Ensayo aleatorizado y controlado de cetuximab más quimioterapia

Transcripción

VOLUMEN 15 • NÚMERO 3 • OCTUBRE 2013
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Ensayo aleatorizado y controlado de cetuximab
más quimioterapia en pacientes con metástasis limitadas
al hígado de origen colorrectal irresecables con KRAS nativo
Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren, Ye Wei, De-Xiang Zhu, Sheng-Yong Zai, Qing-Hai Ye, Yiyi Yu, Bo Xu,
Xin-Yu Qin y Jianmin Xu
Todos los autores: Hospital de
Zhongshan, Universidad de Fudan,
Shanghai, República Popular de China.
Publicado en Internet antes que impreso
en www.jco.org el 29 de abril de 2013.
Financiado por Proyectos clave de las
disciplinas clínicas, administrados por el
Ministerio de Sanidad.
L.-C.Y., T.-S.L., L.R. y Y.W. han
contribuido por igual a este trabajo.
Presentado oralmente en el 10º
congreso anual de la Sociedad Japonesa
de Oncología Médica, Osaka, Japón,
26-28 de julio de 2012, y en el 13er
Simposio sobre cáncer colorrectal de
Corea-Japón-China, Seúl, Corea, 8-9 de
septiembre de 2012, y en forma de
póster en el 37º congreso de la Sociedad
Europea de Oncología Médica, Viena,
Austria, 28 de septiembre-2 de octubre
de 2012.
Al final de este artículo se incluyen las
declaraciones de posibles conflictos de
intereses y la colaboración de los
autores.
Información sobre ensayos clínicos:
NCT01564810.
Autor para el envío de correspondencia:
Jianmin Xu, MD, PhD, Department of
General Surgery, Zhongshan Hospital,
Fudan University, 180 Fenglin Rd,
Shanghai, 200032, República Popular de
China; dirección electrónica: xujmin@
yahoo.com.cn.
© 2013 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/13/3116w-1931w/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2012.44.8308
r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
Evaluar los efectos de cetuximab más quimioterapia como tratamiento de primera línea de
las metástasis hepáticas de origen colorrectal (MHOCR) irresecables.
Pacientes y métodos
Tras la resección de los tumores primarios, se aleatorizaron pacientes con metástasis limitadas al hígado irresecables y sincrónicas de un cáncer colorrectal con KRAS nativo a recibir quimioterapia (FOLFIRI [fluorouracilo, ácido folínico e irinotecan] o mFOLFOX6 [fluorouracilo, ácido folínico y oxaliplatino modificados]) más cetuximab (brazo A) o
quimioterapia sola (brazo B). El objetivo principal fue la tasa de pacientes con conversión a
resección de las metástasis hepáticas. Entre los objetivos secundarios figuraron respuesta
tumoral y supervivencia.
Resultados
La población por intención de tratar estuvo formada por 138 pacientes, 70 y 68 de ellos
aleatorizados a los brazos A y B, respectivamente. Tras una mediana de seguimiento de
25,0 meses, la supervivencia global (SG) a los 3 años y la mediana de supervivencia (MS)
de todos los pacientes fueron del 30% y 24,4 meses, respectivamente. Las tasas de resección R0 por metástasis hepáticas fueron del 25,7% (18 de 70 pacientes) en el brazo A y
7,4% (cinco de 68 pacientes) en el brazo B, lo que fue significativamente diferente (P < 0,01).
Los pacientes del brazo A presentaron una mejoría en tasa de respuestas objetivas (57,1%
frente al 29,4%; P < 0,01), un aumento de la SG a los 3 años (41% frente al 18%; P = 0,013)
y una prolongación de la MS (30,9 frente a 21,0 meses; P = 0,013) con respecto a los del
brazo B. Además, en el brazo A, los pacientes que se sometieron a una resección de las
metástasis hepáticas presentaron una mejoría significativa en MS (46,4 frente a 25,7 meses;
P < 0,01) con respecto a los que no se sometieron a cirugía.
Conclusiones
En pacientes con MHOCR inicialmente irresecables con KRAS nativo, cetuximab combinado con quimioterapia mejoró la resecabilidad de las metástasis hepáticas, así como las
tasas de respuesta y supervivencia, comparado con la quimioterapia sola.
J Clin Oncol 31:1931-1938. © 2013 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
El hígado es el foco más frecuente de metástasis
en los pacientes con cáncer colorrectal (CCR).
Aproximadamente la mitad de los pacientes con
CCR presenta metástasis hepáticas (MH)
durante la evolución de la enfermedad1 y las
Journal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 16 (Junio 1), 2013: 1931-1938 MH son responsables de la muerte en al menos
dos tercios de los pacientes con CCR2. En ausencia de tratamiento, el pronóstico de los pacientes con MH es pésimo, con una supervivencia a
los 5 años próxima a cero3,4.
Durante el último decenio, con la introducción de poliquimioterapia basada en irinotecan
103
Ye y cols.
o oxaliplatino, la mediana de supervivencia de los pacientes con
MH de origen colorrectal (MHOCR) ha aumentado de 6-8 a
más de 20 meses5. En los últimos años, el desarrollo de fármacos
se ha centrado en aquellos que actúan sobre vías moleculares
que se expresan de manera intensa o exclusiva en las células
tumorales. Una de las dianas más prometedoras es el receptor
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se activa en
los tumores colorrectales. Como inhibidor potente del EGFR6,
cetuximab (Erbitux; Merck Serono, Darmstadt, Alemania) ha
llamado rápidamente la atención en relación con el tratamiento
de las MHOCR.
Aunque en numerosas publicaciones se ha comunicado la
eficacia de cetuximab en tratamiento combinado en pacientes
con CCR metastásico (CCRm) no seleccionados, la mayoría de
estos estudios se han centrado exclusivamente en evaluar los
efectos del estado de mutación en KRAS o diversos regímenes de
poliquimioterapia sobre la eficacia7,8. Por el contrario, pocos trabajos se han centrado en investigar los efectos de esta estrategia
sobre la conversión a resección secundaria de MH9, la cual,
cuando es viable, sigue constituyendo la única posibilidad de
curación para los pacientes con MHC10,11. Además, los pacientes
con CCRm incluidos en estos estudios basados en cetuximab
procedían, en su mayor parte, de Europa y Norteamérica en
lugar de países del este asiático (especialmente China), lo que
podría haber originado sesgos en contextos similares como consecuencia de diferencias raciales o genéticas.
En este estudio se comparó quimioterapia de primera
línea más cetuximab con quimioterapia sola en pacientes chinos con CCRm sincrónico limitado al hígado, inicialmente
irresecable, con KRAS nativo. El objetivo principal consistía
en evaluar los efectos del tratamiento con cetuximab sobre la
posibilidad de resección radical de las MH; sin embargo,
la respuesta tumoral y la supervivencia de los pacientes también se analizaron comparativamente.
PACIENTES Y MÉTODOS
Elegibilidad de los pacientes
En este estudio pudieron participar pacientes con tumores primarios que habían sido resecados y que presentaban un adenocarcinoma
colorrectal con KRAS nativo, confirmado histológicamente, con metástasis sincrónicas limitadas al hígado e irresecables según un equipo multidisciplinar local, compuesto por más de tres cirujanos hepáticos y un
radiólogo. Otros criterios de elegibilidad fueron una edad comprendida
entre 18 y 75 años, ambos incluidos, evidencia de expresión tumoral de
EGFR y un tumor medible. Los pacientes incluidos también tenían un
estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1, una
esperanza de vida de 3 meses como mínimo y una función hematológica, hepática y renal adecuada.
Se excluyeron los pacientes que ya habían estado expuestos a cualquier tratamiento dirigido, quimioterapia, radioterapia o tratamiento
intervencionista por CCRm. También se excluyeron aquellos con sospecha de metástasis cerebrales u otros cánceres (a excepción de carcinoma
espinocelular de piel y cáncer de cuello uterino in situ) en los 5 años
precedentes.
En este ensayo controlado, los pacientes que cumplieron estos
criterios de elegibilidad fueron aleatorizados a recibir quimioterapia
más cetuximab (brazo A) o quimioterapia sola (brazo B). La elección
de la quimioterapia (mFOLFOX6 [fluorouracilo, ácido folínico y
104
oxaliplatino modificados] o FOLFIRI [fluorouracilo, ácido folínico e
irinotecan]) se decidió antes de la aleatorización. Todos los pacientes
otorgaron su consentimiento informado verbal y por escrito.
Tratamiento
El tratamiento se planificó para que comenzara entre 2 y 4 semanas después de la intervención quirúrgica primaria. En el brazo A, el
día 1 de un ciclo de tratamiento de 14 días, los pacientes recibieron
cetuximab una vez por semana (con una dosis de carga inicial de
400 mg/m2 seguida de 250 mg/m2) o una vez cada 2 semanas12 (realizado después de 2011; 500 mg/m2 el día 1 y, posteriormente, una vez
cada 2 semanas) seguido al cabo de 1 hora de mFOLFOX6 (día 1:
oxaliplatino 85 mg/m 2, ácido folínico 400 mg/m2 y fluorouracilo
400 mg/m2 en bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m2 en una infusión continua de 46 horas) o FOLFIRI (día 1: irinotecan 180 mg/m2 y
ácido folínico y fluorouracilo, administrados igual que en mFOLFOX6). En el brazo B, los pacientes recibieron el mismo régimen de
mFOLFOX6 o FOLFIRI solo.
El tratamiento se mantuvo hasta que la respuesta tumoral indicó
idoneidad para someterse a cirugía de las MH o hasta que se produjo
progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En caso de toxicidad predefinida relacionada con la quimioterapia o cetuximab, se permitió realizar modificaciones del tratamiento especificadas en el protocolo. Los pacientes con progresión de la enfermedad fueron tratados a
criterio de los investigadores.
Diseño del ensayo
El objetivo principal fue la tasa de conversión a resección radical
por MH, que fue evaluada por un equipo multidisciplinar después de
cuatro ciclos y, de nuevo, cada dos ciclos hasta cumplir 12 ciclos. La
resecabilidad de las MH se determinó mediante cuatro criterios 13-15:
uno, posibilidad de obtener una resección completa (bordes negativos);
dos, conservación de dos segmentos hepáticos contiguos; tres, conservación de un flujo vascular de entrada y salida adecuado, así como de
drenaje biliar; y cuatro, posibilidad de conservar un futuro remanente
hepático adecuado (> 20% de hígado sano). La irresecabilidad se definió como el no cumplimiento de ninguno de estos criterios. A fin de
obtener una evaluación objetiva de las variaciones de la resecabilidad,
un radiólogo presentó las imágenes radiológicas a más de tres cirujanos
hepáticos, que se mantuvieron enmascarados respecto a los datos clínicos. Se consideró con enfermedad resecable a los pacientes en que al
menos el 50% de los cirujanos votó por la resección radical de las MH.
En los pacientes cuyas MH se consideraron resecables, la resección se
programó para que tuviera lugar entre 2 y 3 semanas después del último ciclo de tratamiento. Tras la resección, se recomendó que los
pacientes siguieran con el mismo régimen terapéutico hasta que el tratamiento alcanzara un total de 12 ciclos. La supervivencia libre de
enfermedad (SLE) se calculó entre la fecha de la intervención quirúrgica hepática y la fecha de recurrencia de la enfermedad o de la última
evaluación tumoral.
Entre los objetivos secundarios figuraron respuesta tumoral, supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP). La SG y
SLP se analizaron con más detalle por separado según la incidencia de
resección de MH. Se utilizó un análisis de subgrupos retrospectivo para
investigar las asociaciones entre SLP, SG o tasa de respuesta y el estado
de mutación en el gen BRAF de los tumores o si el paciente se había
sometido a una hepatectomía. Los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer
Institute, versión 3.0.
En este ensayo, la población evaluable se definió como los pacientes que recibieron los cuatro primeros ciclos de tratamiento del estudio
después de la primera evaluación tumoral. La respuesta tumoral fue
evaluada por un equipo multidisciplinar mediante el uso de tomografía
computerizada o resonancia magnética con contraste (y tomografía por
Journal of Clinical Oncology
Efectos de cetuximab más quimioterapia sobre las MHOCR irresecables
Pacientes incluidos
(N = 204)
Pacientes excluidos
Mutación en el gen KRAS
Metástasis extrahepáticas
Metástasis hepáticas resecables
Negativa a participar
Otros motivos
(n = 66)
(n = 41)
(n = 13)
(n = 6)
(n = 4)
(n = 2)
Pacientes aleatorizados
(n = 138)
Brazo A
Cetuximab + quimioterapia*
(n = 70)
Pacientes con retirada prematura
Rechazo del tratamiento con cetuximab
Reacción alérgica
Deterioro sintomático
Muerte prematura (< 3 meses)
Pérdida durante el seguimiento
Brazo B
Quimioterapia* sola
(n = 68)
(n = 5)
(n = 2)
(n = 2)
(n = 1)
(n = 1)
Evaluados en relación con la primera respuesta
(brazo A, n = 59)
Pacientes con retirada prematura
Solicitud de tratamiento con cetuximab
Rechazo del tratamiento
Muerte prematura (< 3 meses)
Pérdida durante el seguimiento
Reacción alérgica
Deterioro sintomático
(n = 3)
(n = 2)
(n = 2)
(n = 2)
(n = 1)
(n = 1)
Evaluados en relación con la primera respuesta
(brazo B, n = 57)
emisión de positrones opcional), de acuerdo con los criterios
RECIST16,17. En caso de observar una remisión completa (RC) o parcial
(RP), se realizó una evaluación de confirmación al cabo de 4 semanas.
El número total de RC y RP se comunicó como la tasa de respuesta global (TRG), mientras que la tasa de control de la enfermedad incluyó RC,
RP y enfermedad estable. La SLP se determinó entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte. A los
pacientes sin progresión de la enfermedad que fueron retirados del estudio por cualquier motivo se les censuró en la fecha de la última evaluación tumoral durante el estudio. La SG se calculó entre la aleatorización
y la muerte por cualquier causa o la fecha del último seguimiento, en
cuyo momento se censuraron los datos. El protocolo fue autorizado por
los comités éticos locales y se registró en ClinicalTrials.gov.
Métodos y consideraciones estadísticos
Las características basales de los pacientes y los factores de la enfermedad se resumieron mediante estadísticos descriptivos. Los parámetros categóricos se compararon mediante la prueba de la χ2 de Pearson
bilateral o la prueba exacta de Fisher, según procediera. Todos los estadísticos de resumen relativos a variables de tiempo hasta evento se calcularon con arreglo al método de Kaplan-Meier y se compararon
mediante la prueba del rango logarítmico. En los análisis estadísticos se
utilizó el programa informático SPSS (versión 16.0; SPSS, Chicago, IL).
Se consideró significativo un valor de P < 0,05.
RESULTADOS
Características basales de los pacientes
Entre junio de 2008 y diciembre de 2011 se incluyeron
204 pacientes en el Hospital de Zhongshan. Tras la selección, se
aleatorizaron 138 pacientes (70 al brazo A; 68 al brazo B) que, en
www.jco.org
Fig. 1. Diagrama de distribución de los
pacientes. (*) mFOLFOX6 (ácido folínico,
fluorouracilo y oxaliplatino modificados) o
FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan).
consecuencia, constituyeron la población por intención de tratar
(IT). A 22 pacientes de la población IT se les consideró “retiradas
prematuras” porque discontinuaron el tratamiento del estudio
durante los cuatro primeros ciclos de tratamiento, y fueron
observados cada 2 a 3 meses en el estudio. Por tanto, la población evaluable estuvo constituida por 116 pacientes (59 en el
brazo A; 57 en el brazo B; Fig. 1). No hubo desequilibrios importantes entre los dos grupos en cuanto a características basales18,19 (Tabla 1). La fecha de corte de los datos de supervivencia
fue junio de 2012, con una mediana de seguimiento potencial de
la cohorte íntegra de 25,0 meses.
Eficacia
En la población IT, la mediana de SLP, la mediana de supervivencia (MS) y la tasa de SG a los 3 años fueron de 7,3 meses,
24,4 meses y 30%, respectivamente. Tras la evaluación de la resecabilidad por parte del equipo multidisciplinar, se consideraron
elegibles para someterse a cirugía radical por MH a 20 y nueve
pacientes de los brazos A y B, respectivamente. Sin embargo, tres
pacientes (uno del brazo A; dos del brazo B) rechazaron someterse a una nueva intervención quirúrgica y en otros tres (uno
del brazo A; dos del brazo B) no pudo obtenerse una resección
R0 en la exploración. En último término, en 18 y cinco pacientes
de los brazos A y B, respectivamente se logró una resección R0.
Ninguno de los pacientes a los que se consideró “retiradas prematuras” se sometió a cirugía hepática. No obstante, la tasa de
resección con intención curativa fue significativamente mayor
105
Ye y cols.
en el grupo de tratamiento con cetuximab que en el tratado
exclusivamente con quimioterapia (odds ratio, 4,37; P < 0,01).
Los 18 pacientes que se sometieron a una resección radical
por MH en el brazo A tuvieron respuestas objetivas. La mediana
del número de ciclos de tratamiento administrados antes de la
intervención quirúrgica fue de seis (rango, cuatro a 12). De estos
18 pacientes que se sometieron a una resección hepática R0,
11 (61,1% de todos los pacientes) fueron objeto de varias resecciones en cuña, cuatro (22,2%) se sometieron a hepatectomías
derechas y tres (16,7%), a hepatectomías izquierdas. Durante el
período perioperatorio no se produjeron complicaciones importantes, salvo anomalías leves de la función hepática en ocho
pacientes. Al cabo de una mediana de seguimiento de 37,0 meses,
las medianas de SLE y MS fueron de 10,7 y 46,4 meses, respectivamente. Un total de 12 pacientes (66,7%) presentó recidivas,
que afectaron principalmente al remanente hepático (ocho
[66,7%] de 12 pacientes). Otros focos de recidiva fueron el pulmón (dos [16,7%] de 12 pacientes) y el abdomen/peritoneo (dos
[16,7%] de 12 pacientes). De los pacientes con recidiva de la
enfermedad exclusivamente en el hígado o el pulmón, tres se
sometieron a otra metastasectomía y se mantuvieron sin recidivas. En la fecha de corte de los datos habían fallecido seis de estos
18 pacientes y la MS fue de 36,0 meses.
Además, los pacientes del brazo A presentaron un mayor
beneficio en supervivencia que los del brazo B en cuanto a SG
(supervivencia a los 3 años, 41% frente al 18%; mediana,
30,9 frente a 21,0 meses; hazard ratio, 0,54; P = 0,013) y SLP
(mediana, 10,2 frente a 5,8 meses; hazard ratio, 0,60; P = 0,004;
Fig. 2). De los pacientes que no se sometieron a cirugía hepática,
los del brazo A también presentaron un mayor beneficio en
supervivencia que los del brazo B en cuanto a MS (P = 0,050) y
SLP (P = 0,028). Sin embargo, en los pacientes que se sometieron a cirugía hepática, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los brazos A (n = 18) y B (n = 5) en cuanto a SG
y SLP (Tabla 2).
Análisis de subgrupos
Los pacientes que se sometieron a cirugía hepática presentaron una mejoría significativa en MS con respecto a los que no se
sometieron a ella, tanto en el brazo A (46,4 frente a 25,7 meses;
P = 0,007) como en el B (36,0 frente a 19,6 meses; P = 0,016). En
subgrupos poblacionales del brazo A (Tabla 3), con independencia de que el régimen de poliquimioterapia fuera mFOLFOX6 o
FOLFIRI, ninguno de los regímenes de tratamiento deparó un
beneficio en supervivencia significativo. La asociación entre el
estado de mutación en BRAF y el tratamiento basado en cetuximab, con respecto a TRG y mediana de SLP, no fue significativa
(P > 0,05). Diez pacientes del brazo A con BRAF mutado mostraron tendencia a una peor MS (P = 0,043), algo que no se certificó en el brazo B (P = 0,45).
Análisis de la seguridad
En general, la toxicidad observada fue de predominio leve
en ambos brazos y ninguna de las muertes fue atribuible a
cetuximab. La toxicidad grado 3 y 4 se recoge en la Tabla 2, sin
106
diferencias significativas entre los brazos. En los pacientes que
se sometieron a cirugía secundaria, nuestro estudio no reveló
hepatotoxicidad grave de la quimioterapia ni de cetuximab
durante el período perioperatorio20. Con cetuximab más quimioterapia se constató una mayor incidencia de exantema
acneiforme, aunque este efecto fue reversible en todos los casos.
Además, en relación con la población evaluable, los pacientes
con reacciones cutáneas grado 2 o 3 presentaron mayores beneficios que aquellos con reacciones cutáneas grado 0 o 1 en
cuanto a TRG y MS, aunque este último no fue significativo
(Tabla 3).
DISCUSIÓN
En los pacientes con MHOCR, cuando se logra la extirpación
completa de metástasis limitadas al hígado, las tasas comunicadas de SG a los 5 años pueden llegar a superar el 55% bajo condiciones óptimas en centros especializados10. Sin embargo,
menos del 20% de los pacientes con MH son candidatos a la
cirugía21. En consecuencia, el objetivo actual del tratamiento
médico de MHOCR inicialmente irresecables consiste en maximizar la tasa de resección potencialmente curativa, según lo
recomendado por la National Comprehensive Cancer Network
(versión 1.2012). Para lograr este objetivo, durante el último
decenio, una estrategia ha consistido en tratar a estos pacientes
con quimioterapia sistémica neoadyuvante, también denominada quimioterapia reductora (downsizing)21. Aunque los quimioterápicos tradicionales (entre ellos, irinotecan y oxaliplatino)
para las MHOCR tienen capacidad demostrable de reducir la
carga tumoral en el contexto neoadyuvante21, la tasa de resección
hepática secundaria sigue siendo baja (3,3%)22. Tal y como
demuestran nuestros datos relativos al brazo B, la quimioterapia
sola deparó una tasa baja de metastasectomías (7,4%). Tras la
introducción de cetuximab se logró una mayor tasa de metastasectomías por MHOCR con esta estrategia neoadyuvante. Por
ejemplo, en el estudio CRYSTAL (Cetuximab Combined With
Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer)8,
la adición de cetuximab a FOLFIRI dio lugar a un aumento de la
tasa de resecciones del 4,5% al 9,8% en un subgrupo de pacientes con afectación exclusivamente hepática. De manera análoga,
en el estudio OPUS (Oxaliplatin and Cetuximab in First-Line
Treatment of mCRC)23, con FOLFOX más cetuximab, la tasa de
resecciones por MH se duplicó del 2,4% al 4,7%. Hay que señalar que, en ambos estudios, las decisiones de ofrecer resección
hepática secundaria fueron tomadas, en muchos casos, por
oncólogos generales, sin participación de cirujanos hepáticos
experimentados, por lo que cabe la posibilidad de que se hayan
pasado por alto muchos casos de pacientes resecables24. En nuestro ensayo, en el que los puntos de entrada y salida fueron determinados por cirujanos hepáticos, la combinación con cetuximab
deparó una tasa elevada de resecciones secundarias (25,7%)
comparada con la observada en la cohorte tratada con quimioterapia sola (7,4%). Estos resultados están en consonancia con las
tasas de resecciones comunicadas en pacientes tratados en contextos similares25.
Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de los pacientes (población IT)
Brazo A: Quimioterapia más cetuximab (n = 70)
Característica
N.º
%
Brazo B: Quimioterapia
sola (n = 68)
N.º
%
Edad, años
Mediana
57,0
59,0
Rango
26-75
35-75
> 65
19
27,1
19
27,9
P*
0,35
0,92
Sexo
Mujeres
24
34,3
26
38,2
Varones
46
65,7
42
61,8
0,63
EF del ECOG
0
58
82,9
54
79,4
1
12
17,1
14
20,6
0,61
Puntuación de riesgo clínico† 0-2 (bajo)
2
2,9
2
2,9
3-4 (intermedio)
50
71,4
42
61,8
5-6 (alto)
18
25,7
24
35,3
0,47
Ubicación del tumor primario
Colon
44
62,9
38
55,9
Recto
26
37,1
30
44,1
0,40
Estadio anatomopatológico
I a II
23
32,9
27
39,7
III a IV
47
67,1
41
60,3
N.º de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico
1
14
20,0
10
14,7
2-4
26
37,1
28
41,2
>4
30
42,9
30
44,1
0,40
Tamaño máximo de las metástasis, cm
< 5
43
61,4
35
51,5
≥ 5
27
38,6
33
48,5
0,24
Vaso importante afectado
Vena cava inferior
1
1,4
4
5,9
Vena porta o hepática
25
35,7
26
38,2
Ninguno
44
62,9
38
55,9
0,33
Motivo de la irresecabilidad
Número
14
20,0
18
26,5
Ubicación
17
24,3
14
20,6
Tamaño
16
22,9
10
14,7
Combinación
23
32,9
26
38,2
0,51
Régimen de quimioterapia
mFOLFOX6
36
51,4
31
45,6
FOLFIRI
22
31,4
21
30,9
Ambos (uno después del otro)
12
17,1
16
23,5
0,63
Tiempo entre cirugía primaria e inicio del tratamiento 2-4 semanas
62
88,6
59
86,8
> 4 semanas‡
8
11,4
9
13,2
Duración máxima, días
39
41
0,75
0,70
Abreviaturas: EF del ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar;
mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados.
*Los valores de P (brazo A frente a brazo B) se calcularon con la prueba de la χ2 en el caso de las variables categóricas y con la prueba de la t en el de las variables continuas.
†Puntuación de riesgo clínico definida por Nordlinger y cols.19. Los factores de riesgo comprenden edad ≥ 60 años, extensión a la serosa del cáncer primario,
diseminación linfática del cáncer primario, intervalo < 2 años entre el tumor primario y las metástasis, número de metástasis ≥ 4 y mayor tamaño de las metástasis hepáticas ≥ 5 cm. A cada factor de riesgo se le asignó un punto y la puntuación total se comparó entre los pacientes de los brazos A y B.
‡En la población IT, el tratamiento se pospuso en 17 pacientes por retraso de la recuperación (n = 10) y retraso en la decisión de elegir el régimen de quimioterapia (n = 7).
En los 18 y cinco pacientes de los brazos A y B, respectivamente, que lograron el objetivo de metastasectomía radical se
produjeron pocas complicaciones postoperatorias, un reflejo del
equipo multidisciplinar y los cirujanos hepáticos experimentados. La intervención de un equipo multidisciplinar ha sido obligatoria en caso de MHOCR desde 2005 en el centro del ensayo y
www.jco.org
se reúne una vez a la semana, lo que proporciona evaluaciones
objetivas de las variaciones de la resecabilidad. Los cirujanos
hepáticos, miembros de este equipo multidisciplinar, practican
más de 2000 intervenciones anuales de cirugía hepática en su
centro hepático y han acumulado una notable experiencia en la
resección de MH.
107
Ye y cols.
A
B
Cetuximab + quimioterapia
Quimioterapia sola
Supervivencia libre de progresión
(probabilidad)
Supervivencia global
(probabilidad)
1,0
Población por intención de tratar: n = 138
0,8
0,6
0,4
0,2
HR = 0,54 (IC del 95%, 0,33 a 0,89); P = 0,013
0
10
20
30
40
50
1,0
Cetuximab + quimioterapia
Quimioterapia sola
Población por intención
de tratar: n = 138
0,8
0,6
0,4
HR = 0,60 (IC del 95%, 0,41 a 0,87); P = 0,004
0,2
0
10
Tiempo (meses)
20
30
40
50
Tiempo (meses)
Número en riesgo
Cetuximab +
70
51
26
14
4
quimioterapia
Quimioterapia sola 68
50
20 6
1
0
0
Número en riesgo
Cetuximab +
70
31
8
3
1
quimioterapia
Quimioterapia sola
68
14
1
1
1
0
0
Fig. 2. (A) Curvas de supervivencia global y (B) supervivencia libre de progresión de Kaplan-Meier para la población por intención de tratar en los brazos de tratamiento con cetuximab más quimioterapia y quimioterapia sola. HR, hazard ratio.
Tabla 2. Eficacia y acontecimientos adversos (población IT)
Brazo A: Quimioterapia más cituximab (n = 70)
Característica N.º
sola (n = 68)
%
N.º
%
P*
Respuesta global†
RC
1
1,4
0
0
RP
39
55,7
20
29,4
EE
16
22,9
23
33,8
PE
12
17,1
21
30,9
No evaluable‡
2
2,9
4
5,9
TRG (RC más RP)
40
57,1
20
29,4
TCE (RC más RP más EE)
56
80,0
43
63,2
0,022
SLP
Mediana
10,2
5,8
IC del 95%
8,6 a 11,4
3,9 a 6,1
0,004
SG, años
Mediana
30,9
21,0
IC del 95%
16,5 a 41,5
16,7 a 23,4
1
85
80
2
62
40
3
41
18
0,013
Cirugía por metástasis hepáticas
Tasa de resección por EMD
20
28,6
9
13,2
Tasa real de resecciones R0§
18
25,7
5
7,4
Pacientes sometidos a cirugía hepática
18
25,7
5
7,4
SLP
Mediana
12,7
16,5
IC del 95%
9,6 a 16,4
6,3 a 27,7
SG
Mediana
46,4
36,0
IC del 95%
28,3 a 49,7
29,2 a 48,8
Pacientes no sometidos a cirugía hepática
52
74,3
63
92,6
SLP
Mediana
7,7
5,4
IC del 95%
4,3 a 9,7
4,1 a 5,9
SG
Mediana
25,7
19,6
IC del 95%
19,8 a 28,2
14,6 a 21,4
108
0,001
0,027
0,004
0,91
0,94
0,028
0,050
Tabla 2. Eficacia y acontecimientos adversos (población IT) (continuación)
Brazo A: Quimioterapia más cituximab (n = 70)
Característica N.º
sola (n = 68)
%
N.º
%
Régimen de quimioterapia||
mFOLFOX6
36
51,4
31
45,6
SLP
Mediana
10,1
6,4
IC del 95%
8,2 a 13,8
4,7 a 7,3
SG
Mediana
34,8
22,1
IC del 95%
23,4 a 40,6
16,9 a 23,1
FOLFIRI
22
31,4
21
30,9
SLP
Mediana
9,1
5,2
IC del 95%
6,4 a 11,6
1,1 a 6,9
SG
Mediana
23,1
16,9
IC del 95%
13,8 a 32,2
9,3 a 16,7
Acontecimientos adversos (grado 3 a 4)¶
Exantema acneiforme
9
12,9
2
2,9
Diarrea
4
5,7
3
4,4
Leucopenia/neutropenia
8
11,4
6
8,8
Náuseas/vómitos
3
4,3
3
4,4
Neuropatía periférica
3
4,3
4
5,9
Reacción alérgica
2
2,9
1
1,5
Otros
4
5,7
3
4,4
P*
0,048
0,041
0,114
0,028
0,032
1,00
0,61
1,00
0,72
1,00
1,00
Abreviaturas: EE, enfermedad estable; EMD, equipo multidisciplinar; FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados; PE, progresión de la enfermedad; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; SG, supervivencia global;
SLP, supervivencia libre de progresión; TCE, tasa de control de la enfermedad; TRG, tasa de respuesta global.
* Los valores de P se calcularon mediante una prueba del rango logarítmico estratificada o, en el caso de la TRG, una prueba de la χ2 estratificada.
† La TRG se evaluó después de cuatro ciclos de tratamiento; en seis pacientes no fue posible confirmar las respuestas tras el plazo especificado en los criterios RECIST debido a metastasectomía.
‡ Pacientes que se retiraron prematuramente, antes de la primera evaluación tumoral (tres muertes prematuras; tres pérdidas para el seguimiento).
§ Tres pacientes rechazaron la cirugía; en otros tres no pudo lograrse una resección R0 por metástasis hepáticas.
|| Se excluyeron los pacientes tratados con mFOLFOX6 y FOLFIRI (uno después del otro).
¶ Los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute, versión 3.0.
Varios estudios extensos han aportado evidencias de que
los antineoplásicos basados en cetuximab pueden aumentar la
MS de 20,0 a 23,5 meses o de 21,0 a 24,9 meses en pacientes con
CCRm7,8. Nuestros datos indican que la MS se prolongó significativamente (de 21,0 a 30,9 meses) con la adición de cetuximab
y que mejoró más que en ensayos anteriores en contextos parecidos, lo que se debió en parte a la elevada tasa de conversión a
metastasectomía en el brazo A. Los pacientes que se sometieron
a cirugía hepática lograron una MS más prolongada
(46,4 meses). En cuanto a la respuesta tumoral, la TRG en el
brazo A (57,1%) fue consistente con datos ya publicados en
pacientes con CCRm con KRAS nativo, que revelaron tasas de
entre el 59% y 61%.7,23.
Hace poco se eliminó el régimen combinado de FOLFOX y
cetuximab como opción terapéutica de las directrices de la
National Comprehensive Cancer Network (versión 1.2012) para el
CCRm debido a recientes estudios europeos y estadounidenses26-28. Uno de ellos fue el COIN (Cetuximab Combined With
Oxaliplatin-Based Chemotherapy in First Therapy for Advanced
CRC)26, en el que no se comunicó beneficio en SG (17,9 frente a
17,0 meses; P = 0,67) ni SLP (8,6 meses en ambos grupos;
P = 0,60) en los pacientes con KRAS nativo cuando se añadió
cetuximab. Sin embargo, existe cierta preocupación por el hecho
www.jco.org
de que muchos pacientes del estudio COIN fueron objeto de
reducciones significativas de la dosis durante el tratamiento por
acontecimientos adversos, por lo que es posible que no se haya
obtenido el beneficio terapéutico pleno del brazo del estudio.
Nuestro estudio indicó una posible mejoría en MS y SLP tras la
adición de cetuximab a mFOLFOX6 (Tabla 2); sin embargo,
estas comparaciones y conclusiones han de interpretarse con
precaución debido al pequeño tamaño de la muestra.
Aunque la respuesta tumoral a cetuximab se encuentra limitada a los tumores con KRAS nativo8,29,30, sigue siendo dudoso si
los pacientes exclusivamente con tumores con BRAF nativo pueden beneficiarse del uso de cetuximab31. Según nuestro estudio,
los pacientes con BRAF nativo del brazo A (n = 10) parecieron
experimentar un mayor beneficio en MS, pero no en SLP ni
TRG, que aquellos con una mutación en BRAF (n = 60). Así
pues, la mutación en BRAF no debería utilizarse para excluir a
pacientes del tratamiento con cetuximab; sin embargo, los datos
han de interpretarse con precaución debido al número limitado
de pacientes en este estudio, que no es concluyente en modo
alguno.
No hubo evidencia de que cetuximab aumentara la frecuencia o intensidad de la toxicidad conocida de oxaliplatino, irinotecan o fluorouracilo. Un motivo de preocupación era que la
109
Ye y cols.
Tabla 3. Análisis de subgrupos
Pacientes totales
Factor
N.º
%
TRG*
N.º
%
SLP (meses)
P†
Mediana
P†
Supervivencia (meses)
Mediana
Brazo A
Metastasectomía
< 0,01
< 0,01
Resecadas
18
25,7
18
100,0
14,3
46,4
No resecadas
52
74,3
22
42,3
8,3
25,7
Estado de BRAF 0,31
0,30
Nativo
60
85,7
36
60,0
10,2
34,3
Mutado
10
14,3
4
40,0
8,1
17,9
Régimen combinado‡
0,31
0,28
mFOLFOX6
36
62,1
19
52,8
10,1
34,8
FOLFIRI
22
37,9
13
59,1
9,1
23,1
Exantema acneiforme, grado§
0,043
0,90
0-1
40
67,8
23
57,5
11,1
29,1
>1
19
32,2
16
84,2
9,6
38,8
Brazo B
Metastasectomía
0,001
0,002
Resecadas
5
7,4
5
100,0
16,5
36,0
No resecadas
63
92,6
15
23,8
5,4
19,6
Estado de BRAF 0,41
0,26
Nativo
61
89,7
17
27,9
5,80
21,5
Mutado
7
10,3
3
42,9
5,25
18,6
P†
0,007
0,043
0,24
0,13
0,016
0,45
Abreviaturas: FOLFIRI, ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan; IT, intención de tratar; mFOLFOX6, ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino modificados; SLP,
supervivencia libre de progresión; TRG, tasa de respuesta global.
* La TRG se evaluó después de cuatro ciclos de tratamiento; en seis pacientes no fue posible confirmar las respuestas tras el plazo especificado en los criterios RECIST debido a metastasectomía. En la población IT, dos pacientes del brazo A y cuatro del brazo B no fueron evaluables.
† Los valores de P se calcularon mediante una prueba del rango logarítmico estratificada o, en el caso de la TRG, una prueba de la χ2 estratificada.
‡ Se excluyeron 12 pacientes que pasaron de recibir FOLFIRI a mFOLFOX6 (o viceversa).
§ Población evaluable; los acontecimientos adversos se clasificaron con arreglo a los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute, versión 3.0.
quimioterapia con cetuximab pudiera producir una inhibición
de la regeneración hepática poshepatectomía20. Aunque los
resultados de nuestro estudio no confirmaron dicha inquietud,
es importante prever y reducir al mínimo la posible hepatotoxicidad del tratamiento sistémico utilizado para reducir el volumen tumoral. Además, en consonancia con estudios anteriores8,29, comprobamos que la toxicidad cutánea de mayor grado
se asoció a una mejoría en TRG. Aunque no se ha aclarado plenamente el mecanismo de esta relación, la toxicidad cutánea
podría considerarse actualmente un marcador indirecto de la
eficacia terapéutica de cetuximab.
Nuestro estudio adolece de otras limitaciones. En primer
lugar, el número de pacientes analizados fue limitado y el período de seguimiento, corto. Por consiguiente, algunos análisis de
subgrupos están por confirmar y todavía no se ha alcanzado la
SG a los 5 años. En segundo lugar, cetuximab es un tratamiento
caro cuyo reembolso no se encuentra aprobado en China. Por
un lado, los pacientes tratados con cetuximab adicional tenían,
en su mayoría, mejores circunstancias económicas que los que
recibieron quimioterapia sola; por otro lado, la carga económica
motivó la discontinuación del tratamiento (siete pacientes del
brazo A abandonaron el régimen basado en cetuximab por factores económicos) y desanimó a los pacientes que deseaban recibir cetuximab, lo que podría haber originado un mínimo sesgo
del estudio.
110
En resumen, a pesar de estos inconvenientes, nuestro estudio
confirmó que, en pacientes chinos con MHOCR inicialmente irresecables (KRAS nativo), la adición de cetuximab a FOLFIRI o
mFOLFOX6 se asoció a resecciones radicales facilitadas de MH con
mínimas complicaciones perioperatorias, lo que deparó una mejoría en supervivencia a largo plazo. Nuevas investigaciones en este
grupo de pacientes, en caso de ser posibles, podrían arrojar más luz
sobre la realización de un estudio clínico multicéntrico en China.
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
DE LOS AUTORES
Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses.
COLABORACIÓN DE LOS AUTORES
Concepción y diseño: Li Ren, Jianmin Xu
Financiación: Jianmin Xu
Asistencia administrativa: De-Xiang Zhu, Jianmin Xu
Suministro de materiales o aportación de pacientes del estudio:
Li Ren, Ye Wei, Sheng-Yong Zai, Bo Xu, Jianmin Xu
Recogida y procesamiento de los datos: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Li Ren,
Ye Wei, De-Xiang Zhu, Sheng-Yong Zai, Yiyi Yu, Bo Xu, Jianmin Xu
Análisis e interpretación de los datos: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Ye Wei,
De-Xiang Zhu, Qing-Hai Ye, Xin-Yu Qin, Jianmin Xu
Redacción del manuscrito: todos los autores
Aprobación final del manuscrito: todos los autores
AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS
OF INTEREST
Data analysis and interpretation: Le-Chi Ye, Tian-Shu Liu, Ye Wei,
De-Xiang Zhu, Qing-Hai Ye, Xin-Yu Qin, Jianmin Xu
Manuscript writing: All authors
The author(s) indicated no potential conflicts of interest.
Final approval of manuscript: All authors
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