Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad

Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad

REVISIÓN
Diagnóstico de Aspergillosis en pacientes con enfermedad
hematológica
Josefina Morelli¹, Ana C Bardossy², Leonardo Marianelli¹, Natalia Frassone¹, Abel H Zarate².
¹Residencia de Infectología. Hospital Rawson. Córdoba
²Servicio de Infectología. Hospital Privado. Córdoba
Resumen
Aspergillus es un hongo que se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza; la AI ocurre
principalmente en pacientes con neutropenia prolongada, la mortalidad puede llegar hasta el 90% en
pacientes con transplante de médula ósea alogénico2. El severo inmunocompromiso en transplantados de
médula ósea y en las enfermedades hematológicas hace de estas patologías una de las de mayor riesgo para
enfermedad invasiva por hongos. Los factores de riesgo más frecuentes son neutropenia prolongada,
inmunocompromiso y enfermedades previas del paciente. El diagnóstico se realiza por aislamiento de
cultivo de muestras biológicas o anatomía patológica. Nuestro objetivo es determinar manifestaciones
clínico-epidemiológicas de esta enfermedad, describir las localizaciones más frecuentes, identificar el
material biológico de mayor rendimiento para el diagnóstico y la patología hematológica con la cual se
asocia con mayor frecuencia. Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo desde febrero de 2002 a
octubre 2006 donde se incluyeron pacientes que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: 1Aislamiento por cultivo Aspergillus spp y/o anatomía patológica, y manifestaciones clínicas compatibles
al momento del diagnóstico. 2- Pacientes con diagnóstico de enfermedad hematológica. Fueron incluidos
7 pacientes: La edad promedio de presentación fue de 24 años, varones 71% (n: 5. La enfermedad de base
fue leucemia linfática aguda en un 86% (n: 6). Hábitos tóxicos 14%(n: 1) era tabaquista. El 100% (n: 7)
recibió tratamiento inmunosupresor con corticoides.
Se aisló Aspergillus spp de: biopsia pulmonar 57% (n:4), lavado broncoalveolar el 29% (n:2), hemocultivo
14% (n:1), biopsia hepática 14% (n:1), hisopado de conducto auditivo externo 14% (n:1).El aislamiento
fue realizado en el 86% (n:6) de muestras biológicas pulmonares y la totalidad tuvieron clínica pulmonar
al momento del diagnóstico En el laboratorio se encontró neutropenia prolongada en el 57% (n:4) . El
compromiso pulmonar fue la forma de presentación predominante.La Leucemia Linfática Aguda fue la
patología que más frecuentemente se asoció a aspergillosis. Tratamiento prolongado con corticoides como
factor predisponente. El lavado bronquioalveolar con toma biopsia es el material de mayor rendimiento
para el diagnóstico de esta patología.
Palabras claves: Aspergillosis, médula ósea, enfermedades hematológicas
33
Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010
Abstract
Aspergillus is a fungus widely distributed in nature; infections occur mainly in patients with
prolonged neutropenia, and the mortality rate can reach 90% in patients with allogenic bone marrow
transplantation2. The severe immunocompromise of bone marrow transplanted patients and those with
hematological diseases place them at the highest risk of acquiring invasive fungal infections.
Most frequent risk factors include prolonged neutropenia, immunodeficiency and previous medical
conditions. The diagnosis is made by culture isolation of biological samples or pathology analysis.
Our objective was to determine clinical epidemiological manifestations of this disease, describe the most
frequent locations, identify the biological material with highest output for diagnosis and the hematologic
diseases most frequently associated.
A retrospective descriptive study was performed between February 2002 and October 2006; patients who
fulfilled the following criteria were included: 1- Culture isolation and/or pathological finding of
Aspergillus spp and clinical manifestations of the disease at time of diagnosis. 2- Patients with diagnosis
of hematologic diseases.
Seven patients were included; average age of onset was 24 years; males: 71% (n: 5). Baseline disease was
acute lymphatic leukemia in 86% (n: 6); smoking habit: 14% (n: 1); all the patients (n: 7) received
immunosuppressive therapy with steroids.
Aspergillus spp was isolated from lung biopsy in 57% (n: 4) of the cases, bronchial lavage in 29% (n: 2),
blood culture: 14% (n: 1), liver biopsy: 14% (n: 1) and swab from the ear canal: 14% (n: 1).
Isolation was performed in biological samples of the lung in 86% (n: 6) of the patients; all of them had
clinical symptoms of pulmonary disease at the time of diagnosis. Prolonged neutropenia was demonstrated
in 57% (n: 4) of the cases.
The pulmonary compromise was the main clinical presentation and acute lymphatic leukemia was the
disease most frequently associated to aspergillosis. Prolonged steroid therapy is a predisposing factor for
aspergillosis. Bronchioalveolar lavage with biopsy provides the highest output for diagnosis of this disease.
Key Words: Aspergillosis, bone marrow, hematologic diseases
34
ASPERGILOSIS Y ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA
dando un resultado falso positivo Las pruebas
hematológicas, las anormalidades en la coagulación, la
trombocitopenia y la detección de anticuerpos anti
Aspergillus orientan a la realización de otros métodos de
diagnóstico más invasivos como por ejemplo
fibrobroncoscopía con lavado broncoalveolar, biopsia,
cirugía, teniendo siempre en cuenta que el uso previo de
antifúngicos disminuye el rendimiento de las pruebas
realizadas. Con respecto al uso de las imágenes en el
diagnóstico, la realización de tomografía axial
computada y la interpretación exhaustiva de sus
resultados (búsqueda del "signo del halo", cavitación,
infiltrados en vidrio esmerilado, derrame pleural, etc.)
son una herramienta más en el camino que hay que
recorrer para el hallazgo de esta infección micótica y
arrojan un alto índice de sospecha de AI a cotejar con la
clínica del paciente y demás métodos complementarios,
todo lo cual nos servirá para el diagnóstico temprano de
esta patología3,4.
Introducción
Aspergillus es un hongo que se encuentra
ampliamente distribuido en la naturaleza; la principal vía
de infección respiratoria es la inhalación de las conidias.
La Aspergilosis Invasiva (AI) es una infección
oportunista que ocurre principalmente en pacientes con
neutropenia prolongada. La mortalidad excede el 50% y
puede llegar hasta el 90% en pacientes con trasplante de
médula ósea alogénico2. El severo inmunocompromiso
en trasplantados de médula ósea y en las enfermedades
hematológicas hace de estas patologías una de las de
mayor riesgo para enfermedad invasiva por hongos,
asociándose con un incremento en la morbimortalidad
de estos pacientes especialmente cuando el diagnóstico y
la implementación del tratamiento se retrasan. La
sobrevida de los pacientes aumenta cuando el
diagnóstico se realiza en etapas tempranas de la
infección, sin embargo muchas veces se opta por
comenzar tratamiento empírico y observar respuesta
terapéutica hasta obtener el resultado, dado el estado
crítico de la población expuesta a este patógeno3.
Estudio retrospectivo, descriptivo, realizado en el
período comprendido entre 1 de Febrero de 2002 al 31
de Octubre de 2006. Los datos fueron recolectados de las
historias clínicas de pacientes atendidos en el Hospital
Privado Centro Médico de Córdoba, Argentina.
Durante el año 1990 el manejo de AI en pacientes
neutropénicos mejoró gracias al advenimiento de nuevas
herramientas diagnósticas y nuevas drogas antifúngicas;
la tomografía axial computada y detección de antígenos
de Aspergillus por galactomananos o muestras de
amplificación molecular de ADN se fueron
incorporando como métodos efectivos de diagnóstico
para el éxito en el manejo de AI.
Como criterios de inclusión se utilizó el aislamiento
por cultivo Aspergillus spp y/o anatomía patológica y
manifestaciones clínicas compatibles al momento del
diagnóstico en pacientes con diagnóstico de enfermedad
hematológica.
Hay pocos datos y reportes sobre AI en pacientes no
neutropénicos, donde se habla al respecto así como
también el hallazgo de esta infección en pacientes con
trasplantes de órganos sólidos y durante terapias
prolongadas con corticosteroides y pacientes internados
en unidades de cuidados críticos por tiempo prolongado
en donde se observó en varios reportes un incremento en
los últimos 12 años de AI del 2,2% al 5,1%. Por otro
lado, es una infección también presente en pacientes con
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica y pacientes
con tratamiento inmunosupresivo2, 3.
Los datos fueron recolectados en una tabla con las
siguientes variables: Número de Historia Clínica
(número de registro único de cada paciente), sexo, edad
al momento del diagnóstico, hábitos tóxicos,
comorbilidades (diabetes, hepatopatía, Enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, neoplasia no
hematológica, tratamiento inmunosupresor. Se
diferenció también a pacientes a quienes se diagnosticó
aspergilosis durante su internación y pacientes
ambulatorios y la localización u órgano de donde se
extrajo la muestra.
Con respecto a las muestras biológicas y otros
métodos para diagnóstico de AI podemos hacer mención
a parámetros de laboratorio clínico en donde se evalúan
el hemograma, función renal y bilirrubina de estos
pacientes, ya que existe una correlación el deterioro de
estos parámetros con un peor pronóstico de la
enfermedad y una tórpida evolución de estos pacientes4.
El cultivo de esputo no es sensible ni específico para
definir enfermedad diseminada, ya que Aspergillus
puede formar parte de la flora normal de los pacientes
Como métodos para diagnóstico se utilizaron las
siguientes muestras microbiológicas:
Lavado broncoalveolar, biopsia de tejidos, hisopado
del conducto auditivo externo.
Las
pérdida
disnea.
fueron:
35
manifestaciones clínicas encontradas fueron
de peso, astenia, fiebre,tos seca o productiva,
En el laboratorio los parámetros a estudiar
los glóbulos blancos (milímetro cúbico),
Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010
considerando neutropenia severa
menos de 200
neutrófilos por milímetro cúbico, hemoglobina (g%),
urea (mg%) , creatinina( mg/dl), bilirrubina total(
mg/dl), plaquetas (mm³).
100% (n: 7), leucopenia el 71% (n: 5) de los cuales
presentaron neutropenia 57% (n: 4) con una duración
promedio de 34 días (rango entre 15-60 días),
plaquetopenia en el 86% (n: 6) de los pacientes.
Como métodos por imágenes se utilizaron la
radiografía de tórax, tomografía axial computada de
tórax, abdomen y cerebro.
. Entre los valores de urea y creatinina como
marcadores de función renal observamos que hubo un
aumento de sus niveles en el 29% de los individuos (n:
2) sin requerir diálisis ninguno de ellos.
Por último se hizo referencia a tratamientos médico
usado para AI y quirúgico como método terapéutico de
Apergilosis.
Los valores de bilirrubina estaban alterados en 86%
(n: 6).
Al 100% de los pacientes se les realizó TAC
arrojando los siguientes resultados: Pulmón: nódulos
pulmonares 86% (n: 6), infiltrado alveolar 43% (n: 3),
imagen en vidrio esmerilado 43% (n: 3), derrame pleural
43% (n: 3), cavitación 29% (n: 2), infiltrado intersticial
14% (n: 1). Cerebro: mastoiditis 14% (n: 1). Abdomen:
absceso hepático 14% (n: 1).
Dentro de las coinfecciones se estudió existencia
concomitante de infecciones por Citomegalovirus y
Pneumocistys jirovecci y como la profilaxis con
antimicrobianos previene la aparición de estas
enfermedades.
Los pacientes recibieron tratamiento antifúngico
específico en un 86% (n: 6), el 14 % restante (n: 1) fue
diagnosticado mediante autopsia. La terapia elegida fue
Anfotericina B en el 66% (n: 4) de los cuales el 50 % (n:
2) fue reemplazado por Voriconazol luego del
diagnóstico y el otro 50% (n: 2) se asoció a
Caspofungina. En el 34% (n: 2) el Voriconazol fue la
terapia inicial. Requirió cirugía (lobectomía derecha
ampliada) el 14% (n: 1) como parte de la terapia.
Resultados
Fueron incluidos 7 pacientes: La edad promedio de
presentación fue de 24 años, con un rango entre 1- 47
años; varones 71% (n: 5), mujeres 29% (n: 2).
Encontramos como enfermedad de base leucemia
linfática aguda en un 86% (n:6) y un 14% (n:1) con
aplasia medular.
En relación a los hábitos tóxicos 14%(n:1) era
tabaquista. Dentro de las comorbilidades el 100% (n: 7)
recibió tratamiento inmunosupresor con corticoides.
Con respecto al mantenimiento de la terapia con
antifúngicos, la realizó el 33% (n: 2) con Voriconazol y
con una duración mayor al año.
Las muestras biológicas donde se aisló Aspergillosis
fueron: biopsia pulmonar 57% (n: 4), lavado
broncoalveolar el 29% (n: 2), hemocultivo 14% (n: 1),
biopsia hepática 14% (n:1), hisopado de conducto
auditivo externo 14% (n:1).
En ningún paciente se presentaron coinfecciones por
CMV y/o PJ. Se realizó profilaxis para PJ en el 14% (n:
1).
La mortalidad global fue del 57% (n: 4).
El promedio de días entre el comienzo de la clínica
del paciente y el diagnóstico de Aspergillosis fue de 26
días (con un rango de 1-50 días). La localización hallada
fue: respiratoria 86% (n: 6) y neurológica 14% (n: 1). La
clínica de presentación fue astenia 100% (n: 7), disnea
en el 71% (n: 5), tos 71% (n: 5), dolor de pecho 57% (n:
4), hemoptisis 29% (n: 2), y en el caso de la localización
neurológica otalgia y deterioro del sensorio.
Discusión
La AI es una enfermedad que afecta personas
inmunocomprometidas de larga data, con ciertas
comorbilidades y factores de riesgo que deben ser
conocidos por el médico tratante y que debe ser
sospechada a tiempo para poder ofrecerle al paciente un
tratamiento oportuno. Al realizar nuestro estudio
observamos diferencias con la bibliografía en lo
referente a la enfermedad de base de estos pacientes,
encontrando predominancia de la Leucemia Linfática
Aguda sobre la Leucemia Mieloide Crónica, descripta
El 86 %(n:6) de los pacientes presentó fiebre la cual
tuvo una duración promedio de 21 días (rango de 7-45
días) hasta llegar al diagnóstico.
Con respecto al laboratorio, presentaron anemia el
36
ASPERGILOSIS Y ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA
En el laboratorio encontramos anemia como
determinante común en la totalidad de nuestros
pacientes, sin poder relacionarla exclusivamente con la
enfermedad por Aspergillus dada la enfermedad de base
de la muestra descripta. Cuatro de nuestros pacientes
presentaron neutropenia y la misma fue de más de 1 mes
de duración, lo cual se observa también en pacientes
estudiados en otros trabajos bibliográficos y que es uno
de los datos a tener en cuenta en pacientes con sospecha
de AI porque se presenta en pacientes con estas
características, no siendo excluyente dado que se ha
observado pacientes con AI sin neutropenia e
inmunocompetentes 1. Al referirnos a los valores de
función renal, 2 de nuestros pacientes los tuvieron
alterados y 5 elevación de bilirrubina, estos 2 parámetros
tienen valor pronóstico y se asocian con mala evolución
y mortalidad³, coincidiendo con la evolución clínica de
nuestros pacientes.
como la neoplasia hematológica mas frecuente
relacionada a esta infección micótica. Reconociendo
que el tratamiento quimioterapico es diferente, esto
puede ser debido al uso de corticoides en dosis alta, dato
similar en ambas, o a una frecuencia estadística mayor
de la Leucemia Linfática Aguda sobre la Leucemia
Mieloide Crónica, diferente a la bibliografía consultada,
teniendo en cuenta el escaso número de pacientes
incluidos en nuestro estudio, ya que fue realizado sobre
casos confirmados de aspergillosis; dato importante, por
que la mayoría de los trabajos realizados al respecto
describen casos posibles, probables y confirmados,
determinando una muestra de pacientes mayor.
Coincidiendo con la bibliografía, nuestros pacientes
fueron jóvenes, tuvieron enfermedad hematológica de
larga data y tratamiento inmunosupresor con corticoides
A diferencia de los datos recolectados de otros
trabajos, sólo uno presentó tabaquismo como hábito
tóxico, sin referir ninguno de ellos antecedentes de
alcoholismo, DIV, EPOC, hepatopatía o Insuficiencia
renal crónica; comorbilidades que son descriptas en
otros trabajos revisados como factores predisponentes y
de mal pronóstico para desarrollo de AI.
A todos los pacientes se les realizó tomografía axial
computada y observamos imagen nodular como signo
principal en los pacientes con compromiso pulmonar
combinado en la mitad de los casos con infiltrado
alveolar al igual que lo objetivado en la bibliografía
revisada.
En el caso del paciente con meningoencefalitis; se
realizó tomografía axial computada de cerebro donde se
observó mastoiditis y abceso cerebral.
Se pudo observar observar también, que el sitio de
aislamiento de Aspergillus fue mayormente pulmonar y
al igual que otros reportes el LBA con biopsia resultó el
método diagnóstico de mayor sensibilidad.
Al referirnos a la profilaxis para Citomegalovirus y
Pneumocistys jirovecci la cual está recomendada en
pacientes inmunocomprometidos, sólo en un paciente se
encontró el registro de dicha indicación, a pesar de ello
ningún paciente desarrolló estas infecciones
oportunistas, dato que difiere de lo encontrado en otros
trabajos. Probablemente los pacientes hayan estado
recibiendo dicha profilaxis, y la misma no se haya
registrado correctamente en la historia clínica, y al ser
este un trabajo retrospectivo, no se pueda determinar con
exactitud dicho dato.
Dentro de las presentaciones y sitios de aislamiento
menos frecuentes, y de los cuales se encuentran pocos
registros, tuvimos aislamiento de hisopado de conducto
auditivo externo en un paciente, material que a pesar de
no ser optimo, por no obtenerse de un sitio
habitualmente estéril, muchas veces de discutida
interpretación, contribuyó al diagnóstico, que luego fue
confirmado por autopsia, ya que el mismo tuvo una
evolución fatal.
Analizando la clínica de presentación, la astenia y
fiebre de larga data estuvieron presentes en la totalidad
de nuestra muestra, dato acorde a los estudios revisados,
acompañada de disnea y tos en todos los pacientes con
aislamiento respiratorio de Aspergillus. La hemoptisis
que es un signo temprano y frecuente, observado en
revisiones sobre este tema, sólo 2 de nuestros pacientes
la presentaron, no pudiendo determinar si fue un signo
precoz o tardio.
La mayoría de nuestros pacientes recibieron
tratamiento antifúngico y a pesar del mismo la
mortalidad observada fue elevada coincidiendo una vez
más con la evolución de los pacientes con este tipo de
patologías.
La aspergillosis es una causa de síndrome febril en
inmunocomprometidos que debe siempre sospecharse en
pacientes con inmunosupresión prolongada y severa, sin
relacionarlo
exclusivamente
con
pacientes
neutropénicos²; el retraso en su diagnóstico y
tratamiento empeora al pronóstico y aumenta la
En el paciente con meningoencefalitis la otalgia y el
deterioro del sensorio fueron los síntomas y signos
principales, al igual que lo descrito en otros estudios.
37
Experiencia Médica - Vol 28 - Nº 1 - 2010
mortalidad.
Como factor predisponente encontramos que el
tratamiento en forma prolongada con dosis altas de
corticoides se asoció con enfermedad invasiva por
Aspergillus.
Finalmente podemos mencionar que el compromiso
pulmonar fue la forma de presentación predominante ,en
nuestro estudio la Leucemia Linfática Aguda es la
enfermedad que más frecuentemente se asoció a
Aspergillosis, siendo el lavado bronquioalveolar con
toma biopsia el material de mayor rendimiento para el
diagnóstico de esta patología.
Bibliografía
1. Meerseman W, Lagrou K, Maertens J et al. Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit. Clin Infect Dis 2007;
45:205-16.
2. Cornillet A, Camus C, Nimubona S et al. Comparison of Epidemiological, Clinical, and Biological Features of
Invasive Aspergillosis in Neutropenic and Nonneutropenic Patients: A 6-Year Survey. Clin Infect Dis 2006; 43:577-84.
3. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW et al. Imaging Findings in Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis: Clinical
Significance of the Halo Sign. Clin Infect Dis 2007; 44:373-9.
4. Upton A, Kirby KA, Carpenter P et al. Invasive Aspergillosis following Hematopoietic Cell Transplantation:
Outcomes and Prognostic Factors Associated with Mortality. Clin Infect Dis 2007; 44:531-40.
5. Sugar AM. Clinical features and diagnosis of invasive aspergillosis. UpTo Date April 13, 2007.
6. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Edit. Panamericana. 5ta edición. Vol 2; 3238-3247.
7. Bénet T, Nicolle MC, Thiebaut A et al. Reduction of Invasive Aspergillosis Incidence among Immunocompromised
Patients after Control of Environmental Exposure. Clin Infect Dis 2007; 45:682-6.
38