Ensayo clínico fase II, multicéntrico y aleatorizado para comparar

Ensayo clínico fase II, multicéntrico y aleatorizado para comparar

VOLUMEN 14 • NÚMERO 3 • JULIO 2012
J ournal of C linical O ncology
O R I G I N A L
R E P O R T
Ensayo clínico fase II, multicéntrico y aleatorizado
para comparar oxaliplatino y capecitabina neoadyuvantes
y radioterapia preoperatoria, con o sin cetuximab, seguido
de escisión mesorrectal total, en pacientes con cáncer rectal
de alto riesgo (EXPERT-C)
Alice Dewdney, David Cunningham,
Diana Tait, Gina Brown, Andrew
Wotherspoon, David González de Castro,
Yu Jo Chua, Rachel Wong, Yolanda
Barbachano, Jacqueline Oates e Ian
Chau, Royal Marsden Hospital, London
and Surrey, Reino Unido; Josep
Tabernero y Jaume Capdevila, Hospital
Universitario Vall d’Hebrón, Universitat
Autònoma de Barcelona, Barcelona;
Andrés Cervantes, Instituto del Hospital
Clínico de Investigación Sanitaria
de Valencia, Universidad de Valencia,
Valencia, España; y Bengt Glimelius,
Akademiska Sjukhuset Uppsala, Uppsala,
Suecia.
Enviado el 28 de septiembre de 2011;
aceptado el 18 de enero de 2012;
publicado en formato electrónico antes
que impreso en www.jco.org el 2 de abril
de 2012.
Financiado por fondos del National
Health Service a través del National
Institute for Health Research Biomedical
Research Centre, la Pelican Cancer
Foundation y la Peter Stebbings
Memorial Charity y avalado por Cancer
Research UK. Merck concedió una beca
de investigación y suministró
el cetuximab, mientras que Roche
suministró la capecitabina; ninguna de
estas empresas participó en el diseño
del estudio, el análisis de los datos
ni la preparación del artículo, así como
tampoco tuvo acceso a los datos
del estudio.
Presentado en el 8º simposio anual sobre
cáncer digestivo de la American Society
of Clinical Oncology, 20-22 de enero de
2011, San Francisco, CA.
Al final de este artículo se incluyen
las declaraciones de posibles conflictos
de intereses y la colaboración
de los autores.
Enlace con el fondo de ensayos clínicos
disponible en JCO.org.
Autor para el envío de correspondencia:
David Cunningham, MD, Department of
Medicine, Royal Mars-den Hospital,
Downs Rd, Sutton, Surrey, Reino Unido
SM2 5PT; dirección electrónica david.
[email protected].
© 2012 por la American Society of
Clinical Oncology
0732-183X/12/3014-1620/S20.00
DOI: 10.1200/JCO.2011.39.6036
126 Alice Dewdney, David Cunningham, Josep Tabernero, Jaume Capdevila, Bengt Glimelius, Andrés Cervantes,
Diana Tait, Gina Brown, Andrew Wotherspoon, David González de Castro, Yu Jo Chua, Rachel Wong,
Yolanda Barbachano, Jacqueline Oates e Ian Chau
r
e
s
u
m
e
n
Objetivo
Evaluar la adición de cetuximab a quimioterapia neoadyuvante antes de administrar quimiorradioterapia en el cáncer rectal de alto riesgo.
Pacientes y métodos
Pacientes con cáncer rectal de alto riesgo, definido mediante resonancia magnética, operable recibieron cuatro ciclos de capecitabina/oxaliplatino (CAPOX), seguido de quimiorradioterapia con capecitabina, cirugía y CAPOX adyuvante (cuatro ciclos) o el mismo régimen más cetuximab una vez a la semana (CAPOX+C). El objetivo principal fue la respuesta
completa (RC; RC patológica o, en pacientes no sometidos a cirugía, RC radiológica) en los
pacientes con tumores con KRAS/BRAF nativos. Se usaron como objetivos secundarios la
respuesta radiológica (RR), la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia
global (SG) y la seguridad en la población con KRAS/BRAF nativo y la población global, así
como un análisis de biomarcadores moleculares.
Resultados
Se aleatorizaron 165 pacientes elegibles. Noventa (60%) de los 149 tumores evaluables
tenían KRAS o BRAF nativo (CAPOX, n = 44; CAPOX+C, n = 46) y, en estos pacientes, la
adición de cetuximab no mejoró el objetivo principal de RC (9% frente al 11%, respectivamente; P = 1,0; odds ratio, 1,22) o SLP (hazard ratio [HR], 0,65; P = 0,363). Cetuximab mejoró significativamente la RR (CAPOX frente a CAPOX+C: después de la quimioterapia, 51%
frente al 71%, respectivamente; P = 0,038; después de la quimiorradioterapia, 75% frente al
93%, respectivamente; P = 0,028) y la SG (HR, 0,27; P = 0,034). Fueron más frecuentes la
toxicidad cutánea y la diarrea en el brazo de CAPOX+C.
Conclusiones
Cetuximab produjo un aumento significativo de la RR y SG en pacientes con cáncer rectal
con KRAS/BRAF nativo, pero no se cumplió el objetivo principal de mejoría en RC.
J Clin Oncol 30:1620-1627. © 2012 por la American Society of Clinical Oncology
INTRODUCCIÓN
La cirugía sigue siendo el principal determinante de la curación en los pacientes con cáncer
rectal localizado y, hoy en día, la escisión mesorrectal total (EMT) se acepta ampliamente
como parte de la asistencia habitual1,2. El cáncer
rectal incipiente (TNM T1-T2N0M0) se asocia
a una supervivencia a los 5 años superior al 90%
tras cirugía sola; así pues, el tratamiento
neoadyuvante se reserva para la enfermedad
localmente avanzada. Se emplea sistemáticamente la resonancia magnética (RM) de alta
resolución para estadificar e identificar caracteJournal of Clinical Oncology, Vol 30, N.º 14 (Mayo 10), 2012: 1620-1627
Quimioterapia neoadyuvante con cetuximab en el cáncer rectal de alto riesgo
rísticas de alto riesgo en los cánceres rectales, como el borde circunferencial de resección potencialmente positivo, la invasión
venosa extramural y la diseminación extramural a partir de
5 mm. La identificación de estas características, que predicen un
riesgo elevado de recidiva local o sistémica, permite una selección apropiada de los pacientes para la administración de tratamiento neoadyuvante3-6.
La aplicación generalizada de radioterapia de corta duración o de quimiorradioterapia (QRT) de larga duración
neoadyuvante ha reducido las tasas de recidiva local del 25%40% a menos del 10%; sin embargo, tan solo en el Swedish Rectal
Cancer Trial se demostró un beneficio en supervivencia global
(SG). A pesar de las tasas bajas de recidiva local, la recidiva sistémica sigue siendo un problema importante, ya que aparece en el
30% a 40% de los pacientes7,8.
En ensayos fase II se ha demostrado que la intensificación
de la QRT mediante la adición de oxaliplatino a QRT basada en
fluoropirimidinas mejora las tasas de respuesta completa patológica (RCp)9-12; sin embargo, estos resultados no se han reproducido en ensayos fase III. Hasta la fecha, los estudios ACCORD
12/0405/Prodige 2 (Partenariat de Recherche en Oncologie
Digestive 2)13, STAR (Studio Terapia Adiuvante Retto)14 y
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project R-0415 no
han logrado demostrar beneficios de la adición de oxaliplatino a
la QRT y en todos ellos se comunicaron mayores tasas de toxicidad grado 3 y 4. Tan solo en el estudio CAOI/ARO/AIO-04 se
observaron mejorías en RCp (12,8% con QRT frente al 16,5%
con QRT y oxaliplatino; P = 0,045) con la adición de oxaliplatino en un análisis exploratorio no planificado16.
La evidencia preclínica sugiere que cetuximab es un radiosensibilizador potente, de modo que, en pacientes con cáncer de
cabeza y cuello localmente avanzado, la radioterapia basada en
cetuximab mejoró el control locorregional y la SG comparada
con la radioterapia sola17. La adición de cetuximab a la QRT en
el cáncer rectal se ha evaluado posteriormente en varios estudios fase II18-25, con tasas aceptables de RCp y toxicidad controlable26.
Aunque la quimioterapia neoadyuvante está justificada por
el descenso del estadio del tumor primario y por las mejores
tasas de resección curativa, existe la posibilidad de reducir las
recidivas a distancia mediante el inicio precoz del tratamiento
sistémico. Oxaliplatino en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas ha dado lugar a mejoras en la tasa de
respuesta, en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la
SG en el cáncer colorrectal metastásico27,28 y a beneficios en
supervivencia en el contexto adyuvante29. Previamente demostramos la viabilidad de administrar oxaliplatino y capecitabina
(CAPOX) neoadyuvantes antes de la QRT y EMT en pacientes
con cáncer rectal de mal pronóstico en un ensayo fase II con un
solo brazo (EXPERT)30. Se administraron a los pacientes cuatro
ciclos de CAPOX, seguido de QRT con capecitabina, EMT y 12
semanas de capecitabina adyuvante. Las tasas de respuesta radiológica (RR) fueron del 74% y 89% después de la quimioterapia
neoadyuvante y la QRT, respectivamente, con una tasa de RCp
del 20%. Las tasas de SLP y SG a los cinco años fueron del 64% y
www.jco.org
75%, respectivamente, a pesar de tratarse de una población de
alto riesgo. La adición de cetuximab a la quimioterapia basada
en oxaliplatino mejora la tasa de respuesta en el contexto metastásico, lo que podría traducirse en mayores tasas de resección
completa y RCp en caso de añadir cetuximab al tratamiento
neoadyuvante (EXPERT-C). A la luz de datos recientes que
demuestran que las mutaciones en KRAS/BRAF son predictivas
de falta de respuesta al tratamiento contra el receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer colorrectal
metastásico31,32, el objetivo principal se analizó en tumores con
KRAS/BRAF nativo.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes
Los pacientes elegibles tenían un adenocarcinoma rectal de alto
riesgo operable, confirmado histológicamente. La presencia de enfermedad de alto riesgo se definió por al menos una de las siguientes características en la RM de alta resolución de corte fino (3 mm): tumor a menos
de 1 mm de la fascia mesorrectal, tumor T3 ubicado en o por debajo del
elevador, extensión extramural ≥ 5 mm, tumor T4 o presencia de invasión venosa extramural.
Todos los pacientes presentaban un estado funcional de la OMS de
0 a 2 sin enfermedad metastásica. Otros criterios de inclusión fueron los
siguientes: edad mínima de 18 años, función medular, renal y hepática
adecuada, esperanza de vida mayor de 3 meses, ausencia de enfermedades no controladas concomitantes y ausencia de un tumor maligno activo distinto de un cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ de
cuello uterino en los 10 años precedentes. Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de todos los pacientes antes de incorporarse al
estudio.
Intervenciones
En los dos brazos se administró quimioterapia neoadyuvante con
CAPOX seguida de QRT con capecitabina, EMT y CAPOX adyuvante.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir
cetuximab una vez a la semana con quimioterapia (CAPOX+C) y QRT
o el tratamiento control (CAPOX). La estratificación se hizo con arreglo
al centro de tratamiento y la presencia o ausencia de enfermedad T4.
Quimioterapia neoadyuvante. Se administraron cuatro ciclos de
quimioterapia; se administró oxaliplatino (130 mg/m2) por vía intravenosa el día 1 y capecitabina en dos dosis orales fraccionadas los días 1 a 14,
cada 21 días. La dosis de capecitabina se redujo de 2.000 a 1.700 mg/m2
de acuerdo con los datos del estudio TREE-2 (Three Regimens of Eloxatin
Evaluation)33 después de que cuatro de los 14 primeros pacientes presentaran diarrea grado 3 con necesidad de hospitalización. Los pacientes aleatorizados a CAPOX+C recibieron una dosis de carga de cetuximab de 400 mg/m2 el día 1, seguida de 250 mg/m2 por semana. Se
definió un tope de dosis con una superficie corporal de 2 m2 y los
pacientes con una edad ≥ 75 años recibieron capecitabina (1300 mg/m2
al día) y oxaliplatino (100 mg/m2). Se realizaron ajustes de la dosis
según la toxicidad observada, que se evaluó con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer
Institute (versión 3.0). Debido a las mayores tasas de eventos tromboembólicos en las fases iniciales del estudio EXPERT (8%)30, todos los
pacientes recibieron una heparina de bajo peso molecular profiláctica
durante la quimioterapia neoadyuvante.
QRT sincrónica. La radioterapia conformal se planificó mediante
tomografía computerizada (TC) y se aplicó en una técnica de dos fases
(fase 1, 45 Gy en 25 fracciones que abarcaban el tumor primario y los
ganglios linfáticos pélvicos; fase 2, 5,4 Gy en 3 fracciones sobre el tumor
evaluable con un margen de 2 cm en todas direcciones). Se administró
127
Dewdney y cols.
capecitabina concomitante, 1650 mg/m2 al día, con o sin cetuximab,
250 mg/m2 una vez a la semana, durante la radioterapia. Se realizaron
ajustes de dosis según la toxicidad observada, que se evaluó con los
Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del
National Cancer Institute y la puntuación del Radiation Therapy
Oncology Group de 1 a 4.
Cirugía. Se practicó una EMT, según lo descrito por Heald y Ryall1,
entre 4 y 6 semanas después de finalizar la QRT, a menos que las pruebas de imagen posteriores a la QRT pusieran de manifiesto un tumor
irresecable o enfermedad metastásica.
Tratamiento adyuvante. El tratamiento adyuvante se inició entre 6 y
8 semanas después de la intervención quirúrgica. Los pacientes recibieron
cuatro ciclos de quimioterapia idéntica a la de la fase neoadyuvante.
Después de cada fase de tratamiento se repitió una TC de tórax y
abdomen y una RM de pelvis. Las RM fueron examinadas de forma centralizada por un radiólogo desconocedor del brazo de tratamiento y se
comunicaron de acuerdo con los criterios RECIST
Se realizaron evaluaciones de toxicidad y acontecimientos adversos
antes de cada ciclo de tratamiento y se repitieron al final de cada fase de
tratamiento. Se cumplimentó el cuestionario de calidad de vida C30
de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del
Cáncer (EORTC), versión 3.0, durante las semanas 6 y 12 de quimioterapia neoadyuvante y después de la QRT. El examen histopatológico se
efectuó según lo descrito por Quirke y cols.34 y se definió RCp como la
ausencia de detección de células tumorales residuales en la pieza resecada. Las piezas de resección se examinaron para identificar afectación de
los bordes, que se definió como la observación de tumor a ≤ 1 mm de los
bordes de la pieza quirúrgica. Se realizaron determinaciones de antígeno
carcinoembrionario de seguimiento cada 3 meses durante el año 1, cada
6 meses durante los años 2 y 3 y anualmente durante los años 4 y 5. Se
practicó una TC de tórax, abdomen y pelvis a los 12, 24 y 36 meses y una
RM de pelvis a los 24 meses.
Se usaron como objetivos secundarios la RC en todos los pacientes
tratados, la RR, la SLP, la SG, la seguridad y la calidad de vida. La SLP se
midió entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión de la
enfermedad, recidiva o muerte por cualquier causa y la SG se calculó
entre el momento de aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier
causa o la última visita. Los pacientes que no presentaron ningún episodio fueron censurados en el último seguimiento. Se hizo una comparación de los brazos de tratamiento con un análisis log-rank. Se utilizó el
método de Kaplan-Meier para calcular la SG y SLP y estos análisis se
repitieron en las poblaciones de todos los pacientes tratados no seleccionados y con KRAS/BRAF nativo. También se determinaron la frecuencia
de mutaciones en PIK3CA y NRAS, el número de copias del gen EGFR y
la expresión de PTEN.
RESULTADOS
Entre octubre de 2005 y julio de 2008 se aleatorizaron 165
pacientes de 15 centros europeos a recibir CAPOX+C (n = 84) o
CAPOX (n = 81). Un paciente no fue elegible (Fig. 1). Las características basales se encontraban equilibradas entre los brazos de
tratamiento (Tablas 1 y 2) y la mayoría de los pacientes tenían
más de un factor de alto riesgo. El análisis se realizó tras una
mediana de seguimiento de 37 (CAPOX+C) y 32 (CAPOX)
meses, una vez completado el análisis molecular.
En 149 de los 164 pacientes elegibles se realizó el análisis
molecular de KRAS/BRAF con éxito. No se dispuso de tejido
suficiente para efectuar el análisis molecular en 15 pacientes
(como consecuencia de RCp en ocho). El 60% de los pacientes
(90 de 149) tenía tumores con KRAS/BRAF nativo (CAPOX+C,
n = 46; CAPOX, n = 44).
Análisis molecular
Se realizó un análisis centralizado de mutaciones en KRAS y BRAF
en ADN genómico extraído a partir de extensiones o cortes de tejido
fijados en formol e incluidos en parafina mediante el uso del QIAamp
DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Hilden, Alemania). La presencia de
mutaciones en KRAS y BRAF se analizó en las piezas de biopsia y resección primaria con la plataforma INFINITI (AutoGenomics, Mountain,
CA), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El análisis de mutaciones en PIK3CA se llevó a cabo con secuenciación génica directa y el
estado de PTEN se determinó mediante inmunohistoquímica con el
anticuerpo anti-PTEN 6H2.1 (Cascade Biosciences, Winchester, MA).
La expresión de PTEN fue puntuada de forma semicuantitativa por un
único patólogo que empleó microscopia óptica y células endoteliales
normales como control positivo interno. Se documentó la intensidad de
la tinción citoplásmica (0, 1, 2 o 3) y se clasificaron los tumores como
con PTEN negativo (0) o positivo (1 a 3). Se realizó un análisis de
hibridación in situ dual en campo brillante de EGFR y el aumento del
número de copias del gen EGFR se definió con el sistema de puntuación
de Colorado35. Las mutaciones en NRAS en los codones 12, 13 y 61 se
analizaron mediante reacción en cadena de la polimerasa múltiple.
Aspectos estadísticos
El ensayo se diseñó originalmente para detectar una mejoría en
RCp del 20%; sin embargo, tras disponer de los datos relativos a KRAS y
BRAF31,32, se modificó el protocolo para analizar el objetivo principal de
respuesta completa (RC; RCp o, en los pacientes que no se sometieron a
cirugía, RC radiológica) en los pacientes con tumores con KRAS/BRAF
nativo. Con 165 pacientes, cabía esperar la existencia de unos 50 pacientes con tumores con KRAS/BRAF nativo en cada brazo, lo que permitía
la detección de una odds ratio (OR) de 3,4 con un α bilateral del 5% y
una potencia estadística del 80%
128
Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales de los pacientes
CAPOX
CAPOX+C
Todos los Pacientes Todos los Pacientes
pacientes con KRAS/ pacientes con KRAS/
tratados BRAF nativo tratados BRAF nativo
(n = 81)
(n = 44)
(n = 83) (n = 46)
Característica demográfica
o clínica
No.
%
No.
%
No.
%
No.
%
47
34
58
42
23
21
52
48
54
29
65
35
31
15
67
33
Sexo
Varones
Mujeres
Edad, años
Mediana
Rango
65
28-79
63
28-79
61
31-75
59
31-75
Estado funcional
0
39 48 22 50 39 47 23
1
41 51 22 50 42 51 21
2
1
1
0
2
2
2
Características de alto
riesgo definidas por RM
T3c-T3d
56
T4
19
BRC afectado/en riesgo 45
IVEM positiva
60
Tumor de ubicación baja 38
(en o por debajo
del elevador)
69
23
56
74
47
33
11
25
33
20
75
25
57
75
45
47
21
48
58
39
57
25
58
70
47
23
12
26
32
32
50
46
4
50
26
57
72
48
Abreviaturas: BRC, borde de resección circunferencial; CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab;
IVEM, invasión venosa extramural; RM, resonancia magnética.
Journal of Clinical Oncology
Quimioterapia neoadyuvante con cetuximab en el cáncer rectal de alto riesgo
No elegibles
Incapacidad de tragar
Pacientes incluidos
(N = 165)
No finalizaron CAPOX
neoadyuvante
Muerte
PE
Toxicidad
(n = 7)
(n = 1)
(n = 1)
(n = 5)*
No iniciaron la quimiorradioterapia
PE
Iniciaron CAPOX
neoadyuvante
(n = 81)
Iniciaron CAPOX+C
neoadyuvante
(n = 83)
Finalizaron la quimioterapia
neoadyuvante
(n = 74)
Finalizaron la quimioterapia
neoadyuvante
(n = 78)
Finalizaron la
quimiorradioterapia
(n = 73)
Finalizaron la
quimiorradioterapia
(n = 78)
No finalizaron CAPOX+C
neoadyuvante
Muerte
Toxicidad
(n = 5)
(n = 1)
(n = 4)
(n = 1)
(n = 1)
No finalizaron la
quimiorradioterapia
PE
Rechazo
No finalizaron la quimiorradioterapia
PE
Rechazo
(n = 4)
(n = 3)
(n = 1)
(n = 1)*
Se sometieron
a cirugía
(n = 74)
(n = 3)*
(n = 1)*
Resección
Cirugía paliativa
(n = 72)
(n = 2)
Se sometieron
a cirugía
(n = 77)
(n = 5)
(n = 4)
(n = 1)
(n = 3)*
(n = 2)*
Resección
Cirugía paliativa
(n = 76)
(n = 1)
No pasaron a recibir
quimioterapia adyuvante
(n = 17)†
No pasaron a recibir
quimioterapia adyuvante
(n = 5)‡
Iniciaron la quimioterapia
adyuvante
(n = 54)
No finalizaron la quimioterapia adyuvante
PE
Toxicidad
(n = 1)
(n = 1)
(n = 3)
Iniciaron la quimioterapia
adyuvante
(n = 71)
No finalizaron la quimioterapia adyuvante
PE
Toxicidad
Rechazo (n = 2)
(n = 1)
Finalizaron la quimioterapia
adyuvante
(n = 51)
(n = 11)
(n = 2)
(n = 7)
(n = 2)
Finalizaron la quimioterapia
adyuvante
(n = 60)
Fig. 1. Diagrama Consort. (*) Pacientes que presentaron progresión de la enfermedad (PE) o toxicidad, pero avanzaron al paso siguiente. (†) Los motivos para no
avanzar fueron los siguientes: metástasis hepáticas en el momento de la intervención (n = 1), segundo tumor primario en el momento de la intervención (n = 1),
muerte perioperatoria (n = 2), PE/muerte (n = 1), cicatrización deficiente (n = 1), complicación postoperatoria (n = 5), rechazo (n = 4), PE después del tratamiento
neoadyuvante (n = 2) y toxicidad de la quimioterapia neoadyuvante (n = 1). (‡) Los motivos para no avanzar fueron los siguientes: PE/muerte (n = 1), rechazo (n = 2),
accidente cerebrovascular (n = 1) e insuficiencia renal (n = 1). CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab.
El 95% y 93% de los pacientes aleatorizados a CAPOX+C y
CAPOX, respectivamente, finalizaron la quimioterapia neoadyuvante y el 91% y 90%, respectivamente, la QRT. La mediana del
retraso del tratamiento durante la QRT fue de 4 días (rango, 1 a
15 días) en el brazo de CAPOX+C y de 3 días (rango, 1 a 12 días)
en el de CAPOX.
En los pacientes con KRAS/BRAF nativo, la adición de
cetuximab dio lugar a una mejoría significativa en RR después
de la quimioterapia neoadyuvante (CAPOX+C, 32 [71%] de 46
pacientes frente a CAPOX, 22 [51%] de 44 pacientes; P = 0,038;
OR, 0,39; IC del 95%, 0,16 a 0,96). Esta mejoría significativa se
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mantuvo después de la QRT (CAPOX+C, 41 [93%] de 46
pacientes frente a CAPOX, 32 [75%] de 44 pacientes; P = 0,028;
OR, 0,27; IC del 95%, 0,07 a 1,07; Tabla 3).
Después de la QRT, 45 (98%) de los 46 pacientes tratados
con CAPOX+C y 41 (93%) de los 44 tratados con CAPOX se
sometieron a cirugía. Las tasas de resección R0 fueron del 96%
con CAPOX+C (43 de 45 pacientes) y 90% con CAPOX (37 de
41 pacientes) y no hubo diferencias estadísticas entre los dos
brazos en cuanto a tasa de resección R0, tasa de cirugía con conservación del esfínter y tasa de complicaciones quirúrgicas
(Tabla 4). En el brazo de CAPOX se produjeron dos muertes
129
Dewdney y cols.
Tabla 2. Características moleculares
CAPOX
CAPOX+C
Característica
molecular
N.º/
N.º total
%
Mutación en KRAS
Codón 12
Codón 13
Codón 61
30/76
22/30
7/30
1/30
Mutación en BRAF Mutación en PIK3CA
Exón 9
Exón 20
N.º/
N.º total
%
Tabla 3. Respuesta radiológica
Todos los
pacientes
N.º/
N.º total
%
56/149
43/56
10/56
2/56
38
78
18
4
37
73
23
3
26/73
22/26
3/26
1/26
31
85
11
4
0/78
0
3/77
4
3/157
2
7/60
3/7
4/7
12
43
57
3/53
2/3
1/3
6
67
33
10/113
5/10
5/10
9
50
50
Mutación en NRAS
3/76
4
1/73
1
4/140
3
Pérdida de PTEN
14/72
19
5/68
7
19/130
15
Aumento del número 9/65
de copias del
gen EGFR
Amplificación
1/9
Polisomía
8/9
14
4/54
7
14/119
12
11
89
1/4
3/4
25
75
2/13
12/14
14
86
Abreviaturas: CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab.
perioperatorias. Las tasas de RC y RCp fueron similares en
ambos brazos (RC: CAPOX+C, cinco [11%] de 46 pacientes
frente a CAPOX, cuatro [9%] de 44 pacientes; P = 1,0; RCp:
CAPOX+C, cinco [11%] de 46 pacientes frente a CAPOX, tres
[7%] de 44 pacientes; P = 0,714).
En la población con KRAS/BRAF nativo no se apreciaron
diferencias significativas en cuanto a SLP entre los dos tratamientos (hazard ratio [HR], 0,65; IC del 95%, 0,3 a 2,16; P = 0,363)
(Fig. 2). Sin embargo, la adición de cetuximab produjo un beneficio significativo en SG (HR, 0,27; IC del 95%, 0,07 a 0,99;
P = 0,034; Fig. 3). Las tasas de recidivas fueron semejantes en
ambos brazos y, hasta la fecha, un paciente del brazo de CAPOX+C
y dos del brazo de CAPOX han presentado progresión local o recidiva local. En la población con KRAS/BRAF nativo se han producido tres muertes en el brazo de CAPOX+C por enfermedad
metastásica y nueve en el de CAPOX (seis por enfermedad metastásica y tres muertes no debidas al cáncer). En toda la población
tratada se produjeron 19 muertes en el brazo de CAPOX y 12 en el
de CAPOX+C; no se apreciaron diferencias en cuanto a tasa de
muertes por enfermedad metastásica en cada brazo (n = 10).
El análisis de toda la población tratada no reveló mejorías
significativas en ninguno de los objetivos. La HR de SG fue de
0,53 (IC del 95%, 0,26 a 1,10; P = 0,083; Fig. 3). La HR de SLP
fue de 0,81 (IC del 95%, 0,45 a 1,44; Fig. 2). Las tasas de RC
y RCp en los brazos de CAPOX+C y CAPOX fueron del 18% y
14% (P = 0,574), respectivamente, y del 18% y 15% (P = 0,453),
respectivamente.
En la Tabla 5 se recoge la toxicidad grado 3 a 5 relacionada
con el tratamiento. La toxicidad cutánea aumentó durante la
quimioterapia neoadyuvante y la QRT con cetuximab, mientras
que la diarrea solo aumentó durante la QRT.
En el análisis unifactorial de toda la población tratada, el
grado de Dworak, el grado de regresión tumoral por RM, el esta130
Pacientes con KRAS/BRAF nativo
CAPOX CAPOX+ C
(n = 44)
(n = 46)
Respuesta
N.º
%
Quimioterapia neoadyuvante
RC
1
2
RP
21 48
EE
20 46
PE
1
2
Desconocida*
1
2
Respuesta global† 22 51
N.º %
5
27
12
0
2
32
Todos los pacientes
tratados
CAPOXCAPOX+ C
(n = 81) (n = 83)
P N.º % N.º %
P
11
2 3 6 8
59 38 51 43 56
26 33 44 27 35
0
2 3 1 1
4
6 7 6 7
71 0,03840 54 49 64 0,41
Quimiorradioterapia
RC
2
5
7 16
7 9 9 11
RP
30 70 34 77 50 66 55 72
EE
6
14
3 7 14 19 11 14
PE
4
9
0 0
4 5 1 1
Desconocida*
1
2
2 4
6 8 7 8
Respuesta global† 32 75 41 93 0,06557 76 64 84 0,23
Abreviaturas: CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab; EE, enfermedad estable; PE, progresión
de la enfermedad; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial.
*Pacientes en que el investigador no facilitó una mejor respuesta.
†Respuesta global = RC + RP.
dio N y la presencia de diseminación extramural fueron predictivos de la SLP y SG. Sin embargo, en el análisis multifactorial,
tan solo el grado de Dworak se mantuvo significativo (P = 0,018).
La significación se mantuvo al incluir el estado del gen KRAS en
el modelo (P = 0,005).
Los resultados aplicados se recogen en la Tabla 2. En 61
(41%) de los 149 pacientes se dispuso de piezas de biopsia y
resección emparejadas, con una concordancia en KRAS/BRAF
del 94%. En el análisis de regresión logística, ninguno de los biomarcadores analizados fue predictivo de la RC. KRAS y pérdida
de PTEN fueron predictivos de la SG en el análisis unifactorial,
pero tan solo KRAS se mantuvo significativo en cuanto a SLP y
SG en el análisis multifactorial (SG: HR = 2,69; IC del 95%,
1,192 a 5,707; P = 0,016).
DISCUSIÓN
Nuestros datos demuestran que, en este grupo de pacientes con
cáncer rectal de mal pronóstico definido por RM, la quimioterapia neoadyuvante conlleva una probabilidad elevada de regresión de la enfermedad, tasas bajas de recidiva local y pocas muertes por enfermedad metastásica. En contraste con los datos de
los estudios COIN (Continuous or Intermittent) y NORDIC
VII36,37, la adición de cetuximab en pacientes con KRAS/BRAF
nativo mejoró significativamente las tasas de RR y SG, sin toxicidad excesiva. En ausencia de diferencias significativas en cuanto
a SLP, la mejoría estadística en supervivencia con cetuximab
resulta inesperada, si bien hay que señalar que en el brazo control con KRAS/BRAF nativo se produjeron seis muertes por
enfermedad metastásica comparadas con tan solo tres en el brazo de cetuximab. Parece que los pacientes con KRAS/BRAF nativo del brazo control presentaron progresión antes que los del
Journal of Clinical Oncology
Quimioterapia neoadyuvante con cetuximab en el cáncer rectal de alto riesgo
A
Tabla 4. Resultados quirúrgicos en todos los pacientes tratados
CAPOX
Todos los
pacientes
tratados (n = 81)
Resultado
100
CAPOX+C
Pacientes
con KRAS/
BRAF nativo
(n = 44)
Todos los Pacientes
pacientes con KRAS/
tratados BRAF nativo
(n = 83) (n = 46)
N.º
%
N.º
%
N.º
Se sometieron a cirugía 74 91
41
93
78
94
45 98
Operable
Resección R0
Resección R1 Resección R2
72 66 4
2
88
92
6
2
40
37
3
1
91
92
7
2
77
74
1
2
93
96
1
2
45 98
43 96
0 0
2 4
RAP
22
27
11
25
23
27
13 28
2
2
1
2
0
0
Muerte perioperatoria
Probabilidad de SLP (%)
% N.º %
0
0
Abreviaturas: CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab; RAP, resección abdominoperineal.
80
60
40
20
CAPOX
CAPOX+C
0
1
2
3
4
5
6
5
6
Tiempo desde aleatorización (años)
N.º en riesgo
CAPOX
44
CAPOX+C
46
34
44
33
40
15
21
2
4
2
3
4
B
www.jco.org
Probabilidad de supervivencia (%)
100
brazo de cetuximab, aunque el número total de episodios fue
bajo. Asimismo, resultó alentadora la elevada SG observada en
ambos brazos del estudio, de modo que más del 85% de todos
los pacientes seguían vivos en el momento de publicación.
No se observó mejoría en el objetivo principal de RC en la
población con KRAS/BRAF nativo con la adición de cetuximab y
las tasas de RCp en ambos brazos fueron inferiores a las previstas
comparadas con los datos del estudio EXPERT, aunque consistentes con tasas actuales de RCp26,38. La tasa de RCp se vio potencialmente afectada por los ocho pacientes que lograron una RCp,
seis de ellos tratados con cetuximab, pero que no fueron incluidos en el análisis del objetivo principal porque no se dispuso de
tejido suficiente para efectuar el análisis molecular. Reconocemos
el debate existente sobre la validez de la RCp como objetivo indirecto en los ensayos sobre cáncer rectal. El estadio, el volumen
tumoral y la sensibilidad inherente del tumor, el intervalo de
tiempo entre tratamiento y cirugía y la solidez del análisis patológico realizado influyeron en la RCp. En estudios más recientes
con uso de la RCp como objetivo principal se han obtenido tasas
más bajas que en controles históricos, en consonancia con una
mejora de la exactitud del análisis histológico.
Nuestros resultados aplicados son consistentes con la bibliografía y respaldan la opinión de que el estado de mutación en
KRAS es predictivo de una peor SLP y SG39. Es importante señalar que no hubo perjuicios significativos para los pacientes con
mutaciones en KRAS tratados con CAPOX+C, a diferencia de
los datos obtenidos en los estudios OPUS (Oxaliplatin and
Cetuximab in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal
Cancer) y PRIME (Panitumumab Randomized Trial in
Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer
to Determine Efficacy), en los que se demostraron resultados
inferiores en los pacientes con mutaciones en KRAS tratados con
un anticuerpo anti-EGFR40,41. Se sabe que los tumores distales
tienen tasas inferiores de mutaciones en BRAF y, en consecuencia, la incidencia en este estudio fue del 2%; su presencia no fue
pronóstica ni predictiva, aunque las cifras son demasiado bajas
como para extraer una conclusión. Ninguno de los otros bio-
80
60
40
20
CAPOX
CAPOX+C
0
1
Tiempo desde aleatorización (años)
N.º en riesgo
CAPOX
81
CAPOX+C 83
69
77
59
71
20
35
3
4
Fig. 2. Análisis de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP)
en (A) los pacientes con KRAS/BRAF nativo y (B) todos los pacientes tratados.
CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más
cetuximab.
marcadores analizados fue predictivo del pronóstico, aunque
este hecho podría guardar relación con el tamaño modesto de la
muestra.
En este estudio se utilizó RM para definir el riesgo alto e
identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento preoperatorio. El estado ganglionar es un
factor predictivo independiente de recidivas sistémicas y, con la
estadificación tradicional, la mayoría de los pacientes aleatorizados tenía una enfermedad estadio III (CAPOX 83% frente a
CAPOX+C 88%). Hay una heterogeneidad bien conocida en la
enfermedad estadio III, que puede subdividirse en tres subgrupos (A, B y C) en función del grado de afectación ganglionar y
penetración mural, con unas tasas de SG a los 3 años correspondientes del 92%, 65% y 47%, respectivamente42. En este estudio,
el agrupamiento por estadios de los pacientes tratados con
CAPOX+C y CAPOX fue del 3% y 0% en relación con el estadio
IIIA, del 41% y 28% con el estadio IIIB y del 56% y 73% con el
estadio IIIC, respectivamente, lo que demuestra que estos
131
Dewdney y cols.
A
Tabla 5. Toxicidad grado 3 a 5 relacionada con el tratamiento
Probabilidad de supervivencia (%)
100
80
Toxicidad*
60
40
20
CAPOX
CAPOX+C
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo desde aleatorización (años)
N.º en riesgo
CAPOX
44
CAPOX+C 46
39
44
36
42
16
24
2
4
B
Probabilidad de supervivencia (%)
100
80
60
40
CAPOX
CAPOX+C
1
2
3
4
5
69
77
N.º de pacientes
%
N.º de
pacientes
%
Durante la quimioterapia neoadyuvante
Neutropenia febril
Diarrea
Letargo
Náuseas y vómitos
Síndrome de mano-pie
Estomatitis
Neuropatía
Exantema
81
83
1
7
8
2
1
0
0
0
1
9
10
2
1
0
0
0
1
7
7
2
3
1
2
8
1
8
10
2
4
1
2
10
Durante la quimiorradioterapia
Diarrea
Exantema
Síndrome de mano-pie
75
1
1
0
0
1
1
78
8
7
3
10
9
4
Durante la quimioterapia adyuvante 52
Neutropenia febril
0
0
Diarrea
3
6
Letargo
1
2
Náuseas y vómitos
0
0
Síndrome de mano-pie
0
0
Estomatitis
0
0
Neuropatía
5
10
Exantema
1
2
65
0
10
7
1
2
1
3
6
0
16
12
2
3
2
5
10
6
Tiempo desde aleatorización (años)
N.º en riesgo
CAPOX
81
CAPOX+C 83
CAPOX+C
(n = 83)
Abreviaturas: CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab.
*Toxicidad aguda según los Criterios terminológicos comunes para
acontecimientos adversos del National Cancer Institute (versión 3.0).
20
0
59
71
20
35
3
4
Fig. 3. Análisis de Kaplan Meier de la supervivencia global en (A) los pacientes con KRAS/BRAF nativo y (B) todos los pacientes tratados. CAPOX, capecitabina/oxaliplatino; CAPOX+C, capecitabina/oxaliplatino más cetuximab.
pacientes corrían un riesgo elevado de presentar recidivas locales y sistémicas. Aunque la presencia de un tumor bajo no
representa, por sí sola, una características de alto riesgo, la
mayoría de estos pacientes tenía al menos una característica
adicional de alto riesgo. Estos factores sugieren que no es probable que la selección de pacientes sola explique la elevada SG
en este estudio.
Las tasas de finalización de la quimioterapia adyuvante en el
cáncer de recto suelen ser bajas, debido en gran medida a la toxicidad de la quimioterapia a dosis plenas en combinación con la
toxicidad de la QRT preoperatoria más la cirugía. Esto quedó
demostrado en el estudio GCR-3 (Grupo Cáncer de Recto 3)43,
en el que el 91% de los pacientes finalizó la quimioterapia de
inducción, pero tan solo un 54% finalizó con éxito la quimioterapia adyuvante (P < 0,001). La quimioterapia neoadyuvante
posibilita unas tasas más altas de aplicación de quimioterapia
sistémica, como quedó demostrado en nuestro estudio. El cumplimiento de la quimioterapia neoadyuvante en el estudio
EXPERT-C fue del 94%, cifra similar a la del GCR-3, aunque en
132
CAPOX (n = 81)
nuestro estudio se observó una mayor tasa de finalización (65%)
de la quimioterapia adyuvante.
La toxicidad cutánea aumentó con la adición de cetuximab
durante la quimioterapia y la QRT, pero no motivó reducciones
de dosis ni retrasos del tratamiento significativos. La tasa de diarrea grado 3 o 4 (10%) aumentó con cetuximab durante la QRT;
sin embargo, la incidencia fue inferior a la tasa agrupada del 15%
(rango, 5% a 30%) que se comunicó en los estudios de QRT basada en cetuximab26. Nuestros resultados contrastan de nuevo con
los del estudio COIN, en el que apareció diarrea grado 3 o 4 en el
30% de los pacientes que recibieron tratamiento sistémico con
cetuximab más CAPOX (capecitabina 2.000 mg/m2) y el 16% de
los tratados con capecitabina 1.700 mg/m2. Tan solo el 8% de los
pacientes tratados con CAPOX+C de forma sistémica en este
estudio presentó diarrea grado 3 o 4. Esto quizá sea resultado del
estadio más precoz de la enfermedad en los pacientes de nuestro
ensayo, lo que podría reflejar una mejor función orgánica comparada con el contexto metastásico o la dosis inicial más baja que
se empleó en los pacientes mayores de 75 años.
Este estudio confirmó la eficacia de la quimioterapia sistémica neoadyuvante en el tratamiento del cáncer rectal localizado
de alto riesgo y esta estrategia requiere una evaluación más profunda en pacientes que, de no ser así, recibirían quimioterapia
como componente de su tratamiento postoperatorio. Nuestros
resultados ponen de manifiesto que la quimioterapia neoadyuvante fue bien tolerada, posibilitó unas tasas altas de aplicación
de quimioterapia sistémica y conllevó un pronóstico a largo
Journal of Clinical Oncology
Quimioterapia neoadyuvante con
cetuximab
Dewdney
et alen el cáncer rectal de alto riesgo
plazo mejorchemotherapy
de lo previsto,
lo que sugiere
un posible
neoadjuvant
in EXPERT-C
was 94%,
which isbeneficio
similar to
del
tratamiento
sistémico
antes
del
tratamiento
local for
enadjulos
the GCR-3 trial, but there was a higher completion rate (65%)
pacientes
con cáncer
rectal
vant
chemotherapy
in our
study.de alto riesgo. Sin embargo, a pesar
de una
en los
objetivos
RR y SG en
los
Skinmejoría
toxicity was
increased
withsecundarios
the addition de
of cetuximab
during
chemotherapy
CRT
but did
result in significant
reducpacientes con and
cáncer
rectal
connot
KRAS/BRAF
nativo, nodose
se alcantions
delays inprincipal
treatment.deThe
rate
of grade
4 diarrhea (10%)
zó elorobjetivo
una
mejor
RC3y,oractualmente,
no
was
increased with
duringdeCRT;
however,
recomendamos
el cetuximab
uso sistemático
cetuximab
enthe
estaincidence
poblawas
than the A
pooled
rate resultados,
(range, 5% hay
to 30%)
ciónlower
de pacientes.
tenor15%
de estos
datosreported
suficien-in
studies
of afirmar
cetuximab-based
CRT.26 posee
Our results
contrast
with the
tes para
que cetuximab
ciertaagain
actividad
biológica
COIN
whichy demonstrated
grade 3más
or 4detallada
diarrheaen
incombi30% of
en estetrial,
contexto
que una evaluación
patients
receiving
systemic therapydewith
plus CAPOX
nación con
otras quimioterapias
basecetuximab
podría producir
resul(capecitabine
2,000 mg/m2) and 16% of patients receiving capecittados más prometedores.
abine 1,700 mg/m2. Only 8% of patients receiving systemic
CAPOX�C in this study developed grade 3 or 4 diarrhea. This may be
DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES
a result of the earlier stage of disease in the patients in our trial
DE LOS AUTORES
potentially reflecting better organ function compared with the metaAunque
todosor
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autores
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75.
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trial
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neoadjuvant
systemic
chemo de otro tipo en relación con la materia objeto de este artículo. No se
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in the treatment of high-risk localized rectal cancer, and this
recibió remuneración en el caso de las relaciones marcadas con una “U”,
approach
warrants
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patients
othery sí en el caso
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Para
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detallada
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consulte la sección
treatment.
resultsdedemonstrate
neoadjuvant
chemotherapy
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apy,
and resulted
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gesting
a possible
from systemic
local therapy
consultiva:
Davidbenefit
Cunningham,
Rochetreatment
(C), Rochebefore
(U), Merck
(C),
in patients with high-risk rectal cancer. However, despite an improvement in the secondary end points of RR and OS in patients with
KRAS/BRAF wild-type rectal cancer, the primary end point of improved CR was not met, and we do not currently recommend the
routine use of cetuximab in this patient population. On the basis of
these results, there are sufficient data to indicate that cetuximab has
some biologic activity in this setting, and further evaluation in combination with alternative chemotherapy backbones may yield more
promising results.
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by American Society of Clinical Oncology
1626
© 2012
sanofi-aventis (C); Josep tabernero, Amgen (C), Roche (C), sanofiOF POTENTIAL
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(C), MerckDISCLOSURES
(C); Andrés Cervantes,
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Merck Serono,
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Roche, sanofi-aventis;
Rachel
Roche;that
IanisChau,
Roche,
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under consideration
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relationships
marked
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Fondos deininvestigación:
David
Cunningham,
with
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whichMerck,
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Merck,
Amgen;
IanforChau,
Roche
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with aDavid
“C” were
compensated.Amgen
For a detailed
Testimoniomarked
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Cunningham,
(U)
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Suministro deAndres
materiales
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Cervantes,
Merck Serono,
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Roche,
Racheltabernero,
Wong, Roche;
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Davidsanofi-aventis;
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JaumeIan
Capdevila,
Bengt
sanofi-aventis
Research
Funding:
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Glimelius, Andrés
Cervantes,
Diana
Tait,Cunningham,
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Ian Chau, Merck, Roche Expert Testimony: David Cunningham, Amgen
Wotherspoon, David González de Castro, Ian Chau
(U) Other Remuneration: None
Recogida y procesamiento de los datos: todos los Autores
Análisis e interpretación de los datos: Alice Dewdney, David
AUTHOR CONTRIBUTIONS
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de Castro, Yolanda
Barbachano,
Ian Chau Gina Brown, Yu Jo Chua,
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delIan
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final del
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Tabernero, Jaume Capdevila, Bengt Glimelius, Andres Cervantes, Diana Tait,
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Collection and assembly of data: All authors
Data analysis and interpretation: Alice Dewdney, David Cunningham,
Gina Brown, Andrew Wotherspoon, David Gonzalez de Castro, Yolanda
Barbachano, Ian Chau
Manuscript writing: All authors
Final approval of manuscript: All authors
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