Revista Laboratorio Actual Current Laboratory Journal

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Revista Laboratorio Actual
Current Laboratory Journal
www.abj.org.co/revista-digital.html
Vol. 2015, No. 46, Págs 26 - 35
REVISIÓN
SICI:1794-6220(201501/09)2015:46<126:AEIDCO>2.0.TS;2-N
Editado por:
Revista
LABORATORIO ACTUAL
CURRENT LABORATORY
Asociación de Bacteriólogos Javerianos · ISSN: 1794-6220
Volumen 2015 · Número 46
Recibido: 12.09.15 • Aceptado: 15.09.15 • Publicado Online: 30.09.15
Activadores e inhibidores de calcificación ósea
Activators and inhibitors of bone calcification
Martha Guerra López1*, Patricia Hernández-Rodríguez2*
2
Grupo de Investigación BIOMIGEN. Programa de Biología. Departamento de Ciencias Básicas.
Universidad de La Salle. Bogotá, D.C., Colombia.
*E-mail: [email protected]
*E-mail: [email protected]
ABSTRACT. Vascular calcification was usually considered a passive and degenerative process that often occurred
with ageing, atherosclerosis, genetic changes and metabolic alterations such as diabetes mellitus and terminal stages of
renal disease. However, recently, vascular calcification is being considered as an active and regulated process, similar
to mineralization and bone metabolism with diverse bone proteins involved in the process. Recent results question the
classical separation of vascular calcification in calcification of the intima and media, at least in the capacitance arteries.
Pro and anti-calcifying mechanisms play an active role in calcium deposition in vascular cells; therefore, their study
has become a very active research area. The identification of therapeutic targets, that may perhaps reverse vascular
calcification, could mean a significant advance on therapeutic strategies for patients affected by this condition.
Key words: medial calcification, intimal calcification, vascular calcification, activators, inhibitors.
I. INTRODUCCIÓN
El avance en los estudios moleculares y la incesante
búsqueda de nuevas opciones terapéuticas sitúan en el
inicio de una nueva era en el estudio y entendimiento del
metabolismo y remodelado del tejido óseo (Manolagas
2000; Zhu et al., 2012).
La salud ósea es consecuencia de los procesos de
remodelado que en ellos se suceden a lo largo de la vida,
encabezados por una controlada y permanente etapa de
resorción llevada a cabo por los osteoclastos, y seguida
en un perfecto equilibrio por una etapa de formación
protagonizada por los osteoblastos (Matsuo and Irie,
2008; Sims and Gooi, 2008; Henriksen et al., 2009;
Martin et al., 2009)
Cualquier desequilibrio en este balance resorciónformación conduce a pérdida de tejido óseo si la resorción
excede a la formación (osteoporosis, osteopenia, entre
otros), o a un exceso del mismo, y no por ello con mayor
calidad, si es la formación la que supera en gran medida
a la resorción (osteopetrosis,...), (Woitge and Seibel,
2000; Gallagher and Sai, 2010). El control de esta
homeostasis parece estar influenciado por gran número
de citocinas, hormonas y factores de crecimiento, tanto
en la puesta en escena de dos principales protagonistas,
osteoblastos y osteoclastos, por diferenciación a partir de
sus precursores inmaduros, como en cualquiera de las dos
etapas del remodelado (Kostenuik and Shalhoub, 2001;
Sun et al., 2005; Lenora et al., 2010).
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En la calcificación ósea, la deposición de fosfato cálcico,
en forma de cristales de bioapatita (similar al hueso),
puede ocurrir en los vasos sanguíneos y en las válvulas
cardíacas (Giachelli, 2004). Clásicamente, se han
distinguido los tipos de calcificación arterial dependiendo
de dónde se deposita el calcio (Ca+2). Así, ésta se ha
dividido en calcificación de la íntima (asociada a la placa
de ateroma), y de la media (conocida como esclerosis
de Mönckeberg), ligada a la rigidez vascular por
mineralización de las fibras elásticas y la arteriosclerosis
observada con la edad, la diabetes y la enfermedad renal
crónica (ERC), (Burke et al., 2000). La primera, estaría
relacionada con incremento de la deposición de lípidos y
el infiltrado de células inflamatorias; en contraste, en la
segunda, tendría más influencia el cambio de fenotipo de
las células de músculo liso vascular hacia células similares
a osteoblastos (Moe et al., 2002). En pacientes con ERC
se observa una mezcla de ambas calcificaciones (Schwarz
et al., 2000; Jara, 2012). Sin embargo, investigaciones
recientes parecen sugerir que esta calcificación no sería
tan clara y que ambas serían manifestaciones del proceso
aterosclerótico (McCullough et al., 2008), al menos en
arterias grandes, en investigación previa Mönckeberg.,
1903 se detallaba la existencia de calcificaciones en
la capa media de las arterias de pacientes sin placa
evidente. Sin embargo, la descripción se hizo sin ayuda
de técnicas precisas para medir deposición de lípidos,
matriz extracelular, entre otros. Por ello, este proceso
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podría sugerir distintos grados de evolución de la placa
aterosclerótica (Hadjidakis and Androulakis, 2006;
Martin and Seeman, 2008).
En la última década han surgido nuevos biomarcadores
para detectar la calcificación ósea, con sensibilidad alta
y especificidad (Zeni et al., 2001; Seibel, 2006; Camozzi
et al., 2007; Reynaga Montecinos and Zeni, 2009).
La mayoría de estos novedosos biomarcadores están
respaldados por múltiples estudios que buscan mostrar
su aplicación clínica en la detección más temprana de
la calcificación ósea (activadores e inhibidores) y en la
realización de intervenciones más precoces y efectivas
(Seibel et al., 2001; Álvarez et al., 2006; Allende, 2007;
Barba, 2011; Valdivielso, 2011).
Entre los marcadores de activación de la calcificación
se destacan: la fosfatasa alcalina (FAL), marcador
fenotípico de los osteoblastos y considerada esencial
en el proceso de calcificación (Shioi et al., 2000);
las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs: bone
morphogenic proteins), grupo de proteínas que reciben
este nombre por sus propiedades osteoinductivas (Canalis
et al., 2003; Chen et al., 2004; De Biase et al., 2005);
el factor de unión al núcleo (Cbfa1: Core binding factor
alpha 1), principal regulador de la diferenciación ósea
(Jono et al., 2000); el ligando receptor activador para
el factor nuclear κB (RANKL: Receptor Activator for
Nuclear Factor κB Ligand), que promueve la formación,
fusión, diferenciación, activación y supervivencia de
osteoclastos, permitiendo aumento de la resorción y
pérdida de hueso (Hruska et al., 2005; Vega et al., 2007;
Neyro et al., 2011).
Entre los inhibidores de la calcificación estudiados
recientemente se destacan: la proteína de la matriz Gla
(MGP: Matrix Gla Protein), proteína dependiente de
vitamina K, se expresa constitutivamente en células
musculares lisas (CMLV) y endoteliales de vasos
normales, sin embargo, su expresión está disminuida
en arterias calcificadas (Tyson et al., 2003); la fetuína
A, glicoproteína sérica que inhibe la calcificación
vascular ectópica (Heiss et al., 2003; Chen et al 2004);
la osteopontina (OPN), fosfoproteína que se encuentra
fisiológicamente en los tejidos mineralizados, por ejemplo
en huesos y dientes, y está implicada en la regulación de la
mineralización al actuar como inhibidor del crecimiento
de los cristales de apatita (Giachelli and Steitz, 2000;
Giachelli and Steitz, 2004); la osteoprotegerina (OPG),
miembro de la familia de receptores de los factores de
necrosis tumoral (TFN: tumor necrosis factor), ha sido
identificada como regulador de la resorción ósea (CollinOsdoby, 2004).
Mecanismos de calcificación vascular
Proceso activo y regulado en el que intervienen diferentes
mecanismos no excluyentes entre si (Speer et al., 2004).
Activadores de la calcificación
Además de la hiperfosfatemia y de la hipercalcemia
(Lorenzo et al., 2002) existen estudios que sugieren la
presencia de sustancias en suero de algunos pacientes,
capaces de estimular la calcificación.
En la actualidad los más investigados son:
Fosfatasa alcalina
Las FAL (ALP: alkaline phosphatase) u orto-fosfóricomonoéster hidrolasa (E.C. 3.1.3.1 PM: 50 - 60 kDa) son
metaloenzimas homodiméricas unidas a la membrana
celular por grupos glicosilfosfatidilinositol. Hidrolizan
fosfatos unidos a nucleótidos, proteínas, y muchos otros
sustratos (Koutsioulis et al., 2010), a pH entre 8 - 11 en
presencia de iones Zn+2 y Mg+2 (Zalatan et al et al., 2008)
y ocasionalmente de Co+2 (Chen et al., 2008; Koutsioulis
et al., 2010). Sus funciones fisiológicas principales
incluyen fosforilación y desfosforilación de diversos
metabolitos en el hígado e intervención en el proceso de
mineralización ósea.
Presentan diversas isoenzimas enzimas con propiedades
catalíticas similares, pero genéticamente diferentes,
codificadas en loci independientes y que sufren
modificaciones posteriores a su síntesis, características
del tejido de origen. En humanos, se han aislado
cuatro tipos: las no específicas a tejido (TNAP: tissuenonspecific alkaline phosphatase) se expresan en todo el
organismo con mayor proporción en hígado (LALP: liver
alkaline phosphatase), riñón (KALP: kidney alkaline
phosphatase) y hueso (BALP: bone alkaline phosphatase)
y las específicas: placental (PALP: Placental alkaline
phosphatase), la de células germinales (GCALP: germinal
cell alkaline phosphatase) y la intestinal (IALP: intestinal
alkaline phosphatase (Llinas et al., 2006).
El gen responsable de las TNAP presenta 12 exones y se
localiza en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36. 1p34).
La región 5´no traducida difiere entre las isoformas ósea
y hepática. La actividad de las estas isoenzimas está
deprimida en la hipofosfatasia autosómica recesiva;
muestran termoestabilidad similar y sensibilidad a
inhibidores; exhiben reactividad cruzada inmunoquímica
y patrón electroforético similar luego de la digestión
por neuraminidasa. Todo esto indica que las diferencias
halladas entre ellas se deberían a modificaciones
postraduccionales, principalmente en el contenido de
ácido siálico (Llinas et al., 2006).
Las isoformas específicas de tejido muestran homología
entre 90-98%; sin embargo, se identifican por su
composición glicosilada (Seibel, 2005); sus genes se
ubican en el cromosoma 2 (2q34 - 37; 6 exones) del
humano (50 - 60% idéntica a la TNAP). Por su parte,
la intestinal y placentaria, muestran homología del
87%, comparten algunos determinantes antigénicos,
termoestabilidad y sensibilidad a inhibidores, pero
manifiestan diferencias en la corrida electroforética.
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Por ello se planteó que debían ser originadas en genes
diferentes (Orimo et al., 2010).
Existen otras isoformas en neutrófilos y en secreciones,
por ejemplo la leche. En la mayoría de los tejidos cada
FAL se encuentra asociada a las membranas celulares
con su centro y capacidad catalítica orientadas al
citoplasma hueso: membrana del osteoblasto cuando
estos se diferencian a partir de células progenitoras y
secretada a la circulación; hígado: membrana de los
canalículos biliares; riñón: membrana apical de los
túbulos contorneados distales (TCD); intestino: ligada a
la membrana apical de los enterocitos; en placenta en el
sinciciotrofoblasto; en los neutrófilos forma parte de los
denominados fosfosomas (Seibel, 2005).
En suero, más del 95% de la actividad de la FAL es
de origen hepático y óseo, con predominio en éstos;
por ello, en niños y adolescentes en crecimiento
está fisiológicamente elevada. Así, en neonatos,
fundamentalmente en prematuros se observa un pico de
actividad enzimática que perdura hasta los seis meses
de vida. Durante la adolescencia ocurre incremento
significativo, más precoz y de menor magnitud en
mujeres que en varones, alcanzando ambos géneros al
final de la pubertad las concentraciones características
de la población adulta. En ambos casos, el aumento de
la FAL es a expensas de la fracción ósea originada por
actividad mayor osteblástica característica de estas etapas.
La separación cuantitativa de las isoformas hepática y
ósea, se logró con el uso de anticuerpos monoclonales
dirigidos a la isoforma ósea. Esta técnica mejoró
significativamente la sensibilidad del marcador para
evaluar el recambio óseo de la mujer posmenopáusica,
respecto a la determinación de fosfatasas alcalinas totales
(Brown et al., 2009). Sin embargo, el inmunoensayo
para la isoforma ósea mantiene todavía una reactividad
cruzada del 15 a 20% con la isoforma hepática, que limita
su utilidad en presencia de lesión hepática (Torres et al.,
2003). En el tercer trimestre de embarazo la placentaria
cobra importancia. La contribución de la FAL intestinal
a la actividad de la FAL sérica total es poca, aun en
condiciones patológicas (Seibel, 2005; Romero Barco et
al., 2012).
Las isoformas difieren en sus propiedades fisicoquímicas,
antigénicas y catalíticas (Miao and Scutt, 2002). También
se pueden presentar otras formas atípicas: fracción biliar
(hepática rápida o alfa rápida). Esta se origina por unión
entre sí de la isoenzima hepática con otras moléculas
lipídicas característica de los procesos colestásicos.
Además, existe la neoplásica de migración lenta,
complejos moleculares de gran tamaño constituidos por
la enzima y una molécula de IgG (Banik, 2009).
El papel fisiológico de FAL es parcialmente conocido.
Su localización sugiere ingerencia en el movimiento
de moléculas a través de membranas. En ausencia de
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enfermedad hepática, el incremento de la enzima en
plasma obedece a actividad osteoblástica aumentada.
Lo más frecuente no es la osteoporosis; sino también,
la metástasis ósea, osteomalacia o enfermedad de Paget
(Seibel, 2005).
Algunas investigaciones sugieren que la isoenzima ósea
tendría funciones en la mineralización. Este proceso (en
cartílago y en hueso) requiere la presencia de vesículas
en la matriz que son el sitio de acumulación de calcio (Ca
2+
) y fosfato (Pi). La FAL crea ambiente favorable para
la deposición de este material y la formación del núcleo
del cristal de hidroxiapatita (HA). Luego de alcanzar los
cristales cierto tamaño, se rompería la membrana de las
vesículas y se liberarían los cristales de HA a la matriz.
Posteriormente, la matriz extracelular que contiene
suficiente Ca+2 y Pi, mantienen el proceso de nucleación
y propaga la mineralización (Shioi et al., 2002).
Por ello, se considera marcador fenotípico de los
osteoblastos y se considera esencial en el proceso
de calcificación vascular, por que se ha detectado su
presencia en estas calcificaciones, como también, en
válvulas cardíacas. FAL expresada en la superficie celular
puede actuar sobre los liberadores de fosfato, liberando
Pi. Las citocinas inflamatorias y la vitamina D inducen su
autorregulación (aumento en el número de receptores en
la superficie de las células diana, haciendo que sean más
sensibles a una hormona u otro agente) (up–regulation) y
la mineralización (Shioi et al., 2002; Singe et al., 2008).
Proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs)
Los estudios sobre biología molecular han facilitado
el análisis de algunos factores de transformación del
crecimiento tipo ß I (TGF-ß: transforming growth
factor-βI), entre los que destaca una familia de proteínas
morfogenéticas óseas (BMPs: BMPs: bone morphogenic
proteins). Las técnicas de ingeniería genética han
permitido replicar alguno de estos factores y localizar los
genes que codifican dichas proteínas (Rengachary, 2002;
Bae et al., 2012).
Las BMPs son el producto de una gran familia de genes
cuyos miembros se relacionan unos con otros por cierta
similitud de secuencia pero con un amplio espectro de
funciones biológicas. La acción de las BMPs secretadas
también puede determinar la presencia de antagonistas
extracelulares (Anderson et al., 2002; Reddi, 2005). Son
un grupo de aproximadamente 30 proteínas que reciben
este nombre por sus propiedades osteoinductivas. La
historia de estas proteínas comenzó en 1889 con las
investigaciones del cirujano norteamericano Nicolás
Senn, que utilizaba implantes óseos desmineralizados
en la cirugía ósea restauradora. A mediados de la década
de los sesenta, el profesor M.R. Urist, de la Universidad
de California en Los Ángeles, descubrió que los huesos
alógenos desmineralizados implantados entre el músculo
formaban hueso nuevo (Reddi, 2001; Wozney, 2002).
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Las BMPs desempeñan papel decisivo en la
diferenciación embrionaria de tejidos y órganos, así como
en su capacidad osteoinductiva posfetal y conforman la
superfamilia TGF-β, proteínas con capacidad de inducir
fuertemente la formación de hueso nuevo, cartílago y
tejido conjuntivo (Young, 2003; Bessa et al., 2008).
Poseen un peso molecular alrededor de 30 kDa. Hasta
2014, se han aislado y clonado más de 40 variedades
de BMPs de diferentes tejidos. Las de mayor potencial
osteogénico son las 2, 4, 5, 6, 7 y 9. La 2 y la 4, y la
5, 6 y 7, se encuentran estrechamente relacionadas. Con
excepción de la 7, todas se han encontrado en sitios de
calcificación vascular. En general, la 2 y 4 se asocian más
con arteriopatía calcificada; sin embargo, debe destacarse
que la 7 ejerce función inhibitoria. La 1 a 7 están presentes
en tejidos óseos humanos, y las 2 a 7 tienen propiedades
osteoinductivas (localizadas en la matriz ósea), como
también la 14; Además, la 2 es potente morfogénico óseo
y su expresión desencadena programas de regulación
transcripcional osteogénica en el árbol arterial (Hruska
et al., 2005).
Desde hace algún tiempo se las reconoce como
mediadores de la calcificación vascular: BMP2 y BMP4
están implicadas en la mineralización y en la inducción
de la inflamación local; en contraste, BMP7 retrasa la
calcificación vascular (Hruska et al., 2005; Sálica, 2006).
Con excepción de la BMP-1, que es idéntica a la proteinasa
de procolágenos C, todas las BMPs presentan restos de
cisteína en su extremo C7 terminal. Constituidas por dos
cadenas polipeptídicas idénticas. Tras la disociación de
las correspondientes secuencias de propéptidos se origina
la proteína biológicamente activa. Actúan a través de
la unión a un complejo heterodímero de receptores de
transmembrana (BMP: Bone morphogenetic protein I y
II) que trimeriza después de la señal. La unión de una
BMP a su receptor específico II promueve activación
de los receptores tipo I. Esto induce fosforilación y
translocación nuclear de los factores de transcripción
de proteínas Smad (mothers against dpp) modificando
así la tasa de transcripción de los genes diana. Inducen
la formación ectópica de hueso. Las proteínas smad han
sido identificadas como las principales transductoras de
la señalización del TGF–β, median la señalización del
receptor en la superficie celular a los genes blanco en el
núcleo (Chen et al., 2004).
Las BMPs se expresan en gran variedad de células con
lesiones ateroscleróticas, por ejemplo, endoteliales y en
las células de músculo liso vascular (CMLV). Desde
hace algún tiempo se las reconoce como mediadores
de la calcificación vascular (Shin et al., 2004). Estas
proteínas, tienen papel relevante durante el desarrollo
de los patrones embrionarios y la formación temprana
del esqueleto. Cualquier disrrupción de la señalización
por BMPs puede afectar al plan corporal del embrión.
Por ejemplo, BMP4 y sus inhibidores nogina (noggin)
y cordina (chordin) participan en la determinación de la
parte posterior y anterior del embrión. Las mutaciones en
otras BMPs, como la esclerostina, están asociadas con
varias enfermedades esqueléticas (Zebboudj et al., 2002;
Einhorn, 2003). Intervienen además de la morfogénesis
del hueso y corazón, en la determinación del área
ventral de vertebrados, en la dorsal en tubo nervioso y
en la determinación en el origen de la cresta neural. Su
expresión determina la diferenciación de la epidermis si
se encuentra en concentraciones altas o de la placa neural
si esta en bajas. Niveles intermedios de BMP promueven
la diferenciación de las crestas neurales (Shin et al., 2004;
Lorz Ulloa et al., 2005).
Ligando receptor activador para el factor nuclear κB
(RANKL)
Los conocimientos actuales acerca de la regulación de la
osteoclastogénesis se basan en la existencia de 3 moléculas
clave: OPG (osteoprotegerina, proteína sintetizada por
osteoblastos y preosteoblastos); el ligando receptor
activador para el factor nuclear κB (RANKL: Receptor
Activator for Nuclear Factor κ B Ligand) situado en la
superficie de osteoblastos y preosteoblastos, y el receptor
del anterior, situado en la membrana de osteoclastos y
preosteoclastos (RANK: Receptor Activator for Nuclear
kB), (Kong et al., 2000; Neyro et al., 2011).
La OPG (receptor señal) o factor inhibidor de la
osteoclastogénesis es un nuevo miembro de la
superfamilia de receptores del TNF. Funciona como
factor soluble segregado por los osteblastos no anclados
a la membrana, por ello no tiene dominio transmembrana
(Sánchez and Sedlinsky, 2001).
El RANKL antiguamente llamado ODF (osteoclast
differentiation factor) es una proteína de 316 AA con
un peso molecular de 38 kDa. Importante molécula del
metabolismo óseo. Su expresión está modulada por
varias citocinas, glucocorticoides y PTH. RANKL se
genera por células de la línea osteoblástica y células T
activadas. Se localiza en la superficie de la membrana
de los osteoblastos, de las células del estroma y de los
linfocitos T, siendo estos últimos los únicos en los que
se ha demostrado la capacidad de secretarla. Su función
principal es la activación de los osteoclastos, células
implicadas en la resorción ósea (Whyte, 2006; Neyro et
al., 2011).
Promueve la formación, fusión, diferenciación, activación
y supervivencia de osteoclastos, permitiendo aumento
de la resorción y pérdida de hueso. RANKL estimula
a su receptor específico RANK, que se expresa en un
número más reducido de células como los progenitores
y osteoclastos maduros, las células T activadas y las
células dendríticas. La activación de RANK por RANKL
inicia la cascada de señalización intracelular de NFκB (Lorenz et al., 2000). El paso final de activación de
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RANK es la translocación al núcleo de NF-κB, el cual
puede tener lugar por la vía clásica o por la alternativa
del complemento. Ambas, están reguladas por sus
cinasas que son, respectivamente, IKKβ e IKKα. La
translocación al núcleo de NF-κB modula la expresión
de diferentes genes, por ejemplo, BMP4 (Kong et al.,
2000). La superproducción de RANKL está implicada
en gran variedad de enfermedades degenerativas del
tejido óseo, por ejemplo, la artritis reumatoide o la artritis
soriásica (Hofbauer and Schoppet, 2004; Whyte, 2006).
Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un
receptor altamente específico: el RANK, al cual activan.
Este es una proteína transmembrana tipo I expresada en
la superficie de los osteoclastos, así como de las células
dendríticas (Kong et al., 2000). La interacción entre
RANKL y su receptor RANK produce activación de la
diferenciación y de la actividad osteoclástica, aumentando
la resorción. Asimismo, los efectos del RANKL tanto in
vivo, como in vitro son inhibidos por la OPG. Cuando
se unen OPG y RANKL se inhibe la unión de RANKL
a RANK y la diferenciación osteoclástica. Por ello OPG,
RANK y RANKL son importantes reguladores de la
osteoclastogénesis (Kong et al., 2000; Sánchez and
Sedlinsky, 2001).
Para diferenciarse y madurar las células de estirpe
osteoclástica deben tener contacto directo con los
osteoblastos, interrelación mediante la unión de un
receptor a su ligando presentes en las respectivas
membranas. Si hay suficiente OPG en el medio se unirá
al RANKL de los osteoblastos impidiendo su interacción
con el RANK de los precursores osteoclásticos lo que
frena el proceso de funcionalización osteoclástica. Los
efectos biológicos de OPG son opuestos a los mediados
por RANKL, por que OPG actúa como inhibidor soluble
que previene la interacción de RANKL y la subsiguiente
estimulación de su receptor RANK (Kong et al., 2000;
Indumati and Patil, 2010).
La comprensión de este complejo sistema de señales
se basa en que el RANKL induce la activación del
RANK constituyendo un sistema de segundo mensajero,
ambos necesarios y suficientes para la funcionalización
osteoclástica, así como también, cambios en la relación
RANKL/OPG son la base que está asociada con la
diferenciación y activación osteoclástica (Aubin and
Bonnelye, 2000).
Si bien, la mayoría de los estudios realizados actualmente
son de tipo experimental en roedores, han aumentado las
evidencias de que las mismas vías operan en humanos:
algunos precursores de osteoclastos en sangre periférica
pueden ser diferenciados a osteoclastos por RANKL; la
OPG esta presente en la circulación de adultos sanos y
tanto ella como el RANKL se expresan en tejidos humano
(Aubin et al., 2000).
Siguiendo esta línea de estudios, a futuro, seguramente
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se establecerán nuevos caminos en el tratamiento de
enfermedades severas del metabolismo óseo, ya sea
por exceso (osteoporosis) o déficit (osteopetrosis) de la
función osteoclástica (Osako et al., 2010).
Factor nuclear de unión a la subunidad alfa 1
al núcleo (CBFA1)
Grupo de heterodiméricos factores de transcripción.
Proteínas miembros de la familia de factores de
transcripción RUNX también llamados factores de unión
al núcleo (CBFα). En mamíferos, el factor de transcripción
RUNX2 es un regulador central de la formación ósea
y tiene dominio de unión a ADN-Runt. Promueve el
compromiso de linaje y la diferenciación mediante la
activación de genes de fenotipo óseo en osteoblastos
posproliferativos. Sin embargo, recientemente se ha
descrito que RUNX2 tiene función antiproliferativa en
osteoblastos y preosteoblastos, sustentando la salida del
ciclo celular desde la fase G1 (Levanon et al., 2001).
Esencial regulador de la diferenciación ósea (osteoblástica
y esquelético morfogénesis); actúa como andamio para
los ácidos nucleicos y factores reguladores implicados en
la expresión génica esquelética. Los ratones deficientes
en Cbfa1 tienen complicaciones en la formación de
cartílago y mineralización del hueso. Interviene como
factor de transcripción que dispara la expresión de genes
importantes de la línea osteoblástica osteocalcina, la
osteopontina, la FAL o el colágeno tipo I. El fosfato y las
toxinas urémicas ejercen up–regulation en su expresión
(Jono et al., 2000).
La proteína CBFA1 puede unirse al ADN tanto como
un monómero o, con más afinidad, como una subunidad
heterodimérica compleja. Variantes de la transcripción del
gen que codifican diferentes isoformas de proteínas, son
el resultado de la utilización de promotores alternativos,
así como empalme alternativo (splicing), (Green et al.,
2010).
Las diferencias en RUNX2 son la hipótesis de la causa
de las diferencias esqueléticas entre humanos modernos y
tempranos, por ejemplo, los neandertales (especie extinta
del género Homo). Estas diferencias incluyen una forma
diferente del cráneo, un cofre en forma de campana en
neandertales, etc. Las interacciones de unión de cambio
RUNX2 como células pasan a través de mitosis, con
aumento de la afinidad de unión como los cromosomas se
condensan y luego a través de la disminución de las fases
mitóticas posteriores. El incremento de la residencia de
RUNX2 en los cromosomas mitóticos puede reflejar su
función epigenética en “marcadores” de genes diana en
las células del cáncer (Tyson et al., 2003).
Inhibidores de la calcificación
En condiciones fisiológicas las células de los vasos
expresan moléculas inhibidoras de la mineralización.
La pérdida de su expresión, como sucede en la ERC,
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promueve “pérdida de la inhibición natural”, induciendo
calcificación espontánea e incremento de mortalidad (Yao
et al., 2013). Mediante análisis mutacionales en ratones
se ha elaborado una lista con estas moléculas inhibidoras.
En el presente, las proteínas-Gla han sido caracterizadas
por el nivel de su estructura primaria: los factores de
coagulación II (protrombina), VII, IX, y X, las proteínas
anticoagulantes: proteína C y S, y el Factor proteína
Z. La proteína Gla ósea (osteocalcina) inhibitoria de
calcificación (MGP: Matriz Gla-proteína MGP) puede
funcionar como un factor de crecimiento que activa el
receptor Axl de tirosina cinasa y estimula la proliferación
celular o previene la apoptosis en algunas células. En
todos los casos en los cuales su función es conocida, la
presencia de residuos Gla en estas proteínas resulta ser
esencial para la actividad funcional. Diecisiete de ellas,
son proteínas dependientes de vitamina K e involucradas
en la regulación de la calcificación de los tejidos blandos.
Osteocalcina, proteína de la matriz Gla (MGP), y la
proteína, posiblemente Gla-ricos, son los inhibidores
de la calcificación de los tejidos blandos y necesitan
carboxilación dependiente de la vitamina K para la
actividad. Una característica común es su peso molecular
bajo, y se ha postulado que su tamaño reducido es esencial
para la inhibición de la calcificación dentro de los tejidos.
MGP y la osteocalcina son proteínas que unen Ca+2 que
pueden participar en la organización del tejido óseo.
Ambos tienen residuos de glutamato que se encuentran
después de la traducción carboxilada por la enzima
gamma glutamil carboxilasa en una reacción que requiere
vitamina K hidrocinasa. Este proceso también se produce
con proteínas implicadas en la coagulación: protrombina,
factor VII, factor IX y el factor X, proteína C, proteína S
y la proteína Z.
Proteína de la matriz Gla (MGP: Matriz Gla protein)
Proteína pequeña, gamma-carboxilada extracelular que
tiene afinidad por la hidroxiapatita. Miembro de una
familia de la vitamina K- dependiente. Fue el primer
inhibidor de la calcificación identificado, actúa como
inhibidor de la mineralización vascular y desempeña
papel relevante en la organización ósea (Yao et al., 2013).
En el hueso, favorece la formación ósea y, en la arteria,
inhibe la calcificación (Zebboudj et al., 2002).
En 1990 el MGP se relacionó con el brazo corto del
cromosoma 12 (Pinto et al., 2003). Su mRNA está
presente en hueso, cartílago, corazón y riñón. En los
primeros, su generación incrementa por la vitamina D.
Se expresa en numerosos tejidos que requieren vitamina
K para su función óptima (mamíferos, aves y peces),
constitutivamente en células musculares lisas vasculares
(CMLV) y en células endoteliales de vasos normales,
pero su expresión está marcadamente disminuida en
arterias calcificadas (Tyson et al., 2003). También se
ha observado que su expresión disminuye en modelos
in vitro de calcificación. Las concentraciones séricas de
MGP son menores en pacientes con calcificaciones que
en los que no la tienen. Además, los ratones knock out
para MGP desarrollan calcificaciones severas de la media
y mueren por ruptura aórtica (Jono et al., 2004).
Debido a la carboxilación de estas proteínas se reconocen
dos tipos: las llamadas esenciales se localizan en el
hígado, y las menos esenciales en tejidos extrahepáticos.
Sorprendentemente, las proteínas Gla extrahepáticas sólo
son carboxiladas parcialmente en la población adulta
saludable, lo que sugiere insuficiencia de la vitamina K.
Un sistema de transporte ha evolucionado para asegurar
la distribución preferencial de la vitamina K en el hígado
cuando esta es limitante. Es por ello, que los primeros
signos carenciales de vitamina K son vistos como
carboxilación baja (undercarboxylation) de las proteínas
Gla extrahepáticas. La MGP inhibe la actividad de la
BMP2a, proteína procalcificante. El ratón deficiente en
MGP muestra calcificaciones arteriales difusas (Shearer
2000).
Fetuína A
Glucoproteína secretora del hígado, α2-HeremansSchmid (Ahsg) o proteína fetuína A. Esta proteína sérica
es importante inhibidor de calcificaciones extraóseas
(calcificaciones vasculares ectópica). Se considera
inhibidor potente de la formación de hidroxiapatita,
reduciendo la formación de cristales en soluciones que
contienen calcio y fósforo in vitro, sin afectar a los
formados (Schafer et al., 2003; Fernández Giráldez,
2008). La concentración disminuye en situaciones de
inflamación (respuesta celular immunitaria). El ratón
deficiente en fetuína muestra calcificaciones arteriales
difusas, como también, en tejidos blandos por ejemplo,
miocardio, riñón, lengua y piel (Schafer et al., 2003).
La importancia clínica de esta proteína quedó ilustrada
en un trabajo reciente que demostró asociación entre
mortalidad cardiovascular y concentraciones bajas
de fetuína en pacientes en hemodiálisis (Rodríguez
Portillo, 2009; Jandal et al., 2013). Más recientemente,
se ha descubierto el complejo proteico fetuína/MGP, que
inhibe la precipitación de sales de calcio y la formación
de hidroxiapatita (Pateinakis et al., 2013). Se indica que
la inhibición de la calcificación por fetuína depende
de la formación de complejos proteicos estables que
incorporan los núcleos de mineral (Heiss et al., 2003).
Osteopontina (OPN)
La osteopontina (OPN), también conocida como
sialoproteína ósea (BSP-1: Bone sialoprotein o BNSP),]
es un componente importante de la matriz mineralizada
del hueso, dentina, cemento y cartílago calcificado.
Fosfoproteína secretada de la matriz extracelular de
31
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hueso. En humanos está codificada por el gen SPP1
(fosfoproteína 1). Corresponde a un pequeño péptido de
49 aminoácidos sintetizado por los osteoblastos en los
últimos estadios de la formación ósea como molécula
precursora llamada proosteocalcina y bajo el control de
la vitamina D (Rincón et al., 2006; Bahrambeigi et al.,
2012).
OPN con carga altamente negativa, carece de una estructura
secundaria extensa. Constituye aproximadamente el 8%
de todas las proteínas no colágenas de hueso y cemento
radicular. Fue aislada a partir de hueso cortical con un
peso aproximado de 23kDa. Presenta en su estructura
un contenido alto de ácido siálico el cual le da un pKa
de ~ 3,9. Además, gran cantidad de residuos de ácido
glutámico (~22%). Estas características dividen a la BSP
en dominios específicos cuya función son la unión a la
fibra de colágeno y permite la unión a integrinas por el
motivo RGD cerca del carboxilo terminal. Se encuentra
asociada a la generación nueva de tejido mineral, parte
esencial durante los movimientos ortodóncicos, los
cuales al aplicar fuerzas causan tensión en las células
promoviendo adaptación que se traduce en respuestas
celulares y moleculares que pueden afectar la matriz
extracelular (Reynaga Montecinos and Zeni, 2009).
Juega papel relevante en la biomineralización en la matriz
extracelular regulando la maduración de los cristales de
hidroxiapatita, al actuar como inhibidor del crecimiento
de los cristales de apatita (deposición de hidroxiapatita
en cultivos de células VSMC). Además, protege a las
células endoteliales de la apoptosis que se origina por
deprivación de factores de crecimiento (Giachelli and
Steitz, 2000).
Si bien, no se ha detectado en arterias sanas, algunos
autores han determinado su expresión en placas
ateroscleróticas y válvulas aórticas calcificadas. Giachelli
et al., (2004) para examinar el papel de OPN en la
calcificación vascular cruzaron ratones OPN-/- (que no
mostraban manifestaciones vasculares) con ratones
MGP-/- (que sí desarrollaban calcificaciones vasculares).
Los ratones OPN-/- MGP-/- exhibieron calcificación
más acelerada que los que sólo eran deficientes en MGP
(MGP-/- OPN+/+), por lo que estos estudios indican que
OPN es un inhibidor inducible de la calcificación vascular
“in vivo” (Speer et al., 2002).
Osteoprotegerina (OPG: to protect bone)
Proteína de 316 aminoácidos con peso molecular de
38 kD. Su extremo N-Terminal contiene 4 dominios
ricos en cisteína, relacionado con el receptor 2 de TNF
y con el CD40. El extremo C-Terminal posibilita la
homodimerizacion de la molécula. Miembro de la familia
de receptores de TNF; ha sido identificado como regulador
de la resorción ósea. Generada por variedad de tejidos,
incluidos el sistema cardiovascular, pulmón, riñón,
32
corazón, hígado, intestino, estómago, cerebro, glándula
tiroides, médula espinal, sistema inmune y huesos.
En éstos, es importante inhibidora de la maduración y
activadora de los osteoclastos (Collin-Osdoby, 2004).
Su expresión está modulada por varias citocinas,
glucocorticoides y PTH (González Macias et al., 2010).
En lesiones calcificadas avanzadas, la OPG se muestra
alrededor del área afectada. Los ratones deficientes de esta
proteína desarrollan osteoporosis severa y calcificación de
la media, dejando clara su función como inhibidor de la
calcificación vascular. Por ello, su concentración en suero
se incrementa con la severidad del proceso. Además, se
ha estudiado el potencial de OPG como marcador de la
enfermedad cardiovascular (Jono et al., 2002; Neyro et
al., 2013).
La OPG funciona como receptor soluble, ligando señal
(RANKL) del receptor activador del factor nuclear
κB (RANK). RANKL es producido por las células T
activadas y estimula RANK, y esta activación permite,
entre otras, incremento de expresión de los mediadores
de inflamación. OPG es, además, receptora del ligando
inductor de la apoptosis relacionada con el factor de
la necrosis tumoral (TRAIL: tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand), potente inductor
de apoptosis. TRAIL se encuentra en gran variedad de
tejidos, incluyendo las CMLV y las células endoteliales.
En lesiones ateroscleróticas humanas, TRAIL se ha
localizado en torno a las áreas calcificadas (Corallini
et al., 2011; Neyro Bilbao et al., 2011). A diferencia de
RANKL y el RANK cuya expresión es restringida, la
OPG es expresada en concentraciones altas en variedad de
tejidos y tipos de células. En hueso, la OPG es generada
principalmente por células de la línea osteoblástica, con
aumento de la producción en células más diferenciadas
(Lorenz et al., 2000; Boyce and Xing, 2008).
Los efectos biológicos de OPG son opuestos a los mediados
por RANKL, por que OPG actúa como inhibidor soluble
que previene la interacción de RANKL y la subsiguiente
estimulación de su receptor RANK (Muñoz-Torres et al.,
2004; Kobayashi et al., 2009; Neyro Bilbao et al., 2011).
OPG actúa como receptor señal uniéndose al RANKL y
neutralizándolo, ocupa e impide su unión con el RANK. In
vitro la OPG inhibe la diferenciación, sobrevida y fusión
de los precursores de osteoclastos, bloquea la activación
de los osteoclastos maduros e induce a su apoptosis.
La sobreexpresión de OPG en ratones transgénicos es
asociado con osteopetrosis severa (huesos demasiado
densos), como también, calcificación arterial severa, lo
que sugiere el papel protector de la osteoprotegerina en
el sistema vascular, similar a lo que sucede en ratones sin
RANK y sin RANKL (Kong et al., 2000).
La administración parenteral de OPG recombinante en
roedores sanos promueve aumento de la masa ósea y
previene la pérdida inducida por ovariectomía sin los
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efectos colaterales esqueléticos y extraesqueléticos.
Esta acción también es mediada por la leptina, proteína
que secretada por la masa grasa corporal y estimula la
producción de OPG (Burguera et al., 2000; Chou et al.,
2008; Chen et al., 2010).
La producción de OPG es máxima en las células
indiferenciadas del estroma y se reduce a medida
que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la
diferenciación, sobrevida y fusión de las células
precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos
maduros y prolonga su vida útil. Como resultado, permite
expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar
sitios de resorción ósea (Speer et al., 2002; Whyte, 2006).
II. CONCLUSIONES
En el pasado la inexistencia de biomarcadores precoces
había obstaculizado la capacidad para traducir
prometedoras terapias para la salud humana, induciendo
dificultad en la identificación, estratificación de riesgo,
diagnóstico precoz y la orientación de tratamiento
con rapidez y precisión; promoviendo dificultades
significativas en la atención médica, en el desarrollo de
fármacos, retraso en la iniciación de terapias (detección,
monitoreo, pronóstico y terapias) y seguimiento de la
calcificación ósea. Los resultados recientes consideran
que en grandes arterias, el fenómeno de calcificación va
siempre asociado a la existencia de placa de ateroma, más
que a anomalías del metabolismo mineral. Esto no excluye
que las alteraciones de este metabolismo puedan agravar el
fenómeno de calcificación. Mecanismos procalcificantes
y anticalcificantes desempeñan papel relevante en la
fisiopatología de la calcificación. Las terapias orientadas
a disminuir la calcificación deberían ir encaminadas
tanto a hacer descender la carga aterosclerótica como a
restaurar los mecanismos anticalcificantes o inhibir los
procalcificantes.
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RESUMEN: Clásicamente se consideraba que la calcificación vascular era un proceso pasivo y degenerativo que
frecuentemente ocurría con la edad avanzada, aterosclerosis, cambios genéticos y alteraciones metabólicas como diabetes
mellitus y estados terminales de enfermedad renal. Sin embargo, desde hace algunos años, la calcificación vascular
es considerada un proceso activo y regulado de manera semejante a la mineralización y metabolismo del hueso con
implicaciones de diversas proteínas óseas. Resultados recientes cuestionan la separación de la calcificación vascular
clásica en calcificación de la íntima y de la media, al menos en arterias de capacitancia. Mecanismos procalcificantes
y anticalcificantes desempeñan un papel activo en la deposición de calcio en las células vasculares, por ello, su estudio
se ha convertido en un área muy activa de investigación. La identificación de dianas terapéuticas que puedan revertir la
calcificación vascular podría suponer avance relevante en estrategias terapéuticas para los pacientes afectados con esta
condición.
Palabras clave: calcificación de la media, calcificación de la íntima, calcificación vascular, activadores, inhibidores.
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