PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar vintafolida
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PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar vintafolida
VOLUMEN 16 • NÚMERO 1 • MARZO 2014 J ournal of C linical O ncology O R I G I N A L R E P O R T PRECEDENT: ensayo fase II aleatorizado para comparar vintafolida (EC145) y doxorubicina liposómica pegilada (DLP) en combinación con DLP en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino R. Wendel Naumann, Robert L. Coleman, Robert A. Burger, Edward A. Sausville, Elzbieta Kutarska, Sharad A. Ghamande, Nashat Y. Gabrail, Stephen E. DePasquale, Elzbieta Nowara, Lucy Gilbert, Robert H. Gersh, Michael G. Teneriello, Wael A. Harb y Panagiotis A. Konstantinopoulos, Richard T. Penson, James T. Symanowski, Chandra D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, David E. Morgenstern y Richard A. Messmann r Las adscripciones de los autores figuran al final de este artículo. Publicado en Internet antes que impreso en www.jco.org el 14 de octubre de 2013. Financiado por Endocyte (West Lafayette, IN) y en parte por la Ann Rife Cox Chair for Gynecology (R.L.C.); TRM Oncology (La Haya, Países Bajos; financiada por Endocyte) prestó asistencia a la redacción médica y editorial. Presentado en parte en el 46º Congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, 4-8 de junio de 2010, el 47º Congreso anual de la ASCO, Chicago, IL, 3-7 de junio de 2011, y el 43º Congreso anual de la Society of Gynecologic Oncology, Austin, TX, 24-27 de marzo de 2012. Al final de este artículo se incluyen las declaraciones de posibles conflictos de intereses y la colaboración de los autores. Información sobre ensayos clínicos: NCT00722592 Autor para el envío de correspondencia: R. Wendel Naumann, MD, Levine Cancer Institute, Carolinas Medical Center, 1025 More-head Medical Dr, Suite 600, Charlotte, NC 28204; correo electrónico: wnaumann@ mac.com. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology 0732-183X/13/3135w-4400w/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2013.49.7685 e s u m e n Objetivo Vintafolida (EC145) es un conjugado de ácido fólico-desacetilvinblastina que se une a los receptores de folato (RF), que se expresan en la mayoría de los cánceres epiteliales de ovario. En este ensayo fase II aleatorizado se evaluó vintafolida combinada con doxorubicina liposómica pegilada (DLP) comparada con DLP en monoterapia. También se analizó la utilidad de un agente de imagen dirigido a los RF, 99mTc-etarfolatida (EC20), para seleccionar pacientes con probabilidades de beneficiarse de vintafolida. Pacientes y métodos Se aleatorizaron mujeres con cáncer de ovario resistente al platino recurrente que habían sido tratadas con dos o menos regímenes citotóxicos en una proporción 2:1 a recibir DLP (50 mg/m2 por vía intravenosa [IV] una vez cada 28 días) con o sin vintafolida (2,5 mg IV tres veces por semana durante las semanas 1 y 3). La realización de estudios de imagen con etarfolatida fue opcional. El objetivo principal consistía en comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) entre los grupos. Resultados La población por intención de tratar estuvo formada por 149 pacientes. La mediana de SLP fue de 5,0 y 2,7 meses en los brazos de vintafolida más DLP y DLP en monoterapia, respectivamente (hazard ratio [HR], 0,63; IC del 95%, 0,41 a 0,96; P = 0,031). El mayor beneficio se observó en las pacientes con un 100% de lesiones con RF positivos, con una mediana de SLP de 5,5 meses comparada con 1,5 meses con DLP en monoterapia (HR, 0,38; IC del 95%, 0,17 a 0,85; P = 0,013). El grupo de pacientes con enfermedad con RF positivos (10% a 90%) experimentó cierta mejoría en SLP (HR, 0,873), mientras que aquellas con enfermedad sin expresión de RF no experimentaron ningún beneficio en SLP (HR, 1,806). Conclusiones Vintafolida más DLP es la primera combinación con la que se ha demostrado una mejoría respecto al tratamiento estándar en un ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de ovario resistente al platino. Etarfolatida puede identificar a pacientes con probabilidades de beneficiarse de vintafolida. J Clin Oncol 31:4400-4406. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN El cáncer de ovario es la segunda neoplasia ginecológica maligna más frecuente en Estados Unidos y Europa1. La cirugía citorreductora y la quiJournal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 35 (Diciembre 10), 2013: 4400-4406 mioterapia basada en platino optimizadas han dado lugar a tasas de supervivencia a los 5 años de aproximadamente el 45%2. A pesar de las tasas relativamente altas de respuesta con quimioterapia primaria, la mayoría de las pacientes 32 Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia con cáncer de ovario avanzado presentan recidivas y desarrollan resistencia a los citotóxicos. Doxorubicina liposómica pegilada (DLP), paclitaxel y topotecán son fármacos aprobados para el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino, aunque la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) es de 2 a 3 meses y la supervivencia global (SG) ronda el año3. El folato es una vitamina necesaria para la replicación del ADN y la división celular. Consta de dos vías de captación celular: transportador de folato reducido (RFC) transmembranoso y receptores de folato (RF) unidos a la membrana. El RFC es la vía predominante de entrada de folato en las células normales. Por el contrario, los RF unidos a la membrana tienen una distribución limitada y apenas se expresan o están ausentes en la mayor parte de las células normales. Los RF se expresan intensamente en muchos cánceres, incluidos más del 80% de los cánceres epiteliales de ovario, y parece que son un factor pronóstico negativo, por lo que constituyen un candidato excelente para administrar tratamiento dirigido4-6. Vintafolida es un conjugado monohidracídico de folato-desacetilvinblastina diseñado para actuar directamente sobre las células que expresan RF, con lo que se reduce al mínimo la exposición a citotóxicos de las células que no expresan RF7. Etarfolatida es un conjugado de folato-tecnecio que se une selectivamente a las células que expresan RF, análogo de vintafolida, que sirve como medio para estudios de imagen, de modo que posibilita la visualización mediante tomografía computerizada por emisión monofotónica (SPECT) de tumores que expresan RF. Se realizó un ensayo fase II, aleatorizado, abierto e internacional para evaluar el uso de vintafolida combinada con DLP frente a DLP en monoterapia en mujeres con cáncer de ovario recurrente resistente al platino. Etarfolatida se evaluó como medio diagnóstico complementario no invasivo, basado en tecnecio, para identificar pacientes con enfermedad con expresión de RF funcionalmente activos y, por consiguiente, con probabilidades de beneficiarse de la adición de vintafolida a la quimioterapia convencional. PACIENTES Y MÉTODOS Pacientes Las pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito y los comités éticos de investigación clínica de todos los centros participantes aprobaron el estudio. Se consideró elegibles a mujeres con una edad mínima de 18 años, un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2 y un carcinoma epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario confirmado anatomopatológicamente. Las pacientes debían haberse sometido a cirugía citorreductora y quimioterapia basada en platino previas, haber sido tratadas con dos o menos regímenes citotóxicos sistémicos previos y presentar enfermedad resistente al platino de forma primaria o secundaria. Se definió como enfermedad resistente al platino la que no mostró evidencia de progresión de la enfermedad (PE) durante el tratamiento con platino, pero en la apareció PE en los 6 meses siguientes a la discontinuación del régimen primario o secundario con platino. Al inicio del estudio, las pacientes podían incorporarse con enfermedad no medible recurrente. Sin embargo, los datos de otro ensayo sobre el cáncer de ovario8 indicaron que el tratamiento precoz en función de unas concentraciones crecientes de CA-125 no mejora la SG (comparado con el aplazamiento del tratamiento hasta la aparición de síntomas); www.jco.org por consiguiente, se modificó nuestro estudio para exigir que las pacientes presentaran enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.09. La enmienda se aplicó tras el reclutamiento de 67 pacientes. De las 162 pacientes aleatorizadas, 13 (8%) tenían enfermedad evaluable no medible. Las pacientes con enfermedad medible constituyeron la población por intención de tratar (IT). Antes de cada ciclo de tratamiento, las pacientes debían presentar una función medular, hepática y renal adecuada. Se emplearon como criterios de exclusión la existencia de tumores de bajo potencial maligno, la exposición previa a DLP u otras antraciclinas, el tratamiento con quimioterapia o anticuerpos murinos dirigidos contra los RF, los antecedentes concurrentes de neoplasia maligna o los antecedentes de otro cáncer (salvo cáncer de piel no invasivo) en los 5 años precedentes. Diseño y tratamiento del estudio Participaron pacientes de sesenta y un centros clínicos de los Estados Unidos, Canadá y Polonia. Las asignaciones de tratamiento se estratificaron según: uno, la resistencia primaria o secundaria al platino; dos, la región geográfica de tratamiento (Norteamérica frente a otras), y tres, la concentración basal de CA-125 confirmada por el laboratorio central (< 200 frente a ≥ 200 U/ml). Posteriormente, las pacientes fueron aleatorizadas (2:1) de forma centralizada a recibir vintafolida (2,5 mg por vía intravenosa [IV] tres veces por semana durante las semanas 1 y 3, cada 28 días)10 más DLP (50 mg/m2 IV el día 1, cada 28 días) o DLP en monoterapia (misma dosis y pauta). Se les practicó una tomografía computerizada (TC) en el momento basal, cada 1,5 meses durante los 6 primeros meses y, posteriormente, cada 2 meses. A fin de identificar los casos de enfermedad con expresión de RF funcionalmente activos, se les practicó una SPECT con etarfolatida (en caso de encontrarse disponible) al menos 7 días antes del inicio del tratamiento asignado. Las pacientes se clasificaron como RF 100% (todas las lesiones con RF positivos), RF 10% a 90% (≥ una lesión con RF positivos) y RF 0% (sin lesiones con RF positivos). El tratamiento se mantuvo hasta PE o toxicidad intolerable o hasta alcanzar la dosis acumulada máxima permitida de DLP (550 mg/m2 de clorhidrato de doxorubicina). Las pacientes tratadas con vintafolida más DLP pudieron seguir recibiendo vintafolida en monoterapia tras recibir la dosis máxima permitida de DLP o en caso de no tolerar DLP adicional después de dos ciclos. No se permitió el cruzamiento. La intensidad de dosis se calculó dividiendo la dosis semanal real administrada entre la dosis semanal prevista. Las dosis de DLP y vintafolida se redujeron o aplazaron por toxicidad de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 3.0. Los médicos pudieron prescribir asistencia de apoyo según fuera necesario1. La monitorización correspondió a un comité de vigilancia de los datos y la seguridad independiente. Objetivos El objetivo principal de eficacia del estudio fue la SLP, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera observación de PE o muerte. Los resultados de SLP se evaluaron mediante análisis de sensibilidad en cuanto a la consistencia y para detectar signos de sesgo del investigador. Además, se hizo una revisión independiente enmascarada de la SLP. Se consideró que había PE en una paciente por aplicación de la evaluación del investigador con arreglo a los criterios RECIST, versión 1.0, o por la presencia de los siguientes eventos clínicos especificados de antemano: incremento del dolor no atribuible a otra causa, ascitis creciente, náuseas o vómitos prolongados a pesar del tratamiento, deterioro de la capacidad funcional o signos físicos que el investigador considerase relacionados con PE. No se consideró, por sí sola, evidencia de PE una concentración creciente de CA-125.Se emplearon como objetivos secundarios los siguientes: respuesta objetiva, tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad 33 Naumann y cols. Evaluadas en cuanto a elegibilidad (N = 195) Población para el análisis de la seguridad de etarfolatida Población para el análisis de la eficacia de etarfolatida Excluidas (n = 33) No cumplieron los criterios (n = 28) de elegibilidad* Revocación del consentimiento (n = 4) Decisión del médico (n = 1) (n = 115) (n = 94) Aleatorizadas 2:1 (n = 162) Asignadas al brazo de vintafolida (n = 109) + DLP Recibieron la intervención (n = 107) asignada No recibieron la intervención asignada Muerte (n = 1) Revocación del consentimiento (n = 1) Población IT con enfermedad medible Excluidas del análisis de eficacia (pacientes sin enfermedad medible) Pacientes IT con estado de RF (n = 100) (n = 9) (n = 61) *Criterios de elegibilidad incumplidos Función orgánica inadecuada No resistente al platino Exposición previa a DLP o antraciclina Citorreducción subóptima ECOG inadecuado Radioterapia excluyente (n = 8) (n = 4) (n = 3) (n = 3) (n = 2) (n = 1) Asignadas al brazo de DLP en monoterapia (n = 53) Recibieron la intervención asignada (n = 50) No recibieron la intervención asignada Revocación del consentimiento (n = 3) Población IT con enfermedad (n = 49) medible Excluidas del análisis de eficacia (n = 4) (pacientes sin enfermedad medible) Pacientes IT con estado de RF (n = 33) Lesiones no medibles (n = 2) Metástasis en el SNC (n = 1) sintomáticas Recepción de más de dos (n = 1) regímenes citotóxicos sistémicos Neoplasia maligna concomitante (n = 1) Exposición previa a tratamiento (n = 1) dirigido contra RF Tecnecio 99m no disponible para (n = 1) completar la selección estable (EE), duración de la respuesta, seguridad y tolerabilidad, SG y correlación entre beneficio terapéutico de vintafolida y expresión de RF determinada mediante un estudio de imagen con etarfolatida. Análisis estadístico Los cálculos del tamaño de la muestra en relación con el número de pacientes se basaron en el método de Lachin y Foulkes12. El tamaño de la muestra se determinó con una prueba unilateral con un error tipo I de 0,10, suponiendo una mediana de SLP de 3,25 meses en el brazo de DLP y una mediana de mejoría de 1,5 meses en el brazo de vintafolida más DLP con respecto al de DLP. Suponiendo una distribución exponencial de la supervivencia, esto se correspondió con una hazard ratio (HR) constante de 0,68. Se exigieron 95 eventos de SLP para contar con una potencia estadística aproximada del 70% para detectar una diferencia significativa entre los brazos de tratamiento. El número necesario de eventos se calculó mediante una generalización del método desarrollado por Freedman13. La distribución del tiempo hasta PE o muerte se calculó en cada brazo de tratamiento con el método de Kaplan-Meier; 34 Fig de de la distribución de de las Fig.1.1.Diagrama Diagrama la distribución las pacientes.DLP ECOG, Eastern Cooperapacientes. , doxorubicina liposómica pegitive Oncology RF,Cooperative receptores deOncology lada; ECOG, Group; Eastern folato, de tratar; DLP,RF, doxoGroup;IT,IT,intención intención de tratar; receptores rubicina liposómica pegilada. de folato. se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para calcular HR e IC del 95%. Las tasas de respuestas objetivas (TRO), TCE y acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento (AAAT) se compararon entre los brazos mediante una prueba exacta de Fisher bilateral. Los análisis de umbrales de RF se describen en el plan de análisis estadístico. A menos que se indique lo contrario, los valores de P comunicados son bilaterales. Ya se han presentado los principales resultados de los análisis intermedios y final14,15. RESULTADOS Entre septiembre de 2008 y junio de 2010 se aleatorizaron a tratamiento 162 pacientes, que constituyeron la cohorte de evaluación de la seguridad; 149 de ellas constituyeron la cohorte IT de pacientes con enfermedad medible. En la Figura 1 se muestra un diagrama de la distribución de las pacientes. Las características basales de la enfermedad de todas las pacientes aleatorizadas con Journal of Clinical Oncology Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia Tabla 1. Diagnóstico oncológico y estadificación del tumor iniciales y características basales de la enfermedad (población IT de pacientes con enfermedad medible) Característica Tipo de cáncer Ovario Peritoneal primario Trompa de Falopio Clasificación histopatológica Seroso/seroso papilar Endometrioide Mucinoso Células claras Mixto Indiferenciado Otros Grado histopatológico 1 2 3/4 Desconocido Meses desde diagnóstico* Media DE Mediana Rango Estadio del cáncer I/II IIIA/B IIIC IV Tamaño de la enfermedad residual tras la citorreducción primaria, cm 0 (sin enfermedad residual) ≤ 1 (óptimo) > 1 (subóptimo) Omitido Lesión diana pulmonar o hepática presente en el momento basal Suma media del diámetro mayor de las lesiones diana en el momento basal, mm CA-125 basal, U/ml† 200 200 Intervalo libre de platino, meses 3 3-6 Brazo de DLP en monoterapia (n = 49) N.º % N.º % 90 8 2 90,0 8,0 2,0 46 3 0 93,9 6,1 0,0 69 7 1 7 10 1 5 69,0 7,0 1,0 7,0 10,0 1,0 5,0 33 6 0 1 3 2 4 67,3 12,2 0,0 2,0 6,1 4,1 8,2 2 14 64 20 2,0 14,0 64,0 20,0 0 6 33 10 0,0 12,2 67,3 20,4 19,6 19,0 12,7 4,6-141,6 18,9 13,5 12,7 5,5-67,8 11 10 67 12 11,0 10,0 67,0 12,0 2 9 30 8 4,1 18,4 61,2 16,3 44 21 21 14 44,0 21,0 21,0 14,0 16 19 8 6 32,7 38,8 16,3 12,2 38 38,0 11 22,4 120,4 58 59,2 40 40,8 31 17 74,1 64,6 35,4 44 56 12 37 24,5 75,5 44,0 56,0 Abreviaturas: DE, desviación estándar; DLP, doxorubicina liposómica pegilada; IT, intención de tratar. *Meses desde diagnóstico = (fecha de aleatorización - fecha de diagnóstico inicial del cáncer + 1)/30,4375. En caso de no contar con día de diagnóstico, se utilizó el inicio del mes para calcular los meses transcurridos desde el diagnóstico inicial. Los meses desde el diagnóstico inicial se mantuvieron omitidos cuando no se contó con el mes o año del diagnóstico inicial. †Tres valores omitidos. enfermedad medible se encontraban equilibradas entre los brazos, a excepción de la suma de las lesiones tumorales diana, que fue casi dos veces mayor en el brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP en monoterapia (Tabla 1; Fig. A1 del apéndice, exclusivamente en Internet). La concentración basal de CA-125 y el intervalo www.jco.org Probabilidad de supervivencia libre de progresión Brazo de vintafolida más DLP (n = 100) DLP en Vintafolida + DLP monoterapia 1,0 Mediana de SLP (meses) 5,0 Hazard ratio 0,626 P (prueba unilateral) 0,016 P (prueba bilateral) 0,031 0,8 0,6 2,7 Brazo de tratamiento Vintafolida + DLP DLP en monoterapia 0,4 +++ Observaciones censuradas 0,2 0 Número en riesgo Vintafolida + DLP DLP en monoterapia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Tiempo desde aleatorización (meses) 100 94 72 50 44 33 24 19 12 11 4 49 42 22 18 16 12 7 6 3 2 1 4 1 3 3 2 2 1 Fig. 2. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) según el brazo de tratamiento (intención de tratar, pacientes con enfermedad medible). DLP, doxorubicina liposómica pegilada. libre de platino favorecían un mejor pronóstico en el brazo de DLP (Tabla 1). Análisis principal de SLP En el momento del análisis principal, se habían producido 95 eventos de SLP. La mediana de SLP fue de 5,0 meses en el brazo de vintafolida más DLP y de 2,7 meses en el de DLP en monoterapia. La HR para vintafolida más DLP comparada con DLP fue de 0,63 (IC del 95%, 0,41 a 0,96; P = 0,031). En la Figura 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier de SLP. Se realizaron análisis de sensibilidad con los resultados del análisis principal de SLP (Tabla 2). Las HR para los análisis estratificados y ajustados mantuvieron la significación estadística, sin que se observasen signos de sesgo del investigador. El Tabla 2. Análisis de SLP sin ajustar y ajustados para comparar los brazos de vintafolida más DLP y DLP en monoterapia en la población IT (n = 149) Análisis HR Sin ajustar 0,626 Estratificado† 0,605 Ajustado§ 0,597 Progresión clínica censurada en el momento de la progresión 0,597 Progresión clínica censurada en el momento de la última evaluación radiológica 0,601 IC del 95% P 0,409 a 0,959 0,383 a 0,942 0,371 a 0,961 0,031* 0,026‡ 0,034 0,374 a 0,954 0,030* 0,382 a 0,943 0,026* Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio; IT, intención de tratar; SLP, supervivencia libre de progresión. *Prueba log-rank. †Análisis estratificado en función del fracaso con platino y la concentración de CA-125. ‡Prueba log-rank estratificada. §Resultados del modelo de riesgos proporcionales de Cox con inclusión de los siguientes elementos como factores basales: edad, tiempo transcurrido entre fracaso de platino y aleatorización, concentración de CA-125, geografía, tamaño del tumor, meses desde el último tratamiento con platino y EF del ECOG. Prueba de Wald. 35 Naumann y cols. Tabla 3. Análisis de umbrales de SLP en función del estado de RF Brazo de vintafolida más DLP Estado Brazo de DLP en monoterapia N.º de pacientes Eventos totales Mediana de SLP (meses) N.º de pacientes Eventos totales Mediana de SLP (meses) 100 48 23 25 13 62 30 15 15 8 5,0 5,7 5,5 5,7 3,8 49 26 15 11 7 33 19 13 6 2 2,7 1,7 1,5 7,0 5,4 ITm RF 10% a 100% RF 100% RF 10% a 90% RF 0% HR IC del 95% P 0,626 0,547 0,381 0,409 a 0,959 0,304 a 0,983 0,172 a 0,845 0,031 0,041 0,013 0,873 1,806 0,334 a 2,277 0,369 a 8,833 0,79 0,468 Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; HR, hazard ratio; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores de folato; SLP, supervivencia libre de progresión. tamaño de las lesiones en el momento basal no fue un factor de estratificación y, aunque había un desequilibrio entre los brazos en cuanto al tamaño de las lesiones en el momento basal, no fue un factor pronóstico de una menor SLP. El tamaño de las lesiones no se acercó a la significación estadística en el modelo de riesgos proporcionales de Cox unifactorial ni multifactorial. La mediana de tiempo entre el último tratamiento con platino y la aleatorización fue de 4,7 meses en el brazo de tratamiento combinado y de 5,2 meses en el brazo de DLP; el ajuste respecto a este desequilibrio no influyó negativamente en los resultados. La frecuencia de PE determinada mediante criterios clínicos fue baja, en general, y similar entre los dos brazos (12% frente al 10%). La exclusión de la progresión clínica (mediante censura de estos eventos) no influyó negativamente en los resultados de SLP (HR, 0,597; P = 0,030). También se hicieron análisis de la cronología de las evaluaciones de TC para evaluar el posible comportamiento diferencial de los investigadores y los resultados fueron similares en los dos brazos. Objetivos secundarios La TRG confirmada con arreglo a los criterios RECIST fue del 18% en el brazo de vintafolida más DLP (IC del 95%, 11 a 27) y del 12% en el de DLP (IC del 95%, 5 a 25; P = 0,479). La TRG no confirmada (no confirmada por una segunda TC) también fue numéricamente mayor en las pacientes tratadas con vintafolida Tabla 4. Porcentaje de estudios de imagen de pacientes y HR entre CRI y centro Pacientes evaluadas por centro con >1 evaluación radiológica posterior a la aleatorización (%) Estado IT RF 10% a 100% RF 100% RF 0% Brazo de Brazo de SLP del centro SLP del CRI vintafolida DLP en más DLP monoterapia HR P HR P 69 69 65 85 43 42 27 71 0,626 0,547 0,381 1,806 0,031 0,041 0,013 0,468 0,768 0,652 0,465 2,146 0,223 0,145 0,050 0,333 Abreviaturas: CRI, comité de revisión independiente; DLP, doxorubicina liposómica pegilada; HR, hazard ratio; IT, intención de tratar; RF, receptores de folato; SLP, supervivencia libre de progresión. 36 más DLP que en las tratadas con DLP (28%; IC del 95%, 20% a 38% frente al 16%; IC del 95%, 7% a 30%; P = 0,154). La TCE se definió como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta global de RC, RP o EE en la población IT. La TCE fue mayor en el brazo de vintafolida más DLP (73%; IC del 95%, 63% a 81%) que en el de DLP (53%; IC del 95%, 38% a 68%); la diferencia fue estadísticamente significativa (P = 0,018). Se observó una mayor incidencia de respuesta por CA-125 (RC más RP) en el brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP (38,3% frente al 19,2%, respectivamente). Aunque este ensayo no contaba con potencia estadística en relación con la SG, se evaluó como objetivo secundario. Hasta febrero de 2012 se produjeron 110 muertes. En la población IT no se apreciaron diferencias en SG (HR, 1,010; IC del 95%, 0,679 a 1,503; P = 0,957). Tras la inclusión de factores pronósticos basales en un análisis multifactorial se observaron mejorías numéricas en los resultados ajustados (HR, 0,864; IC del 95%, 0,546 a 1,324; P = 0,503). Estas mejorías se asociaron Tabla 5. AAAT con independencia de la relación causal Brazo de vintafolida más DLP (n = 107; %) AAAT Anemia Leucopenia Neutropenia Neutropenia febril Trombocitopenia Cansancio Estreñimiento Neuropatía periférica sensitiva Dolor abdominal Náuseas Estomatitis Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar Global Brazo de DLP en monoterapia (n = 50; %) P Todos Grado Todos Grado Todos Grado los grados 3 o 4 los grados 3 o 4 los grados 3 o 4 46 9 34 8 0,171 1,000 23 44 9 23 8 24 0 10 0,026 0,021 0,031 0,052 1 10 1 4 2 8 2 4 ND 0,776 ND ND 56 41 9 2 44 38 6 0 0,173 0,730 0,553 ND 29 36 4 8 12 18 0 2 0,026 0,026 ND 0,274 45 46 1 8 58 42 8 4 0,170 0,731 0,036 0,504 43 99 11 76 42 98 2 54 1,000 0,537 0,063 0,009 Abreviaturas: AAAT, acontecimiento adverso de aparición durante el tratamiento; DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ND, no determinado si se produjeron menos de cinco acontecimientos. *Prueba exacta de Fisher. Journal of Clinical Oncology Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia principalmente a la concentración basal de CA-125 y el intervalo libre de tratamiento. Hay que señalar que la mediana de SG de 16,8 meses con DLP en monoterapia fue mayor que la correspondiente a brazos de control históricos de 12 meses. Resultados según el estado de RF A fin de evaluar la asociación entre SLP, HR y nivel de positividad de RF, se hizo un análisis de umbrales basado en los resultados de los estudios de imagen con etarfolatida (Tabla 3). Únicamente se observaron beneficios en las pacientes con RF 10% a 90% y RF 100%, siendo máximos en estas últimas. Hay que destacar que las pacientes con RF 100% del brazo de DLP parecieron tener un peor pronóstico, presentando la mediana de SLP más baja de todos los grupos (1,5 meses), consistente con lo que se ha publicado en la bibliografía sobre la correlación de la expresión de RF con un pronóstico desfavorable6. Revisión radiológica independiente de la SLP Un comité de revisión independiente (CRI) evaluó en condiciones ciegas el 99% de las TC (546 de 552) de este estudio. En la Tabla 4 se presenta la SLP basada en los resultados de los investigadores comparada con los resultados del CRI. Los análisis para comparar la concordancia entre las fechas de PE determinadas por el CRI y los investigadores dieron lugar a una concordancia similar en los dos brazos, lo que indica que no hubo signos de comportamiento diferencial de los investigadores entre los dos brazos ni signos de sesgo (brazo de vintafolida más DLP, concordancia del 72%; brazo de DLP, concordancia del 78%; global, concordancia del 74%). La tasa global de concordancia CRI-investigadores en relación con los eventos de SLP frente a las observaciones censuradas fue del 78% (brazo de vintafolida más DLP, 75%; brazo de DLP, 84%). Los resultados del análisis del CRI se mostraron a favor del brazo de vintafolida más DLP, con un beneficio mayor de 2 meses para el brazo de vintafolida más DLP sobre el de DLP (HR, 0,768; IC del 95%, 0,499 a 1,182; P = 0,223). Consistente con los resultados de los centros, el mayor beneficio observado a partir de los resultados del CRI se produjo en el grupo de RF 100%; se mantuvo la significación estadística (HR, 0,465; IC del 95%, 0,209 a 1,034; P = 0,050). Seguridad En general, la combinación farmacológica fue bien tolerada. No se produjeron AAAT acumulativos, salvo síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, cuya incidencia aumentó con los ciclos posteriores en ambos brazos de tratamiento. La frecuencia de leucopenia, neutropenia, dolor abdominal y neuropatía sensitiva periférica fue estadísticamente mayor en el brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP (Tabla 5). Loa casos de neutropenia febril e infecciones/infestaciones fueron raros y similares en los dos brazos. Al comparar los brazos de vintafolida más DLP y de DLP, se notificaron anemia, neutropenia y trombocitopenia en el 16,6% y 10,4%, el 19,1% y 10,4% y el 2,7% y 3,0% de todos los ciclos, respectivamente, se produjeron estomatitis y eritrodisestesia palmoplantar en el 16,6% y 22,8% y el 19,1% y 15,8% de los www.jco.org ciclos, respectivamente, se notificó neuropatía sensitiva, motora o sensitivomotora o polineuropatía periférica en el 10,4% y 2,5% de los ciclos y se observó estreñimiento en el 12,7% y 10,4% de los ciclos, respectivamente. La frecuencia de cansancio fue similar en los dos brazos: 15,8% de los ciclos en el brazo de vintafolida más DLP y 14,9% de los ciclos en el de DLP. El aumento mínimo de la toxicidad en el brazo de vintafolida más DLP podría atribuirse a la mayor frecuencia de las evaluaciones de seguridad y las mayores dosis acumuladas de tratamiento de estas pacientes. Ocho pacientes (7,5%) del brazo de vintafolida más DLP notificaron AAAT que dieron lugar a la retirada de vintafolida. La mayoría de los AAAT en los dos brazos de tratamiento fueron grado 1 o 2. En cuanto a los AAAT grado 3 o 4, la diferencia en la incidencia de leucopenia entre los brazos de tratamiento fue estadísticamente significativa con carácter nominal (Tabla 5). En cambio, la diferencia en la incidencia de leucopenia entre los brazos de tratamiento no fue clínicamente significativa, ya que no se produjo un aumento de neutropenia febril ni infecciones. La incidencia de náuseas grado 3 o 4 fue mayor en el brazo de DLP que en el de vintafolida más DLP (Tabla 5). No hubo mortalidad relacionada con el fármaco ni diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de AAAT graves relacionados con el fármaco entre los brazos de tratamiento y todos los acontecimientos adversos se produjeron en menos del 5% de las pacientes, a excepción de obstrucción del intestino delgado (brazo de vintafolida más DLP, 8,4%; brazo de DLP, 12%). La intensidad de dosis de DLP global fue elevada y similar en los dos brazos de tratamiento (brazo de vintafolida más DLP, 92%; brazo de DLP, 95%). La intensidad de dosis de vintafolida global también fue alta (86%). La mediana de dosis acumulada total de DLP por paciente fue mayor en el brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP (162,5 frente a 100,0 mg/m2), debido al mayor número de ciclos administrados en el brazo de vintafolida más DLP. DISCUSIÓN En este estudio fase II abierto, internacional, multicéntrico y aleatorizado se demostró que vintafolida mejoró el objetivo principal predeterminado de SLP en el cáncer de ovario resistente al platino. Hasta donde sabemos, este régimen de quimioterapia es el primero con el que se ha demostrado una mejoría significativa en SLP respecto al tratamiento estándar en un estudio aleatorizado de mujeres con cáncer de ovario resistente al platino. Además, el agente de imagen etarfolatida fue eficaz para identificar a un subgrupo de pacientes que experimentaron un mayor beneficio de la adición de vintafolida a DLP que la población total. Las pacientes con cáncer de ovario resistente al platino tienen un pronóstico general desfavorable y los estudios realizados en esta población no han logrado demostrar una mayor eficacia que con el tratamiento estándar, lo que subraya la necesidad de estrategias terapéuticas innovadoras16,17. Los RF representan una diana única para la administración dirigida de fármacos y, a menudo, presentan sobrexpresión en los cánceres de ovario18. Los conjugados de folato 37 Naumann y cols. pueden posibilitar una administración de fármacos específicos del cáncer con toxicidad limitada porque el fármaco unido al folato no es activo y existe una distribución limitada de RF en las células normales. Esto permite la adición de un quimioterápico al tratamiento estándar con mínima toxicidad adicional. El beneficio observado del tratamiento con vintafolida más DLP respecto a DLP en monoterapia en el subgrupo de RF 100%, en contraste con el hecho de que las pacientes del brazo de DLP tuvieran un peor pronóstico asociado a la positividad de RF, sugiere que las células con RF positivos podrían ser particularmente agresivas. Los beneficios de la adición de vintafolida en las pacientes con RF positivos probablemente son consecuencia de la capacidad de vintafolida de actuar específicamente contra estos tumores. La evaluación metodológica del análisis de SLP indicó que los resultados son sólidos, sin que se observaran diferencias entre los brazos en cuanto a cronología de los estudios de imagen, frecuencia de evaluaciones fuera del calendario previsto o progresión clínica. La revisión del CRI puso de manifiesto una mejoría similar, pero no estadística, en SLP en el grupo IT total, al tiempo que se mantuvo la significación estadística en el subgrupo de RF 100%. La progresión del CRI se basa únicamente en la evaluación radiológica; por consiguiente, el CRI solo pudo coincidir con la evaluación del centro de la fecha de progresión o elegir una fecha anterior de progresión basada en un estudio de imagen anterior. Dado que el porcentaje de pacientes que se sometieron a más de una evaluación radiológica posbasal fue mayor en las tratadas con vintafolida más DLP (n = 69; 69%) que en las tratadas con DLP en monoterapia (n = 21; 43%), hubo más posibilidades que el CRI cambiara la fecha de progresión a un momento anterior en el brazo de vintafolida más DLP y, por tanto, una mayor probabilidad de una fecha anterior de progresión en el citado brazo de vintafolida más DLP que en el de DLP. Aunque la mayoría de los cánceres de ovario presentan un cierto grado de expresión de RF, muchos cánceres ováricos con RF positivos no expresan RF en todos los depósitos metastásicos. El estudio de imagen con etarfolatida permite una evaluación in vivo y en tiempo real del estado de RF que no puede conseguirse a partir de material de archivo debido a la variabilidad del tumor. La SG fue un objetivo secundario y, en este ensayo, no se apreciaron diferencias entre los brazos de tratamiento. Es posible que los resultados de SG se vieran confundidos por el elevado porcentaje de pacientes de ambos brazos de tratamiento que recibieron quimioterapia posterior a la discontinuación (70%) y por el desequilibrio en la quimioterapia posterior a la discontinuación en cuanto a frecuencia y tipo de fármacos utilizados (Tablas A1 y A2 del apéndice, exclusivamente en Internet). Además, el análisis multifactorial, tras ajustar respecto a los desequilibrios basales, sugirió un beneficio en SG en el brazo de vintafolida más DLP comparado con el de DLP en la subpoblación con RF 100% (HR, 0,481; IC del 95%, 0,169 a 1,370; 38 P = 0,171; Tabla A3 del apéndice, exclusivamente en Internet). Evidentemente, este análisis estadístico no se tuvo en cuenta al determinar el tamaño de la muestra, que fue demasiado pequeño para demostrar significación estadística. En resumen, vintafolida combinada con DLP ha demostrado una actividad clínica superior en cuanto a SLP comparada con DLP en monoterapia en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino y es bien tolerada. Etarfolatida, un medio de diagnóstico por imagen complementario, ha identificado una cohorte con probabilidades de responder a la combinación. Estos resultados ofrecen una justificación sólida de la investigación fase III en curso (NCT01170650). DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES Aunque todos los autores cumplimentaron la declaración de conflictos de intereses, los que se señalan seguidamente o familiares inmediatos de los mismos indicaron un interés económico o de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”, y sí en el caso de las marcadas con una “C”. Para obtener una descripción detallada de las categorías de las declaraciones o más información sobre la política de conflictos de intereses de la ASCO, consulte la sección de Declaración de los autores y la Declaración de posibles conflictos de intereses en Información para los autores. Empleo o posición de liderazgo: Chandra D. Lovejoy, Endocyte (C); Christopher P. Leamon, Endocyte (C) Asesor o función consultiva: Robert L. Coleman, Endocyte (C); Robert A. Burger, Endocyte (C); Richard T. Penson, Endocyte (C); James T. Symanowski, Endocyte (C); Chandra D. Lovejoy, Endocyte (C) Posesión de acciones: Chandra D. Lovejoy, Endocyte; Christopher P. Leamon, Endocyte; David E. Morgenstern, Endocyte Honorarios: Robert L. Coleman, Endocyte; Richard T. Penson, Endocyte Fondos de investigación: R. Wendel Naumann, Endocyte; Robert L. Coleman, Endocyte; Robert A. Burger, Endocyte; Edward A. Sausville, Endocyte; Sharad A. Ghamande, Endocyte; Nashat Y. Gabrail, Endocyte; Stephen E. DePasquale, Endocyte; Lucy Gilbert, Endocyte; Michael G. Teneriello, Endocyte; Wael A. Harb, Endocyte; Panagiotis A. Konstantinopoulos, Endocyte; Richard T. Penson, Endocyte Testimonio de experto: ninguno Patentes: ninguno Otros tipos de remuneración: ninguno COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: R. Wendel Naumann, Edward A. Sausville, Chandra D. Lovejoy, David E. Morgenstern, Richard A. Messmann Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio: R. Wendel Naumann, Elzbieta Nowara Recogida y procesamiento de los datos: R. Wendel Naumann, Robert L. Coleman, Robert A. Burger, Elzbieta Kutarska, Sharad A. Ghamande, Nashat Y. Gabrail, Stephen E. DePasquale, Elzbieta Nowara, Lucy Gilbert, Robert H. Gersh, Michael G. Teneriello, Wael A. Harb, Panagiotis A. Konstantinopoulos, Richard T. Penson, James T. Symanowski, David E. Morgenstern, Richard A. Messmann Análisis e interpretación de los datos: R. Wendel Naumann, Robert L. Coleman, Richard T. Penson, James T. Symanowski, Chandra D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, Richard A. Messmann Redacción del manuscrito: todos los autores Aprobación final del manuscrito: todos los autores Journal of Clinical Oncology Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia BIBLIOGRAFÍA 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin 59:225-249, 2009 2. Bookman MA: Standard treatment in advanced ovarian cancer in 2005: The state of the art. Int J Gynecol Cancer 15:212-220, 2005 (suppl 3) 3. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al: Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 25: 2811-2818, 2007 4. Reddy JA, Westrick E, Santhapuram HK, et al: Folate receptor-specific antitumor activity of EC131, a folate-maytansinoid conjugate. Cancer Res 67: 6376-6382, 2007 5. 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Naumann RW, Symanowski JT, Ghamande SA, et al: PRECEDENT: A randomized phase II trial comparing EC145 and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in combination, versus PLD alone, in subjects with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 28:393s, 2010 (suppl; abstr LBA5012b) 16. Naumann RW, Coleman RL: Management strategies for recurrent platinum-resistant ovarian cancer. Drugs 71:1397-1412, 2011 17. Sutton GP, Blessing JA, Barnes W, et al: Phase II study of vinblastine in previously treated squamous carcinoma of the cervix: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 13:470-471, 1990 18. Leamon CP: Folate-targeted drug strategies for the treatment of cancer. Curr Opin Investig Drugs 9:1277-1286, 2008 Adscripciones R. Wendel Naumann y James T. Symanowski, Levine Cancer Institute, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC; Robert L. Coleman, MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston; Michael G. Teneriello, Texas Oncology, Austin, TX; Robert A. Burger, Fox Chase Cancer Center, Filadelfia, PA; Edward A. Sausville, Greenebaum Cancer Center, University of Maryland, Baltimore, MD; Elzbieta Kutarska, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej, Lubland; Elzbieta Nowara, Instytut im. Marii Skiodowskiej-Curie, Gliwice, Polonia; Sharad A. Ghamande, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA; Nashat Y. Gabrail, Gabrail Cancer Center, Canton, OH; Stephen E. DePasquale, Chattanooga’s Program in Women’s Oncology, Chattanooga, TN; Lucy Gilbert, McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canadá; Robert H. Gersh, Cancer Care Northwest, Spokane, WA; Wael A. Harb, Horizon Oncology Research, Lafayette; Chandra D. Lovejoy, Christopher P. Leamon, David E. Morgenstern, and Richard A. Messmann, Endocyte, West Lafayette, IN; Panagiotis A. Konstantinopoulos, Beth Israel Deaconess Medical Center; y Richard T. Penson, Dana-Farber Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA. www.jco.org 39 Naumann y cols. Apéndice Tabla A1. Recepción de quimioterapia posterior a la discontinuación, por brazos y ITm y según el estado de RF Estado Brazo de vintafolida más DLP (%) ITm (n = 149) RF 100% (n = 38) RF 10% a 90% (n = 74) RF 0% (n = 20) Brazo de DLP en monoterapia (%) 70 65 65 69 71 80 69 86 Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores de folato. Tabla A2. Quimioterapia posterior a la discontinuación por ITm y según el estado de RF ITm (%) Factor Vintafolida más DLP (n = 100) N.º de regímenes posteriores a la discontinuación 0 30 1 26 2 19 3 14 Fármacos más frecuentes Carboplatino/cisplatino 18 Gemcitabina 27 Topotecán 34 Paclitaxel/docetaxel 24 Bevacizumab 18 Doxorubicina 10 RF 10% a 90% (%) DLP (n = 49) Vintafolida más DLP (n = 48) DLP (n = 26) RF 100% (%) Vintafolida más DLP (n = 23) RF 0% (%) DLP (n = 15) Vintafolida más DLP (n = 13) DLP (n = 7) 29 29 20 10 35 25 19 10 31 19 27 12 35 22 26 9 20 27 33 7 31 39 0 23 14 57 14 14 33 37 31 29 14 8 21 25 38 21 23 4 27 31 31 35 15 12 17 22 44 30 22 9 27 33 33 40 20 20 15 23 31 23 8 8 43 43 29 14 14 0 Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; ITm, población por intención de tratar de pacientes con enfermedad medible; RF, receptores de folato. 40 Journal of Clinical Oncology Ensayo fase II aleatorizado para comparar EC145 más DLP con DLP en monoterapia Tabla A3. Pruebas log-rank agrupadas en relación con la SG Vintafolida más DLP (n = 100) Caracter Edad, años 65 65 Fracaso con platino Primario Secundario* Concentración de CA-125, U/ml 200 200 Omitida Geografía Estados Unidos y Canadá Polonia* EF del ECOG 1o2 0 Tamaño del tumor, mm† 50 50 Meses entre última dosis de platino y aleatorización† 4,9‡ 4,9‡ DLP (n = 49) N.º % N.º % 32 68 32,0 68,0 20 29 40,8 59,2 65 35 65,0 35,0 30 19 61,2 38,8 40 58 2 40,0 58,0 2,0 17 31 1 34,7 63,3 2,0 80 20 80,0 20,0 41 8 83,7 16,3 32 68 32,0 68,0 23 26 46,9 53,1 77 23 77,0 23,0 30 19 61,2 38,8 47 53 47,0 53,0 28 21 57,1 42,9 HR IC del 95% 0,888 0,581 a 1,357 1,198 0,785 a 1,828 1,836 1,215 a 2,775 0,913 0,545 a 1,529 1,391 0,928 a 2,085 1,209 0,918 a 1,594 0,647 0,483 a 0,866 Suma basal de los diámetros mayores (media, mm) Abreviaturas: DLP, doxorubicina liposómica pegilada; EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio; SG, supervivencia global. *Referencia, indicativo de los grupos de referencia para los factores incluidos en el modelo como variables binarias. †Incluido en el modelo como variable continua y con transformación logarítmica. ‡Mediana de 4,9 meses. 500 450 Brazo de tratamiento Vintafolida + DLP DLP en monoterapia 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Fig. A1. Suma de los diámetros mayores de las lesiones diana en el momento basal. DLP, doxorubicina liposómica pegilada. www.jco.org 41