LDCGB - Doctaforum

LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGB
Tratamiento según grupos de riesgo
Marta
M
t Llanos
Ll
Muñoz
M ñ
Hospital Universitario de Canarias
Caso 1
• Paciente mujer de 55 años AP DMNID
• En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología
por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm
• PAAF con citología compatible con LNH.
• Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de células
grandes B.
• No refiere síntomas B
g
• EF sin otros hallazgos
• Análisis normal
• Estudio de extensión: sólo afectación inguinal
Caso 2
• Paciente de 71 años.
• TC Julio 2008:
grandes conglomerados adeno
Fumador, HTA, HBP,
páticos
áti
llaterocervicales
t
i l bilate
bil t
artrosis.
rales afectando todos los com
• Adenopatías cervicales
partimentos, la mayor de 5 cm
de unos meses
• Resto de estudio de
o refiere
e e e síntomas
s o as B
• No
extensión negativo
EF sin otros hallazgos
• Análisis: LDH elevada
Caso 3
• Paciente mujer de 36 años. AP: Fumadora IPA 9, trastorno
bipolar, varias tentativas autolíticas.
• Ingresa
I
en agosto
t 2011 por riesgo
i
d
de ttentativa
t ti autolítica,
t líti
cuadro depresivo secundario a dolor.
• 6 meses dolores generalizados,
generalizados en los 2 últimos meses más
intenso en región lumbar izda con irradiación a EEII
• Fiebre,
Fiebre desnutrida
desnutrida, anemia
anemia, LDH elevada
elevada, ECOG 4
• TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos
que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm,
retroperitoneal que destruye L2 y L3, en región de ilíaca
externa de 6x 3 cm
• Quilotórax con citología pleural negativa
Caso 4
• Paciente mujer de 64 años.
AP hipotiroidismo
• 11/11:
11/11 sudoración,
d
ió pérdida
é did
de peso y lesiones óseas
• 12/11: Biopsias óseas
lumbar y calota negativas
• 2/13 lesiones subcutáneas
en cuero cabelludo y
tiroides nodular, aumentado
de tamaño LTD
• Biopsia LNHDCGB cutánea
bcl6+, m.o. CD10+
Múltiple afectación
cutánea, tiroidea,
ganglionar pulmonar
ganglionar,
pulmonar,
ósea y dudosa renal
LDCGB Estudio de extensión
LDCGB.
Diagnóstico y estadificación
Biopsia escisional de un ganglio linfático completo
A áli i hemograma,
Análisis:
h
f ió renal,l h
función
hepática,
áti
proteinograma, inmunoglobulinas, LDH, β2 microglob
Serología: VIH, hepatitis B y C
TC C-TAP/ PET-TC
Biopsia +/- aspirado de médula ósea
FEV
Asesoramiento de fertilidad
Diagnóstico AP
• IHQ mínima:
í i
CD45 CD20,
CD45,
CD20 and
d CD3
• IHQ recomendada: CD45, CD20, CD3, CD5, CD10,
bcl2 bcl6
bcl2,
bcl6, IRF4/MUM1
• Subtipos CG, no CG. “Nivel IV Grado C”:
– Algoritmo
Al it
d H
de
Hans ““cuestionado”
ti
d ”
• CG: CD10+, o CD10- bcl6+ IRF4/MUM1• No CG: bcl6
bcl6-,, o CD10
CD10-bcl6+
bcl6 IRF4/MUM1
IRF4/MUM1+
– Algoritmo Choi: añade GCTE1, FOXP1
– Genotipo con micromatrices
• Reordenamiento MYC +/- bcl2 “double hit”
f
pronóstica,, no terapéutica
p
p
Información
Clasificación de los estadios Ann
Arbor/Cotswolds
Estadio I
Afectación de una única región
ganglionar o extraganglionar (IE)
Estadio II
Afectación de dos o más regiones
ganglionares en el mismo lado del
diafragma o una extraganglionar y una o
más regiones ganglionares al mismo
lado del diafragma
Estadio III
Afectación de regiones ganglionares o
extraganglionares a ambos lados del
di f
diafragma
Estadio IV
Afectación diseminada de uno o más
órganos extraganglionares, con o sin
afectación ganglionar
Criterio masa
voluminosa X
Masa mayor de 10 cm, en mediastino
masa superior
p
al 1/3 del diámetro
torácico medido en D5-6
Síntomas B
Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de
peso superior al 10% del peso corporal
en los 6 meses previos
Tratamiento según …
• Localizado vs avanzado: según si el
tumor pueda o no ser abarcado en un
campo de radioterapia
• Grupos de riesgo: bajo,
bajo intermedios
intermedios, alto
Factores p
pronósticos en LNHDCGB: IPI
Edad
Ed
d > 60 a
Estadios III-IV
ECOG ≥ 2
Nº áreas extraganglionares
≥2
• LDH elevada
SG a 5 años (%)
Bajo riesgo: 0-1
73
Riesgo intermedio-bajo: 2 51
Riesgo intermedio-alto: 3 43
Alto riesgo: 4-5
26
•
•
•
•
NIVEL I GRADO A
Ajustado por edad ≤ 60 a
• Estadios III-IV
• ECOG ≥ 2
• LDH elevada
aaIPI
Bajo riesgo: 0
Riesgo intermedio-bajo: 1
Riesgo intermedio
intermedio-alto:
alto: 2
Alto riesgo: 3
R-IPI ((Revisado,, Rituximab))
•
•
•
•
• Inconveniente:
pequeño nº de
pacientes y no se ha
contrastado.
Bajo riesgo: 0
Riesgo intermedio: 1-2
Alto riesgo: 3 o más
SG a 4 años ((%):
)
• Bajo riesgo: 94
• Riesgo
g intermedio: 79
• Alto riesgo: 55
Edad
Ed
d > 60 a
Estadios III-IV
ECOG ≥ 2
Nº áreas extraganglionares
≥2
• LDH elevada
Blood 2007; 109:1857.
Estadios localizados
localizados. Definición
• Localizado
• Estadios iniciales
•
•
•
•
Localized
Limited, veryy limited
Early stage
Low stage
Estadios I
Estadios II ni B ni bulky
IPI 0-1 bajo riesgo
30 40% del total de LBDCG
30-40%
Factores pronósticos
en el LDCGB localizado
NEJM 1998; 339: 21-6. JCO 2004; 22: 2982-4.
LDCBG avanzado
60-70%
IIB o bulky
III IV ““no entra
t en un campo d
III-IV
de RT”
Distintos grupos de riesgo según el IPI
Tratamiento LDCGB = R
R-CHOP
CHOP
Rituximab 375 mg/m2, 1ª infusión lenta, 2ª y
sucesivas en 90 min
Ciclofosfamida 750 mg/m2
Ad i i i 50 mg/m2
Adriamicina
/ 2
Vincristina 1.4 mg/m2
g/
(2
( mg
g máximo))
Prednisona 40-60 mg/m2, 100 mg x 5 días vo
R CHOP “consideraciones”
R-CHOP
consideraciones
• No reducir dosis, al menos dar el 75% de la
Adriamicina las 1ª 12 semanas
• Profilaxis G-CSF
– 1ª en situaciones
it i
d
de riesgo
i
((mayores))
– 2ª siempre
• Neurotoxicidad grado 1, reducir VCR a 1 mg, si
persiste supender (ileo)
R CHOP “consideraciones”
R-CHOP
consideraciones
Enfermedad voluminosa:
• Prefase: prednisona 100 mg/d unos días
previos (VCR)
• Prevención
P
ió y tto d
de lla lilisis
i tumoral:
l
– Alopurinol
– Hidratación, alcalinizar
– Rasburicasa: aa. úrico > 7
7,5
5
R CHOP en el LDCGB
R-CHOP
¿A todos?
¿Cuántos
ciclos?
¿Cuándo dar
radioterapia?
Hay algo más
…..
¿R CHOP a todos?
¿R-CHOP
CARDIOPATÍA
Nivel IV
Grado C
FEV < 30%
Adriamicina por Etopósido/ Gemcitabina
• R-CEPP
R CEPP (procarbacina)
(
b i ) en paciente
i t jó
jóvenes
• R-CEOP (vincristina) en > 60 años
• R-GCVP (gemcitabina días 1 y 8)
30 50%
FEV 30-50%
• R-COMP (Adriamicina liposomal no pegilada)
Hematology 2009; 523. Hematology 2011; 506. JCO 2014; 282. Med Clin 2010;134:72-5
Leuk Lymphoma. 2014 Feb 24.
¿R CHOP a todos?
¿R-CHOP
Linfoma primario mediastínico B
Compromiso respiratorio, SVCS.
V i t LDCGB
Variante
LDCGB.
Adolescentes, adultos jóvenes.
• R-DA-EPOCH
R DA EPOCH sin
i RT
RT, SLE 93% y SG
97% a 5 años.
• En marcha en niños y adolescentes
(ClinicalTrials.gov number,
NCT01516567).
N Engl J Med 2013; 1408.
R-CHOP. Situaciones especiales
• Ancianos
i
• Inmunosuprimidos:
p
– Infección VIH: TARGA
– Postrasplante
• Infección por VHB: tto y profilaxis
• LinfomaTesticular: Nivel III Grado A
– Profilaxis SNC
– Irradiación teste contralateral
N Engl J Med 2013; 1408. J Clin Oncol. 2011; 2766. Lancet Oncol 2011; 1258. Cancer. 2010; 4283
Profilaxis SNC
• LLocalizaciones:
li i
• Menos evidente en la
epidural, paranasal, más
era Rituximab
dudosas: mama
mama, ovario
ovario,
• Afectación del SNC en
m.o. c.grandes
torno a 2.2%
• IPI alto riesgo,
riesgo ≥2 loc
extraganglionares y LDH • Según IPI riesgo:
elevada
– Bajo:
<1%
• 4-8 dosis de MTX it
– Intermedio: 4%
• MTX ev 3-3.5
3 3 5 g/m2 día
– Alto:
17%
15, ciclos 2-4-6-8
N Engl J Med 2013; 1408. J Clin Oncol. 2011; 2766. Lancet Oncol 2011; 1258. Cancer. 2010; 4283
Tratamiento del LDCGB según
factores de riesgo
g
Tratamiento: LDCGB localizados
EI-II
EI
II bajo riesgo, favorable
Jóvenes
ó
aaIPI 0:
0 sin
i síntomas
í
B nii ”b
”bulky”
lk ” :
• R-CHOP X 6 sin RT (MInT)
Nivel I Grado A
• NCCN: R-CHOP X 3 + RT
– Resultados
esu tados ssimilares
a es a largo
a go p
plazo
a oC
CHOP
O x 3 + RT vss
CHOP x 8 ciclos.
– Fase II con R + R-CHOP x 3 + RT en mIPI=1 (60 p)
– ¿Según toxicidad?
Nivel III Grado B
Lancet Oncol. 2011 :1013. An Oncol 2013; 561. JCO 2008; 2258. NCCN 2014
RT en el LBDCG localizado preR
¿Beneficio de RT?
Todas las edades
• CHOP x 3 + RT vs CHOP x 8
– Si a los 5 años
– No más de 5 años
• CHOP x 8 +// RT
– Sólo beneficio en SLE
No beneficio de RT
< 60 años
• ACVBP vs CHOP x 3 + RT
peor
p
> 60 años
• CHOP x 4 +/+/ RT sin
diferencia
La radioterapia ofrece buen control local pero cambia el patrón de
recidiva, sigue siendo la enfermedad sistémica el mayor problema
N Engl
E l J Med
M d 1998;21.NEnglJ
1998 21 NE lJ Med
M d 2005;
2005 1197.
1197 JCO 2004;
2004 3032.
3032 JCO 2007;
2007 787.
787
Tratamiento: LDCGB localizados
EI-II
EI
II bajo riesgo, favorable
En marcha ensayo 2004-2 FLYER DSHNHL
ClinicalTrials.gov number NCT00278421
• Jóvenes
– EI-II no bulky,
y aaIPI=0
– R-CHOP-21 x 6 vs 4 ciclos + 2 dosis de R-21
Tratamiento: LDCGB localizados
EI-II
EI
II desfavorables
Jóvenes aaIPI 1 o aaIPI 0 bulky:
• R
R-CHOP
CHOP X 6 con RT sobre área bulky (MInT)
Bulky factor adverso a pesar de recibir RT
Nivel II Grado B
• R-ACVBP > R-CHOP x 8 (GELA)
Nivel II Grado B
Lancet Oncol. 2011: 1013. Lancet 011; 1858. An Oncol 2013; 561. NCCN 2014
RT área bulky en LDCGB
l li d d
localizado
desfavorable
f
bl
2004-3 UNFOLDER (DSHNHL):
(
) NCT00278408
• < 60 años
• IPI=1, IPI=0 bulky > 7.5 cm
• 6 x R-CHOP-21
R CHOP 21 vs R-CHOP-14
R CHOP 14
• 2ª aleatorización en bulky/extraganglionar: RT
vs no RT
• Cerrado tras análisis interino: sugiere
g
beneficio de la RT
JCO Feb 2014
Tratamiento: LDCGB avanzado
60-80 años
• R-CHOP x 8 ciclos. Tratamiento estándar
Nivel I Grado A
Si RC ttras 4 ciclos,
i l 6 pueden
d ser suficientes
fi i t NCCN
Nivel II Grado B
Jóvenes aaIPI ≥2: “Sin tto estándar”
• R-CHOP
R CHOP 6
6-8
8 ciclos.
ciclos SG a 5 a < 50%
Nivel III Grado B
N Engl J Med. 2002;346(4):235. J Clin Oncol.2006;24(19):3121.Lancet Oncol.2008;9(2):105.
Blood. 2010;116(12):2040. An Oncol 2013; 561. NCCN 2014
RT sobre bulky en el LDCGB avanzado
• RT de consolidación sobre área “bulky” sin
beneficio demostrado.
Nivel III Grado C
• ¿¿RT en función de la respuesta
p
p
por PET?
R-CHOP-14x6+Rx2
JCO, Feb 2014
11 (23%) de 47 recibieron RT en área bulky no planeada, violación de protocolo
RT según PET en LDCGB avanzado
• RICOVER-60
CO
60 vs RICOVER-noRT:
CO
– Pacientes con PET negativo en áreas bulky
– Sin diferencias en SLE,SLP, SG a 3 años.
– “Pocos pacientes”
• Ensayo OPTIMAL60 (DSHNHL): Elderly Patients
With CD20 Aggressive B-Cell Lymphoma by an
Optimised Schedule of the Monoclonal Antibody
Rituximab, Liposomal Vincristine, and PET Reduction
of Therap
Therapy.
– Si PET negativo en área bulky no RT
Tratamiento del LDCGB
R-CHOP
Combinaciones
R-CHOP y RT
Futuro:
• Mejor tratamiento
• Selección
Aumento de dosis
Dosis
D
i densa:
d
R-CHOP
CHOP--14
• Dos estudios fase III:
• 1682 pacientes
• Edad 18-80 años
• Estadio IA-IV
IA IV
• IPI 0-5
Sin diferencias en SV
Ningún subgrupo se
beneficia
IIntensificación:
t ifi ió
• R-ACVBP vs RR-CHOP
CHOP:
mejor sv, mayor toxicidad
• R-MegaCHOEP vs RRCHOEP--14
CHOEP
14: sin diferencias
• TASPE:
– CHOP+/CHOP+/- R 8 vs 6 ciclos +
TASPE (SWOG S9704) >
SLE, igual SG. *Subgrupo
no estratificado IPI 4-5 >
SG
– R-HDT vs R
R--CHOPCHOP-14:
14 sin
diferencias, mayor
to c dad
toxicidad
Lancet 2013; 1817. Lancet Oncol 2013; 525. Lancet 2011; 1858. Lancet O 2012; 1250. NEJM
2013; 1691. AJSP 2014; 494. ASCO 2011
Opciones de mejora al R-CHOP-21
• QT según genotipo/fenotipo: en marcha
– R-CHOPCHOP-21 vs R
R--DaEPOCH
DaEPOCH: estudio de respuestas
p
según genotipo (CALGB)
– Bortezomib
Bortezomib--R-CHOP
CHOP, Fase II
II, mejora los linfomas
no CG, en marcha Fase III vs R-CHOP
M t i i t con R sin
i b
fi i
• Mantenimiento:
beneficio
JCO 2006; 3121. JCO 2007; 8011.
• Respuesta
R
t precoz por PET:
PET ensayos en marcha
h
LNH 07-3B, GAINED (GA101), MSKCC 08-026
Caso 1
• Paciente mujer de 55 años. AP: DMNID
• En Marzo 2010 acudió a la consulta de Ginecología
por adenopatía inguinal derecha de 6 x 3 cm
• Biopsia de la adenopatía: LNH difuso de células
grandes B.
• No refiere síntomas B
B. ECOG 0
• LDH normal
• Estudio de extensión: sólo afectación inguinal
• LDCGB EIA,, aaIPI 0,, bajo
j riesgo
g
Caso 1
ñ LDCGB
55 años,
EIA, aaIPI 0
RC
R-CHOP
x6
ciclos
SEE a 4
años
Caso 2
p/día, HTA
HTA,
• Paciente de 71 años.
años Fumador 1 p/día
dislipemia, HBP, artrosis.
• Adenopatías
d
í cervicales
l d
de unos meses
• Análisis: LDH elevada
• TC Julio 2008:
G d conglomerados
Grandes
l
d adenopáticos
d
áti
l t
latero
cervicales bilaterales afectando a todos los
compartimentos, la mayor de 5 cm
• LDCGB EIIA,
EIIA IPI 2,
2 riesgo intermedio bajo
Caso 2
R-CHOP-21 x
6 ciclos con
profilaxis 1ª
G-CSF
LDCGB EIIA,
IPI 2,, riesgo
g
intermedio
bajo
RC clínica
tras 1º ciclo
ILE de 2
años
Caso 2
• 73 años: 8/10: 1 mes con ganglio cervical derecho
• EF Adenopatía cervical alta derecha de 2 cm, por
encima de la biopsia
• TC: . Adenomegalias laterocervicales bilaterales,
2,6
, cm dcho y 1,8
, cm izquierdo
q
• Biopsia LDCGB, e. extensión negativo
• R-GEMOX
R GEMOX alcanzando RC seguido de RT cervical
• SEE a 3.5 años
Caso 3
• P
Paciente
i
mujer
j d
de 36 años.
ñ
AP
AP: Trastorno
T
bi
bipolar,
l varias
i
tentativas autolíticas.
Fiebre desnutrida
desnutrida, quilotórax,
quilotórax anemia,
anemia LDH elevada
elevada, ECOG 4
• Fiebre,
• TC: derrame pleural bilateral. Conglomerados adenopáticos
que engloba aorta y troncos celíaco de 10 x 6 cm, destruye L2
y L3, en región de ilíaca externa de 6x 3 cm
• Laminectomia L2-L3 y artrodesis transpedicular D12-L1-L4 y
L5 (Pathfinder)
(Pathfinder). AP: LDCGB
• BMO negativa
• LDCGB Estadio IIB,
IIB bulky,
bulky aaIPI2,
aaIPI2 riesgo
intermedio-alto
Caso 3
• 36 años, LDCGB Estadio IIB, bulky, aaIPI2
• R-CHOP
R CHOP x 8 ciclos,
ciclos con profilaxis 1ª G-CSF,
G CSF
dieta de quilotórax los 3 primeros ciclos
• Sin retrasos, salvo en el 8º (boda 14-2-12)
• Enfermedad residual retroperitoneal
• PET negativo
Caso 3
• Enero 2014: SEE a 3.5 años
Caso 4
• P
Paciente
i
mujer
j d
de 64
años
• ECOG 2
• 11/11: Sudoración,
pérdida de peso
peso, fiebre
• LDH elevada
• 2/13: múltiple afectación
• Biopsia cutánea bcl6+,
ósea CD10+
• LDCGB Estadio IVB, IPI 5,
alto riesgo
g
Múltiple afectación
cutánea, tiroidea,
ganglionar, pulmonar,
ósea y dudosa renal
Caso 4
• R
R-CHOP
CHOP x 8 en agosto
t 2013
• Ac. Zoledrónico, profilaxis
G-CSF 2ª
• PET 9/13: captaciones del
2º arco costal izquierdo
(SUVmáx 5.81)
(SUVmáx.
5 81) y en la
porción superior de la
vertiente sacra del hueso
ilíaco izquierdo (SUVmáx.
(SUVmáx
4.05), desaparición del
resto. Dudosa hepática
• Eco
E y RMN hepática:
h áti
imagen alargada hipoecoica,
hipovascular
PET 12/13: sin cambios en
las óseas,, resto sin
captaciones patológicas
LINFOMAS AGRESIVOS - LDCGB
Tratamiento según grupos de riesgo
Bajo riesgo, aaIPI0, IPI0-1
• R-CHOP-21 x 6 ciclos [I,A]
• R-CHOP-21 x 3 + RT
Desfavorable:
• R-CHOP-21 x 8 ciclos [I,A]
• 6 ciclos si RC al 4º
• R-ACVBP
Radioterapia área bulky
• Si en localizado
• ¿Según PET?
Muchas gracias