CH H N O O NH O O CH CH HO OH CH H N O O NH O O OH HO

Transcripción

QUIMICA FARMACEUTICA 1, SEMINARIO METABOLISMO
1.- Predecir al menos una posición en la que puedan monohidroxilarse los siguientes fármacos
a) Meprobamato [carbamato de 2-metil-2-propiltrimetileno]
CH3
H2N
O
O
O
NH2
O
CH3
CH3
HO
OH
H2N
H2N
O
O
H
NH3
O
O
O
O
OH
O
NH2
O
b) Acetohexamida [4-acetil-N-(ciclohexilaminocarbonil)bencenosulfonamida]
O
O H
N
S
O
H
N
O
OH
O
S
O
H
N
N
O
OH
c) Dopamina [2-(3,4-dihidroxifenil)etilamina]
2
d) Glutetimida [3-etil-3-fenilglutarimida]
e) Diazepan [5-fenil-7-cloro-1-metil-1 ,4-benzodiazepin-2-ona]
CH3
N
CH3
O
N
H
Cl
N
3
O
OH
Cl
N
f) Hexobarbital [acido 5-metil-5-(1-ciclohexenil)barbitúrico]
O
N OH
O
HN
O
O
NH
O
HO
g)Tolbutarnida [N-butilaminocarbonil-4-metilbencenosulfonamida
O
S
OH
O
O
S
O
H
N
N
O
H
N
H
N
O
OH
H
N
OH
2. - Proponer rutas metabólicas razonables para los siguientes fármacos:
a) Meperidina [1-metil-4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etilo]
b) Dietilestilbestrol [trans 3,4-bis(p-hidroxifenil)-3-hexeno]
O
OH
OH
HO
CH3
CH3
HO
OH
c) Trifluopromazina [10-(3-dimetilaminopropil)-2-trifluorometilfenotiazina]
OH
O
O O
S
S
O N
S
H
F
F
N
N
H
F
N
NH2
O N
HO
O
H
O
d) Flurbiprofeno [acido 2-(2-fluoro-4-bifenilil)propanoico]
d) Nitrazepan [7-nitro-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona]
NH2
NH2
OH
O
H
O
O2 N
N
O2N
O
OH
H
N
OH
N
O
H
H
N
O2N
H2N
O
H
N
H
N
H
O
H
O NH2
O2N
H
N
OH
O
H
f) Carbamazepina [5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida]
2
2
3. - Explicar las siguientes transformaciones metabólicas, indicando el mecanismo de todas las etapas:
a) Metilfenobarbital [acido 1-metil-5-etil-5-fenilbarbiturico] en el [acido 5-etil-5-(3,4dihidroxifenil)barbiturico
)
O H
O
N
CH3
O
N
O
H
O
CH2
N
O
NH
O
NH
O
NH
O
O
O
HN
NH
HN
O
O
O
O
O
O
HO
HO
OH
NH
HN
NH
OH
O
O
O
b) 4-Metilfenilalanina en 3-metil-4-hidroxifenilalanina
H3C
NH
H3C
H3C
NH
CH2
CH3
O
H
HO
NH2
H3C
NH2
O
H3C
O
NH2
H
O
H3C
NH2
CH3
H
c) Adrenalina en 1-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol, y éste en el
acido 2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-2-hidroxiacetico
(
)
d) Indometacina [acido 2-metil-5-metoxi1I-(p-clorobenzoil)-3-indolilacetico en el
acido 6-O-[2-metil-3-carboximetil-5-indolil]glucurónico.
[
]g
O
OH
H
O
O
O CH2
N
OH
O
O
N
H
Cl
OH
O
OH
HO
N
H
O
Cl
d) Indometacina [acido 2-metil-5-metoxi1I-(p-clorobenzoil)-3-indolilacetico en el
acido 6-O-[2-metil-3-carboximetil-5-indolil]glucurónico.
[
]g
O
HO
OH
COOH
O
N
H
OH
OH
H
HO
PDU O
O
COOH
O
HO
O
N
H
HO
H
OH
OH
4.- Proponer mecanismos para las siguientes transformaciones metabólicas:
a) Tinidazol [1-(2-etanosulfoniletil)-2-metil-5-nitroimidazol]
[1 (2 etanosulfoniletil) 2 metil 5 nitroimidazol] en 1-(2-etanosulfoniletil)-5-hidroxi-2-metil1 (2 etanosulfoniletil) 5 hidroxi 2 metil
4-nitroimidazoI]
N
N
N
O–
NO2
N
H
N+
N
O
N
O
O
NO2
H
S
O
O
S
O
O
H NO
2
NO2
N
N
N
S
OH
N
O
O
S
O
O
S
O
O
O
b) Lidocaina [2-dietilamino-N-(2,6-xilil)acetamida]
[2 dietilamino N (2 6 xilil)acetamida] en 1-etil-2-metil-3-(2,6-xilil)imidazolidin-4-ona
1 etil 2 metil 3 (2 6 xilil)imidazolidin 4 ona
CH3
CH3
O
CH3
N
H
N
H
O
N
N
N
CH3
N
H3C
H
CH3
CH3
O
CH3
N
H
H
N
O
O
N
H
NH
b) Lidocaina [2-dietilamino-N-(2,6-xilil)acetamida]
[2 dietilamino N (2 6 xilil)acetamida] en 1-etil-2-metil-3-(2,6-xilil)imidazolidin-4-ona
1 etil 2 metil 3 (2 6 xilil)imidazolidin 4 ona
CH3
CH3
O
CH3
N
H
O
CH3
N
N
H
N
CH3
N
N
CH3
H
H
N
O
O
N
H
X
CH3
CH3
CH3
O
H
N
O
CH3
N
H
N
c) Nitrofurazona [semicarbazona del 5-nitrofurano-2-carbaldehfdo]
5 nitrofurano 2 carbaldehfdo] en 4-semicarbazonometil-44 semicarbazonometil 4
oxobutironitrilo]
O
O
–O
N+
N
O
N
H2N
NH2
O
N
N
NH2
O
O
O
N
N
O
N
H N
NH2
H
O
N
O
N
N
NH2
O
N
N
NH2
d) Nicotina [3-(1-metil-2-pirrolidinil)piridina]
[3 (1 metil 2 pirrolidinil)piridina] en l-metil-5-(3-piridil)-2-pirrolidinona
l metil 5 (3 piridil) 2 pirrolidinona y esta en 3 (piridina-3-carbonil)-N -metilpropanamida
H
O
N
N
N
H
H
N
N
N O
N O
N
H O
N
N O
O
O
H
N
N
N
N
N
N
O
N O
e) Metadona [6
[6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona]
dimetilamino 4 4 difenil 3 heptanona] en 2-etiliden-3,3-difenil-l
2 etiliden 3 3 difenil l ,5-dimetilpirrolidina
5 dimetilpirrolidina y
esta en 2-etil-5-metil-3,3-difenil-l-pirrolina.
O
O
N
NH
CH3
N
OH
N
H
N
CH3
HN
5.- Los enlaces triples carbono-carbono son epoxidados por el citocromo P-450 de forma similar a lo que
sucede con los dobles enlaces
enlaces, originándose derivados de oxireno
oxireno. Sobre esta base,
base explique el mecanismo
por el cual el 19-etinil esteroide que se presenta a continuación experimenta las transformaciones a los
derivados A, B y C.
O
H
H
O
Fe
O
O
O
B
H
H
O
O
FeIII
O
H
OH
O
O OH
O
Obtención de A
H
Nu
O
O
H
C
Nu
H
O
O
H
H
C
Nu
O
O
O
O
O
Obtención de B
O
H
Nu
O
Fe
FeIII
O
O
H
H
O
O
Nu
O
H
O
Nu
BH
O
H
O
O
H
O
Obtención de C
O
O
Nu O
H
H
H
C
O
H
O
O
Nu
H
O
BH
O
Nu
O
O
O
H
O
H
6.- Las N-nitrosaminas son potentes carcinógenos humanos. Se acepta que este efecto se debe a la
generación de especies alquilantes,
alquilantes fundamentalmente sales de diazonio,
diazonio durante el metabolismo de las NN
nitrosaminas.
a) Proponga, como ejemplo, el mecanismo de formación de metildiazonio a partir de la Nnitrosodimetilamina.
b) Uno de los metabolitos de la N-nitrosopiperidina es el 2-hidroxitetrahidropirano. ¿Cómo se origina?
7.- La ingestión de dosis muy elevadas de paracetamol [N-(p-hidroxifenil)acetamida] produce necrosis
hepática El tratamiento indicado para una intoxicación de este tipo es la administración por vía
hepática.
intravenosa de N-acetilcisteina [cisteina = ácido (2S)-2-amino-3-mercaptopropiónico].
a) Explique el mecanismo de esta toxicidad.
b) ¿Cuál es el fundamento químico de dicho tratamiento?
7.- La ingestión de dosis muy elevadas de paracetamol [N-(p-hidroxifenil)acetamida] produce necrosis
hepática El tratamiento indicado para una intoxicación de este tipo es la administración por vía
hepática.
intravenosa de N-acetilcisteina [cisteina = ácido (2S)-2-amino-3-mercaptopropiónico].
a) Explique el mecanismo de esta toxicidad.
b) ¿Cuál es el fundamento químico de dicho tratamiento?
8.- La conjugación con glutatión (GSH) constituye una de las principales vías que posee el organismo para
neutralizar y eliminar especies electrófilas altamente tóxicas.
tóxicas En las siguientes estructuras detalle el átomo
o heteroátomo objeto de ataque por el GSH y el grupo saliente que es desplazado por el mismo.
1
La reacción va siempre a través del átomo más electrófilo
G
SH
H
N
H
N
O
SG
N
O
Cl
N
S
S
O
O
O
S
O
O
O
O
O
S
S
O
O
G
SH
O
O
S
G
3
G
G
–O
O
S
N+
O–
N+
S
O
HS
G
SH
O
O
G
O
O
P
O
P
O
O
HS
G
S
G
4
G
SH
O
G
O
S
O
O
N
N
G
S
OH
G
H
O
N
O
S
O
N
5
G
SH
O
G
S
O
H
G
S
H
OH
G
O
S
H
H
H
6
O
G
G
SH
S
OH
O
O
OH
G
SH
G
S
O
8
O
S
O
S G
O
H S G
O
Br
Br
S
O
O
OH
H S
G
O
S G
H S
G
O
S
O
OH
S
G
11
N
O
O
N+
N+
N
O–
S H S
N
G
N
S
O–
G
N
N
N
NH
SH
N
N
N
NH
12
O
N
–
O
N+
O
–
O
+
O O
O O
O
N+
–O
O
O–
H S
O
N+
G
–O
B
O
G S
B
G
–O
S
O
H
G
O–
O
–
O
N+
O
N+
N+ O
O
N O
N+
O O
O
S
O
S
N+
N
–
O
+
B
G
H
O–
G S
O–
O N+
O
O
O–
N+ O–
O
OH
13
H
HO
B
O
O
O
H S
H S
G
G
HO
G S
S
G
HO
B
H
O
S
HO
OH
G
S
OH
H
H
H
OH
H
G
H S
G
OH

CH H N O O NH O O CH CH HO OH CH H N O O NH O O OH HO

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