Diapositiva 1 - Bases Biológicas del Cáncer y Terapias

Diapositiva 1 - Bases Biológicas del Cáncer y Terapias

Cáncer de Ovario: Optimizando los resultados
del tratamiento sistémico
Dr. Josep Mª del Campo
Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello
Departamento de Oncología Médica
Hospital Universitario Vall d´Hebrón. Barcelona
El Cáncer de Ovario en cifras
Disminución mínima de la mortalidad en los últimos 15 años
Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009
Cáncer de Ovario: Que sabíamos hasta ahora
• Diferentes tipos Histológicos
Pronóstico
Respuesta ttm
Serosos/Endometroides alto grado
Malo
Buena
Seroso/Endometroides bajo grado
Bueno
Mala
Cel. Claras
Malo
Mala
Mucinosos
Intermedio
Mala
• Todos el mismo tratamiento
 Cirugía: Citorreducción (óptima)
 Quimioterapia: Carboplatino-Paclitaxel
SUERTE
Supervivencia: 30%
Cáncer de Ovario: Que sabemos ahora
TYPE I
TYPE II
Histologic
Subtypes
LG serous
LG endometrioid
Mucinous carcinoma
Clear Cell Carcinoma
HG serous
HG endometrioid
Molecular
Changes
KRAS mut
BRAF mut
PI3KCA mut
PTEN mut
LOH Xq
Microsatellite inestability
TP 53 mut
BRCA1 dysfunction
LOH 7q and 9p
Alteraciones moleculares en Cáncer de Ovario
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
B-2 What are the promising targets for future
therapeutic approaches?
• The most promising targets in clinical trials are
angiogenesis and homologous recombination deficiency.
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
Cáncer de Ovario: Situación en 2013
Proposed model of ovarian carcinogenesis
Neoangiogenesis a major & early step
LMP = low malignant potential; VEGF = vascular endothelial growth factor
Landen CN, et al. J Clin Oncol 2008;26:995–1005
Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario
EMA: Aprobación de Bevacizumab en 1ª línea (2011) y en 2ª línea (ILP > 6 meses)
Primera Línea
Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados
PFS: 14.1 vs 10.3 m
HR: 0.717; p<0.001
GOG-218
OS: 43.4 vs 39.4 m
HR: 0.88
PFS: 16 vs 10.5 m
HR: 0.73; p<0.002
ICON-7
OS: NR
HR: 0.85
CEO: Situación real de tratamiento
Dependiendo de las aprobaciones
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70%
• Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Resistentes
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months
Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Sensibles
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
Cáncer de Ovario: Recidiva
GOG 218 ICON 7
RESISTANT
PFI 6-12
PFI >12
15%
33%
40%
5%
13%
48%
Recidiva en Cáncer de Ovario: Tratamiento
Decisión de tratamiento: Objetivos
Opciones de tratamiento
• Cirugía
• Quimioterapia
• Nuevos fármacos/Nuevas asociaciones
Bevacizumab en 2ª línea: ROC, ILP > 6 meses
Segunda línea en CEO: Estudio Oceans (ILP > 6)
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia global
12.4
8.4
33.4
33.7
HR: 0.484
CEO Recurrente, ILP > 12 meses:
Hay un tratamiento actual de elección?
DRUG
Carboplatin vs
Cbp + paclitaxel
n
PFS (m)
OS (m)
802
12 vs 9 (HR:
29 vs 24 (HR: 0.82)
0.76)(0.0004)
(0.023)
11.4 vs 7.8 (HR: 0.54)
NA vs 17 (HR:0.31)
(0.002)
(0.0002)
8.6 vs 5.8 (HR: 0.72)
18 vs 17.3
(0.0031)
(0.96)
11.3 vs 9.4 (HR: 0.82)
30.7 vs 33 (HR: 0.99)
(0.0005)
(0.94)
ICON-4 2003
Cbp + paclitaxel
81
A. Gonzalez 2005
Cbp + Gemcitabina
356
Pfisterer 2006
Cbp + PLD
+ Paclitaxel
976
NO
CBP+GEM+BEVA aun no aprobado
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70%
• Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months
Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
ROC Resistente (ILP < 6 m): Nuevas opciones?
AURELIA trial design: Bevacizumab in platinum resistant relapse
Platinum-resistant OCa
•≤2 prior anticancer
regimens
•No history of bowel
obstruction/abdominal
fistula, or clinical/
radiological evidence of
rectosigmoid involvement
Chemotherapy
Treat to
PD/toxicity
Optional BEV
monotherapyc
BEV 15 mg/kg q3wb
+ chemotherapy
Treat to
PD/toxicity
Investigator’s
choice
(without BEV)
R
1:1
Stratification factors:
Chemotherapy options (investigator’s choice):
•Chemotherapy selected
•Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w
•Prior anti-angiogenic therapy
•Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w
(or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)
•Treatment-free interval
(<3 vs 3‒6 months from previous platinum •PLD 40 mg/m2 day 1 q4w
to subsequent PD)
Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl.):Abstract LBA5002 and oral presentation
AURELIA: PFS results
Cáncer de Ovario ILP< 6 (resistente): Situación actual
Beneficio
Fármacos
Autor
PFS
OS
Paclitaxel vs Oxaliplatino
Piccart et al., 2000
No
No
Paclitaxel vs Topotecan
Ten Bokkel et al, 2004
No
No
RR: 6-17%
Gordon et al., 2001
No
mPFS: 3-6
meses
PLD vs Paclitaxel
No
O’Byrne
et al., 2002
PLD vs Gemcitabina
Mutchmeses
et al., 2007
No
mOS: 8-13
PLD vs Gemcitabina
Ferrandina
2008 opción
No
El tratamiento secuencial
esetlaal.,mejor
PLD vs Topotecan
Topotecan vs Treosulfan
Meier et al., 2005
PLD o Topotecan vs Canfosfamida* Vergote et al., 2009
Si
No
No
Si
Si
Si
Si
Si
Angiogénesis: Una vía compleja
Ovarian cancer
VEGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
PDGF
VEGF
bFGF
TGFβ-1
PlGF
PDGF
Pleiotrophin
Tumour
growth
Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005.
Cáncer de Ovario:
Otros antiangiogénicos en desarrollo
Drug
VEGFR
PDGFR
FGR
C-kit
Pazopanib
1,2,3
α, β
1,3
✔
Cediranib
1,2,3
α, β
1
✔
Nintedanib
1,2,3
α, β
1,2,3
Sorafenib
2,3
β
✔
Ras/Raf
Flt-3
Sunitinib
2
β
✔
RET
Flt-3
Cabozantinib
(XL-184)
2
✔
RET
MET
AMG386
Other
ASCO 2013
Src, Flt-3
Neutralizing Angiopoietins-Tie2 signalling pathway
ESMO 2013
2014 ?
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
B-2 What are the promising targets for future
therapeutic approaches?
• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis
and homologous recombination deficiency.
Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5
PARPi: Especial interés en BRCA1 and BRCA2 -/-
CEO: Hay otras opciones sin biológicos?
• Distintas alternativas de tratamiento en 1ª Línea
• Cambio en la ruta de administración: Intraperitoneal (GOG-172)
PFS: 18 vs 24 m
OS: 50 vs 65 m
• Dose-dense: JGOG-NOVEL
PFS: 17 vs 28 m
OS: 62 vs NR (80m?)
Cáncer de Ovario: Intentando mejorar los resultados
• Recidivas: 70%
• Supervivencia en recidivas: 0
• mPFS: 9-12 meses; mOS: 30 meses
• Factor pronóstico y predictivo: ILP
4th Ovarian Cancer Consensus Conference
June 25 – 27, 2010
UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC
C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?
PFI is defined from the last day of platinum until PD
The following subgroups should be considered:
Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose
Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months
Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months
Progression-free interval since last line of platinum of > 12months
CEO Recurrente, ILP 6-12 meses:
Hay un tratamiento actual de elección?
Trabectedina + Doxorubicina Liposomal Pegilada (PLD)
OVA 301 Trial
Resultados del estudio OVA-301
Máximo beneficio en pacientes que vuelven a recibir platino
CEO: Modificando el paradigma de tratamiento?**
CIRUGIA
Carboplatino + Paclitaxel + Bevacizumab
ROC: PFI <6 m.
Ensayo Clínico
Agente Unico
No-Platino
+ Bevacizumab?
ROC: PFI 6-12 m.
Trabectedina + PLD
Carboplatino
Combinación
+Bevacizumab?
**Criterios de Aprobación EMA+AEMPS
ROC: PFI >12 m.
TRABCT
+ PLD
En caso de
hipersensibilidad a
Pt o pacientes no
apropiados
Carboplatino
Combinación
+ Bevacizumab?
Perspectivas de Futuro y Cuestiones pendientes
• Dianas con mayores posibilidades




RAS/BRAF/MEK: Tumores de bajo potencial maligno
Receptor Folato: Sobreexpresado solo en cel. tumorales
ErbB3: Mejor pronóstico con niveles bajos
PI3K/AKT: Frecuente en T cel. Claras. En relación a resistencias
• Antiangiogénicos
 Resistencias, Selección de pacientes, Efectos secundarios, Coste
 Actividad tras Bevacizumab en primera línea
 Asociación con otros agentes: PARPi, Inmunoterapia
 En relación a PARP
 BRCA1mut
 Posible menor eficacia en C. Seroso de alto grado (BRCAness)
Conclusiones
• El cáncer de ovario es una enfermedad heterogénea.
• Presencia de múltiples mutaciones potencialmente utilizables como
dianas terapéuticas.
• Bevacizumab único fármaco aprobado tanto en primera como en
segunda línea.
• El beneficio no se traduce en una mayor supervivencia global.
• Datos inminentes de otras estrategias con otros agentes multidiana
que inhiben angiogénesis.
• Se desconoce aun la mejor estrategia de combinación.
• Hay otras opciones de tratamiento en subgrupos de población
específicos: ILP 6-12 meses.
• Es imprescindible encontrar biomarcadores predictivos para una
mejor selección de pacientes.
Seguimos teniendo una opción superior?