Comparacio´n de Proteına 4 del Epidıdimo en

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Comparacio´n de Proteına 4 del Epidıdimo en
Clinical Chemistry 57:11
1534–1544 (2011)
el diagnóstico del cáncer
Comparación de Proteı́na 4 del Epidı́dimo en Suero
Humano con Antı́geno 125 para Cáncer como un
Marcador de Tumor en Pacientes con Enfermedades
Malignas y no Malignas
Jose M. Escudero,1 Jose M. Auge,1 Xavier Filella,1 Aureli Torne,2 Jaume Pahisa,2 and Rafael Molina1*
ANTECEDENTES: La proteı́na 4 del epidı́dimo humano (HE4), precursora de la proteı́na del epidı́dimo, ha
sido propuesta como un marcador de tumores de cáncer
de ovario. Evaluamos la HE4 en comparación con el
antı́geno 125 (CA 125) en individuos sanos y en pacientes
con enfermedades benignas y malignas.
MÉTODO: Las concentraciones en suero de CA 125 y
HE4 se determinaron en 101 individuos sanos, 535 pacientes
con patologı́as benignas (292 con enfermedades ginecológicas benignas) y 423 pacientes con enfermedades malignas
(127 con cáncer de ovario). El lı́mite de CA 125 y HE4 fue
35 kU/L y 140 pmol/L, respectivamente.
RESULTADOS: Los resultados para HE4 y CA 125
fueron anormales en el 1.1% de los individuos sanos y
en 12.3% y 37% de los pacientes con enfermedades
benignas, respectivamente. La falla renal fue la causa
más común de incremento de HE4 en pacientes con
enfermedad benigna, quienes tuvieron concentraciones de HE4 (P ⫽ 0.001) significativamente más altas
que en pacientes con otras enfermedades benignas. Las
concentraciones de HE4 fueron anormales principalmente en cáncer ginecológico y de pulmón. En contraste, el CA 125 se incrementó en muy diferentes malignidades que no involucran ovario, incluyendo
tumores no epiteliales. Un área significativamente
mayor bajo la curva ROC se obtuvo con HE4 que con
CA 125 para diferenciar enfermedades benignas de las
malignas (0.755 vs 0.643) y en el diagnóstico diferencial
de enfermedades ginecológicas (0.874 vs. 0.722).
CONCLUSIONES: La HE4 tiene una especificidad
diagnóstica significativamente mayor que el CA 125 y
la combinación de CA 125 y HE4 mejoraron la detec-
Afiliaciones de los autores 1 Laboratorio de Bioquı́mica Clı́nica (Unidad de Investigación en Cáncer) y 2 Departamento de Ginecologı́a Clı́nica Hospital, Escuela de
Medicina, Barcelona, España.
* Dirigir correspondencia al autor a: Laboratory of Clinical Biochemistry (Unit for
Cancer Research), Hospital Clı́nico, Villarroel 170, Barcelona 08036, Spain.
E-mail [email protected]
1534
ción de cáncer de ovario en todos los estados y tipos
histológicos.
© 2011 American Association for Clinical Chemistry
El cáncer de ovario cuenta para cerca del 4% de todos
los tipos de cáncer entre mujeres (1, 2 ) y es la quinta
causa más común de muerte por cáncer en mujeres. La
mortalidad está fuertemente relacionada con estados
de la enfermedad: la sobrevivencia de 5 años es mayor
del 70% en los estados I o II pero baja de 0 a 20% en los
estados III o IV (2, 3 ). Los sı́ntomas más comunes de
cáncer de ovario son vagos (2 ), por lo que en la mayorı́a
de las pacientes la enfermedad se diagnostica en estados
avanzados. El antı́geno de cáncer 125 (CA-125)3 es el
marcador de tumores de elección en cáncer de ovario
(2, 4 – 6 ). Se ha sugerido un método diagnóstico
basado en el uso de CA 125 en asociación con técnicas
ecocardiográficas para el diagnóstico temprano de
cáncer de ovario (2, 3–7 ). Sin embargo, este método
tiene varios inconvenientes, incluyendo baja sensibilidad y especificidad. El diagnóstico de sensibilidad de
CA 125 en cáncer de ovario está relacionado con el
estado del tumor, cuando se observan concentraciones
anormales de CA 125 en suero en aproximadamente el
50% de pacientes con enfermedad en el estado I y un
80 a 90% en estados III-IV (3–9 ). Sin embargo, el problema más importante con CA 125 es su baja especificidad diagnóstica, con altas concentraciones anormales encontradas en malignidades de diferente
origen, incluyendo cánceres ginecológicos no relacionados con el ovario (endometrio, endocervix), otros
tumores epiteliales (cáncer de pulmón) y enfermedades no epiteliales tales como linfomas (4, 7–16 ).
Las altas concentraciones de CA 125 en suero pueden
también encontrarse en serias enfermedades benignas,
Recibido para publicación: Diciembre10 de 2010; Aceptado para publicación:
Agosto 18 de 2011.
3
Abreviaturas no estándar: CA 125, antı́geno de cáncer 125; HE4, proteı́na 4
humana del epidı́dimo; NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas; SCLC,
cáncer de pulmón de células pequeñas.
HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas
incluyendo efusiones, falla renal o de hı́gado y varias
condiciones ginecológicas como quistes en ovario,
miomas y endometriosis, principalmente en mujeres
premenopáusicas (3, 4, 7–9,16 ). De igual manera, las
concentraciones de CA 125 pueden fluctuar a través del
ciclo menstrual y el embarazo (16 –18 ).
Recientemente se ha propuesto que la proteı́na 4
del epidı́dimo humano (HE4) sea otro marcador de
tumores para cáncer de ovario. La HE4 es un precursor
de la proteı́na del epidı́dimo humano, codificada por
un gen localizado en el cromosoma 20q12–13.1 (19 –
21 ). La HE4 es frecuentemente sobre expresada en
cánceres de ovario (21 ), pero alguna expresión también se ha encontrado en adenocarcinomas pulmonares, endometrial y de seno, mesoteliomas y menos
frecuentemente en carcinomas gastrointestinal, renal y
de células transicionales (20 –22 ). Los resultados de estudios previos han sugerido que la sensibilidad diagnóstica de HE4 es similar a la de CA 125, pero hay una
especificidad diagnóstica incrementada en pacientes
con enfermedades ginecológicas malignas comparadas
con aquellas con las benignas (7, 8, 22 ). Sin embargo, se
sabe poco sobre la especificidad diagnóstica de HE4 en
otras condiciones benignas y malignas, es importante
considerar resultados falso positivos potenciales observados con otros marcadores de tumor sugeridos para
su uso en cáncer de ovario, tales como el CA 125 (2– 4,
7–17 ).
En este estudio tuvimos como objetivo evaluar las
concentraciones de HE4 en suero en individuos sanos y
en pacientes con enfermedades benignas y malignas de
varios orı́genes y comparamos la utilidad clı́nica de la
HE4 con aquellas con el marcador tumoral de elección
en cáncer de ovario, CA 125.
MATERIALES Y MÉTODOS
POBLACIÓN DE PACIENTES
Determinamos concentraciones de HE4 en suero en
101 personas sanas (entre 20 y 91 años, mediana 52
años, SE 1.7 años) (65 mujeres y 36 varones); 535 pacientes con enfermedades benignas (411 mujeres y 124
varones) y 423 pacientes con varias malignidades. Las
mujeres sanas participantes en el estudio incluyeron 34
premenopáusicas (entre 20 y 49 años, mediana 42 años,
SE 1.4 años) y 31 postmenopáusicas (edad 47 a 91 años,
mediana 70 años, SE 2 años). El grupo con enfermedades benignas incluyó 22 pacientes con falla renal,
81 con enfermedad hepática (15 hepatitis y 66 cirrosis
hepática); 17 con enfermedad dermatológica (8 psoriasis, 5 exema, 3 pénfigo y 3 otras enfermedades); 17 con
enfermedad cardiovascular (8 falla cardiaca, 4 infarto
agudo al miocardio, 4 miocardiopatı́as y 1 arritmia); 57
con enfermedad pulmonar (25 enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, 19 con neumonı́a, 5 con hiperten-
sión pulmonar, 3 con asma, 2 bronquiectasis, 2 tromboembolia pulmonar y 7 otras enfermedades); 28 con
enfermedad gastrointestinal (8 colitis ulcerativa, 6 enfermedad de Crohn, 4 úlcera péptica gástrica, 6 pancreatitis y 4 otras enfermedades); 21 con enfermedad autoinmune (4 lupus eritematoso sistemático, 5
esclerodermia y 11 otras enfermedades incluyendo dermatomiosis y arteritis de Horton) y 292 con enfermedades ginecológicas (144 quistes en ovario, 58 miomas, 66 endometriosis, 13 pólipos endometriales y 11
otras enfermedades). Se encontraron concentraciones
de creatinina en suero fuera del intervalo de referencia
[⬎1.3 mg/dL (⬎115 ␮mol/L)] en 17 pacientes con enfermedades benignas diferentes a la falla renal; 6 con
enfermedad pulmonar, 4 hepática, 2 cardiovascular, 2
autoinmune y 3 con ginecológica.
El grupo con enfermedades malignas incluyó 147
pacientes con cánceres no ginecológicos o de pulmón,
todos con metástasis (o estado IV) de acuerdo con la
clasificación TNM (tumor, nodo, metástasis): 18
cáncer gástrico, 19 pancreático, 28 colon rectal, 14
hepatocelular, 19 de seno, 7 prostático, 7 urológico, 30
hematológico, 9 melanoma maligno y 5 tumores
mensenquimales (2 sarcomas y 3 mesoteliomas). También estudiamos a 49 pacientes con cáncer pulmonar
de células no pequeñas (NSCLC) y 28 pacientes con
cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), incluyendo 7 pacientes con tumores intratorácicos y 21 con
tumores extratorácicos. Los pacientes con NSCLC
incluı́an a 12 en estados I a III (9 adenocarcinomas, 2
escamosos y 1 NSCLC) y 37 pacientes en estado IV (10
escamosos, 23 adenocarcinomas y 5 NSCLC). También
estudiamos a 199 pacientes con tumores ginecológicos,
clasificados de acuerdo con la Federación Internacional de Ginecologı́a y Obstetricia (23 ), incluyendo
127con cáncer de ovario (25 en estados I y II, 53 en
estado III y 49 en estado IV) (31 premenopáusicas y 96
postmenopáusicas), 35 con cáncer endometrial (14 en
estado I y II, 21 en estado III y IV), 19 con cáncer endocervical (9 en estados I y II, 10 en el III y IV) y 18
carcinomas del cérvix de células escamosas (4 en estados I y II y 14 en estados III y IV). Las concentraciones
anormales de creatinina se encontraron en 22 pacientes
con malignidades, incluyendo 6 con cáncer
ginecológico (2 de ovario, 3 endometrios y 1 endocervical), 4 con cáncer gastrointestinal, 10 con cáncer de
pulmón (1 NSCLC y 2 SCLC), 1 con cáncer de seno y 1
con mesotelioma.
MÉTODOS DE LABORATORIO
Las muestras de sangre para los análisis de CA 125 y
HE4 se obtuvieron por punción venosa en nuestro hospital, centrifugadas y almacenadas a -70°C en aislamiento. Las muestras de la mayorı́a de los pacientes
(incluyendo aquellos con enfermedades benignas,
Clinical Chemistry 57:11 (2011) 1535
ginecológicas o cáncer) se obtuvieron en el diagnóstico
cuando fueron admitidos en el hospital, antes de cualquier tratamiento. Otras muestras, de pacientes con
malignidades avanzadas, se obtuvieron al diagnóstico
de la metástasis, antes de cualquier tratamiento por la
recurrencia. Las muestras de los individuos sanos se
obtuvieron de donadores de sangre o de pacientes que
se ven anualmente en el departamento de ginecologı́a.
Este protocolo se aprobó por el comité de ética de la
clı́nica del hospital. Se determinaron los marcadores de
tumor usando un inmunoensayo enzimático por quimioluminiscencia en un Architect® (Abbott Laboratories), para lo cual los valores de imprecisión interensayo para CA fueron de 2.69% (37.9 kU/L), 2.6%
(292.9 kU/L) y 1.26% (612 kU/L). Los valores de precisión interensayo para HE4 fueron de 3.6% (49.3
pmol/L), 4.6% (171.8 pmol/L) y 4.5% (662.8 pmol/L).
Los cortes del Architect para CA 125 y HE4 fueron de
35 kU/L y 140 pmol/L, respectivamente. Las concentraciones de creatinina en suero fueron medidas en todos
los participantes usando un método quinético de picrato alcalino en un Advia® 2400 (Siemens Medical
Solutions Diagnostics); se consideraron valores menores de 1.3 mg/dL (115 ␮mol/L) dentro del intervalo de
referencia.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos son reportados en este documento como mediana (rango). Todos los datos fueron analizados con el
programa estadı́stico SPSS (versión 14.0; IBM-SPSS).
Se compararon las concentraciones de marcadores de
tumor entre grupos usando las pruebas de Kruskall–
Wallis y Mann–Whitney. El nivel de significancia
estadı́stica se estableció a P ⬍ 0.05. Las curvas ROC se
evaluaron para HE4 y CA 125 y comparadas usando el
modelo matemático de DeLong (24 ).
RESULTADOS
Los resultados de CA 125 y HE4 de las diferentes poblaciones estudiadas se muestran en la Tabla 1. Las
concentraciones de CA 125 más altas significativamente se encontraron en mujeres (mediana 15, SE 1.5
kU/L) más que en varones (10, 1.9 kU/L) (P ⫽ 0.01) y,
de acuerdo con el estado menopáusico, concentraciones significativamente mayores en mujeres premenopáusicas (P ⫽ 0.005). Las concentraciones más
altas de HE4, se encontraron más en mujeres [54 (4.1)
pmol/L] que en varones [49.2 (4.8) pmol/L]; también
se observaron concentraciones altas en mujeres postmenopáusicas, pero la diferencia no alcanzó la significancia estadı́stica. Es interesante notar que las concentraciones significativamente menores (P ⬍ 0.02) de
HE4 en suero se encontraron en mujeres menores de 40
1536 Clinical Chemistry 57:11 (2011)
años (mediana 37.3, SE 6 pmol/L) que en aquellas mayores de 40 años (mediana 65.4, SE 5.6 pmol/L).
En los pacientes con enfermedades benignas, se
encontraron concentraciones en suero de HE4 y CA
125 que no estaban dentro del intervalo de referencia
en un 12.3% (66 de 535) y 37% (198 de 535) pacientes,
respectivamente. Para la HE4, la causa más común de
resultados altos fue falla renal, con 33 de 65 falsos incrementos como resultado de falla renal [17 de estos
pacientes con otras enfermedades y concentraciones de
creatinina⬎1.3 mg/dL (⬎115 ␮mol/L)]. Los pacientes
con falla renal también mostraron concentraciones significativamente más altas de HE4 (P ⫽ 0.001) que otros
con enfermedades benignas, con resultados de amplio
rango. Veintiuno de los 65 falsos incrementos fueron
de pacientes con enfermedades hepáticas, de pulmón,
ginecológicas u otras enfermedades benignas.
Para el C 125 la causa más común de resultados
altos fue enfermedad ginecológica, con 96 e los 198
falsos incrementos cayendo en esta categorı́a. Excluyendo pacientes con falla renal o aquellos con concentraciones de creatinina ⬎1.3 mg/dL (115 ␮mol/L) (17
pacientes: 5 cirrosis hepática y 5 pulmón, 3 ginecológicas, 2 cardiovasculares, 1 gastrointestinal y 1 dermatológica), la presencia de efusiones (P ⫽ 0.001), incluyendo las de enfermedad hepática (P ⫽ 0.001) y
enfermedad pulmonar (P ⫽ 0.023) compuesto por
otras fuentes de resultados falso-positivos para ambos
marcadores de tumores (Tabla 1). Es interesante notar
que la especificidad diagnóstica de HE4 en pacientes
con enfermedades ginecológicas benignas fue mayor
que la de CA 125. En pacientes con condiciones
ginecológicas benignas, las concentraciones fueron superiores al lı́mite superior del intervalo de referencia en
1.3% de los pacientes comparados con el 33.2 para CA
125.
La Tabla 2 muestra las concentraciones en suero de
HE4 y CA 125 en pacientes con cáncer. Veintitrés pacientes que tenı́an falla renal o concentraciones de suero de ⬎1.3 mg/dL (⬎115 ␮mol/L) y fueron excluidas
del análisis (2 con cáncer ovárico, 1 endocérvix, 3 endometrial, 3 pancreático, 2 de hı́gado primario, 8
NSCLC, 2 SCLC, 1 seno y 1 mesotelioma). Las concentraciones significativamente más altas de CA 125 y HE4
(P ⫽ 0.0001) en suero se encontraron en pacientes con
cáncer más que en aquellos con enfermedades benignas, excluyendo falla renal. En muestras de malignidades la concentración mediana (SE) para HE4 fue de
116.8 (25.4) pmol/L y para CA 125 fue de 44.2 (47.9)
kU/L. La malignidad más común para los pacientes que
exhibieron concentraciones incrementadas de HE4 y
CA 125 fueron cáncer de ovario (75.2 y 80% de las
muestras, respectivamente). Se encontraron concentraciones en suero significativamente mayores para
HE4 (P ⫽ 0.001) y CA 125 en pacientes con otros tipos
44
Enfermedades del hı́gado sin falla renal o
efusiones3,4
P
P
3
P
4
P
2
1
59
Efusiones sin falla renal [creatinina ⬎1.3 mg/
dL (115 ␮mol/L)]3
3
⫽
⫽
⫽
⫽
0.01.
0.005.
0.001.
0.023.
Otras enfermedades benignas3
Enfermedades ginecológicas
Enfermedades de pulmón3
42
289
29
39
Falla renal o creatinina ⬎1.3 mg/dL (⬎115
␮mol/L), no efusiones3
Sin falla renal [creatinina ⬍1.3 mg/dL (⬍115
⬍113mol/L)], efusión o enfermedad del
hı́gado 3,4
535
Enfermedades benignas
Varones
36
31
1
34
Postmenopáusicas2
65
Mujeres1
Premenopáusicas2
101
Sanos
Participantes en
el estudio, n
3 (7.1)
4 (1.3)
3 (10.3)
2 (4.5)
21 (35.6)
33 (84.6)
66 (12.3)
0 (0)
0 (0)
1 (2.9)
1 (1.5)
1 (1)
HE4 >140
pmol/L, n
(%)
51.2 (6.5)
46.5 (1.7)
71.6 (15)
81.1 (5.6)
119.4 (15.2)
361.3 (42.5)
54 (5.7)
49.2 (4.8)
55.8 (5.1)
52.7 (6.5)
54 (4.1)
53.4 (3.1)
Mediana
(SE), pmol/L
21.9–215.9
4.6–320.7
24.3–411.2
33.5–176.1
22.2–451.9
34.6–950
4.6–950
15–122.3
24.9–149
13.9–184
13.9–184
13.9–184
Rango,
pmol/L
158.4
107
334
150.1
434
869.8
368.3
117.2
133.3
138.3
123
121.7
Percentil
95, pmol/L
2 (4.8)
96 (33.2)
7 (24.1)
20 (45.5)
47 (79.7)
23 (59)
198 (37)
1 (2.8)
0 (0)
9 (26.5)
9 (13.8)
10 (9.9)
CA 125
>35 kU/L,
n (%)
11 (1.6)
22 (2.4)
19.4 (12.3)
32.4 (5.2)
120 (31.3)
46 (15.6)
23 (4.6)
10 (1.9)
12 (1.3)
18 (2.4)
15 (1.5)
12 (1.7)
Mediana
(SE), kU/L
Tabla 1. Concentraciones en suero para HE4 y CA 125 en población sana y pacientes con enfermedades benignas.
4–59
5–319
7–352
6–207
7–948
10–392
4–948
5–69
5–32
7–49
5–49
5–69
Rango,
kU/L
36.6
121.1
242
91
828
371
202
36.7
29
46.8
45.7
44.8
Percentil
95, kU/L
HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas
Clinical Chemistry 57:11 (2011) 1537
1538 Clinical Chemistry 57:11 (2011)
2
1
143/400 (35.6)
Total en todos los pacientes sin falla
renal (creatinina ⬍1.3 mg/dL [⬍115
␮mol/L])
1/18 (5.6)
Seno1
1/9 (11.1)
0/4 (0)
6/92 (6.5)
17/92 (18.5)
Melanoma1
Tumores mesenquimales
Otras malignidades que no involucran
ovario/endometrio/NSCLC sin efusión
o metástasis en el hı́gado2
Otras malignidades que no involucran
el ovario/endometrio/NSCLC con
efusión o metástasis del hı́gado2
P ⫽ 0.001 con ambos biomarcadores de tumor
P ⫽ 0.001 con HE4.
3/30 (10)
Malignidades Hematológicas1
3/14 (21.5)
7/26 (26.9)
SCLC1
Urológico
12/41 (29.3)
NSCLC1
1
2/12 (16.3)
Cáncer primario de hı́gado1
6/53 (11.3)
0/18 (0)
Cáncer cervical escamoso1
Malignidades del tracto digestivo
14/50 (28)
Endometrio/endocervix1
1
94/125 (75.2)
Ovario1
Totales de acuerdo con la malignidad en
pacientes sin falla renal
160/423 (37.8)
Total en todos los pacientes
HE4 >140 pmol/L,
n (%)
86.8 (11)
69.6 (4.5)
83.9 (20.4)
64 (15.7)
80.5 (8.8)
97.5 (22.2)
100.6 (31.1)
124.7 (27.4)
60.4 (28.8)
80.3 (5.9)
70.2 (9.5)
66.9 (7.6)
117.6 (14.1)
357 (72.3)
116.8 (25.4)
121.2 (24.4)
Mediana (SE),
pmol/L
18.5–719.2
23.5–236.1
33.4⫺129.8
23.5–143.3
26.3–236.1
52.4–375.4
39.2–719.2
30.1–715.3
24.3–371.4
23.6–192.2
18.5–158
31–126
16.1–503.6
17.2–7341
16.1–7341
16.1–7341
Rango,
pmol/L
372.8
148.6
129.8
143.3
202.6
375.4
639.2
559.6
371.4
162.2
158
126
392.3
1646.2
962.9
977.6
Percentil
95, pmol/L
46/92 (50)
23/92 (25)
2/4 (50)
1/9 (10)
14/30 (46.7)
5/14 (35.7)
9/26 (34.6)
28/41 (68.3)
4/12 (33.3)
22/53 (41.5)
9/18 (50)
3/18 (16.7)
25/50 (50)
100/125 (80)
222/400 (55.5)
233/423 (55.1)
CA 125 >35
kU/L, n (%)
Tabla 2. Concentraciones de HE-4 y Ca 125 en pacientes con malignidad activa.
35 (16.1)
20.4 (14.5)
41 (17.8)
15.4 (4.2)
31.5 (51.8)
20.5 (31.4)
22.3 (9.8)
63.5 (238.2)
28.6 (4.4)
26 (13.2)
30 (25.6)
22.2 (35)
169 (313)
154 (107)
44.2 (47.9
43 (45.4)
Mediana
(SE), kU/L
5–1313
7–700
11–85
7–46.1
9–1313
4–457
9–197
4–7449
8–60
4–510
9–372
10–649
3–8340
2–8630
2–8630
2–8630
Rango
kU/L
318.3
401.8
84.5
46.1
975.9
457
185.3
6012.7
60
349
372
649
1147.5
2384.1
1589.5
1437.8
Percentil
95, kU/L
1
Otras Histologı́as
HE-4 positivo, ⬎140 pmol/L; CA 125 positivo, ⬎35 kU/L.
12/16 (75)
13/19 (68.4)
2210
514
8–514
7–2210
75 (131.8)
62 (36.2)
11/16 (68.8)
13/19 (68.5)
1651
636.4
25–636.4
43.2–1651
7/16 (43.8)
11/19 (57.9)
Mucinoso
109.2 (43.6)
76/90 (84.4)
Papilaridad en suero
153.96 (96.1)
87/90 (96.7)
3225.8
2–8630
220.5 (143.4)
76/90 (84.4)
2083.6
17.2–7341
39/49 (79.6)
492 (95.3)
50/52 (96.2)
46/49 (93.9)
2801.5
10–7351
366 (175.6)
42/49 (85.7)
2090
22–7341
17/24 (70.8)
Nivel IV
501.6 (157.1)
3367.3
485.5
7–514
2–8630
162 (191.7)
38.1 (27.5)
13/24 (54.2)
45/52 (86.5)
1916.3
902
45–954.1
17.2–2787
415.3 (82.8)
41/52 (78.8)
Nivel III
193.4 (47.3)
14/24 (58.3)
Nivel I–II (n ⫽ 24)
Uno o ambos
positivos, n/
N (%)1
Percentil
95 e, kU/L
Rango,
kU/L
Mediana
(SE), kU/L
CA 125
>35 kU/L,
n/N (%)
Percentil
95, pmol/L
Rango e,
pmol/L
Mediana
(SE), pmol/L
HE4 >140
pmol/L,
n/N (%)
de cáncer ginecológico (P ⫽ 0.001). De las 275 muestras de pacientes con malignidades que no involucran
ovario sin falla renal, 49 exhibieron HE4 incrementada
y 122 CA 125 alto. Las malignidades más comunes en
las que los pacientes tenı́an HE4 (usando un corte de
140 pmol/L) fueron adenocarcinomas endometrial o
endocervical y cáncer de pulmón. En contraste, las altas
concentraciones de CA 125 fueron ampliamente distribuidas, con concentraciones anormales vistas en más
del 40% de los pacientes con malignidades que no involucran ovario, incluyendo las hematológicas (Tabla
2). La HE4 (P ⫽ 0.001), pero no el CA 125, fue significativamente mayor en cáncer de ovario que en NSCLC
lo que claramente se relacionó con la presencia de metástasis o efusiones (P ⫽ 0.001). Las concentraciones de
HE4 en suero modestamente incrementadas se observaron solamente en 6.5% de los pacientes con malignidades avanzadas y sin metástasis de hı́gado o efusiones
comparadas con el 18.5% de los pacientes con efusiones o metástasis en hı́gado. Es interesante notar que las
concentraciones de HE4 en suero en pacientes con efusiones o daño al hı́gado benignos (Tabla 1) fueron
similares a las concentraciones encontradas en pacientes con malignidades diferentes al cáncer de ovario, endometrial o NSCLC y metástasis o efusiones en el
hı́gado (Tabla 2).
Las concentraciones en suero de CA 125 y HE4 en
pacientes con cáncer de ovario, subdivididas de acuerdo con el estado del tumor y el tipo histológico, se
muestran en la Tabla 3. Ambos marcadores de tumor
fueron relacionados claramente al estado, con concentraciones significativamente mayores en estados avanzados III-IV que en los estados I-II (CA 125: P ⫽ 0.001;
HE4: P ⫽ 0.004). Sin embargo, no se encontraron diferencias entre los estados III y IV con ambos marcadores. El uso de ambos marcadores de tumores juntos
mejoró la sensibilidad obtenida con solamente un marcador de tumor (Tabla 3). Para pacientes con cáncer en
estados I y II, se incrementó la HE4 en un 58.3%, CA
125 con incremento en el 54.2% y solamente 1 o ambos
marcadores aumentados en 70.8%. Para pacientes en
estado III-IV de la enfermedad, el 95% han incrementado concentraciones de ambos marcadores, indicando
que el uso de HE4 junto con CA 125 puede mejorar la
detección de cáncer de ovario. De igual manera, ambos
marcadores de tumores se relacionaron con el tipo histológico con significativamente altas concentraciones
en suero de CA 125 (P ⫽ 0.003) y HE4 (P ⫽ 0.009)
cáncer papilar de ovario. Sin diferencias entre tumores
mucinosos y otras histologı́as (papilaridad no serosa)
se encontraron en relación con las concentraciones de
suero de estos marcadores de tumor.
La Fig. 1 A muestra la curva ROC para evaluar la
utilidad de HE4 y CA 25 en el diagnóstico de malignidad (excluyendo aquellos pacientes con falla renal o
Tabla 3. Concentraciones en suero de HE4 y CA 125 en pacientes con cáncer de ovario [excluyendo pacientes con falla renal o creatinina >1.3 mg/dL (>115
␮mol/L)], subdivididos de acuerdo con el nivel y tipo histológico.
HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas
Clinical Chemistry 57:11 (2011) 1539
Figura 1. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de malignidad (excluyendo falla renal),
comparando pacientes con cáncer activo y enfermedades benignas; (B), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de
cáncer de ovario (excluyendo pacientes con falla renal), comparando pacientes con cáncer de ovario y otras
enfermedades (benignas o malignas). HE-4 positivo, >140 pmol/L; CA 125 positivo, >35 kU/L.
creatinina en suero ⬎1.3 mg/dL (⬎115 ␮mol/L), comparando pacientes con cáncer y aquellos con enfermedades benignas. La Fig. 1B muestra la curva ROC
comparando ambos marcadores de tumor (A) en el
diagnóstico de cáncer benigno y con (B) en el diagnóstico de cáncer de ovario vs otras enfermedades
ginecológicas) En todas las situaciones, la HE4 mostró
un área mayor bajo la curva que CA 125. La Fig. 3 ROC
comparando ambos marcadores de tumor en el diagnostico de cáncer de ovario, de acuerdo con el estatus
menopáusico. La HE4 tuvo un área mayor bajo la curva
en ambas situaciones, pero no se encontraron diferencias estadı́sticamente significativas.
DISCUSIÓN
Varios autores han sugerido el uso de series de CA 125
en combinación con ultrasonografı́a en mujeres postmenopáusicas asintomáticas como apoyo en el diagnóstico temprano de cáncer de ovario (2, 3, 9, 25–28 ).
Los problemas con esta estrategia están relacionados
con el marcador de tumor limitado que diagnostica la
sensibilidad y especificidad. Estos estudios revelaron
un valor predictivo positivo en el diagnóstico de cáncer
de ovario en mujeres asintomáticas en un 10 al 21%
1540 Clinical Chemistry 57:11 (2011)
(2– 4, 9, 25–28 ). El principal inconveniente de usar el
CA 125 como un paso inicial en tales estrategias diagnósticas es que más del 20% de los tipos de cáncer de
ovario no expresan el antı́geno (2–9, 24, 26, 28, 29 ). Es
necesario por tanto, combinar el CA 125 con nuevos
marcadores de tumores que puedan proporcionar mejor eficiencia diagnóstica (2, 3, 6 –9, 25–29 ).
La especificidad diagnóstica es un asunto importante para el CA 125, y los valores anormales se observan en varias enfermedades benignas y malignas diferentes del cáncer de ovario (2– 4, 7–16, 30 –34 ). Esta
falta de especificidad es particularmente importante en
ciertas condiciones ginecológicas benignas tales como
la endometriosis, lo que se diagnostica frecuentemente
en mujeres premenopáusicas. A pesar de estos problemas, el CA 125 también se utiliza para diferenciar
masas pélvicas malignas de las benignas, también como
un factor pronóstico para diagnóstico temprano de recurrencia y para evaluar la respuesta al tratamiento
(2– 4, 29 ).
El gen WAP cuatro-disulfuro núcleo dominio 2
(WFDC2) que codifica la proteı́na HE4 frecuentemente es sobre-expresada en cáncer de ovario (21 ).
En carcinoma de ovario, pero no en tejido normal, la
proteı́na HE4 es N-glicosilada y secretada en el ambi-
HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas
Figura 2. Curvas ROC para (A), HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer ginecológico, comparando estos
tipos de cáncer y pacientes con enfermedades ginecológicas (excluyendo falla renal); (B), HE4 y CA 125 para
el diagnóstico de cáncer de ovario, comparando pacientes con este tipo de cáncer y otras enfermedades
ginecológicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal). HE-4 positivo,>140 pmol/L; CA 125 positivo,>35
kU/L.
ente extracelular. Por lo tanto, la HE4 glicosilada, con
un peso molecular aparente de 25 kDa, puede ser secretada y convertirse en detectable en la corriente
sanguı́nea u orina de pacientes con carcinoma de
ovario vı́a inmunoensayo con una enzima quimioluminiscente (22, 31 ). La expresión tisular de HE4 se ha
reportado para ser incrementada en algunos adenocarcinomas pulmonar, endometrial y de seno, mesoteliomas y menos común, en carcinomas gastrointestinal,
renal y transicional (19 –21 ).
Resultados publicados de estudios de HE4 en suero indican que la sensibilidad y especificidad diagnóstica de HE4 en enfermedades ginecológicas es mejor
que las de CA 125 y que los marcadores de tumores son
complementarios (7, 8, 17 33, 35–37 ). Sin embargo, las
concentraciones de HE4 en pacientes con otras enfermedades benignas o malignas no ginecológicas que no
han sido caracterizadas. Muchos marcadores de tumores se incrementan en algunas condiciones benignas
(2– 4, 32, 34, 38 ). Para evitar malas interpretaciones, las
concentraciones de HE4 en suero deberı́an ser estudiadas en diferentes condiciones benignas y malignas.
Nuestros resultados muestran que la HE4 tiene
menos influencia por sexo o estado menopáusico que
el CA 125 (39 ). Es menos probable que la HE4 se incremente más que el CA 125 en condiciones benignas,
incluyendo condiciones ginecológicas benignas. La
HE4 se incrementa en el 12. 3% de pacientes en condiciones de enfermedad benigna y en solamente .3% de
pacientes con enfermedad ginecológica. En contraste,
el CA 125 se incrementó en el 37% de los pacientes con
enfermedad benigna y en 33.2 % de pacientes en condiciones ginecológica. Ninguno de nuestros 63 pacientes con endometriosis tuvieron concentraciones anormales de HE4 en suero en contraste con el 49.2% con
concentraciones anormales de CA 125. Estos resultados confirman los hallazgos previamente publicados y
claramente muestran que el uso de HE4 puede ser importante en el diagnóstico diferencial de cáncer de
ovario de otras condiciones ginecológicas, incluyendo
aquellas observadas en mujeres premenopáusicas (7, 8,
16 –21, 35–37 ).
La falla renal es la fuente más importante de resultados de HE4 falso positivos, similar a otros marcadores de tumor tales como el antı́geno SCC /carcinoma de
células escamosas), S-100 y ProGRP (péptido liberador
de pro-gastrina) (32, 34, 38 ).
Clinical Chemistry 57:11 (2011) 1541
Figura 3. Curvas ROC para HE4 y CA 125 para el diagnóstico de cáncer de ovario, comparando pacientes con
este tipo de cáncer y con otras enfermedades ginecológicas, benignas o malignas (excluyendo falla renal), en
mujeres premenopáusicas (A) o postmenopáusicas (B). HE-4 positivo,>140 pmol/L; CA 125 positivo,>35 kU/L.
El amplio rango de concentraciones de suero de
HE4 que se encuentran en pacientes con falla renal
claramente indicó que la HE4 debe ser interpretada
cuidadosamente en pacientes con falla renal o al menos
en aquellos pacientes con concentraciones anormales
de creatinina en suero. Esto es importante debido a que
la falla renal aguda puede encontrarse en algunos pacientes durante la quimioterapia.
La presencia de efusiones es una fuente de resultados falsos positivos con CA 125 (4, 9, 10, 13–15 ). Las
concentraciones anormales en suero de CA 125 se encontraron en el 79.7% de pacientes con efusiones en
este estudio. Sin embargo, las efusiones tienen menos
influencia en resultados de HE4 que en CA 125, con
35.6% de los pacientes con efusiones exhibieron HE4
incrementada. La mayorı́a de los pacientes con efusiones tuvieron HE4 ⬍3 veces al corte, contrastando con
CA 125, para el cual las concentraciones en suero pudieron ser 30 veces mayores que el punto de corte. Es
interesante notar que el 10% de los pacientes con enfermedades benignas de pulmón tuvieron pequeños
incrementos de HE4 (⬍500 pmol/L), estos datos sugieren que la presencia de este antı́geno en epitelio normal del pulmón, como se ha demostrado en el adenocarcinoma de pulmón y tráquea o glándulas salivales
(19, 20 ).
1542 Clinical Chemistry 57:11 (2011)
La HE4 tiene menor influencia en enfermedades
de pulmón, en las que solo se pueden observar pequeños incrementos en menos de 5% de los pacientes, en
contraste con el rango del 24% visto con CA 125.
Se ha sugerido la HE4 como marcador de tumor
para cáncer de ovario y en nuestro estudio, la mayor
sensibilidad diagnóstica y concentraciones medias de
este antı́geno fueron encontradas en esta enfermedad.
Nuestros resultados confirman aquellos estudios previos de HE4 en cáncer ginecológico, con menores diferencias en sensibilidad diagnóstica, posiblemente relacionadas con las caracterı́sticas de las pacientes (estado,
histologı́a) (7, 8 ). Sin embargo, la HE4 no fue
especı́fica para cáncer de ovario y concentraciones
anormales de este marcador de tumores también se encontraron en cáncer endometrial, NSCLC y cáncer primario de pulmón. Moore et al. (40 ) notaron previamente la expresión de HE4 en pacientes con cáncer
endometrial. De manera interesante, ninguno de los 18
pacientes con tumores escamosos cervicales tuvo concentraciones de HE4 anormales en suero en nuestro
estudio. En contraste, un tercio de nuestros pacientes
con NSCLC, principalmente adenocarcinomas, tuvieron concentraciones incrementadas, sugiriendo que
esta enfermedad puede producir HE4. Ningún otro estudio reportado ha revelado estos hallazgos, pero pa-
HE4 y CA 125 en enfermedades benignas y malignas
rece razonable en vista de la presencia de este antı́geno
en tejidos de adenocarcinoma de pulmón (19, 20 ).
La mayorı́a de los pacientes con malignidades que
no involucran el ovario o pulmón con HE4 anormal,
tuvieron solamente concentraciones en suero ligeramente altas (⬍300 pmol/L). Los pacientes con cáncer
avanzado y metástasis o efusión en hı́gado tuvieron
HE4 más alta en suero sustancialmente que aquellos sin
estas metástasis (Tabla 2). De igual manera, las concentraciones similares de HE4 observadas en pacientes con
efusión benigna o maligna o daño en hı́gado (excluyendo cáncer de ovario, endometrio y NSCLC) sugieren
que la HE4 puede reflejar la presencia de efusión o daño
al hı́gado más que las observadas en malignidades en
estos pacientes. En suma, la especificidad de HE4 es
sustancialmente mayor que la de CA 125 (ver Fig. 1).
La HE4 y el CA 125 están relacionados con el estado del tumor y tipo histológico en cáncer de ovario.
Sin embargo, es interesante notar que estas diferencias
se deben principalmente a las menores concentraciones de ambos marcadores de tumores en los estados I y
II de la enfermedad, sin diferencias significativas entre
los estados III y IV. El CA 125 ha mostrado una mayor
sensibilidad en estados avanzados y con la HE4 se obtiene similar o ligeramente mayor sensibilidad en estados tempranos. El punto importante es que ambos
marcadores fueron complementarios y su uso combinado incrementó la sensibilidad obtenida con alguno
de los marcadores solitario, principalmente en los estados I y II. Sin embargo, el uso de ambos marcadores
bajó la especificidad debido a que el rango de resultados falso positivos de CA 125 en enfermedades
ginecológicas es mayor, principalmente en mujeres
premenopáusicas. Se encontraron concentraciones
anormales de CA 125 en suero en el 18.7% (54 pacientes) con enfermedades benignas, 52 de los cuales tenı́an
concentraciones de HE4 en el suero cercanas al intervalo de referencia. Estos resultados están de acuerdo
con aquellos reportados por otros autores (7, 8, 17, 18,
31, 36, 37 ). De igual manera, se encontró HE4 anormal
en suero en el 44% de tumores mucinosos y en ambos
marcadores de tumores fueron anormales en el 75% de
malignidades mucinosas. La Fig. 2 demuestra la mejor
especificidad diagnóstica de HE4 y la similar sensibilidad diagnóstica comparada con CA 125, explicando la
mayor utilidad de HE4 en el diagnóstico diferencial de
enfermedades ginecológicas (7, 8, 19, 20, 33 ). Esta ventaja de HE4 parece ser mayor en mujeres premenopáusicas (ver Fig. 3), pero no se encontraron las diferencias
estadı́sticamente significativas que se requieren para
confirmar en estudios con un mayor número de
pacientes.
En resumen, la HE4 es un nuevo marcador de tumor útil en cáncer de ovario. Muestra una mejor especificidad que el CA 125 en enfermedades benignas,
no ginecológicas y ginecológicas, ası́ como en el diagnóstico diferencial de cáncer de ovario de otras enfermedades malignas que no involucran ovario. La falla
renal es la fuente más importante de resultados falso
positivos con HE4 y estos resultados en pacientes con
concentraciones de creatinina mayores de 1.3 mg/dL
(115 ␮mol/L) deben ser evaluados con precaución. Las
concentraciones anormales de HE4 en suero se encuentran principalmente en cáncer de ovario, endometrial y HSCLC. La HE4 mejora la utilidad de CA 125
como marcador de tumores en cáncer de ovario y
usando ambos marcadores simultáneamente incrementa la sensibilidad en cáncer de ovario.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes tres requerimientos: (a) contribuciones significativas a la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Deslinde de los autores de potenciales conflictos de interés: Ningún
autor declaró algún potencial conflicto de interés..
Papel del patrocinador: Las organizaciones patrocinadoras no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, elección de pacientes
reclutados, revisión e interpretación de datos o preparación o aprobación del manuscrito.
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