largo superviviente en paciente con melanoma

largo superviviente en paciente con melanoma

LARGO SUPERVIVIENTE EN PACIENTE CON
MELANOMA POLITRATADO
AUTOR PRINCIPAL
MARÍA RUIZ VICO
HOSPITAL GENERAL. MALAGA
COLABORADORES
ANA GODOY ORTIZ, LUIS ENRIQUE RODELO HAAD, ANA MARÍA GALEOTE MIGUEL, ÁLVARO GAIZKA MONTESA
PINO
SUPERVISIÓN
MIGUEL ÁNGEL BERCIANO GUERRERO
CASO CLÍNICO
Anamnesis
Varón de 50 años, sin antecedentes de interés, diagnosticado en octubre de 2001 de un melanoma en
el antebrazo derecho de tipo epitelioide nivel III de Clark (1,5 mm de Breslow), con ulceración, sin
satelitosis. Precisó ampliación de márgenes y, tras ser diagnosticado de melanoma maligno pT2b N0
M0 (estadio IIA), recibió tratamiento adyuvante con interferón (IFN) con regular tolerancia (no toxicidad
≥ grado 3), aunque completando el tratamiento. Desde entonces está en seguimiento por Oncología
Médica.
En diciembre de 2010 se le detecta un bulto en la axila derecha. Se realiza una linfadenectomía axilar,
con resultado de 3 de 5 ganglios con metástasis de melanoma. En febrero de 2011 se realiza una
PET-TC que no evidencia enfermedad a distancia. En aquel momento refiere dolor mecánico en la
escápula y el hombro izquierdo de nueva aparición.
Se solicitan una gammagrafía ósea, que resulta negativa, y una TC de tórax, que observa un nódulo
milimétrico inespecífico en el lóbulo medio (LM). Acude a control en septiembre de 2011.
Exploración física
Buen estado general. ECOG 1. Cicatriz de tumorectomía en el antebrazo derecho, con buen aspecto y
sin signos de sospecha. Auscultación cardiorrespiratoria con tonos cardíacos rítmicos e hipoventilación
en el hemitórax izquierdo. Abdomen blando y depresible, no doloroso a la palpación, y miembros
inferiores sin edemas.
Pruebas complementarias
» TC de tórax (9/2011): varios nódulos en el pulmón izquierdo y uno en el LID de nueva aparición,
sugestivos de metástasis, persistiendo sin cambios el nódulo del LM.
» TC abdomen (9/2011): lesión ocupante de espacio hepática quística de 1 cm de nueva aparición.
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Diagnóstico
Melanoma metastásico (T2N2M1).
Tratamiento
Vemurafenib 960 mg cada 12 horas.
Evolución
Ante la evidencia radiológica de progresión de la enfermedad se realiza estudio mutacional en muestra
ganglionar con Ante la evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, se realiza el estudio
mutacional en una muestra ganglionar, con resultado positivo para la mutación en BRAFV600E,
iniciando tratamiento con vemurafenib en octubre de 2011.
Presenta muy buena tolerancia y en abril de 2013 logra una respuesta completa radiológica.
En febrero de 2014, tras más de dos años tratamiento, en la TC de control se observa una lesión
pulmonar de 13 mm en el LII que capta de manera patológica en la PET-TC (SUVmáx 4,4). Se valora
en comité oncológico la opción de tratamiento local, pero es descartado.
Tras objetivar un empeoramiento en la TC de mayo de 2014, con afectación adenopática mediastínica,
aumento del nódulo pulmonar conocido (25 x 18 mm), más dos nuevos nódulos y placas pleurales
múltiples, inicia tratamiento con ipilimumab en junio de 2014.
A las dos semanas, consulta por disnea a mínimos esfuerzos de días de evolución. Se solicita
radiografia de tórax, que muestra derrame pleural masivo izquierdo que precisa toracocentesis y
posterior pleurodesis.
La citología del líquido pleural es negativa para células neoplásicas y se decide continuar con
ipilimumab. Sin embargo, el paciente experimenta deterioro clínico (ECOG 2), precisando aumento de
la analgesia de tercer escalón con dosis de 100 mcg de fentanilo en parches y rescates con fentanilo
sublingual de 200 mcg.
En septiembre de 2014 refiere un nuevo empeoramiento de su disnea a pesar de la estabilidad del
derrame en las radiografías, por lo que se solicita una nueva TC de control, que demuestra nueva
progresión tumoral al aparecer nuevas masas pleurales, metástasis única suprarrenal izquierda de novo
, adenopatías mediastínicas, hiliares y abdominales. LDH: 720 UI/l.
Ante estos hallazgos se solicita el uso compasivo de pembrolizumab, que inicia en noviembre de 2014.
Tras tres ciclos, queda asintomático, ECOG 0, y no precisa analgesia basal, solo AINE a demanda.
Además, se constatan mejoría analítica (4/2015: LDH 146 UI/l) y radiológica, con disminución del
derrame. En la actualidad sigue vivo, asintomático, LDH normal, respuesta tumoral mantenida y en
tratamiento activo con pembrolizumab.
Discusión
Estamos ante un caso de un largo superviviente con melanoma metastásico (MM). El melanoma
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maligno es un tumor agresivo con mal pronóstico. La adyuvancia con IFN parece generar un subgrupo
de pacientes que se consideran largos supervivientes. La controversia surge al no ser todos los
pacientes los que se benefician, desconociéndose los factores implicados en dicha selección1. Nuestro
paciente, en el caso clínico presentado, parece haberse beneficiado de dicho tratamiento, ya que
transcurrieron 9 años desde el diagnóstico a la recaída.
Por otro lado, la irrupción de los nuevos fármacos para el MM ha supuesto no solo que se
incrementen las medianas de supervivencia global de los pacientes tratados, sino que también se
aumenten las tasas de largos supervivientes.
La supervivencia a los 5 años de MM estadio IVC ronda el 7%. El vemurafenib, un inhibidor de la
proteína mutada de BRAF, demostró en el fase III aumento significativo en supervivencia global con
una HR de 0,37 (IC 95% 0,26-0,55; p < 0,001) y en supervivencia libre de progresión (SLP) con una HR
de 0,26 (IC 95% 0,20-0,33; p < 0,001) 2. Uno de los inconvenientes fueron los fenómenos de
resistencia, presentando una duración media de respuesta de 5-6 meses, aunque en el caso de nuestro
paciente logró permanecer libre de progresión durante más de 2 años.
En el estudio de supervivencia de Larkin se evidencia que 8 pacientes de 2.290 con melanoma
metastásico M1c incluidos, continúan vivos a los 18 meses3. Nuestro paciente se asemeja a dichos
datos de largos supervivientes.
Ipilimumab, fármaco anti-CTLA-4 utilizado en segunda línea en nuestro paciente, presenta un aumento
en la SG, con una mediana en torno a los 10 meses (HR: 0,66; IC 95% 0,51-0,87; p = 0,001), así como
una mediana de SLP de 2,86 meses (IC 95% 2,76-3,02) y una tasa SLP a un año de 57,7% (IC 95%
48,9-65,5) en los tratados con ipilimumab en monoterapia4.
En nuestro caso, el paciente presentó una rápida progresión tras el inicio del tratamiento. Con la
inmunoterapia existe el concepto de pseudoprogresión, aunque en nuestro caso tanto la clínica como la
radiología sugirieron que se trataba de una progresión franca. Sin embargo, la gran respuesta a
pembrolizumab (un anti-PD1 que aumenta la SG con respecto a ipilimumab, con una HR de 0,63 [p =
0,0005] para el tratamiento cada dos semanas y una HR de 0,69 [p = 0,0036] para el tratamiento cada 3
semanas, además de un aumento significativo de SLP con una HR de 0.58 [p < 0,001]5) nos sugiere
que no solo se haya beneficiado del bloqueo de PD-1, sino de la secuencia en sí (bloqueo de CTLA-4
seguido de bloqueo de PD-1).
En el reciente congreso de ASCO se han reportado datos de la combinación de otro anti-PD-1 y
anti-CTLA-4 que sugieren el mayor beneficio de la combinación, aunque con una toxicidad no
desdeñable. Una buena estrategia podría ser una secuencia rápida y/o intermitente entre ambos
bloqueos, aunque no existen datos maduros al respecto.
Bibliografía
1. Krikwood JM, Strawderman MH, Emstoff MS, et al.. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trail EST 1684. [Prensa]
Journal Clinical Oncology. , 1996
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2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. . Improved survival with vemurafenib in melanoma with
BRAF V600E mutation. [Prensa] New England Journal of Medicine. , 2011
3. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al.. Vemurafenib in patients with BRAF (V600) mutated
metastatic melanoma: an open-label, multicentre, safety study. . [Prensa] Italy. Lancet Oncology, 2014
4. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.. Improved survival with ipilimumab in patients with
metastatic melanoma. . [Prensa] .. New England Journal of Medicine, 2010
5. Robert C, Schachter J, Long G, et al. . Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma..
[Internet] .. New England Journal of Medicine, 2015 [Consulta: 2015-05-30] [Disponibilidad:
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1503093]
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Figura 1: Imagen 1. Mayo de 2014: nódulos pulmonares y placas pleurales de nueva aparición.
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Figura 2: Imagen 2. Junio de 2014: derrame pleural izquierdo masivo que desplaza el mediastino.
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