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Diseños de No-inferioridad
Evaluación en Salud Pública Políticas e intervenciones en Salud Pública de la RCESP - Red de Centros de investigación cooperativa en Epidemiología y Salud Pública Nuevos diseños en la evaluación de intervenciones terapéuticas. Diseños de No-inferioridad NovNov-2004 [email protected] 1 Ensayo Clí Clínico. Guidelines relacionadas OctOct-2004 [email protected] 2 1 OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración de la eficacia y/o seguridad de un tratamiento (per se). ENSAYOS FRENTE A PLACEBO Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas. ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO OctOct-2004 [email protected] 3 Ensayos para evaluar superioridad El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo (control activo o placebo) Científicamente convincente Es es el ensayo más el más común OctOct-2004 [email protected] 4 2 Placebo VENTAJAS DESVENTAJAS Capacidad de demostrar diferencias de forma creible Medición de la eficacia y seguridad absolutas Eficiencia Minimización de las expectativas de médico y paciente OctOct-2004 Problemas éticos Problemas prácticos Ausencia de información comparativa [email protected] 5 Control Activo VENTAJAS DESVENTAJAS Aspectos éticos y prácticos Eficacia y seguridad comparativas OctOct-2004 Imposibilidad de requerir superioridad Dificultad en la interpretación de la noinferioridad Estudios menos eficientes [email protected] 6 3 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos. OctOct-2004 [email protected] 7 OctOct-2004 [email protected] 8 4 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos. OctOct-2004 [email protected] 9 Pruebas de hipótesis… Igualdad? H0: θT = θC H1: θT ≠ θC • P<0,05: •Se puede concluir que hay diferencias. • P≥0,05: •No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales. • Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa. • Inadecuado para conocer igualdades. OctOct-2004 [email protected] 10 5 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos. OctOct-2004 [email protected] 11 OctOct-2004 [email protected] 12 6 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos. OctOct-2004 [email protected] 13 Lancet 2001,356: 1668-75 OctOct-2004 [email protected] 14 7 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD NECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad frente a control activo. Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos. OctOct-2004 [email protected] 15 Valores añadidos Posología: 1 vez al día Vía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, pediatría Interacciones OctOct-2004 [email protected] 16 8 Ensayos de Equivalencia Ensayos de bioequivalencia (producto genérico vs comercializado) Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …) – No-inferioridad OctOct-2004 17 [email protected] ESTUDIO DE SUPERIORIDAD Mejor Control Mejor Test IC95% d<0 - efecto OctOct-2004 d=0 No hay diferencia [email protected] d>0 + efecto 18 9 ESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) Es estadísticamente significativa Mejor Control Mejor Test IC95% d<0 - efecto OctOct-2004 d=0 No hay diferencia d>0 + efecto 19 [email protected] ESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) Es estadísticamente significativa con P=0,05 (justo en el límite) Mejor Control Mejor Test IC 95% d<0 - efecto OctOct-2004 d=0 No hay diferencia [email protected] d>0 + efecto 20 10 ESTUDIO DE EQUIVALENCIA Región de equivalencia clínica d<0 - efecto -d d=0 No hay diferencia +d d>0 + efecto Delta: (δ,∆ (δ,∆)) • mayor diferencia sin relevancia clí clínica o • la menor diferencia con relevancia clí clínica OctOct-2004 21 [email protected] EQUIVALENCIA -∆ Equivalencia OctOct-2004 0 +∆ No equivalencia [email protected] 22 11 NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA Mejor Control -∆ Mejor Test 0 No-Inferioridad OctOct-2004 No No-Inferioridad [email protected] 23 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD PREMISAS El control activo posee un determinado efecto. Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos. OctOct-2004 [email protected] 24 12 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD El control activo posee un determinado efecto. Sensibilidad a los efectos del fármaco Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada. Margen de no-inferioridad Si fueran superiores a esa magnitud, las detectarí detectaríamos. Sensibilidad del estudio OctOct-2004 [email protected] 25 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del fármaco Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del tratamiento es pequeño y variable. Ausencia de estudios con las mismas variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con placebo. OctOct-2004 [email protected] 26 13 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Margen de no-inferioridad Basado en los datos conocidos sobre el control activo. En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo. Opción más conservadora: – Más segura – Más cara – ¿Siempre éticamente aceptable? OctOct-2004 27 [email protected] Main efficacy End-Point 100% 90% 1/2 ? 1/3 ? 80% 70% 60% 50% 40% B A 40% δ 30% 30% 20% P 10% 10% 0% Active OctOct-2004 Placebo [email protected] 28 14 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 45% 40% 40% 30% 20% 20% 15% 10% 10% 0% Active 1 Active 2 OctOct-2004 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3 29 [email protected] Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 65% 58% 51% 60% 50% 40% 30% 47% 40% 33% 47% 40% 33% 22% 15% 8% 20% 10% 0% Active 1 OctOct-2004 Active 2 Active 3 27% 20% 13% 17% 10% 3% Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3 [email protected] 30 15 Main efficacy End-Point 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 40% δ 30% 30% 20% 10% 10% 0% Active REF OctOct-2004 Placebo Active Test 31 [email protected] Escalas de medición del efecto Ref. 80.0% 15.0% 15.0% OctOct-2004 Test 75.0% 10.0% 14.0% Difabs -5.0% -5.0% -1.0% Difrel -6.3% -33.3% -6.7% [email protected] RR 0.938 0.667 0.933 OR 0.750 0.630 0.922 32 16 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría espontánea. Criterios de selección muy laxos. Medición del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación sesgada por el hecho de conocer que ambos tratamientos son activos. OctOct-2004 [email protected] 33 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Sesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento control. Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias. OctOct-2004 [email protected] 34 17 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (I) TRATAMIENTO CONTROL – Idealmente considerado como el estándar de tratamiento. – Superioridad demostrada frente a placebo. – El simple hecho de que un fármaco esté registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de no-inferioridad. OctOct-2004 35 [email protected] P???? R A A P E G B B I S C T C D OctOct-2004 R D E [email protected] O 36 18 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (II) VALIDACIÓN EXTERNA – – – – Criterios de inclusión/exclusión. Pauta de dosificación. Variable principal de eficacia. Seguimiento. OctOct-2004 [email protected] 37 ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD Diseño (II) TIPO DE ANALISIS – Intención de tratar. Incrementa el ruido de fondo. Estrecha los intervalos de confianza. – Por protocolo. OctOct-2004 [email protected] 38 19 Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia Equivalencia observada Equivalencia no observada -δ +δ 0 Umbral de Equivalencia Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad No-inferioridad observada No observada -δ Umbral de Inferioridad OctOct-2004 39 [email protected] EQUIVALENCIA VS DIFERENCIA ¿Equivalente? ? No No Sí Sí Sí No No No d<0 - efecto OctOct-2004 Región de equivalencia clínica -d d=0 No hay diferencia [email protected] +d ¿Diferente? ? Sí Sí Sí No Sí Sí Sí No d>0 + efecto 40 20 ESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD No-Inferior ? No No Sí Sí Sí Sí Sí No Límite de inferioridad d<0 - efecto OctOct-2004 -d d=0 No hay diferencia [email protected] d>0 + efecto 41 Interpretación de los resultados de un experimento IC de la diferencia 0 OctOct-2004 +δ Efecto no importante Efecto importante [email protected] 42 21 ¿ESTUDIO DE … ¿Superior a d? ? No No No No No No Sí d<0 - efecto OctOct-2004 SUPERIORIDAD? Límite de superioridad d=0 No hay diferencia d d>0 + efecto 43 [email protected] Effect Size & Sample Size Relative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmHg) ----------------------------------0% 4.9% 0.0 10% 5.9% 0.2 20% 8.5% 0.4 30% 13.3% 0.6 40% 20.2% 0.8 50% 28.2% 1.0 60% 39.3% 1.2 70% 49.3% 1.4 80% 61.1% 1.6 90% 71.0% 1.8 100% 80.4% 2.0 ----------------------------------*Statistical power assuming constant variability OctOct-2004 [email protected] (SD=20mmHg) 44 22 Replicando un estudio Probabilidad de observar diferencias significativas ( p<0.05) tras la repetició repetición de un Ensayo Clí Clínico cuando el tamañ tamaño del efecto observado la primera vez es el correcto Valor de p observado 0.05 0.01 0.001 Probabilidad de resultado significatico (Poder) en el futuro 50% 73% 91% Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine, 875-879 OctOct-2004 [email protected] 45 Formulación estadística de hipótesis de noinferioridad NovNov-2004 [email protected] 46 23 Procedimiento con dos pruebas unilaterales Una Una prueba prueba unilateral unilateral Se usa en estudios de no-inferioridad 0 ∆1 Fármaco A es inferior al Fármaco B Fármaco A no es inferior al Fármaco B H0: µTest - µReferencia ≤ ∆1 H1: µTest - µReferencia > ∆1 OctOct-2004 47 [email protected] Procedimiento con dos pruebas unilaterales H01: µTest - µReferencia ≤ ∆1 H11: µTest - µReferencia > ∆1 H02: µTest - µReferencia ≥ ∆2 H12: µTest - µReferencia < ∆2 Si Si no no es es inferior inferior ni ni es es superior superior ⇓ ⇓ EQUIVALENTE EQUIVALENTE OctOct-2004 ∆1 0 ∆2 Rechazo H01 ∆1 0 ∆2 Rechazo H02 Se concluye equivalencia si y sólo si se rechazan ambas al nivel α con P = máx (P1, P2) [email protected] 48 24 Resumen Los diseños de no-inferioridad habitualmente requieren mayor tamaño muestral debido a la pequeña magnitud de la ∆ de no-inferioridad. Controversia en el margen de aceptación ∆. Preocupaciones de la sensibilidad de estos ensayos Difícil aceptación de cambios de hipótesis de superioridad a no-inferioridad (sino estaba claramente pre-especificado). OctOct-2004 [email protected] 49 http://ferran.torres.name/docencia/RCESP usuario: RCESP password: RCESP OctOct-2004 [email protected] 50 25
