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Muerte Súbita Asociada A
Pasteurelosis Neumónica En Bovinos
Dr. José Francisco Morales Álvarez
Centro Nacional de Investigaciones Disciplinarias en Microbiología Animal. INIFAP.
México
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán. UNAM. México
I. INTRODUCCIÓN
La Pasteurelosis produce grandes pérdidas económicas en rumiantes en
casi todo el mundo, no solo por muerte, sino también por disminución en
ganancias de peso, menor eficiencia en la conversión alimenticia y costos
elevados del tratamiento en animales afectados con neumonía crónica, entre
otros.
Pasteurella haemolytica es un agente que comúnmente se asocia a
problemas neumónicos de rumiantes. Se han reconocido, por hemoaglutinación
indirecta, 17 serotipos de acuerdo a antígenos capsulares solubles. La
Pasteurelosis en rumiantes se presenta principalmente en dos maneras: la
forma neumónica, causada por P. haemolytica biotipo A y la forma septicémica
producida por el biotipo T. Los biotipos A y T son diferenciados por su
capacidad de fermentar arabinosa o trealosa respectivamente. En la
nomenclatura actual los biotipos A fueron cambiados al género Mannheimia y
los del biotipo T quedaron como Pasteurella trehalosi. Dentro del biotipo A se
incluyen los siguientes serotipos A1, A2, A5, A6, A7, A8, A9, A11, A12, A13,
A14, A16, A17 y en el biotipo T los serotipos T3, T4, T10, T15. En bovinos el
serotipo más común es al A1 y en ovinos es el A2, sin embargo, se han
reconocido los 17 serotipos como potencialmente patógenos y representan el
90% de los aislamientos. El otro 10% permanece como no tipificable y se duda
de su patogenicidad.
Esta bacteria produce en fase logarítmica de crecimiento una sustancia
soluble que es tóxica para macrófagos y leucocitos de rumiantes. Es una
citolisina formadora de poros que pertenece a la familia de toxinas RTX. Tiene
un peso molecular de 105 kDa y es común a todos los serotipos de M.
haemolytica.
En la patogénesis de la enfermedad existen múltiples interacciones
huésped-bacteria, que se inicia con la inhalación del agente, la colonización
nasofaríngea, la llegada al alvéolo, la respuesta a la colonización y por último
culmina con la evasión bacteriana a las defensas del huésped.
Actualmente, la patogénesis de la enfermedad es poco clara, ya que los
mecanismos que permiten a la bacteria establecerse y diseminarse durante
una infección no están completamente estudiados. Varios componentes
asociados a la pared celular como el lipopolisacárido, proteínas de membrana
externa, material capsular, la leucotoxina, así como otros factores de virulencia
involucrados en la colonización, pueden contribuir en la presentación de la
enfermedad.
Se ha considerado a la Leucotoxina, como el principal factor de
virulencia de la bacteria; esta exotoxina está relacionada en todos los serotipos
desde el punto de vista inmunológico, funcional y genético. La participación de
la Leucotoxina en la generación de daño tisular en el pulmón, ocurre a través
de la activación y destrucción de neutrófilos polimorfonucleares, los macrófagos
intervienen en la activación de fosfolipasas con la subsecuente liberación del
factor activador plaquetario, la activación de compuestos con efectos
quimiotácticos y vasoactivos derivados del ácido araquidónico, la degranulación
enzimática de los lisosomas, la generación de radicales tóxicos del oxígeno.
También, la inducción de citocinas proinflamatorias como la Interleucina-1 y el
Factor de Necrosis Tumoral, contribuyen a la formación de una respuesta
inflamatoria y en consecuencia daño tisular. Asimismo, las plaquetas pueden
también contribuir a liberar fibrinógeno y compuestos vasoactivos en presencia
de la Leucotoxina. Por otra parte, también se ha demostrado que la
Leucotoxina induce la liberación de histamina de las células cebadas del
pulmón, lo que confirma la importancia de este mecanismo inflamatorio en el
desarrollo del daño pulmonar.
Los efectos citotóxicos de M. haemolytica en el macrófago alveolar,
pueden también contribuir con la severidad de daño pulmonar, al tener los
macrófagos factores de descarga que causan irritación y deposición de fibrina.
Además la habilidad de las bacterias para debilitar al macrófago y linfocitos
puede ser importante en el inicio de la enfermedad.
La neumonía causada por M. haemolytica se caracteriza por ser una
pleurobronconeumonía fibrinosa severa. Sin embargo se logra aislar este
agente de cuadros neumónicos que varían en cuanto a su severidad,
distribución y morfopatología. En estos cuadros podemos encontrar desde
neumonías supurativas focales y difusas, hasta cuadros donde existen lesiones
vasculares con trombosis y hemorragias, en los que adicionalmente se puede
observar la transformación de macrófagos dando un aspecto arremolinado o de
"avena". Se cree que este último cambio se debe al efecto tóxico de la
leucotoxina que produce M. haemolytica. También, es importante mencionar
que M. haemolytica forma parte de la microbiota normal de vías respiratorias
altas y por lo tanto puede aislarse de individuos clínicamente sanos. Es obvio
que clínicamente los cuadros descritos, ocasionan desde retrasos en el
crecimiento hasta la muerte del individuo.
Se menciona que factores predisponentes desempeñan una función
determinante en el desarrollo de la enfermedad, por ejemplo: las condiciones
medio ambientales adversas y mala alimentación pueden favorecer la
presentación del complejo respiratorio.
Se ha demostrado la participación de agentes primarios de tipo viral
(Virus de la Rinotraqueitis Bovina Infecciosa [IBR por sus siglas en inglés], virus
de la Diarrea Viral Bovina [VDVB], Adenovirus, Virus Respiratorio Sincicial
Bovino, Parainfluenza 3, entre otros) capaces de iniciar el complejo neumónico
y son parte fundamental para que se presente una neumonía.
También existe la posibilidad de que existan diferencias en cuanto a
mecanismos de patogenicidad entre las cepas aisladas de diversos cuadros
neumónicos, así como, de cepas provenientes de animales sanos. Entre estos
mecanismos de patogenicidad podrían contarse, la capacidad de producir
Leucotoxina, la presencia de adhesinas, el serotipo, la expresión de proteínas
de membrana externa (PME), proteínas reguladas por hierro (PRH), plásmidos
de resistencia a quimioterapeúticos, antígenos aglutinantes serotipo-específico,
neuroaminidasa y la sialoglicoproteasa. Estos factores estarían involucrados
principalmente en la colonización, replicación del agente y la presentación del
cuadro neumónico.
II Muerte súbita asociada a Pasteurelosis Neumónica en bovinos. Algunas
consideraciones.
La Pasteurelosis Neumónica es un término que implica la infección pulmonar
asociada a bacterias del género Pasteurella. Dentro de este género se
encuentran Pasteurella multocida y haemolytica. Sin embargo, con la
nomenclatura actual se tendrían que hacer algunas consideraciones. Por
ejemplo, los biotipos A de Pasteurella haemolytica y que son los responsables
de inducir cuadros neumónicos, pasaron a formar parte de un nuevo género
conocido como Mannheimia haemolytica, por lo que entonces la neumonía
ocasionada por esta bacteria ya no entraría en el complejo denominado
“Pasteurelosis Neumónica”. Es probable que esta situación no tenga mucha
relevancia, sin embargo, estos detalles terminológicos, a través del tiempo han
generado graves problemas, tal es el caso de la “SEPTICEMIA
HEMORRÁGICA”. Esta enfermedad es ocasionada por Pasteurella multocida
tipos B y E, tipos que son exóticos para todo el continente americano. En
muchos países de Latinoamérica, se utiliza el término de “Septicemia
hemorrágica” para describir casos de muerte súbita asociada a bacterias del
género Pasteurella, incluso existen una gran variedad de biológicos que están
indicados para esta enfermedad. Las leyendas de estos biológicos comerciales
a la letra dicen: “Vacuna (o bacterina) para prevenir la Septicemia Hemorrágica
de los bovinos, ovinos y caprinos”. Además, en su formulación indican: “…..
este biológico es una suspensión bacteriana inactivada que contiene
Pasteurella multocida tipo A o D y Pasteurella haemolytica A1”.
Independientemente de la efectividad de estos biológicos, casi siempre
cuestionada, es importante resaltar que se cae en un doble engaño: Primero,
se comercializa un biológico para una enfermedad que ni siquiera existe en el
continente americano, y segundo estos inmunógenos contienen tipos
bacterianos que no tienen efecto protector contra la “Septicemia hemorrágica”.
El problema es mucho mas grave y tiene varias vertientes. Por un lado, los
productores de animales y aún los Médicos Veterinarios, tienen arraigado este
concepto y por otro lado, considerando el estatus sanitario de un país, estamos
aceptando tener una enfermedad de naturaleza exótica, con las implicaciones
que esto conlleva.
Lo que se comentará a continuación es probable que genere más confusión,
por lo que le pido al lector agudice sus sentidos para evitarla.
Primera pregunta: ¿Existe la muerte súbita asociada a la Pasteurelosis
neumónica?
La respuesta es: Si.
Segunda pregunta: ¿A que se debe este proceso?
La respuesta: A septicemia, a choque endotóxico.
Tercera pregunta: ¿Cuales son las principales manifestaciones?
La respuesta es: Fiebre, cuadro respiratorio, muerte súbita y un cuadro
patológico congestivo-hemorrágico generalizado.
Cuarta pregunta: ¿Entonces, existe o no la Septicemia hemorrágica?
La respuesta es: Como enfermedad ya se comentó que la Septicemia
Hemorrágica no existe en el continente americano. Sin embargo, en el caso de
los ovinos los biotipos T de Pasteurella haemolytica (Actualmente Pasteurella
trehalosi) se encuentran asociados a cuadros septicémicos y muerte súbita,
aún sin cuadro respiratorio previo.
Tiene que entenderse que el término septicemia, en términos simples, es la
presencia de bacterias y sus toxinas en sangre. La mayoría de estas toxinas
inducen daños severos sobre los vasos sanguíneos y por esta razón se
observa a la necropsia un cuadro congestivo hemorrágico generalizado. La
septicemia puede presentarse en cualquier infección producida por bacterias
que sean capaces de invadir el torrente sanguíneo y que a su vez tengan la
capacidad de producir toxinas. Ejemplos de estas infecciones son las
ocasionadas por Salmonella, Escherichia coli (algunas cepas), Pasteurella, etc.
En la patogenia de la Pasteurelosis Neumónica ocasionada por Pasteurella
multocida y Mannheimia haemolytica en bovinos, ovinos y caprinos, las
bacterias ya establecidas en el pulmón y debido a sus propiedades
patogénicas, tienen la capacidad de invadir el torrente sanguíneo y provocar un
cuadro septicémico. En este caso la enfermedad se denomina Pasteurelosis
Septicémica. Es evidente que esta septicemia se produce solo si la bacteria
tiene la capacidad producir sus toxinas, invadir el torrente sanguíneo y si el
sistema inmune del animal lo permite. En general, los cuadros septicémicos
derivados de una Pasteurelosis Neumónica son poco frecuentes, sin embargo
pueden existir aún sin neumonía previa. Como ya se mencionó, el sistema
inmune juega un papel determinante en evitar la septicemia en estos casos y
muy probablemente la inmunización efectiva pueda contribuir en ello.
Los factores que permiten la inducción de una septicemia en el caso particular
de Pasteurella y Mannheimia, se encuentran determinadas por las propiedades
patogénicas de estas bacterias. El Lipopolisacárido (LPS) es el factor principal,
debido a que induce daño endotelial directo o mediado por el Factor de
Necrosis Tumoral. La lesión endotelial provoca un incremento de la
permeabilidad vascular y por lo tanto, la posibilidad de que las bacterias pasen
al torrente sanguíneo junto con las toxinas producidas. El daño vascular
sistémico caracterizado por congestión y hemorragias, también se debe al
efecto del LPS aunado a la activación de la cascada de coagulación y los
fenómenos de autorregulación del propio sistema, que provocan el conocido
choque endotóxico. La causa de la muerte súbita en el animal es la
coagulación intravascular diseminada y la falla circulatoria periférica.
En las infecciones por Mannheimia haemolytica la patogenia se complica más
debido a que, aparte de la endotoxina, se produce una exotoxina que daña de
manera directa a los leucocitos en general, provocando inmunosupresión local
y sistémica grave, lo que finalmente hace que el cuadro sea sobreagudo.
Regresando al tema de la “Septicemia hemorrágica”, en estudios realizados en
México hace aproximadamente 15 años, se demostró la presencia de
anticuerpos contra los tipos B y E de Pasteurella multocida. Sin embargo, en
estudios bacteriológicos exhaustivos realizados en pulmones neumónicos de
bovinos, los tipos aislados con frecuencia alta fueron el tipo A y el tipo D y no
se logró el aislamiento de los tipos B y E. La explicación que dieron los autores
de estos trabajos de investigación fue que, después de una revisión detallada
de las bacterinas comerciales disponibles en esa época, algunas de ellas que
estaban indicadas para prevenir la septicemia hemorrágica, aparentemente si
contenían los tipos B y E de P. multocida y la respuesta serológica que ellos
encontraron la asociaron con la bacterinización con estos biológicos.
Afortunadamente en la actualidad ya no existen este tipo de biológicos en el
mercado, pero en su momento, si en realidad estos biológicos contenían los
tipos B y E, aunque estuviesen inactivados, no dejaban de representar un
riesgo potencial por el manejo de las cepas, antes de inactivar, en los
laboratorios productores de estas bacterinas.
III. ESTADO ACTUAL DE LOS BIOLOGICOS PARA PREVENIR LA
ENFERMEDAD.
Aunque la inmunización ha tenido un impacto importante en reducir
pérdidas económicas debido a las enfermedades infecciosas, la tecnología de
la vacunación no ha cambiado durante los últimos años. Sin embargo, con la
llegada de la biotecnología y la comprensión de factores de virulencia de
agentes infecciosos, combinado con el conocimiento de la respuesta inmune,
se ha creado una revolución en el número de nuevos agentes que pueden ser
controlados potencialmente por inmunización.
Los avances en biología molecular, bioquímica, inmunología y áreas
afines han producido el desarrollo de muchas nuevas vacunas, así como la de
mejorar las que ya existen. La disponibilidad creciente de estos inmunógenos,
está proporcionando la oportunidad para prevenir enfermedades infecciosas
serias en grupos de edad diferentes y reducir la morbilidad y mortalidad.
En la actualidad se ha desarrollado una diversidad de inmunógenos
para prevenir la neumonía por M. haemolytica, con resultados aparentemente
satisfactorios en algunos casos.
Los inmunógenos a base de bacterias vivas de cultivos de 6 horas son
los que han dado resultados más satisfactorios. Se argumenta que este tipo de
biológicos son eficaces porque los cultivos jóvenes producen más material
inmunogénico (material capsular, leucotoxina y otros antígenos no muy bien
definidos). También la replicación limitada del agente en el sitio de la
inoculación favorece la estimulación de los mecanismos inmunológicos
mediados por células.
La eficacia de la vacunación requiere que la respuesta inmune esté
encaminada a los factores o antígenos que estén relacionados con protección.
Además es de utilidad examinar el estado inmune de los animales a nivel
campo.
La prevención de Pasteurelosis Neumónica por inmunización se ha
intentado durante décadas. En relación al uso de las bacterinas, se ha discutido
de manera amplia acerca de la protección que brindan, debido a que en la
mayoría de las veces se concluye que confieren escasa protección e incluso se
menciona que pueden incrementar el daño pulmonar.
La ineficacia de estos biológicos se debe a que al ser inoculados a un
animal, se producen anticuerpos séricos contra antígenos capsulares, sin
embargo, existen otros antígenos que participan en la patogénesis de la
enfermedad y que no están contenidos en estas bacterinas, como la
leucotoxina de M. haemolytica. A pesar de lo anterior, en México se siguen
utilizando las bacterinas, sin saber a ciencia cierta su eficacia, serotipos
utilizados y las características de las cepas contenidas.
En México se han introducido biológicos para la prevención de la
Pasteurelosis Neumónica de los bovinos y que se han empezado a utilizar en
borregos e incluso en cabras, algunos de estos biológicos tienen incluida a la
leucotoxina de Mannheimia haemolytica como parte de los antígenos que
inducen protección. Si bien, la leucotoxina es el antígeno mejor caracterizado,
el que ha demostrado inducir mejor protección y que es un antígeno común a
todos los serotipos de M. haemolytica , no hay que olvidar que los antígenos
capsulares, entre otros, también son importantes y éstos si son específicos del
serotipo de la bacteria. En bovinos el serotipo más común y el que está
contenido en estos biológicos es el serotipo A1. Sin embargo, en ovinos el
serotipo más común reportado a nivel mundial es el A2.
Bajo el supuesto de que las bacterinas para prevenir la Pasteurelosis
Neumónica no son muy eficaces y considerando que los laboratorios de
producción de biológicos nacionales solo producen bacterinas, se han
introducido recientemente en el mercado nacional, vacunas de nueva
generación. Estos biológicos son bacterinas mas "leucotoxoide", o productos
de la superficie bacteriana más "leucotoxoide". También estos biológicos fueron
desarrollados inicialmente para bovinos y se quieren utilizar en forma extensiva
en ovinos y caprinos sin evaluación previa. Por ejemplo, algunos productores
con el afán de disminuir el costo de estos biológicos se formulan la primera
pregunta: ¿qué dosis se utilizará para borregos?. Si para una vaca está
indicado 2.5 ml del biológico para el borrego ¿podré utilizar 0.5 ó 1 ml?. La
segunda pregunta: ¿Cuál es el mejor momento para aplicarla?. ¿En invierno?
¿En época de lluvias? ¿A corderos? ¿A adultos? ¿A hembras gestantes?, etc.
Respuesta con otra pregunta: ¿ Los sistemas de producción de los bovinos son
igual que para los ovinos?. ¿ Se consideró esto para indicar los biológicos para
los ovinos?
Por todas estas razones en el CENID-Microbiología, INIFAP-SAGAR
existe una línea de investigación relacionada con la evaluación de éstos
biológicos.
El objetivo general del proyecto es evaluar, de manera comparativa
varios inmunógenos comerciales, en condiciones controladas y en campo. Se
ha incluído como grupo control un inmunógeno experimental a base de
bacterias muertas y sobrenadante rico en leucotoxina y otros antígenos de
Mannheimia haemolytica para prevenir la Pasteurelosis Neumónica. Se ha
utilizado como modelo al ovino, por la facilidad económica de trabajar en esta
especie.
Estas investigaciones han dado resultados alentadores y en algunos
resultados obtenidos hasta el momento, tanto a nivel laboratorio (experimental)
como en ensayos de campo se ha demostrado la eficacia de estos
inmunógenos. Dentro de estos resultados destacan: la capacidad de la mayoría
de estos biológicos para inducir una respuesta de anticuerpos contra los
principales antígenos relacionados con la patogenicidad de la bacteria
(antígenos capsulares, leucotoxina, proteínas de membrana externa, etc).
En los estudios comparativos con biológicos comerciales, se demostró
que el inmunógeno experimental, posee características de respuesta similares
a los comerciales, e incluso en algunas las supera. Es conveniente resaltar,
que en esta investigación, se incluyeron variables como dosis y producción de
anticuerpos contra antígenos capsulares (serotipo 1 y 2), contra la leucotoxina
y contra las proteínas de membrana externa de M. haemolytica. Los resultados
preliminares más relevantes fueron:
? El biológico experimental supera en título, aunque no por mucho,
los anticuerpos contra antígenos capsulares.
? Este biológico genera buenos títulos de anticuerpos desde dosis
de 1.0 ml y se incrementan directamente proporcional a la dosis.
? Da una buena respuesta contra la leucotoxina.
? El biológico comercial genera una respuesta contra antígenos
capsulares del serotipo A2, que supuestamente no esta incluido
en el biológico.
? Dosis de 1.0 ml. del biológico comercial generan una buena
respuesta en ovinos contra algunos antígenos, incluso superior a
las obtenidas con 2.5 ml.
Sin embargo, es necesario realizar más estudios, sobretodo en
condiciones controladas para ratificar estos resultados y considerar ensayos de
desafío para evaluar el efecto protectivo de estos biológicos. Hay que recordar
que "El título de anticuerpos no siempre es sinónimo de protección"
Por último, un aspecto importante a considerar, es la posible
sobrestimación de los procesos neumónicos en los animales domésticos, que
si bien son muy importantes, en muchos casos se dan diagnósticos clínicos
equivocados. Por ejemplo, “No todo lo que brilla es oro” dice un conocido refrán
mexicano, que puede ser aplicado a lo siguiente: No todos los pulmones que a
la necropsia se observan rojos y pesados son indicativos de un cuadro
neumónico. Estos cambios indican congestión y edema pulmonar, cambios que
frecuentemente se presentan como procesos terminales a la muerte de los
animales, independientemente de la causa de la muerte.
Clínicamente también es fácil confundir una neumonía, por ejemplo, el
escurrimiento nasal, a veces sin estar acompañado de otros signos, hacen a un
clínico dar un diagnóstico de neumonía. Desgraciadamente estos casos
ocurren muy a menudo en México y resultan ser la mejor alternativa de salida
al desconocimiento de los cambios patológicos inducidos por las neumonías
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Nota: Las referencias resaltadas con negritas, corresponden a algunos
trabajos de investigación donde ha participado el autor de este escrito.