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Costo-Efectividad de la Proteína C Reactiva, Procalcitonina y
VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 2 (2013) 375–380 Available online at www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/vhri Costo-Efectividad de la Proteína C Reactiva, Procalcitonina y Escala de Rochester: Tres Estrategias Diagnosticas para la Identificación de Infección Bacteriana Severa en Lactantes Febriles sin Foco Jefferson Antonio Buendía, MD, MSc, PhD1,2,*, Lisandro Colantonio, MD, MSc, PhD3 1 Departamento de Farmacología y Toxicología. Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia UdeA, Medellín, Colombia; 2Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Argentina; 3School of Public Health, University of Alabama, Birmingham, EEUU AB STR A CT Objective: The optimal practice management of highly febrile 1- to 3month-old children without a focal source has been controversial. The release of a conjugate pneumococcal vaccine may reduce the rate of occult bacteremia and alter the utility of empiric testing. The objective of this study was to determine the cost-effectiveness of 3 different screening strategies of Serious Bacterial Infections (SBI) in Children Presenting with Fever without Source in Argentina. Methods: Costeffectiveness (CE) analysis was performed to compare the strategies of procalcitonin, C reactive protein and Rochester criteria. A hypothetical cohort of 10 000 children who were 1 to 3 months of age and had a fever of 4391C and no source of infection was modeled for each strategy. Our main outcome measure was incremental CE ratios. Results: C reactive protein result in US$ 937 per correctly diagnosed cases of SBI. The additional cost per additional correct diagnosis using procalcitonin versus C reactive protein was U$6127 while Rochester criteria resulted dominated. Conclusions: C reactive protein is the strategy more cost-effective to detect SBI in children with Fever without Source in Argentina. Due to low proportion of correctly diagnosed cases (o 80%) of three tests in the literature and our study, however; an individualized approach for children with fever is still necessary to optimize diagnostic investigations and treatment in the different emergency care settings. Keywords: Argentina, Bacterial, Infección en niños. Introducción La introducción de la vacunación contra el Haemophilus influenzae tipo b y Streptococcus pneumoniae redujeron ampliamente las tasas de IBS ocasionada por estos microorganismos [6–8], pero a su vez han adquirido mayor importancia las infecciones ocasionadas por E. coli, serotipos de S. pneumoniae no cubiertos por las vacunas, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Salmonella sp, Enterococcus [9]. Aunado a esto aún sigue siendo evidente la constante heterogeneidad en el manejo de SFSF, existiendo una gran diferencia entre la evidencia y los criterios que utilizan los clínicos rutinariamente para justificar en algunos casos la internación de estos pacientes [10]. Estas diferencias son debidas por la aplicación de estrategias clínicas subjetivas para el diagnóstico de IBS [11]. Se han propuesto históricamente diferentes esquemas para la detección de la IBS en lactantes menores de 3 meses con SFSF. Dentro de las estrategias más utilizado se encuentra la escala de Rochester; una escala clínico-analítica, que define el riesgo de IBS y a su vez la necesidad de manejo intrahospitalario y con métodos diagnósticos invasivos [12]. Sin embargo, dada las altas tasas de falsos positivos que genera la utilización de esta escala; se han propuesto diferentes biomarcadores tales como la procalcitonina (PCT) y proteína C La fiebre es uno de los motivos de consulta más frecuentes en las unidades de urgencias pediátricas [1]. En los niños y especialmente en los lactantes menores de 3 meses es frecuente que la fiebre sea la única manifestación encontrada durante la entrevista clínica y esta no se acompañe de ningún hallazgo al examen físico que oriente la etiología de la fiebre [2]. La mayoría de los niños que padecen este estado clínico, denominado síndrome febril sin foco (SFSF), tienen un pronóstico favorable al tratarse la mayoría de cuadros clínicos benignos y auto limitados [3]. Sin embargo, un pequeño porcentaje de estos casos desarrollara alguna infección bacteriana severa IBS) y potencialmente mortal como sepsis, neumonía, meningitis [4]. En la Argentina se estima que alrededor del 22.19% de las consultas pediátricas corresponden a fiebre y hasta el 74% de las mismas pueden corresponder a enfermedades que potencialmente pueden comprometer la vida como Neumonía, Bronquiolitis, Infección Urinaria, Enfermedad Diarreica Aguda, Meningitis, etc. [1]. Se estima que la frecuencia de IBS en pacientes con SFSF en lactantes menores de 2 años en la Argentina puede ser hasta del 23% [5]. Copyright & 2013, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc. Conflicts of interest: The authors have indicated that they have no conflicts of interest with regard to the content of this article. The participation of the authors was: JAB participated in the design, collection, analysis of data and editing the manuscript. LC participated in data analysis and editing of the manuscript. Correspondencia: Jefferson Antonio Buendía, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, carrera 51d No. 62-83, Medellín, Colombia. Tel.: þ574 219-6022. E-mail: [email protected] 2212-1099/$36.00 – see front matter Copyright & 2013, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). Published by Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.vhri.2013.10.001 376 VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 2 (2013) 375–380 Fig. 1 – Árbol de decisiones planteado en el estudio. IBS, Infección bacteriana severa. reactiva (PCR), recuento de glóbulos blancos, neutrofilos y cayados, velocidad de eritrosedimentación , medición de niveles de interleuquinas 6 , 8 y el y el antagonista del receptor de la interleuquina 1. Diversos estudios han evaluado la utilidad de dichos marcadores para la detección de la IBS en lactantes FSF [13,14]. Dentro de los métodos anteriormente mencionados la PCT y la PCR son los que con mayor frecuencia se han descrito en diferentes guías clinicas internacionales [15] y locales [16–18] dada su aceptable rendimiento diagnostico en la detección de la IBS [14,19]. Sin embargo, el costo el costo extra y el hecho que pueden implicar metodologías analíticas no disponibles en todos los hospitales ha limitado su uso y aplicación rutinaria sin que se haya evaluado objetivamente la costo-efectividad de los mismos; y así poder determinar el verdadero papel que pueden tener estos biomarcadores en la práctica clínica. El objetivo de este trabajo es determinar la costo-efectividad de la PCR y la PCT frente al manejo rutinario basado en la estatificación de riesgo de la escala de Rochester en lactantes de entre 1 y 3 meses desde la perspectiva del tercer pagador en la República Argentina. Metodología Pacientes y métodos Se diseñó un modelo económico de costo-efectividad estructurado utilizando la técnica de análisis de decisiones (árbol de decisiones) con el fin de seleccionar la mejor estrategia de identificación de Infección Bacteriana Severa (IBS)—definida como sepsis, meningitis bacteriana, neumonía o infección urinaria [2]—en lactantes entre 1 a 3 meses con diagnóstico de Síndrome Febril Sin Foco (SFSF)—definido como la presencia de fiebre en un paciente en el rango de edad mencionada en quien no se pudo establecer la etiología luego de una historia clínica y examen físico detallado [9]. Tres estrategias de diagnóstico de IBS fueron evaluadas: Proteína C reactiva, Procalcitonina y aplicación de la escala predictiva de Rochester la cual constituye el test de referencia en la práctica clínica actual local [16–18], ver figura 1. Los datos de sensibilidad y especificidad de cada una de las pruebas, se extrajeron a partir de revisiones sistemáticas con meta-análisis para cada una de las respectivas pruebas a evaluar, ver tabla 1. Para este trabajo se consideraron como valor positivos de IBS: la presencia de un valor de procalcitonina igual o superior a 0.81 mg/dl [20] , un valor de proteína C reactiva superior a 17.7 mg/l [21] y en el caso de la escala de Rochester aquel que no cumplía los criterios de bajo riesgo (es decir el no cumplimiento de cualquiera de las siguientes condiciones : niño previamente sano sin complicaciones perinatales y sin antibioticoterapia previa, examen físico normal , recuento de glóbulos blancos entre 5000-10000 por mm3, cayados menor a 1500 células por mm3 , uro análisis con presencia de menos de 10 glóbulos blancos por campo en orina centrifugada) [16,22]. Los datos clínicos relativos a la frecuencia de IBS utilizados en este estudio fueron basados en el estudio argentino de Torregosa y colbs [5] dado que corresponde al estudio clínico publicado a Tabla 1 – Probabilidades que alimentaron los nodos del modelo. Probabilidad Valor Valor inferior Valor superior Fuente Probabilidad de IBS Probabilidad de IBS por neumococo Efectividad vacunal Sensibilidad de la escala de Rochester Especificidad de la escala de Rochester Sensibilidad de la Proteína C reactiva Especificidad de la Proteína C reactiva Sensibilidad de la Procalcitonina Especificidad de la Procalcitonina 0,338 0,029 0,930 0,956 0,490 0,751 0,761 0,771 0,804 0,050 0,004 0,796 0,931 0,360 0,627 0,710 0,707 0,303 0,400 0,100 0,985 0,974 0,690 0,845 0,806 0,967 0,830 [5] [5] [38–40] [34] [34] [21] [21] [20] [20] 377 VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 2 (2013) 375–380 la fecha, realizado en población argentina, con mayor tamaño muestral y con datos accesibles en su publicación, ver Tabla 1. Costos incluidos El estudio se realizó bajo la perspectiva del financiador (Obra Social) incorporando los costos directos del tratamiento, hospitalización y diagnóstico. Se empleó la técnica de microcosteo directo para determinar el gasto de hospitalización por días de internación, medicamentos, pruebas diagnósticas (Hemograma, urocultivos, hemocultivos, uroanálisis, cultivo de LCR, PCR, PCL), imágenes diagnosticas (Radiografía de Tórax, ecografía renal), procedimientos médicos y de enfermería; usando como fuente de información el listado de tarifas vigentes 2012 del Hospital Español de Buenos Aires; siendo toda la información evaluada por un grupo de expertos (jefe del servicio de pediatría, infectóloga pediatra, jefe de compras e insumos , y auditores médicos del servicio); y los cuales acordaron igualmente el rango de valores inferiores y superiores para cada costo. Todos los costos se expresaron en dolares americanos (Tasa de cambio 07/09/13, 1 US$ ¼ AR $ 5,70) y son reportados en la Tabla 2. Para el costo de la escala de Rochester se incluyó el costo de un hemograma y un examen de orina completo con urocultivo. El costo de la procalcitonina y Proteína C reactiva incluyeron los costos directos de las pruebas. No se incluyó el costo de la consulta médica en las tres pruebas dado que este es común y no es diferencial entre los test a examinar. El costo de internación de falso positivo para IBS incluyo los costos de medicamentos, pruebas diagnósticas, y demás costos descriptos anteriormente durante 3 días de internación , periodo luego del cual se obtienen resultados lecturas de hemocultivos y urocultivos con los cuales se otorga el egreso hospitalario en paciente con buena evolución clínica y resultados negativos en dichos cultivos. El costo de internación de un falso negativo incluyó los costos de una primera internación por 3 días, como los mencionados anteriormente para el caso de un falso positivo, y los costos de una segunda internación por el manejo de una IBS (costo de falso positivo þ costo de verdadero positivo); solo incluyendo costos de manejo en internación pediátrica sin incluir derivados de atención en unidad de cuidados intensivos pediátricos) dada la baja tasa de complicaciones y mortalidad asociadas a la IBS en lactantes con SFSF reportadas tanto a nivel local como internacional [5–7,23,24]. No se consideraron costos indirectos (ej.: costos por ausentismo laboral, etc.) ni costos directos no médicos (trasporte, etc.). Costo-efectividad y análisis estadístico El resultado principal es expresado en costo-incremental por caso correctamente diagnosticado. Se realizó una simulación de Monte Carlo con cohorte hipotética de 10.000 pacientes con SFSF entre 1 a 3 meses en cada una de las pruebas a evaluar, con el fin de estimar el número de casos correctamente diagnosticados por cada prueba Fig. 2 – Distribución de pacientes correcta e incorrectamente diagnosticados en cada una de las pruebas evaluadas. y los costos asociados. Se utilizó una distribución gamma para todos los costos incluidos en el análisis probabilístico. Para evaluar la consistencia de las conclusiones estas se evaluaron mediante análisis de sensibilidad de una vía y reportado mediante un gráfico de tornado. Con el objetivo de incorporar el efecto de variaciones en la efectividad de la vacuna contra el neumococo en el análisis de sensibilidad; se ajustó la probabilidad de IBS a distintos rangos de efectividad vacunal, utilizando la frecuencia de IBS debida a Streptococcus pneumoniae encontrada en el estudio de Torregosa y colbs [5], ver Tabla 1. Para todos los análisis se utilizó el paquete estadístico Treeage 3.5s Resultados Número de casos correctamente diagnosticados y costos promedio por paciente en cada estrategia Con base en esta simulación de Monte Carlo se determinó que la prueba con el mayor número de casos correctamente diagnosticados (verdaderos positivos þ verdaderos negativos) fue la PCT (7960/10000 casos correctamente diagnosticados, intervalo de confianza del 95%: 7968 - 7603), seguida de la proteína C reactiva (7910/10000 casos correctamente diagnosticados, intervalo de confianza del 95%: 7918 - 7754), y la escala de Rochester (6420/ 10000 casos correctamente diagnosticados, intervalo de confianza del 95%: 6429 - 6293). La prueba con mayor cantidad de falsos positivos fue el uso de la escala de Rochester mientras aquella con mayor número de falsos negativos fue la procalcitonina, ver Figura 2. Respecto a los costos como consecuencia de seguir cada Tabla 2 – Costos de los diferentes estados y pruebas evaluadas en el modelo. Costo Valor (US $) Valor inferior (US $) Valor superior (US $) Costo Costo Costo Costo Costo Costo 2311 1653 658 68 9 74 1578 1403 175 17 3,5 1,7 3508 2631 701 70 17 10 internación falso negativo IBS internación Verdadero positivo IBS internación falso positivo IBS de Procalcitonina Rochester* Proteína C Reactiva IBS, Infección bacteriana severa. * Escala de Rochester. 378 VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 2 (2013) 375–380 Tabla 3 – Razón de costo-efectividad costo incremental de cada una de las pruebas evaluadas. Estrategia Costo (US$) Costo Incremental (US$) Pacientes correctamente diagnosticados Efectividad incremental 710 748 781 Referencia 38 33 0,76 0,79 0,64 Referencia 0,035 -0,15 Proteína C reactiva Procalcitonina Rochester C/E (US$) c Costo adicional por un correcto diagnostico AR$ 937 943 1241 Referencia 1074 Dominada C/E, razón de costo–efectividad. estrategia diagnostica se obtuvo que el menor costo promedio por paciente se obtiene utilizando la proteína C reactiva U$ 710 (IC 95% US$721-$680) seguida por la escala de Rochester US$781 (IC 95% US$797-US$770) y PCT $748 (IC 95% US$758-US$716). continua siendo la primera elección para la detección de casos de IBS en LFSF en la Argentina, ver Figura 4. Discusión Análisis de costo—efectividad incremental Al realizar el análisis de costo-efectividad, se observó que la utilización de la proteína C reactiva fue la estrategia más costo efectiva al obtener una razón de costo efectividad de US$ 937por caso correctamente diagnosticado frente a los US$943 de la PCT y US$ 1241 de la escala de Rochester, ver Tabla 3. La utilización de la escala de Rochester resulto ser la estrategia dominada por la Proteína C reactiva al ser más efectivas y con menor costo que la escala de Rochester. Ahora, si bien con la procalcitonina se obtiene la mayor proporción de pacientes correctamente diagnosticados, el costo adicional respecto a la proteína C reactiva por cada paciente correctamente diagnosticado es de US$1074 Análisis de sensibilidad Luego del análisis de sensibilidad de una vía y de tornado, las variables que tienen mayor influencia en los resultados fueron: costos de internación por IBS, probabilidad de IBS, costos de falsos negativos, probabilidad de IBS debida a neumococo, sensibilidad de procalcitonina y costos de falsos positivos, ver Figura 3; sin que en ninguno de sus valores extremos, en cada variable, la escala de Rochester o la Procalcitonina superen a la proteína C reactiva como la opción más costo efectiva. La probabilidad que la procalcitonina sea más costo efectiva que la proteína C reactiva es directamente proporcional a la disponibilidad de pago; es decir si la disponibilidad de pago del tercer pagador u obra social por un paciente correctamente diagnosticado de IBS es igual o superior a los US$7000, la procalcitonina se convierte en la mejor opción diagnostica. Ante disponibilidades de pago inferiores la proteína C reactiva Las infecciones son una de las causas más frecuente de consulta tanto en servicios de atención ambulatoria como de guardia pediátrica [25,26]. La fiebre continúa siendo un motivo de atención frecuente dada la ansiedad que la misma genera en padres respecto a la fiebre [27]; y los errores médicos relacionados con un diagnóstico oportuno de infecciones bacterianas serias continúan ocurriendo en la práctica pediátrica [28]. Es justamente en este escenario donde cobra importancia contar con herramientas que permitan detectar la mayor cantidad de casos IBS al menor costo posible dado el contexto de limitación de recursos que se vive en el sector salud y en especial en Latinoamérica [29–33]. En nuestro estudio encontramos que la proteína C reactiva fue la estrategia más costo-efectiva para la detección de la IBS respecto a la procalcitonina y la aplicación de la escala de Rochester. Este resultado es explicado por el mayor costo por paciente correctamente diagnosticado que implica detectar IBS utilizado la escala de Rochester o la procalcitonina respecto a la proteína C reactiva. Si bien las diferencias las proporciones entre casos correctamente diagnosticados entre la PCR y la PCT son muy pequeñas (0.76 vs. 0.79), el mayor costo extra por paciente que implica la PCT ($ 6217 por cada paciente extra correctamente diagnosticado) hace que esta prueba diagnóstica no sea la estrategia de elección en este modelo de evaluación económica. Ninguna de las pruebas evaluadas alcanzaron proporciones de pacientes correctamente diagnosticados superiores al 80%; lo cual limita sin duda su uso como pruebas únicas para la toma de decisiones terapéuticas; y siempre debiéndose interpretarse en el contexto clínico del paciente tal como es expresado en las guías de práctica clínica de esta entidad [10,15,16,19]. Así mismo en este estudio se evaluó en el análisis de sensibilidad el efecto que podrían tener distintos valores de sensibilidad y especificidad de cada una de las pruebas debido a que dichos valores fueron estimadas en poblaciones distintas a la Argentina o a diferencias Fig. 3 – Diagrama de tornado sobre la razón de costo efectividad de la proteína C reactiva. VALUE IN HEALTH REGIONAL ISSUES 2 (2013) 375–380 Curva de aceptabilidad Proporcion de Costo-efecvidad 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Rochester 0.4 Procalcitonina 0.3 Proteina C reacva 0.2 0.1 0 0 2000 4000 6000 8000 10000 Disponibilidad de pago Fig. 4 – Curva de aceptabilidad. en en la magnitud que dichos valores pueden tomar ante distintos puntos de corte. Sin embargo dentro de los distintos rangos evaluados de sensibilidad y especificidad que puede tomar cada prueba no existió cambio respecto al mayor costo efectividad de la proteína C reactiva frente a las demás pruebas evaluadas. El hecho que la escala de Rochester tuviera un comportamiento diagnostico inferior a la proteína C reactiva y PCR, concuerda con lo publicado anteriormente donde se evidencia una pobre especificidad[26]; lo cual es debido a la gran cantidad de falsos positivos que incrementan su costo como estrategia diagnostica. En este sentido en solo 2 de los 7 estudios incluidos en la revisión sistemática de Thompson del 2012 [19] los intervalos de confianza de la especificidad de la escala de Rochester superan el valor de 0.74 como límite superior [34]. Si bien la proteína C reactiva tiene un incremento más tardío (þ/- 4-6 hrs) respecto a la PCT, no existen diferencias significativas finales en la cantidad de casos correctamente diagnosticados como positivos o negativos tanto en las publicaciones anteriores [19,35,36], como en nuestra estimación. Esto en parte es explicado porque en la mayoría de los estudios previos que comparan dichas pruebas, muy pocos pacientes incluidos acudieron con menos de 3 a 4 hrs de evolución en promedio; llevando a que cuando consultan realmente – esto es más allá de las 4 a 6 horas de evolución la proteína C reactiva ya sea detectable y no se presenten tantas diferencias frente a la PCT en el momento de detectar correcta o incorrectamente casos de IBS. Evaluar el impacto que tendría la consulta temprana (o4 horas de iniciado el cuadro febril) en la efectividad y costo-efectividad de las pruebas evaluadas escapa el alcance de este trabajo; sin embargo el panorama evaluado en los estudios comparativos publicados donde la mayoría de pacientes acuden luego de las 4-6 horas de iniciado el cuadro clínico no es muy distinto del panorama que ocurre actualmente [25], brindándole mayor validez externa a nuestros resultados. Este es el primer estudio que evalúa la costó efectividad de estas pruebas diagnósticas en Latinoamérica, si bien existen revisiones sistemáticas y meta-análisis evaluando el comportamiento diagnostico en lactantes y niños con LFSF, no existen estudios previos que hayan estimado razones de costo efectividad para cada una de las pruebas evaluadas. La aproximación más cercana fue el estudio publicado por Lee y colaboradores en el 2001 [37], evaluando la costo-efectividad en el manejo de niño con fiebre en la era de la vacuna por neumococo en Estados Unidos [38–40] . En este estudio encuentran que hacer hemocultivo y tratar solo a aquellos pacientes con recuentos superiores 15000 células/m3 constituía la estrategia más costo efectivo—en términos de costo por año de vida ganado. Dicha razón de costo efectividad incremental fue altamente sensible a los cambios en 379 la prevalencia de bacteriemia, de tal forma que si esta disminuía al 1% la estrategia más costo-efectiva la constituía el uso de la escala de Yale. En nuestro estudio la utilización de escalas clínico-analíticas como el Rochester solo fue costo-efectivo si la especificidad de la misma es mayor a 0.66, y no encontramos modificaciones en la decisión final sobre la superioridad de la proteína C reactiva sobre las demás pruebas al modificar los valores de prevalencia tanto de IBS como de IBS por neumococo dentro de los rangos declarados. Esto en parte puede ser debido al poco impacto que tienen las modificaciones de esta prevalencia sobre la cantidad de falsos positivos en cada una de las pruebas gracias a la baja especificidad que tienen cada una de ellas - lo que no lleva a reducciones más amplias en los costos; y solo si dicha prevalencia es superior al 50% (valor umbral en nuestro estudio), se reducirían las diferencias en las razones de costo efectividad de las pruebas evaluadas. El presente trabajo tiene varias limitaciones. Se tomaron solo costos directos y no indirectos ni asociados a una perspectiva social los cuales incluyen pérdidas económicas por productividad laboral de los padres ni se consideró el impacto sobre eventos sanitarios como muertes, secuelas, ni sobre resultados de calidad como años de vida ganados ajustados por calidad. Así mismo la información de valores de sensibilidad, especificidad proviene de cada una de las pruebas proviene de estudios no hechos en la Argentina. Sin embargo, toda la información proviene de metaanálisis de la literatura y se evaluó en el análisis de sensibilidad si cambiaba el resultado del estudio utilizando valores superiores e inferiores del intervalo de confianza reportado. Así mismo la información de costos no proviene de manuales tarifarios públicos, validados por entidades gubernamentales y de libre acceso como ocurre en otros países; si no que proviene de listado tarifario de un hospital privado de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, con lo cual posibles variaciones pueden presentarse respecto a hospitales públicos o privados; sin embargo en el análisis de sensibilidad no se encontró cambio en el resultado final al cambio del valor de los valores de costos dentro de los rangos declarados para cada una de las variables de costeo. En conclusión, la proteína C reactiva constituye la estrategia más costo efectivo en la Argentina para la detección de la IBS en lactantes que acuden con SFSF. Sin embargo dado que esta prueba así como las demás evaluadas no tienen elevadas proporciones de casos correctamente diagnosticados; deben ser interpretadas dentro del contexto clínico del paciente y no como método único para la toma de decisiones terapéuticas. Agradecimientos Universidad de Antioquia, Estrategia de Sostenibilidad (20122013). Dr. Eduardo Urman, Dra. Gabriela Urman y Dr. Arnoldo Grossman del Hospital Español de Buenos Aires por el acceso a la información de costos y retroalimentación en el presente trabajo. El presente trabajo fue presentado por el autor como trabajo de grado para optar al título de Especialista en Pediatría de la Universidad Maimonides, Buenos Aires, Argentina. Fuentede financiamiento: Fondos propios. R EF E R EN C I A S [1] Straface R. El niño febril de 1 a 24 meses de edad. Arch Argent Pediatr 2001;99:18. [2] Baraff LJ. Management of fever without source in infants and children. Ann Emerg Med 2000;36:602–14. [3] Trainor JL, Stamos JK. 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