Evaluación genética de fetos con anomalías faciales

Evaluación genética de fetos con
anomalías faciales
Jornadas SADIPT 18 de abril 2015
Hiper e hipotelorismo
Micrognatia
Macroglosia
Fisuras orales:
Labio leporino y paladar hendido
Holoprosencefalia
Monogénicas
Meckel
Williams
Mas raros
Anomalías cromosómicas
T13
T20, t parcial 15p, t 21, 5p menos, tris 4 mosaico
Un hallazgo ecográfico no es
un diagnóstico prenatal
Diagnósticos etiopatogénicos
Recurrencia muy baja similar a población general
Recurrencia depende del cariotipo parental
Mutaciones de genes AD: depende del status paterno
Recesivas: 25 %
Con cariotipo normal y sin ADN: hasta 20%
Un cerdo cíclope (con un sólo ojo) nació en la colonia
de New Haven, USA.
Un sirviente, George Spencer, tenía un ojo y otro
malformado con cataratas que era similar al de cerdo
malformado.
El pueblo de New Haven consideró que este cerdo
malformado era originario de “prácticas inmorales”
entre el sr Spencer y la madre del cerdo.
Después de un juicio en 1641-2 el cerdo fue degollado
frente al hombre y el señor fue ejecutado.
Brent Pediatrics 2004
Monogénicas
Aarskorg
Apert
Crouzon
Leopard
Noonan
Opitz
Waardenburg
Noonan
45,X
Del 22q11.2
Anomalías de cromosomas
45,X
Del 22q11.2
Trisomia 9p
Anomalías de cromosomas: 35-66%
Mal pronóstico:
Cuidado con la micrognatia “ aislada”
93% tenían otra anomalía al nacer
40 % retraso madurativo.
> 80 % de Pierre Robin “aislado”: algún síndrome
Vettriano , 2003
Teoh 2003
Paladini 2010
Lueders 2011
Sepúlveda 2012
Tan 2013
Micrognatia, glosoptosis y fisura del paladar blando
Heterogeneidad etiológica
Múltiples síndromes y anomalías cromosómicas.
Teoría mecánica, maduración neurológica y alteraciones
del rombo encéfalo
Aislados: mutaciones en gen SOX 9
Bronshtein 2005
Teoh 2003
Diagnóstico
prenatal: 46,XX
47, XY der(22) (11;22) (q25;q13)
G7P3A4
2006: Embarazo con controles ecográficos normales
Marido de la consultante: 46, XY t(11;22) (q25;q13)
- Úvula bífida, hendidura palatina completa, microrretrognatia,
mamelones pre-auriculares izquierdos, fositas en maxilar inferior.
- Micropene con epispadia
- Salivación profusa y taquipnea
- Eco cerebral, de abdomen y cadera sin particularidades
- Ecocardiograma: sin particularidades
-Cariotipo: 47, XY der(22) (11;22) (q25;q13)
Micrognatia
1:1600
MICROGNATIA
T18 y t13
Triplodia
T 8 y T9
Cariotipo
Normal
Secuencia
Pierre Robin
Postnatal
Treacher collins
Síndromes
Anomalía
Anomalias genitales
y renales
mmss
RCIU
Del 22q11
Dup 22, 4p- 5p-
Displasias
Array
esqueleticas
3%- 10%
Polidactilia
Artrogriposis
Stickler, otros
RCIU
Cornelia de Lange
AFD
Tipo Nager
Tipo Rodriguez
TAR
SLO
Orofaciodigital
Amioplasia
Pena Shokeir
Macroglosia
1:11000
Macroglosia
Cariotipo
normal
Macrosomia
Endocrino/
±Onfalocele, anomalias
Metabólicas
renales, polihidramnios
+ HD
Simpson Golabi
DG. Postnatal
Hurler
Pompe
GM1
gamgliosidosis
+ FIV
BW
Diabetes
materna
+bocio
Hipotiroidismo
T21
Pallister
killian
Tumores
Linfangiomas
de lengua
Teratomas
Vora, Overgrowth syndromes: Genetics and
prenatal diagnosis. Prenat Diagn 2009
Baujat G Clinical and molecular overlap in
overgrowth syndromes.Am J Med Genet C
Semin Med Genet. 2005
Yachelevich. Generalized Overgrowth
Syndromes With Prenatal Onset, Curr Probl
Pediatr Adolesc Health Care 2015
China
Europa
Da Vinci, hombre con LL
Latinoamerica
China
1:700-1:1000
Más frecuente en abortos espontáneos.
Interfiere con el adecuado desarrollo de aspectos
psicológicos, la alimentación precoz, el lenguaje, la
dentición, el olfato y la audición.
Etnias con diferentes prevalencias.
Se ha intentado tratamiento prenatal.
Heterogeneidad etiológica
Múltiples factores genéticos de novo y heredados, y
ambientales
Exposición a alcohol: Aumenta?
Ácido fólico: disminuye?
La mayoría son multifactoriales y aisladas
Más frecuente en varones, del lado izquierdo y con
compromiso del paladar.
Las fisuras mediales presentan más riesgo de
compromiso neurológico y anomalías asociadas.
El paladar hendido, sin LL, presenta más riesgo de
anomalías asociadas.
Murray 1999, 2009 Berge 2001 Chmait 2006 Romitti 2007
Offerdal 2008 Gillham 2009 Jugessur 2009
Rittler 2011 Maarse 2012 Mc Donnell 2014
Anomalías de cromosomas
Labio leporino aislado o con PH: 0,9%
Discutible hacer cariotipo en LL aislado. Sí sugieren array (
Maarse 2012)
Asociado: 15 %, 50%-70%
Array: LL/PH aislado: 3- 5-9,1% . Asociado 11%
FISH 22q?
Schaffer 2012 De Wit 2014 Kilby; Meller 2013
Ensing 2014
Evidencia de etiología genética hace tiempo
30 veces mas riesgo en hermandad que población
general.
Gemelos monocigoticos 25-45% concordancia vs
Gemelos dicigoticos 3-6%. (Mitchell 1992, Gorlin 2001)
Otros genes estudiados: ADH1 c, FGFR,
Pero mutaciones en el gen IRF6
Se encontraron en pacientes con LL, LL/PH no
Gasshibe 2005
sindrómico
Jugessur 2009
Salahshourifar 2012
VAN DER WOUDE:
Fositas en labio inferior en combinación con
▪ LL o LL/PH
▪ PH
LL , LL/PH o PH
▪ Y un familiar de primer grado con fositas en labio inferior
Fositas en labio inferior aisladas
▪ y un familiar de primer grado con LL, LL/PH , PH.
AD
La mayoría tienen un progenitor afectado.
Penetrancia incompleta
Comprende un espectro:
desde LL/PH aislado y Síndrome de van der Woude hasta
síndrome de pterigyum múltiple.
Síndrome
Hallazgos asociados
Goldenhar
( displasia
facioacuriculovertebral)
Hipoplasia facial asimétrica,
pliegues preauriculares,
cardiopatías, hemivértebra,
LL/PH
Secuencia de Pierre Robin
Micrognatia, PH,
glosoptosis
Stickler
(artrooftalmopatia)
Cara aplanada,
micrognatia, hipotonía
miopía, escoliosis,
hipoacusia,PH
Del 22q11
Cardiopatía, múltiples, PH
Treacher Collins
Hipoplasia malar y
mandibular, hendiduras
palpebrales hacia abajo,
ausencia de pestañas en
párpado inferior, PH
Herencia
Mayoría Esporádico
Según etiología
AD
Mayoría Esporadico
AD
Riesgo de recurrencia
Según etiología
Aislados, no sindromicos:
▪
▪
▪
▪
▪
1 hijo o progenitor afectado: 4%.
2 hijos: 14%
Ambos padres: 35%
Ambos padres y un hijo: 45%
Ambos padres , dos hijos: 50%
Cohen MM, 1983
Microsomía craneofacial, Quistes dermoides o
lipodermoides, microtia unilateral, mandíbula
pequeña o malformada
Asociado a anomalías en ojos, orejas, vertebrales,
cardíacas y renales.
La presencia de anomalías auriculares se considera
necesaria para el diagnóstico.
La etiología del síndrome no está determinada.
1 de cada 5000 a 25000 nacimientos vivos.
Más frecuente en varones.
Herencia: Esporádico
AD 1-2% de los casos
Pocas familias AR
Igarzabal L, Aiello H, Petracchi F, Otaño L
4,267 fetuses
45 fetos( 1,15%)
9 (20%)
fetos con defectos congénitos
Mayoria asociado a TN aumentada
Síndromes
Cornelia
Eronen
Noonan
LBW complex
Hipotelorismo
Cariotipo
Macroglosia
Cariotipo
Micrognatia
En su mayoría asociada
Mal pronóstico
Siempre cariotipo
Labio leporino/ paladar hendido
En su mayoría aislado, buen pronostico
Multiples sindromes
Cariotipo : si bilateral, si medial o si asociaciones
A Warnyng to England
Against the immorality off the parents
`the mouth slitted on the right
side, like a Libardes
[lizard's], terrible to beholde'.
`in the mydddest of the backe a
broade lump of ¯esh in fashion
lyke a rose, in the myddest
wherof was a hole, which
voyded like an Issue'. `the left
leg growing upward toward
the head, and the ryght leg
bending toward the left leg,
the foote thereof growing into
the buttocke of the sayd left
leg'. `the left arme lying upon
the brest, fast therto joyned,
having as it were stumpes on
the handes'.