2% a 13% son portadores de RPQ6-11. En Chile, 3,1% de los pacientes en
HDC son portadores de esta enfermedad12.
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
La sobrevida de los pacientes portadores de
RPQ en diálisis crónica es mejor a la de los dializados por IRC de otras etiologías10,11.
Dado que los enfermos con RPQ tienen con
frecuencia alteraciones extrarenales como aneurismas aórticos o intracraneanos, valvulopatías
cardiacas, quistes hepáticos o divertículos colónicos; podrían tener un mayor riesgo de sufrir
complicaciones y morir a causa de ellas después
de un trasplante renal (TxR)11.
El objetivo de esta investigación fue conocer
si los pacientes trasplantados renales portadores
de RPQ tienen una sobrevida o complicaciones
diferentes a los enfermos trasplantados por una
falla renal de otra etiología.
Sujetos y Métodos
El estudio consideró 382 pacientes trasplantados entre 1968 y 2011 en los Hospitales Naval
Almirante Nef, Dr. Gustavo Fricke y Clínica
Reñaca y 24 que se controlaron regularmente en
estos centros pero que fueron trasplantados en
otros hospitales del país o del extranjero. Dieciséis enfermos recibieron un segundo trasplante
y 2 un tercero. De los 406 pacientes, 19 (4,7%)
fueron portadores de RPQ y constituyen los casos
incluidos en esta investigación. Cada uno de ellos
fue pareado con 2 pacientes portadores de IRC
de una causa diferente a RPQ (se excluyeron a los
diabéticos) considerando su género, edad, tipo de
donante (vivo o cadavérico), fecha de trasplante
y hospital de la intervención o del seguimiento. Se eligió como controles a los dos pacientes
trasplantados en la fecha más cercana al caso que
cumplieran con todos los criterios señalados. Para
el pareo de la edad se consideró que los controles
tuvieran una diferencia menor de 10 años con el
caso. No hubo pacientes con RPQ o controles que
hayan sido excluidos por algún motivo, salvo el ser
portadores de diabetes mellitus debido a que estos
presentan mayor morbimortalidad.
En los 57 pacientes se registraron: datos demográficos, etiología de la enfermedad renal,
tipo y características del donante, antigüedad del
diagnóstico de la insuficiencia renal, tiempo de
permanencia en diálisis, datos inmunológicos de
donantes y receptores, fecha y lugar del trasplante,
drogas inmunosupresoras utilizadas, evolución
del TxR, complicaciones y el estado del paciente
al final del seguimiento (1-12-2011).
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
Estadística
Para el análisis estadístico se utilizó frecuencias,
porcentajes, promedios, desviación estándar, mediana y rango intercuartil según correspondiera;
para determinar la distribución de las variables
cuantitativas se graficaron los datos y se usó la
prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. El análisis
inferencial bivariado se realizó mediante la prueba
estadística de χ2 (chi cuadrado) con corrección
de Yates para variables cualitativas, test exacto de
Fisher cuando fue necesario y la prueba de MannWhitney para variables cuantitativas. El Odds
Ratio fue la medida de riesgo con un intervalo de
confianza de 95%. Para las curvas de sobrevida
se utilizó el método de Kaplan-Meier y para su
comparación las pruebas de Log rank y Wilcoxon.
Se consideró significativo un valor de p < 0,05. Se
utilizó el programa estadístico Stata 10.0.
Resultados
Los pacientes portadores de RPQ y sus controles tuvieron donantes de edades similares y no difirieron en el número de incompatibilidades HLA,
tasa de anticuerpos reactivos contra linfocitos de
panel (PRA), número de trasplantes previos, duración de la insuficiencia renal entre el diagnóstico
y el inicio de diálisis, tiempo de permanencia en
diálisis ni en la prevalencia de infección crónica
por los virus C y B de hepatitis. El donante del
injerto en los 57 receptores fue mayoritariamente
un sujeto en muerte cerebral (Tabla 1).
El esquema inmunosupresor inicial en la mayoría de los pacientes consistió en ciclosporina,
azatioprina y prednisona. El uso de tacrolimus y
micofenolato mofetil fue la excepción. Sin embargo, estas últimas drogas se fueron incorporando
durante la evolución del TxR, así como rapamicina y everolimus. La inducción con anticuerpos
antilinfocíticos o contra los receptores de IL-2
fue de baja ocurrencia, como lo fue también en la
terapia de un rechazo agudo. Esta complicación
tuvo una incidencia similar durante los primeros
5 años en ambos grupos. No hubo diferencias en
las drogas inmunosupresoras empleadas durante
la evolución del injerto (Tabla 2).
La función renal al momento del egreso hospitalario después de efectuado el trasplante, al año de
evolución y en el último control fue similar entre
los dos grupos (Tabla 3).
991
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
Tabla 1. Características clínicas de 19 pacientes con riñones poliquísticos y de 38 controles
trasplantados de riñón
Edad de los donantes (años) media (DS)
Género de los donantes
n (%) masculino
Donante fallecido
n (%)
Casos
(n = 19)
Controles
(n = 38)
37,7 (12,7)
35,6 (13,2)
9 (50,0)*
14
(73,7)
Odds Ratio
(IC 95%)
p
0,61
26
(68,4)
0,46 (0,15 - 1.46)
0,18
28
(73,7)
1,00 (0,29 - 3,49)
> 0,99
Edad de los receptores (años) media (DS)
47,9 (5,4)
45,1 (8,3)
Género de los receptores
n (%) masculino
14
(73,7)
28
(73,7)
1,00 (0,29 - 3,49)
> 0,99
Primer trasplante renal
n (%)
17 (89,5)
37
(97,4)
4,35 (0,37 - 51,4)
0,24
Segundo trasplante renal
n (%)
2 (10,5)
1
(2,6)
PRA pre-trasplante mediana
(RIC)
0
0
(0,0 )
0,36
PRA máximo mediana
(RIC)
3 (0,25 )
3 (0,5 )
0,13
2,4
(1,0)
2,0 (0,8)
0,06
0,6
Incompatibilidades HLA A B media (DS)
Incompatibilidades HLA DR media (DS)
(0,3 )
0,11
(0,8)
0,6 (0,5)
0,96
Intervalo entre Dg. IRC y HDC (meses) mediana (RIC)
5 (1,5, 45,5)
3,5 (0,24)
0,52
Duración de HDC (meses) mediana (RIC)
31,5 (23,53)
28,5 (9,47)
0,65
Infección por virus C de la hepatitis n (%)
3
(18,8)
6
(18,8)
1,00 (0,21 - 4,65)
> 0,99
Infección por virus B de la hepatitis n (%)
3 (15,8)
1
(2,6)
6,94 (0,67 - 71,9)
0,10
Etiologías de la IRC:
- Riñones poliquísticos
- Desconocida
- Glomerulonefritis crónica
- Pielonefritis crónica
- Nefroesclerosis
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
19
0
0
0
0
(100)
(0,0)
(0,0)
(0,0)
(0,0)
0
(0,0)
19 (50,0)
15 (39,5)
3
(7,9)
1
(2,6)
PRA: anticuerpos reactivos contra linfocitos de panel; DM: diabetes mellitus; Dg: diagnóstico; RIC: rango intercuartil; *se desconoce el género de un donante.
La proporción de pacientes que tuvo una función renal retardada (requirió de diálisis después
del TxR) fue similar entre los grupos. También
lo fue la tasa de eventos cardiovasculares, neoplasias malignas, diabetes mellitus post TxR,
daño hepático crónico, fracturas óseas, artritis
gotosa y eritrocitosis. Los pacientes con RPQ
tuvieron más frecuentemente hospitalizaciones
por infecciones que los controles, sin embargo,
la incidencia de infecciones urinarias no fue
diferente (Tabla 4).
De los pacientes con RPQ que tuvieron una
determinación previa al TxR de anticuerpos
de tipo IgG para CMV, en 88,9% de ellos estos
fueron positivos. En los controles, la proporción
de positivos fue 84,2%. Todos los enfermos que
sufrieron una infección por CMV fueron portadores de RPQ (Tabla 4).En la mayoría de ellos la
992
serología para CMV se desconocía y no recibieron
profilaxis antiviral (trasplantes efectuados antes
de 1993).
El origen de las sepsis en los pacientes con RPQ
fue urinario en 46,2%, cutáneo en 23,1%, desconocido en 15,4% y respiratorio o digestivo en los
restantes. En los controles, el origen de las sepsis
fue urinario en 50%, digestivo en 37,5% y cutáneo
en 12,5%. Las sepsis fueron significativamente más
frecuentes después de los 5 años en los pacientes
con RPQ. Sólo en un enfermo fue necesario hacer
una nefrectomía por quistes infectados recurrentes. No hubo infecciones de quistes hepáticos o
complicación de los divertículos en ninguno de
los pacientes con RPQ.
La sobrevida de los injertos (censurando a las
muertes con riñón funcionante) a 1, 5, 10 y 15 años
fue 100%, 100%, 91,7% y 91,7% en los portadores
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
Tabla 2. Inmunosupresión utilizada en 19 trasplantados renales
con riñones poliquísticos y sus 38 controles
Características
Casos
Controles
OR (IC 95%)
p
Inmunosupresión inicial
Azatioprina-prednisona
n (%)
4 (21,1)
10 (26,3)
0,75 (0,20 - 2,80)
0,66
Azatioprina-prednisona-CsA
n (%)
13 (68,4)
22 (57,9)
1,58 (0,49 - 5,04)
0,44
MMF-CsA- prednisona
n (%)
2 (10,5)
4 (10,5)
1,00 (0,17 - 6,02)
> 0,99
Otros esquemas
n (%)
0
2 (5,2)
Inducción con anticuerpos
n (%)
1 (5,3)
3 (7,9)
0,65 (0,06 - 6,68)
0,72
TAR durante el primer año del TxR
n (%)
0,58 (0,19 - 1,80)
0,35
7 (36,8)
19 (50,0)
MPDN gramos utilizados en año 1, mediana (RIC)
0 (0,1,5)
0,5 (0,3)
0,15
Uso de anticuerpos antilinfocíticos en TAR n (%)
1 (5,3)
3 (7,9)
> 0,99
Inmunosupresión al año de TxR
Azatioprina-prednisona
n (%)
4 (21,0)
6 (17,6)
1,18 (0,30 - 4,67)
0,81
Azatioprina-prednisona-CsA
n (%)
8 (42,1)
16 (45,7)
0,73 (0,24 - 2,21)
0,57
MMF-CsA- prednisona
n (%)
5 (26,3)
4 (11,8)
3,04 (0,71 - 13,0)
0,13
CsA- prednisona
n (%)
2 (10,5)
5 (14,3)
0,78 (0,14 - 4,43)
0,78
Otros esquemas
n (%)
0
3 (8,6)
TAR en años 2 al 5 post TxR
n (%)
2 (10,5)
5 (15,2)
0,70 (0,12 - 4,03)
0,69
Cambio en inmunosupresión
n (%)
12 (63,2)
18 (47,4)
1,90 (0,62 - 5,89)
0,26
Azatioprina-prednisona
n (%)
2 (12,5)
9 (27,3)
0,38 (0,07 - 2,02)
0,26
Azatioprina-prednisona-CsA
n (%)
2 (12,5)
7 (21,2)
0,53 (0,10 - 2,91)
0,46
Ciclosporina-prednisona
n (%)
4 (25,0)
6 (18,2)
1,50 (0,36 - 6,31)
0,58
MMF- CsA-prednisona
n (%)
2 (12,5)
6 (18,2)
0,64 (0,11 - 3,61)
0,61
MMF-TAC-prednisona
n (%)
2 (12,5)
2 (6,0)
2,21 (0,28 - 17,3)
0,45
Otros esquemas
n (%)
4 (24,8)
2 (6,0)
Último esquema inmunosupresor utilizado
MMF: Micofenolato mofetil; CsA: Ciclosporina; TAC: Tacrolimus; TAR: Terapia antirechazo; TxR: Trasplante renal; MPDN: Metilprednisolona; RIC: rango intercuartil.
de RPQ y 100%, 90,5%, 82,8% y 75,9% en los
controles, respectivamente. Estas diferencias no
fueron significativas (Log rank test: 0,234; Wilcoxon: 0,204) (Figura 1).
La sobrevida de pacientes (censurando a
quienes volvieron a HDC) a 1, 5, 10 y 15 años fue
100%, 89,2%, 57,6% y 32,0% en los portadores
de ADPKD y 89,5%, 81,1%, 68,5% y 42,7% en
los controles, respectivamente. Estas diferencias
no fueron significativas (Log rank test: 0,786;
Wilcoxon: 0,641) (Figura 2).
Las hospitalizaciones por eventos cardiovasculares y la incidencia de enfermedades digestivas
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
o cáncer, no fueron estadísticamente diferentes
entre los grupos (Tabla 5). La muerte con riñón
funcionante fue la principal causa de pérdida de
injertos (76,5%) y su frecuencia fue similar entre
los grupos. Las causas de muerte más frecuentes
fueron las infecciones tanto en los pacientes con
RPQ como en los controles. No hubo diferencias
significativas entre los grupos en las causas de
muerte (Tabla 5).
Al momento de corte en el seguimiento de esta
serie, 52,6% de los portadores de RPQ y 34,2% de
los controles estaban con su injerto funcionante
(p NS).
993
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
Tabla 3. Función renal durante la evolución del trasplante de 19 pacientes con RPQ y sus 38 controles
Características
Creatininemia al alta del TxR, mg/dl, mediana (RIC)
Creatininemia al año 1 del TxR,mg/dl, mediana (RIC)
eGFR al año 1 (ml/min/1,73 m2) promedio (DS)
Creatininemia al año 3 del TxR (mg/dl) promedio (DS)
eGFR al año 3 (ml/min/1,73 m2) promedio (DS)
Creatininemia al año 5 del TxR (mg/dl) promedio (DS)
eGFR al año 5 (ml/min/1,73 m2) promedio (DS)
Creatininemia al año 10 del TxR (mg/dl) promedio (DS)
eGFR al año 10 (ml/min/1,73 m2) promedio (DS)
Última creatininemia (mg/dl) promedio (DS) en
controles ambulatorios en pacientes con MCRF
Última eGFR en controles ambulatorios en pacientes
con MCRF (ml/min/1,73 m2) promedio (DS)
Duración del TxR (meses), promedio (DS) en pacientes
con MCRF
Edad al fallecimiento (años), promedio (DS)
Casos
Controles
1,46 (1,0; 2,1)
1,32 (1,1; 1,7)
59,1 (21,0)
1,4 (0,4)
56,1 (14,7)
1,4 (0,5)
55,5 (22,9)
1,6 (0,6)
53,1 (17,6)
1,65 (1,3; 2,1)
1,38 (1,1; 1,8)
56,5 (20,1)
1,5 (0,5)
53,5 (16,3)
1,5 (0,5)
51,8 (16,8)
1,8 (0,5)
43,7 (16,3)
p
0,15
0,56
0,64
0,36
0,55
0,46
0,69
0,33
0,32
1,7 (0,6)
1,9 (1,1)
0,09
48,6 (17,9)
34,6 (14,6)
0,09
95,9 (50,9)
110,4 (89,5)
0,83
57,2 (10,4)
0,80
57,6 (5,7)
Última creatinina ambulatoria (mg/dl) mediana (RIC) en
pacientes con riñón funcionante a la fecha de corte
Última eGFR (ml/min/1,73 m2) promedio (DS) en
pacientes con riñón funcionante a la fecha de corte
Duración del TxR (meses), promedio (DS) en pacientes
que regresaron a HDC
Pacientes con pérdida del injerto y regreso a HDC n (%)
Pacientes que murieron con riñón funcionante
n (%)
Pacientes con injerto funcionante a fecha de corten (%)
OR (IC 95%)
1,2 (0,9; 1,4)
1,5 (1,4; 1,8)
0,06
61,0 (25,7)
51,1 (15,0)
0,21
90 (NE)
63,2 (48,8)
0,32
1 (5,26)
8
(42,11)
10 (52,63)
6 (15,79)
19 (50,00)
13
(34,21)
0,29 (0,01 - 2,80)
0,72 (0,20 - 2,53)
2,14 (0,60 - 7,60)
0,41
0,78
0,25
TxR: Trasplante renal; eGFR: Velocidad de filtración glomerular estimada con fórmula MDRD; med: mediana; RIC: rango intercuartil; MCRF: Muerte con riñón funcionante; HDC: Hemodiálisis crónica. N.E: No hay DS ya que sólo fue 1 caso.
Control
Caso
994
1 año (12 meses)
100,0%
100,0%
5 años (60 meses)
90,5%
100,0%
10 años (120 m)
82,8%
91,7%
15 años (180 m)
75,9%
91,7%
Figura 1. Sobrevida de
injertos en 19 pacientes
con RPQ y 38 controles
trasplantados de riñón
(se censuraron a los
que fallecieron con un
injerto funcionante).
Log-rank test: 0,234.
Wilcoxon: 0,204.
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
Tabla 4. Complicaciones del trasplante renal en 19 pacientes con RPQ y sus 38 controles
Casos
%
Controles
%
Odds ratio
(IC 95%)
p
(%)
21,0
26,3
0,75 (0,15 - 3,2)
0,66
Hospitalizaciones por infecciones en primeros 5 años (%)
57,9
21,1
5,16 (1,55 - 17,1)
0,007
Enfermedades cardiovasculares en primeros 5 años
(%)
21,1
13,2
1,76 (0,41 - 7,50)
0,44
Neoplasias malignas en primeros 5 años
(%)
10,5
5,3
2,12 (0,27 - 16,3)
0,47
Diabetes Mellitus post TxR
(%)
26,3
13,2
2,36 (0.59 - 9,45)
0,23
Daño hepático crónico
(%)
21,1
10,5
2,27 (0.50 - 10,3)
0,29
Alcoholismo
(%)
15,8
5,3
3,38 (0,51 - 22,2)
0,21
Eritrocitosis post TxR
(%)
21,0
21,0
1,00 (0,26 - 3,86)
> 0,99
Infección por virus varicela-zoster
(%)
31,6
23,7
1,49 (0,44 - 5,05)
0,52
Infección por citomegalovirus
(%)
15,8
0
Tuberculosis
(%)
10,5
2,6
4,35 (0,37 - 51,4)
0,24
Infección urinaria en primeros 5 años
(%)
26,3
39,5
0,57 (0,13 - 2,08)
0,39
≥ 3 infecciones urinarias en primeros 5 años
(%)
21,0
5,3
4,80 (0,59 - 56,6)
0,09
Fracturas óseas
(%)
15,8
5,3
3,38 (0,51 - 22,2)
0,21
Necrosis ósea avascular
(%)
10,5
2,6
4,35 (0,37 - 51,4)
0,24
Gota aguda
(%)
10,5
13,2
0,78 (0,14 - 4,43)
0,78
Hospitalizaciones por infecciones después del 5° año (%)
78,6
34,8
6,88 (1,48 - 32,0)
0,01
Complicaciones
Función renal retardada
0,03
Enfermedades cardiovasculares después del 5° año
(%)
7,1
26,1
0,22 (0,02 - 2,04)
0,18
Neoplasias malignas después del 5° año
(%)
28,6
29,1
1,13 (0,26 - 5,01)
0,87
Infección urinaria después del 5 año
(%)
50,0
25,0
3,00 (0,60 - 15,1)
0,16
> 3 infecciones urinarias después del 5 año
(%)
14,3
12,5
1,17 (0,09 - 11,7)
0,99
TxR: Trasplante renal.
Control
Caso
1 año (12 meses)
89,5%
100,0%
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
5 años (60 meses)
81,1%
89,2%
10 años (120 m)
68,5%
57,6%
15 años (180 m)
42,7%
32,0%
Figura 2. Sobrevida en
19 sujetos con RPQ y 38
controles trasplantados
de riñón (se censuraron
a los que regresaron a
diálisis crónica. Logrank test: 0,786. Wilcoxon: 0,641.
995
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
Tabla 5. Hospitalizaciones por eventos CV, incidencia de enfermedades digestivas y cánceres.
Causas de muerte con riñón funcionante
RPQ
Controles
p
(n = 19)
%
15,8
21,0
5,3
(n = 38)
%
10,5
10,5
2,6
0,57
0,28
0,61
(n = 15)
%
53,3
6,7
33,3
(n = 24)
%
29,2
29,2
29,2
0,13
0,09
0,78
(n = 8/19) 42,1%
(n = 18/38) 47,4%
0,71
50,00
25,00
0
25,00
38,9
22,2
27,8
11,1
0,59
0,88
0,09
0,36
Primeros 5 años
Enfermedades digestivas
Enfermedades cardiovasculares
Cáncer
Año 6 en adelante
Enfermedades digestivas
Enfermedades cardiovasculares
Cáncer
Muerte con riñón funcionante
Causas
Infecciones
Enfermedades digestivas
Enfermedades cardiovasculares
Cáncer
CV: Cardiovasculares; TxR: Trasplante renal; RPQ: Riñones poliquísticos; HDC: Hemodiálisis crónica.
Discusión
En esta serie la prevalencia de RPQ como causa
de IRC fue 4,7%. Esta proporción ha variado entre
6,5% y 15% en diversas publicaciones6-8,11,13-15.
Sobrevida de injertos
En nuestra serie, la sobrevida de injertos a 1,
5, 10 y 15 años en pacientes con RPQ no fue estadísticamente diferente a la de los controles. Estos
resultados han sido encontrados también por otros
autores2,8,13,16. En 1990 Fitzpatrick et al comunicaron
los resultados de los TxR efectuados en Clínica
Mayo a 54 pacientes con RPQ entre 1964-1987,
los que fueron pareados con 107 pacientes con
otras enfermedades renales. Encontraron que la
sobrevida de injertos en ambos grupos fue similar
a 1, 5 y 10 años de efectuado el TxR8. Florijn et al
publicaron en 1994 una serie de 101 TxR con RPQ,
efectuados en Holanda entre 1967-1991, los que
compararon con 692 controles con otras nefropatías. Encontraron que la sobrevida de los injertos
en pacientes con RPQ no fue diferente a la de sus
controles17. Hallazgos similares fueron publicados
en 1997 por Hadimeri et al quienes en 114 pacientes
con RPQ, trasplantados en Suecia entre 1985-1993,
encontraron una sobrevida de injertos a 5 años de
996
62% vs 61% en los controles13. El año 2002 Stiasny
et al reportaron una serie de 90 TxR con RPQ que
fueron pareados con 88 pacientes injertados durante el mismo período. La sobrevida de injertos a 1,
5 y 10 años fue 83%, 73% y 67%, respectivamente,
en los pacientes con RPQ y 84%, 70% y 51% en los
controles, diferencias que no fueron significativas16.
Estos hallazgos no han sido universales. Algunos autores han encontrado mejor sobrevida de
injertos en pacientes trasplantados con RPQ al
compararlos con sujetos con otras etiologías de
IRC1,7. Johnson et al el año 2005 comunicaron los
resultados de 187 TxR efectuados en pacientes con
RPQ en Irlanda, entre 1989-2002, los que fueron
comparados con 1.080 sujetos con otras patologías renales. Encontraron que la sobrevida de los
injertos a 1, 5 y 10 años fue 88,2%, 79,1% y 54,3%
en los pacientes con RPQ y 85,5%, 68,1% y 48,6%
en los controles, respectivamente, diferencias que
fueron significativas7. Las variables que influyeron
en el pronóstico fueron la edad del receptor y del
donante, tasa de PRA, género del donante y función retardada del injerto. El año 2011 Jacquet et
al publicaron una serie de 543 TxR en pacientes
con RPQ, entre los años 1988-2007 en Francia.
Estos fueron comparados con 4.779 con otras nefropatías. Encontraron que la sobrevida de injertos
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
(censurando las muertes con riñón funcionante)
a los 5, 10 y 15 años del TxR fue 90,4%, 81,1% y
76% en los pacientes con RPQ y 86,9%, 75,4% y
66%, en los con otras nefropatías, respectivamente.
Estas diferencias fueron significativas1.
Complicaciones
Los portadores de RPQ en IRC habitualmente
ingresan a HDC y son trasplantados a una edad
superior a la de los pacientes con otras nefropatías
y tienen una mayor prevalencia de hipertensión
arterial, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad diverticular del colon, valvulopatías
cardiacas, aneurismas intracraneanos y aórticos,
quistes hepáticos y pancreáticos2,6,9,6,18. Por ello se
ha planteado que estos pacientes al ser sometidos
a un TxR, tendrían un mayor riesgo de complicaciones y de muerte por causas cardiovasculares
o infecciosas, principalmente infecciones de los
quistes renales y hepáticos y complicaciones de los
divertículos colónicos16. En los pacientes con RPQ
se ha comunicado mayor frecuencia de adenomas
renales por lo que se ha temido que puedan sufrir
una mayor incidencia de carcinomas. Los enfermos con RPQ tienen frecuentemente resistencia a
la insulina por lo que se ha postulado que el TxR,
al requerir corticoides en su esquema terapéutico,
aumentaría la prevalencia de diabetes mellitus post
trasplante (DMPT) y que ella aumentaría el riesgo
de sufrir infecciones urinarias9.
Algunas publicaciones han comunicado que no
existen diferencias en la incidencia de complicaciones posteriores al TxR entre los pacientes con
RPQ y sus controles6,10. Otras, como Fitzpatrick et
al han comunicado una mayor frecuencia de complicaciones relacionadas con las manifestaciones
extra-renales de la enfermedad como: disección
aórtica, aneurismas intracraneales, insuficiencia
valvular aórtica y quistes infectados; sin embargo,
no observaron una mayor frecuencia de diverticulitis, perforación colónica ni cáncer renal8. Jacquet
et al en su serie de pacientes con RPQ encontraron
una mayor prevalencia de DMPT y de enfermedad
tromboembólica, pero no observaron una mayor
frecuencia de eventos cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, infecciones bacterianas ni
cánceres renales1. Stiazny et al en 90 pacientes TxR
con RPQ no encontraron una mayor frecuencia
de cardiopatía coronaria, enfermedad tromboembólica, infecciones ni de neoplasias, respecto a los
controles. Si encontraron en cambio, una mayor
Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
incidencia de infecciones urinarias16. Este hallazgo
no fue encontrado en nuestra serie. Florijn et al
en 101 pacientes con RPQ encontraron una mayor
incidencia de infarto al miocardio y accidentes
cerebrovasculares que en los controles, en los que
usaron azatioprina. Ello no ocurrió en los que
usaron ciclosporina 17. En nuestra serie, en que más
de 70% de los pacientes utilizó ciclosporina, la incidencia de hospitalizaciones por complicaciones
cardiovasculares no fue estadísticamente diferente
entre los pacientes con RPQ y sus controles. Vicente Torres, en un artículo de revisión destacó
que las complicaciones directamente relacionadas
con la enfermedad son raras4, lo que también fue
observado en nuestra serie.
Sobrevida de pacientes
En nuestra serie la sobrevida de pacientes a 5,
10 y 15 años no fue estadísticamente diferente en
los pacientes con RPQ y sus controles. Perrone et
al, seleccionó a todos los pacientes con RPQ TxR
en Estados Unidos de Norteamérica (n = 3.170)
que iniciaron diálisis crónica entre 1990-1996 y
los parearon con sujetos con otras etiologías de
IRC. Encontraron que la sobrevida de los pacientes trasplantados con RPQ fue similar a la de los
controles y que sus causas de muerte no fueron
diferentes. No hubo influencia de las manifestaciones extrarenales de los RPQ en la mortalidad. La
duración de la diálisis en el período previo al TxR
no influyó sobre la mortalidad en ninguno de los
2 grupos11. Johnson et al, en 187 trasplantados con
RPQ no encontraron diferencias en la sobrevida
de pacientes respecto a los controles. La sobrevida
a 1, 5 y 10 años fue 98%, 95,4% y 81,8% en los
con RPQ y 96%, 89% y 73,4% en los controles,
respectivamente7. Jacquet et al encontraron que la
sobrevida a 5, 10 y 15 años en pacientes con RPQ
fue similar a la de sus controles. Ella fue 93,4%,
87,4% y 78,7% y 93,4%, 87,2% y 82,4%, respectivamente1. Stiasny et al, en 90 TxR con RPQ no encontraron diferencias en la sobrevida de pacientes,
sin embargo, observaron que la sobrevida de las
mujeres a 10 años fue significativamente superior a
la de los hombres. Esta diferencia de sobrevida por
género no se encontró en los controles16. Florijn
et al, en 101 pacientes con RPQ encontraron una
sobrevida de pacientes similar a la de los controles,
pero una mayor frecuencia de muerte con riñón
funcionante por enfermedades cardiovasculares17.
Brazda et al, en 104 injertos en pacientes con RPQ
997
artículos de investigación
Trasplante renal en riñones poliquísticos - J. Vega et al
observaron una sobrevida a 5 años de 95%, la cual
no fue diferente a la de los controles, 90%. En esa
serie, los pacientes sometidos a nefrectomía de
los riñones poliquísticos previo al TxR tuvieron
una sobrevida mayor a 1 y 5 años (100%) que los
que no fueron nefrectomizados (92%, 84%)14. En
nuestros pacientes con RPQ ninguno fue nefrectomizado previo al TxR.
En suma, en nuestra serie de TxR portadores
de RPQ la sobrevida de injertos y pacientes no fue
estadísticamente diferente respecto a la de sus controles. Este hallazgo sugiere que los pacientes con
RPQ, que habitualmente son significativamente
mayores que los trasplantados con otras etiologías
de falla renal, no se comportan en forma diferente,
por lo que debieran ser incorporados a las listas de
trasplante usuales y no necesariamente a las listas
de donantes con criterio expandido. La frecuencia
de complicaciones fue similar entre los grupos con
excepción de una mayor frecuencia de hospitalizaciones por infecciones virales y septicemias en los
portadores de RPQ, lo que nos permite proponer
una vigilancia más activa al respecto en ellos. La
muerte con un riñón funcionante fue la principal
causa de pérdida de los injertos y no hubo diferencias en las causas de muerte entre ambos grupos.
Las infecciones fueron la causa más frecuente de
muerte con riñón funcionante. No hubo influencia
de las manifestaciones extrarenales de los RPQ en
la morbilidad ni mortalidad.
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Rev Med Chile 2012; 140: 990-998
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005
El aborto eugenésico podría explicar la
menor mortalidad infantil existente en
Cuba comparada con la de Chile
ENRIQUE DONOSO S.1, JORGE A. CARVAJAL C.1, PHD.
Eugenic abortion could explain the lower infant
mortality in Cuba compared to that in Chile
Background: Cuba and Chile have the lower infant mortality rates of Latin America. Infant mortality rate in Cuba is similar to that of developed countries. Chilean
infant mortality rate is slightly higher than that of Cuba. Aim: To investigate if the
lower infant mortality rate in Cuba, compared to Chile, could be explained by eugenic
abortion, considering that abortion is legal in Cuba but not in Chile. Material and
Methods: We compared total and congenital abnormalities related infant mortality
in Cuba and Chile during 2008, based on vital statistics of both countries. Results:
In 2008, infant mortality rates in Chile were significantly higher than those of Cuba
(7.8 vs. 4.7 per 1,000 live born respectively, odds ratio (OR) 1.67; 95% confidence
intervals (CI) 1.52-1.83). Congenital abnormalities accounted for 33.8 and 19.2%
of infant deaths in Chile and Cuba, respectively. Discarding infant deaths related
to congenital abnormalities, infant mortality rate continued to be higher in Chile
than in Cuba (5.19 vs. 3.82 per 1000 live born respectively, OR 1.36; 95%CI 1.221.52). Conclusions: Considering that antenatal diagnosis is widely available in both
countries, but abortion is legal in Cuba but not in Chile, we conclude that eugenic
abortion may partially explain the lower infant mortality rate observed in Cuba
compared to that observed in Chile.
(Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005).
Key words: Abortion legal; Abortion eugenic; Congenital abnormalities; Cuba;
Chile; Infant mortality; Public Health.
L
a tasa de mortalidad infantil es un indicador
del desarrollo económico, social y sanitario
de un país. En los países menos desarrollados, la muerte del niño antes del primer año
de vida es un dramático y no resuelto problema
de salud pública1. Cuba y Chile, son parte de los
países con menor mortalidad infantil en la Región
de las Américas, alcanzando Cuba tasas de países
desarrollados, manteniéndose Chile muy cerca
de ellos2.
En Cuba y Chile las causas de muerte en los
primeros 28 días de vida dependen principalmente de malformaciones congénitas y prematurez,
posteriormente, hasta alcanzar el primer año
División de Obstetricia y
Ginecología, Unidad de
Medicina Materno Fetal,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile, Santiago,
Chile.
1
Recibido el 21 de
noviembre de 2011,
aceptado el 18 de abril de
2012.
Correspondencia a:
Dr. Enrique Donoso S.
Lira 85, 5º piso.
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Santiago, Chile.
Teléfono: (56-2) 6863034
E-mail: [email protected]
puc.cl
de vida, adquieren relevancia las enfermedades
originadas de causas ambientales, especialmente
las enfermedades infecciosas3,4. La reducción de
la tasa de mortalidad infantil es un objetivo sanitario mundial, el que se ha logrado en las últimas
décadas mejorando la atención de los recién nacidos prematuros y de los infantes con patologías
infecciosas.
Las malformaciones congénitas no pueden ser
reducidas mediante estrategias sanitarias, excepto
por la suplementación prenatal con ácido fólico
que reduce significativamente el riesgo de malformaciones del tubo neural. Así, las malformaciones
congénitas aumentan su preponderancia como
999
artículos de investigación
Aborto eugenésico y mortalidad infantil - E. Donoso et al
causa de muerte infantil, llegando a ser la primera
causa en países desarrollados.
Gran parte de las malformaciones congénitas
incompatibles con la vida extrauterina, como la
anencefalia, la agenesia renal bilateral, las malformaciones multisistémicas y algunas trisomías, son
identificables o sospechables mediante la ultrasonografía prenatal de rutina5-7. Frecuentemente los
portadores de estas patologías nacen vivos y fallecen en el período neonatal precoz, incrementando
la mortalidad infantil. Es posible que el aborto
eugenésico, permisible en múltiples legislaciones,
pueda reducir la mortalidad infantil, al evitar el
nacimiento de niños malformados o no viables.
No ha sido estudiado de modo específico si la
interrupción legal del embarazo por malformaciones congénitas tiene un impacto demográfico
en la tendencia de la mortalidad infantil, sin embargo, algunas experiencias internacionales así
lo sugieren8-12. En Canadá, la tasa de mortalidad
infantil atribuible a malformaciones congénitas
se ha reducido en los últimos 20 años, muy probablemente debido a las políticas de diagnóstico
antenatal y aborto eugenésico8-10.
Cuba y Chile tienen una legalidad contrapuesta
en relación a la interrupción de la gestación antes
de la viabilidad: Cuba tiene una legislación que
no penaliza el aborto inducido13, mientras que
Chile no acepta en su legalidad ninguna causal
de aborto14. Adicionalmente, Cuba tiene tasas de
mortalidad infantil menores que las de Chile, lo
cual no se explica completamente por diferencias
en cobertura o en tipo de sistemas de salud.
El objetivo de este estudio es poner a prueba
nuestra hipótesis que la menor mortalidad infantil
en Cuba respecto a Chile, se debe en parte a la existencia de aborto eugenésico en Cuba, comparando
entre estos países el efecto de las muertes infantiles
por malformaciones congénitas y anomalías cromosómicas, sobre la tasa de mortalidad infantil.
Materiales y Método
Análisis poblacional comparativo de la mortalidad infantil, con especial énfasis en las muertes
por malformaciones congénitas (MFC) y anomalías cromosómicas (AC) en el primer año de
vida, ocurridas en Cuba y Chile en el año 2008.
La información biodemográfica es obtenida de los
anuarios de Estadísticas de Salud de Cuba15 y de
Estadísticas Vitales de Chile16, correspondientes al
1000
año en análisis. Las causas de muerte relacionadas
con MFC/AC se presentan según la 10ª revisión
de la Clasificación Internacional de Enfermedades,
Traumatismos y Causas de Defunción (CIE-10)17,
contenidas entre los códigos Q00-99, rotulados
como “Muertes por malformaciones congénitas,
deformidades y anomalías cromosómicas”. Las
variables analizadas son el número de muertes
infantiles por malformaciones del sistema nervioso (Q00-07), circulatorio (Q20-28), respiratorio
(Q30-34), digestivo (Q39-45), urinario (Q6064), osteomuscular (Q65-79) y las por anomalías
cromosómicas (Q90-99). Las tasas de mortalidad
infantil, neonatal precoz y tardía, y posneonatal,
por MFC/AC y el resto de las causas, se expresan
por mil nacidos vivos (nv). La comparación entre
las causas de muertes se efectúa mediante la prueba
de chi-cuadrado (χ²) con corrección de Yates. El
análisis de riesgo de muerte se realiza según Odds
Ratio (OR) con intervalo de confianza del 95%
(IC 95%). Se consideró diferencia significativa
un p < 0,05.
Resultados
En la Tabla 1 se presenta el número de nacidos
vivos, el total de muertes infantiles, el total de
muertes infantiles por MFC/AC con sus respectivas tasas de mortalidad infantil por causas. Se
observa que el porcentaje de muertes infantiles
atribuibles a MFC/AC es significativamente mayor
en Chile (33,8%; 658/1.948) que en Cuba (19,2%;
111/579) (p < 0,001). Además, como se observa en
la Tabla 2, en Chile hubo un significativo mayor
riesgo de mortalidad infantil, mortalidad infantil
por malformaciones congénitas y mortalidad
infantil por el resto de las causas.
En Chile, el 58,4% (384/658) de las muertes
por MFC/AC ocurren en el período neonatal
precoz, el 13,5% (89/658) en el neonatal tardío y
el 28,1% (185/658) en el posneonatal; mientras
que en Cuba estas muertes ocurren en 28,8%
(32/111), el 24,3% (27/111) y el 46,9% (52/111),
respectivamente. El riesgo de muerte infantil por
malformaciones MFC/AC, en los tres períodos del
primer año de vida es significativamente mayor en
Chile (Tabla 3).
El análisis de riesgo de las muertes infantiles
por MFC por sistemas y AC, se presentan en la
Tabla 4. Hubo un riesgo significativamente ma-
Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005
artículos de investigación
Aborto eugenésico y mortalidad infantil - E. Donoso et al
Tabla 1. Tasa de mortalidad infantil y por malformaciones congénitas/anomalías cromosómicas.
Cuba y Chile, 2008
País
Nacidos vivos
Muertes < 1 año
(n)
TMI
Muertes < 1 año
MFC/AC (n)
TMI MFC/AC
Cuba
122.569
579
4,72
111
0,91
Chile
248.366
1.948
7,84
658
2,65
TMI: tasa de mortalidad infantil (x 1.000 nv). MFC/AC: malformaciones congénitas/anomalías cromosómicas, incluidas bajo los
códigos Q00-99 (CIE 10).
Tabla 2. Mortalidad infantil, por malformaciones congénitas/anomalías cromosómicas y el resto
de las causas. Cuba y Chile, 2008
Mortalidad infantil
Mortalidad infantil por MFC/AC
Mortalidad infantil por el resto de las causas
TMI Chile
TMI Cuba
OR (95% CI)
Valor p
1.948 (7,84)
579 (4,72)
1,67 (1,52 - 1,83)
< 0,001
658 (2,65)
111 (0,91)
2,93 (2,39 - 3,60)
< 0,001
1.290 (5,19)
468 (3,82)
1,36 (1,22 - 1,52)
< 0,001
TMI: tasa de mortalidad infantil (x 1.000 nv). MFC/AC: malformaciones congénitas/anomalías cromosómicas, incluidas bajo los
códigos Q00-99 (CIE 10).
Tabla 3. Mortalidad neonatal precoz, neonatal tardía y posneonatal por malformaciones congénitas y
anomalías cromosómicas. Cuba y Chile, 2008
Muertes < 1 año
MFC/AC
Chile
n (TMI)
Cuba
n (TMI)
OR (95% CI)
Valor p
Neonatal precoz
(< 7 días)
384 (1,55)
32 (0,26)
5,93 (4,08 - 8,66)
< 0,0001
Neonatal tardía
(7 - 27 días)
89 (0,36)
27 (0,22)
1,63 (1,04 - 2,56)
< 0,03
Posneonatal
(28 días - 11 meses)
185 (0,74)
52 (0,42)
1,76 (1,28 - 2,42)
< 0,001
TMI: tasa de mortalidad infantil (x 1.000 nv). MFC/AC: malformaciones congénitas/anomalías cromosómicas, incluidas bajo los
códigos Q00-99 (CIE 10).
Tabla 4. Riesgo de mortalidad infantil por malformaciones congénitas de los sistemas y anomalías
cromosómicas. Cuba y Chile, 2008
Cuba
CIE 10
Sistemas
Q00-07
Nervioso
Q20-28
Cardiovascular
Q30-34
Respiratorio
Chile
n
TMI
n
TMI
OR (IC95%)
Valor p
4
0,03
107
0,43
13,21 (4,70 - 42,04)
< 0,001
57
0,47
170
0,68
1,47 (1,08 - 2,01)
< 0,01
4
0,03
12
0,05
1,48 (0,44 -5,43)
NS
Q38-45
Digestivo
17
0,14
22
0,09
0,64 (0,33 - 1,26)
Q60-64
Urinario
1
0,01
64
0,26
31,59 (4,76 - 613,59)
< 0,001
NS
Q65-79
Osteomuscular
11
0,09
88
0,35
3,95 (2,05 - 7,81)
< 0,0001
Q90-99
Cromosómicas
7
0,06
130
0,52
9,17 (4,15 - 21,38)
< 0,001
TMI: tasa de mortalidad infantil (x 1.000 nv). NS: diferencia no significativa.
Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005
1001
artículos de investigación
Aborto eugenésico y mortalidad infantil - E. Donoso et al
yor en Chile de muertes infantiles dependientes
de malformaciones del sistema cardiovascular,
osteomuscular, nervioso, urinario y por anomalías
cromosómicas. No hubo diferencias significativas
en el riesgo de muertes infantiles dependientes
de malformaciones del sistema digestivo y respiratorio.
Discusión
Los resultados de esta investigación muestran
que la mortalidad infantil es significativamente
mayor en Chile que en Cuba (7,84‰ vs 4,72‰,
p < 0,001). Las muertes infantiles atribuidas a
MFC/AC es significativamente mayor en Chile que
en Cuba (33,8% vs 19,2%, p < 0,001), del mismo
modo, la tasa de mortalidad infantil atribuida a
MFC/AC es significativamente mayor en nuestro
país (2,65‰ vs 0,91‰, p < 0,001). El análisis de
mortalidad en los tres períodos del primer año de
vida, también Cuba muestra mejores indicadores
que Chile. Es interesante destacar que la tasa de
mortalidad infantil calculada excluyendo las MFC/
AC persiste mayor en Chile (5,19‰ vs 3,82 ‰,
p < 0,001).
La mayor mortalidad infantil por MFC/AC
existente en Chile, explica parcialmente la diferencia en la mortalidad infantil de ambos países, ya
que excluidas las por MFC/AC, la diferencia persiste. Esto apoya nuestra hipótesis que el aborto eugenésico, permitido en Cuba y penalizado en Chile,
explica parcialmente, la mayor tasa de mortalidad
infantil en Chile. En el período neonatal precoz se
registra la mayor diferencia en mortalidad asociada a MFC/AC [OR 5,93 (IC95% 4,08-8,66)]; esto
apoya adicionalmente nuestra hipótesis, pues la
gran mayoría de los recién nacidos con MFC fallece
durante la primera semana de vida8,10,11.
En Cuba, en 1965, el gobierno de la Revolución, enmendó el Código de Defensa Social, sin
cambiar el artículo 433 sobre el aborto, definiendo
aborto ilegal como el practicado por personal no
médico, sin el consentimiento de la mujer, con
fines de lucro, fuera del hospital y en violación de
cualquier otra norma establecida por el Ministerio
de Salud18-20. La legislación cubana coincide con la
definición de salud integral de la OMS, establecida
en su Constitución desde 1946 “como un estado
de completo bienestar físico, mental y social”, y no
solamente la ausencia de afecciones o enfermeda1002
des21, permitiendo a los médicos cubanos actuar
con flexibilidad en lo relacionado a la inducción
de aborto19. Por el contrario, en 1989 el gobierno
Militar Chileno modificó el Código Sanitario, con
el artículo 119 que establece: “No podrá ejecutarse
ninguna acción cuyo fin sea provocar un aborto”14.
Por sobre esta normativa, la legislación chilena establece en el artículo 19 de su Constitución Política
que: “La ley protege la vida del que está por nacer”22.
Estas contrapuestas visiones sobre el embrión
y feto, establecen en Cuba y Chile diferentes estrategias para el control de las malformaciones
congénitas y las anomalías cromosómicas detectadas en el control prenatal. La legislación cubana,
privilegia la salud física y psicológica de la mujer,
y la hace proclive a la interrupción de la gestación,
mientras que la chilena privilegia al embrión por
ser considerado persona desde el momento de la
concepción, y establece políticas de prevención y
tratamiento postnatal.
Chile desde el 2000, fortifica las harinas con
ácido fólico23, para disminuir el riesgo de defectos
del tubo neural como la anencefalia y el mielomeningocele. Esta medida permitió una reducción
global de 43% de las malformaciones del tubo
neural en la evaluación de los primeros 2 años, demostrando ser una intervención costo-efectiva24,25.
Otra medida implementada en agosto de 2002 por
el Estado de Chile, es el Régimen de Garantías
en Salud, instrumento de regulación sanitaria
que considera el Acceso Universal y Garantías
Explícitas (AUGE) de la atención y tratamiento
de enfermedades de alto costo y prevalencia. Esta
ley considera el tratamiento de malformaciones
como las cardiopatías congénitas operables en
menores de 15 años, las disrrafias espinales y las
fisuras labio-palatinas26. La evaluación preliminar
de experiencias nacionales señala un impacto en
la reducción de las muertes neonatales por cardiopatías congénitas27.
Cuba en la tercera etapa de la implementación del Programa Nacional de Reducción de la
Mortalidad Infantil (1980-1989), consideró como
estrategias la incorporación prenatal de nuevas
tecnologías (alfafetoproteína y ultrasonido diagnóstico) para garantizar un mejor diagnóstico de
los recién nacidos, como también el desarrollo de
la cirugía cardiovascular para la corrección precoz
de cardiopatías congénitas complejas28.
Cuba y Chile tienen una alta cobertura de personal capacitado para realizar el control prenatal,
Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005
artículos de investigación
Aborto eugenésico y mortalidad infantil - E. Donoso et al
siendo de 100% en la población cubana y de 96%
para la población obstétrica chilena29; en ambos
países se considera el ultrasonido diagnóstico
como parte del control habitual del embarazo de
bajo riesgo.
La ultrasonografía es el procedimiento diagnóstico más importante para la detección de anomalías estructurales del feto30, como también para
la identificación de indicadores de aneuploidías31.
La introducción de esta metodología en el control
prenatal, permite que la identificación de una anomalía fetal estructural o genética, pueda derivar a
la terminación del embarazo según la legalidad
vigente del país.
Una experiencia cubana prospectiva mostró
que de 128 gestantes con fetos con MFC o enfermedad genética, 108 (84,4%) solicitaron el
aborto, siendo las malformaciones cardíacas las
más frecuentes (29,7%), seguida por los defectos
del tubo neural (18%) y las renales (14,8%); hubo
99% de confirmación anatomopatológico del diagnóstico prenatal32. Otro estudio cubano mostró
que en un período de 6 años se diagnosticaron
499 malformaciones de las cuales 102 (20,5%)
se interrumpieron por cardiopatía, asociadas o
no a otras malformaciones mayores/menores o
cromosomopatías33. Otro estudio cubano sobre
la eficacia de la ultrasonografía efectuada entre las
22-24 semanas, en el diagnóstico de malformaciones mayores, mostró una sensibilidad diagnóstica
global de 74,4% y una especificidad de 97,3%, con
un índice Kappa de 0,66 de concordancia con las
necropsias34.
La experiencia chilena sobre la capacidad diagnóstica de la ecografía entre las 18-28 semanas en
población obstétrica de bajo riesgo, mostró una
sensibilidad general de 50% en el diagnóstico de
MFC, para las genitourinarias 78,9%, neurológicas 76,8%, músculoesqueléticas 56,6%, digestivas
55,2%, cardiovasculares 36,2%, síndromes malformativos 44% y para trisomías 49%35. Otro estudio
chileno efectuado en una población de 1.167 fetos
de bajo riesgo, la ultrasonografía de rutina entre las
22-26 semanas mostró una sensibilidad de 51,3%
para el diagnóstico de malformaciones congénitas, con una cobertura de 93,7% de la población
obstétrica36.
Es importante destacar que Chile y Cuba
tienen un riesgo diferente de presentar hijos
con malformaciones congénitas y anomalías
cromosómicas, debido al envejecimiento de la
Rev Med Chile 2012; 140: 999-1005
población de mujeres chilenas embarazadas y
en edad fértil. La tasa específica de fecundidad
por edad en Cuba de mujeres de 40-44 años (4,2
nacimientos/1.000 mujeres 40-44 años) y de 4549 años (0,2 nacimientos/1.000 mujeres 45-49)15,
es muy inferior a lo que acontece en Chile con
13,3 nacimientos/1.000 mujeres 40-44 años y 0,7
nacimientos/1.000 mujeres 45-49 años, respectivamente16. En Chile, la tendencia de los nacimientos
en mujeres de 40 o más años es significativamente
ascendente y con un mayor riesgo de mortalidad
infantil comparadas con mujeres de 20-34 años
(OR 1,60; 95% IC 1,51-1,70)37. Lo anterior se
explica por el envejecimiento de la mujer chilena
en edad fértil38, que sumado a las mayores expectativas laborales y educacionales, hace que ellas
posterguen el embarazo a edades mayores39.
Considerando las similitudes entre Chile y
Cuba, con respecto a la cobertura total de la atención prenatal, el uso rutinario del ultrasonido
diagnóstico en embarazos de alto y bajo riesgo, y
la adecuada tasa de detección de anomalías fetales,
es posible postular que la legalización del aborto
eugenésico en Chile podría reducir la mortalidad
infantil, por evitar el nacimiento de fetos no viables, cuyo destino es morir en el período neonatal
o dentro del primer año de vida.
Desconocemos que exista una legislación sobre
aborto eugenésico que tenga como fin la reducción
de la mortalidad infantil; si así fuese consideramos esa alternativa como éticamente incorrecta.
La reducción de la tasa de mortalidad infantil, si
bien es un objetivo sanitario mundial40, debe ser el
reflejo de políticas públicas de mejoría integral de
la salud del niño, independiente de su condición
estructural o genética.
Para Cuba y Chile, las tasas de mortalidad infantil en 2008, han sido las más bajas para ambos
países en su historia demográfica y sanitaria, con
una reducción del indicador respecto al año 2000,
de 16,1% para Chile y de 34,7% para Cuba15,16.
Los datos presentados corresponden a un año,
diferencias que podrían no repetirse en otros. Para
descartar esta posibilidad, analizamos de modo
similar, las estadísticas vitales de Chile y Cuba de
los años 2006 y 2007, observando similares diferencias, y siempre a expensas del aumento de la
mortalidad infantil asociada a MFC/AC.
Es justo enfatizar que Cuba mantiene una
significativa menor tasa de mortalidad infantil
que Chile en el análisis de las causas, excluidas
1003
artículos de investigación
Aborto eugenésico y mortalidad infantil - E. Donoso et al
las por MFC/AC (5,19‰ vs 3,82‰, p < 0,001).
Desconocemos la razón de esta diferencia, pero
podemos aventurar que es el reflejo de mejores
políticas públicas en salud infantil en Cuba. Una
reflexión mayor sobre este tema se aleja de los
objetivos de este estudio.
10.
11.
Conclusión
El análisis de nuestros datos apoya la hipótesis
de que el diagnóstico prenatal de anomalías congénitas puede explicar parcialmente las menores
tasas de mortalidad infantil de Cuba en comparación con Chile, mediante el aborto eugenésico.
Así, diferentes conceptos sobre salud materna
y fetal podrían influir en un sensible indicador
demográfico, como es la muerte del niño en el
primer año de vida.
12.
13.
Referencias
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1005
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
1
Unidad de Neurología
Cognitiva y Demencias,
Servicio de Neurología,
Hospital del Salvador.
Santiago, Región
Metropolitana, Chile.
Universidad de Chile.
2
Departamento de
Psicología, Facultad
de Ciencias Sociales,
Universidad de Chile.
3
Centro de Investigación
Avanzada en Educación,
Universidad de Chile.
4
Departamento de
Farmacología Molecular
y Clínica, ICBM y
Departamento de Ciencias
Neurológicas Oriente,
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile,
Santiago, Chile.
5
Servicio de Neurología,
Clínica Alemana de
Santiago, Región
Metropolitana, Chile.
a
Psicólogo(a).
Financiamiento FONDECYT
Proyecto N° 1100975.
PIA-Conicyt Proyecto
CIE-05
Los autores no tienen
conflictos de intereses que
declarar.
Recibido el 25 de agosto
de 2011, aceptado el 4 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Ps. Carlos Muñoz Neira
Unidad de Neurología
Cognitiva y Demencias,
Servicio de Neurología,
Hospital del Salvador.
Avenida Salvador
364, Santiago, Región
Metropolitana, Chile.
Teléfono: +56-2-5754021
Fax: +56-2-5754021
Email: [email protected]
gmail.com
L
Propiedades psicométricas y utilidad
diagnóstica del Addenbrooke’s Cognitive
Examination-Revised (ACE-R) en una
muestra de ancianos chilenos
CARLOS MUÑOZ-NEIRA1,2,a, FERNANDO HENRÍQUEZ CH.1,2,a,
JOSEFINA IHNEN J.1,2,a, MAURICIO SÁNCHEZ C.2,a,
PATRICIA FLORES M.1,3,a, ANDREA SLACHEVSKY CH.1,2,3,4,5
Psychometric properties and diagnostic
usefulness of the Addenbrooke’s Cognitive
Examination-revised in a Chilean elderly sample
Background: The Addenbrooke’s Cognitive Examination - Revised (ACE-R)
is a good alternative to the Mini Mental State Examination (MMSE) for assessing
cognitive capacities in dementia. Aim: To estimate the psychometric properties and
diagnostic utility of the Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R)
in a Chilean elderly sample. Material and Methods: ACE-R was adapted for the
Chilean population (ACE-R-Ch) and then administered to 60 dementia patients,
22 mild cognitive impairment (MCI) patients and 45 control subjects in addition to
the MMSE for assessing global cognitive efficiency. Caregivers of dementia patients
and collateral sources of MCI patients and elderly subjects without dementia were
interviewed with measures of dementia severity, functional status in activities of daily
living and cognitive changes. Convergent validity, internal consistency reliability, cutoff points, sensitivity and specificity for ACE-R-Ch were estimated. Results: Regarding
convergent validity, the ACE-R-Ch showed significant correlations (p < 0,001) with
another cognitive measure (r = 0,952 with MMSE), a rating for dementia severity
(Spearman rho=-0,822 with CDR), functional capacity assessments (r = -0,70
with ADLQ-Ch; r = -0,725 with PFAQ-Ch; and r = 0,650 with IADL Scale) and a
measure of cognitive changes (r = -0,633 with AD8-Ch). In terms of reliability, the
test had a Cronbach alpha coefficient of 0.918. The best cut-off point to distinguish
cases of dementia from control subjects was a score of 76, which reached a sensitivity
of 0.92 and a specificity of 0.93. Conclusions: The ACE-R-Ch showed acceptable
psychometric properties, becoming a valid and reliable instrument to assess global
cognitive efficiency or cognitive impairment. Its diagnostic utility to detect dementia
patients also worked very well in a Chilean elderly sample.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013).
Key words: Cognition; Dementia; Diagnostic techniques, neurological.
a utilidad de las pruebas de screening cognitivo con buenas propiedades psicométricas y
capacidad diagnóstica para evaluar demencias es indiscutible. El test cognitivo breve más
utilizado para ello es el Mini Mental State Examination (MMSE)1, ya estandarizado en Chile2. En
términos de evaluaciones breves, con la intención
1006
de crear un test cognitivo simple para detectar
precozmente las enfermedades demenciantes y
ayudar a diferenciar entre sus distintos tipos, se
desarrolló el Addenbrooke’s Cognitive Examination
(ACE)3, instrumento que ha mostrado en diversos
estudios mayor sensibilidad y valor predictivo para
detectar demencias en comparación al MMSE, así
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
como buena utilidad para discriminar entre enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal,
parálisis supranuclear progresiva y otros síndromes parkinsonianos que cursan con demencia3-7.
Asimismo, ha sido sugerido que los síntomas
anímicos comórbidos o trastornos del ánimo no
afectarían su desempeño8.
Con el fin de facilitar su uso, proporcionar
una herramienta que posibilite su traducción
e implementación en otras culturas y mejorar
su sensibilidad para detectar trastornos cognitivos, se diseñó la versión revisada del ACE: el
Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised
(ACE-R)9. El ACE-R incorpora en su estructura
al MMSE, por lo que administrarlo conlleva la
ventaja de obtener puntajes para ambas pruebas.
Ha evidenciado una precisión diagnóstica y propiedades psicométricas similares a las del ACE,
exhibiendo en su publicación original excelentes
validez convergente, confiabilidad, sensibilidad y
especificidad9. Considerando las características
favorables de esta prueba y que los rendimientos
en pruebas cognitivas son sensibles a variables
socioculturales10, resulta relevante obtener datos
chilenos para su utilización en la clínica de las
demencias. Más aún, si se advierten las diversas
limitaciones del MMSE11-15, se torna importante
contar con una alternativa, en conjunto con disponer de los primeros datos de referencia acerca de la
validez, confiabilidad, sensibilidad y especificidad
para el ACE-R en Chile. El objetivo de este estudio
entonces consistió en estimar las propiedades
psicométricas y la utilidad diagnóstica del ACE-R
en Chile (ACE-R-Ch) en una muestra de ancianos
atendidos en el Servicio de Neurología del Hospital
del Salvador incluyendo casos de demencia, deterioro cognitivo leve (DCL) y controles.
Material y Método
Desarrollo del ACE-R-Ch
El ACE-R original evalúa 5 dominios cognitivos: Orientación y Atención (18 puntos), Memoria
(26 puntos), Fluencias Verbales (14 puntos), Lenguaje (26 puntos) y Habilidades Visoespaciales (16
puntos), siendo 100 puntos su puntaje máximo
total. La adaptación y transculturación del ACER se inició usando como referencia su versión
en español (versión argentina) recientemente
validada16. Se modificó la sub-escala de Memoria
en la tarea de memoria anterógrada (prueba del
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
Nombre y la Dirección), además de las preguntas
de memoria retrógrada. El ACE-R-Versión Chilena
(ACE-R-Ch) (Anexo 1) alcanzó su versión definitiva después de un estudio piloto que incluyó a
30 sujetos normales. (El Anexo 1 no figura en esta
publicación, pero puede solicitarse directamente
al autor corresponsal).
Pacientes
Se realizó un muestreo por conveniencia, incluyendo a 127 adultos mayores de ambos sexos,
65 o más años de edad, habla hispana (chilenos)
y con al menos 4 años de educación formal. Se
consideraron 3 grupos para la configuración de
la muestra: i) grupo de pacientes con demencia
(n = 60); ii) grupo de pacientes con DCL (n = 22)
y iii) grupo de control (n = 45). Se incorporaron en
el estudio a pacientes de la Unidad de Neurología
Cognitiva y Demencias del Servicio de Neurología del Hospital del Salvador. Los sujetos control
correspondieron a cónyuges, familiares y personas
cercanas a los consultantes de la unidad. Los diagnósticos fueron realizados por un neurólogo con
la Clinical Dementia Rating Scale (CDR)17,18 y los
criterios diagnósticos establecidos para los diferentes tipos de demencia. Todos los sujetos incluidos
en la investigación se sometieron a evaluaciones
neurológica completa, neuropsicológica y con
neuroimágenes (TAC o RMN) para confirmar su
diagnóstico y ser correctamente categorizados.
Contaban además con una fuente de garantía
confiable (un cuidador primario para los pacientes con demencia y un informante clave para los
pacientes con DCL y los controles). Se excluyeron
del estudio a sujetos que presentaran déficits sensoriales severos (pérdida visión o audición) que
imposibilitaran una evaluación neuropsicológica,
depresión representados por un puntaje total ≥ 5
puntos en la Geriatric Depression Scale19 y cuadros
ansiosos determinados por un puntaje ≥ 51 puntos
en la Zung Scale20.
El grupo de pacientes con demencia incluyó
a 60 sujetos de CDR ≥ 117,18. Se incluyeron a 41
pacientes diagnosticados con enfermedad de
Alzheimer según los criterios de la NINCDSADRDA21, 11 con demencia frontotemporal según
los criterios de Neary y Snowden22, 5 con demencia
vascular según los criterios de la NINDS-AIREN23
y 3 con demencia por cuerpos de Lewy según los
criterios de consenso para el cuadro24.
El grupo de pacientes con DCL incluyó a 22
1007
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
pacientes de CDR = 0,517,18. Se entendió por DCL
un deterioro de uno o más dominios cognitivos
con una capacidad funcional en las actividades de
la vida diaria (AVD) relativamente preservada25.
El grupo control incluyó a 45 adultos mayores sanos de CDR = 017,18 sin quejas de memoria
ni historiales de enfermedades neurológicas y/o
psiquiátricas.
Evaluación y material utilizado
Para obtener indicadores de eficiencia cognitiva global se le administró a toda la muestra el
ACE-R-Ch en conjunto con el MMSE chileno2.
La severidad de la demencia se estimó con la
CDR17,18. La funcionalidad en las AVD se evaluó
con el Activities of Daily Living Questionnaire en
su versión validada en Chile (ADLQ-Ch)26, el
Functional Assessment Questionaire (PFAQ) en
su versión chilena27 y la Instrumental Activities of
Daily Living (IADL) Scale28. Para medir la presencia
de cambios cognitivos se usó la versión local del
Alzheimer Disease 8 (AD8-Ch)29.
Procedimiento y análisis de datos
La investigación fue aprobada por el Comité de
Ética Científico del Servicio de Salud Metropolitano Oriente. Todos los participantes firmaron un
consentimiento informado previo a su inclusión
al estudio. En algunos casos de demencia, el cuidador primario firmó el documento debido a la
discapacidad cognitiva del paciente.
Luego del pilotaje, se realizó la recolección de
datos y los análisis estadísticos respectivos con
el Software Estadístico PASW Statistics 18 para
Windows. Se obtuvieron los perfiles demográficos
y clínicos de la muestra ordenados por división
diagnóstica. Se compararon los 3 grupos estudiados (pacientes con demencia, DCL y controles)
mediante pruebas ANOVA de un factor. Para
estimar la validez convergente del instrumento30
se contrastaron mediante correlaciones los resultados obtenidos en el ACE-R-Ch con el MMSE
(r de Pearson), la CDR (rho de Spearman), el
ADLQ-Ch, el PFAQ, la IADL Scale y el AD8-Ch
(r de Pearson). Para determinar la confiabilidad
del ACE-R-Ch se estimó su consistencia interna
utilizando el coeficiente alfa de Cronbach31. Validez y confiabilidad se calcularon con todos los
sujetos del estudio para utilizar una muestra de
heterogeneidad máxima. Tanto los puntajes del
ACE-R-Ch como los del MMSE se sometieron
1008
a un análisis con curvas ROC (Receiver Operator
Characteristic)32 para estimar los puntos de corte
que permitieran entregar la sensibilidad y especificidad más altas diferenciando: i) pacientes con
demencia de controles; ii) pacientes con DCL y
demencia de controles, o bien iii) pacientes con
DCL de controles. Para tales efectos, el diagnóstico
clínico de demencia (CDR ≥ 1), así como el de
DCL (CDR = 0,5) y el de un caso sano (CDR = 0),
sirvieron como gold standard contra los cuales
se compararon los puntajes del ACE-R-Ch y del
MMSE. El área bajo la curva (ABC) fue calculada
también para cada situación de manera de precisar
la utilidad diagnóstica de ambas pruebas. El nivel
de significación estadística en todos los cálculos
realizados fue ≤ 0,05.
Resultados
Adaptación y transculturización del ACE-R-Ch
Un comité de jueces expertos (5 profesionales
de la salud con al menos 5 años de experiencia
en evaluaciones neuropsicológicas) consideró
que el ACE-R-Ch se adaptó de forma apropiada,
cumpliendo los criterios de pertinencia, claridad
y suficiencia. Al ser probado en el estudio piloto,
su aplicación no reveló dificultades. Durante la
recolección de datos se observó que su administración es fácil y toma entre 20 y 40 minutos
aproximadamente.
Datos demográficos y perfiles clínicos
En la Tabla 1 se resumen los datos demográficos
y clínicos de la muestra separados en los 3 grupos
establecidos: pacientes con demencia (n = 60), pacientes con DCL (n = 22) y sujetos control (n = 45).
En términos de edad, años de educación y sexo no
se encontraron diferencias significativas (p > 0,05)
entre los grupos estudiados, situación que sustenta su homogeneidad. En cuanto a los perfiles
clínicos, se encontraron diferencias significativas
(p < 0,01) y de efecto moderado (0,47 < ε2 < 0,71)33
en medidas de eficiencia cognitiva global (ACER-Ch y MMSE), gravedad de la demencia (CDR),
evaluación funcional (ADLQ-Ch, PFAQ e IADL
Scale) y cuantificaciones de cambios cognitivos
(AD8-Ch). El análisis post-hoc de estas variables
identificó diferencias significativas (p < 0,05) y de
amplio rango para todos los puntajes obtenidos
en estas valoraciones entre los grupos de pacientes
con demencia, DCL y controles, exceptuando dos
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
Tabla 1. Datos demográficos y perfiles clínicos de la muestra
Parámetro
Descriptivos según grupos
Demencia
DCL
Control
(n = 60)
(n = 22)
(n = 45)
Comparaciones por grupos
2
F
Sig.
Posthoc§
Edad
73,37 ± 8,78
71,59 ± 8,99
73,76 ± 7,45
0,52 (2;122)
0,60
-0,01
Años de educación
10,80 ± 5,03
11,14 ± 5,10
13,11 ± 4,60
2,98 (2;118)
0,51
0,03
Sexo
% Mujeres
% Hombres
51,7% (31)
48,3% (29)
45,5% (10)
54,5% (12)
55,6% (25)
44,4% (20)
χ2 = 0,61 (2)
0,74
ACE-R-Ch
50,80 ± 18,62
77,05 ± 10,47
89,13 ± 9,13
92,80 (2;124)
< 0,01*
0,59
a
MMSE
17,80 ± 5,92
26,23 ± 2,54
27,84 ± 2,27
74,10 (2;124)
< 0,01*
0,54
a
1,90 ± 0,83
0,50 ± 0,00
0,00 ± 0,00
152,04 (2;124)
< 0,01*
0,71
a
‡
(n)
(n)
CDR
ADLQ-Ch
49,05 ± 21,4
20,12 ± 11,05
12,84 ± 11,41
63,31 (2;121)
< 0,01*
0,50
b
PFAQ
15,92 ± 9,54
2,44 ± 3,85
0,64 ± 1,51
69,50 (2;119)
< 0,01*
0,53
c
IADL
3,60 ± 2,02
6,21 ± 2,12
7,3 ± 1,27
51,19 (2;111)
< 0,01*
0,47
d
AD8-Ch
6,45 ± 1,97
3,31 ± 1,70
1,51 ± 1,91
78,33 (2;108)
< 0,01*
0,58
b
Resultados Expresados en Media ± Desviación Estándar. *La diferencia de medias es significativa. Demencia < DCL < Control. bDemencia > DCL > Control. cDemencia >DCL; Demencia > Control. dDemencia < DCL; Demencia < Control. ‡Test
Chi-Cuadrado, todas las demás comparaciones se realizaron mediante un análisis ANOVA de un factor. §El análisis post-hoc se
realizó con la prueba Games-Howell para todas las mediciones, excepto para el AD8-Ch en el que se ocupó la prueba Tukey.
a
Tabla 2. Puntajes de la versión chilena del ACE-R (ACE-R-Ch) divididos por dominio cognitivo
Parámetro
Descriptivos según Grupos
Demencia
DCL
Control
(n = 60)
(n = 22)
(n = 45)
Comparaciones por Grupos
2
F
Sig.
Posthoc§
ACE-R-Ch
50,80 ± 18,62
77,05 ± 10,47
89,13 ± 9,13
92,8 (2;124)
< 0,01*
0,59
a
Orientación y Atención
10,25 ± 4,49
16,45 ± 2,18
17,29 ± 1,34
66,22 (2;124)
< 0,01*
0,51
b
Memoria
8,88 ± 5,47
18,00 ± 3,56
22,62 ± 3,83
116,9 (2;124)
< 0,01*
0,65
a
Fluencias Verbales
4,25 ± 3,36
7,32 ± 2,57
10,47 ± 2,74
54,44 (2;124)
< 0,01*
0,46
a
16,55 ± 6,63
22,18 ± 3,20
24,16 ± 2,25
32,51 (2;124)
< 0,01*
0,33
a
9,73 ± 3,69
13,23 ± 2,05
14,69 ± 1,84
39,63 (2;124)
< 0,01*
0,38
a
Lenguaje
Habilidades Visoespaciales
Resultados Expresados en Media ± Desviación Estándar. *La diferencia de medias es significativa. aDemencia < DCL < Control.
b
Demencia < DCL; Demencia < Control. §El análisis post-hoc se realizó con la prueba Games-Howell para todas las mediciones,
excepto para el dominio Fluencias Verbales en el que se ocupó la prueba Tukey.
de las evaluaciones de funcionalidad, IADL Scale y
PFAQ, escalas en las que no se hallaron diferencias
significativas (p > 0,05) para los resultados entre
el grupo de pacientes con DCL y los controles.
ACE-R-Ch
En términos de variables demográficas, la
prueba desarrollada no mostró diferencias significativas entre los resultados obtenidos según sexo
(t = -1,508, p > 0,05), los que tampoco correlacio-
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
naron significativamente con la edad (r = -0,30,
p > 0,05). Sí se encontró, sin embargo, una relación
significativa entre los rendimientos en el ACE-RCh y los años de educación (r = 0,475, p < 0,01).
En la Tabla 2 se sintetizan los puntajes del
ACE-R-Ch para toda la muestra, detallando la
división por dominio cognitivo que permite el
instrumento y sus comparaciones pertinentes. Se
encontraron así diferencias significativas (p < 0,01)
y de efecto moderado (0,46 < ε2 < 0,65) entre los
1009
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
grupos diagnosticados en los puntajes totales y en
los dominios Orientación y Atención, Memoria y
Lenguaje, mientras que en los dominios Fluencias
Verbales y Habilidades Visoespaciales, si bien se
encontraron diferencias significativas (p < 0,01),
estas tuvieron un efecto menor (0,33 < ε2 < 0,38)33.
El análisis post-hoc mostró que los puntajes totales del ACE-R-Ch, así como los de Orientación y
Atención, Memoria, Fluencias Verbales, Lenguaje
y Habilidades Visoespaciales fueron significativamente más bajos (p < 0,05) en el grupo de pacientes con demencia que en el de pacientes con DCL y
que en el control. Los pacientes con DCL además
obtuvieron rendimientos significativamente más
bajos (p < 0,05) que los controles en los puntajes
totales, de Memoria, Fluencias Verbales, Lenguaje y
Habilidades Visoespaciales, sin embargo, entre ambos grupos no se hallaron diferencias significativas
en el dominio Orientación y Atención (p > 0,05).
Es posible señalar que todas las diferencias observadas en este último análisis sugieren ser de amplio
rango (ver Anexo 2).
Validez y Confiabilidad
En términos de validez convergente, el ACE-RCh mostró correlaciones significativas con mediciones de eficiencia cognitiva global, gravedad de la
demencia, capacidad funcional y cambios cognitivos
(p < 0,01) (Tabla 3). En cuanto a la confiabilidad,
se estimó la consistencia interna del instrumento
obteniéndose un coeficiente alfa de Cronbach de
0,918, el que puede ser considerado como excelente.
Tabla 3. Validez convergente de la versión chilena
del ACE-R (ACE-R-Ch)
Los resultados obtenidos permiten sostener
que el ACE-R - Versión Chilena (ACE-R-Ch) es un
instrumento válido, confiable y de buena utilidad
diagnóstica para la detección de casos de demencia
en una muestra de ancianos chilenos, lo que sugiere que su uso en la evaluación de quejas cognitivas
a lo largo de Chile podría ser recomendable.
En la publicación original del ACE-R9, Mioshi
y colaboradores recomiendan dos puntos de corte,
82 puntos: sensibilidad = 0,84, especificidad = 1,0
y 88 puntos: sensibilidad = 0,94, especificidad = 0,89. El presente estudio propone que el
punto de corte óptimo es el hallado para distinguir
pacientes con demencia de sujetos sanos: 76 pun-
Evaluación
Instrumentos
Utilidad Diagnóstica
Las ABC obtenidas mediante las curvas ROC
ejecutadas entregan valores más altos para el
ACE-R-Ch que para el MMSE (Figura 1 y Tabla
4). Se consideró que el punto de corte que reveló
el mejor ajuste entre sensibilidad y especificidad
para el ACE-R-Ch fue el que contrastó el grupo de
pacientes con demencia con los controles (punto
de corte = 76, sensibilidad = 0,917, especificidad = 0,933; Figura 1, i., Tabla 4, i.).
Discusión
ACE-RCh
Eficiencia cognitiva global
MMSE
0,952‡
Gravedad de la demencia
CDR
-0,822‡‡
Funcionalidad en las actividades de la vida diaria
ADLQ-Ch
PFAQ
IADL
-0,70‡
-0,725‡
0,650‡
Cambios cognitivos
AD8-Ch
-0,633‡
Coeficiente de Correlación de Pearson, p < 0,001. ‡‡Coeficiente de Correlación rho de Spearman, p < 0,001.
‡
Tabla 4. Análisis con curvas ROC para el ACE-R-Ch y el MMSE
Comparación
Instru- Área bajo Punto
mentos la curva de corte
Sensibilidad
Especificidad
(Intervalo de
confianza al 95%)
i) Demencia vs control
ACE-R-Ch
0,970
76
0,917
0,933
0,942; 0,997
MMSE
0,955
25
0,883
0,889
0,920; 0,990
0,931
81
0,841
0,822
0,889; 0,974
MMSE
0,890
27
0,805
0,756
0,835; 0,944
ACE-R-Ch
0,827
91
0,864
0,622
0,730; 0,924
MMSE
0,711
29
0,864
0,429
0,586; 0,837
ii) Demencia y DCL vs control ACE-R-Ch
iii) DCL vs control
1010
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
Figura 1. Curvas ROC para el ACE-R-Ch y el MMSE. ACE-R-Ch = Addenbrooke’s Cognitive Examination - Revised - Versión
Chilena; MMSE=Mini Mental State Examination.
tos, sensibilidad = 0,917, especificidad = 0,933, indicadores prácticamente idénticos a los arrojados
por el estudio preliminar de esta investigación34. El
punto de corte calculado para diferenciar pacientes
con demencia y DCL, como grupo combinado, de
controles también podría ser usado por presentar
valores respetables: punto de corte = 81, sensibilidad = 0,841, especificidad = 0,822, sin embargo, el
punto de corte obtenido para diferenciar pacientes sólo con DCL de controles no se recomienda
debido su baja especificidad: punto de corte = 91,
sensibilidad = 0,864, especificidad = 0,622.
En cuanto a validez convergente y confiabilidad,
el ACE-R-Ch mostró resultados similares a los
obtenidos en la publicación original9 que reportó validez convergente (correlación significativa
r = -0,321, p < 0,001 con la CDR) y confiabilidad
(coeficiente alpha de Cronbach de 0,8) excelentes.
Además, sobre este punto mostró resultados homólogos con las dos validaciones latinoamericanas
conocidas hasta el momento: la brasileña35 y la
argentina16. En pacientes con demencia, la utilidad
diagnóstica, sensibilidad y especificidad del ACER-Ch también fueron parecidas a las encontradas
por dichas investigaciones, aunque los puntos de
corte fueron diferentes. En concreto, el estimado en
Chile para distinguir entre pacientes con demencia
y sujetos sanos fue más bajo que los hallados en los
estudios mencionados, lo que podría explicarse por
factores socioculturales10,36-38. Por otra parte, comparado con el MMSE, el ACE-R-Ch presentó mayor
ABC, lo que podría sugerir que es una prueba de
mejor utilidad diagnóstica que el MMSE.
Una de las debilidades de esta investigación
podría encontrarse en la inclusión exclusiva de
sujetos de una unidad especializada en demencias
dentro de un hospital. Habría sido valioso, por
Rev Med Chile 2012; 140: 1006-1013
ejemplo, sumar a participantes de otros lugares
especializados o centros de salud de atención
primaria. Otro aspecto cuestionable de nuestro
estudio podría vincularse al trabajo con pacientes
diagnosticados con DCL si se tienen en cuenta las
controversias que ha generado la definición de este
concepto aún en construcción39.
En relación a la proyección de esta investigación,
interesante resultaría trabajar en una normalización del ACE-R-Ch usando una muestra representativa de las personas de tercera edad en Chile.
En la actualidad es ampliamente conocido
que múltiples desórdenes neurológicos (ACV,
Parkinson, epilepsias, TEC, etc.) y psiquiátricos
(esquizofrenia, TAB, etc.) cursan con trastornos
cognitivos. En la práctica general o ambulatoria,
ante quejas de problemas de memoria es necesario
el uso de un test de screening breve y sensible que
permita definir si hay motivos de preocupación que
ameriten un estudio profundo40. Además de contar
con adecuadas propiedades psicométricas, el test
de screening efectivo debe ser de bajo costo y breve,
junto con ser aceptado por la población objetivo2,41.
En este trabajo se plantea que el ACE-R es un test
que cumple con las características recién descritas,
lo que lo deja bien posicionado para los ámbitos
clínico e investigativo y se ve reflejado además en
el interés que ha despertado en más de 150 centros,
clínicos y de investigación, a nivel global (Portugal, Bélgica, Rumania, Australia, Nueva Zelanda,
Sudáfrica, India, Sri Lanka, Argentina, Brasil, etc.)9.
Para finalizar, si bien el ACE-R-Ch podría
situarse como un instrumento que entrega elementos clínicos que aportan al diagnóstico de
las demencias, es de resaltar que una evaluación
neuropsicológica completa debería siempre incluir
el testimonio de una fuente de garantía cercana
1011
artículos de investigación
Utilidad de The Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) en ancianos chilenos - C. Muñoz-Neira et al
al paciente sobre el estado de salud de este, la capacidad funcional en las AVD, la sintomatología
neuropsiquiátrica respectiva, si es que la presenta,
e informaciones respecto de posibles cambios
cognitivos, a fin de obtener una visión íntegra
del caso. De este modo, la utilización conjunta de
pruebas de screening cognitivo y valoraciones de
informantes en las demencias permitiría realizar
un proceso de evaluación de mejor calidad42.
Agradecimientos: Nuestros más sinceros agradecimientos a la Dra. Eneida Mioshi, creadora de
la versión original del ACE-R, a la Lic. Teresa Torralva, autora del artículo de la versión en español
del ACE-R y además a sus respectivos equipos de
trabajo. Agradecemos también a los Profesores del
Departamento de Psicología de la Universidad de
Chile Andrés Antivilo, Iris Gallardo y Elisabeth
Wenk por su valiosa asesoría.
Anexo 2. Detalle análisis post-hoc de las valoraciones utilizadas
Parámetro
Comparaciones Post-hoc
Demencia vs Control
Demencia vs DCL
DCL vs Control
Sig.
IC95%
Sig.
IC95%
Sig.
IC95%
ACE-R-Cha
< 0,01*
-44,91; -31,75
< 0,01*
-34,11; -18,38
< 0,01*
-18,47; -5,71
Orientación y Atencióna
< 0,01*
-8,5; -5,57
< 0,01*
-7,98; -4,43
0,24
-2,08; 0,41
Memoriaa
< 0,01*
-15,9; -11,58
< 0,01*
-11,61; -6,62
< 0,01*
-6,92; -2,32
Fluencias Verbalesb
< 0,01*
-7,63; -4,8
< 0,01*
-4,86; -1,28
< 0,01*
-5,02; -1,28
Lenguajea
< 0,01*
-9,8; -5,41
< 0,01*
-8,25; -3,01
0,04*
-3,84; -0,1
Habilidades Visoespacialesa
< 0,01*
-6,27; -3,64
< 0,01*
-5,04; -1,95
0,02*
-2,72; -0,2
MMSEa
< 0,01*
-12,04; -8,05
< 0,01*
-10,67; -6,19
0,04*
-3,18; -0,06
CDRa
< 0,01*
1,64; 2,16
< 0,01*
1,14; 1,66
< 0,01*
0,5; 0,5
ADLQ-Cha
< 0,01*
28,41; 44,01
< 0,01*
20,09; 37,75
0,047*
0,08; 14,5
PFAQa
< 0,01*
12,27; 18,29
< 0,01*
9,81; 17,14
0,16
-0,57; 4,19
IADLa
< 0,01*
-4,5; -2,9
< 0,01*
-3,99; -1,24
0,12
-2,4; 0,22
AD8-Chb
< 0,01*
3,96; 5,85
< 0,01*
1,85; 4,43
< 0,01*
0,42; 3,11
IC95% = Intervalo de Confianza al 95%. *La diferencia de medias es significativa. aTest de Levene p<0,05. Post-hoc GamesHowell. bTest de Levene p > 0,05. Post-hoc HSD de Tukey.
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1013
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
1
Programa Nacional de
Asistencia Ventilatoria No
Invasiva.
2
Departamento de Pediatría
y Cirugía Infantil Sur,
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile,
Hospital Exequiel González
Cortés. Santiago de Chile.
3
Consultorio Laurita
Vicuña, El Bosque,
Santiago de Chile.
4
Unidad de Cuidados
Especiales, Instituto
Nacional de Rehabilitación,
Pedro Aguirre Cerda.
Santiago de Chile.
5
Departamento de
Kinesiología, Red Salud UC.
Santiago de Chile.
a
Kinesiólogo.
Recibido el 28 de febrero
de 2011, aceptado el 18 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Daniel Zenteno A.
Av. José Arrieta 5969,
Peñalolén, Santiago.
Fono: 0056-09-8180678
E-mail: [email protected]
gmail.com
E
Valores de referencia del test de marcha
de seis minutos en niños sanos
DARWIN GATICA1,a, HOMERO PUPPO2,a, GREGORY VILLARROEL1,a,
IVÁN SAN MARTÍN3,a, ROSSANA LAGOS5,a, JUAN JOSÉ MONTECINO3,a,
CRISTIAN LARA3,a, DANIEL ZENTENO1,2,4
Reference values for the 6-minutes walking
test in healthy Chilean children
Background: The 6-minutes walking test (6WT) is the ideal submaximal test
for the evaluation and follow-up of patients with chronic respiratory diseases. There
are no reference values (RV) for Chilean children using the American Thoracic Society guidelines. Aim: To generate 6WT reference values for Chilean children aged
6 to 14 years. Material and Methods: 6MW was evaluated in 192 healthy children
(100 women) aged between 6 and 14 years. The test was carried out in a 30 m long
indoor flat surface. Children also answered a survey about health problems and their
weight and height were recorded. Results: The distance walked by women and men
was 596.5 ± 57 and 625 ± 59.7 m respectively (p < 0.05). There was a significant
correlation between the distance walked and height (r = 0.58), age (r = 0.56), weight
(r = 0.54) and reserve heart rate (r = 0.21). Conclusions: These results can be used
as reference values for the 6WT in Chilean children aged 6 to 14 years. They are
similar to those reported abroad.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021).
Key words: Reference values; Respiratory functions tests.
l test de marcha de seis minutos (TM6) es
una herramienta cada vez más utilizada en
la práctica clínica que evalúa la capacidad
para realizar ejercicio físico de un sujeto, midiendo
la distancia máxima que puede caminar durante
6 min. Se considera una prueba sub-máxima,
debido a que provoca un estrés fisiológico en
los sistemas cardiorespiratorio y muscular en
condiciones de demanda aeróbica, por tanto, es
un buen indicador de la capacidad para realizar
ejercicio1. Es una prueba sencilla, bien tolerada y
representativa de las actividades de la vida diaria y
que no requiere de equipo sofisticado para su realización2,3. Además, cumple con criterios de validez
y confiabilidad tanto en niños sanos4-6, como en
niños con patologías cardiopulmonares7,8. En el
año 2002, la Sociedad Americana del Tórax (ATS)
publicó una recomendación oficial que establece
las pautas para su aplicación. Dentro de éstas se
1014
describen: el propósito, indicaciones, limitaciones,
contraindicaciones, seguridad y aspectos técnicos
específicos3. La creciente utilización del TM6 en
la práctica clínica ha llevado a la realización de
diversos estudios para unificar criterios en la
aplicación del test y establecer valores de referencia
en personas sanas que faciliten la comparación
con pacientes que presenten patologías, principalmente de carácter crónico5-15. En población
adulta existen múltiples estudios publicados que
han permitido establecer valores normales11-14. En
pediatría ha sido utilizado en niños sanos4-6,9,10,15,
en pacientes con fibrosis quística7,8, bronquiolitis
obliterante16, cardiopatías y trasplantes cardiacos
y/o pulmonares, así como también, en intervenciones terapéuticas17. Sin embargo, aún sigue siendo
poco utilizado en población pediátrica y la falta
de valores de referencia ha dificultado su interpretación. En Chile existe un trabajo publicado en el
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
año 2001 por Escobar9; ellos propusieron valores
esperados de distancia caminada de 294 niños de
dos colegios de la Región Metropolitana (RM) de
edad entre 6 y 14 años, obteniendo valores según
edad y sexo. Este estudio ha sido de bastante
utilidad en nuestro medio, sin embargo, actualmente existen algunos aspectos que cuestionan su
empleo. Dentro de estos, destaca que los valores
obtenidos son muy altos al ser comparados con los
obtenidos de estudios internacionales5,6,9.
Debido a la escasez de datos referenciales en
nuestro medio, nos propusimos evaluar a una
población de niños sanos entre 6 y 14 años, de dos
colegios de la RM, con la finalidad de establecer
valores de referencia de distancia recorrida en 6
min utilizando un protocolo estandarizado, según
guías ATS vigentes y posteriormente, comparar
los datos obtenidos con la información existente
en la literatura.
Pacientes y Método
Este estudio corresponde a una investigación
no experimental de tipo transversal descriptivo
y correlacional. La muestra correspondió a 192
niños sanos (100 mujeres), con edades comprendidas entre 6 y 14 años, que asisten a dos colegios de
la RM (comuna de Maipú y Santiago) durante los
meses de octubre a diciembre de 2009. Los niños
incluidos cursaban desde primero a octavo básico
y fueron seleccionados a través de una encuesta
de estado de salud confeccionada según estudios
internacionales y adaptada para ser aplicable al
grupo que fue evaluado. Esta encuesta fue entregada y completada por los padres de cada niño,
lo cual permitió detectar patologías respiratorias,
musculoesqueléticas u otras, tanto agudas como
crónicas, uso de medicamentos ocasionales y
permanentes. No ingresaron al estudio niños con
encuestas incompletas, índice de masa corporal
(IMC) alterado, patologías agudas dentro de las
últimas tres semanas, alteraciones cardiovasculares o cualquier otra patología crónica, niños
con antecedentes de hospitalización en los tres
últimos meses, historia de tabaquismo activo,
consumo de medicamentos en forma permanente,
sintomatología respiratoria y los que no tenían
el consentimiento informado firmado por sus
padres. El TM6 se realizó en un espacio cerrado,
de superficie plana, de 30 metros de longitud, en
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
cuyos extremos se instalaron dos conos reflectantes
para señalar el límite de recorrido permitiendo que
los niños giraran alrededor de ellos. En el trayecto
se instalaron sillas para eventuales detenciones
y marcas visibles cada 3 metros para facilitar el
registro de la distancia recorrida. La prueba fue
realizada por dos kinesiólogos entre 8:00 y 13:00
h utilizando las frases de incentivo planteadas en
el protocolo estandarizado por la ATS. En una
ficha diseñada especialmente para la prueba se
registraron datos personales, peso, talla, además de
una pregunta simple dirigida a pesquisar consumo
de tabaco. Los niños utilizaron calzado y ropa adecuada. Luego de un reposo de 10 min, se explicó
en forma clara e individual las características de
la prueba. Se registraron antes del TM6, al final
y a los 3 min posteriores frecuencia respiratoria
(FR), frecuencia cardiaca (FC) y saturación de
oxígeno (SpO2) medida por un oxímetro de pulso
transcutáneo (Nonin 9500; Nonin Medical, Inc.,
Minneapolis, EUA), sensación subjetiva de fatiga de extremidades inferiores (SSF) y de disnea
(SSD) utilizando la escala modificada de Borg.
Luego se calculó el porcentaje de la frecuencia
cardiaca de reserva (FCR) utilizando la formula
de Karvonen18 (%FCR = FC actividad-FC reposo
/ FC máxima teórica-FC reposo). Para el análisis
se utilizó estadística descriptiva para presentar
los datos como media y desviación estándar. Para
comparar rendimiento por género y grupo de edad
se utilizó la prueba de Wilcoxon para muestras
independientes. Para el grupo total (n = 192) se
utilizó análisis de varianza. Se aplicó la prueba R de
Pearson para analizar posibles correlaciones entre
las variables independientes y distancia recorrida.
Usando el modelo de regresión lineal múltiple se
determinó la mejor combinación de variables para
estimar la distancia recorrida y establecer la ecuación respectiva. Para el análisis de los resultados,
se utilizó el software SPSS 15.0, para Windows. En
todos los casos los resultados fueron considerados
significativos cuando p < 0,05.
Resultados
Todos los sujetos completaron la prueba sin
complicaciones o efectos adversos. En la Tabla 1
se describen las características antropométricas
del grupo separados por edad y sexo. Sólo existen
diferencias significativas en la variable talla en los
grupos de 8, 13 y 14 años (p < 0,05) en los cuales
1015
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
Tabla 1. Características antropométricas
6 años
7 años
8 años
9 años
10 años
11 años
12 años
13 años
14 años
F
(n = 11)
F
(n = 9)
F
(n = 12)
F
(n = 12)
F
(n = 10)
F
(n = 8)
F
(n = 12)
F
(n = 15)
F
(n = 11)
Talla (m)
1,20 ±
0,04
1,26 ±
0,05
1,27 ±
0,04***
1,37 ±
0,04
1,44 ±
0,06
1,47 ±
0,02
1,57 ±
0,07
1,59 ±
0,06***
1,60 ±
0,04***
Peso (kg)
22,83 ±
1,90
23,62 ±
2,48
27,35 ±
2,38
31,05 ±
4,07
36,85 ±
5,13
39,39 ±
4,20
46,54 ±
6,01
50,95 ±
5,75
52,4 ±
4,68
IMC (peso/talla²)
15,77 ±
0,83
15,48 ±
1,16
16,93 ±
0,84
16,53 ±
1,73
17,83 ±
1,62
18,33 ±
1,64
18,88 ±
1,76
20,11 ±
1,66
20,47 ±
1,37
M
(n = 9)
M
(n = 7)
M
(n = 11)
M
(n=6)
M
(n=12)
M
(n=9)
M
(n=14)
M
(n=12)
M
(n=12)
Talla (m)
1,21 ±
0,04
1,29 ±
0,07
1,31 ±
0,05***
1,41 ±
0,06
1,40 ±
0,06
1,45 ±
0,05
1,54 ±
0,08
1,65 ±
0,07***
1,66 ±
0,05****
Peso (kg)
22,79 ±
1,57
26,07 ±
2,37
28,13 ±
3,38
32 ±
2,88
33,73 ±
4,41
37,78 ±
3,9
46,49 +
6,07
53,93 ±
4,47
53,5 ±
5,81
IMC (peso/talla²)
15,62 ±
0,70
15,73 ±
0,80
16,15 ±
1,05
16,17 ±
1,14
17,03 ±
1,28
17,99 ±
1,32
19,48 ±
1,03
19,87 ±
1,28
19,49 ±
1,83
F: Femenino; M: Masculino; IMC: Índice de Masa Corporal; m: metros; kg: kilogramos. ***p < 0,05.
Tabla 2. Parámetros iniciales y finales en el TM6
Mujeres
Variables
Hombres
Inicio
Final
% Diferencia
Inicio
Final
FC
84 ± 10
127 ± 17
32,9 ± 0,9 %
84 ± 10
124 ± 17
FR
17 ± 3
25 ± 4
29,6 ± 1 %***
18 ± 3
25 ± 5
26,3 ± 1,1***
SpO2
98 ± 1
97 ± 1
0,6 ± 0,2 %
98 ± 1
97 ± 1
0,6 ± 0,1
SSF
1 ± 1
4 ± 3
3,5 ± 0,2***
1 ± 1
3 ± 3
2,6 ± 0,2***
SSD
1 ± 1
3 ± 3
2,7 ± 0,2
1 ± 1
3 ± 2
2,6 ± 0,2
FCR %
34,1 ± 12,3
% Diferencia
31,5 ± 0,9
31,9 ± 12
FC: Frecuencia cardiaca ; FR: Frecuencia respiratoria ; SpO2: Saturación de oxígeno; SSF: Sensación subjetiva de fatiga; SSD: Sensación subjetiva de disnea; FCR: Frecuencia cardiaca de reserva. ***p < 0,05.
los hombres resultaban más altos que las mujeres.
En la Tabla 2 se describen las variables evaluadas al
inicio, al final y la diferencia entre ellas, separadas
por género. Se produjo un aumento en la FC, FR,
SSF Y SSD y la SpO2 se mantuvo en rangos normales en ambos grupos. Sólo existieron diferencias
significativas en el porcentaje de aumento de la
FR (29,6 ± 1% mujeres; 26,3 ± 1,1% hombres;
p = 0,03), y la SSF (3,5 ± 0,2 mujeres; 2,6 ± 0,2
hombres; p = 0,006). La evaluación realizada a los
3 min posteriores a la finalización del TM6 marcó
un regreso a los niveles basales de todos los pará-
1016
metros. La distancia recorrida en promedio para
el grupo fue de 610,4 ± 57 m (596,5 ± 50,7 m en
mujeres; 625,6 ± 59,7 m en hombres; diferencia
de 29,1 m; p < 0,05). En la Tabla 3 y Figura 1 se
expresan los valores de distancia recorrida por
edad y sexo. En el análisis por rango etáreo se
encontró que en la mayoría de los grupos los
hombres recorrieron una distancia mayor que
las mujeres, exceptuando en el grupo de 6 años.
Sólo existen diferencias estadísticas significativas
en el grupo de 8 y 13 años, en donde los varones
caminaban 49,3 m (p = 0,0489 < 0,05) y 42,5 m
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
Tabla 3. Distancia recorrida en el TM6 según edad y sexo
6 años
7 años
8 años
9 años
10 años
11 años
12 años
13 años
14 años
Mujeres
562,5 ±
39,1
568,2 ±
31,6
556,5 ±
48,9***
575,7 ±
53,2
585,7 ±
28,7
606,7 ±
60,3
629,4 ±
20,3
631,4±
50,2***
638,5 ±
20,9
Hombres
562 ±
43,1
597,11 ±
33,6
605,8 ±
62,2***
611,4±
47
618,7 ±
67,5
608,7 ±
35,9
636,1 ±
47,3
673,9±
45***
674,3 ±
54,2
562,3 ±
39,8
580,9 ±
34,7
580,1 ±
59,9
587,6 ±
52,8
603,7 ±
55
607,8 ±
47,3
633 ±
36,8
650,3 ±
51,8
657,2 ±
44,7
Total
*** p < 0,05.
Figura 1. Distancia recorrida
por edad y género.
más que las niñas (p = 0,0381 < 0,05) respectivamente. Utilizando la prueba estadística R de
Pearson encontramos una correlación positiva
entre distancia y talla r = 0,577; edad r = 0,556,
peso r = 0,535, (p < 0,0001) y FCR r = 0,207
(p = 0,004). Al aplicar el modelo de regresión
lineal múltiple se determinó que la edad, peso,
talla y FCR utilizada representan el 34,4% de la
distancia recorrida y corresponde al mejor modelo
para la ecuación. Debido a las diferencias entre
la distancia recorrida entre hombres y mujeres
hemos establecidos 3 ecuaciones para realizar la
comparación con estudios previos.
a) Ecuación para el grupo total (n = 192)
Distancia = 265,058 + [227,455 * talla (m)] +
[6,103 * edad (años)] - [1,701 * peso (kg)] +
[61,489 * Frecuencia cardiaca de reserva]
R² = 34,4%; Error = 46,14 mts.
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
b) Ecuación para hombres (n = 92)
Distancia hombres = 331,404 + (158,523 * talla)
+ (11,945 * edad) - (2,139 * peso) + (70,221 *
Frecuencia cardiaca de reserva)
R² = 29,9%; Error= 49,96 mts.
c) Ecuación para mujeres (n = 100)
Distancia mujeres = 274,566 + (208,818 * talla)
+ (2,337 * edad) - (0,682 * peso) + (77,849*
Frecuencia cardiaca de reserva)
R²= 39,6%; Error = 39,43 mts.
La correlación de nuestros datos predictivos
con las ecuaciones de Priesnitz, Geiger y Li se
presenta en la Tabla 4 (Figuras 2-4). Encontramos
una fuerte correlación con los valores de Priesnitz para el grupo total (r = 0,996, p < 0,0001) y
Geiger, (mujeres r = 0,911, hombres r = 0,951; p
< 0,0001). Con los valores de Li la correlación fue
menor pero sigue siendo considerable (mujeres r
1017
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
Tabla 4. Correlación entre valores predicitvos
Priesnitz
Geiger
Li
Población
n
r
Brasil
188
(92 hombres)
0,996**
Austria
280
(hombres)
0,951**
248
(mujeres)
0,911**
805
(hombres)
0,798**
640
(mujeres)
0,663**
China
**La correlación es significativa al nivel de 0,01.
A
Figura 2. Correlación valores predictivos de Priesnitz.
B
Figura 3 A y B. Correlación valores predictivos de Geiger.
A
B
Figura 4 A y B. Correlación valores predictivos de Li.
1018
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
Tabla 5. Comparación de distancia recorrida con valores obtenidos por Escobar y cols
Edad
Sexo
6 - 8 años
9 - 11 años
12 - 14 años
Distancia Escobar y
cols (2001)
(media ± desv. estándar)
Distancia Gatica y
cols (2010)
(media ± desv. estándar)
Diferencia
distancia
(metros)
% Diferencia
Femenino
652,8 ± 62,1
561,9 ± 40,3
90,9
13,93
Masculino
650,1 ± 63,9
588,9 ± 52,0
61,1
9,4
Femenino
722,9 ± 55
599,3 ± 46,4
123,6
17,09
Masculino
722,4 ± 62,8
613,7 ± 52,6
108,7
15,04
Femenino
737,2 ± 57,1
634,4 ± 40,0
102,8
13,94
Masculino
809,9 ± 77
660,1 ± 51,1
149,8
18,49
= 0,663, hombres r = 0,798; p < 0,0001). A nivel
nacional tenemos el estudio de Escobar9 del año
2001. Para realizar la comparación con sus resultados agrupamos nuestros valores de acuerdo a 3
categorías de edad como se presenta en la Tabla
5. En todos los grupos nuestros resultados de distancia fueron inferiores tanto en hombres como
en mujeres. En el grupo de 6 a 8 años existía una
diferencia que va desde 9,4 a 13,93%; en el grupo
de 8 a 11 años de 15,04 a 17,09% y por último en
el grupo de 12 a 14 años la diferencia se extendió
desde el 13,94 a 18,49%.
Discusión
El presente estudio proporciona ecuaciones
y valores de referencia para predecir la distancia
recorrida en el TM6, para niñas y niños sanos
residentes en la RM según estándares ATS. En
Chile existe poca evidencia de su aplicación en
población pediátrica y tampoco contamos con
valores de referencia fiables y aceptados por las
sociedades científicas nacionales. Nuestra motivación está dirigida a aumentar la utilización
de esta prueba para establecer de forma sencilla
el perfil de capacidad física de un paciente con
patología cardiopulmonar y poder realizar una
comparación fiable en el tiempo de la tolerancia
al ejercicio. En el grupo total se observó que los
varones recorren 29,1 m más que las mujeres. Al
realizar el análisis por edad sólo encontramos
diferencias significativas en los de 8 y 13 años lo
que se podría explicar a que en dichos subgrupos
la talla de los varones es estadísticamente superior,
con lo cual lograrían un mejor rendimiento debido
Rev Med Chile 2012; 140: 1014-1021
a un largo de zancada mayor. Encontramos una
correlación positiva entre distancia recorrida y
talla, edad, peso y porcentaje de utilización de la
FCR lo que está en concordancia con los resultados
presentados por otros autores5,6,9,10,15. Al realizar
el análisis con el modelo de regresión lineal múltiple se encontró que las variables seleccionadas
representan el 34,4% de la distancia, es probable
que factores como la motivación, condición física,
coordinación y habilidades motoras de los participantes estuvieran relacionados en un mejor
rendimiento. Los valores de referencia existentes
en pediatría son escasos y relativamente recientes.
Geiger4 determinó valores de normalidad en una
población de 456 niños sanos caucásicos según
edad y sexo entre 3 y 18 años, logrando estandarizar la distancia caminada desde temprana edad.
Destaca una diferencia entre géneros donde los
varones caminan una mayor distancia que las
niñas. Dentro del mismo año Li9 en un estudio de
1.445 niños chinos sanos estandarizó valores de
normalidad estableciendo la talla como factor determinante y creando un nomograma de distancia
caminada entre los percentiles 25 y 75. En el año
2009 Priesnitz6 estableció valores de referencia en
188 niños sanos de 6 a 12 años en una población
brasileña. Estos tres estudios presentan ecuaciones de referencia de distancia recorrida basadas
en la talla, peso, edad y diferencia de FC antes y
después del TM6. Al comparar nuestros resultados
predictivos con estos estudios hemos encontrado
una alta correlación con Priesnitz6 y Geiger5 y
una correlación más baja pero considerable con
los valores de Li9. La alta correlación se debe probablemente a similitudes en grupos de edades,
características antropométricas y la aplicación de
1019
artículos de investigación
Test de marcha de 6 minutos en niños - D. Gatica et al
un mismo régimen de estímulo (incentivos ATS2),
la menor correlación con los valores de Li9 podría
establecerse por diferencias raciales, grupo etáreo
y posiblemente también a variables antropométricas. A nivel nacional el contraste con el estudio
publicado por Escobar10 resulta más notorio. Si
bien ambos fueron realizados en la RM y las edades eran similares, la aplicación de un protocolo
diferente conlleva a diferencias importantes en
los valores obtenidos de distancia recorrida por
ambos grupos (Tabla 5). En el transcurso del
test el uso establecido de las frases de estímulo
para continuar el ejercicio que el evaluador emite
adquieren gran importancia, debido a que su
intensidad, entusiasmo y frecuencia representa
importantes diferencias en los resultados3,20. En
este sentido pudieran darse diferencias cuando
dos evaluadores realizan la prueba, sin embargo,
cuando se utiliza un protocolo estandarizado
la confiabilidad interobservador es alta4 (coeficiente de correlación intraclase 0,94). Al evaluar
la confiabilidad test-retest no existen diferencias
significativas entre dos TM6 separados por 18
días4 y por 30 min6 con una diferencia media de
15 m y 8,78 m respectivamente. Desde este punto
de vista parece razonable descartar la posibilidad
de un efecto de aprendizaje en una prueba de
práctica, razón por la cual nuestro grupo decidió
realizar un solo test. Por otro lado, además de la
representación fisiológica de rendimiento aeróbico
expresado en las distintas variables evaluadas posterior al TM6, se realizó el cálculo del porcentaje
de utilización de la FCR utilizando la formula de
Karvonen que establece un mejor perfil de rendimiento físico dentro de una prueba submáxima.
Mediante esta fórmula se obtiene una estimación
válida de la carga cardiovascular. En condiciones
controladas, el porcentaje de FCR que se emplea al
realizar un trabajo físico está fuertemente asociado
al porcentaje del consumo de oxígeno de reserva
empleado19, de tal forma que al medir la primera se
obtiene una estimación cercana del costo energético de dicha actividad. Por último, el conocimiento
del rendimiento observado en la aplicación del
protocolo de la ATS para el TM6 a niños sanos,
complementa la interpretación de los datos obtenidos en sujetos con disfunción del movimiento,
enfermedades cardiacas o respiratorias crónicas.
En relación con la incidencia clínica, estos datos
derivados de la marcha expresada en rendimiento
físico aeróbico, nos permite determinar el grado
1020
de proximidad de los pacientes a los rangos de
normalidad. En síntesis, el protocolo de ATS para
el TM6, cumple con los requisitos necesarios para
estresar el sistema cardiorrespiratorios del sujeto
por medio de una prueba funcional eficiente que
hace entrega de manera rápida y oportuna de
datos confiables, válidos y útiles para la retroalimentación en la práctica clínica y aplicables con
facilidad en distintos centros de nuestro país con
personal entrenado1. Los resultados presentados
en este estudio establecen valores de referencia de
distancia recorrida en el TM6 en niños chilenos
sanos de 6 a 14 años, determinando las principales
variables que inciden en un mejor rendimiento. Se
generan ecuaciones de referencia como una medida útil para establecer una adecuada tolerancia
al ejercicio físico.
Agradecimientos: Los autores de este trabajo
agradecen enormemente el apoyo brindado por
los colegios Ozanam, de Santiago y al colegio Luis
Gandarillas, de Maipú; a sus directores, profesores
y alumnos por su buena disposición para con
nuestro grupo.
Referencias
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1021
artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1022-1027
Positive tuberculin test and risk of
infection by Mycobacterium tuberculosis
in a tuberculosis clinic settled in an
upright building, in Minas Gerais, Brazil
SILVANA SPÍNDOLA DE MIRANDA1, ALICE CAMPOS DE OLIVEIRA2,
ALINE XAVIER SANTOS2, DEBORAH PEREIRA PRADO2,
CLÁUDIA LEÃO SOARES2, RACHEL SANTOS NERY3,
HENRIQUE CUNHA VIEIRA3, WÂNIA DA SILVA CARVALHO4
ABSTRACT
Tuberculosis Clinic of the
Hospital of Clinics of the
Federal University of Minas
Gerais, Brazil.
2
Faculty of Medicine of the
Federal University of Minas
Gerais, Brazil.
3
Medicine Undergraduate
Student in the Faculty of
Medical Sciences of Minas
Gerais.
4
Faculty of Pharmaceutics
of the Federal University of
Minas Gerais, Brazil.
1
Recibido el 3 de septiembre
de 2011, aceptado el 8 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dra. Silvana Spíndola de
Miranda
Av. Alfredo Balena, 190
Sta. Efigênia, Faculdade de
Medicina/Departamento de
Clínica.
Médica/Belo Horizonte,
Minas Gerais, Brasil.
CEP: 30130-100
Fono: 00 55 31 88217283
E-mail: [email protected]
gmail.com
1022
Background: Occupational Tuberculosis (TB) can lead to work absenteeism and
a negative professional impact. Knowing the reactivity of the tuberculin test and the
risk of M. tuberculosis infection among healthcare professionals is essential for the
revision and reinforcement of control measures against TB transmission. Aim: To
assess the reactivity of tuberculin test and risk of M. tuberculosis infection among
healthcare professionals working in an upright building, in which a TB Reference
Clinic is placed. Subjects and Methods: A tuberculosis Skin Test (TST) was done
to 251 staff members of a TB clinic that did not have a previous history or suspicion
of TB and that did not have a previous TST done. Among subjects with absence of
reaction, repeated tests were carried out to assess booster reaction. Results: Fifty one
percent of studied subjects (129) had a positive tuberculin test. The booster phenomenon was evidenced in 35.7% (68/190). The seroconversion among non-reactive
subjects, subjected to a new TST after one year, was 5.1%. The infection risk was
1.4. Conclusions: This study indicates an important occupational risk of infection
in healthcare settings exposed to high TB incidence, and should be used to better
allocate resources for infection control.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1022-1027).
Key words: Infectious disease transmission, patient-to-professional; Latent tuberculosis; Tuberculin test.
Reactividad a tuberculina en trabajadores de la
salud de un centro de referencia de tuberculosis
Antecedentes: La tuberculosis ocupacional causa ausentismo laboral. Conocer la
reactividad tuberculínica de los trabajadores de la salud ayuda a mejorar las medidas
de control para evitar la infección laboral con M. tuberculosis. Objetivo: Estudiar
la reactividad tuberculínica de un grupo de trabajadores de la salud de un centro
de referencia de tuberculosis que está ubicado en una edificación vertical. Material
y Métodos: Se realizó una prueba de tuberculina a 251 empleados de una clínica
de tuberculosis, que no tenían antecedentes o sospecha de tuberculosis y quienes no
habían sido sometidos previamente a la prueba. Aquellos sujetos que no respondieron a tuberculina fueron sometidos a una nueva prueba para evaluar la reacción de
artículos de investigación
M. tuberculosis infection in an upright building - S. Spíndola de Miranda et al
refuerzo. Resultados: El 51% de los sujetos estudiados tuvieron una reacción tuberculínica positiva. El fenómeno de refuerzo se observó en 69 de 190 sujetos (35,7%).
La tasa de seroconversión en aquellos sujetos con una tuberculina negativa en que
se repitió la prueba la cabo de un año, fue de 5,1%. Conclusiones: En este grupo de
trabajadores de la salud expuestos a M. tuberculosis, hay una alta tasa de reactividad
negativa a tuberculina.
T
uberculosis (TB) is a Public Health problem
considered as occupational infectious disease, always as occurring in healthcare professionals. TB presents serious consequences when
associated to multidrug resistant (MDR) strains’
dissemination1. The occupational TB could lead
to work absenteeism and a negative professional
impact. The knowledge about the occurrence of
positive tuberculin test between healthcare professionals is one of the essential steps for revision
and reinforcement of control measures against TB
transmission. Different infection control measures, usually of simultaneous administrative and
engineering character, have been implemented
in industrialized countries, resulting in reduced
nosocomial tuberculosis transmission. However,
the effective role of individual infection control
measures is difficult to establish. The implementation of such measures could be neither feasible,
nor cost-effective, for resource-limited nations2-6.
In countries with high TB burden, the occupational risk has often been neglected and hidden
by the high general population prevalence. Several
studies indicate a higher TB risk between healthcare professionals, depending mainly on their time
of service, professional category, and occasional
utilization of respiratory protection. Other related factors are also mentioned, such as the delay
in diagnosis for positive bacteriology patients, as
well as the infrastructure precariousness and the
barely structured work process, culminating in
long shifts with doubled workday, stress and work
overcharge2-4.
Seventy three thousand cases of tuberculosis
were notified in Brazil in 2009, corresponding to
an incidence coefficient of 50/100,000 inhabitants.
This situation places Brazil within the list of 22
countries concentrating 80% of all tuberculosis
cases around the world, occupying the 19th place
in such list, according to data from the World
Health Organization and the Brazilian Ministry
of Health7,8. Tuberculosis is the 4th death cause
between infectious diseases, and the 1st one in HIV
Rev Med Chile 2012; 140: 1022-1027
positive patients. In total numbers, tuberculosis
causes the death of about 4,500 victims per year.
In the State of Minas Gerais, an average of
6,085 cases/year occurred in the last six years,
with an incidence coefficient of 23 cases/100,000
inhabitants; which represents the 4th lower incidence coefficient in the Brazilian Southeastern
region, and the 4th higher TB burden in the
country. The tuberculosis mortality coefficient
was of 3.0/100,000 inhabitants, the percentage
of cure between the new cases was of 70.2% and
the proportion of treatment abandonment was of
8.5%, which could contribute for the increase of
resistant tuberculosis cases9.
In Belo Horizonte, 1,897 new tuberculosis
cases were notified in 2009 (incidence coefficient
of 28.88/100.000 inhabitants), with cure rates of
66.2%, treatment abandonment rate of 19.7%,
and tuberculosis mortality coefficient of 4.3%,
data from the 2009 year.10 In recent studies developed in the Hospital of Clinics of the Federal
University of Minas Gerais (HC/FUMG), a high
occurrence of resistant TB (15.3%) was detected,
which is similar to data reported in other series
analyzing the resistance profile between hospital
attended patients11.
There are no recent studies evaluating M.
tuberculosis infection in professionals who often
circulate in TB reference clinics settled in upright
buildings and attending patients with varied
complexity grades.
The purpose of this study was to evaluate the
positive tuberculin test and risk of infection in
healthcare professionals, who work into upright
buildings where a TB reference clinic is located.
Patients and Methods
This is a transversal, prospective, and descriptive study, developed between March 2006 and
March 2008, in the Bias Forte Clinic (BFC) of the
FUMG, located on the fifth floor of a seven floors
1023
artículos de investigación
M. tuberculosis infection in an upright building - S. Spíndola de Miranda et al
building. The employee regularly, uses the same
elevators as the clinic patients.
This study was approved by the Institutional
Review Board/Independent Ethics Committee of
the Federal University of Minas Gerais.
The BFC has 308 employees. Only BFC staff
members accepting to develop TST, signing an
Informed Consent Form (ICF), and having neither
previous TB history/suspicion, nor a previously
executed TST were included in this study. The
sample size calculation was determined based on a
multicentric study developed in Brazil, describing
the prevalence of positive TST (63%) in hospitals11. An error of 5% and a confidence interval
of 95% were admitted.
The risk analysis of TB infection was calculated using the model proposed by Ruffino-Neto
; where: r = infection risk, No = number
of infection-free individuals at baseline, N =
number who remained infection-free after time t,
t = time elapsed between the two Purified Protein
Derivative (PPD) tests13.
The healthcare professionals were evaluated
according to their respective functional categories (administrative staff, nursing professionals,
physicians, psychologists, social assistants, and
pharmacists, among others). A questionnaire
structured and validated by REDE in TB-research/
Brazil was utilized. Symptoms of active TB, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination history,
professional contact with TB or contact occurring outside working environment, and use of
NIOSH-95 or PFF2 masks (respiratory protection
standardized by the Ministry of Health, Brazil)8
were assessed during the work. The submission to
any respiratory symptomatic screening, occurring
at building entrance and during the study period,
was also verified.
Purified Protein Derivative (PPD-RT 23 Mtb- 2
UT-Copenhagen-Denmark) was administered, in
the amount of 0.1 mL, by the Mantoux technique
(intradermal). Induration reading was developed
with a ruler after 72 to 96 hours, considering its
longer transverse axis, and the result was expressed
in millimeters.8
Clinic staff members with negative first test
(TST1), < 10 mm, were submitted to a new TT
(Tuberculin Test) between one and three weeks
after the first test (TST2), for evaluation of booster phenomenon. After 12 months, a third test
(TST3) was developed in clinic staff members with
1024
a persisting negative TT14, and an increase >10
mm in the induration, from TST2 to TST3, was
considered as tuberculin conversion15.
The treatment for LTBI (Latent Tuberculosis
Infection) was indicated for BFC healthcare professionals with positive TST and a contact history
shorter than two years, or tuberculin conversion
without signs of active TB. The medication utilized
was isoniazide 10 mg/kg/day, maximal dose of 300
mg/day, for 6 months8.
Results
The number of BFC healthcare professionals
included in this study was 251, out of a 308 total;
a fraction corresponding to 82%. The average
age was 40 years (17 to 69). The female gender
represented 69% (175/251) and the male, 31%
(77/251). The female gender presented positive
TST in 96/175 (55%) and negative TST in 79/175
(45%). For the male gender, the TST was positive in 33/77 (43%) and negative in 44/77 (57%).
Comparing the groups, 12% more women than
men exhibited positive TST.
The BFC functional categories were: cleaning
workers 101/251 (55.9%), administrative technicians 75/251 (29%), nurses 19/251 (7.5%),
radiology technicians 7/251 (2.8%), physiotherapists 3/251 (1.2%), occupational therapists 3/251
(1.2%), social assistants 1/251 (0.4%), pharmacists
1/251 (0.4%), physicians 2/251 (0.8%), and psychologists 2/251 (0.8%).
Positive tuberculin test was verified in 51%
(129/251) of included BFC staff members. One
hundred and one out of these 251 (40%) exhibited
BCG vaccination scar, and 150/251 (60%) had
no scar. Out of the scarred individuals, 46/101
(45.5%) had positive TST, while 83/150 (55.5%)
of the unscarred individuals had positive TST (Table 1). The booster phenomenon was evidenced in
35.7% (68/190) of the BFC staff members execuTable 1. Prevalence of M. tuberculosis
infection in individuals with and without
BCG vaccination scar
With BCG Without BCG
scar (%)
scar (%)
Workers
TST positive
Total
(%)
101
150
251
46 (45.5)
83 (55.5)
129 (60)
Rev Med Chile 2012; 140: 1022-1027
artículos de investigación
M. tuberculosis infection in an upright building - S. Spíndola de Miranda et al
ting the second TST. Only 32% of the healthcare
professionals executed the third TST (39/122). The
conversion rate between those developing TST
was of 5.1% (2/39). The infection risk was of 1.4.
History of TB contact was reported in 125/251
(49.8%) healthcare professionals. One hundred
and fifteen out of these 125 (92%) had had nosocomial contact, and 10/125 (8%) domiciliary
contact.
All the employees with positive TST, exhibiting
booster phenomenon and tuberculin conversion
had not symptoms of active TB, and their thoracic
X-ray did not evidence lesions suggestive of pulmonary sequel or signs of active disease.
The selection of symptomatic respiratory (SR)
individuals was developed only when the patient
effectively arrived to attendance floor (TB Clinic),
but this selection did not occur when the patient
entered the building. The healthcare professionals
had started to use respiratory protection masks in
the TB Clinic floor, only on occasion of its creation, in the 2001 year.
Two employees, 0.6% (2/308), had TB before
the study and were excluded from it.
Discussion
This is the first work describing the LTBI in
healthcare professionals working in a TB clinic
settled in an upright building, as in Brazil, the
majority of clinics attending TB patients are settled in horizontal and better ventilated buildings.
The BFC offers a care program for patients of
primary, secondary, and tertiary complexity; besides a reference clinic for TB. The BFC healthcare
professionals are commonly exposed, because
they circulate by elevators and corridors, close to
TB and other diseases suspected population. A
work developed in the United States of America
(Washington State) draws the attention to the
high risk of tuberculinic reactivity in professionals
working in the non nosocomial health area. The
higher risk was verified in clinics and medical
consulting rooms’ professionals; with an infection
rate of 4.7/10,000 professionals in this area, but
the respective building characteristics of their
workplaces were not described16,17.
In this study, the average age was of 40 years
and the predominant population was of female
gender (69%), with a proportion of positive TSTs
larger between women (55%) than between men
Rev Med Chile 2012; 140: 1022-1027
(43%), in the same way as described by other
authors5,18.
The positive tuberculin test at BFC was high
(51%); a fact already described for hospitals,
but never described for clinics placed in upright
buildings. Therefore, control measures for these
settings, similar to those adopted by hospitals,
should be considered. For instance: measures
of administrative and/or engineering character,
measures for individual protection, and creation
of a TB Control Commission to act effectively. In
unvaccinated individuals, the prevalence was high
(55.3%), demonstrating a high M. tuberculosis
infection probably due to exposition, in the same
way as occurring in hospitals (closed places), as
the majority of BFC healthcare professionals had
not a history of TB contact outside their work
environment.
Even the TST-positive and BCG scarred individuals were, probably, infected in their workplace. Studies have demonstrated that individuals
vaccinated during their childhood, and tested at
an interval of 5 years or more, usually have a tuberculin reactivity pattern similar to that of their
own reference population19,20. In other words,
BCG vaccination in childhood does not interfere
with PPD results in adulthood. Besides, the contact
history rate at BFC was of 92%, so it probably derives from exposition within the building. Recent
studies have demonstrated the utility of Interferon
Gamma Release Assay (IGRA) test for evaluation
of latent M. tuberculosis infection; however, in the
United States of America, authors have reported
to be more cost effective to use IGRA test only in
close contact, HIV seropositive individuals, and
immigrants from countries with high TB prevalence21-23. In this work, we have not utilized IGRA
test, as it was not validated yet for utilization in
the Brazilian population8.
The high tuberculin conversion (5.1%) and an
infection risk of 1.4, three times higher than that
found in the Brazilian general population, which
is of 0.5, demonstrate both a high risk of recent
transmission. Works just developed within Brazilian hospitals have reported a high conversion
rate, but with significant decrease when measures
of nosocomial control are implemented24,25,11. It is
convenient to emphasize that this just seroconverted population has higher risk to fall ill and so
perpetuate TB transmission, increasing then the
burden on the health system.
1025
artículos de investigación
M. tuberculosis infection in an upright building - S. Spíndola de Miranda et al
The healthcare professionals with tuberculin
conversion were medicated with H 300 mg/day for
6 months, without any report of adverse reaction.
Prevention measures should be introduced
in clinics with the same magnitude as BFC, in
the same way as already occurring in hospitals,
as these clinics do not present the typical Health
Center structure corresponding to horizontal and
better ventilated buildings. The use of mask and
SR screening are practical and low cost measures;
they should be adopted routinely by all nosocomial clinics within Brazilian hospitals, developing
tuberculosis treatment within upright buildings.
Such measures could decrease TB transmission in
sceneries where the public health system cannot
offer adequate buildings.
The limitations observed in this study were
the small number of healthcare professionals that
repeated the third TST, and the ignorance about
the HIV status, which could influence the results.
Conclusion
This study indicates an important occupational
risk of infection in health care settings with high
TB incidence, and should be used to better allocate
the limited resources for infection control. Moreover, it is necessary an architecture reevaluation
for buildings in which TB patients are attended,
in order to better avoid this disease transmission.
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Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
1
Facultad de Medicina de
la Universidad Autónoma
del Estado de México
(UAEMex). Toluca, México.
2
Centro de Investigación
y Estudios Avanzados en
Odontología (CIEAO) de la
UAEMex. Toluca, México.
3
Escuela Nacional de
Ciencias Biológicas (ENCB)
del Instituto Politécnico
Nacional (IPN). Distrito
Federal, México.
4
Centro de Investigación en
Ciencias Médicas (CICMED)
de la UAEMex. Toluca,
México.
a
Alumno del Doctorado en
Ciencias de la Salud.
b
Doctora en Odontología.
c
Doctora en Ciencias
Quimicobiológicas.
d
Doctor en Endocrinología.
Fuente de financiamiento
de la investigación: Consejo
Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT).
Recibido el 30 de
noviembre de 2011,
aceptado el 26 de marzo
de 2012.
Correspondencia a:
C.D. Josué Roberto Bermeo
Escalona
Eulalia Peñaloza #150.
Colonia Federal. Toluca,
Estado de México. C.P.
50120. México.
Teléfonos: (01) (722) 217
70 42. E-mail: [email protected]
com
L
Modelo de regresión logística binaria
para el diagnóstico morfológico
de lesiones por virus del papiloma
humano (VPH) en la boca
JOSUÉ R. BERMEO E.1,a, BLANCA S. GONZÁLEZ L.2,b,
EVA RAMÓN G.3,c, HUGO MENDIETA Z.4,d
Usefulness of Toki’s morphological criteria
for the diagnosis of oral lesions caused
by human papillomavirus
Background: Oral lesions caused by human papillomavirus (HPV), share
morphological features which may complicate their diagnosis. Aim: To analyze the
usefulness of Toki’s morphological criteria for the diagnosis of HPV lesions in cervix,
in the diagnosis of oral lesions. Materials and Methods: Retrospective study of 355
oral lesions by HPV. The pathologic evaluation was carried out three times by the
same examiner with a Kappa coefficient of 0.780 (p = 0.01). Toki’s criteria scored
the presence of acanthosis as 1, dyskeratosis as 1, koilocytosis as 4, basilar hyperplasia
as 1, bi or multinucleated cells as 2 and papillomatosis as 1. The information was
analyzed using c2 and binary logistic regression. Results: Fifty eight percent of cases
(207) corresponded to Verruca Vulgaris (VV), 23% (80) to Multifocal Epithelial
Hyperplasia (MEH), and 19% (68) to Condyloma Acuminatum (CA). According
to Toki’s criteria, 76/80 MEH lesions, 195/207 of VV and 67/68 of CA, had a score
equal or greater than six. A logistic regression showed that dyskeratosis suggests the
presence of MEH. The presence of acanthosis and dyskeratosis in HPV oral lesions
are not useful criteria for the diagnosis of VV. No significant associations with CA
were found. Conclusions: The morphological criteria studied do not predict their
possible viral etiology and do not allow a differential diagnosis of the lesions. Therefore, polymerase chain reaction studies are required to identify high-risk HPVs or
sexually transmitted viral lesions.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034).
Key words: Condylomata acuminate; Warts.
as infecciones por virus del papiloma humano (VPH) en boca comprenden hiperplasia
epitelial multifocal (HEM), verruga vulgar
(VV) y condiloma acuminado (CA), se trata de
lesiones que comparten características clínicas y
morfológicas1.
El diagnóstico de estas lesiones se establece
mediante la correlación de información clínica
e histopatológica. La HEM no ofrece problemas
diagnósticos por ser una lesión múltiple, frecuente
1028
en niños y de carácter autolimitante2, mientras
que diferenciar el CA de VV y de lesiones únicas
de HEM en adultos que además están sujetas a
irritación, puede resultar complicado2,3.
La identificación del tipo de lesión es importante considerando la posibilidad de que se
trate de lesiones por trasmisión sexual en niños
y adolescentes4, y de VPHs de alto riesgo para el
desarrollo de lesiones premalignas y malignas5-7.
El VPH se caracteriza por su capacidad para
artículos de investigación
Modelo de regresión logística para el diagnóstico morfológico de lesiones por VPH en boca - J. R. Bermeo et al
estimular la proliferación de las células del epitelio
de piel y mucosas6, se ha sugerido que entre los
cambios característicos de infección por VPH en
boca se encuentran: hiperplasia epitelial, acantosis,
papilomatosis, hiperqueratosis, estrato granular
prominente, queratinización de células aisladas,
binucleación, células con cambios degenerativos
en sus núcleos y coilocitosis como el cambio más
relevante8,9.
Estos criterios son los mismos utilizados para
el diagnóstico de lesiones por VPHs en la región
cervicouterina10. También suelen utilizarse los
criterios de Toki para el diagnóstico de estas lesiones, este sistema asigna un valor a los siguientes
criterios: Coloilocitosis 4, bi o multinucleación
2, disqueratosis 1, papilomatosis 1, hiperplasia
basilar 1 y acantosis 1. Lesiones que obtienen un
valor igual o mayor a 6, se consideran lesiones
por VPH11,12.
El VPH en cavidad bucal se asocia con la
presencia de lesiones benignas, premalignas y
malignas1, sin embargo, no se cuenta, con una
descripción acuciosa de los cambios estructurales
y celulares en cada una de las lesiones que comprenden estos grupos de patologías.
El propósito de este trabajo es analizar los
cambios morfológicos estructurales y celulares
de lesiones benignas por VPH en cavidad bucal
(HEM, VV y CA), diagnosticadas en el laboratorio de histopatología del Centro de Investigación
y Estudios Avanzados en Odontología (CIEAO)
de la Facultad de Odontología de la Universidad
Autónoma del Estado de México (UAEMex), en
un período de 20 años.
Material y Método
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo,
descriptivo en 355 lesiones diagnosticadas como
infecciones causadas por VPH, los datos fueron
obtenidos del archivo del laboratorio del CIEAO
de la UAEMex. Las muestras fueron procesadas
mediante técnicas histológicas de rutina y teñidas
con hematoxilina-eosina.
Las laminillas fueron observadas al microscopio óptico Olimpus en tres ocasiones por el mismo
examinador, Kappa 0,780 p = 0,01 Los hallazgos
se registraron en una cédula como presentes o ausentes. Los diagnósticos se establecieron utilizando
criterios morfológicos descritos en la literatura. Se
registró la edad y género de los pacientes.
Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
Se obtuvieron los valores de cada grupo de
patologías según los criterios de Toki.
Adicionalmente, las variables morfológicas se
dividieron en variables estructurales y celulares y
se analizaron mediante regresión logística.
Variables estructurales
Hiperplasia epitelial, grado de hiperplasia
epitelial, papilomatosis, hiperparaqueratosis,
hiperortoqueratosis, ambas queratinas, grado de
hiperqueratosis, estrato granular prominente,
edema intracelular, intensidad del edema intracelular, disposición del edema intracelular, edema
extracelular, intensidad del edema extracelular,
disposición del edema extracelular, infiltrado inflamatorio, intensidad del infiltrado inflamatorio,
hiperplasia pseudoepiteliomatosa, hiperplasia de
células basales, disposición de la hiperplasia de las
células basales, acantosis y melanina.
Variables celulares
Coilocitosis, intensidad de la coilocitosis, estrato de la coilocitosis, disposición de la coilocitosis,
células con cambios degenerativos en sus núcleos
(degeneración mitosoide), grado de las células
con cambios degenerativos, células binucleadas,
grado de células binucleadas, disqueratosis, picnocitosis, perlas de queratina, mitosis, grado de
mitosis, pleomorfismo (estrato del pleomorfismo,
hipercromatismo, disposición del hipercromatismo, aumento de tamaño nuclear, disposición
del aumento, polimorfismo y disposición del
polimorfismo).
Grado de afectación
Se registró como ligero, moderado e intenso;
disposición aislada, focal o generalizada. Los cambios celulares y las mitosis se contaron por campo,
examinándose todos los campos.
En total se evaluaron 44 variables, 43 de ellas
categóricas y sólo 1 numérica (Edad).
Criterios de Toki11,12
Acantosis “1”, disqueratosis “1”, hiperplasia
basilar “1”, coilocitosis “4”, células bi o multinucleadas “2” y papilomatosis “1”.
Estadística
La información fue tabulada y analizada en el
paquete SPSS Vs16 Inc (Chicago USA). Para el
análisis de la asociación de variables estructurales
1029
artículos de investigación
Modelo de regresión logística para el diagnóstico morfológico de lesiones por VPH en boca - J. R. Bermeo et al
y celulares se utilizó c2 p ≤ 0,05. La predicción de
variables se estableció mediante regresión logística
binaria, p ≤ 0,05. Las variables categóricas independientes se convirtieron en variables dummy,
cuando fue posible como variables dicotómicas,
las que presentaron más de dos categorías se transformaron utilizando la fórmula (c-1) de variables
dummy, siendo “c” el número de categorías de
cada una de las variables13. Las variables dependientes fueron la HEM, la VV y el CA. Se utilizó
el método delante condicional para la regresión.
Resultados
Criterios de Toki
De la muestra evaluada 76/80 lesiones de HEM,
195/207 de VV y 67/68 de CA tuvieron puntajes
≥ 6 pero ninguna presentó asociación estadísticamente significativa (c2 p ≥ 0,15).
De acuerdo a los resultados de la regresión
logística, sólo la disqueratosis presentó una asociación estadística significativa (OR = 2,698; IC 95%,
1,614-4,511; p < 0,001) en el caso de la HEM. En
la VV, tanto la acantosis (OR = 0,099; IC95%,
0,013-0,765; p = 0,027), como la disqueratosis
(OR = 0,563; IC 95%, 0,365-0,867; p = 0,009),
presentaron asociación significativa negativa, es
decir, su presencia disminuye la probabilidad de
que se trate de una VV.
En el caso del CA, ninguna de las variables
presentó asociación significativa. Figura 1.
El análisis de los criterios de Toki considerando
la disposición de la hiperplasia de células basales, la
intensidad de la hiperplasia, su grado y los estratos
involucrados; la disposición de la coilocitosis y el
grado de las células binucledas; arrojó los siguientes resultados:
La presencia de queratinización individual
(disqueratosis), aumenta el riesgo de que la lesión sea una HEM (OR = 2,588; IC 95%, 1,5374,357; p < 0,001), el grado de células binucleadas
en general mostró una asociación significativa
(p = 0,014), al analizar las categorías se notó que
tanto la ausencia (OR = 0,117; IC 95%, 0,0150,948; p = 0,044), como la presencia de 1 a 5 células
binucleadas por campo (OR = 0,470; IC 95%,
0,260-0,853; p = 0,013), disminuyen el riesgo de
que se trate de una HEM, en el modelo las muestras que presentaban más de 5 células binucleadas
por campo se consideraron como referencia. Por
lo que la presencia de más de 5 células binucleadas
por campo se puede considerar como un hallazgo
característico de la HEM.
La VV presentó las mismas variables significativas observadas en el segundo análisis, acantosis
(OR = 0,099; IC 95%, 0,013-0,765; p = 0,027) y
disqueratosis (OR = 0,563; IC 95%, 0,365-0,867;
p = 0,009), disminuyendo la probabilidad de una
VV.
Para el análisis de los casos de CA se incluyeron la VV y la HEM, asignándoles un valor de 0
al dicotomizar las variables. En general se observó una asociación significativa con coilocitosis
Figura 1. Análisis de regresión
logística de los criterios de Toki.
1030
Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
artículos de investigación
Modelo de regresión logística para el diagnóstico morfológico de lesiones por VPH en boca - J. R. Bermeo et al
(p = 0,010). Las muestras en las que no se observó
coilocitosis (OR = 0,033; IC 95%, 0,002-0,457;
p = 0,011), las que mostraron coilocitosis leve
(OR = 0,081; IC 95%, 0,015-0,430; p = 0,003)
y coilocitosis moderada (OR = 0,131; IC 95%,
0,023-0,734; p = 0,021), disminuía la posibilidad
de que se trate de un CA, mientras que la coilocitosis severa es un hallazgo que sugiere esta lesión.
Criterios que se proponen para el diagnóstico
diferencial de HEM, VV y CA
Para evaluar los criterios morfológicos observados en las muestras estudiadas, se realizaron
3 análisis de regresión logística multivariante,
uno para cada lesión, con el objeto de identificar
variables útiles para establecer el diagnóstico diferencial entre ellas. La edad, el género, las variables
estructurales y celulares se analizaron juntas en
cada modelo, por lo que cada uno incluyó las 44
variables predictoras, para acercarnos a la regla
de “10” mencionada por Aguayo y Lora en 200714
que dice que “no se debe seleccionar más de una
variable por cada diez casos estudiados”.
Las variables independientes explican el 81,7%
de la HEM, el 65,4% de la VV y el 82,5% del CA,
de acuerdo a los modelos elaborados.
En el caso de la HEM, conforme aumenta la
edad, disminuye el riesgo de presentar la lesión.
Mientras que los hallazgos de hiperparaqueratosis, hiperparaqueratosis e hiperortoqueratosis,
disqueratosis y mitosis aumentan la probabilidad
de que se trate de HEM. Los datos estadísticos se
muestran en la Tabla 1.
En el caso de la VV sucede lo contrario, conforme aumenta la edad se incrementa la probabilidad
de sufrir la lesión.
Mientras que la presencia de hiperparaqueratosis, disqueratosis y acantosis disminuyen el
riesgo de que sea una VV. Tabla 2.
Al evaluar el CA se notó que al aumentar la
edad, se incrementa el riesgo de presentar la lesión. Sin embargo, en el género femenino el riesgo
disminuye con respecto al masculino.
El estrato granular en general muestra una
asociación estadística significativa (p = 0,005),
al comparar las categorías, en las lesiones con
estrato granular ligero y moderado disminuye el
riesgo de que la lesión sea un CA. Mientras que
el estrato granular prominente es un hallazgo sugestivo de CA. Los resultados obtenidos al evaluar
la intensidad de la coilocitosis fueron similares
a los detectados en el análisis de los criterios de
Toki, notándose una asociación estadística significativa (p = 0,002). No obstante, al comparar las
categorías, en las lesiones sin coilocitosis y las que
presentan coilocitosis leve y moderada disminuye
Tabla 1. Variables útiles para hacer el diagnóstico de HEM
Variables
OR
IC 95%
p
Interpretación
Edad
0,955
0,939 - 0,971
< 0,001
a
Hiperparaqueratosis
9,277
2,055 - 41,844
0,004
b
Hiperparaqueratosis e hiperortoqueratosis
5,218
1,042 - 26,138
0,044
b
Disqueratosis
2,915
1,639 - 5,183
0,001
b
Mitosis
2,255
1,256 - 4,051
0,006
b
a. Disminuye la probabilidad de presentar la lesión; b. Aumenta la probabilidad de presentar la lesión.
Tabla 2. Variables útiles para hacer el diagnóstico de VV
Variables
OR
IC 95%
p
Interpretación
Edad
1,021
1,008 - 1,033
0,001
b
Hiperparaqueratosis
0,479
0,285 - 0,805
0,005
a
Disqueratosis
0,527
0,334 - 0,829
0,006
a
Acantosis
0,105
0,013 - 0,825
0,032
a
a. Disminuye la probabilidad de presentar la lesión; b. Aumenta la probabilidad de presentar la lesión.
Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
1031
artículos de investigación
Modelo de regresión logística para el diagnóstico morfológico de lesiones por VPH en boca - J. R. Bermeo et al
Tabla 3. Variables útiles para hacer el diagnóstico de CA
Variables
Edad
OR
IC 95%
1,024
1,007 - 1,041
p
Interpretación
0,005
b
Género
Femenino
Masculino
0,212
0,105 - 0,428
< 0,001
Categoría de referencia
a
b
Estrato granular
Ligero
Moderado
Prominente
0,358
0,228
0,147 - 0,873
0,024
0,077 - 0,678
0,008
Categoría de referencia
a
a
b
Severidad de la coilocitosis
Sin coilocitosis
Leve
Moderada
Severa
0,015
0,035
0,095
0,001 - 0,328
0,007
0,004 - 0,303
0,002
0,011 - 0,813
0,032
Categoría de referencia
a
a
a
b
Grado de células con cambios degenerativos en sus núcleos
Significancia general sin considerar categorías p = 0,045
a. Disminuye la probabilidad de presentar la lesión; b. Aumenta la probabilidad de presentar la lesión.
la posibilidad de que se trate de un CA, mientras
que la coilocitosis severa incrementa el riesgo de
presentarla.
El grado de células con cambios degenerativos
en sus núcleos presenta una asociación estadística
significativa (p = 0,045) con el CA, sin embargo,
al evaluar las diferencias entre las categorías no se
encontraron datos relevantes. Tabla 3.
El resto de las variables estructurales y celulares
evaluadas en este estudio no mostraron asociaciones estadísticas significativas con las lesiones
estudiadas.
Discusión
El diagnóstico de infección por VPH frecuentemente se basa en una combinación de características clínicas e histopatológicas, tanto en las
lesiones cervicales como bucales15.
Para el diagnóstico de lesiones por VPH
en región cervicouterina no existe un acuerdo
universalmente aceptado, sin embargo, en la
mayoría de los reportes se utilizan los criterios de
Toki con algunas modificaciones, considerando
como criterios mayores: coilocitosis, papilomatosis, acantosis, multinucleación, disqueratosis e
hiperplasia basal11. Los criterios de Toki, fueron
originalmente definidos por Reid en 198216 y más
tarde retomados por Toki en 198712 para proponer
la asignación de valores a cada criterio, la suma
con un valor mayor de 6 sugiere una lesión por
1032
VPH, el objetivo era simplificar la estrategia de
Reid. Se postula que los criterios de Toki pueden
ser aplicados para identificar lesiones virales en
cavidad bucal, ya que diversos autores han descrito la acantosis, papilomatosis, estrato granular
prominente e hiperqueratosis como cambios sugestivos de infección por VPH en boca1,17. No obstante, los resultados obtenidos en nuestro estudio
sugieren que estos criterios, no explican la posible
naturaleza viral de las lesiones. De hecho Toki en
su artículo de 198712 admite haber encontrado
discrepancias al utilizar sus criterios y refiere una
probabilidad de 36,2% de caer en falsos positivos
(error tipo I) y una probabilidad de 1,7% de cometer falsos negativos (error tipo II)12.
Los efectos citopáticos inducidos por el VPH
son consistentes en la VV, la HEM y en el CA3, su
presencia fue confirmada en este estudio. Estos
cambios según la literatura incluyen la llamada
“degeneración mitosoide” por su parecido con
mitosis o mitosis atípicas, que ilustran cambios
nucleares degenerativos, caracterizados al microscopio electrónico por alteraciones en la forma del
núcleo, perforación de la membrana nuclear con
marginación y condensación de la cromatina18. Se
ha mencionado que estas células se localizan frecuentemente en el estrato espinoso, sin embargo,
en este estudio estas células se observaron tanto en
los estratos espinosos, como en los basales y parabasales, además el análisis estadístico no demostró
su presencia en algún estrato en particular19.
El VPH se caracteriza por su capacidad de
Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
artículos de investigación
Modelo de regresión logística para el diagnóstico morfológico de lesiones por VPH en boca - J. R. Bermeo et al
inducir proliferación celular20, la hiperplasia
epitelial, la hiperplasia pseudoepiteliomatosa,
la hiperplasia basal y la papilomatosis, aunque
predominan en alguno de los tres tipos de patologías no son criterios útiles por si mismos para
diferenciar estas lesiones.
La coilocitosis es uno de los criterios más
relevantes en el diagnóstico de las lesiones por
VPH21. En la VV y en la HEM la coilocitosis no
fue un hallazgo constante, mientras que las formas
leves y moderadas estuvieron presentes en las tres
lesiones, sólo la coilocitosis severa fue una hallazgo
consistente en la mayoría de los casos de CA.
La búsqueda intencionada de coilocitosis, en
lesiones con características clínicas sugestivas de
lesiones por VPH debe ser considerada durante
el diagnóstico de estas lesiones. La presencia de
CA en niños, no necesariamente se relaciona con
abuso sexual22, pero siempre es conveniente confirmar el diagnóstico, ya que los criterios clínicos
tampoco son suficientes para discriminar entre
VV, CA y lesiones únicas de HEM3,23.
Los cambios estructurales considerando la
hiperqueratosis en sus dos formas paraqueratosis
y ortoqueratosis, el edema intra y extracelular fueron hallazgos constantes en las tres lesiones, estas
manifestaciones han sido descritas previamente24.
El edema en sus dos formas es común en las
lesiones bucales independientemente de su naturaleza. No obstante, McLeod21 sugiere que las células
con edema intracelular con núcleos picnóticos,
pueden ser considerados como coilocitos tipo B,
en un estado diferente de infección ya sea más temprana y menos desarrollada. Sin embargo, aunque
la presencia de coilocitosis severa es una guía
diagnóstica, los resultados obtenidos demuestran
que estos criterios morfológicos tampoco son suficientes para establecer el diagnóstico definitivo.
Al valorar los criterios de Toki pudimos demostrar que no son suficientes para establecer un
diagnóstico diferencial entre lesiones por VPH y
lesiones reactivas de la mucosa oral15.
El estudio de estas lesiones mediante PCR,
permite establecer su asociación con alguno de los
virus de la familia papovaviridae, pero esta prueba
no permite establecer un diagnóstico y sólo debe
indicarse en el caso de sospecha de abuso sexual en
niños y en lesiones con datos que sugieran malignidad. Las inconsistencias notadas en la literatura
con respecto al tipo de virus relacionado con alguna de estas lesiones, y aun con las localizadas en el
Rev Med Chile 2012; 140: 1028-1034
cérvix10 pueden deberse a errores en el diagnóstico
presuntivo y a una inadecuada asociación con los
resultados de la prueba de PCR9,25,26.
Conclusiones
Se estudiaron criterios morfológicos con la hipótesis de que a través de ellos se podría establecer
el diagnóstico diferencial entre HEM, VV y CA.
Considerando que los criterios morfológicos descritos en la literatura no están claramente definidos para cada una de las lesiones y en consecuencia
a la falta de un acuerdo universalmente aceptado.
Sin embargo, de acuerdo a los resultados de
este estudio, los criterios de Toki, no explican la
posible naturaleza viral de las lesiones, ni permiten establecer el diagnóstico diferencial entre
ellas. Aunque proponemos una estrategia para el
diagnóstico diferencial de la HEM, la VV y el CA,
recomendamos tomar con discreción los criterios
con niveles de significancia altos ya que pueden
conducir a cometer falsos negativos, se debe dar
un mayor valor diagnóstico a las variables que
presentan significancias más cercanas a 0,05. Las
variables propuestas pueden resultar en algunos
casos insuficientes por lo que recomendamos
realizar estudios de inmunohistoquímica, hibridación in situ y preferiblemente de PCR, cuando
se sospeche la presencia de VPHs de alto riesgo
en las lesiones.
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artículos de investigación
Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
Edad de menarquia y ascendencia
indígena. Un estudio poblacional en Chile
XIMENA OSSA1,2,a, PATRICIA BUSTOS3,
SERGIO MUÑOZ1,2,b, HUGO AMIGO3,c
Age at menarche and indigenous ancestry.
A population study in Chile
Background: The age at menarche may influence decisively health and disease
in women. It also indicates the beginning of the reproductive period and, as a consequence, the possibility of biological continuity for the human species. Genetic and
environmental determinants define the age of menarche and can explain differences
found among different populations. Aim: To determine the age at menarche among
adolescents with different levels of indigenous descent (parental indigenous surnames), considering the effect of socioeconomic and demographic factors. Material and
Methods: An observational study of historic cohorts of 8.624 girls from the Araucanía Region (central-southern Chile) was carried out. Data were collected by health
professionals using a previously validated questionnaire. Occurrence of menarche
was estimated through survival analysis and compared between groups (according
to indigenous parental surnames) adjusted for parents’ income and educational level
and provenance (rural/urban). Results: Estimated median age of menarche was 151
months (95% CI: 150-151). In female with four indigenous surnames, menarche
occurred two months later than girls without indigenous surnames and with two indigenous surnames (p < 0,001). In girls whose parents had lowest level of schooling, the
difference increased to eight months later (p < 0,005). Conclusions: Age at menarche
in the group with higher indigenous descent is later even if socio-economic conditions
remain stable. Genetic factors might play an important role, however conditions of
vulnerability can influence and further delay the onset of reproductive competency.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042).
Key words: Factors; Groups; Menarche; Socioeconomic factors.
L
a edad de la menarquia es una variable antropológica, sicológica y biológica que puede
influir en forma determinante en algunos
estados de salud-enfermedad de las mujeres.
Marca, además, el comienzo de la competencia
reproductiva y, como consecuencia, la posibilidad de la continuidad biológica para la especie
humana. Determinantes genéticos y ambientales
definen la edad de la menarquia y pueden explicar
las diferencias encontradas entre diferentes grupos
étnicos1-4.
Desde un enfoque evolutivo, la selección natural favorece a individuos que optimizan sus com-
Departamento de Salud
Pública, Facultad de
Medicina, Universidad de
La Frontera, Temuco, Chile.
2
Centro Excelencia CIGES,
Universidad de La Frontera,
Temuco, Chile.
3
Departamento Nutrición,
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile,
Santiago, Chile.
a
Doctor en Salud Pública.
b
Doctor en Bioestadística.
c
Doctor en Salud Pública y
Nutrición.
1
Fuentes de financiamiento:
Fondo de Desarrollo
Científico y Tecnológico
(FONDECYT) Proyecto
N° 1060884 y Fondo de
Mejoramiento de la Calidad
de la Educación Superior
(MECESUP) Proyecto
FRO003
Recibido el 22 de diciembre
de 2011, aceptado el 9 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dra. Ximena Ossa
Departamento Salud
Pública,
Carrera #228, Temuco. Fono: 45-592199
Fax: 45-214071;
E-mail: [email protected]
petencias para procrear y traspasar la información
genética a las nuevas generaciones, produciéndose
un juego adaptativo entre las características de
vida de los individuos y el medioambiente. Estas
características involucran patrones y fases de crecimiento y competencias reproductivas dentro de
las cuales se encuentra la menarquia5.
En Brasil y Colombia se han publicado edades
de menarquia para población indígena más tempranas que lo descrito para la población general.
Algunos autores postulan que la edad temprana
de menarquia en algunas poblaciones indígenas
puede deberse, desde un contexto ecológico, a
1035
artículos de investigación
Edad de la menarquia y ascendencia indígena - X. Ossa et al
una adaptación para facilitar las condiciones reproductivas en un medioambiente adverso, donde
las expectativas de vida son bajas6,7. Otros estudios
señalan edades más tardías en población aborigen
y especialmente en lugares rurales, atribuyéndose
esto a causas genéticas, escaso desarrollo y mayor
vulnerabilidad social8-10.
En Chile, los últimos estudios publicados
señalan una edad para la menarquia de 12,7 años
en adolescentes de Santiago, pero los estudios
sobre menarquia en población indígena han sido
limitados a muestras no representativas y no concluyentes en sus resultados11-14.
La menarquia temprana es un factor de riesgo
para algunos tipos de cáncer y otras enfermedades
crónicas no transmisibles15-18, por lo que debiera
constituir una preocupación en salud pública. Por
otro lado, la menarquia temprana se asocia con
sobrepeso en período pre-puberal y, también en el
período de la adolescencia y adultez, aunque esta
última asociación es controversial19-21. En Chile,
se ha evidenciado diferencias significativas en la
prevalencia de obesidad en mujeres de distinto
nivel educacional22, lo que muestra la necesidad de
estudiar en profundidad todos los determinantes
que pudieran intervenir en este fenómeno, especialmente en los grupos vulnerables.
Este estudio constituyó la primera fase de un
proyecto que midió el crecimiento en etapas puberales de adolescentes de diferente origen étnico.
El objetivo de este trabajo fue conocer la edad de
menarquia en adolescentes con distinta ascendencia indígena (número de apellidos mapuches)
considerando el efecto de factores socioeconómicos y demográficos.
Diseño de estudio y población
Estudio observacional de cohortes históricas,
en las que se determinó en forma retrospectiva
la edad de menarquia de 8.624 adolescentes (8
y 16 años) que asistían a escuelas públicas de la
Región de La Araucanía (zona centro-sur de Chile). Estos establecimientos fueron seleccionados
aleatoriamente en 24 de las 32 comunas de la
Región y corresponden al 80% de las escuelas con
mayor concentración indígena. Al interior de cada
escuela fueron encuestadas todas las niñas que
voluntariamente aceptaron responder la encuesta,
lo que constituyó el 98% de las asistentes a estos
establecimientos educacionales.
1036
Recolección de datos
La información se obtuvo mediante un cuestionario con preguntas abiertas, previamente
validado, contestado por las niñas en la sala de
clase. Este proceso fue guiado y supervisado por
una profesional matrona y acompañado por una
profesora del establecimiento. Se estimuló el recuerdo de la edad de la menarquia con fechas importantes como cumpleaños, fiestas y vacaciones.
En una sub-muestra de 274 niñas (131 indígenas
y 143 no indígenas) se corroboró con la madre o
cuidadora el dato entregado por la participante.
Las preguntas abarcaron: fecha de nacimiento,
mes, año y edad de la menarquia (método de status
quo), apellidos parentales, ubicación geográfica de
la escuela, escolaridad de la madre o, en su defecto
del padre; finalmente, el ingreso familiar fue estimado de datos obtenidos acerca de la ocupación
del jefe de hogar en la encuesta y confirmada por
la profesora respectiva. Estas ocupaciones se clasificaron por grupo (Clasificación Internacional
Uniforme de Ocupaciones, CIUO-88)23 y luego categorizadas en niveles utilizando como referencia
el de las remuneraciones medias mensuales reales
según grupo ocupacional para el país publicada
por el Instituto Nacional de Estadística de Chile24.
Análisis de datos
Se procedió al análisis descriptivo del grupo
de estudio según número de apellidos parentales
indígena (desde cero a cuatro apellidos de origen
mapuche). Para tal efecto se trabajó con un listado de los apellidos de origen mapuche que fue
revisado y validado por especialistas en la lengua
mapuche25.
La edad de menarquia se calculó en meses desde el mes y año de nacimiento hasta el mes y año
en que ocurrió el evento. Las niñas que no habían
experimentado su menarquia contribuyeron con
los tiempos desde el mes y año de nacimiento hasta
el momento de la aplicación del cuestionario.
Se realizó una estimación de la mediana de
la edad de la menarquia a través de análisis de
sobrevida y comparación de la distribución de
los tiempos de ocurrencia de la menarquia (curvas de sobrevida) entre los diferentes grupos de
ascendencia indígena utilizando test de Wilcoxon
(recomendado para distribuciones de sobrevida
cuyas funciones de riesgo no son proporcionales en el tiempo y para diferencias de sobrevida
tempranas) con ajuste por método de Bonferroni
Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
artículos de investigación
Edad de la menarquia y ascendencia indígena - X. Ossa et al
para comparaciones múltiples definidas a priori
(p < 0,005)26. Posteriormente, fueron evaluados
los tiempos de ocurrencia de menarquia ajustados
por nivel socioeconómico y origen urbano o rural.
(13,2% y 6,7% respectivamente). Las escuelas
fueron predominantemente urbanas, encontrándose directa correlación entre mayor número de
apellidos mapuche y asistencia a escuelas rurales
(p < 0,001).
De todas las niñas, 39,2% no habían tenido su
menarquia al momento del estudio. La mediana
estimada para la edad de menarquia, considerando
los datos censurados, fue de 151 meses (IC 95%
150-151), esto es 12,58 años. La correlación entre
el dato entregado por la niña y su madre o cuidadora en la sub-muestra fue de 100%14. La mediana
para edad de menarquia fue similar en los grupos
con cero y con dos apellidos mapuches, pero ambos tuvieron una diferencia significativa con las
niñas con cuatro apellidos mapuches en quienes
la mediana fue dos meses más tardía (p < 0,001)
(Tabla 2). Realizando una comparación en la
proporción de ocurrencia de menarquia (curvas
de sobrevida) por grupos de apellidos, de acuerdo
a la edad, se observa que la proporción de niñas
que había experimentado su menarquia antes de
los 10 años fue baja (menos de 2%); a los 11 años,
esta proporción se eleva a 9%, con una mayor
proporción de niñas sin apellidos mapuches (11%)
y una menor para aquellas con cuatro apellidos
mapuches (7%). Para todas las niñas con 13 y más
años, el porcentaje de experimentar la menarquia
fue sobre el 60%, sin diferencias por etnia. La
proporción de adolescentes con menarquia más
tardía fue similar en los grupos: menos de 2% la
Aspectos éticos
Este estudio contó con la aprobación del
Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Chile. Se obtuvo el asentimiento
informado de las niñas previa aplicación del
cuestionario, respaldado por las pautas éticas
internacionales para la investigación biomédica
en seres humanos.
Resultados
De los 8.624 cuestionarios aplicados, la
muestra quedó conformada por 8.495 niñas por
rechazo de 129 encuestas incompletas (1,52%,
debido a deficiencias en los datos de los apellidos
parentales o imprecisiones en la fecha de nacimiento o de menarquia). Entre las características
socio-demográficas (Tabla 1), se observa una
correlación inversa entre el número de apellidos
indígenas y la escolaridad de la madre y el nivel
de ingresos del jefe de hogar (p < 0,001); a mayor
número de apellidos mapuche existe menor nivel
de educación y de ingresos. Tanto en relación con
la escolaridad e ingresos de los progenitores, hubo
una proporción de niñas que desconocía el dato
Tabla 1. Características socio-demográficas según número de apellidos indígenas
Variable
Sin apellido
mapuche
n
%
Educación de los padres*
Básica incompleta
Básica completa
E. Media
E. Superior
97
847
2.492
496
2,5
21,5
63,4
12,6
Ingresos familiares**
Sin ingresos
Bajos ingresos
Medio-bajo
Medio-alto
397
789
2.780
437
Escuela***
Rural
Urbana
183
4.349
1 apellido
mapuche
n
2 apellidos
mapuches
3 apellidos
mapuches
4 apellidos
mapuches
%
n
%
n
%
n
%
38
379
720
101
3,1
30,6
58,2
8,2
72
374
412
47
8,0
41,3
45,5
5,2
69
363
227
18
10,2
53,6
33,5
2,7
85
348
172
16
13,7
56,0
27,7
2,6
9,0
17,9
63,1
9,9
152
330
811
96
10,9
23,8
58,4
6,9
158
335
458
49
15,8
33,5
45,8
4,9
80
336
276
21
11,2
47,1
38,7
3,0
78
348
230
16
11,6
51,8
34,2
2,4
4,4
95,6
133
1.319
9,2
90,8
161
894
15,3
84,7
189
566
25,0
75,0
189
512
27,0
73,0
*Rho Spearman = -0,33, p = < 0,001. **Rho Spearman = -0,24, p = < 0,001. ***Rho Spearman = 0,25, p = < 0,001.
Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
1037
artículos de investigación
Edad de la menarquia y ascendencia indígena - X. Ossa et al
Tabla 2. Edad de la menarquia según número de apellidos mapuches
n, de apellidos mapuches
n
%
Mediana
Error Std
IC 95%
0
4.531
53,3
150
0,24
150 a 151
1
1.453
17,1
151
0,27
150 a 153
2
1.055
12,4
150
0,23
149 a 151
3
755
8,9
151
0,23
149 a 152
701
8,3
152
0,22
150 a 153
8.495
100
151
0,24
150 a 151
4
Total
Test de Wilcoxon X
2
(4)
= 18,2 (p = 0,001).
Tabla 3. Proporción de ocurrencia de menarquia por edad y número de apellidos mapuches
(Análisis de sobrevida)
Edad en años
Número que entran
al intervalo
n
Número de apellidos mapuches
0
%
1
%
2
%
3
%
4
%
8
8.495
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
9
8.390
0,2
0,1
0,1
0
0,1
10
7.774
1,8
1,2
1,6
1,8
1,2
11
6.403
11,6
7,6
10,9
7,7
7,2
12
4.185
34,0
31,4
32,4
33,8
27,7
13
1.784
66,8
62,9
68,5
66,4
64,5
14
418
90,2
87,0
91,5
91,0
90,1
15
56
98,2
97,4
16
6
99,5
99,0
17
-
100
100
98,4
100
98,1
100
-
99,2
100
-
-
Diferencias significativas entre los grupos 0 y 1; 0 y 4; 2 y 4 (Test de Wilcoxon con ajuste Bonferroni, p < 0,005).
habían tenido después de su cumpleaños número
quince (Tabla 3).
Se encontraron diferencias significativas en la
distribución de las curvas de ocurrencia de menarquia entre los grupos con: cero y un apellido
mapuches (Wilcoxon c2(1) = 8,1 p = 0,004); cero y
cuatro apellidos mapuches (Wilcoxon c2(1) = 11,6
p < 0,001); y dos y cuatro apellidos mapuches
(Wilcoxon c2(1) = 8,2 p = 0,004).
Cuando la muestra fue dividida por niveles de
educación parental, se confirmó que existen diferencias significativas en la edad de menarquia en
el grupo con menor nivel educacional, ocurriendo
a los 147 meses en estudiantes sin apellidos mapuches y retrasándose hasta los 155 meses en aquellas
1038
con cuatro apellidos mapuches, es decir, ocho
meses más tarde (Wilcoxon c2(1) = 8,2, p = 0,004),
manteniéndose esta diferencia al ajustar por procedencia urbano/rural. En el resto de las categorías,
las diferencias por etnia no fueron significativas.
Discusión
En este trabajo, la edad de menarquia en las
adolescentes no indígenas es más temprana que en
las niñas con cuatro apellidos indígenas y a su vez
en el grupo de mayor ascendencia indígena (cuatro
apellidos mapuches) la edad de menarquia es significativamente más tardía que los demás grupos,
Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
artículos de investigación
Edad de la menarquia y ascendencia indígena - X. Ossa et al
incluso cuando se controla por condiciones socioeconómicas. Sin embargo, estas diferencias no
necesariamente deben ser atribuidas a etnicidad,
sino más bien a la participación de un grupo de
factores que incluyen carga genética/étnica, nivel
socio-económico y estado nutricional, entre otros.
En algunos estudios de comunidades indígenas en América Latina, la edad de menarquia se
encontró por sobre los 13 años8,10,27,28 a diferencia
del grupo con mayor ascendencia indígena en este
estudio que bordea los 12,7 años. Es probable que
tanto las diferencias en edad de menarquia entre
los grupos como la diferencia con niñas indígenas
de otros países tenga relación con las condiciones
socioeconómicas respectivas. El Índice de Desarrollo Humano (IDH) para la población indígena
de la región de La Araucanía está entre los más
bajos del país lo que condiciona una situación
de inequidad importante29 y esto podría explicar
la diferencia en la edad de menarquia entre los
grupos de mayor y menor ascendencia indígena
en la región. En el grupo de niñas sin apellidos
mapuches, los padres tienen mayor nivel educacional y de ingresos, lo cual también puede ser
interpretado como mejores condiciones de vida
(proxy) permitiendo expresar en ellas el potencial
biológico. Algunos estudios han demostrado que
entre los niveles de población con mejores condiciones socio-económicas, la menarquia se presenta
a edades más tempranas debido a mejor nutrición
y condiciones sanitarias de la población1,30-32. De
hecho, Thomas y colaboradores sugieren que en
una escala global, la menarquia aparece más temprano en países con mejores expectativas de vida33.
Por otro lado, el IDH en la población indígena
de la Región es mayor que aquellos observados en
otras comunidades indígenas en América Latina34.
La diferencia en la edad de la menarquia, especialmente entre los grupos sin apellidos indígena y
cuatro apellidos indígena, aunque significativa, no
es tan marcada como ocurre con otras poblaciones indígenas del continente, por lo que se puede
inferir que el grupo local se encuentra en mejores
condiciones socioeconómicas que sus congéneres
de otros países, lo que les permite el adelanto de
la menarquia27,35.
Otro de los factores que puede explicar una
edad de menarquia más temprana en las niñas
indígenas es la alta prevalencia de exceso de peso
que ha sido observada en todos los grupos de
edad, incluida la población escolar en Chile36, con-
Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
dición que se ha ido concentrando en los niveles
socioeconómicos bajos sobre todo en mujeres22,37.
De acuerdo a estudios realizados tanto en población chilena como extranjera, el exceso de peso
puede contribuir a una maduración sexual más
temprana12,14,37,38. Estudios previos realizados en la
Región de La Araucanía verificaron que había un
alta prevalencia de obesidad en niños mapuches
al ingreso a la escuela, condición que puede estar
influyendo en que el retraso en la edad de menarquia no sea tan marcado en este grupo étnico39,40.
Existe evidencia que en mujeres mapuches, la
menarquia ha tendido a aparecer en forma más
tardía que en aquellas mujeres no indígenas41. En
una investigación realizada por nuestro grupo, con
una sub-muestra de adolescentes participantes
del presente estudio que incorporó mediciones
antropométricas14, se demostró en el modelo
final ajustando por escolaridad de la madre, que
el sobrepeso y la obesidad determina significativamente reducción de la edad de menarquia y
que el factor étnico aunque retrasa esta edad no
alcanza significación estadística (p = 0,081). Por
estos resultados, es posible suponer que el factor
genético puede estar regulando esta situación
sobre todo en aquellas niñas que no presentan
sobrepeso u obesidad encontrándose en ellas
edades de menarquia más tardías que influyan en
los resultados del grupo indígena42,43.
Por muchos años, la región de La Araucanía
ha mostrado los indicadores socioeconómicos
más bajos del país, no obstante, éstos han ido
mejorando en los últimos años44,45 y por lo tanto,
es razonable esperar que la edad de menarquia,
como marcador biológico del mejoramiento de
las condiciones medioambientales, también sufra
modificaciones. Algunos estudios indican que la
edad de menarquia en Chile estaría estacionaria
desde la década de los 1970-7946, sin embargo, otra
investigación realizada en la Región de La Araucanía muestra una tendencia secular hacia una
menarquia más temprana en las últimas décadas
sin diferenciación étnica43. Lo anterior, en conjunto con los resultados de esta investigación, deja
abierta la posibilidad de que la edad de menarquia
aún no se estabilice, sobre todo en poblaciones
que están todavía en proceso de mejoramiento de
sus condiciones de vida. Este fenómeno, en conjunto con otros factores medioambientales tanto
previos como posteriores a la menarquia, puede
influir en la aparición de enfermedades crónicas
1039
artículos de investigación
Edad de la menarquia y ascendencia indígena - X. Ossa et al
no transmisibles que requieren de mayor estudio
en los grupos étnicos vulnerables.
Entre las debilidades de este estudio, cabe
mencionar que la edad de menarquia fue obtenida en forma retrospectiva por lo que es un
dato afecto al sesgo de memoria. Sin embargo, el
intervalo ocurrido entre el evento y la recolección
de información fue relativamente corto y en la
sub-muestra se estimó una correlación alta con
el dato entregado por la madre o cuidadora por
lo que se estima un riesgo de sesgo atenuado.
También podría considerarse una debilidad no
haber considerado una muestra representativa de
todas las comunas de la IX Región, sin embargo,
esto no fue realizado de esta forma porque había 8
comunas en que la concentración de la población
indígena era muy baja. Es necesario destacar que
en ambos tipos de comunas (seleccionadas y no
seleccionadas) el índice de desarrollo humano
(IDH) era similar, con cifras que van entre 0,57 y
0,76 con una escala de 0 a 1, siendo el promedio
nacional de 0,73 (metodología para el cálculo
de IDH regional y comunal 2005 especial para
Chile)47. Entre las fortalezas cabe destacar que se
utilizó un cuestionario validado, aplicado por profesionales calificados en salud reproductiva, con la
colaboración de madres y profesoras. También es
una fortaleza el haber trabajado con una muestra
suficientemente grande de niñas que asisten a
escuelas públicas de la Región de La Araucanía, lo
que confiere representatividad de la etnia Mapuche
que habita en la Región.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Agradecimientos: Nuestros agradecimientos a
las matronas Elba Contreras y Claudia Fernández
por su intensa y prolija labor, así como también a
los Directores de Salud Municipal de la región de
La Araucanía y Directores de Escuelas y Liceos que
participaron en esta investigación por su estrecha
colaboración.
12.
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Rev Med Chile 2012; 140: 1035-1042
casos clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1043-1045
Insuficiencia renal aguda secundaria
como manifestación inicial de favismo
en un adulto mayor. Caso clínico
DEMETRIO TORRES C.a, MAURICIO CHANDÍA C.
Favism presenting as an acute renal failure.
Report of one case
We report a 67-year-old man presenting with abdominal pain of acute onset,
pallor, jaundice and behavioral changes after ingestion of fava beans. In the initial
evaluation he appeared acutely ill and had resting dyspnea, edema and jaundice.
His initial laboratory assessment disclosed azotemia, elevated lactate dehydrogenase
levels, a low hemoglobin concentration (4.9 /dL) and a high corrected reticulocyte
count (4,7%) with negative direct and indirect Coombs’ test. The patient was transferred to the ICU, where he received support therapy with hemodialysis, mechanical
ventilation, vasoactive drugs and transfusions of packed red cells. The evolution after
1 month was favorable and he was discharged without anemia and with normal renal function. Three months after discharge, the glucose-6-phosphate-dehydrogenase
screening study did not demonstrate detectable enzymatic activity.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1043-1045).
Key words: Favism; Glucose-6-phosphate; Hemolysis; Jaundice.
E
l déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
(G6FD) es la enzimopatía más común en
el ser humano1. Corresponde a una enzima
intracelular, ubicua; cuya principal función en el
eritrocito es protegerlo del estrés oxidativo2.
La enzima es parte crucial de la vía de las pentosas3, importante en la formación de glutatión, siendo esta la causa de la hemólisis desencadenada por
estímulos oxidativos. Especialmente sensible a este
déficit es el eritrocito por su condición anuclear4.
La presentación clínica del cuadro es muy
variada, siendo descritos 4 cuadros típicos: ictericia neonatal, anemia hemolítica aguda, anemia
hemolítica congénita crónica y para un porcentaje
importante de portadores el déficit es asintomático5. La falla renal vinculada al déficit de G6PD no
se encuentra en el espectro clásico, es una entidad
rara aunque ha sido descrita6.
Caso clínico
Paciente de 67 años, sexo masculino, con antecedente de epilepsia tónico-clónica sin tratamiento
Escuela de Medicina,
Universidad Católica del
Maule, Talca, Chile.
Servicio de Medicina
Interna, Hospital de Talca.
a
Estudiante de Medicina.
Recibido el 17 de agosto
de 2011, aceptado el 10 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Mauricio Chandía C.
Escuela de Medicina,
Facultad de Medicina.
Universidad Católica del
Maule.
Av. San Miguel Nº 3605,
Talca, Chile.
Fax: 56-71-413657
E-mail: [email protected]
com
farmacológico actual. No usaba medicamentos, no
refería hábitos tóxicos ni alergias a fármacos. Consultó de urgencia por cuadro de 2 días de evolución
de dolor abdominal asociado a ictericia, coluria y
compromiso del estado general; el cual se habría
originado tras consumo de habas. Al examen físico
no se encontró evidencias de loxocelismo. No se
registraron antecedentes familiares de favismo.
Ingresó en falla renal aguda oligúrica, requiriendo
soporte dialítico desde su llegada.
En los exámenes de ingreso presentaba hematocrito de 14,1% con hemoglobina de 4,9 g/dL,
glóbulos blancos 33.000/µL (fórmula conservada) y leve trombocitopenia (133.000/µL). El
recuento de reticulocitos corregido fue de 4,6%.
El nitrógeno ureico sanguíneo fue de 125 mg/dL
y creatininemia de 3,47 mg/dL (producto BUN/
Creatinina 19,2). El sedimento de orina no mostraba hematuria ni cilindros y a la instalación de
la sonda Foley se describió salida de orina de color
rojizo. La bilirrubina total fue de 5,7 mg/dL; de
predominio indirecto (3,2 mg/dL). El valor de los
electrolitos plasmáticos a su ingreso fue de: potasio
1043
casos clínicos
Favismo con insuficiencia renal aguda - D. Torres et al
4,9 mEq/L, sodio 137 mEq/L, cloro 99 mEq/L. Gases
arteriales: pH 7,5, pO2 139, bicarbonato 16,4. Los tests
de Coombs directo e indirecto fueron negativos.
El paciente fue sometido a transfusión de 9 unidades de glóbulos rojos en días alternos, por lapso de 5
días desde su llegada. El frotis de ingreso negativo para
esquistocitos y citometría de flujo negativa a hemoglobinuria paroxística nocturna. Frente a la posibilidad de
púrpura trombótico trombocitopénico (PTT) se inició
plasmaféresis sin mejoría del cuadro clínico.
Durante su evolución cursó con disfunción hepática y respiratoria, requiriendo ventilación mecánica
invasiva por lo cual fue trasladado a UCI. Durante la
segunda semana de estadía hospitalaria presentó síndrome de respuesta inflamatoria sistémica secundaria
a infección por S. Aureus, se trató con vancomicina;
requirió apoyo transitorio con drogas vasoactivas
(dobutamina).
Tras aproximadamente 1 mes de hospitalización la
ventilación mecánica fue retirada y recuperó diueresis
por lo cual fue trasladado a Unidad de Intermedio. Fue
dado de alta a los 4 días con valores de nitrógeno ureico
17,2 mg/dL y creatinina sérica de 1,17 mg/dL.
Dada la posibilidad de sobreestimar la concentración de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)
debido a las transfusiones y mayor número de reticulocitos circulantes, es que tres meses después del
episodio hemolítico se llevó a cabo el estudio. Este se
realizó mediante el método colorimétrico de Tönz y
Betke, mostrando actividad enzimática indetectable.
Tabla 1. Principales funciones de las moléculas de
NADPH y Ribosa en el metabolismo4
NADPH
Ribosa
Reacciones biosintéticas
Producción de glutatión
Estabilidad de catalasa
Resistencia a estrés oxidativo
Producción de coenzimas
Replicación de ácidos nucleicos
División celular
Discusión
La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa es
una enzima intracelular, ubicua4, cuyo principal rol es la protección del eritrocito frente
al estrés oxidativo (Tabla 1). Su deficiencia
es el trastorno heredable más común en el
hombre, presentándose típicamente en varones jóvenes6.
Existe una gran cantidad de sustancias
descritas como desencadenantes de hemólisis
en pacientes con déficit de G6PD (Tablas 2 y
3)7. En las variantes más frecuentes de esta enfermedad los síntomas se inician en forma de
crisis hemolíticas a edades tempranas8. Desde
este punto de vista, considerando la edad
de nuestro paciente, es notorio que no haya
desarrollado previamente este tipo de crisis.
La falla renal aguda desarrollada como
producto de una crisis hemolítica por favismo es una entidad clínica rara. El origen de
esta complicación estaría en el efecto tóxico
sobre la célula tubular de los pigmentos de
hemoglobina libre en el plasma que es filtrada
por el riñón6.
El diagnóstico diferencial incluye varias
causas de nefrotoxicidad asociada a pigmentos. El loxocelismo produce nefrotoxicidad
por hemoglobinuria en casos de afectación
sistémica9, pero se puede descartar porque no
existe el hallazgo de las lesiones cutáneas características ni el antecedente de la mordedura
de araña. La hemoglobinuria paroxística nocturna puede desencadenar crisis hemolíticas
intravasculares masivas (como en este caso),
pero se asocia a ausencia de marcación para
CD55 Y CD5910, descartada en la citometría
de flujo de sangre periférica.
Por su parte, púrpura trombótico trombocitopénico (PTT), puede presentar hasta en
Tabla 2. Agentes desencadenantes de hemólisis en deficiencia de G6PD7
Factor desencadenante
Mecanismo
Fármacos oxidantes
Formación de H2O2 al interaccionar con hemoglobina
Habas, berros y otros alimentos
Contienen divicina, isouramilo y convencina que aumentan el glutatión oxidado
Infecciones (neumonía bacteriana, hepatitis aguda)
Estrés oxidativo, acidosis metabólica
Cetoacidosis diabética
Acidosis metabólica
1044
Rev Med Chile 2012; 140: 1043-1045
casos clínicos
Favismo con insuficiencia renal aguda - D. Torres et al
Tabla 3. Fármacos con efecto oxidante que pueden ocasionar crisis hemolíticas en déficit de G6PD7
Asociación definida
Asociación posible
Asociación dudosa
Antimaláricos
Primaquina
Pamaquina
Cloroquina
Mepacrina
Quinina
Sulfonamidas
Sulfanilamida
Sulfacetamida
Sulfapiridina
Sulfametoxazol
Sulfadimidina
Sulfasalazina
Glibenclamida
Aldesulfona
Sulfadiazina
Sulfafurazol
Sulfonas
Dapsona
Antipiréticos o analgésicos
Acetanilida
Ácido acetilsalicílico
Paracetamol
Fenacetina
Otros fármacos
Ácido nalixídico
Niridazol
Metiltionino
Fenazopiridina
Cotrimoxazol
Ciprofloxacino
Cloranfenicol
Análogos vitamina K
Ácido ascórbico
Mesalazina
Ácido aminosalicílico
Doxorrubicina
Probenecid
Dimercaprol
Otros químicos
Naftalina
un tercio de los casos falla renal, pero de patogenia
distinta11, sin hemoglobinuria con orinas de color
rojizo como en nuestro caso. Además se observó
que la curva de descenso de lactato deshidrogenasa
fue independiente de la plasmaféresis, mostrando
su mayor nadir previo al inicio de ésta, sin aumentar tras su suspensión.
Nuestro reporte enfatiza que siendo el déficit
de G6PD la enzimopatía del eritrocito más común
en el mundo, es importante considerarla como
diagnóstico diferencial en todo caso de anemia
hemolítica Coombs negativa asociada a falla renal,
a pesar de que no existan estudios de prevalencia
de esta enfermedad para nuestro país.
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1045
casos clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1046-1049
Caso Clínico. “Systolic anterior motion”
(SAM): una causa infrecuente de
hipotensión severa en el perioperatorio
de cirugía no cardiaca
MARIO CONCHA, VERÓNICA MERTZ K.
División de Anestesiología,
Hospital Clínico, Escuela
de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de
Chile.
Recibido el 17 de marzo
de 2011, aceptado el 8 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dra. Verónica Mertz K.
Marcoleta 367.
Santiago. Chile.
Teléfono: 6398766.
Fax: 6327620.
E-mail: [email protected]
Systolic anterior motion. A report of two cases
Systolic anterior motion describes the anterior displacement of one or both mitral
valve leaflets, obstructing the outflow tract of the left ventricle. It can be a cause of
severe hypotension during the intraoperative and postoperative period of non-cardiac
surgery. The diagnosis is made with echocardiography. We report two patients with
this problem. The first was a 74-year-old male subjected to an incisional hernia repair
who presented severe hypotension in the intraoperative period. A transesophageal
echocardiography revealed an anterior displacement of the mitral valve anterior
leaflet. Epinephrine was discontinued and Norepinephrine and a volume expander
were administered, with good response. The second patient was a 64-year-old male
undergoing a right liver lobectomy. In the postoperative period, he suffered severe
hypotension. A transesophageal echocardiography revealed an anterior displacement
of the mitral valve anterior leaflet. Dobutamine was discontinued, volume was administered, and a Norepinephrine infusion was started with good response.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1046-1049).
Key words: Hypotension; Mitral valve; Postoperative period.
S
ystolic anterior motion (SAM) de la válvula
mitral, es una rara causa de deterioro hemodinámico en el período perioperatorio de cirugía no cardiaca. Descrita inicialmente como una
característica de la miocardiopatía hipertrófica,
puede presentarse en numerosas otras situaciones1-6. A pesar de esto, el diagnóstico raras veces
se sospecha, y se confirma sólo cuando se realiza
una ecocardiografía en un paciente hipotenso que
no responde a tratamiento convencional. Reportamos dos pacientes en los cuales una hipotensión
severa sólo pudo revertirse cuando se realizó el
diagnóstico y las medidas terapéuticas apropiadas
establecidas.
Paciente 1
Paciente de 74 años programado para una
herniorrafia incisional supra umbilical. Como
1046
único antecedente presentaba una hipertensión
arterial no tratada con cifras tensionales de 160/90
mm Hg, con evidencias electrocardiográficas de
hipertrofia ventricular izquierda. Se administró
anestesia general, sin incidentes hasta aproximadamente 20 min de cirugía, en que presentó
progresiva disminución de la presión arterial hasta
50/20 mm Hg, sin respuesta a la administración de
1.000 ml de ringer lactato y de repetidas dosis de
8-12 mg de efedrina. Se detectó eritema papular
difuso que hizo plantear una reacción anafiláctica,
y se administraron 300 mg de hidrocortisona, 0,2
y 0,3 mg de adrenalina endovenosa y luego una
infusión de 0,25 ug/kg/min sin recuperación de
la presión arterial. Se realizó una ecocardiografía
transesofágica (ETE) que mostró un ventrículo
izquierdo hipertrófico, con una válvula aórtica
de aspecto y movilidad normal, y con desplazamiento de la valva anterior de la válvula mitral que
casos clínicos
Systolic anterior motion en cirugía no cardiaca - M. Concha et al
determinaba obstrucción completa del tracto de
salida del ventrículo izquierdo (TSVI) durante la
sístole. Se administraron rápidamente 1.000 ml de
Voluven®, se suspendió la infusión de adrenalina y
se inició norepinefrina hasta 2,5 ug/kg/min, con lo
que se obtuvo una rápida recuperación de condiciones hemodinámicas aceptables. Al término de la
cirugía, el paciente se trasladó a la unidad de cuidados intensivos, donde se disminuyó gradualmente
hasta suspender la noradrenalina y se extubó 6 h
después. Alta al quinto día post operatorio.
favoreciera el desarrollo de un SAM, se realizó
una laparotomía exploradora, encontrándose 300
ml de sangre antigua, sin identificarse un sitio de
sangrado. Se aportó volumen, la norepinefrina se
aumentó de 0,05 a 1,5 ug/kg/min, restableciéndose
PA de 100/70 mm Hg, PCP de 22 mm Hg, e IC 3,2
lt/m2. No se observaron otros problemas hemodinámicos en el post operatorio. El paciente fue
dado de alta al día 30 debido a colecciones intraabdominales que requirieron drenaje percutáneo.
Discusión
Paciente 2
Paciente de 64 años, hipertenso en tratamiento
con atenolol con lo que mantenía cifras tensionales
de 140/85 mm Hg. El ecocardiograma mostraba
una buena función sistólica e hipertrofia ventricular izquierda. Se realizó una lobectomía hepática
derecha, sin incidentes de importancia durante el
intraoperatorio. Aproximadamente a las 12 h del
post operatorio presentó disminución de presión
arterial hasta 80/50 mm Hg y frecuencia cardiaca
de 135, sin respuesta a la administración de 500 ml
de Voluven®. Se inició infusión de dobutamina que
se aumentó hasta 7 ug/kg/min, observándose mayor deterioro de las condiciones hemodinámicas,
por lo que se colocó un catéter de arteria pulmonar
que mostraba una presión de capilar pulmonar
(PCP) de 18 mmHg, y un índice cardiaco de 1,2 lt/
m2. Se realizó un ETE que mostraba un ventrículo
izquierdo hipertrófico, con una cavidad pequeña,
con buena función global y sin alteraciones de
motilidad segmentaria, y con una válvula aortica
de aspecto y movilidad normal. Durante el sístole,
la valva anterior de la válvula mitral se desplaza
obstruyendo el 70% del TSVI, y produciendo una
insuficiencia mitral (IM) moderada. Se hizo el
diagnóstico de SAM, se administraron 1.000 ml
de Voluven®, se inició infusión de noradrenalina
hasta 2 ug/kg/min, se suspendió la dobutamina,
y se administran 3 mg de metoprolol. Dentro de
los siguientes 20 min se observa disminución de la
obstrucción del TSVI y de la IM, la presión arterial se estabilizó en 100/60 mm Hg y la frecuencia
cardiaca en 100. Doce horas después se presentó
nuevo episodio de compromiso hemodinámico
de características similares. Por la posibilidad de
la existencia de un hemoperitoneo que pudiera
perpetuar una condición de hipovolemia que
Rev Med Chile 2012; 140: 1046-1049
SAM está descrito como la obstrucción del
TSVI por el desplazamiento anterior de una o
ambas valvas de la válvula mitral. Como resultado
de esto puede asociarse IM. Ambas características
se encontraban presentes en los pacientes reportados. Dado que las imágenes fueron consideradas
características, dada la gravedad de la condición
clínica y la rápida respuesta a las medidas terapéuticas, no se realizaron otras determinaciones
para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, una
mayor rigurosidad diagnóstica hubiese hecho
necesario el uso de Doppler color que evidenciaría una aceleración del flujo en el TSVI previo
a la obstrucción y aparición de flujo turbulento
post estenótico7. El uso de modo M a nivel de la
válvula mitral también hubiese ayudado a precisar el grado de desplazamiento anterior del velo
mitral. La falta de respuesta sin embargo, hubiese
hecho necesario descartar otras causas como una
estenosis aortica subvalvular o una isquemia miocárdica. Estas mediciones sin embargo, pueden ir
más allá de lo que un médico no frrcuentemente
expuesto a esta técnica pudiera realizar, y enfatizan
la importancia de la evaluación cualitativa de las
estructuras cardiacas y de su función, lo que en
otras situaciones ha mostrado ser adecuado para
la evaluación de la función cardiaca8. SAM es un
proceso dinámico que puede estar determinado
por ciertas condiciones anatómicas o patológicas9.
En otros casos, modificaciones de la precarga, post
carga o contractilidad, pueden modificar la arquitectura ventricular, permitiendo la obstrucción
del TSVI5,6. Todas estas condiciones se presentan
frecuentemente en el período perioperatorio
como resultado de efecto de drogas, estimulación simpática, o hipovolemia. Los pacientes
reportados presentaban varias de las condiciones
1047
casos clínicos
Systolic anterior motion en cirugía no cardiaca - M. Concha et al
mencionadas: hipertrofia ventricular izquierda,
importante disminución de la precarga, secundaria a vasodilatación severa en uno y a pérdida
de volumen intravascular en otro, determinando
ambas situaciones disminución del retorno venoso, y disminución de la post carga secundaria a
vasodilatación por la reacción anafiláctica en uno,
y secundaria al uso de dobutamina en el otro. En
ambos el uso de b adrenérgicos antes de hacer el
diagnóstico probablemente contribuyó a agravar
la obstrucción del TSVI. En el segundo paciente, se
agrega la posibilidad que la dobutamina, a través
de su efecto vasodilatador pudiera haber actuado
como un factor agravante adicional.
Considerando lo inespecífico de la signología
del cuadro y de la información obtenida con la
monitorización habitual, la que puede llevar a
establecer medidas terapeúticas absolutamente contrarias a las correctas, el diagnóstico de
SAM requiere de un alto índice de sospecha y la
imprescindible confirmación ecocardiografica,
idealmente ETE. La información obtenida del
catéter de arteria pulmonar puede ser difícil de
interpretar. El aumento de la PCP puede explicarse
por disminución de la distensibilidad secundario
a la hipertrofia ventricular, y la disminución del
IC por la obstrucción del TSVI, y no por disfunción ventricular. En ausencia de la información
obtenida con el ETE, frente a mediciones hemodinámicas sugerentes de claudicación ventricular
izquierda, la disminución del aporte de volumen
y la administración de un inótropo con efecto
vasodilatador parece una muy buena indicación.
Desafortunadamente, en un SAM, estas medidas
terapéuticas son exactamente las opuestas a las
requeridas. Este hecho enfatiza la importancia de
la ETE, que permite hacer el diagnóstico y establecer el tratamiento correcto. El conocimiento de
la existencia de factores que pueden predisponer
para la aparición de SAM como: presencia de una
miocardiopatía hipertrófica, hipertensión arterial
con hipertrofia ventricular, o algunas situaciones
más infrecuentes como pacientes diabéticos sometidos a estimulación β adrenérgica, o incluso
en pacientes con infarto miocárdico9, deben hacer
plantear la posibilidad de este diagnóstico como
la posible causa de un cuadro de un severo compromiso hemodinámico, especialmente cuando no
se dispone con facilidad de ecocardiografía, y en
forma empírica se plantea el uso de vasoconstrictores. En situaciones en las cuales se considera el
1048
uso de b bloqueadores, la posibilidad de eliminar
un mecanismo compensatorio, que puede ser de
gran importancia cuando se trata de otro cuadro,
hace mandatorio la confirmación del diagnóstico.
La ETE ha sido recomendada para tratar de
determinar la causa de un compromiso hemodinámico grave durante cirugía no cardiaca10.
Se reportan dos casos de SAM en los cuales
el diagnóstico sólo pudo ser realizado utilizando
ETE, lo cual permitió modificar el tratamiento en
curso y establecer las medidas adecuadas. Cuadros
como SAM, que no pueden ser diagnosticados sin
ecocardiografía, en los cuales la información obtenida con los medios de monitorización habituales
e incluso un catéter de arteria pulmonar, pueden
hacer parecer indicado terapias que pueden agravar la situación, nos obliga a tomar conciencia de
la necesidad de incorporar la ETE como un medio
de diagnóstico habitual en el período perioperatorio de cirugía no cardiaca. Finalmente, se debe
insistir en la importancia del apoyo cardiológico
para optimizar los beneficios de la ETE en manos
de intensivistas o anestesiólogos, tanto para el entrenamiento como para la correcta interpretación
de las imágenes.
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1049
casos clínicos
Rev Med Chile 2012; 140: 1050-1052
Síndrome de Good y aplasia pura
de la serie roja, reporte de un caso y
revisión de la literatura
Sección de Hematología,
Hospital del Salvador.
Santiago de Chile.
a
Residentes de
Hematología, Hospital del
Salvador.
b
Residente de Medicina
Interna, Hospital del
Salvador.
Recibido el 1 de marzo de
2011, aceptado el 10 de
abril de 2012.
Correspondencia a:
Dra. María Elena Cabrera C.
Sección Hematología
Hospital del Salvador.
Fax: 575 3583
E-mail: [email protected]
E
CAMILA PEÑAa, MARVILA INTRIAGOa, PILAR MUÑOZb,
ANA MARÍA GRAY, MARÍA ELENA CABRERA
Association of Good syndrome with pure red cell
aplasia. Report of one case
The association between Good’s syndrome (hypogammaglobulinemia and thymoma) with pure red aplasia is very uncommon. We report a 70-year-old male, who had
a thymoma excised nine years before. Afterwards, he suffered frequent respiratory
infections, which were attributed to a humoral immunodeficiency. Nine years later, he
developed a pure red cell aplasia. He received prednisone and cyclosporine, resulting
in a progressive rise of hemoglobin level, after one month of treatment. The patient
died shortly thereafter due to infection, complicating a domestic accident.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1050-1052).
Key words: Good’s syndrome; Red cell aplasia pure; Thymoma.
l timoma suele asociarse a otras entidades,
comúnmente llamadas síndromes paratímicos. La más frecuente es la asociación con
miastenia gravis (15%). La asociación con aplasia
pura de la serie roja (APSR) es 5-10% y con inmunodeficiencia, denominada síndrome de Good
(SG), alrededor de 5%. Por otro lado, 50% de las
APSR se relacionan con timoma y el SG representa
sólo 0,2% de todas las inmunodeficiencias1-3.
El SG fue descrito por primera vez por el Dr.
Robert Good en 1954, y se caracteriza por hipogammaglobulinemia y linfocitos B muy disminuidos en pacientes con timoma. También existe
una relación de linfocitos T, CD4/CD8 invertida.
Estos pacientes tienen una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas, virales, micóticas e
infecciones oportunistas, y la resección del tumor
en general no mejora la inmunodeficiencia4. No
se conoce la causa de esta asociación5.
La APSR también es extremadamente infrecuente. Se caracteriza por anemia severa normocítica, normocrómica, arregenerativa y ausencia
absoluta de eritroblastos en la médula ósea, con
normalidad de las otras series hematopoyéticas.
1050
La forma adquirida en adultos frecuentemente es
de evolución crónica. La etiología es autoinmune
y se han descrito varios mecanismos, como anticuerpos contra eritroblastos o contra eritropoyetina. También se ha propuesto la inhibición de
las colonias eritroides de la médula ósea, mediada
por linfocitos T o natural killer6-9. La APSR se ha
asociado a infecciones virales, desórdenes autoinmune y neoplasias, siendo lo más frecuente la
asociación con timoma.
Sin embargo, la asociación de SG y APSR es
extremadamente rara, y sólo existen alrededor de
16 casos publicados en la literatura.
Se describe el caso de un varón que presentó
la asociación de estas dos raras enfermedades:
síndrome de Good y aplasia pura de la serie roja.
Caso clínico
Varón de 70 años, con antecedentes de extirpación de timoma tipo linfocítico (tipo B1), el
año 2000. Posteriormente, cursó con múltiples
infecciones respiratorias altas y bajas, manejadas
casos clínicos
Síndrome de Good y aplasia pura de serie roja - C. Peña et al
ambulatoriamente con antibióticos de amplio
espectro, empíricamente. El estudio de su inmunidad, el año 2004, mostró cuantificación de
inmunoglobulinas disminuidas: IgG 497 mg/
dl (800-1700), IgA 86 mg/dl (100-490) e IgM
21 mg/dl (40-250). No se solicitó estudio por
citometría de flujo de poblaciones linfocitarias.
Se diagnosticó una inmunodeficiencia humoral
y por el antecedente de timoma, un síndrome
de Good. Desde el año 2007, recibió tratamiento
mensual de gammaglobulina iv. En mayo de 2009,
se observó la instalación progresiva de una anemia
normocítica, normocrómica, que no respondió
a vitamina B12 ni ácido fólico. En diciembre de
2009, el hemograma mostraba: hemoglobina 4,6
g/dl, leucocitos y plaquetas normales, VCM 108 fl
y ferritina 845 ng/ml (12-300). Se realizó un mielograma que evidenció ausencia de eritroblastos
(< 1%), es decir, una eritroblastopenia absoluta,
con normalidad de las series granulocítica y megacariocítica (Figura 1). Con el diagnóstico de APSR
inició tratamiento con prednisona 30 mg/día y
ciclosporina 100 mg c/12 h, manteniendo niveles
de ciclosporina en rango de 200 ng/ml. Con este
tratamiento se observó un aumento progresivo
de hemoglobina, hasta su normalización al mes
de tratamiento, en enero de 2010.
Lamentablemente el paciente sufrió una caída
a nivel, resultando en una contusión pulmonar y
disminución de la capacidad ventilatoria por dolor.
Esta situación produjo agravación de una infección respiratoria, sepsis, y neumonía aspirativa,
falleciendo el 28 de febrero de 2010.
Discusión
La asociación que presentó el paciente de SG
y APSR, es extremadamente inhabitual. Sin embargo, forman una unidad diagnóstica. En el SG
el diagnóstico de timoma generalmente precede
al de la inmunodeficiencia, como se observó en
nuestro caso. La inmunodeficiencia se confirmó
cuatro años después de la extirpación del tumor,
aunque el paciente comenzó con infecciones
broncopulmonares poco después de la cirugía.
La mortalidad del SG es elevada5 y por tanto, es
importante la prevención de las infecciones y el
adecuado manejo de éstas. Nuestro paciente continuó con infecciones respiratorias, a pesar de la
administración mensual de gamaglobulina. Más
Rev Med Chile 2012; 140: 1050-1052
Figura 1. Mielograma del paciente, en el que se observa
ausencia total de eritroblastos.
aun, la administración del tratamiento inmunosupresor para controlar la aplasia de la serie roja,
contribuyó a aumentar la susceptibilidad a las
infecciones.
Con respecto a la APSR, en la mayoría de los
casos se presenta en un período relativamente
cercano, de algunos meses, al diagnóstico de timoma. Sin embargo, puede ser tardío como en
nuestro caso, 9 años después10. Ambas entidades,
se describen preferentemente en adultos mayores,
como el caso descrito. En una revisión de la Clínica
Mayo11, se describen 13 pacientes con diagnóstico
de APSR y timoma, entre los años 1950 y 2005. La
mediana de edad fue 65 años, sin diferencia de sexo
y hemoglobina promedio de 6 g/dl.
El tratamiento de la anemia asociada a timoma
se basa en drogas inmunosupresoras. En una revisión reciente12 referente a tratamiento, se describen
varias alternativas, entre ellas corticoides, ciclosporina y ciclofosfamida, y globulina antitimocito.
La respuesta al tratamiento inmunosupresor en
nuestro caso con corticoides y ciclosporina fue
efectivo y rápido, con normalización del nivel de
hemoglobina al mes de tratamiento. Sin embargo,
aunque la terapia es efectiva, conlleva morbilidad,
especialmente infecciones pulmonares, incluso
fatales como en este caso. Después de la normalización del hemograma, se requiere continuar con
tratamiento de mantención, preferentemente con
ciclosporina, para evitar recidivas. El Grupo de
Estudio de la APSR de Japón13 observó una elevada
tasa de recaídas (86%) al suspender la ciclosporina
e incluso éstas se produjeron durante la terapia de
mantención en 11%.
1051
casos clínicos
Síndrome de Good y aplasia pura de serie roja - C. Peña et al
En cuanto a los casos descritos previamente
con esta rara asociación de SG y APSR, sólo existen
según nuestro conocimiento 16 casos en el mundo.
De estos llama la atención que la mayoría de los
pacientes son de origen asiático (Japón y China),
encontrándose sólo dos casos previos de raza
caucásica, lo que haría de nuestro caso aún más
inhabitual. Predomina en sexo femenino (10 vs 6
casos) y las edades fluctúan entre 41 y 79 años, con
una media de 60 años. En cuanto al tipo de timoma, no se especifica en todos los casos, habiendo
una predominancia de tipo AB, y sólo un caso
descrito con tipo B1 como nuestro paciente14-20.
La importancia de este caso es que si bien es
una patología infrecuente, el timoma se relaciona
con inmunodeficiencia (síndrome de Good) y
también con aplasia pura de la serie roja, y según nuestro conocimiento, existe sólo 16 casos
reportados en la literatura con ambas patologías
simultáneamente, siendo nuestro caso el primero
descrito en Chile.
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artículos de revisión
Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059
Rememorando la contribución de
Goldstein y Brown al estudio del
metabolismo del colesterol: a un cuarto
de siglo del Premio Nobel de Medicina
VÍCTOR CORTÉS , TATIANA VÁSQUEZ , ANTONIO ARTEAGA ,
FLAVIO NERVI2, ATTILIO RIGOTTI1,2
1
1
1
The contribution of Goldstein and Brown to the
study of cholesterol metabolism
In December 1985, the Nobel Prize of Medicine was awarded to Drs. Joseph L.
Goldstein and Michael S. Brown for their fundamental scientific work on the regulation of cholesterol metabolism mediated by the low density lipoprotein receptor
pathway. This article briefly reviews the academic and research accomplishments
of Drs. Brown and Goldstein as a tribute to these physician-scientists for their welldeserved award and enormous contribution to biomedical science worldwide.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059).
Key words: Cholesterol; Nobel prize; Receptors, lipoprotein.
E
l colesterol es una biomolécula que cumple
importantes roles metabólicos y fisiológicos
en diferentes especies animales, siendo un
componente esencial de las membranas celulares
y precursor de las hormonas esteroidales y de las
sales biliares1. Además, el colesterol participa en
el control de la morfogénesis embrionaria en los
mamíferos2. Concordantemente, la homeostasis
del colesterol, tanto a nivel celular como del
organismo en su totalidad, es un proceso muy
relevante y se encuentra finamente regulado.
Las alteraciones en la regulación de la síntesis,
absorción y excreción del colesterol predisponen
al desarrollo de enfermedades crónicas de alta
prevalencia, alta mortalidad e impacto social y
económico.
La enfermedad cardiovascular isquémica de
origen ateroesclerótico es la primera causa de morbilidad y mortalidad en Chile y el mundo. Dentro
de su etiopatogenia, la hipercolesterolemia representa un factor de riesgo claramente establecido ya
que favorece el desarrollo de ateroesclerosis3. Por
otra parte, la hipersecreción de colesterol biliar es
el evento fisiopatológico clave que determina la
Departamentos de
1
Nutrición, Diabetes
y Metabolismo y
2
Gastroenterología
Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica, Santiago, Chile.
Recibido el 9 de enero de
2012, aceptado el 19 de
enero de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Attilio Rigotti,
Departamento de
Gastroenterología,
Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile. Marcoleta #367,
interior, 2do Piso,
Santiago, Chile.
Teléfono: 56-2-3543832.
E-mail: [email protected]
aparición de colelitiasis, un estado patológico de
alta prevalencia en Chile4.
La comprensión detallada de los procesos celulares y moleculares que controlan el metabolismo
del colesterol ha sido un logro fundamental para
el desarrollo de las estatinas, fármacos hipolipemiantes de amplio uso por su demostrado efecto
protector antiaterogénico5. En efecto, las estatinas
han representado uno de los grandes avances en
el armamento terapéutico médico de las últimas
décadas, disminuyendo significativamente la
mortalidad por enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular ateroesclerótica3.
Dentro de los investigadores más insignes
en este campo destacan los médicos Joseph L.
Goldstein y Michael S. Brown (Figura 1), cuyo
trabajo científico fundacional sobre la regulación
del metabolismo del colesterol mediado por la vía
celular dependiente del receptor de lipoproteínas
de baja densidad (LDLR) los hizo acreedores del
Premio Nobel de Medicina en 19856,7. Este artículo
es un homenaje a estos médicos investigadores con
motivo de los 27 años que han transcurrido desde
la obtención de este merecido galardón.
1053
artículos de revisión
Homenaje a los doctores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown - V. Cortés et al
Algunos aspectos históricos sobre la
investigación del colesterol previo a 1985
Durante casi dos siglos, la investigación en
el campo del colesterol ha mostrado un avance
continuo con aportes científicos de alto impacto8. En 1815, el químico francés Michel Chevreul
propuso el uso del nombre de colesterol (del
griego: chole, bilis y stereos, sólido) para designar
al compuesto lipídico que había sido detectado
por François Poulletier de la Salle en 1769 en los
cálculos biliares9. Con el transcurso del tiempo y
el esfuerzo de muchos investigadores, se estableció
la importancia biológica del colesterol y sus derivados hormonales esteroidales y las sales biliares.
La definición de la compleja estructura molecular
del colesterol y las sales biliares, gracias al trabajo
de Heinrich Wieland y Adolf Windaus, y de la intricada vía de biosíntesis del colesterol, estudiada
por Konrad Bloch y Feodor Lynen, también les
valió el reconocimiento con los Premios Nobel de
Química en 1927 y 1928 y el de Medicina en 1964,
respectivamente8.
En la década de 1930-39, Rudolph Schoenheimer planteó la existencia de un delicado
equilibrio entre la cantidad de colesterol que una
Figura 1. Fotografía de los Dres. Michael Brown (izquierda)
y Joseph Goldstein (derecha) tomada en sus laboratorios de
investigación del Southwestern Medical Center de la Universidad de Texas en Dallas, USA.
1054
célula sintetiza y la que obtiene desde el medio
extracelular10. Por otro lado, el médico noruego
Carl Müller definió en 1938 el cuadro clínico de
la hipercolesterolemia familiar como una enfermedad autosómica dominante caracterizada por
xantomas, altos niveles de colesterol sanguíneo
y enfermedad coronaria precoz11. Sin embargo,
tanto los mecanismos determinantes de la regulación fisiológica del metabolismo de colesterol así
como las causas de la hipercolesterolemia familiar
permanecieron desconocidos hasta los años ’70
del siglo pasado.
Joseph Goldstein y Michael Brown12-15
Los Drs. Goldstein y Brown se conocieron a
mediados de la década de 1960-69 durante su residencia en Medicina Interna en el Massachusetts
General Hospital en Boston, forjando una amistad
que les ha permitido desarrollar una de las colaboraciones científicas más notables y duraderas
del siglo XX y que se extiende por 40 años hasta
la actualidad. Posterior a su estadía en Boston,
ambos investigadores completaron su formación
científica en los National Institutes of Health (NIH)
de Estados Unidos de Norteamérica (USA), donde
conocieron casos de dislipidemias genéticas, muchos de ellos fatales, que influyeron decisivamente
en la elección y desarrollo de su futura línea de
investigación. A comienzos de los años 70, el Dr.
Goldstein desarrolló un protocolo genético poblacional sobre trastornos lipídicos hereditarios en
sobrevivientes de ataques cardiacos16, el cual daría
origen al estudio de la hipercolesterolemia familiar.
Finalmente, ambos investigadores iniciaron en
1972 una carrera académico-científica conjunta en
la Southwestern Medical School de la Universidad
de Texas en Dallas, centrados inicialmente en la
hipótesis de que las anormalidades en la regulación de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
(HMGCoA) reductasa, catalizadora de la única
etapa limitante de la síntesis del colesterol, era la
causa celular de la hipercolesterolemia familiar.
A lo largo de la década de 1970-79 y a pesar
de su intenso trabajo científico, los Drs. Brown
y Goldstein continuaron desempeñándose como
clínicos en los servicios de medicina del Hospital
Parkland Memorial de Dallas y haciendo docencia
de pre- y postgrado en medicina interna y genética médica. De hecho, la formación de nuevas
generaciones de médicos investigadores, así como
Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059
artículos de revisión
Homenaje a los doctores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown - V. Cortés et al
de científicos básicos puros, ha sido unas de sus
preocupaciones permanentes, tal como lo manifestaron en una inspiradora publicación de 199717.
En este trabajo, Brown y Goldstein enfatizan su
convicción de la relevancia la participación de
médicos clínicos en la investigación de frontera,
según ellos la única vía conducente al descubrimiento de los mecanismos celulares y moleculares
de enfermedades humanas. Además, este concepto
desarrolla un punto central del informe Flexner
sobre la formación médica en Estados Unidos
de Norteamérica18, que recalca la necesidad de la
investigación científica ejecutada por profesores
de medicina para crear los ambientes académicos
propicios e indispensables para una formación
médica de calidad. Concordantemente con estas
opiniones publicadas hace 15 años, Michael Brown
actualmente se desempeña como director del
programa combinado de médicos investigadores
(MD-PhD) de University of Texas Southwestern
Medical Center, participando activamente en la
selección y educación de dichos estudiantes y dicta
seminarios y congresos especialmente dedicados
a la educación biomédica.
Los descubrimientos claves que llevaron
al Premio Nobel de Medicina de 1985
Tanto la biosíntesis celular del colesterol, como
la importancia de la enzima HMGCoA reductasa
y su regulación por retroalimentación negativa,
habían sido previamente delineadas19. La aproximación experimental clave aplicada por Brown y
Goldstein fue la utilización de cultivo primario
de fibroblastos obtenidos desde sujetos controles
y pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota20. En sus primeras observaciones, Brown
y Goldstein notaron que cuando los fibroblastos
normales se cultivaban en medios enriquecidos
con LDL, la actividad de la enzima HMGCoA
reductasa disminuía. Por el contrario, cuando se
cultivaban en medios deprivados de LDL, la actividad de HMGCoA reductasa aumentaba, indicando
que la actividad de esta enzima dependía de los
niveles de exposición de las células al colesterol
LDL presente en el medio extracelular. Adicionalmente, ellos establecieron que esta regulación
era gatillada específicamente por LDL y no por
HDL, sugiriendo la especificidad lipoproteica de
este proceso21.
Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059
En contraste, los fibroblastos de pacientes homocigotos para hipercolesterolemia familiar no
mostraron esta retroalimentación: a partir de una
actividad enzimática basal de HMGCoA reductasa
muy aumentada, la exposición a medios enriquecidos en LDL no suprimía la actividad de esta
enzima. Inversamente, la actividad de la reductasa
tampoco aumentaba cuando los fibroblastos se
cultivaban en ausencia de LDL20. Como es lógico, la
explicación inicial para estos resultados fue que el
defecto observado en las células de los pacientes se
debía a una alteración en el gen codificante para la
HMGCoA reductasa, lo cual impedía su regulación
por colesterol. Sin embargo, la hipótesis correcta
surgió después del experimento clave de introducir
colesterol directamente en las células, mediante su
solubilización en etanol, independientemente de
la presencia de partículas de LDL en el medio de
cultivo. Con esta intervención, sorprendentemente, se detectó una supresión de la actividad de la
reductasa en los fibroblastos de los sujetos con hipercolesterolemia familiar, tal como lo observado
en fibroblastos controles normales22. Este hallazgo
llevó a Goldstein y Brown a postular que el defecto
determinante del fenotipo celular asociado a la
hipercolesterolemia familiar homocigota residía
en una incapacidad de la células para captar colesterol presente en las LDL desde el medio externo
hacia el compartimento intracelular, implicando la
existencia de un receptor para LDL en la superficie
de la membrana plasmática.
La existencia del receptor de LDL (LDLR) se
evidenció en 1974 mediante el uso de LDL marcada en su componente proteico con yodo radioactivo (125I)23. Estos experimentos permitieron
demostrar la unión saturable y de alta afinidad de
LDL a la superficie de células normales en cultivo,
la cual se asociaba a internalización y degradación
lisosomal de las partículas de LDL, con liberación
de colesterol en las células, y reciclaje del receptor
hacia la superficie celular (Figura 2). Importantemente, estos fenómenos estaban ausentes en los
fibroblastos derivados de pacientes hipercolesterolémicos familiares23. Paradójicamente, el trabajo
que reportaba estos hallazgos fue inicialmente
rechazado para publicación en Journal of Biological
Chemistry, una de las más prestigiosas revistas de
bioquímica básica, ya que los revisores argumentaron que “la publicación de este artículo con sus
observaciones incompletas no servirán a la ciencia
médica ni otorgará reconocimiento en el largo plazo
1055
artículos de revisión
Homenaje a los doctores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown - V. Cortés et al
a sus autores”13, aunque finalmente fue publicado en esta
revista en el año 197423.
Es interesante destacar que estos descubrimientos
clave se lograron pese a los relativamente escasos recursos
materiales con que Brown y Goldstein contaban en esa
época: un laboratorio con tres mesones, una tecnóloga
Figura 2. Esquema de endocitosis de LDL, reciclaje del receptor de LDL
y el procesamiento intracelular de las partículas de LDL. Las partículas
circulantes de LDL, las cuales contienen moléculas de colesterol (recuadro) libre y esterificado, se unen en la superficie celular a los receptores
de LDL (LDLR). Estos receptores normalmente se ubican en subdominios
de la membrana plasmática conocidos como fosetas cubiertas, por estar
asociados en su cara citoplásmica con diversas proteínas intracelulares,
de las cuales destaca la clatrina. Una vez producida la asociación entre
LDL y su receptor esta foseta es invaginada hacia el espacio intracelular,
formándose una vesícula cubierta. Esta estructura se asocia con un nuevo grupo de proteínas intracelulares y sufre acidificación de su espacio
luminal, representado aquí por el ingreso de iones H+, formándose un
nuevo organelo denominado endosoma. El medio ácido del endosoma
permite que las partículas de LDL se disocien del LDLR, el cual es destinado
de vuelta a la superficie celular por medio de un organelo denominado
vesícula de reciclaje. En la superficie celular, el LDLR es relocalizado en
las fosetas cubiertas, quedando disponible para un nuevo ciclo de unión
y endocitosis de LDL. A diferencia del LDLR, las partículas de LDL son
destinadas hacia los lisosomas para su degradación terminal, en donde
el componente lipídico es descompuesto hasta colesterol y ácidos grasos
libres para su posterior incorporación en los distintos compartimentos de
lípidos metabólicamente activos de la célula, mientras que las apolipoproteínas, en particular la apo B, son hidrolizadas hasta sus aminoácidos
constituyentes. Este ciclo de internación y retorno a la superficie celular
del LDLR demora aproximadamente 10 min y es repetido cientos de veces
en las 20 h de vida de esta proteína de la membrana plasmática. (Figura
modificada en base referencia 7).
1056
bioquímica y un auxiliar de laboratorio.
Es posible que el éxito de estos trabajos
iniciales se produjera por la conjunción
afortunada de diversos factores: los talentos personales de Brown y Goldstein, su
óptima preparación académica obtenida
en ambientes universitarios de calidad,
el planteamiento de las preguntas claves,
la aplicación de métodos apropiados, la
motivación y confianza en sí mismos y
una buena dosis de serenditipia.
Junto con una mejor caracterización
de la regulación del metabolismo del colesterol, el esfuerzo de Brown y Goldstein
y sus colaboradores permitió entender
un fenómeno biológico de alcances más
generales. En efecto, aunque la existencia
de endocitosis celular había sido descrita
en décadas previas, este proceso se asumía como inespecífico e independiente
de receptores celulares. Por lo tanto, la
demostración que la captación celular
de LDL requiere una proteína específica
en la superficie celular24 (Figura 2) constituyó un cambio paradigmático esencial
en el estudio de las vías endocíticas de
una célula25,26.
Adicionalmente, en 1982 Goldstein,
Brown y su equipo lograron aislar y purificar el producto proteico del receptor
de LDL desde las glándulas suprarrenales
de bovino27, permitiendo, a posteriori, la
identificación del gen codificante para el
gen de este receptor en 198528, sentando
las bases para el análisis de las mutaciones
genéticas que dan cuenta de la hipercolesterolemia familiar29.
Finalmente, el laboratorio de Brown y
Goldstein también identificó por primera
vez la existencia de receptores celulares,
distintos del LDLR, que median la captación celular de LDL químicamente
alteradas, en macrófagos tisulares30, un
evento patogénico precoz y central en la
aterogénesis. Este hallazgo sentó las bases
para el estudio de los mecanismos celulares de acumulación anormal de colesterol
en la lesión ateromatosa, llevando a la
identificación posterior de los receptores
scavenger31,32 y su papel determinante en
la ateroesclerosis33.
Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059
artículos de revisión
Homenaje a los doctores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown - V. Cortés et al
La ciencia de excelencia continúa
En su trabajo posterior al Nobel de
Medicina en 1985, Brown y Goldstein
centraron sus esfuerzos en el entendimiento de los mecanismos subyacentes
a la regulación transcripcional del metabolismo de colesterol (Figura 3). Esto les
permitió descubrir el sistema transcripcional conocido como sterol regulatory
element binding proteins (SREBPs)34. Estos factores transcripcionales interactúan
con proteínas reguladoras y responden
a cambios en los niveles de colesterol
en la membrana del retículo endoplásmico, generando una regulación génica
concertada de la síntesis y captación de
colesterol LDL mediadas por la enzima
HMGCoA reductasa y el receptor de LDL,
respectivamente (Figura 3).
De manera relevante, la regulación de
la expresión del receptor de LDL mediada
por SREBP-2 es clave para la acción hipolipemiante de las estatinas. En efecto,
las estatinas inhiben competitivamente
el sitio activo de la enzima HMGCoA
reductasa35, disminuyendo la síntesis
intracelular de colesterol, lo que conlleva
a una tendencia hacia la disminución del
contenido de colesterol en la membrana
del retículo endoplásmico. Esta reducción
es detectada por la maquinaria proteica
endoplásmica que activa el sistema transcripcional dependiente de SREBP-2, el
cual sufre proteólisis controlada, siendo
liberado desde la membrana del retículo
endosplásmico y viajando al núcleo celular para estimular compensatoriamente
la expresión del gen del receptor de LDL
y cantidad del mismo en la superficie
celular (Figura 3B). Como consecuencia,
el mayor número de receptores de LDL
que se localizan en la membrana celular frente a la exposición a las estatinas
determina una remoción aumentada de
las partículas de LDL y la característica
reducción en los niveles plasmáticos de
colesterol LDL3,5. De hecho, el grupo de
Brown y Goldstein en colaboración con
el Dr. Akira Endo, descubridor de la primera estatina en Japón, fueron quienes
Rev Med Chile 2012; 140: 1053-1059
Figura 3. Regulación transcripcional del metabolismo celular del colesterol por el sistema SREBP-2. (A) Cuando el contenido de colesterol
celular, principalmente en la membrana del retículo endoplásmico (RE), se
encuentra elevado, este lípido se une a la proteína SCAP (SREBP-cleavage
activating protein), la cual en respuesta cambia su conformación e interactúa físicamente con INSIG (insulin-induced gene), una proteína residente
en el ER. Esta interacción ancla al complejo formado por SCAP y SREBP-2
(sterol regulatory element binding protein-2) en el RE y evita su migración
hacia el aparato de Golgi. (B) Cuando el colesterol celular es bajo, SCAP
libre de colesterol se desprende de INSIG y el complejo SCAP-SREBP-2
se transloca hacia el Golgi donde SREBP-2 es activado. (C) La activación
de SREBP-2 ocurre en el aparato de Golgi y consiste de la liberación del
extremo amino terminal de la proteína precursora (pSREBP-2) por acción
secuencial de dos proteasas S1P (site 1 protease) y S2P (site 2 protease).
Este segmento liberado, el cual contiene el dominio de unión a ADN
conocido como bHLH, no está anclado a ninguna membrana celular y
se transloca al núcleo celular (nSREBP-2) donde actúa directamente en
los elementos de respuesta a esteroles (SRE, sterol responsive elements)
que regulan la transcripción del receptor de LDL (LDLR), HMGCoA R
(reductasa) y varios otros genes involucrados en la síntesis de colesterol.
Esta respuesta transcripcional contribuye a elevar los niveles de colesterol
celular y se activa en presencia de estatinas. La mayor expresión del LDLR
en la superficie celular inducida por el uso de estatinas trae como consecuencia una reducción de los niveles séricos de colesterol LDL. establecieron que el efecto farmacológico de este compuesto
aislado de un hongo36 dependía de esta vía regulatoria de
la homeostasis del colesterol celular37.
Desde la introducción de las estatinas a la práctica clí-
1057
artículos de revisión
Homenaje a los doctores Joseph L. Goldstein y Michael S. Brown - V. Cortés et al
nica a comienzos de la década de los años 1980, el
efecto hipocolesterolémico de estos medicamentos, que Brown y Goldstein denominan como la
“penicilina para el colesterol”38, ha constituido uno
de los avances terapéuticos más importantes en la
historia de la medicina, así como también una de
la fuerzas motoras más poderosas de la industria
farmacéutica mundial3.
Finalmente, en los últimos años, Brown
y Goldstein han concentrado sus estudios en
los detalles moleculares de la vía endocítica de
captación de colesterol dependiente del receptor
de LDL, con espacial énfasis en los mecanismos de
acción de las proteínas NPC1 y NPC2, centrales
en la solubilización y salida de colesterol desde
los lisosomas hacia otros compartimentos
intracelulares14,39.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Conclusión
8.
Como se evidencia de este artículo conmemorativo, las casi cuatro décadas de trabajo científico
de los Dres. Brown y Goldstein representan fielmente el encanto y la pasión por una idea fija que
ha sido abordada desde una perspectiva amplia
y sinérgica, alcanzando logros sobresalientes con
impacto real para la ciencia, la medicina y la sociedad en general.
Este ilustre ejemplo refleja cabalmente
el concepto moderno de ciencia biomédica
translacional que fluye recíprocamente tanto desde
el gen hacia la enfermedad así como del mesón de
laboratorio a la cama del paciente y que los Drs.
Brown y Goldstein hicieron realidad en forma
pionera. Muchos académicos en diferentes partes
del mundo, incluyendo los autores de este artículo,
han recibido directa o indirectamente la influencia
científica de estos investigadores motivando el
desarrollo de una carrera académica centrada
en el estudio del metabolismo del colesterol en
diferentes enfermedades humanas. Como ellos
mismos lo encarnan y lo han expresado, “patientoriented researchers may be bewitched, bothered,
and bewildered, but they are still beloved”17. ¡Qué
sabio y válido consejo para las futuras generaciones
de investigadores biomédicos!
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Agradecimientos: Los autores agradecen al Dr.
Michael Brown por su gentileza de compartir la
fotografía reproducida en este artículo.
1058
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1059
artículo especial
Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066
1
Instituto Oncológico, Viña del
Mar, Universidad de Valparaíso,
Chile.
2
IRAM, Santiago, Chile.
3
Instituto Nacional del Cáncer,
Santiago, Chile.
4
Clínica Alemana, INTOP,
Santiago, Chile.
5
Clínica Alemana, Instituto
Nacional Del Cáncer, Santiago,
Chile.
6
Pontificia Universidad Católica de
Chile, Santiago. Chile.
7
Hospital Regional de Concepción,
Chile.
8
Radionuclear, Santiago, Chile.
9
Clínica Santa María, Santiago,
Chile.
10
Fundación Arturo López Pérez,
Santiago, Chile .
Recibido el 26 de marzo de 2012,
aceptado el 28 de mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Pablo González Mella
Instituto Oncológico. Hospital Naval Almirante NefClínica Reñaca.
Departamento de Oncología.
Universidad de Valparaíso.
Anabaena 336, Jardín del Mar,
Reñaca, Viña del Mar, Chile.
Fono: 56-32-2830516.
E-mail: [email protected]
institutooncologico.cl
E
Terapias perioperatorias en el cáncer
de vesícula biliar resecable:
conclusiones del Consenso
Latinoamericano de Manejo
del Cáncer de Vesícula Biliar
PABLO GONZÁLEZ M.1, RAMÓN BAEZA2, BETTINA MÜLLER3,
JORGE GALLARDO4, HANS HARBST5, MARISA BUSTOS6,
CÉSAR GARCÍA7, OSVALDO GIANNINI1, RAÚL CARTES8,
EUGENIO VINÉS9, PAULA CARRASCO10
Radio and chemotherapy in gallbladder
cancer. A Latin American Consensus
No randomized controlled trials have been conducted in gallbladder cancer to
establish standard treatments. We therefore conducted the first Latin American
Consensus meeting for the management of gallbladder cancer. In this paper
we report the conclusions of the experts’ panel for (neo) adjuvant treatment of
resectable gallbladder cancer. These are based on the review of the literature,
the discussion of the participating experts and the vote of the assistants (surgical
oncologists, medical oncologists, radiation oncologists and others). The reviewed
topics were the role or adjuvant radiochemotherapy in T1bN0M0, T2-3 N0-1 M0
and T4 N0-1 M0 disease and doses, schedules and drugs for radiochemotherapy.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066).
Key words: Adjuvants, immunological; Chemoradio therapy; Drug therapy);
Gallbladder neoplasms; Radiotherapy.
l cáncer de vesícula biliar es una enfermedad
muy poco frecuente en Europa y Norteamérica, con una incidencia de 1,2 por 100.000
habitantes1, y con escaso e interés científico; sin
embargo, es de alto impacto en áreas de Sudamérica como en Chile, donde constituye la primera
causa de muerte por cáncer en mujeres. Particularmente la región de la Araucanía presenta la
mayor tasa de mortalidad reportada en el mundo
(35 por 100.000 habitantes/año). Otras regiones
con una alta incidencia del cáncer de vesícula biliar son Bolivia, Perú, Ecuador, Colombia, Brasil,
la población amerindia de Estados Unidos de
Norteamérica, Polonia, Argelia, India2 y el norte
andino de Argentina.
El pronóstico del cáncer de vesícula biliar sigue
siendo ominoso, con una sobrevida global de sólo
1060
5% a 5 años3. Incluso en pacientes resecados con
cirugía de intención curativa en estadios tempranas (T2N0M0), la supervivencia a 5 años no llega
al 30%4,5, lo cual se explica por un alto porcentaje
de pacientes que presentará recurrencias tanto
locoregionales como a distancia. Muchos pacientes
son diagnosticados en etapas avanzadas, fuera del
alcance quirúrgico.
En el contexto del Simposio Latinoamericano
de Gastroenterología Oncológica SLAGO 2009, celebrado en la ciudad de Viña del Mar, se desarrolló
el primer Consenso Latinoamericano de Cáncer de
Vesícula, que abordó los temas de manejo quirúrgico, terapias perioperatorias y terapias paliativas.
En la presente publicación presentamos las conclusiones referentes a las terapias perioperatorias
en pacientes con enfermedad resecable, basadas
artículo especial
Consenso Latinoamericano en terapia del cáncer de vesícula biliar - P. González et al
en las presentaciones y votaciones vertidas en el
simposio por la audiencia, representada en un 33%
por cirujanos oncólogos, en 24% por oncólogos
médicos, en 20% por oncólogos radioterapeutas
y en 23% por profesionales vinculados a la oncología (enfermeras especializadas en oncología,
químicos farmacéuticos, psico-oncólogos y algunos residentes en especialidades oncológicas
invitados), además de la revisión exhaustiva de la
literatura y la discusión del panel de expertos. En
la audiencia y como expertos votantes se encontraban especialistas destacados de Chile, Argentina,
Uruguay, Ecuador, Bolivia, Paraguay, Perú, México,
Venezuela, Brasil, Panamá, Guatemala y Estados
Unidos de Norteamérica. Las conclusiones referentes a las terapias paliativas fueron recientemente
reportadas en esta misma revista6.
Conclusiones del Consenso
Pacientes T1b N0 M0 (infiltrantes hasta
la muscular, AJCC 6ª Edición)
1. ¿ Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante en pacientes sometidos a colecistectomía
simple ?
Existe consenso en la literatura que en la enfermedad T1a (limitada a la mucosa) el riesgo de
compromiso ganglionar es inferior a 3% y el riesgo
de recidiva extremadamente bajo por lo que no se
justifica someter al paciente a una cirugía radical
ni a radio-quimioterapia adyuvante. La situación
es más compleja en la enfermedad T1bN0M0. Esta
situación clínica fue el primer punto a revisar y
consensuar.
Se realizó una revisión del riesgo de compromiso ganglionar, metástasis a distancia y cifras
de sobrevida global. El riesgo de compromiso
ganglionar es cercano al 15% ,y 50 de los pacientes presenta elementos histológicos que podrían
conferir un alto riesgo (permeación vascular
linfática y/o perineural). Las cifras de mortalidad
a 5 años, aún luego de cirugía radical son cercanas a 15%7-10. Los expertos revisores indican que
este grupo amerita el ingreso a estudios clínicos
para evaluar el rol de la cirugía radical y/o radioquimioterapia complementaria. Fuera de protocolos de investigación, los expertos votantes no
recomiendan, en forma mayoritaria, la utilización
de terapias complementarias.
Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066
El Consenso recomienda la inclusión de este grupo
a protocolos de investigación, fuera de ellos recomienda la observación en pacientes portadores
de enfermedad T1b N0 M0 sometidos a simple
colecistectomía.
2. ¿ Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante luego de colecistectomía radical ?.
Se reconoce el rol etapificador de una cirugía
radical pero se desconoce su impacto terapéutico.
Los expertos votantes no recomiendan, en forma
mayoritaria, la utilización de terapias complementarias.
El Consenso recomienda la inclusión de estos pacientes a protocolos de investigación, fuera de ellos
recomienda la observación en pacientes portadores
de enfermedad T1b N0 M0, sometidos a colecistectomía radical.
Pacientes T2 -3 N0-1 M0
3. ¿Existe indicación de radio-quimioterapia adyuvante en todos los pacientes?
Si se analiza las sobrevidas a 5 años de pacientes
con compromiso de la subserosa y/o de la serosa
sometidos a cirugía exclusiva nos encontramos con
cifras de sobrevida de 37 y 15% respectivamente en
la serie con mayor número de pacientes7. La mayor
serie reportada en Chile demuestra resultados
equivalentes11. Cuando se describe el patrón de
recidiva de los pacientes resecados, el 80% presenta
un componente loco-regional lo que ofrece una
base racional para terapias adyuvantes regionales12.
Un estudio retrospectivo con sobre 4.000 pacientes
reportó mediante un análisis multivariado que
la radioterapia postoperatoria produce beneficio
en sobrevida a los pacientes con enfermedad más
avanzada o igual a T213. Los resultados de series
reportadas con radioquimioterapia adyuvante son
superiores a los descritos con cirugía exclusiva, y
la tolerancia razonablemente buena13-18. Los expertos votantes, en forma mayoritaria recomienda
radioquimioterapia postoperatoria a este grupo
de pacientes.
El Consenso reconoce la falta de estudios aleatorios y
sugiere fuertemente la realización de estos para obtener conclusiones más definitivas. La mejor evidencia
disponible sin embargo, permite recomendar la
radioquimioterapia adyuvante en atención al patrón
de recidiva y la existencia de series que muestran
una tolerancia aceptable y resultados superiores a
los reportados con cirugía exclusiva.
1061
artículo especial
Consenso Latinoamericano en terapia del cáncer de vesícula biliar - P. González et al
4. Los hallazgos en la pieza operatoria luego de la
reintervención radical, ¿determinan la indicación de terapia adyuvante ?.
Existen diversos factores pronósticos de recidiva y de sobrevida que sólo pueden identificarse en
los hallazgos de la pieza operatoria definitiva. Entre
ellos el tipo de resección, R0 versus R1, demostrándose la inexistencia de sobrevivientes a largo
plazo cuando existe resección con enfermedad
residual macroscópica o microscópica , el grado
de invasión parietal, T1b versus T2 versus T3. N0
versus N1,la presencia de invasión linfovascular,
grado de diferenciación y el subtipo papilar13. Todos ellos deben ser considerados en el momento
de evaluar el riesgo de recidiva; sin embargo, no se
ha identificado en forma prospectiva el beneficio
de una radioquimioterapia adyuvante en la presencia de estos factores. Los expertos revisores y la
mayoría de los votantes consideran estos factores al
momento de decidir una adyuvancia luego de una
cirugía radical, particularmente en la enfermedad
precoz T1b N0 M0, pero no modifican la conducta
pro tratamiento adyuvante en la enfermedad T2-3
N0-1 M013-15.
El Consenso reconoce la presencia de factores pronósticos en la pieza operatoria de la cirugía radical
y la ausencia, sin embargo, de factores predictivos
del beneficio de la radioquimioterapia adyuvante.
Se reconoce a los pacientes R1-2 y M+ (incluyendo
ganglios lumboaórticos que corresponden a N2 en
AJCC, versión 7ª) como candidatos a manejo exclusivamente paliativo. Los otros factores no son, en la
actualidad, gravitantes en la decisión de realizar o no
una radioquimioterapia adyuvante en la enfermedad
T2-3 N0-1 M0.
5. ¿Existe algún rol de terapias neoadyuvantes?
Luego de una colecistectomía con hallazgo de
un cáncer de vesícula biliar T2-3 NX M0, existe
consenso en la necesidad de realizar una reoperación radical por su rol etapificador y eventualmente terapéutico (no demostrado aún en estudios
randomizados fase III). Desafortunadamente es
frecuente que se obtenga una resección R1 R2, con
un mal pronóstico a corto plazo. Parece racional
plantear una terapia neoadyuvante, previa a la
reoperación radical con el objetivo de incrementar
las cifras de resección R0, único procedimiento
potencialmente curativo.
Hemos identificado un solo estudio no rando-
1062
mizado, chileno, que evaluó la radioquimioterapia
neoadyuvante en cáncer de vesícula biliar potencialmente resecables, luego de una colecistectomía. Durante el consenso se revisaron los resultados con una
mediana de seguimiento de 62 meses, en 21 pacientes
T2-3, N0-1. Se reportó 87% de resecciones R0 y una
sobrevida a 5 años de 57%, superior a los resultados
históricos en el mismo centro19,20. No queda claro los
criterios de inclusión, el tipo de estudio (retrospectivo o prospectivo), el número de pacientes a ingresar
y el objetivo primario del estudio.
El Consenso de los revisores y la mayoría de los
expertos votantes concluyen que no existe a la fecha evidencia suficiente para recomendar terapias
neoadyuvantes en el cáncer de vesícula biliar fuera
de un estudio de investigación.
Pacientes T4 N0-1 M0
6. ¿Son candidatos a radio-quimioterapia adyuvante con intención curativa?
Los pacientes con enfermedad T4 independientemente de su status ganglionar presentan
enfermedad irresecable en condiciones habituales
por su compromiso vascular o compromiso de dos
o más órganos extrahepáticos (AJCC versión 6ª
y 7ª). En circunstancias muy particulares podría
ser resecado un paciente en estas condiciones sin
embargo, esta debe considerarse al menos R1. Se
revisa la literatura, las opiniones de expertos y no
se encuentra evidencias de un beneficio real de
una radioquimioterapia adyuvante. La sala mayoritariamente vota en contra de la realización de
radioquimioterapia adyuvante en este contexto.
El Consenso concluye no recomendar la realización de radioquimioterapia adyuvante en la
enfermedad T4.
7. ¿Existe algún rol de terapias neoadyuvantes?
Se reconoce la necesidad de contar con terapias
activas capaces de conseguir un “downstaging” debido a la alta frecuencia con la que se diagnostica
esta enfermedad en fase avanzada, no resecable
con intención curativa.
Se revisa el único estudio publicado con radioquimioterapia neoadyuvante. No fueron tratados
pacientes T4, la técnica de radioquimioterapia es
obsoleta y el número de pacientes escaso19,20. Se
reúnen las opiniones de expertos y las votaciones
de la sala.
Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066
artículo especial
Consenso Latinoamericano en terapia del cáncer de vesícula biliar - P. González et al
El Consenso concluye que no hay datos que justifiquen, fuera de un protocolo de investigación, la
realización de radioquimioterapia neoadyuvante
en enfermedad T4.
Radio-quimioterapia:
8. Radioterapia con 5 FU, capecitabina o gemcitabina concomitante. Dosis esquemas.
La asociación de radioterapia y quimioterapia concomitante utilizada a título adyuvante o
neoadyuvante ha representado el principal avance
en el tratamiento de distintos cánceres digestivos.
Se ha demostrado beneficios en sobrevida global
en tumores de la vía aéreo-digestiva superior, esófago, gástrico, páncreas y recto21-27. Se ha reportado
beneficio en control locorregional y calidad de
vida, con su utilización a título exclusivo, en el
cáncer de canal anal28.
Lo anterior hace planteable su utilización en
el cáncer de la vesícula biliar. La mejor evidencia
disponible se basa exclusivamente en series retrospectivas o prospectivas no randomizados con un
bajo número de pacientes. La mayor experiencia
se tiene con radioterapia de alta energía, con fraccionamientos convencionales, de 1.8 a 2 Gy por
fracción, 5 fracciones por semana con dosis total
de 45 a 54 Gy. La quimioterapia concomitante
más utilizada es con 5 FU en bolus semana 1 y 5,
infusión continua durante todo el tratamiento
o capecitabina durante todo el tratamiento. Los
expertos revisores recomiendan mayoritariamente, a falta de evidencia en vesícula biliar, utilizar
esquemas validados en recto. La gemcitabina se ha
utilizado en un reducido número de pacientes, se
reconoce su potente efecto radiosensibilizante y su
mayor morbilidad potencial al compararla con las
flouropirimidinas. No hay claridad respecto de la
dosis adecuada, en general se ha extrapolado los
esquemas utilizados en páncreas, los que a su vez
no están del todo consensuados29-32.
Se revisa la literatura, y fuera de protocolos de
investigación, se recomienda la utilización de flouropirimidinas en forma mantenida durante la radioterapia. Por razones de comodidad, preferencia
de los pacientes y de orden práctico, la audiencia
de expertos votantes recomienda como primera
alternativa la capecitabina en dosis de 825 mgr/m2
repartido en dos dosis al día. En segundo orden
el 5-FU en infusión continua en dosis de 225 mg/
m2 al día. Finalmente, sólo 15% de la audiencia
Rev Med Chile 2012; 140: 1060-1066
recomienda la gemcitabina concomitante, sin
embargo, los estudios fase I para determinar su
dosis ideal concomitante con radioterapia (en el
cáncer de páncreas) varían entre 60 mg/m2 por
dos veces a la semana, hasta 1.000 mgr/m2 una
vez por semana29-32.
El Consenso recomienda la utilización de radioterapia con fraccionamiento convencional, en dosis
de 45 Gy con sobreimpresión hasta 50,4 Gy con
campos reducidos. Se recomienda la utilización de
flouropirimidinas en forma concomitante.
9. ¿Existe algún rol de la quimioterapia (neo)
adyuvante exclusiva?. Dosis esquemas
No se ha publicado hasta la fecha un estudio
aleatorio de quimioterapia adyuvante en cáncer de
vesícula biliar, por lo que no se ha podido establecer un tratamiento estándar ampliamente aceptado. En un estudio japonés que incluyó pacientes
con carcinoma pancreáticobiliar, y que evaluó
un total de 112 pacientes con cáncer de vesícula
biliar, se reportó un beneficio en sobrevida global
con quimioterapia adyuvante con mitomicina C +
5-fluorouracilo (sobrevida a 5 años de 26% versus
14,4%, p = 0,0357, HR = 0,65433. Recientemente
se reportaron dos estudios randomizados que
demostraron un impacto favorable en sobrevida
global con esquemas de quimioterapia de gemcitabina y gemcitabina asociada con cisplatino a
título paliativo, lo cual hace urgente explorar este
tipo de esquemas a título adyuvante en estudios
randomizados controlados con un diseño y poder
estadístico adecuado34,35.
El consenso recomienda la conducción de un estudio
randomizado que explore el rol de la quimioterapia
adyuvante en el cáncer de vesícula biliar resecado
en forma curativa. No se recomienda el uso de quimioterapia adyuvante exclusiva fuera de estudios
clínicos.
10.¿Cuáles son los requerimientos técnicos mínimos
para una correcta radioterapia en el cáncer de
vesícula biliar?. Campos, CTV, PTV, Energías,
técnica convencional vs conformacional 3D vs
IMRT vs IGRT.
Se reconoce la radioterapia como una herramienta de enorme impacto en los cánceres en
general y de los digestivos en particular. Existe
numerosas evidencias que demuestran que el
beneficio obtenido por el efecto antitumoral de
1063
artículo especial
Consenso Latinoamericano en terapia del cáncer de vesícula biliar - P. González et al
Tabla 1. Restricciones órgano / volumen blanco
Órganos de riesgo/
Volumen blanco
Volumen
Restricción
PTV
100%
50.4 Gy mínimo
Intestino delgado
100%
75%
50%
25%
45 Gy máximo
48 Gy máximo
50 Gy máximo
55 Gy máximo
Riñón derecho
50%
25%
18 Gy máximo
20 Gy máximo
Riñón izquierdo
50%
25%
10 Gy máximo
15 Gy máximo
Hígado
50%
25%
30 Gy máximo
35 Gy máximo
Médula espinal + 0,5 cm
100%
45 Gy máximo
Los expertos revisores y los especialistas votantes concluyen que la realización de radioterapia
conformacional 3D, con múltiples campos (al
menos 3), y un estricto respeto de los OAR (organ
at risk) sin sacrificar la dosis al PTV (planning tumor volumen) constituyen una exigencia absoluta
al momento de plantear una radioquimioterapia
adyuvante. Se recomiendan las siguientes restricciones (Tabla 1).
El Consenso destaca la necesidad contar con un
programa de control de calidad de la radioterapia. Se
reconoce como un mínimo necesario la utilización
de radioterapia conformacional 3D con múltiples
campos.
Referencias
1.
la radioterapia puede perderse e incluso tener
un efecto deletéreo si no se realiza un control de
calidad y no respetan las condiciones técnicas
necesarias36-39.
Se revisan los requerimientos mínimos necesarios para realizar una adecuada radioterapia en
el cáncer de la vesícula biliar.
La realización de simulación con TAC que
permita obtener imágenes de reconstrucción 3D y
en particular la obtención de BEV (beam eye view)
y DRR (digitally reconstructed radiography) junto
con dosimetría 3D, constituye un requerimiento
técnico mínimo de la Radioterapia Conformacional 3D.
A la fecha no existe una clara evidencia del beneficio en términos de sobrevida con radioterapia
con modulación de intensidad (IMRT, procedimiento técnico que es posible gracias a la incorporación de un software de planificación inversa
cuya principal ventaja es la posibilidad de generar
curvas de isodosis cóncavas) ni con radioterapia
guiada por imágenes (IGRT, procedimiento que
permite además tener en cuenta la movilidad de
los órganos y volúmenes blanco, gracias a que
incorpora equipos de imaginería montados en
el equipo de radioterapia, de manera de realizar
correcciones del posicionamiento en tiempo real),
sin embargo, su potencial beneficio en términos
de disminuir la toxicidad aguda y crónica es algo
que debe ser estudiado y se estimula la generación
de estudios en este sentido.
1064
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medicina basada en evidencia
Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
El primer paso: la pregunta clínica
Unidad de Medicina Basada en Evidencia.
Departamento de Medicina Interna.
Departamento de Medicina Familiar, Escuela de
Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
4
Unidad Docente Asociada, Hospital Dr.
Sótero del Río. Escuela de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
a
Residente Medicina Interna
1
2
3
JUAN CARLOS CLARO1,2,4, NICOLE LUSTIG1,a,
MAURICIO SOTO1,3, GABRIEL RADA1,2,4
First step: the clinical question
E
n el año 2003 se inauguró en la Revista
Médica de Chile una Sección titulada “Medicina Basada en Evidencia” (MBE). En
concordancia con el ciclo de la MBE, uno de los
primeros artículos publicados en dicha Sección se
centró en la formulación de una pregunta clínica
adecuada1. Desde entonces hasta ahora, ha habido
un desarrollo importante en el ámbito de la MBE,
siendo oportuno actualizar los conceptos planteados en aquel artículo.
Durante la práctica clínica es frecuente que
frente a diversas situaciones surjan preguntas,
tanto por parte del clínico como del propio
paciente. Estas preguntas pueden ser de índole
práctica como, por ejemplo ¿dónde retiro mis
medicamentos? o ¿de cuántos miligramos son
los comprimidos de metformina que entregan en
el consultorio? Por otro lado, existe otro tipo de
preguntas, relacionadas más directamente con la
situación clínica concreta, y que podemos clasificar
en dos grupos:
Preguntas de preparación (background):
forman parte del conocimiento general de una
condición. Habitualmente se responden en libros
de texto y artículos de revisión (revisión narrativa;
el tradicional review de muchas revistas médicas).
Buscan responder aspectos relacionados con la naturaleza de dicha condición, del tratamiento o métodos diagnósticos habituales de una enfermedad
(p. ej. ¿cuáles son las alternativas de tratamiento
para una neumonía adquirida en la comunidad,
en adultos?, ¿cuáles son los métodos diagnósticos
disponibles para evaluar un abdomen agudo en
mujeres en edad fértil?).
Preguntas de acción (foreground): son aquellas
preguntas específicas que nos formulamos para
tomar decisiones clínicas en distintos ámbitos
como, por ejemplo: acerca de los efectos de terapias, exactitud o impacto de métodos diagnósticos
Correspondencia a:
Dr. Juan Carlos Claro.
E-mail: [email protected]
u observaciones acerca de la causa de algunas
enfermedades. Estas preguntas constituyen la base
de la práctica de la Medicina Basada en Evidencia
(p. ej. ¿Es útil la amoxicilina para el tratamiento
de la rinosinusitis aguda en adultos?, ¿cuál es el
riesgo de presentar hipoglicemias nocturnas con
insulina glargina (ultra-lenta) comparado con
insulina lenta, en pacientes diabéticos?). Este tipo
de preguntas más avanzadas o específicas sólo
podrían ser contestadas utilizando los resultados
de estudios clínicos que hayan sido realizados en
grupos de pacientes de las mismas características y
con problemas similares. Conforme un médico va
avanzando en la práctica de la profesión va cambiando la proporción de preguntas de preparación
y de acción que se hace. De este modo, inicialmente la mayoría de las preguntas son de preparación,
y muy pocas son de acción, mientras que cuando
va obteniendo experiencia y conocimiento, surgen
preguntas más específicas o de acción (Figura 1).
Es importante destacar que, a pesar de tener
una vasta trayectoria clínica y amplios conocimientos, nunca dejan de generarse preguntas de
preparación. Nadie había oído hablar hasta hace
pocos años del SARS (síndrome respiratorio
agudo severo), y por tanto, todas las preguntas
que esta condición generó inicialmente fueron de
preparación, incluso para los más experimentados
especialistas.
¿Qué y cuántas preguntas clínicas se hace un
profesional de salud?
Diversos estudios han intentado responder a
esta pregunta. Una revisión de la literatura encontró que profesionales de salud que trabajaban en
atención primaria se hacen 0,07 a 1,85 preguntas
por cada paciente que consulta. Este margen fue
atribuido a diferentes escenarios clínicos, diferen-
1067
medicina basada en evidencia
El primer paso: la pregunta clínica - J. C. Claro et al
Tabla 1. Etapas en la práctica de la Medicina
Basada en Evidencia
1. Convertir el problema clínico en una pregunta bien
formulada
2. Buscar eficientemente la mejor evidencia que la
responda
3. Realizar un análisis crítico de la evidencia encontrada
4. Hacer uso de lo encontrado y analizado en la toma
de decisiones
Figura 1. En el eje X se representa el tiempo (t) en el que
se desarrolla nuestra experiencia clínica. En el eje Y el total
de preguntas que nos hacemos. Al inicio de nuestra carrera
clínica, la mayoría de las preguntas que nos hacemos son
de preparación (background), y conforme aumenta nuestra
experiencia, aumenta la proporción de preguntas de acción
(foreground) aunque nunca llegan a desaparecer las de
preparación.
cias en la definición de pregunta o en el método
de evaluación usado. Entre 30% y 56% de esas
preguntas fue seguido de una búsqueda de información, lo cual fue más probable si el problema era
urgente o si era alta la expectativa de que existiese
una respuesta clara2.
En otro estudio se evaluaron las preguntas de
un grupo de pediatras y médicos de familia3. Las
preguntas de diagnóstico fueron entre 50 y 60%
del total, las de terapia entre 20 y 30%, y las no
clínicas o de índole práctica cerca del 15%.
Por otro lado, en un estudio realizado en un
Servicio de Medicina de un Hospital universitario,
por cada 10 pacientes hospitalizados, se generaban
57 preguntas por parte del tutor y los alumnos (de
pre y postgrado), siendo la mayoría (74%) acerca
del cuidado directo de los pacientes4. Esto sugiere
que los ambientes docente-asistenciales tienden a
generar más preguntas por paciente que los espacios puramente asistenciales.
¿Por qué estructurar la pregunta clínica
de acción?
Las preguntas clínicas pueden ser muy frecuentes y generarse a partir de variadas situaciones,
tanto médicas como no médicas.
Transformar un problema clínico en una pregunta clínica es la primera etapa en la práctica de
1068
la Medicina Basada en Evidencia1 (Tabla 1). Sin
embargo, antes de empezar a buscar respuestas
es conveniente que nuestra pregunta sea formulada de tal forma que nos permita delimitar, al
máximo posible, las necesidades de información
y nos facilite la elaboración de una estrategia de
búsqueda eficiente.
Para ayudarnos en este proceso se han planteado las características que debe cumplir una
pregunta clínica bien elaborada5:
1. Definir claramente el problema a resolver.
2. Facilitar la estrategia de búsqueda.
3. Definir el tipo de evidencia y, por tanto, el
diseño de estudio más adecuado para poder
responderla de la mejor manera.
En otras palabras, es conveniente evitar, en
la medida de lo posible, búsquedas demasiado
amplias, mediante la construcción de preguntas
clínicas bien formuladas.
Componentes de una pregunta de acción
Las preguntas clínicas de acción pueden hacer
referencia a distintos ámbitos. Habrá ocasiones
en que nos preguntaremos acerca de los efectos
de determinada intervención en comparación a
otra, en una patología específica y con un objetivo
concreto. En otras nos preguntaremos sobre la
exactitud de determinado examen de laboratorio
para el diagnóstico de una condición, o incluso
acerca del rol de la exposición a cierto factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad. Dentro
de la literatura se han definido los componentes
que debe tener una pregunta clínica estructurada,
inicialmente para preguntas de terapia, pero posteriormente para los otros ámbitos (diagnóstico,
pronóstico, etc.)6:
Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
medicina basada en evidencia
El primer paso: la pregunta clínica - J. C. Claro et al
P: Población: Corresponde a las personas a
las que se va a aplicar la información encontrada.
Incluiremos aquellas características clínicamente importantes que están relacionadas con la
intervención, es decir, aquellas que si están presentes o ausentes modifican la respuesta. Por ejemplo:
si nuestra paciente presenta hipertensión arterial
y un cáncer de mama en etapa inicial, este último
es muy relevante clínicamente. Sin embargo, si nos
preguntamos cuál es el efecto del enalapril en esta
paciente, sólo nos interesa el primero (no existe
ninguna razón fisiopatológica para pensar que el
enalapril actúe distinto en mujeres hipertensas
con o sin cáncer de mama). Visto de otra forma,
son aquellas características que un investigador
consideraría como criterios de inclusión para un
estudio clínico (es prácticamente impensable que
un investigador restrinja sus criterios para incorporar pacientes a un estudio que evalúa los efectos
del enalapril a mujeres con cáncer de mama).
Es conveniente intentar reducir la definición
de población al mínimo posible de características
(en la gran mayoría de los casos basta un término
para realizar una buena definición de Población).
A medida que se agregan más conceptos, la posibilidad de encontrar evidencia disminuye. Esto
obedece a razones conceptuales (no todos los estudios utilizan criterios de inclusión tan estrictos),
a razones relacionadas con cierto tipo de evidencia
(las revisiones sistemáticas (RS) suelen buscar preguntas amplias, para luego abordar los casos más
específicos o subgrupos) y a razones prácticas (la
indización en base de datos no siempre considera
todos los términos posibles).
A: Acción: Si bien todos los componentes son
importantes para formular una buena pregunta
clínica, la acción que se evalúa es el único componente imprescindible en una pregunta de acción
(valga la redundancia). En el caso de las preguntas
de terapia, esta acción es la Intervención cuyos
efectos se evalúan. En la enseñanza de la metodología de la Medicina Basada en Evidencia, en
particular cuando el espacio curricular no permite
abordar todos los ámbitos de la pregunta clínica,
se suele privilegiar la enseñanza de la metodología
en torno a la toma de decisiones terapéuticas, en
cuyo caso, se suele sustituir la A (acción) por la
I (intervención). Al igual que otros autores, nos
parece preferible utilizar el concepto Acción, ya
que las decisiones clínicas no se circunscriben sólo
al ámbito terapéutico7. De hecho, las preguntas de
Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
diagnóstico pueden ser incluso más frecuentes que
las de terapia3.
C: Comparación: En el caso de las preguntas de
terapia, corresponde a la alternativa contra la cual
la intervención se debiera comparar. En casos en
que la intervención es la única opción terapéutica
existente para determinada condición, la comparación ideal es el tratamiento óptimo (estándar,
habitual, rutinario) complementado con un
placebo, con el fin de minimizar el sesgo durante
el desarrollo del estudio8. Si existen alternativas
eficaces en uso, la comparación óptima corresponde al mejor tratamiento disponible. Existe mucha
controversia sobre la utilidad (y la justificación
ética) de estudios que comparan contra placebo
cuando existe una terapia efectiva9.
O: Objetivo: Es lo que se busca conseguir con
la acción. En el caso de intervenciones terapéuticas, se trata del desenlace o evento (outcome o
endpoint). Es fundamental diferenciar outcomes
importantes para el paciente, de outcomes intermedios. Estos últimos son variables o parámetros que
supuestamente predicen el outcome importante
para el paciente, lo cual no necesariamente se
cumple en todos los casos10,11.
Ámbito de la pregunta de acción
Revisemos los componentes recién mencionados, aplicados a los diferentes ámbitos de
preguntas de acción:
1. Preguntas de terapia: Si bien el concepto de
“terapia” excluye a las intervenciones preventivas,
en este caso nos referimos a “intervenciones preventivas o terapéuticas”. Hemos preferido mantener el nombre “terapia” por ser de amplio uso y
fácil conceptualización. Los aspectos relacionados
con este ámbito han sido discutidos en la sección
anterior para ejemplificar los distintos componentes de una pregunta; Población, Acción (intervención), Comparación (placebo u otra comparación
activa), Objetivo (desenlace o outcome).
El estudio que responde a esta pregunta de
manera más confiable (menor riesgo de sesgo)
es el Estudio Controlado Randomizado (ECR),
por lo tanto, la evidencia que se debe buscar para
responder a estas preguntas son Revisiones Sistemáticas (RS) de ECRs.
2. Preguntas de diagnóstico: Dentro del proceso
que realizamos para poder llegar a un diagnóstico,
1069
medicina basada en evidencia
El primer paso: la pregunta clínica - J. C. Claro et al
se utilizan diversos elementos que van modificando las probabilidades12, como síntomas, signos,
exámenes de laboratorio, imágenes, etc. Para cada
uno de estos “tests”, se pueden plantear preguntas
a distintos niveles.
a) Preguntas de exactitud diagnóstica (diagnostic
accuracy): Se compara el test diagnóstico con el
gold standard para evaluar cuán exacto es este
nuevo test para hacer diagnóstico de una condición determinada. La Población corresponde
a pacientes en que se sospecha el diagnóstico, la
Acción es el test diagnóstico, la Comparación
es el gold standard, y el Objetivo es la correcta
identificación de la condición buscada, la cual
se suele expresar en términos de sensibilidad,
especificidad, e idealmente likelihood ratio13. El
estudio primario más confiable para responder a
estas preguntas es un estudio de corte transversal
en que a los pacientes se les aplican ambos test;
el que está en evaluación y el gold standard14.
La mejor evidencia corresponde a una RS de
este tipo de estudios, las cuales se denominan
habitualmente RS de exactitud diagnóstica.
b) Preguntas de utilidad diagnóstica (diagnostic
utility): Buscan evaluar el impacto que un
determinado test diagnóstico tiene sobre un
determinado objetivo en una población. Por
ejemplo: en adultos jóvenes con cuadro de abdomen agudo, el uso de un TAC de abdomen al
ingreso, comparado con la conducta quirúrgica
habitual (que no incluye TAC), ¿disminuye la
tasa de laparotomías en blanco? En este caso, la
Población y Acción son similares a las preguntas de exactitud diagnóstica, pero el Objetivo
es impactar sobre outcomes clínicos (Tabla 2).
El estudio más confiable para responder esta
pregunta es un ECR en que en la población en estudio, a un grupo se le realice un TAC y el otro reciba
la atención habitual (cirugía u observación), para
evaluar finalmente si la aplicación de dicho test sirvió
para disminuir la tasa de laparotomías en blanco.
Una RS de ECR nos permitirá conocer la mejor
evidencia para responder a este tipo de pregunta.
3. Preguntas de pronóstico: Se formulan en
individuos que ya presentan una determinada
condición, en los que se desea por un lado estimar
su probable curso clínico en un período de tiempo
determinado o, por otro, evaluar el efecto que
determinadas exposiciones tienen sobre dichos
pacientes. Por ejemplo:
- En pacientes hospitalizados que ingresan por
hemorragia digestiva alta y vuelven a sangrar
durante la hospitalización, ¿cuál es su riego de
morir a 1 mes?
- En adultos mayores con antecedentes de accidente vascular encefálico, ¿cuál es su riesgo de
convulsiones a 1 año?
- En mujeres con cáncer de mama, la presencia
de un determinado polimorfismo genético,
comparado con la ausencia del mismo, ¿se
asocia a menor sobrevida?
En los dos primeros ejemplos no se aplica una
comparación, sino que lo que queremos evaluar
es la ocurrencia (eventualidad) de determinada
complicación en un período de tiempo, mientras
que en el tercer ejemplo nos enfocamos en el efecto
que tiene determinada exposición en la condición
de dichos pacientes (Tabla 3).
Los estudios para responder a estas preguntas son observacionales, siendo en general el de
cohorte prospectiva el más confiable. Cuando
la incidencia del evento es muy baja, pueden ser
preferibles los estudios de casos y controles. Una
RS de estudios observacionales constituye la mejor
evidencia en este ámbito.
4. Preguntas de riesgo o daño: Existe un grupo
de preguntas que evalúan cuán importante es un
Tabla 2. Ejemplos de preguntas de diagnóstico
Elemento
P
Exactitud (accuracy)
(de un test)
En pacientes adultos
mayores, con cuadro
de cólico renal…
Utilidad (de un test)
En pacientes adultos
jóvenes, con cuadro
de abdomen agudo…
1070
A (Test)
C
O
… el uso de una ecografía de abdomen +
sedimento de orina…
… comparado con
un PieloTAC (gold
standard)…
…¿identifica correctamente la urolitiasis?
… el uso de TAC de
abdomen…
… comparado con
manejo quirúrgico
habitual…
… ¿disminuye la tasa
de laparotomías en
blanco?
Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
medicina basada en evidencia
El primer paso: la pregunta clínica - J. C. Claro et al
Tabla 3. Ejemplos de preguntas de pronóstico
Elemento
P
Eventualidad
(likelihood)
En pacientes con hemorragia digestiva alta…
Efecto de la
exposición
En mujeres con cáncer
de mama…
A (exposición)
C
O
… que resangran
durante la hospitalización…
(no se aplica)
… ¿cuál es la mortalidad?
… la presencia de
determinado polimorfismo genético…
… comparado con
la ausencia de dicho
polimorfismo…
… ¿aumenta la mortalidad?
factor determinado en una población para el desarrollo de una determinada condición o evento.
Por ejemplo:
- ¿Tienen los fumadores mayor riesgo que los no
fumadores para desarrollar cáncer bronquial?
- Los pacientes con urolitiasis sometidos a radiografías seriadas en el seguimiento de su cuadro,
¿tienen más probabilidad de desarrollar leucemia aguda que pacientes no irradiados?
sistemática de todos esos estudios constituirá la
mejor evidencia). Todo esto permitirá realizar una
adecuada estrategia de búsqueda.
El éxito del proceso propuesto por la MBE
depende de manera crítica de una pregunta clínica
bien formulada.
Si bien estas preguntas podrían formar parte de
las preguntas de terapia, diagnóstico o pronóstico,
vale la pena separarlas, dado que su objetivo es
evaluar el desarrollo de una condición nociva para
el paciente. Es por esto mismo que las respuestas
las podemos encontrar en estudios tan diversos
como ECR que reporten daño como efecto adverso de la intervención en estudio, o en estudios
observacionales.
En el primer caso, la Acción está constituida por
la exposición a determinado factor. En general se
utiliza el concepto Daño para las consecuencias indeseadas de las intervenciones médicas (por ej. los
efectos adversos de un medicamento) y Riesgo para
la exposición a otros factores (por ej. el tabaco).
1.
Conclusión
6.
A partir del encuentro clínico con cada paciente se pueden generar múltiples dudas. Con cada
una de ellas comienza un nuevo ciclo en la práctica
de la medicina basada en evidencia.
Es importante convertir estas dudas en preguntas clínicas bien formuladas. Para ello, debemos
reconocer cuáles corresponden a preguntas de
acción, reconocer el ámbito al que pertenece cada
pregunta, diferenciar sus distintos componentes,
y tener en cuenta cuál es el diseño de estudio
más confiable para responderla (una revisión
Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
Referencias
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Rev Med Chile 2012; 140: 1067-1072
medicina basada en evidencia
Rev Med Chile 2012; 140: 1073-1077
Análisis crítico de un artículo:
La suspensión de inhibidores de la bomba
de protones induciría síntomas de reflujo
ROBERTO CANDIA B.1,2
Critically appraised article
Departamento de
Gastroenterología,
2
Unidad de Medicina
Basada en Evidencia,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile. Santiago
de Chile.
1
Correspondencia a:
Dr. Roberto Candia
E-mail: [email protected]
gmail.com
Reimer C, Søndergaard B, Hilsted L,Bytzer P.
Proton-Pump Inhibitor Therapy Induces Acid-Related
Symptoms in Healthy Volunteers After Withdrawal of Therapy.
Gastroenterology 2009; 137: 80-7
Background & Aims: Rebound acid hypersecretion (RAHS) has been demonstrated after 8 weeks of treatment with a proton-pump inhibitor (PPI). If RAHS induces
acid-related symptoms, this might lead to PPI dependency and thus have important
implications. Methods: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with
120 healthy volunteers was conducted. Participants were randomized to 12 weeks
of placebo or 8 weeks of esomeprazole 40 mg/d followed by 4 weeks with placebo.
The Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) was filled out weekly. A score
of >2 on 1 of the questions regarding heartburn, acid regurgitation, or dyspepsia
was defined as a clinically relevant acid-related symptom. Results: There were no
significant differences between groups in GSRS scores at baseline. GSRS scores for
acid-related symptoms were significantly higher in the PPI group at week 10 (1.4 ±
1.4 vs 1.2 ± 0.9; P = .023), week 11 (1.4 ± 1.4 vs 1.2 ± 0.9; P = .009), and week 12
(1.3 ± 1.2 vs 1.0 ± 0.3; P = .001). Forty-four percent (26/59) of those randomized to
PPI reported ≥1 relevant, acid-related symptom in weeks 9-12 compared with 15%
(9/59; P < .001) in the placebo group. The proportion reporting dyspepsia, heartburn,
or acid regurgitation in the PPI group was 13 of 59 (22%) at week 10, 13 of 59 (22%)
at week 11, and 12 of 58 (21%) at week 12. Corresponding figures in the placebo
group were 7% at week 10 (P = .034), 5% at week 11 (P = .013), and 2% at week
12 (P = .001). Conclusions: PPI therapy for 8 weeks induces acid-related symptoms
in healthy volunteers after withdrawal. This study indicates unrecognized aspects of
PPI withdrawal and supports the hypothesis that RAHS has clinical implications.
Conclusión de los revisores
La suspensión de una terapia prolongada con
inhibidores de la bomba de protones podría inducir pirosis y sensación de regurgitación en personas
previamente asintomáticas.
Pregunta clínica
¿La suspensión de una terapia crónica con in-
hibidores de bomba de protones induce síntomas
asociados a reflujo gastroesofágico?
Introducción
El uso de inhibidores de la bomba de protones
(IBP) es frecuente y en constante incremento.
Datos epidemiológicos muestran que aproximadamente el 5% de la población recibe o ha recibido
tratamiento a largo plazo con estas drogas1, lo que
1073
medicina basada en evidencia
Análisis crítico de un artículo: Suspensión de IBP induciría síntomas de reflujo - R. Candia
está avalado por su alta eficacia en el bloqueo de
la secreción ácida gástrica y su excelente perfil de
seguridad. Múltiples guías clínicas recomiendan
su uso en diferentes escenarios2,3:
- Manejo empírico de dispepsia no ulcerosa.
- Reflujo gastroesofágico (RGE).
- Enfermedad péptica.
- Profilaxis de enfermedad péptica en usuarios
crónicos de antinflamatorios no esteroidales
(AINEs).
A pesar de lo anterior, se estima que hasta 33%
de los pacientes con uso prolongado no tienen una
clara indicación4. Algunas de las causas pueden
ser deducidas a partir de datos obtenidos en la
atención primaria: el retiro del medicamento es
difícil de lograr en pacientes con uso crónico,
independiente de su indicación, dada la aparición
o reaparición de síntomas dispépticos al intentar
su suspensión5.
Se ha demostrado que el uso de estas drogas
por más de 8 semanas induce una hipersecreción
de gastrina, mediado en parte por un incremento
de la masa de células enterocromafines. La gastrina es el principal estimulador paracrino de
la secreción ácida gástrica. Estudios fisiológicos
muestran la existencia de un feedback negativo
en el control de su secreción: a mayor secreción
ácida menor secreción de gastrina y viceversa.
Este feedback explicaría los altos niveles plasmáticos de gastrina en los usuarios crónicos de IBP
y generaría una hipersecreción ácida de rebote al
suspender el medicamento6-8. Esta hipersecresión
ácida transitoria podría inducir o regenerar los
síntomas y, por tanto, producir la necesidad de
prolongar el uso de IBP.
Características del estudio
Tipo de estudio: Estudio clínico randomizado,
realizado en un hospital universitario danés entre
septiembre de 2007 y marzo de 2008.
Pacientes: Se reclutaron 120 individuos sanos,
mayores de 18 años, sin síntomas asociados a
secreción ácida (pirosis o regurgitación) y sin
uso previo de IBP o bloqueadores del receptor de
histamina tipo 2. Se dividieron en 2 grupos de 60
pacientes.
Grupo Intervención: Esomeprazol 40 mg al día
por 8 semanas seguido por placebo hasta completar 12 semanas.
1074
Grupo Control: Placebo durante 12 semanas.
Outcomes: Outcome primario: Aparición de
síntomas asociados a RGE ácido. Para su evaluación se utilizó una encuesta previamente validada
que cuantifica en una escala de 1 a 7 la presencia
de dispepsia, regurgitación y pirosis (1 = ausencia
de síntomas / 7 = síntomas de máxima intensidad). Esta encuesta fue aplicada a través de un
cuestionario en línea y los participantes debían
contestarla en forma semanal mientras durase el
estudio. Se consideró como “síntoma significativo”
un puntaje > 2.
Outcomes secundarios: Niveles plasmáticos de
gastrina y cromogranina A, como una estimación
indirecta de la secreción ácida gástrica y la masa
de células enterocromafines.
Validez (riesgo de sesgo) del estudio
Ver Tabla 1.
Resultados
Ver Tabla 2.
Comentarios y aplicación práctica
Comentarios acerca de la validez
(riesgo de sesgo)
Se trata de un estudio de buen diseño que cumple con la mayoría de los criterios para minimizar
el riesgo de sesgo. En relación a la “randomización”
Tabla 1.
1. Generación adecuada de la secuencia
Sí
2. Ocultamiento de la secuencia de
asignación
Sí
3. Seguimiento
98,3%
4. Grupos similares respecto a variables
pronósticas
Parcialmente*
5. Intención de tratar
No
6. Fueron ciegos a la intervención
- Pacientes
- Tratantes
- Recolectores de datos
- Adjudicadores de eventos
- Analistas
Sí
Sí
Sí
Sí
No claro
*Se pesquisó diferencia en la cantidad de infectados por H.
pylori (grupo intervención 2% vs 13% grupo control).
Rev Med Chile 2012; 140: 1073-1077
medicina basada en evidencia
Análisis crítico de un artículo: Suspensión de IBP induciría síntomas de reflujo - R. Candia
Tabla 2.
Efectos absolutos
Grupo
Diferencia
Control
Efectos relativos
RR
(IC 95%)
Outcome*
Grupo
Intervención
Puntaje promedio en encuesta
de síntomas de RGE en la
semana 12 (escala de 1 a 7)
1,34 (± 0,62)
1,04 (± 0,14)
En promedio, los pacientes
reducirían sus síntomas en
0,3 puntos (0,14 -0,47)
-
Proporción de pacientes con
síntomas significativos de RGE
en la semana 12
20,7%
(12 de 58 pctes)
1,7%
(1 de 59 pctes)
190 de cada 1.000 pacientes
tendrían síntomas inducidos
por la suspensión de IBP
12,17
(5,84 a 18,5)
RR= Riesgo relativo (RR), IC= Intervalo de confianza. *No se observaron diferencias en los síntomas entre la semana 0 y 8, tanto
en el puntaje promedio de la encuesta como en la proporción de pacientes con síntomas relevantes.
(distribución aleatoria o al azar, en castellano) y
al ocultamiento de la secuencia de asignación,
el diseño es apropiado, ya que la secuencia de
la distribución aleatoria fue generada por un
computador centralizado y la asignación a cada
grupo fue realizada a través de códigos en sobres
sellados. Otro aspecto relevante del estudio está
relacionado con el rol que cumplen los pacientes:
ellos son los que aplican la intervención (autoadministración del medicamento) y a la vez son
los adjudicadores de outcome (ellos responden semanalmente una encuesta on-line). La utilización
de un placebo idéntico, sumado a que los pacientes
no estaban informados en relación al momento
de la suspensión del IBP, garantizan el “ciego” en
personajes importantes para el desarrollo de sesgo.
En relación al análisis de los datos: Sólo se
incluyeron en el análisis 118 de los 120 pacientes
inicialmente reclutados, por lo tanto, los datos de
2 pacientes están “perdidos”. Los pacientes analizados corresponden a los que adhirieron con más
de 90% de la terapia, por lo tanto, estamos frente
a un análisis por protocolo. Si bien este tipo de
análisis no es el ideal cuando existe pérdida de
datos, dado que se altera el balance generado por
la “randomización” (en un escenario con pérdida
importante de datos el análisis más adecuado es el
“por intención de tratar”), en este caso nos parece
que el riesgo de sesgo es bajo, por dos razones:
a. Si consideramos que el objetivo del estudio
es evaluar un efecto adverso, para poder concluir fehacientemente que la aparición de los
síntomas es secundaria al uso previo de IBP
los autores deben estar absolutamente seguros
que los pacientes consumieron la droga en
forma apropiada, por lo tanto, el análisis por
protocolo es el indicado en esta situación.
Rev Med Chile 2012; 140: 1073-1077
b. El riesgo de sesgo está dado por la pérdida de
información, independiente del tipo de análisis. Dado que más de 98% de los pacientes
cumplieron con el protocolo, el riesgo de sesgo
asociado es menor.
Al evaluar el balance entre las variables pronósticas basales destaca la diferencia en la tasa
de infección por Helicobacter pylori (HP), que
es mayor en el grupo control. Existen datos epidemiológicos y fisiopatológicos que muestran
que la gastritis crónica por HP con compromiso
predominantemente corporal podría disminuir
los síntomas asociados a RGE9,10. Esta gastritis
disminuye la masa de células parietales, que son las
responsables de la secreción ácida; por lo tanto, la
mayor tasa de infección en el grupo control podría
protegerlos de los síntomas asociados a RGE ácido
y generar sesgo. Afortunadamente este riesgo no
es categórico, ya que una revisión sistemática no
confirma esta asociación11 y un estudio posterior,
de diseño similar, pero que incluyó sólo pacientes
no infectados por HP, muestra resultados en la
misma dirección que el estudio analizado12.
Comentarios acerca de los resultados
Este estudio muestra que la suspensión de una
terapia crónica con IBP (8 semanas) induce síntomas de RGE ácido en pacientes previamente sanos.
• La proporción de pacientes con síntomas de
RGE clínicamente relevantes una vez suspendido el IBP fue 20,7%, versus 1,7% en el grupo
que utilizó placebo (semana 12). Si evaluamos
la proporción acumulada entre las semanas 8
y 12 de pacientes con síntomas relevantes la
diferencia es 44% vs 15%, respectivamente; es
decir, el riesgo de inducir síntomas de RGE al
1075
medicina basada en evidencia
Análisis crítico de un artículo: Suspensión de IBP induciría síntomas de reflujo - R. Candia
•
•
•
•
suspender IBP versus el no usar terapia prácticamente se triplica.
Este fenómeno puede ser secundario a hipersecreción ácida de rebote. Entre los outcomes
secundarios se incluyó la medición semanal
de gastrina y cromogranina A en plasma, ambas como indicadores indirectos de secreción
gástrica. Ambos mostraron niveles significativamente más altos en el grupo que recibió
IBP y se correlacionaron con la aparición de
síntomas. A pesar que estos datos fisiopatológicos apoyan los hallazgos clínicos, este estudio
no fue diseñado para demostrar este punto.
La diferencia en el puntaje promedio de la
encuesta aplicada alcanza significación estadística; sin embargo, la diferencia en términos
clínicos parece poco relevante: 1,34 vs 1,04 en
una escala de 1 a 7, lo que se contrapone a los
hallazgos en el outcome dicotómico (proporción de pacientes con síntomas significativos).
Este hallazgo es plausible si el puntaje de los
pacientes considerados con o sin síntomas
de RGE ácido fue cercano a 2 (umbral para
considerar un síntoma como significativo).
Otro aspecto a considerar es el riesgo de sobrestimar los resultados en términos absolutos:
La proporción acumulada de pacientes con
síntomas de RGE ácido entre las semanas 8 y 12
en el grupo control es de 15%, la que es llamativamente alta si consideramos que estos eran
voluntarios sanos. Una probable explicación
es que los pacientes pueden sobrestimar síntomas de menor relevancia al estar obligados a
contestar una encuesta semanal y de esa forma
exacerbar los hallazgos. Si bien este hecho es
cierto, la comparación con placebo permite
validar que al menos en términos relativos esta
diferencia es real.
Otro aspecto que apoya la consistencia de los
datos es la publicación posterior de un estudio
similar que muestra resultados en la misma
dirección12.
Comentarios acerca de la aplicabilidad
Los IBP son drogas seguras y ampliamente
utilizadas en nuestro medio. En la actualidad
son las drogas más efectivas para el manejo de
patologías digestivas asociadas a la secreción ácida
(RGE, enfermedad péptica, las más frecuentes). La
evidencia que avala su seguridad es abundante,
incluso en embarazo13,14, por lo que los datos ob1076
tenidos por este estudio son un aporte en relación
al perfil de seguridad de estas drogas.
• El estudio está diseñado en voluntarios sanos,
lo que permite asegurar que la aparición de
síntomas se asocia sólo a la intervención. Si
bien se debe asumir que los datos no son del
todo aplicables a pacientes con RGE, dado que
son poblaciones distintas, si se considera la
fisiopatología del síntoma lo más probable es
que los hallazgos puedan ser generalizados: en
todo paciente los síntomas son secundarios a la
presencia de ácido en el esófago, lo que ocurrirá
con mayor probabilidad en ambas poblaciones
al aumentar la secreción ácida gástrica.
• Los datos proporcionados por este estudio
son de alta relevancia en el medio local: La
sobreutilización de estas drogas es frecuente y
tiene un costo económico asociado tanto para
pacientes como para las instituciones prestadoras de salud. Estos resultados nos sugieren que
no sólo la indicación inadecuada es responsable de su sobreutilización, si no que la droga en
sí, al gatillar síntomas tras su suspensión, obliga
a los pacientes a consumirlas crónicamente.
• Este estudio se suma a evidencia reciente que
muestra otros efectos no deseados de los IBP,
como el riesgo de infecciones gastrointestinales y peritonitis bacteriana espontánea en
cirróticos, alteraciones en la absorción de otras
drogas15,16 y al mayor riesgo de fracturas17,18. Si
bien la evidencia antes mencionada es controvertida, dado que está originada sólo en
estudios observacionales, son aspectos que se
deben tener en consideración antes de asumir
que estas drogas son inocuas.
En suma, el presente artículo corresponde a un
estudio bien diseñado que muestra datos clínicos
y fisiopatológicos que sugieren la generación de
síntomas asociados a secreción ácida tras la suspensión de drogas diseñadas para lo contrario. Si
bien existe riesgo de sobrestimación de los efectos
en términos absolutos, las diferencias en términos
relativos son confiables, por lo que esta información se debe considerar al momento de indicar IBP.
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1077
ética médica
Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084
Neuroética: reflexiones sobre los
principios latentes de la moral en
medicina
Departamento de
Psiquiatría Escuela de
Medicina Universidad de
Valparaíso.
Intereses: no hay
conflictos de intereses por
declaración.
Recibido el 29 de febrero
de 2012, aceptado el 16 de
mayo de 2012.
Correspondencia a:
Dr. Gustavo Figueroa
Departamento de
Psiquiatría
Escuela de Medicina
Universidad de Valparaíso.
E-mail: [email protected]
gmail.com
S
GUSTAVO FIGUEROA
Neuroethics: reflections on the latent principles
of morals in medicine
Ethical dilemmas resulting from neural sciences have promoted the emergence
of a new discipline termed neuroethics. Researchers distinguish between ethics of
neuroscience and neuroscience of ethics. The former deals with ethical problems
arising from new forms of interventions into the brain. The latter investigates the
neural mechanisms that may possibly underlie morality as such. This article presents
a survey of the new empirical facts and directions, and a critical evaluation of the
methodological and ontological problems underlying neuroethics as such. Conceptual
analyses of research issues and the underlying implicit conceptions of human being
are thoroughly investigated based on Heidegger´s thought.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084).
Key words: Ethics; Moral development; Neurobiology.
afire consagró a la neuroética al caracterizarla
como el “examen de lo que es correcto o incorrecto, bueno o malo, acerca del tratamiento,
perfeccionamiento, invasiones o manipulaciones
del cerebro humano”1. La conmoción ética provocada por los avances de las neurociencias justifica
afirmar que la genética y la neuroética están en
el corazón del siglo XXI. La primera examina las
repercusiones morales de nuestra evolución biológica y la segunda de nuestra conciencia moral2.
Estos hallazgos empíricos impresionan estar
palpando algo decisivo: la esencia del hombre.
Habermas tendría razón: abandonemos la “abstención posmetafísica” de las sociedades occidentales
pluralistas que impedía conceptualizar una “vida
buena” válida universalmente, elaboremos una
“ética-de-la-especie-humana” (Gattungsethik)
que resguarde contra las tecnociencias –una ética
sustancialista, no sólo formalista– con una normatividad protectora3. Este proyecto exige denunciar
los hechos consumados, retroactivamente aceptados cómplicemente por el derecho, y resistir ante
presiones y decisiones de supuestas urgencias para
1078
evitar la amenaza de una “pendiente resbaladiza”
(Dammbruch-Argument). Apel sugiere algo parecido aunque su perspectiva es procedimental: “una
macroética posconvencional de responsabilidad
planetaria”4.
La neuroética pretende ocupar un lugar
especial dentro de las biotecnologías. Primero
esboza un marco moral para analizar los efectos
de estas neurociencias. Pero ambiciona dar un
salto determinante de nivel: interpretar los datos
neurocientíficos como expresión de las bases
neuronales de la conducta moral –su origen–, lo
que, de comprobarse, constituiría una revolución
al interior de la bioética5-7. Rasgos fundamentales
de nuestra condición cambiarían radicalmente:
determinismo, culpabilidad, elección, voluntad.
Así Changeaux explica el libre albedrío como
resultado de interacciones electroquímicas en el
cerebro y como programa biológico para la toma
de decisiones modelada por la evolución8. Habría
un doble plano, neuroética de la neurociencia o
ética aplicada y neurociencia de la ética o ética
fundamental. La razón de esta dicotomía está en
ética médica
Neuroética - G. Figueroa
que su “bien interno” específico como práctica,
diría Aristóteles, apunta a los valores inherentes
al hombre: su vertiente moral9-12. Si la ética supuso un giro en filosofía y la bioética un giro en
medicina, la neuroética constituría un giro mayor
porque cuestiona las bases del pensamiento moral
occidental13.
Este trabajo se divide en dos partes. Primera:
resultados empíricos que justifican considerar a
la neuroética como rama de la bioética y/o nueva
forma de fundamentar los fenómenos morales.
Segunda: cuestionamiento de las concepciones
que posibilitan estas investigaciones.
Neuroética de las neurociencias
Como ética aplicada procura confeccionar
normas éticas específicas para regular el diseño,
aplicación y consecuencias de la investigación de
las neurotecnologías. Sus respuestas indican: ¿son
moralmente correctos los estudios y sus efectos? Es
una rama de la bioética como otras (investigación
médica, etc), aunque original: aborda asuntos
sobre la esencia del hombre.
Interrogantes surgidas desde los datos rozan
variadísimos tópicos producto de investigaciones
particulares sin relación entre sí. Los siguientes
trabajos revelan que sus resultados tienen sustento
empírico, precisión metodológica y alcance en sus
conclusiones, y no constituyen construcciones
especulativas.
El córtex cingulado anterior se ha correlacionado con el engaño intencional, el córtex prefrontal
dorsolateral con la supresión activa de recuerdos
y la onda p300 con la detección de recuerdos de
actos cometidos durante un homicidio14,15. Estas
técnicas ayudan en la resolución de crímenes,
como ya se hace en cortes americanas, así como
en suprimir recuerdos patógenos en individuos
con estrés postraumáticos, ¿es legítimo escudriñar
otras mentes y borrar lo que es intolerable?16.
La fMRI de adolescentes indica anormalidades
estructurales y funcionales consideradas un riesgo
para desarrollar esquizofrenia, promoviendo el uso
de psicofármacos preventivos que, a su vez, provocan síntomas colaterales17. Moralmente ¿qué grado
de probabilidad y qué cantidad de malestares las
hacen permisibles?
El implante de electrodos profundos restaura
el movimiento en parkinsonianos y aminora las
Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084
obsesiones, compulsiones, dolores y depresión
crónicos, pero se acompaña de modificaciones de
la personalidad ¿qué cuantía es lícita?18.
Estructuras corticales mediales de las zonas
prefrontal y parietal están interrelacionadas con
cogniciones de sí-mismo, auto-conciencia corporal, capacidad de autorreflexión19,20. ¿Es justo
manipular electroquímicamente el sí-mismo (self)
y trastocar la propia experiencia?
El consentimiento informado precisa de funciones cognitivas y afectivas que nacen de la activación del cortex prefrontal y regiones mediales
corticales y subcorticales, interacción alterada en
la depresión y esquizofrenia21,22. Estos hallazgos
¿disminuyen la validez del consentimiento?
Imágenes del cortex prefrontal medio y del
estriatum ventral aparecen necesarias para emitir
juicios morales así como mentalizar: extraer inferencias de los estados mentales ajenos y propios
(auto-conciencia), emociones, aprendizaje de
contingencias de recompensa. Estas experiencias
confirman que las emociones y empatía son determinantes para emitir juicios morales23. Individuos
con déficits en estas regiones ¿tienen menor juicio
moral y se les debe condonar sus actuaciones
ilícitas?24.
Las características de la neuroética de las neurociencias muestran: 1] Nace de la investigación
que no se adscribe a ninguna filosofía moral tradicional (kantismo, pragmatismo, utilitarismo);
2] elabora sus valores y normas mientras se enfrenta con dilemas que emergen durante su quehacer
concreto; 3] sus respuestas son consecuencia de las
presiones y exigencias de la realidad que no tolera
postergaciones ni evasiones; 4] es ética vivida y no
ética reflexiva o de principios deductivos; 5] es pluralista consecuencia de la sociedad posmoderna
donde ha nacido, no se construye desde una sola
ética y por ello no exige proyectos personales de
vida plena; 6] es multidisciplinaria porque involucra a actores provenientes de diferentes áreas del
conocimiento y sociedad.
Neurociencia de la ética
La neuroética fundamental significa trascender de nivel, ir a las fuentes de la moralidad y
sustentarla en el conocimiento científico de los
mecanismos cerebrales. Por una parte, representa
la culminación de la neuroética aplicada, destinada
1079
ética médica
Neuroética - G. Figueroa
a resolver empíricamente el origen –ontogenético
como filogenético– de la conciencia moral y, por
otra, inicia la construcción de una ética universal.
Estas tareas encarnan la Aufhebung de Hegel: la
neuroética “absorve”, “conserva” y “supera” la tradición moral y aporta tres perspectivas25.
1. Los experimentos de Liber y confirmados
por Haggar y Eimer, están demostrando que la
voluntad libre para ejecutar actos es ilusoria26,27.
Los potenciales cerebrales preparatorios de la
corteza motora secundaria preceden a las decisiones conscientes para desarrollar el movimiento espontáneo en 350 milisegundos; procesos
neuronales extraconscientes causan realmente
los actos aparentemente volitivos, que sólo restrospectivamente son inexactamente catalogados
como propios. Igualmente ilusoria es la autoría al
ejecutar tareas irreflexivas como mover un cursor28. Otros investigadores también comprueban
como retrospectiva la supuesta voluntad, elección
y decisión de nuestras acciones cotidianas, porque
las causas efectivas radican en procesos neuronales
infrapersonales previos29.
Greene demostró que cuando un sujeto se
encuentra ante un dilema moral éste se resuelve
no mediante mejores razones sino cómo está construido el cerebro. No solamente los juicios aducidos son posteriores a procesos neuroquímicos sino
la activación cerebral nace de zonas emocionales
e intuitivas, no racionales30. Hechos semejantes
refutarían la regla de Kant: lo que deberíamos
hacer está determinado por lo que haríamos “si la
razón determinase completamente la voluntad”31.
2. Experimentos con dilemas morales sugieren
algo trascendente: la moralidad es producto de la
evolución. A] Si se ve un hombre sangrante tendido y llevarlo al hospital significa manchar el tapiz
del propio vehículo que costará 200 dólares, la
mayoría de encuestados consideraron moralmente
incorrecto preferir el tapiz; B] Si una carta de una
organización reputada internacionalmente solicita
una donación de 200 dólares para salvar la vida de
un niño desnutrido de África, un porcentaje significativo no consideró inmoral no entregar dinero;
C]. Una persona viaja en un tren cuyo conductor
ha perdido el conocimiento y se encuentra ante
la disyuntiva: si deja que continue atropellará a
cinco excurionistas que caminan distraídamente
por la vía y si opera una palanca desviará su curso
pero arrollará a un operario que está trabajando;
el 90% se pronunció en salvar a los excursionistas;
1080
D] Un individuo se halla en la vía de un tren que
viene descontrolado y en ésta deambulan cinco
personas que no podrán salir a tiempo salvo que
empuje a un obeso que se encuentra a su lado y
éste obture la vía, lo que acarreará su muerte; sólo
el 10% encontró lícito empujar al obeso aunque
murieran los otros cinco32-34.
Escaneando la actividad cerebral mientras resuelven dilemas se ve que emplean bastante tiempo
cuando creen lícito perjudicar directamente a una
persona aunque sea para salvar a otras y, contrariamente, lo hacen con rapidez si concluyen que no
se debe hacer. Ante dilemas personales invierten
7 segundos –dañar a alguien– y 4 en los impersonales, porque se activa desde el lóbulo frontal
hasta el sistema límbico asociados a la emoción y
cognición social. Hipótesis probable: los resultados
expresan códigos de funcionamiento del cerebro
primitivo, adquiridos durante la evolución. En la
prehistoria los cazadores-recolectores vivían en
pequeños grupos de raza y costumbre homogéneos que jamás sobrepasaban los 130 sujetos. La
homogeneidad y cohesión tenían una importancia
vital para la supervivencia: cuando hay cercanía
física se reactivan códigos éticos emocionales de
supervivencia, mientras que, sin esa intimidad,
operan otros programas más racionales, distintos
de la supervivencia. Los necesitados cercanos nos
afectan emocionalmente más que los desconocidos porque los códigos primarios son los juicios
morales rápidos con respuesta social inmediata.
Estas redes neuronales fueron seleccionadas por
resultar beneficiosas: ayudar a íntimos de modo
inmediato y agredir y atacar extraños tienen una
función adaptativa.
3. La neuroética da el paso crucial: el cerebro
toma decisiones obedeciendo una moral universal
inscrita en sus neuronas desde el pleistoceno. La
activación de ciertas zonas evoca decisiones éticas
porque evolutivamente se seleccionaron afectos
ante la necesidad de ayudar a los cercanos.Así,
la capacidad de distinguir el bien y el mal es una
función adaptativa, ayudarse a sí y los inmediatos
permiten subsistir y perpetuarse. Hauser acude a
Chomsky y propone una gramática universal que
genera una facultad moral equipada con reglas y
principios abstractos que puede utilizarse según el
contexto, facultad que genera y guia la adquisición
de reglas morales. ¿Que sucede con la “paradoja
del altruismo” –invertir biológicamente recursos
propios para favorecer la adaptación de otro?
Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084
ética médica
Neuroética - G. Figueroa
Hamilton recurrió a la genética35. Lo que se trata
de proteger no es el grupo sino sus genes, porque
la eficacia biológica debe medirse por la presencia
efectiva de un alelo en el depósito de genes que
reúne a todos los de una población, dispersos por
las células de los individuos que la componen.
Esta ética universal producto de la evolución es
inversa a la Regla de Oro kantiana: “obra de tal
modo que asegures tu supervivencia no dañando a
los cercanos, porque tu suerte está ligada a la suya,
y rechaza a los diferentes” y “obra con los demás
según la medida en que compartan tus genes”13.
Cuestionamientos metodológicos
Los hallazgos de la neuroética recuerdan a Carnap: “la ciencia no tiene fronteras ni en el tiempo
ni en el espacio lógico. Hay un progreso constante
del saber científico, un impulso permanente y
progresivo hacia una mayor cientificidad”36. Dos
ámbitos de cuestionamientos surgen ante este
programa: metodología y fundamentos.
El ámbito metodológico es impreciso: 1] El
salto entre señales electromagnéticas y experiencias subjetivas es altamente hipotético, una ilusión
de estar ante una “lectura-de-la-mente”; 2] los
estudios imagenológicos se basan en covarianzas probabilísticas y no en conexiones causales;
3] posibilidad de “la falacia localizatoria”, aislar
al sujeto de sus interconexiones con el ambiente;
4] peligro de “la falacia mereológica”, tomar parte
del individuo por su totalidad; 5] medir estados
momentáneos que se trasponen a atributos cambiantes en el tiempo; 6] la interpretación depende
de factores culturales y sociales, que no se consideran ni explicitan; 7] diseños experimentales muy
alejados de la realidad, artificiales, simplificados
y con escaso número de variables; y 8] empleo de
términos provenientes de otros saberes o marcos
históricos sin precisar ni los contextos específicos
ni sus características fenomenológicas (intuiciones, sentimientos, empatía, juicio).
Neuroética y sus fundamentos
La neuroética es o una respuesta alternativa
a preguntas siempre permanentes o una nueva
manera de interrogar en lo concerniente a las
cuestiones morales. Como respuesta no es inno-
Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084
vadora ya que desde Grecia se han buscado las
bases naturales de la ética, pero es original cómo
interroga: exclusivamente a los datos entregados
por la ciencia empírica.
Primero: significa dar por evidente que la
ciencia es el método privilegiado para conocer la
realidad moral porque ésta es una expresión del
cerebro, ámbito propio del conocimiento positivo
sobre el filosófico, espiritual o religioso.
Segundo: la neuroética no se pregunta por la
esencia de “lo moral”, “valor” o “norma”: los da
por supuestos. Arranca no diferenciando entre
génesis real y fundamento último de la ética: el
origen fáctico no es el principio radical, la causa no
es justificación primaria, la historia comprobada
no es condición de posibilidad. Al no interrogarse
por el fundamento primario llega atrasada, se
encuentra ya-siempre (immer-schon) instalada en
una comprensión vulgar o ingenua y no sabe qué
posibilita hablar de lo ético37.
Surgen dos interrogantes ¿Por qué privilegia a
la ciencia sobre otras aproximaciones para conocer
la realidad moral? ¿Qué entiende por moral?
La neuroética en tanto ciencia positiva es
ciencia moderna y, según Heidegger, consiste en
investigación (Forschung)38. Desde Newton se
invierte el procedimiento. Los científicos griegos
averiguaban el ser de “las cosas” –lo moral–, ahora
cuenta dónde, cuándo y cómo se presentan “los
fenómenos” morales; antes interesaba su esencia,
ahora sustituirlos por algo más preciso, la precisión
objetiva –ondas cerebrales. La ruptura estriba en
cómo procede el neuroeticista a diferencia del
“naturalista” Hipócrates: acota por anticipado “un”
campo circunscrito y exacto de conocimiento desde un proyecto-previo (Vorentwurf). Este esquemaanticipatorio (la actividad cerebral es mensurable)
pre-determina el comprender, halla como objeto
solamente lo que “su” tipo de representación ha
admitido con anterioridad. En lugar de acatar y
respetar los hechos morales tal como se muestran,
es el investigador quien elabora el patrón que establece lo que es realmente moral. La neuroética
se hace científica cuando recurre a cierto tipo de
pensar, el calculador o representativo (Verrechnen),
pensar que asume una actitud determinante –objetivadora, operacional, dominadora, instrumental,
clasificatoria–, que instala el control y poder en el
investigador y su quehacer por sobre lo investigado. Entonces ¿cuál es “la realidad” (Wirklichkeit)
de la moralidad? La que emana del actuar eficaz
1081
ética médica
Neuroética - G. Figueroa
(wirken) de este “proceder ejecutivo-asegurador”.
Sólo es dato moral lo que hace acto de presencia,
lo hecho-presente (An-wesen) en cuanto resultado
(Er-gebnis), consecuencia, efecto (Er-folg) o creación del intervenir (leisten) del investigador para
convertirlo en seguro. Si lo ético es producto (das
Herausgestellte) del im-poner del investigador, su
saber científico será forzoso (zwingend) porque
ob-liga a abandonar “la-cosa-ética” y quedarse con
“lo escogido”, los procesos químico-físicos. Heidegger previene del doble peligro inherente a esta
investigación: la ilusión de que “la ciencia alcanza
lo real en su realidad con primacía sobre todos los
otros modos de experiencia” y “la apariencia de
que las cosas pueden ser igualmente cosas pese a
la investigación científica de la realidad”; atenerse
a ella exclusivamente puede desfigurala, aún aniquilarla (Vernichtung)39.
La neuroética propone la hipótesis que la moral
es una adaptación que obedece a la ley universal
de la selección natural para hacer de nosotros seres
sociales, pero pasa por alto que, en cuanto “ley”
(Gesetz), es un ob-jeto-puesto (ge-setzt) por un
sub-jeto investigador. Esta teoría trabaja con dos
pre-supuestos. Primero: la escisión sujeto-objeto,
obra del neurocientífico; lo investigado es una
re-presentación (Vor-stellung) del investigador,
en que simultáneamente son dados sujeto y objeto, sujeto como representante y objeto como
representado. Segundo: ni la objetivación de la ley
natural ni la subjetivización del científico son lo
que se muestra, sino lo puesto-delante (Gegenstand), en-frente, lo ob-jetivo (lo lanzado) para
dominarlo y someterlo, o sea, intervenir para
unificar el conocimiento y conseguir un mundo
coincidente con el pro-yecto del neuroeticista40.
Sin entrar en los complejísimos datos sobre si
el egoísmo, altruismo o reciprocar son los afectos
que nos conviertieron en sujetos morales y con
ello sociales13, Heidegger da un paso atrás y se
pregunta por sus condiciones de posibilidad. El
hombre es ser-en-el-mundo, es decir, está siempreabierto (Erschliessung) y el estado-de-ánimo (Gestimmtsein) es “una” de las maneras como abre su
mundo, junto a otras: el comprender y el lenguaje
(Rede). Al actuar moralmente los tres momentos
des-cubren conjuntamente, abren comprensivoafectivo-lingüísticamente los comportamientos de
sí-mismo y los otros. La conciencia-moral abre al
sujeto, “da algo a entender”, es una llamada (Ruf)
para señalar o encararlo con su propio ser37. Con1082
siderarnos seres morales porque respondimos en
la prehistoria con sentimientos altruistas, egoistas
o reciprocantes es olvidar que “somos” seres morales y no simplemente “tenemos” sentimientos
morales. Esto significa: a] libres para autoelegirnos
(Selbstwahl); b] no-libres radicalmente porque
nunca fuimos nuestro propio fundamento, menos dueños incondicionados del propio ser; .y c]
esta deficiencia esencial o no-ser primordial que
caracteriza nuestra condición nos hace estar-endeuda o, mejor, ser-deudor. Es la sustancia ética
inmanente a nuestra existencia40.
On-the-road
1] La neuroética es un proyecto diseñado para
ser sometido a pruebas empíricas y que ha
aportado datos duros utilizando hallazgos
provenientes de diferentes ámbitos científicos.
2] La fecundidad de su perspectiva está generando una renovación sustancial de la bioética al
elaborar un cuerpo de doctrina en permanente
expansión.
3] Proveniente de las neurociencias, es heredadera
de sus avances así como de sus concepciones
ontológicamente insuficientes del hombre:
“cerebro-que-piensa”, “self-neuronal”, “mentecomputacional”, “cerebro-ético”, expresiones
fundamentadas en una dimensión circunscrita, la dimensión de la animalidad, biología
y finalmente naturaleza física –la ontología
materialista biologicista.
4] Se divide en ética de las neurociencias y neurociencia de la ética y, aunque entrelazadas, la
primera es ética aplicada y la segunda busca
constituirse en ética fundamental. Ambas
merecen reparos sustantivos a pesar de sus
méritos.
5] Como neuroética aplicada los cuestionamientos son especialemnte metodológicos.
La ciencia empírica requiere cumplir ciertos
estándares insoslayables que ella no satisface,
aunque promete perfeccionarlos: tecnologías
estandarizadas, selección de muestras, operacionalización, validez, confiabilidad, etc.
6] Los reparos a la neuroética fundamental son
más profundos. Los presupuestos ontológicos
exigen otro modo de pensamiento distinto del
calculante –el meditativo–, que trasciende la
génesis fáctica hacia sus condiciones de posibi-
Rev Med Chile 2012; 140: 1078-1084
ética médica
Neuroética - G. Figueroa
lidad, lo moral como dado hacia lo moral como
modo de ser, lo objetivo hacia lo que aparece,
los sentimientos morales hacia la sustancia
ética inmanente a nuestra existencia.
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Carta al Editor
Rev Med Chile 2012; 140: 1085-1086
Definición de la Medicina Interna y
el internista
Definition of Internal Medicine and
the internist
Sr. Editor:
Recientemente Letelier y coautores1 nos ofrecieron, en un interesante artículo, una nueva
definición de la medicina interna: “Especialidad
clínica dedicada a la atención integral del adulto,
desde la adolescencia hasta la senectud, con énfasis
en el diagnóstico y tratamiento no quirúrgico de
sus patologías y en la prevención primaria y secundaria de éstas, tanto en ambiente hospitalario
como ambulatorio”.
La primera reflexión que surge frente a esta definición es ¿qué se considera por atención integral
del adulto? Cuando se habla de acciones integrales,
se está dando a entender que hay partes de un todo
que requieren ser articuladas. Para los autores la
atención integral sería la capacidad del internista
de tener en cuenta y manejar en un momento las
múltiples patologías (partes) que puede presentar
un paciente (todo). Sin embargo, el Ministerio
de Salud2 nos da otra visión de este concepto:
al describir el modelo para la atención primaria
habla de atención integral con enfoque familiar
y comunitario. En este caso el todo es el “modelo
de atención sanitario a nivel primario” y las partes
son los distintos tipos de acciones a desarrollar
desde las promocionales y preventivas hasta las
curativas y rehabilitadoras, para proveer salud al
individuo y la comunidad. Es decir, lo de integral
puede tener distintas lecturas y por lo tanto, se
presta a confusiones entre ámbitos muy cercanos
de la acción médica sanitaria.
El segundo elemento que confunde en la definición es el cambio de foco del sujeto de la medicina
interna. Se pasa desde el foco tradicional que es la
persona adulta, a secas, a un foco más amplio y
difuminado como son las personas, desde la adolescencia hasta la senectud. Me parece más claro
el lema “Doctors for Adults”, que usa el American
College of Physicians3. El objeto es aquella persona
que ha completado su desarrollo y puede emprender su proyecto de vida autónomamente. Al
incluir a los niños a partir de los 10 años hasta los
jóvenes de 19 años, según lo que la OMS usa para
definir adolescencia4, un internista muchas veces se
sentirá incómodo. No se sentirá competente para
hacerse cargo del cuidado de niños o adolescentes
en pleno proceso de desarrollo. Se requiere de otro
enfoque para entenderlos, así como conocimientos
y habilidades específicas que permitan trabajar con
ellos, sus padres y su familia. Es entendible que por
razones pragmáticas y programáticas se admitan
adolescentes mayores en los Servicios de Medicina
Interna, pero eso no es razón para incorporarlos
en la definición de la misma.
Por último, incluir en la definición de la medicina interna la prevención primaria le agrega otro
elemento de confusión. El concepto de prevención
primaria no es tan claro como parece. Para algunos
la prevención primaria es la prevención primordial; es decir, un concepto cercano a la promoción
de la salud, con una mirada poblacional para
incrementar la salud de la comunidad a través de
distintas herramientas que van del desarrollo de
políticas públicas saludables hasta la educación
en salud (ejemplo es la ley que prohibe fumar en
ciertos espacios públicos). Este enfoque ciertamente está muy distante de la medicina interna;
sin embargo, para otros el concepto de prevención
primaria se centra más bien en la detección precoz
de enfermedades o de los factores de riesgo de
enfermar y la forma de evitar o reducir la exposición del individuo a dichos factores (ejemplo
es persuadir a un fumador que deje de fumar)5.
Esta mirada es un campo de acción neto para el
internista; pero también para el ginecólogo, los
pediatras y otros especialistas. Dada esta falta de
especificidad y de la amplitud del concepto, más
vale excluirlo de la definición, lo cual no significa
necesariamente limitar la acción del internista ni
le quita la responsabilidad de recomendar las medidas preventivas apropiadas para sus pacientes.
En síntesis, la definición propuesta debería ser
mejorada, acorde a lo que plantea el Diccionario
de la RAE sobre la palabra “definición”6: “Una
proposición que expone con claridad y exactitud
los caracteres genéricos y diferenciales de algo
material o inmaterial”. Esta falta de claridad y
exactitud de la definición de la medicina interna,
no ayuda y más bien impide que los médicos
jóvenes se formen un buen concepto de ella y les
dificulta percibir cabalmente la plenitud y belleza
de esta especialidad.
Joaquín Montero
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile. Santiago de Chile.
1085
Carta al Editor
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es (consultado 9 de enero de 2012).
Definición de la Medicina Interna y
el internista (Réplica)
Definition of Internal Medicine and
the internist (Reply)
Sr. Editor:
Agradecemos los comentarios del Dr. J. Montero a nuestro artículo sobre la Medicina Interna
(MI)1 ya que contribuye a la necesaria discusión
y análisis de definiciones de especialidades. No
obstante, nos permitimos discrepar con algunos
de sus comentarios.
Como menciona el Dr. Montero, la RAE define “definición” como caracterizar tanto aspectos
genéricos como diferenciales de una materia. En
este sentido no compartimos su opinión respecto
a excluir la prevención primaria de nuestra definición de MI dado que la prevención es un aspecto
fundamental del quehacer de todo internista, que
si bien es compartida por muchas especialidades,
no la excluye de la definición de éste, porque ésta
omisión dejaría incompleta la definición en sus
1086
aspectos genéricos. Asimismo, nuestro concepto
de integral, explicado en el texto del articulo en
el sentido que bien señala el Dr. Montero en su
carta, deliberadamente no incluye el enfoque familiar y comunitario por considerarlo propio de
otra especialidad. Aún así el concepto de integral
sigue siendo parte de la definición del internista en
cuanto a un aspecto genérico respecto de algunas
especialidades, pero también diferencial respecto
de otras. En relación a su objeción sobre la incorporación de los adolescentes en nuestra definición,
es cierto que los adolescentes pueden tener problemáticas específicas que son resueltas de mejor
forma por otros especialistas. Sin embargo, en el
sistema público de salud, en Chile, se hospitalizan
jóvenes a partir de los 15 años de edad en Servicios
de Medicina. Esta realidad obliga al internista a
hacerse cargo de las patologías no quirúrgicas de
este grupo etario, que según la propia definición
del Dr. Montero corresponde a adolescentes.
Las diferentes especialidades difieren en
muchas características unas de otras, pero inevitablemente comparten otros aspectos; estas
características compartidas no deben excluirse de
una definición, si es que pertenecen a la esencia
de aquello a definir, sean estas características genéricas o diferenciales.
En suma, nuestra definición intenta hacerse
cargo de la realidad actual de la Medicina Interna
en Chile, lo que inevitablemente puede sobreponerse con otras especialidades.
Luz María Letelier, Sylvia Echávarri,
Rodolfo Armas Merino,
Raimundo Gazitúa, Andrés Valdivieso
Grupo de Trabajo ad hoc de la
Sociedad Médica de Santiago-Sociedad
Chilena de Medicina Interna (2007-2009).
Referencias
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Letelier LM, Valdivieso A, Gazitúa R, Echávarri S, Armas
Merino R. Definición actual de la Medicina Interna y el
internista. Rev Med Chile 2011; 139: 1081-8.
Rev Med Chile 2012; 140: 1085-1086
Carta al Editor
Rev Med Chile 2012; 140: 1087-1088
Adrenalitis tuberculosa
Tuberculous adrenalitis
Sr. Editor
La adrenalitis tuberculosa es el resultado de
la diseminación hematógena de una tuberculosis
(TBC) activa, detectándose en 6% de éstas. La insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison
es poco común y su causa más frecuente es autoinmune (70-90%)1. El origen tuberculoso es menos
frecuente. El diagnóstico en ocasiones es difícil,
pero si el tratamiento se instaura precozmente
resulta muy efectivo. Presentamos el caso de un
paciente con hiponatremia debida a enfermedad
de Addison, secundaria a una tuberculosis pleural.
El inicio del tratamiento específico consiguió una
rápida mejoría y resolución de la hiponatremia.
Un varón de 84 años, exfumador desde hacía 7
años, con antecedentes de paquipleuritis derecha
e hiperuricemia, independiente para actividades
de la vida diaria, ingresó en el hospital con astenia, anorexia, náuseas y dolor abdominal. En la
exploración clínica destacaron tensión arterial
de 100/60 mmHg, temperatura de 37,4ºC, hipoventilación en campo medio y base del pulmón
izquierdo e hiperpigmentación cutánea difusa.
La analítica presentaba hemoglobina de 10,2 g/
dl (rango normal 13-17,4) y leucocitos de 2,4
mil/mm3 (4-11), sodio plasmático de 122 mEq/L
(132-145) y potasio de 5,42 mEq/L (3,1-5,1). La
radiografía y la TAC toráxicas mostraron derrame
pleural izquierdo y calcificación pleural derecha
(Figura 1). El cortisol plasmático a las 8 h AM
fue de 4,65 pg/dL (5-25) y la ACTH de 743 pg/
ml (0-46). Osmolaridad urinaria: 262 mOsm/K.
La TAC abdominal mostró aumento de tamaño
irregular de ambas glándulas suprarrenales (Figura 1). La prueba de Mantoux fue positiva. Se
practicó toracocentesis evacuadora, obteniendo
líquido de aspecto amarillo y turbio, con pH: 7,86,
leucocitos: 1.080 (linfocitos: 96%), glucosa: 105
mg/dl, proteínas: 3,8 g/dl, LDH: 549 UI/L, ADA:
154,8 U/l (40-60), baciloscopia y cultivo negativos.
Se diagnosticó una enfermedad de Addison con
probable origen tuberculoso, por diseminación
hematógena de un foco pleural activo y se inició
tratamiento sustitutivo y tuberculostático con
rifampicina, isoniacina y pirazinamida; posteriormente se recibió informe del cultivo de la biopsia
pleural, positivo para Mycobacterium tuberculosis
resistente a isoniacida por mutación del gen katGpor lo que se reinició tratamiento con rifampicina, levofloxacino y etambutol, manteniéndose
durante 12 meses (suspendiendo el levofloxacino
al 2º mes). La evolución de las cifras de sodio fue
paralela al inicio del tratamiento específico. La
mejoría clínica y analítica fue evidente, dándose
alta hospitalaria a domicilio con controles posteriores donde se mantenía su buen estado general
y evolución favorable.
Se estima que entre 19 y 43% de la población
mundial está infectada por TBC2. . La Organización
Mundial de la Salud (OMS) advirtió un incremento mundial de la TBC3 atribuyéndolo al aumento
de la migración internacional, fallos en los sistemas
sanitarios, poca eficacia de la vacuna, la pobreza
de ciertos países de África, Asia y América Latina,
la baja sensibilidad de los métodos diagnósticos
y, sobre todo, la pandemia VIH/SIDA4,5. Se estima
que el 4% de los casos corresponden a Mycobacterium tuberculosis resistentes a más de una droga
antituberculosa, lo que dificulta su tratamiento y
curación, además de elevar el coste6.
Cuando en 1855 Thomas Addison describió la
insuficiencia suprarrenal, la causa más frecuente
era la TBC, hoy sólo representa 7-20% de los
casos. Por otra parte, la adrenalitis tuberculosa
únicamente se desarrolla en 0,3% a 5% de los
pacientes con TBC7.
Figura 1. a) TAC torácico: derrame pleural
izquierdo y calcificación
pleural derecha; b) TAC
abdominal: hipertrofia
glándulas suprarrenales
(flechas).
1087
Carta al Editor
La glándula adrenal es el órgano endocrino que
más frecuentemente se afecta debido a un foco
primario de TBC, como el pulmón, el riñón o el
intestino. No se conoce claramente el tropismo
del bacilo por las glándulas suprarrenales. Suele
permanecer clínicamente latente durante décadas
y en el momento del diagnóstico, cuando aparecen
sus manifestaciones clínicas, la destrucción de las
mismas puede llegar hasta 90%.
Nerup propuso en 1974 los criterios para
establecer el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal de origen tuberculoso: calcificaciones
radiológicas adrenales y evidencia de diseminación
hematógena8. Sin embargo, su baja sensibilidad
etiquetaba a la mayoría de las formas tuberculosas
como idiopáticas o autoinmunes y por ello son
poco utilizados actualmente. La técnica de imagen
de elección es la TAC, donde aparecen glándulas
aumentadas al inicio, atróficas y calcificadas tras
años de evolución. El diagnóstico etiológico de certeza lo confirma la biopsia, aunque puede evitarse
en caso de demostrar una infección tuberculosa
activa en otra localización9,10.
Cuando hay atrofia no hay consenso sobre la
necesidad de comenzar tratamiento tuberculostático. Pero si están aumentadas bilateralmente, la
pauta es similar a la TBC pulmonar11. La recuperación glandular depende de la cantidad de tejido
funcionante que en este caso fue precoz, a pesar de
la resistencia a isoniacida por la mutación del gen
katG, asociada en 60-90% de los casos de resistencias12. El pronóstico es favorable y la supervivencia
dependerá del proceso causal.
Debido al incremento de la prevalencia de la
TBC en el actual contexto de crisis económica y
social global13, debemos tener presente el probable
origen tuberculoso en pacientes con insuficiencia
suprarrenal. Su diagnóstico y tratamiento precoz
son determinantes para preservar la función
glandular.
José Luis Cabrerizo-García1,
Begoña Zalba-Etayo2, Ruth Domene-Moros3
1
Servicio de Medicina Interna, 2Unidad de
Cuidados Intensivos, 3Servicio de Radiología
Hospital Universitario “Lozano Blesa”.
Zaragoza, España.
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Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Clínico Universitario
Lozano Blesa. C/ S. Juan Bosco 15. 50009 Zaragoza, España.
E-mail: [email protected]
Rev Med Chile 2012; 140: 1087-1088
Carta al Editor
Rev Med Chile 2012; 140: 1089-1091
Similitudes y diferencias entre las muertes
por malaria y por abortos
Similarities and differences between deaths
due to abortion and malaria
Sr. Editor:
Centros de investigación de alto prestigio publican cifras mundiales sobre muchos temas. Me
voy a referir a dos temas en particular, que no están
ligados directamente pero logran acercar problemáticas comunes de África y de Latinoamérica: la
malaria y los abortos clandestinos. Tras las cifras
me atrevo a reflexionar desde una visión humana,
no sé si cristiana, pero también biológica, sobre
ambos problemas.
Las cifras: En el mundo la malaria causa la
muerte de un niño menor de cinco años cada 30
segundos. Es decir, algo más de un millón de decesos al año1-3. Los abortos clandestinos efectuados
en America Latina y África causan la muerte de
un poco más de siete vidas en gestación, también
cada 30 segundos. Es decir, casi 8 millones al año4-7.
Para combatir la malaria se han estudiado los
insectos, los protozoos, las poblaciones humanas
y sus hábitos. Las medidas tomadas no han estado
exentas de errores, incluso por la misma Organización Mundial de la Salud (OMS), como comenta
el Dr. Jeacques Verdrager en su libro L’OMS et le
Paludisme, memoires d’un médicin specialiste de
la Malaria3. Hay medidas que provocaron el comienzo de la resistencia del protozoo a la quinina,
tras su introducción masiva en la sal de cocina.
Este error no fue reconocido a tiempo y causó un
rebrote de la malaria hasta el estado actual, que es
calificado de catastrófico1.
Por otra parte, el aborto clandestino constituye
una situación de riesgo para las mujeres que se
someten a prácticas no ejecutadas ni menos controladas por organismos calificados. La solución
planteada por muchos investigadores a este problema defiende la implementación de los abortos
legalizados5-7. Con ello se evitaría, también en
Chile, según la Dra. Agnés Guillaume, autora de
varios estudios, la mencionada situación de riesgo
a que se someten en el mundo casi 8 millones de
mujeres que interrumpen clandestinamente sus
embarazos. Pero esta aseveración no menciona
que tal medida no evitaría la muerte de la misma
cantidad de vidas en gestación, que supera en más
de siete veces la mortalidad infantil por malaria.
Aquí reside la base de mi crítica.
Los estudios para atacar la malaria abarcan
desde los genes del Plasmodium falciparum, P.
vivax, P. malariae, hasta los genes de las más de
60 especies de insectos del género Anopheles, vectores de la enfermedad. Además de la diversidad
de poblaciones humanas que tienen tolerancias
diferentes a distintas fuentes de la enfermedad. En
cambio, el abordaje del aborto me parece, por decir
lo menos, una visión sin altura de miras y lejos de
todo respeto por la vida humana. La protección
de las madres, matando los bebés en forma “legal”,
no tiene ningún respeto por el ser humano integral. Las agrupaciones así llamadas “feministas”,
al aceptar o promover la legalización del aborto,
están reafirmando aun más la impunidad a la que
quedan sometidos los responsables masculinos de
cada embarazo no deseado. Es sorprendente cómo
la mirada ante este fenómeno social queda restringida a una solución tan simplista como brutal: la
higiene de un asesinato que protege a uno de los
cómplices y deja en absoluta libertad al responsable de la otra mitad del delito. Nadie puede cortar
una vida humana argumentando ninguna razón.
Propongo atacar el problema desde otros
ángulos. La sociedad es co-responsable de dar a
conocer las implicancias del comienzo del ejercicio
de la sexualidad. No terminarán los abortos si sólo
pretendemos eliminar a los bebés, el más débil de
la cadena de responsables (si a éstos se les puede
llamar responsables). La malaria se ataca desde
múltiples perspectivas, ¿por qué no el aborto? Es
como si optáramos por matar a cada portador
de malaria: así eliminamos la fuente que provee
protozoos para los insectos vectores y nunca más
habría malaria. Pero, tal medida nos parecería
una carnicería injustificable. ¿Por qué entonces la
justificamos para este otro mal, que puede evitarse
de otras maneras, mucho más imperativas y que
permitirían mejorar no sólo los riesgos de las
mujeres sino el comportamiento de una sociedad
que parece reaccionar como “zombies” ante las
propuestas de los/las intelectuales?
Esos millones de niños que no nacen tal vez
podrían haber aportado más a la sociedad si ésta se
preocupase, por ejemplo, de buscar para cada uno
de ellos una familia que los acoja. Ello es un desafío
mayor, pero más rentable para la humanidad y
más acorde con nuestras potenciales capacidades
intelectuales y espirituales, que el genocidio que
queremos justificar con leyes inhumanas. Uno de
1089
Carta al Editor
Figura 1. La foto muestra hermosos
nenúfares en un estanque de Mansala en
las cercanías de Katibougou, Mali, África
Oeste. En este estanque, que podría estar
infestado de larvas de Anopheles, hay un
niño al fondo (en el círculo) que busca
los frutos comestibles de estas plantas.
Estos pueblos saben, por tradición, que
esos frutos tienen un remedio posible
para la malaria. Tal vez sea ésta una
clave para aumentar la investigación en
este tema. Claves así, más diversas y de
lo profundo de nuestro ser humano,
necesitamos también para evitar la
muerte de niños (y de sus madres) antes
de nacer. Foto tomada en compañía
de Amadou K. Coulibaly, entomólogo
investigador del Instituto Politécnico
Rural (IPR) de Katibougou, (http://www.
ipr-ifra.org/), Mali.
los artículos referidos aquí4, mostraba una foto de
un grupo de mujeres en Los Lagos, Chile, y mencionaba también a grupos de mujeres “católicas
pro-aborto”, clamando por el derecho a decidir.
Personalmente alabo el derecho a decidir, amo
la libertad, pero pregunto: ¿por qué no adelantar
el ejercicio de esa decisión en algunos meses? Ello
evitaría los riesgos y la muerte de ambos seres
humanos (la madre y su criatura). Si no somos
capaces como sociedad humana de decidir “a
tiempo”, ¿cuál será nuestro futuro? Educamos a
nuestros jóvenes para que decidan “después” de
haber actuado. Es la política del “parche después
de la herida”, parche que agrava la inhumanidad
para heridas que son evitables. Por ejemplo la ley
de “tolerancia cero” es para evitar beber alcohol
antes, no después de conducir un vehículo.
Las violaciones, como argumento para producir interrupciones del embarazo, tampoco van
a eliminar la causa final. Tal vez una buena acogida de la sociedad a una víctima post-violación
debiera implicar un lavado vaginal inmediato y
profundo que evite una fecundación no deseada
(en el caso de las mujeres en edad fértil), lo que
además serviría para obtener ADN-evidencia, registrar una declaración ante la policía, identificar
al culpable y ayudar a que la persona abusada no
vuelva a exponerse al violador. Porque aquél puede
estar “a la vuelta de la esquina” o en la misma casa
de la persona violentada. Una “píldora del día
1090
después” jamás logrará esa necesaria y profunda
acogida que la sociedad debe brindar a las víctimas.
Si tratamos el aborto desde diversos frentes,
con mayor altura de miras, sin necesidad de pensar
sólo en legislar sobre la interrupción de los embarazos, podremos contribuir a cuidar a las mujeres,
incluidas aquellas con embarazos de alto riesgo,
otro argumento al que adhieren algunos autores.
Agradecimientos: a las entidades que respaldaron viajes a África y Francia, mediante los proyectos de investigación en quínoa: International Center of Genetic Engineering and Biotechnology and
Third World Academy of Sciences (ICGEB-TWAS
Proyecto CRP.PB/CHI06-01), Agence National de
Recherche, (ANR-IMAS- Proyecto ANR07 BDIV
016-01 y EU Framework Program 7 (Bourses IRSESMarie Curie, Proyecto PIRSES-GA-2008-230862).
Enrique A. Martínez
Biólogo Marino, PhD en Ciencias Biológicas,
mención Ecología.
Investigador del Programa Regional
de Investigación CONICYT-Coquimbo.
Referencias
1. Duobi S. Paludisme: Une catastrophe sanitaire et economique. Biofutur 2008; 293:1 (Editorial Nº especial
Paludisme).
Rev Med Chile 2012; 140: 1089-1091
Carta al Editor
2. Robert, V. Rapport final d’une étude organisationelle de
la lutte anti-Anophelienne en Guyane française. Rapport
IRD 4 août 2004, 72 pp.
3. Verdrager, J. L’OMS et le Paludisme: memoires d’un médecin specialiste de la Malaria, L’Hanattan, Paris, 2005,
86pp.
4. Fléchet, G. L’accès à l’avortement en Afrique et en
Amerique latine: un problème de santé publique et
d’inegalité sociale. Actualité scientifique. IRD. Mai 2008.
2p.
5. Guillaume A, Lerner S. L’avortement en Amérique
latine et dans le Caraïbe, une revue de la littérature des
années 1990 à 2005 (CD Rom), CEPED, décembre 2007.
Rev Med Chile 2012; 140: 1089-1091
http://www.ceped.org/cdrom/avortement_ameriquelatine_2007.
6. Guillaume A. Bibliographie sur l’avortement en Afrique,
CEPED, 2006. http://www.ceped.org/article.php3?id_article=28.
7. Guillaume A, Molmy W. L’avortement en Afrique, une
revue de la littérature des années 1990 à nos jours. CEPED, 2004.
Correspondencia a: Dr. Enrique A. Martínez
Corporación Centro de Estudios Avanzados en Zonas Áridas
(www.ceaza.cl)-La Serena, Chile. Tel 51-204878
E-mail: [email protected]
1091
Carta al Editor
Rev Med Chile 2012; 140: 1092
La publicación de manuscritos en inglés en
una revista médica en español ¿Aumenta el
número de citaciones en revistas indexadas?
Does publishing articles in English on a
Spanish speaking journal increases its
citation by indexed journals?
Sr. Editor:
La Revista Médica de Chile publica en ocasiones, cada vez más frecuentes, manuscritos recibidos en idioma inglés, cuando sus autores no tienen
al español como idioma materno.
Con el propósito de conocer si la publicación
de manuscritos en inglés, en la Revista Médica
de Chile, origina más citaciones en ISI Web of
Knowledge que las publicaciones en español, decidimos hacer una investigación, empleando los 120
ejemplares de la Revista publicados entre enero de
2000 y diciembre de 2010.
Identificamos e incluimos en este análisis a
todos los manuscritos publicados en inglés durante el período indicado (n = 36) y pareamos a
cada uno de ellos con dos artículos publicados en
español (n = 72), de la misma categoría (artículos
de revisión, de investigación, especiales, cartas al
editor, editoriales, casos clínicos), de un tema semejante (cuando se pudo) y publicados a menos de
4 meses en distancia cronológica con respecto a la
publicación del artículo índice en inglés, para que
tuvieran oportunidades semejantes de ser citados.
La búsqueda de las citaciones de los artículos
publicados en inglés y en español se efectuó en ISI
Web of Knowledge.
De los 36 manuscritos publicados en inglés,
9 correspondieron a Trabajos de Investigación,
9 a Casos Clínicos, 8 a Artículos de Revisión, 5
a Cartas al Editor, 4 a Artículos Especiales y 1 a
una Editorial.
De los 9 Artículos de Investigación publicados
en inglés, 4 (44,4%) fueron citados al menos en 1
ocasión (23 citaciones en total; mediana: 5; rango
intercuartil (RIC): 9,0-2,0). De sus 18 controles
publicados en español, 7 (38,9%) fueron citados
al menos en una oportunidad (30 citaciones en
total; mediana: 4; RIC: 6,0-3,0). Esta diferencia
no fue significativa.
1092
De los 9 Casos Clínicos publicados en inglés,
sólo 3 (33,3%) fueron citados, al menos en 1 ocasión (1 citación cada uno). De sus 18 controles
publicados en español, 3 (16,7%) fueron citados
al menos en una oportunidad (12 citaciones en
total). Esta diferencia no fue significativa.
De los 8 Artículos de Revisión publicados en
inglés 7 (87,5%) fueron citados al menos en una
ocasión (18 citaciones en total; mediana: 1.0; RIC:
2,0-1,0). De sus 16 controles publicados en español
9 (56,3%) fueron citados al menos en una ocasión
(23 citaciones en total; mediana: 1,5; RIC: 2,5-1,0).
Esta diferencia no fue significativa.
Hallazgos similares ocurrieron con Artículos
Especiales y Cartas al Editor.
Al excluir de las citaciones ISI las efectuadas
en la Revista Médica de Chile, no se modificaron
los resultados y no hubo diferencias significativas
según el idioma de publicación.
Este estudio nos permite concluir que la publicación de manuscritos en idioma inglés en la
Revista Médica de Chile, durante la primera década
de este siglo, no influyó en el número de citaciones
ISI, independientemente del tipo de artículo de
que se trató. Ello no apoya la idea de algunos lectores de la Revista Médica de Chile, que proponen
la publicación en idioma inglés, de manuscritos
generados en el país, por autores nacionales,
esperando aumentar el número de citaciones en
revistas indexadas en ISI Web of Knowledge, lo que
aumentaría su “factor de impacto”.
Jorge Vega1,2,3, Claudio Vidal1,2,
Jaime Vidal1,2, Pablo Betancour1,2
1
Departamento de Medicina,
Escuela de Medicina, Universidad
de Valparaíso, Valparaíso.
2
Servicio de Medicina, Hospital Naval
Almirante Nef, Viña del Mar.
3
Servicio de Medicina, Hospital
Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar.
Correspondencia a: Dr. Jorge Vega
5 Norte 1035, Viña del Mar.
Fono: 56-32-2974237. Fax: 56-32-2970050.
Email: jvegastieb @gmail.com
Carta al Editor
1093

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