La esquizofrenia y el intestino

La esquizofrenia
y el intestino
■ Desde los primeros trabajos de Emil Kraepelin, se evi-
denció que las enfermedades psicóticas muestran tendencia
a presentarse en ciertas familias. Los diversos estudios en
gemelos y los de adopción sustentan la teoría de que la esquizofrenia es un padecimiento mental con bases genéticas.
El nivel de concordancia es, por ejemplo, mayor entre los
gemelos monocigóticos que entre los dicigóticos, y se ha
demostrado que los hijos de padres esquizofrénicos que son
adoptados tienen el mismo riesgo que sus padres biológicos
(más que de los adoptivos) de presentar la enfermedad. En
años recientes, y con el advenimiento de técnicas relativamente de bajo costo, la secuenciación de genes ha permitido hacer una detallada exploración de la genética molecular
de la esquizofrenia en un número extenso de individuos. Se
han identificado loci de riesgo tanto por medio de estudios
de asociación genómica amplia como por estudios de variabilidad en el número de copias. Sin embargo, a pesar de
estos avances la genética de la esquizofrenia ha sido campo
de grandes discusiones y de dificultades para la replicación
de algunos de sus datos. Inclusive, se acepta que los estudios que se han llegado a replicar explican únicamente
una fracción del componente hereditario. Es por ello que
varios grupos de investigación en esta área intentan ampliar
la visión de la genética de la esquizofrenia, considerando la
diversidad genómica que existe en el cuerpo humano.
Uno de estos enfoques de visión más amplia propone
considerar el impacto genético de la microbiota intestinal
en esta enfermedad mental. Dentro del organismo humano
existen poblaciones dinámicas de microbios que conforman, junto con el cuerpo, un super-organismo simbiótico.
De acuerdo a investigaciones recientes, la mayoría de estos
microbios impacta las funciones cognitivas y los patrones
básicos del comportamiento como es el caso de la interacción social y del manejo del estrés entre otros. El microbioma colectivo comprende una extensa población de bacterias de volumen celular aproximado de 1014, cuyos genes
en conjunto sobrepasan por cien veces el número total de
los genes humanos. Los recientes avances en la tecnología
de secuenciación han permitido apreciar en su complejidad
la interrelación entre el organismo humano y estos microbios que viven en él. A la microbiota intestinal se le considera como un órgano de inmensa complejidad metabólica
cuyo peso integral se aproxima al del cerebro humano. Se
sabe que juega un papel preponderante en la vida y en la
salud del huésped, protegiéndolo contra los organismos
patógenos y metabolizando los nutrientes de la dieta así
Vol. 25, Número 12, Diciembre 2014
como a los medicamentos, influyendo particularmente en
la absorción y distribución de la grasa. No obstante, ahora se cuenta con suficiente evidencia para considerar que
el efecto de esta microbiota se extiende más allá del tubo
digestivo, ya que influye en el desarrollo y funcionamiento
del Sistema Nervioso Central. Sus funciones y su composición ha sido posible estudiarlas con más detalle aplicando
las nuevas técnicas basadas en la secuenciación. Por otra
parte, los avances en las tecnologías metagenómicas han
permitido identificar la dinámica de sus cambios desde la
infancia hasta la senectud. Lo que todavía se conoce poco
es el impacto fisiológico de la microbiota sobre la salud,
incluyendo a la del cerebro. No en vano se ha considerado
que la comprensión de su influencia sobre la salud es uno
de los campos de mayor interés en la medicina actual.
Hasta hace poco se pensaba que al nacimiento el cerebro
se encuentra poco desarrollado y el intestino prácticamente estéril. Sin embargo, cada vez hay más evidencia que
muestra que la transmisión y colonización de microbios en
el intestino ocurre desde la etapa prenatal. Indudablemente, el paso por el canal del parto expone al producto a la
microbiota de la madre, por lo que la colonización inicial
está determinada por el perfil microbiano materno y por el
ambiente circundante en el momento del nacimiento. Por
ejemplo, en el parto transvaginal el recién nacido se coloniza con las bacterias fecales y vaginales de la madre,
mientras que en el nacimiento por cesárea se da por otras
bacterias del ambiente. En las primeras semanas de la vida
esta colonización impacta el desarrollo del cerebro. Posteriormente, la composición microbiana del intestino neonatal estará influenciado por una serie de factores: el uso de
antibióticos, la dieta y otros elementos del ambiente.
El concepto pionero del eje cerebro-intestino se ha extendido al de eje cerebro-microbiota intestinal, que se considera
una compleja red de comunicación entre el intestino, la microbiota y el cerebro que modula funciones inmunológicas,
gastro-intestinales y cerebrales. Se han explorado diversas
rutas de comunicación entre el cerebro y el intestino. El nervio vago corresponde a una ruta bidireccional de información ya que experimentos en animales han demostrado que
la vagotomía hace que los lactobacilos pierdan su capacidad
de comunicarse con el cerebro. Por otra parte, la absorción
intestinal del triptófano hacia la circulación periférica regula
la actividad de los sistemas centrales de la serotonina y del
glutamato. Los ácidos grasos de cadena corta como el butirato y el propionato son producidos por la actividad microbiana intestinal y permean hacia el torrente sanguíneo. Al llegar
al Sistema Nervioso Central actúan en varias regiones cerebrales a través de receptores acoplados a la proteína G y hay
datos que implican su participación en la conducta autista.
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La principal pregunta que ha surgido con el estudio del
eje cerebro-microbiota intestinal es: con la secuenciación
de los más de 5 millones de genes bacterianos del intestino,
¿cuáles de ellos participan en el desarrollo del cerebro? La
realidad es que aún no se sabe, sin embargo es tentador especular que aquellos que producen y secretan compuestos
neuromoduladores deberán tener un papel fundamental en
el neurodesarrollo. Por ejemplo, muchos lactobacilos producen el neurotransmisor GABA y en los infantes nacidos
por vía vaginal estos son los primeros microbios a los que
se exponen. Igualmente, otros neurotransmisores como
la serotonina, la acetilcolina y la dopamina también son
producidos por los lactobacilos. Estos neurotransmisores
participan en los procesos de comunicación entre microbios y regulan ciertas funciones endocrinas del organismo
huésped. A la fecha se desconoce si existen polimorfismos
de estos genes microbianos que sean relevantes para la fisiología del organismo huésped y que actúen de manera
similiar a los polimorfismos del propio organismo. Tampoco se sabe si los microbios puedan inducir alteraciones
epigenéticas importantes en los humanos.
Se han hecho múltiples intentos para estudiar el impacto
de la microbiota intestinal sobre el cerebro. Entre las técnicas utilizadas para este objetivo están las de los estudios en
organismos sin gérmenes, que se llevan a cabo con cepas de
ratones criados en condiciones libres de bacterias. Otras técnicas son las de los estudios con antibióticos y probióticos,
y los estudios de infección y de trasplante fecal. Con estas
técnicas se han encontrado modificaciones metabólicas que
influyen sobre las concentraciones de neurotransmisores y
de sus precursores. Se ha encontrado por ejemplo, que las
concentraciones de GABA en plasma son menores en los
animales criados en condiciones libres de gérmenes. Ya que
la dopamina se mantiene como el principal neurotransmisor involucrado en la esquizofrenia, es relevante considerar
que sus niveles cerebrales están parcialmente regulados por
los microbios del intestino. En uno de los primeros estudios
al respecto se identificó que los ratones libres de microbiota
mostraban elevaciones en el recambio de dopamina en el
estriado y además desarrollaban un fenotipo de conducta
hiperactiva. Este y otros trabajos similares indican por lo
tanto que existe evidencia de que los genes de los microbios intestinales regulan tanto el desarrollo del cerebro
como las actividades de los cerebros maduros por medio de
la participación de numerosos compuestos neuroactivos. Es
posible que éstos tengan impacto en el mantenimiento funcional del órgano y que sus alteraciones favorezcan el desarrollo de condiciones patológicas. Por ejemplo, tanto en
roedores como en humanos la fenciclidina induce cambios
de conducta que se reducen con la aplicación de antipsicó-
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ticos, pero también con la utilización de histona, que es un
compuesto inhibidor de la histona-deacetilasa producido
por los microbios.
El estudio de la participación de la microbiota sobre el
desarrollo de conductas esquizofreniformes ha sido también abordado por diversos modelos experimentales. Entre
éstos, uno de los más importantes ha sido el modelo de la
activación inmune materna en el ratón. Una de estas investigaciones mostró que dicha activación en las crías genera
un perfil metabolómico alterado en el suero. Al administrar
en estas crías un tratamiento oral con la bacteria humana
Bacteroides fragilis se corrige la permeabilidad intestinal,
la composición microbiana alterada y se reducen las manifestaciones de tipo ansioso. Se ha encontrado que los ratones criados en condiciones libres de gérmenes muestran un
patrón de conducta semejante a lo que en el humano es una
actitud esquizoide, y que este patrón se puede revertir si al
animal se le coloniza con microbios en las etapas tempranas de la vida. De manera interesante se encontró que las
alteraciones conductuales de este tipo fueron más marcadas
en los machos que en las hembras, lo cual es consistente
con los datos epidemiológicos que se tienen de la esquizofrenia. Por otra parte, también hay evidencia de que el desarrollo de las capacidades cognitivas se da en paralelo con
la colonización microbiana postnatal del intestino y con la
producción de metabolitos. Varios estudios han demostrado
que los ratones provenientes de cepas de crianza libre de
microbios tienen, en comparación con los criados en condiciones naturales, deficiencias en la memoria espacial y de
trabajo y que además se identifican en ellos cantidades menores de BDNF en el hipocampo. Esto se ha interpretado
como deficiencias cognitivas. Finalmente, está la evidencia
del toxoplasma: se sabe que causa descompensaciones de
la microbiota intestinal y se le reconoce como un factor
de riesgo ambiental para el desarrollo de esquizofrenia. Su
inoculación experimental en roedores causa alteraciones
de conducta e incremento de manifestaciones de ansiedad.
Ciertos trabajos llevados a cabo en sujetos sanos de edad
avanzada indican que la toxoplasmosis latente puede inducir deficiencias en el aprendizaje y causar alteraciones en la
transmisión dopaminérgica central, como se puede observar en la figura 1.
Otro factor de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia, de acuerdo a algunos estudios epidemiológicos, es el
nacimiento prematuro. Se han estudiado la estabilidad y la
función de la colonización microbiana temprana del intestino en los nacidos prematuramente. En términos generales
éstos tienen una diversidad individual microbiana baja y
una interindividual elevada. Esta diferencia es más notoria
en los productos pretérmino de nacimiento por cesárea. Si
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Condición de salud
Esquizofrenia
Alteraciones
neuroquímicas
y del perfil
proinflamatorio
Función sana
del SNC
Microbioma
normal
Microbioma
alterado
Macrófago
Las complicaciones perinatales
pueden dar por resultado
una microbiota aberrante
La diversidad biológica
de la microbiota sana se establece
en la etapa temprana de vida
Patobiontes
Simniontes
SFAs
Neurotransmisor
Citocinas
proinflamatorias
Microglía
activada
Figura 1
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se les compara con los nacidos por vía vaginal, en ellos se
identifica una menor población bacteriana de Bifidobacteria y Bacteroides, y una mayor de C. Difficile. Ahora se
sabe que las Bifidobacter generan efectos positivos sobre el
cerebro en desarrollo mientras que las C. Difficile son patogénicamente aberrantes. Hay casos tanto de esquizofrenia
como de autismo que se han asociado a infecciones por C.
Difficile y en los que se considera que el efecto patogénico
se genera por la presencia de un derivado de la fenilalanina
que produce esta bacteria.
Ante la evidencia generada con esta información, surge
la inquietud de saber si se debe considerar a los genes de
la microbiota como relevantes en la etiología de la esquizofrenia, y si esto es consistente con los datos que se conocen sobre la genética conductual. De hecho se sabe que
dentro de una misma familia de microbios las similitudes
genéticas son mayores que las que se encuentran entre familias diferentes. Esto sería consistente con el incremento
de la presencia de esquizofrenia en ciertas familias. Se ha
demostrado también que los gemelos monocigotos son más
similares que los dicigotos en cuanto a su contenido microbial, lo cual también es igual a lo que sucede en la esquizofrenia. No existen estudios de adopción en humanos
enfocados en la microbiota, sin embargo es evidente que la
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microbiota primaria estará conformada por la de la madre y
que las alteraciones posteriores serán producto de factores
dietéticos y posiblemente del uso de antibióticos.
En conclusión, se puede considerar que el genoma humano, de por sí complejo, incluye también material genético
de la microbiota intestinal. Los humanos vivimos en una relación simbiótica con los microbios y existe evidencia cada
vez más sustentable de que sin la actividad de estos microbios las interacciones sociales y las funciones cognitivas
no hubieran evolucionado a lo que son en la actualidad.
El organismo es dependiente de las sustancias neuroactivas
que producen las bacterias. La diversidad biológica de este
ecosistema se establece en los primeros meses de la vida y
recibe un alto impacto de los factores ambientales. En este
sentido es indudable que interacciona con el organismo a lo
largo del ciclo vital. Es posible por consiguiente que en el
futuro el análisis de la microbiota intestinal pueda aportar
valiosa información para comprender mejor las causas de
la esquizofrenia.
Bibliografía
DINAN TG, BORRE YE, CRYAN JF: Genomics of schizophrenia: time
to consider the gut microbiome? Mol Psychiatry, 19:1252-1257, 2014.
Vol. 25, Número 12, Diciembre 2014