C - Ispe

Transcripción

C - Ispe

Objetivo de un estudio de estabilidad
ISPE – Mayo, 2013
Estudios de Estabilidad
Lic Sara Abelaira
Asegurar que la calidad de un producto
farmacéutico se mantiene durante el
período de vida útil del producto
Calcular la fecha de expiración de los
productos terminados o de
p
re-análisis de las sustancias activas
CALIDAD
FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD)
Conjunto de atributos organolépticos,
químicos, físicos y microbiológicos que
g
la eficacia,, seguridad
g
y aceptación
p
aseguran
por parte del paciente.
Productos farmacéuticos
La fecha colocada en el envase de un
g el tiempo que se
producto que designa
espera que un lote de producto se
mantenga dentro de las especificaciones
si se almacena en condiciones definidas.
Después de ese tiempo el producto no se
debe utilizar. ICH Q1A(R2)
La especificación se define como un listado
dde ensayos ((atributos),
t ib t ) referencias
f
i a llos
procedimientos analíticos para determinarlos
y criterios de aceptación. ICH Q6A
abeand@ciudad com ar / sabelaira@gmail
[email protected]
[email protected]
com
Sara Abelaira - ISPE 2013
Tipos de estudios de estabilidad
Estudios
a largo
plazo
Condiciones
habituales de
almacenamiento
Estabilidad y ciclo de vida de un producto
Estudios de estabilidad formal
25°C
25
C
30°C
30
C
55°C
C
40%HR
5 años
I
Investigación
ti ió
2 - 3 años
Preclínica
1 año
Fase 1
2 años
Fase 2
Estudios
d estrés
de
té
Condiciones
exageradas de
almacenamiento
Condiciones
severas
40°C
40°C
25°C
Fase 3
Post-registro
MAA / NDA
IMPD / IND
Estudios
acelerados
Total 14 años
+ evaluación(1-2 años)
3 años
≤ 25%HR
 Condiciones más severas que los estudios acelerados
 Estudios de estabilidad a la luz
 Productos sólidos fuera del material de envase
 Ciclos de temperatura
 Altas temperaturas / humedades
10.000
sustancias
250
sustancias
10 sustancias
1
Estabilidad y ciclo de vida de un producto
5 años
2 - 3 años
I
Investigación
ti ió
1 año
Preclínica
í
Fase 1
2 años
Fase 2
Fase 3
Desarrollo farmacéutico
y caducidad de los
productos clínicos
Estrés
Estrés
Largo plazo y
acelerados
Post-registro
MAA / NDA
IMPD / IND
Selección de la
sustancia
candidata
Total 14 años
+ evaluación(1-2 años)
3 años
Estudios de
estabilidad p
primaria
Monitorear y
confirmar la
caducidad propuesta
Estrés
Largo plazo y
acelerados
Largo plazo y
acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenar en condiciones definidas y
analizar la calidad luego del
almacenamiento
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Concepto de zonas climáticas
Grimm, Storage conditions for estabilidad testing,
Drugs Made in Germany,
Germany (29),
(29) 39
39-47
47 (1986)
Zona
climática
I
III
Definición
Clima moderado
Clima subtropical y
mediterráneo
Clima cálido seco
IVa
Clima cálido húmedo
II
IVb
Condición de
almacenamiento
21°C/45%HR
25°C/60%HR
30°C/35%HR
30°C/65%HR
Clima cálido muy húmedo 30°C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability
testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
Almacenar en condiciones definidas y
analizar la calidad luego del
almacenamiento
Qué condiciones de temperatura y humedad?
Concepto de zonas climáticas
Argentina
g
Bolivia
Brasil
Colombia
Ecuador
Mexico
Europa
U.S.A.
Australia
Nueva Zelanda
Japón
Malasia
Vietnam
25°C/60%HR
30°C/70%HR o 30°C/75%HR
30°C/75%HR
30°C/75%HR
30°C/65%HR
25°C/60%HR
25°C/60%HR
25°C/60%HR
25°C/60%HR o 30°C/65%HR
25°C/60%HR o 30°C/65%HR
25°C/60%HR
30°C/75%HR
30°C/75%HR
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101
Estudios de estabilidad
Conceptos fisicoquímicos
Orden de reacción y molecularidad
..
Velocidad de reacción
Conceptos
p fisicoquímicos
q
Estudios de estrés
Instrucciones de almacenamiento
Informes de estabilidad
Regulaciones relacionadas
Velocidad con la cual cambia la
concentración de una sustancia
que interviene en la reacción
La sustancia puede ser un
reactivo o un producto de la
reacción
A + B  C
v 
- d A 
- d B 
d C 


 k
dt
dt
dt
Molecularidad
Número de moléculas de cuya
colisión es necesaria para
producir la reacción
Orden de reacción y molecularidad
Reacciones de orden cero
A + B  C
- d A 
- d B 
d C 
v 


 k
dt
dt
dt
colisión es necesaria para
producir la reacción
concentración depende
p
la
velocidad de reacción
v = k
v 
Molecularidad
Orden de reacción
Es independiente de la
concentración de los reactivos
Orden
cero
Primer
orden
k 
Segundo
orden
-d x
 k
dt
C0 - C
t
C  C0 - k t
Co
conceentración
Velocidad con la cual cambia la
concentración de una sustancia
que interviene en la reacción
La sustancia puede ser un
reactivo o un producto de la
reacción
m = -k
|k| = conc / tiempo
ti
tiempo
t 90% 
0.1 C0
k
Reacciones de pseudo orden cero
Reacciones de p
primer orden
Reacciones de segundo
g
orden
Es proporcional a la concentración
de uno de los reactivos
La velocidad de la reacción es
proporcional
i l a lla concentración
t ió d
de
dos reactivos o a la segunda
potencia de uno de ellos
ln Co
v 
m = -k
ln concentrración
-dx
 kx
dt
v = k [A]²
v 
-dx
 k x2
dt
1/Co
|k| = 1 / tiempo
C
1
ln 0
k 
t
C
tiempo
t 90% 
ln C  ln C0 - k t
0.105
k
Reacciones de pseudo primer orden
m = k
1/C
C
v = k [A]
|k| = 1 / conc * tiempo
1 1
1 
k 


t C
C0 
1

C
tiempo
t 90% 
1
 kt
C0
Reacciones complejas
p j
Análisis de un caso
Reacciones reversibles
Reacciones consecutivas
k
A  B
k
k’
A
B
C
Un producto contiene 100% de ingrediente activo (Co).
Luego de 1 año de almacenamiento a 25°C, la concentración del principio activo es X% (C)
Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero,
primer
i
orden
d y segundo
d orden.
d
C = 75 %
k
A
k’
C a 3 años
Orden cero
Orden cero
Primer orden
Primer orden
Segundo orden
Segundo orden
C = 85 %
C = 95 %
B
C
C = 90 %
k
k’
Reacciones paralelas
1
9 k C0
k
C a 3 años
Orden cero
Orden cero
Primer orden
Primer orden
Segundo orden
Segundo orden
k
C a 3 años
k
C a 3 años
Análisis de un caso
Determinar el orden de reacción
Orden cero
Primer orden
Segundo orden
C
100
90
k 
C0 - C
t
k 
C
1
ln 0
t
C
k 
1 1
1 


C0 
t C
80
70
60
50
C  C0 - k t
1

C
ln C  ln C0 - k t
1
 kt
C0
40
30
20
10
|k| = conc / tiempo
|k| = 1 / conc * tiempo
|k| = 1 / tiempo
0
0
5
10
15
orden 0
20
primer orden
Velocidad de reacción y temperatura
p
p
4
5
4,5
ln A 4,0
60 C
3,5
(-Ea/RT)
k = Ae
50 C
ln k
m = -Ea / R
2,5
25 C
2,0
1,5
ln k = ln A – Ea/RT
1,0
0,5
0,0
2,26E-03
2,31E-03
2,36E-03
2,41E-03
2,46E-03
1/T (°K)
2,51E-03
50
45
40
(-Ea/RT)
35
30
25
20
k2
- Ea  1
1
15
ln 


k1
R  T2 T1
10
5
0
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol
12
Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
k = Ae
3,0
2,56E-03
35
tiempo
segundo orden
1 semana equivale a
Ecuación de Arrhenius
70 C
30
70 C
meses a 25 C
m
25
60 C
50 C
40 C
14
16
18
20
22
24 kcal/mol
p
p
Velocidades relativas de reacción
t°C
(-Ea/RT)
k = Ae
k
- Ea  1
1
ln 2 
 - 
k1
R  T2 T1
12 kcal/mol 15 kcal/mol
20 kcal/mol
25°C
1
1
1
30°C
1.4
1.5
1.8
40°C
2.6
3.4
5.1
50°C
4.8
7.1
13.7
60°C
8.4
14.3
34.8
70°C
14.2
27.7
84.0
Incremento relativo de velocidad de reacción
(-Ea/RT)
k = Ae
k
- Ea  1
1
ln 2 
 - 
k1
R  T2 T1
t°C
12 kcal/mol
30 - 40°C
1.9
2.2
2.9
40 - 50°C
1.8
2.1
2.7
50 - 60°C
1.8
2.0
2.6
60 - 70°C
1.7
1.9
2.4
p
p
Coeficiente de
Temperatura (Q10)
Coeficiente de
Temperatura (Q10)
Incremento relativo de velocidad de reacción
Q10 = k(T+10) / kT
Q Δt =
(∆ T/10)
Q 10
QΔt = 2
(∆T /10)
t°C
12 kcal/mol
30 - 40°C
1.9
2.2
2.9
40 - 50°C
1.8
2.1
2.7
50 - 60°C
1.8
2.0
2.6
60 - 70°C
1.7
1.9
2.4
Extrapolando de 70°C
70 C a 40°C
40 C
Q 30  2 ( 3 0/10)  8
Q10 = k(T+10) / kT
∆
( T/10)
Q Δt = Q 10
QΔt = 2
1.
1 semana ((7días)) a 70 C = 56 días ~ 2 meses
3 semanas (21 días) a 70 C = 168 días ~ 6 meses1
Meses a 40°C equivalentes
1 semana
(∆T /10)
3 semanas
6 semanas
12 semanas
70°C
1.9
5.6
11.2
22.4
60°C
0.9
2.8
5.6
11.2
50°C
0.5
1.4
2.8
5.6
Reynolds,
y
, Alsante y col (Glaxo
(
y Pfizer)) Available guidance
g
and best practices
p
for conductingg forced degradation
g
studies,, Pharmaceutical
Technology, Feb 2002, 46
p
Análisis de casos
Coeficiente de
Temperatura (Q10)
Coeficiente de
Temperatura (Q10)
Extrapolando de 70°C
70 C a 25°C
25 C
Q 45  2 ( 4 5/10)  22.6
Q10 = k(T+10) / kT
Q Δt =
(∆ T/10)
Q 10
QΔt = 2
A cuántos meses a 25°C equivalen...
1 semana ((7días)) a 70 C = 158 días ~ 5 meses
3 semanas (21 días) a 70 C = 479 días ~ 16 meses
6 semanas a 65°C
12 semanas a 55°C
Meses a 25°C equivalentes
(∆T /10)
70°C
1 semana
3 semanas
6 semanas
12 semanas
5.3
15.8
31.7
63.4
60°C
2.6
7.9
15.8
31.7
50°C
1.3
4.0
7.9
15.8
24 semanas a 45°C
Objetivo
j
Selección de los lotes
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Período de re-análisis
re análisis
Período de caducidad
 Período de tiempo en el cual se espera que el
API se mantenga dentro de sus
especificaciones si se lo almacena en
condiciones definidas.
 Pasado ese período los APIs destinados a la
elaboración de un lote de producto se deben
analizar ppara demostrar qque cumple
p con las
especificaciones y utilizar inmediatamente.
 Un lote de API puede ser re-analizado varias
veces siempre que continúe cumpliendo las
especificaciones.
 Si la sustancia es lábil podría ser más
apropiado establecer una fecha de caducidad.
Fecha de re-análisis
 Período de tiempo en el cual se espera que el
FPP se mantenga dentro de especificaciones si
se lo almacena correctamente.
 Después de ese tiempo el producto no se debe
utilizar.
Fecha de caducidad




C
Como
mínimo
í i 3 lotes
l t
Mínimo a escala piloto
2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009)
Misma ruta de síntesis que los lotes de
producción
 C
Como mínimo
í i 3 lotes
l t
 Mínimo 2 lotes en escala piloto
 2 lotes si la formulación es convencional y los
APIs son estables (OMS, 2009)
 Misma formula que los lotes de producción
 Si es posible los tres lotes deberían
elaborarse con diferentes lotes de APIs
 Cada concentración y cada tamaño de envase
individualmente a menos que se apliquen
diseños reducidos (bracketing o matrixing)
Proceso que sea representativo y que simule
la producción comercial
Proceso que sea representativo y que simule
la producción comercial.
Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos
Bracketing
Matrixing
 Se analizan solo las muestras de los extremos
(concentración, tamaño de envase, llenado)
 Los resultados de un subgrupo representan
a todas las muestras al tiempo dado
 Mismos excipientes
 Análisis completo (todos los factores) al fin
de la estabilidad (y/o tiempo de registro)
 Series de formulaciones homólogas
conc
 Series no homólogas con justificación
conc
5 mg
Lotes
tamaño
30 cc
15 mg
1
2
3
X
X
X
1
2
20 mg
3
1
2
3
X
X
X
X
X
X
X
X
A
B
Lote 1
E1
E2
Lote 2
Lote 3
90 cc
200 cc
5 mg
Tamaño
X
E3
E3
15 mg
C
A
C
E2
E1
E3
E2
meses
0
E1
x
3
E2
x
x
E3
x
x
20 mg
B
A
E1
E1
B
C
E1
E2
E1
E2
E3
E3
E2
E3
6
9
12
18
24
36
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Sistema de envase y cierre
 E
Envase y cierre
i
propuesto
t para ell
almacenamiento y distribución
 Si
Sistema
t
dde envase y cierre
i
propuesto
t para
la comercialización
 O que lo simule
 Incluir el envase secundario y el rótulo
(si es apropiado)
Transmisión de luz de folia de PVC
%T
80
70
 Producto fuera de su envase inmediato
(estudio de estrés)
60
50
 Producto en otro material de envase
(estudio de estabilidad de soporte)
40
30
incoloro
20
ámbar
10
200
300
400
500
600 nm
Velocidad de transmisión del vapor de agua
en g/m2/día a 90%HR
Permeabilidad al oxígeno
en g. mm / m2.día
PVC
LDPE
PP
Poliestireno
PVC 40g/ PVDC
PVC 60g/ PVDC
HDPE
Aclar 33C
PP
Aclar 22A
PVC
PVC 80g/ PVDC
PET
Aclar 22C
Vidrio
Aluminio
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0
3,5
50
100
150
200
250
Aclar® (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)
Almacenamiento
Almacenamiento
Temperatura: t ± 22°C
C
 Diferentes
Dif
t orientaciones
i t i
(parado
(
d / invertido)
i
tid )
Humedad: H ± 5%
FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,
and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls
Documentation, June 2002
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal
products, June 2006
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2
Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished
Informar excursiones mayores a 24 horas
 Acceso restringido
 Sistema de alarmas
 Frecuencia
Frec encia de mantenimiento (1,
(1 3 o 6 meses)
 Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses)
 Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)
 Control de cambios
Ti
dde muestreo
t (±
dí )
 Tiempos
( 1 día)
 Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)
300
Almacenamiento
Almacenamiento
Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis
Registro en países de zonas climáticas I y II
Registro en países de zonas climáticas III y IV
Condicion de largo plazo en zona climática IVb (meses)
Condición de largo plazo (meses)
25°C/60%HR ---
3
6
30°C/75%HR ---
9 12 18 24 36 48 60
3
6
9 12 18 24 36 48 60
Condición intermedia (meses)
30°C/65%HR --- 3 6 9 12
Condición de largo plazo (meses)
Condición acelerada (meses)
40°C/75%HR 1 3 6
40°C/75%HR 1 3 6
30°C/65%HR ---
3
6
(zona climática IVa)
9 12 18 24 36 48 60
Almacenamiento
Almacenamiento
Condicion de largo plazo en zona climática I y II (meses)
25°C/60%HR ---
3
6
30°C/75%HR ---
3
6
9 12 18 24 36 48 60
40°C/75%HR 1 3 6
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses
Intermedia
30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses / 12 meses
Acelerada
40 ± 2
2°C
C / 75 ± 5% HR
6 meses
9 12 18 24 36 48 60
Condición de largo plazo en zona climática IVb / condición intermedia (meses)
ICHQ1F
Período mínimo al momento de registro,
g
, caso general
g
Registro en todo el mundo
OMS 2009
Cambio significativo en la condición acelerada
 No se cumplen los criterios de algún parámetro
 5% de cambio respecto del valor inicial
g
excediendo el límite
 Producto de degradación
 No se cumplen los criterios de descripción o de
funcionalidad
 No se cumplen los criterios de pH
 No se cumplen los criterios de disolución en
12 unidades
Almacenamiento
Almacenamiento
g
, caso general
g
g
, almacenamiento refrigerado
g
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses / 6 meses
Largo plazo
5 ± 3°C
12 meses
Acelerada
6 meses
Intermedia
30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses
25 ± 2
2°C
C / 60 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o
30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
Acelerada
40 ± 2
2°C
C / 75 ± 5% HR
6 meses
Nuevos productos con APIs conocidos
Menores tiempos de almacenamiento en
condiciones aceleradas si hay cambios
significativos
ICHQ1C
APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales OMS (2009)
Almacenamiento
Almacenamiento
Envases semipermeables
p
g
, almacenamiento en freezer
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
-20 ± 5°C
12 meses
Condiciones y períodos mínimos
Estudio
Evaluar el efecto de
excursiones a mayores
temperaturas
Condiciones
Período
mínimo
Largo plazo 25 ± 2°C / 40 ± 5% HR o 12 meses
30 ± 2°C / 35 ± 5% HR
Intermedia
30 ± 2°C / 65 ± 5%
6 meses
Acelerada
40 ± 2°C / < 25% HR
6 meses
5% de pérdida de agua se
considera un cambio significativo
Alternativa
Determinar el valor de pérdida
de agua por cálculo
Almacenamiento
Especificaciones
p
Envases semipermeables
p
Condición de baja
humedad
Condición
alternativa
Relación de
pérdida de agua
25°C / 40 %HR
25°C / 60 %HR
15
1.5
30°C / 35 %HR
30°C / 65 %HR
1.9
30°C / 35 %HR
30°C / 75 %HR
2.6
40°C / < 25 %HR
40°C / 75 %HR
30
3.0
5% de pérdida de agua se
considera un cambio significativo
Alternativa
Determinar el valor de pérdida
de agua por cálculo
Listado de ensayos
(atributos)
Ensayos universales
Ensayos específicos
Especificaciones
Guía ICHQ6A
Procedimientos
Descripción detallada de los métodos
para analizar los parámetros
Estándar de calidad
que “se negocia” con
la autoridad sanitaria
durante la etapa de
registro
Criterios de
aceptación
Límites dentro de los cuales deben
estar los pparámetros ppara qque el
material pueda ser aprobado
Especificaciones
p
Especificaciones
p
ICHQ3A(R2)
Q ( )
Ensayos Universales
Descripción
Descripción
Id tifi ió
Identificación
Id tifi ió
Identificación
Valoración
Valoración
Impurezas
Impurezas
Impurezas orgánicas
Impurezas inorgánicas
Solventes residuales
Productos de degradación
Ensayos Universales
ICHQ3B(R2)
Q ( )
Impurezas
 Cada impureza identificada especificada
 Cada impureza no identificada especificada
 Cada producto de degradación identificado
especificado
 Alguna impureza no especificada
((≤ umbral de identificación))
 Cada producto de degradación no identificado
especificado
 Sumatoria de impurezas
 Alguna producto de degradación no
especificado (≤ umbral de identificación)
 Sumatoria de productos de degradación
Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y que
puedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad
Especificaciones
p
Especificaciones
p
ICHQ3A(R2)
Q ( )
ICHQ3B(R2)
Q ( )
Ensayos Universales
Impurezas
Máxima
dosis
Umbral de
Informe
Umbral de
Identificación
Umbral de
Cualificación
≤ 2 g/día
0.05 %
0.10 % o
1.0 mg / día
0.15% o
1.0 mg / día
> 2 g/día
0 03 %
0.03
0 05 %
0.05
0 05 %
0.05
Máxima dosis diaria
≤1g
>1g
Umbral de informe
0.1 %
0.05 %
< 1 mg
1 mg – 10 mg
> 10 mg – 2 g
Umbral de identificación
1.0 % o 5 µg / día
0.5 % o 20 µg / día
0.2 % o 2 mg / día
>2g
0.10 %
< 10 mg
10 mg – 100 mg
> 100 mg – 2 g
Umbral de cualificación
1.0 % o 50 µg / día
0.5 % o 200 µg / día
0.2 % o 3 mg / día
>2g
00.15
15 %
ICHQ3A(R2)
Q ( )
RRT
UNK
0.10
A
0.12
UNK
0.15
B
0.20
C
0.25
UNK
0.45
D
0.49
UNK
0.55
UNK
0.60
UNK
0.75
E
0.80
F
0.95
UNK
1.10
UNK
1.30
G
1.80
H
1.85
UNK
1.90
UNK
2.00
Sumatoria
%
0.131
0.082
0.031
0.060
0.095
0.015
0.673
0.320
0.080
0.142
0.151
0.009
0.029
0.080
0.011
0.025
0.076
0.001
2.188
> UI
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
0.7
0.3
≤ 0.1
≤ 0.1
0.2
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
≤ 0.1
1.2
Impurezas
QL: 00.04%
QL
04%
DL: 0.02%
Cualificar
Identificar
FPP dosis
d i diaria
di i máxima:
á i
Umbral de informe:
Umbral de identificación:
Umbral de cualificación:
Especificaciones
p
Especificaciones
p
Ensayos Específicos
Color de la solución
Claridad de la solución
pH de la solución
Punto de fusión
Tamaño de partículas
Contenido de agua
Ensayos microbiológicos
Comprimidos
Disolución
Contenido de agua
Dureza
Cá l de
Cápsulas
d gelatina
l ti d
dura
Disolución
Contenido de agua
g
Fragilidad
50 mg / dí
día
0.1 %
0.2 %
0.5 %
pH de la solución
Punto de fusión
Contenido de agua
Examen visual del material de envase
Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p
)
ICHQ3B(R2)
Q ( )
Ensayos Universales
> QL
0.131
0.082
< QL
0.060
0.095
< DL
0.673
0.320
0.080
0.142
0.151
< DL
< QL
0.080
< DL
< QL
0.076
< DL
2.111
Líquidos orales (soluciones)
Formación de precipitado
Cl id d dde lla solución
Claridad
l ió
pH
Viscosidad
Contenido de conservador
Contenido de antioxidantes
Extractables
Efectividad de los conservadores
Ensayos
( es aplicable)
p
)
Especificaciones
p
Especificaciones
p
Líquidos orales (suspensiones)
pH
Vi
Viscosidad
id d
Contenido de conservador
Contenido de antioxidantes
Extractables
Dispersibilidad
Disolución
Efectividad de los conservadores
pH de la solución
Punto de fusión
Contenido de agua
Aerosoles para inhalar y nasales
Uniformidad de dosis
Nú
Número
de
d actuaciones
t i
por contenedor
t d
Distribución de tamaño de partículas
Evaluación microscópica
g ((si aplica)
p )
Contenido de agua
Pérdida de peso
Peso de la actuación
Extractables y lixiviables
Corrosión de las superficies del envase
Control microbiológico
pH de la solución
Punto de fusión
Contenido de agua
Ensayos
( es aplicable)
p
)
Ensayos
( es aplicable)
p
)
Especificaciones
p
Especificaciones
p
pH de la solución
Punto de fusión
Contenido de agua
Procedimientos analíticos
Inyectables unidosis
Color
Cl id d ((soluciones)
Claridad
l i
)
Partículas extrañas
pH
y de integridad
g
del envase1
Esterilidad / ensayo
Endotoxinas bacterianas
Indicadores de estabilidad
Validados
ICHQ2(R1)
Especificidad
Linealidad
Exactitud
Precisión
Límite de cuantificación (impurezas)
( p
)
Límite de detección (impurezas)
Robustez
1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing
in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability
P t l for
Protocol
f Sterile
St il Products,
P d t Feb
F b 2008
Ensayos
( es aplicable)
p
)
Evaluación de los datos
Análisis estadístico
ICHQ1E
 No es necesario hacer análisis estadístico si los datos muestran muy baja degradación y poca
variabilidad
IIntervalo
t
l de
d confianza
fi
all 95%
95% de probabilidad que la recta predicha
se ubique dentro del intervalo de confianza
Valoracióón (%)
Valoració
ón (%)
110
105
ICHQ1E
 Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el
límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
100
115
95
100
95
90
90
85
0
5
10
15
20
25
30
35
40
tiempo (meses)
Lote 1
Lote 2
Lote 3
85
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
42
48
54
Intervalo de predicción al 95%
95% de los valores están dentro del intervalo
 Determinar las pendientes y los interceptos
 Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25)
Valoracióón (%)
 Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)
90
85
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
42
48
54
ICHQ1E
95
ICHQ1E
100
60
60
ICHQ1E
E t
Extrapolación
l ió d
dell período
í d de
d caducidad
d id d / re-análisis
áli i
105
ICHQ1E
103
Extrapolación 2X
100
Cambio significativo
6 meses a 40/75?
98
95
Datos hasta
Extrapolar hasta
93
90
88
85
105
0
10
20
30
40
50
Pendiente común
Intercepto común
103
100
NO
60 105
103
Datos cambian en
el tiempo?
100
98
98
95
95
93
93
90
90
88
88
NO
85
85
0
10
20
30
40
50
0
60
10
20
30
40
50
Pendiente diferente
Intercepto común
Pendiente común
Intercepto diferente
60
6 meses

12 meses
9 meses

18 meses
12 meses

24 meses
18 meses

30 meses
24 meses

36 meses
36 meses

48 meses
Extrapolación 2X
No exceder 12 meses
Protocolo de estabilidad
E t
Extrapolación
l ió d
dell período
í d de
d caducidad
d id d / re-análisis
áli i
6 meses a 40/75?
SI
12 meses a 30/75?
NO
Extrapolación 2X
No exceder 12 meses
SI
Análisis
estadístico?
SI
Si se justifica
Extrapolación 2X
No exceder 12 meses
ICHQ1E
Condiciones
(temperatura
(t
t
y humedad)
Procedimientos
de análisis
(referencia)
No es posible extrapolar
NO
NO
Datos cambian en
el tiempo?
SI
Lotes en
estudio
Análisis
estadístico?
Envase/s /
orientaciones
(si aplica)
SI
Si se justifica
Extrapolación 1.5X
No exceder 6 meses
Tiempos de
muestreo
Estudios de estabilidad en uso
Estudios de estabilidad a granel
 Productos
P d t para reconstituir
tit i
 Validar
V lid ell proceso de
d elaboración
l b
ió
 Productos multidosis cuando se abre el envase
 Justificar el transporte del producto a granel
 Definir el período de uso / tiempo después de
reconstitución
 En cámaras climáticas / condiciones
ambientales según el caso
 Simular el uso del producto por el paciente en la
práctica
 Mínimo dos lotes (recién elaborado y cerca de
l fecha
la
f h dde caducidad)
d id d)
 Análisis al inicio / medio / fin del uso
 Parámetros susceptibles al cambio, ensayos
microbiológicos, ensayo de efectividad de los
agentes conservadores
Después de la aprobación?
Programa
g
de monitoreo continuo (ongoing)
( g g) de estabilidad
Cambios
 Monitorear
M it
sii se modifica
difi ell período
í d dde reanálisis propuesto en lotes futuros
 Monitorear
M it
sii se modifica
difi ell período
í d dde
caducidad propuesto en lotes futuros
 Se requiere protocolo e informe de estabilidad
 Se requiere protocolo e informe de estabilidad
 El protocolo de estabilidad puede ser diferente
al protocolo de los lotes primarios
 El protocolo de estabilidad puede ser diferente
al protocolo de los lotes primarios
 Mínimo un lote por año
 Mínimo un lote por año, de cada potencia y
cada tipo de envase
 Investigar tendencias atípicas o cambios
i ifi ti
no esperables
bl
significativos
P
Proceso
de
d
fabricación del API
Proceso de
fabricación
del FPP
Composició
n del FPP
Material de
envase
primario
 Investigar
I
ti ttendencias
d i atípicas
tí i
o cambios
bi
significativos no esperables
Estudios de estrés
Cambios
EU
USA
OMS
Tipo II
Cambios mayores
Pueden producir
sustanciales efectos
adversos
Cambios mayores
Tipo IB
Cambios moderados
Pueden producir
moderados efectos
adversos
Tipo IA
 Determinar poder indicador de estabilidad de los
métodos analíticos
 Identificar productos de degradación potenciales
 Elucidar las vías de degradación
 Evaluar estabilidad intrínseca de la sustancia
 Determinar poder indicador de estabilidad de los
métodos analíticos
 Identificar productos potenciales y vías de
degradación inherentes al producto terminado
 Estudiar compatibilidad con excipientes
 Seleccionar la formulación
 Evaluar
E l lla estabilidad
t bilid d ddell producto
d t en
condiciones más severas que los estudios
acelerados
Estudios acelerados y de largo plazo
Cambios menores
Pueden producir mínimos
efectos adversos





Cambios menores
Establecer la fecha de caducidad (o período de re-análisis)
Establecer las condiciones de almacenamiento
Seleccionar el material de envase primario
Desarrollar las especificaciones
Determinar los productos de degradación significativos
EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization
authorization, May/2005
FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004
Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier
Estudios de estrés
Estudios de estrés
Benchmarking
g
Estudios de degradación
g
forzada de la sustancia activa
Temperatura y humedad
Temperatura / humedad
APIs
Oxidación
Fotoestabilidad
95% de las compañías
consultadas
FPPs
Oxidación
Fotoestabilidad
frasco abierto / cerrado
Temperatura:
50 a 70°C
Humedad:
25 a 75%
Máxima duración: 3 a 12 semanas
Hidrólisis ácida / alcalina
Envase:
Cuantificación:
90% de las compañías
consultadas
Producto terminado o mezclas de sustancia
activa y excipientes (incluyendo cápsulas
de gelatina y componentes de las cubiertas,
si corresponde)
sustancia activa
productos de degradación
ppureza enantiomérica*
DSC/difracción de RX*
contenido de agua*
* si es aplicable
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Cantidad de energía
q
a 6 meses a 40°C
equivalente
Degradar hasta 5 – 20%1
Es el proceso de sumar la concentración de
sustancia
t i activa
ti y de
d productos
d t dde ddegradación
d ió
para evaluar cuán cercana es la suma al 100% del
valor inicial, considerando el magen de error del
método analítico. [Q1A(R2)]
No hay balance de masa2
2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical
Chemistry,
y, Vol. 25,, No. 8,, 2006
* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003
1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.
Estudios de estrés
Estudios de estrés
g
g
Envase:
Muestra:
frasco cerrado
solución acuosa
solución agua : co-solvente
Envase:
Muestra:
Cosolventes
Alcoholes
frasco cerrado
solución acuosa
Cosolventes
Alcoholes
Acetonitrilo
CH3
OH
CH3
O
H3C
O
S
Ibuprofen
ácido isobutil fenil propiónico
+
N
H
CH3
H
CH3
O
CH3
H3C
Duloxetina
CH3
O
O
S
N
Éster metílico
O
CH3
H
Formilduloxetina
Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010
Estudios de estrés
Estudios de estrés
g
g
Oxidación
frasco cerrado
solución acuosa
suspensiones
diferentes valores de pH
Temperatura:
ambiente a 60°C
neutralizar luego del tratamiento
Máxima duración: 2 semanas
C tifi ió
Cuantificación:
sustancia
t i activa
ti
pH
pureza enantiomérica*
* si es aplicable
p
Cosolventes
pHs
E
Envase:
f
frasco
cerrado
d
Alcoholes
Acetonitrilo
Dimetilsulfóxido
Dioxano
HCl 0.01N / 0.1N
NaOH 0.01N / 0.1N
pH 3 – 9 (buffers)
Muestra:
solución acuosa
solución agua : co-solvente (ACN)
suspensiones
p
con agua oxigenada 0.02 – 1%
ambiente a 30°C
Degradar hasta 5 – 20%
-7,0
Temperatura:
Paracetamol
Cuantificación:
-8,0
-9,0
Balance de masa
-9,5
0
sustancia activa
* si es aplicable
p
-8,5
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Balance de masa
pH
Terminadores de cadena1
AIBN (azobis isobutironitrilo)
ACVA (ácido azobis cianovalérico)
Otros reactivos
Metales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3
Fenton: Fe(II)Cl
( ) 2 / Fe(II)SO
( ) 4 / H2O2
Máxima duración: 2 días
-7,5
log k (s-1)
Envase:
Muestra:
Degradar hasta 5 - 20%
1.
K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery
Reviews 59 (2007) 29–37
29 37
Estudios de estrés
Estudios de estrés
g
Fotoestabilidad de los APIs y FPPs
Envase:
Muestra:
T
Temperatura:
t
Fotólisis
frasco cerrado (cuarzo) / abierto
control oscuro
sólido y
solución (ACN) / suspensión
25°C
Máxima duración: luz visible
3 ICH (1.2 millones de luz hora)
luz UV
3 ICH (200 watt-hora/m
watt hora/m2)
Cuantificación:
sustancia activa
Metanol produce
radicales metoxilo por
exposición a la luz
Degradar hasta 5 - 20%
Estudios confirmatorios
con niveles ICH de
exposición
Degradación
D
d ió
forzada




Sin envase
Condiciones más severas que las de ICH
Evaluar
E
l la
l fotosensibilidad
f t
ibilid d en fforma global
l b l
Validar los métodos analíticos
Elucidar las vías de degradación
Estudio
confirmatorio
Con envase
primario
Con envase
primario y
p
secundario
 1 lote
 Opción 1:
* si es aplicable
 Opción 2:
 Exposición:
Balance de masa
Fuente combinando visible y UV
E á d D6
Estándar
D65, ““outdoor”
d ” (ISO 109
10977)/
)/ ID6
ID65, “i“indoor”
d ”
Dos fuentes: lámpara UV cercano (320 a 400 nm)
tubo fluorescente cubriendo la luz visible
Luz visible: 1.2 millones de lux hora
Luz UV: 200 watt
watt-hora/m
hora/m2
Estudios de estrés
Estudios de estrés
Estudios de estrés del p
producto terminado
producto terminado
excursiones cortas durante el
almacenamiento y la distribución
Acompañar al desarrollo de la formulación
Validar los métodos de análisis
excursiones cortas durante el
almacenamiento y la distribución
8 % “CRT”
26% “excessive heat”
> 40 C
Identificar los productos de degradación
Efectos térmicos en la
distribución y envío de
productos
productos*
66 % “warm”
30 a 40 C
*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 4155–4182 (May–June 1997).
ICHQ1B
Estudios de estrés
Estudios de estrés
producto terminado
producto terminado
Temperatura y humedad
Degradación forzada




Condiciones similares a los de API
Hidrólisis
Oxidación
 FPP en frasco abierto a 40/75
 FPP en frasco abierto o cerrado a mayores
temperaturas
 Predicción del periodo de caducidad
 Compatibilidad con excipientes
 Selección de la formulación más estable
 Selección del material de envase primario
Bajas
temperaturas
Ciclos de
temperatura
 3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)
 Ciclos de 24 horas
Temperaturas entre 25 y 40°C,
5 veces en cada condición (2)
 Ciclos de 12 horas
Temperaturas entre freezer y 40
40°
Durante 4 semanas (1)
Siempre incluya un placebo!
1.
22.
FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls
Documentation, June 2002
EMA
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products
products, June 2006
Estudios de estrés
Estudios de estrés
producto terminado
producto terminado
Ciclos de temperatura*
Excursiones cortas de temperatura
temperatura*
Condiciones de almacenamiento
Temperatura ambiente controlada
(20 a 25
25°C)
C)
Ciclos recomendados
-20°C por dos días seguido de
40°C
40
C / 75% HR por dos días
Temperatura ambiente controlada
(20 a 25
25°C)
C)
Stress recomendado
-20°C por dos días
60°C
60
C / 75% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C)
-20°C por dos días seguido de
25°C / 60% HR por dos días
Refrigerado (2 – 8°C)
-20°C por dos días
Freezer (-20 -10°C)
- 20°C por dos días seguido de
5°C por dos días
Freezer (-20 -10°C)
Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos
* Stabilityy program
for the distribution of drugg products,
p g
p
, Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68
Se podrían usar diseños alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el
producto es inestable a temperaturas extremas
* Stabilityy program
for the distribution of drugg products,
p g
p
, Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68
Almacenamiento a temperatura
p
ambiente
Almacenamiento a otras temperaturas
p
USA1
EMA2
OMS3
USA1
25°C/60% HR (largo plazo)
40°C/75%HR (acelerado)
Almacenar a
20-25°C (68-77°F)
Excursiones permitidas
entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No requiere
instrucciones de
almacenamiento
No almacenar por
encima de 25°C
5°C (largo plazo)
Almacenar en
refrigerador,
2° a 8°C (36° a 46°F)
Almacenar en heladera
Almacenar y transportar
en heladera**
Almacenar en heladera
40°C/75%HR (acelerado)
Almacenar a
20-25°C (68-77°F)
entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No requiere
N
i
instrucciones de
almacenamiento
No almacenar por
encima de 30°C
Debajo de cero
Almacenar en freezer,
-25° a -10°C
(-13° a -14°F)
Almacenar en freezer
Almacenar y transportar
en freezer**
Almacenar en freezer
30°C/65%HR (intermedia)
Almacenar a
20-25°C (68-77°F)
entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No almacenar por
encima de 30°C
No almacenar por
encima de 25°C
Almacenar a
20 25°C (68-77°F)
20-25°C
(68 77°F)
entre 15 y 30°C (59-86°F)*
No almacenar por
encima de 25°C
No almacenar por
encima de 25°C
EMA2
OMS3
** Solamente cuando es crítico
* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40°C (104°F) podrían tolerarse si la temperatura cinética media no excede 25°C (77°F)
1.USP 35, <1079>
1079 Good storage practices, General notices
2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007
3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Documento Técnico Común CTD
Otras instrucciones de almacenamiento
USA1
Sensibilidad a la humedad
Sensibilidad a la luz
1.USP 35, <1079>
Almacenar en lugar seco
Proteger de la luz
EMA2
Mantener en el envase
original para proteger de
la humedad
Mantener en el envase
original para proteger de
la luz
OMS3
Almacenar en lugar seco
Módulo 1
No refrigerar
No refrigerar no congelar
No refrigerar
Proteger de la luz
Tabla de contenido
Introducción
Resúmenes
No refrigerar
Tabla de contenido, 2.1
Resumen
CMC, 2.3
Período de uso
Usar dentro de los XX días/meses de haber abierto el envase
Módulo 3
CMC
1.USP 35, <1079>
no CTD
Información
administrativa
regional
Tabla de contenido
de la presentación,
1.1
Módulo 2
Sensibilidad a bajas
temperaturas
Introducción, 2.2
Visión general
No clínico, 2.4
Resumen
No clínico,
N
lí i
2
2.6
6
Módulo 4
Informes
no clínicos
Visión
general
Clínica, 2.5
Resumen
Clínico,
Clí
i
2
2.7
7
Módulo 5
Informes
clínicos
CTD
Módulo 3,
3 Química,
Química manufactura y control (CMC)
3.2.S.1 Información general de la sustancia activa
3.2.P.1 Composición del producto terminado
3.2.S.2 Fabricación de la sustancia activa
3.2.P.2 Desarrollo farmacéutico
3 2 S 3 Caracterización de la sustancia activa
3.2.S.3
3 2 P 3 Elaboración del producto terminado
3.2.P.3
3.2.S.4 Control de la sustancia activa
3.2.P.4 Control de los excipientes
3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa
3.2.P.5 Control del producto terminado
3 2 S 6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.S.6
3 2 P 6 Testigos de referencia del producto terminado
3.2.P.6
3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa
3.2.P.7 Material de envase del producto terminado
Documentos de estabilidad
3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusiones
Tipos de estudios realizados
Resumen de los resultados
Período de reanálisis
3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusiones
Tipos de estudios realizados
Resumen de los resultados
Período de caducidad
Período de uso (si es aplicable)
3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.S.7.3 Resultados de estabilidad
Resultados de los estudios
Información sobre los métodos analíticos utilizados
3.2.P.8.3 Resultados de estabilidad
Resultados de los estudios
Información sobre los métodos analíticos utilizados
3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado
Regulaciones internacionales
International conference on Harmonization (ICH)
Compromiso de estabilidad
 Continuar los estudios hasta el período de
re-análisis propuesto
 Continuar los estudios hasta el período de
caducidad propuesto
 IIncluir
l i llotes
t en escala
l productiva
d ti
(1, 2 o 3 lotes según el caso)
l i llotes
t en escala
l productiva
d ti
 IIncluir
(1, 2 o 3 lotes según el caso)
 Mismo protocolo de estabilidad que los lotes
primarios
 Mismo protocolo de estabilidad que los lotes
primarios
Unión Europea
• European
E
commission
i i (EC)
• European Federation of Pharmaceutical Industry
Association (EFPIA)
USA
• Food & Drug Administration (FDA)
• Pharmaceutical Research y Manufacturers of
America (PhRMA)
Japón
• Ministry of Health y Welfare (MHW)
• Japanese Pharmaceutical Manufacturers
Association (JPMA)
ICH
http://www ich org
http://www.ich.org
Armonizar los requisitos para
el registro de productos
farmacéuticos
R d i la
Reducir
l dduplicación
li ió dde
ensayos en la investigación y
desarrollo de nuevas
sustancias terapéuticas
p
Guías de Calidad (Q)
Q1
Q2
Q3
Q4
Q5
Q6
Q7
Q8
Q9
Q10
Q11
Estabilidad
Validación analítica
Impurezas
p
Farmacopeas
Calidad de productos biotecnológicos
Especificaciones
spec cac o es
Buenas prácticas de fabricación
Desarrollo farmacéutico
Análisis de riesgo de calidad
Sistemas de calidad
Desarrollo y elaboración de principios activos
Guías de Estabilidad
ICH
http://www ich org
http://www.ich.org
farmacéuticos
R d i la
Reducir
l dduplicación
li ió dde
p
Q1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes
productos terminados
activos y p
Q1B
Fotoestabilidad
Q1C
Estudios de estabilidad de nuevas formas
de dosificación
Q1D
Matrixing y bracketing
Q1E
Q
Evaluación de los datos de estabilidad
Q1F
Estudios de estabilidad en zona climática IV
Guía de Estabilidad Q1A (R2)
Guía de Estabilidad Q1B
Estudios de estrés (APIs)
Dos tipos de estudios
1 lote
Efecto de la temperatura, humedad,
hidrólisis, fotólisis, oxidación
25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo)
30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición intermedia)
40 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición acelerada)
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horas
Otras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeables
Concepto de cambio significativo
Tiempo mínimo de almacenamiento al registro:
12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)
Degradación forzada y estudios confirmatorios
Estudios de estabilidad de ingredientes
g
activos y p
productos terminados
3 lotes (envase comercial)
2 escala piloto (mínimo)
Especificaciones
Físicas, químicas
Físicas
químicas, fisicoquímicas y
microbiológicas
Procedimientos analíticos validados e
indicadores de estabilidad
Definiciones
Fecha de caducidad (productos)
Período de reanálisis (APIs)
Balance de masa
Escala piloto
Datos de soporte
http://www ich org
http://www.ich.org
farmacéuticos
R d i la
Reducir
l dduplicación
li ió dde
p
E di largo
Estudios
l
plazo
l
y acelerados
l d
ICH
Frecuencia de almacenamiento
Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Intermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)
Aceleradas: 0,
0 3 y 6 meses
Evaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25
Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
Fotoestabilidad
Evaluación sistemática de la sensibilidad a la luz
Ensayar la
E
l sustancia
t i activa
ti y ell producto
d t fuera
f
de
d su material
t i l de
d envase
Si es necesario
Ensayar el producto en su material de envase primario
Si es necesario
Ensayar
y el p
producto en su material de envase secundario
Fuentes de luz
Controlar la temperatura o incluir un control oscuro
Opción 1: D65, estándar “outdoor”(ISO 10977) / ID65 estándar “indoor”
Opción 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nm
E
Exposición
i ió
Estudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m²
Actinómetro de quinina para monitorear exposición
Guía de Estabilidad Q1C
Estudios de estabilidad de nuevas formas de dosificación
Guía de Estabilidad Q1D
Matrixing
g y Bracketing
g
Definición
Condiciones
Diseños completos y reducidos
Una nueva forma de dosificación se
define como un producto de una forma
farmacéutica diferente, que contiene la
misma sustancia activa que un producto
aprobado.
Estas nuevas formas farmacéuticas
pueden tener la misma o diferente vía
de administración (por ejemplo: oral a
parenteral), pueden tener la misma o
diferente funcionalidad (por ejemplo:
comprimidos de liberación inmediata a
comprimidos de liberación modificada)
Se utilizan las mismas condiciones que
para la guía ICHQ1(R2).
En ciertos casos podrían aceptarse
tiempos menores de almacenamiento a la
hora del registro:
6 meses (largo plazo)
6 meses ((acelerada))
Bracketing
Guía de Estabilidad Q1E
Evaluación de los resultados de estabilidad
Diagrama de flujo para evaluar los períodos de caducidad y re-análisis
Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambiente
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladera
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer
Análisis estadístico de los datos
Período de caducidad (re-análisis): el/los límites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptación
Ensayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)
Diseño completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreo
Diseños reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinación de factores no se analiza. Se aplica cuando
se evalúan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.
Se analizan solamente las muestras de los extremos (concentración, tamaño del envase / volumen de llenado)
Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias está representada por la de las muestras en los extremos.
Caso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezcla.
mezcla
Matrixing
Se analiza un subgrupo del número total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente
se analiza otro subgrupo. El diseño asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la
estabilidad del producto.
producto
Guía de Estabilidad Q1F
Estudios de estabilidad en zonas climáticas III y IV
Nota explicando los motivos de la eliminación de la guía en el sitio de ICH
30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por ICH)
30 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por la OMS)
ICH decide que la condición intermedia es
30 ± 2°C/65 ± 5%HR
Las agencias regulatorias decidieron que se podrían utilizar condiciones más estrictas, por ejemplo
30 ± 2°C/75 ± 5%HR
Organización mundial de la salud (OMS – WHO)
USA
WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009)
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrés
Estudios de estrés (APIs)
FDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
Products, June 1998
Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)
1 lote
Efecto de la temperatura, humedad,
hidrólisis, fotólisis, oxidación
Se acepta información de literatura
Estudios largo plazo y acelerados
3 lotes (envase comercial),
Productos estables: 2 lotes
Especificaciones
Físicas, químicas
Físicas
químicas, fisicoquímicas y
microbiológicas
Ejemplos por forma farmacéutica
Procedimientos analíticos validados e
indicadores de estabilidad
Ensayo de PET al fin de estabilidad
Otros
Estabilidad en uso
Variaciones
Estudios post registro
25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR o 30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)
30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)
40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)
Diferentes orientaciones
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horas
Otras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeables
Estudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1B
Concepto de cambio significativo
Tiempo mínimo de almacenamiento al registro:
12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) /
6 meses (acelerada)
Frecuencia de análisis
USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability
USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices
USP 35, General Notices
Intermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)
A l d 0,
Aceleradas:
0 3 y 6 meses
Matrixing y bracketing son aceptables si se justifican
Evaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25
Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
USA
USP 35, General Notices
p
de almacenamiento
Temperaturas
Freezer:
-25 y -10° (13 a 14°F).
Frío (cold):
Cualquier temperatura < 8° (46°F)
Heladera:
2 y 8°C (36 y 46°F)
Fresco (cool):
8 y 15°C
°C (46
( y 59°F)
° )
Temperatura fría controlada
2 y 8° (36a 46°F), excursiones entre 0 y 15°C (32 y 59°F)
temperatura cinética media no es mayor que 8°C (46°F)
Picos hasta 25°C (77°F) hasta 24 horas
Temperatura ambiente:
temperatura en el lugar de trabajo
Temperatura ambiente controlada:
20 y 25°C (68 y 77°F);
temperatura cinética no es mayor a 25°C
excursiones entre 15 y 30°C (59 y 86°F)
Picos hasta 40°C hasta 24 horas
Cálido (warm):
30 y 40°C (86 y 104°F)
Calor excesivo (excessive heat):
> 40°C (104°F)
Lugar seco (dry place):
< 40% HR en promedio
USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices
EU
Estudios a largo plazo, acelerados y de estrés
Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)
EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products.
Dec 2003, revised 2007
Estudios de estabilidad en uso
Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001
Regulaciones sudamericanas
A
Argentina
ti
C/60%HR) OMS 953 (2009)
Zona climática II (25 C/60%HR),
Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040>
B il
Brazil
Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
Estudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)
Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes
Lotes
piloto
Escala p
Sólidos concentraciones < 0.99
mg/dosis requieren escala
comercial
30 2 C/75 5%HR (largo plazo)
40 2 C/75 5%HR (acelerado)
No se requiere control de humedad para ciertos
productos
Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases
semipermeables
Tiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo)
Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo
piloto
Escala p
Tres primeros lotes comerciales
Administración Nacional de
Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica (ANMAT)
http://www anmat gov ar
http://www.anmat.gov.ar
C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climática IVB (30 C/75%HR),
Res RE 1/2005, Guía para realizar estudios de estabilidad
30 2 C/65 5%HR (intermedia es opcional)
40 2 C/75
C/
5%HR
%HR (acelerada
( l d es opcional)
i l)
semipermeables
Especificaciones
Físicas, químicas, fisicoquímicas y Cambio significativo
microbiológicas
Tiempo mínimo al registro:
Procedimientos analíticos validados 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)
e indicadores de estabilidad
Evaluación estadística de los datos Largo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
de largo plazo
Acelerada: 0,, 3 y 6 meses
Límite de confianza al 95% para
Otros
calcular la caducidad
Estabilidad en uso de productos reconstituidos
Disp 3555/96,
3555/96 Estudios de estabilidad para los productos del Mercosur
Especificaciones
Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA)
Físicas, químicas, fisicoquímicas y
microbiológicas
i bi ló i
Procedimientos analíticos validados
Listado de parámetros
recomendados
Largo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Acelerada: 0, 3 y 6 meses
Otros
http://anvisa gov br
http://anvisa.gov.br
Guía de Fotoestabilidad (2005)
Estabilidad en uso (productos reconstituidos,
comprimidos efervescentes)
Estudios on-going en Brasil
B k ti y matrixing
Bracketing
ti i
Chil
Chile
C/65%HR) OMS 953 (2009)
Zona climática IVa (30 C/65%HR),
Res 1773/2006 Guía de Estudios de Estabilidad
C l bi
Colombia
Estudios de estabilidad del API: Estudios de estrés para los nuevos APIs
Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo
Lotes
Escala piloto
30 2 C/65 5%HR (intermedia)
40 2 C/75 5%HR (acelerada)
Se aceptan condiciones más estrictas
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24
horas
Otras condiciones: refrigerador
refrigerador, freezer
Tiempo mínimo al registro: 6 meses,
(3 meses para APIs estables)
2 lotes (API estables)
microbiológicas
Procedimientos analíticos
validados
alidados e indicadores de
estabilidad
recomendados
Otros
Estabilidad en uso (productos
reconstituidos)
Bracketing
Variaciones
http://www ispch cl/
http://www.ispch.cl/
Lotes
Especificaciones
Instituto de
Salud Pública (ISP)
C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climática IVb (30 C/75%HR),
Nueva guía de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95
Instituto Nacional de
Vigilancia de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA)
F
Frecuencia
i d
de análisis
áli i
Acelerado: 0, 1, 2 y 3 meses
Anexo: Listado de principios activos resistentes y lábiles (2007)
http://www invima gov co
http://www.invima.gov.co
40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)
Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24
horas
Especificaciones
Físicas, químicas, fisicoquímicas y semipermeables, orientaciones
microbiológicas
Integridad del material de envase a 37 C, HR > 75%
Procedimientos analíticos validados Cambio significativo
Tiempo mínimo al registro:
6 meses (APIs estables) o 12 meses
recomendados
Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazo de
Otros
lotes comerciales
reconstituidos y multidosis)
Fotoestabilidad
Acelerado: 0, 3 y 6 meses
Estudios de estabilidad “on-going”
Matrixing y Bracketing
Evaluación estadística de los resultados a largo plazo,
combinación de los lotes si p > 0.25
(WHO, 2009)
Límite de confianza del 95% para calcular la caducidad
Variaciones
E d
Ecuador
Zona climática IVa (30 C/65%HR),
C/65%HR) OMS 953 (2009)
Reg oficial 335 (2010) y Documentación Requerida para el Registro
Peru
Lotes
3 lotes (mínimo)
30 2 C/70
Escala piloto o industrial
2 lotes para APIs estables
microbiológicas
5%HR (largo plazo)
40 2 C/75 5%HR durante 6 meses o
45 2 C/75 5%HR durante 3 meses (acelerado)
Otras condiciones: refrigerado
Tiempo mínimo al registro: 12 meses
Los estudios de largo plazo deben prolongarse
hasta la fecha de caducidad propuesta
Discusión estadística si es
necesario
Dirección General de
Medicamentos, Insumos y
Drogas (DIGEMID)
Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 meses
Otros
Estabilidad en uso (productos reconstituidos y
multidosis)
http://www inh gob ec/
http://www.inh.gob.ec/
http://www digemid minsa gob pe/
http://www.digemid.minsa.gob.pe/
V
l
Venezuela
Zona Climática IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)
Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, cap IX (1998)
Estudios de estabilidad del API: información de estabilidad para APIs nuevos
Lotes
Escala piloto o comercial
Instituto Nacional
de Higiene “Rafael Rangel”
http://www inhrr gob ve/
http://www.inhrr.gob.ve/
C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climática IVb (30 C/75%HR),
Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad
Lotes
Especificaciones
Instituto Nacional de Higiene y
Medicina tropical “Leopoldo
Izquieta Pérez” (INHMT)
estudios acelerados p
para fecha de caducidad
tentativa
Especificaciones
Sólidos: 40 2 C/80 5%HR or 45 2 C/90 5%HR
Líquidos: 3 meses at t ≥ 45 C (productos conocidos)
microbiológicas
Procedimientos analíticos validados Condiciones ICH también son aceptables
Caducidad tentativa a confirmar con datos de largo
Evaluación estadística de los datos plazo
de largo plazo
Otros
Límite de confianza del 95% para
Mediciones por triplicado,
triplicado informar promedio y SD
calcular
l l lla caducidad
d id d
Estabilidad en uso (productos reconstituidos y
multidosis)
Variaciones
p
)
40 2 C/75 5%HR ((acelerado es opcional)
No se requiere control de humedad para ciertos
productos
Especificaciones
Físicas, químicas, fisicoquímicas y semipermeables
microbiológicas
Procedimientos analíticos validados
Caducidad tentativa a confirmar con datos de largo
plazo
recomendados
Otros
reconstituidos)
Bracketing y Matrixing
Estudios “ongoing” (APIs
inestables)
Variaciones
Largo plazo: 00, 33, 66, 12
12, 18
18, 24
24, 36
36, 48 y 60 meses
(esquema reducido para APIs estables)
Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)
Evaluación estadística de los datos de largo
plazo
g p
Límite de confianza del 95% para calcular la
caducidad

C - Ispe

Transcripción

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