Cáncer Mama, biomarcadores de expresión génica Dr. Aleix Prat

Cáncer Mama, biomarcadores de expresión génica Dr. Aleix Prat

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Cáncer Mama, biomarcadores de expresión génica
Dr. Aleix Prat
 Jefe del Grupo de Genómica Traslacional del Instituto de Oncología Vall
d'Hebron.
 Oncólogo Médico del Hospital Universitario Vall d'Hebron.
Hoy en día, en cáncer de mama existen numerosos biomarcadores basados en la
expresión génica. Entre los más conocidos, existe el test PAM50 que permite la
identificación de los subtipos intrínsecos moleculares (Luminal A, Luminal B,
HER2-enriched y Basal-like) y la estimación del riesgo individual de recurrencia a
10 años en enfermedad hormono-sensible (conocido como Risk of Relapse [ROR]).
Otros test muy conocidos son el OncotypeDX y el MammaPrint.
En el año 2000, Charles M. Perou y sus colaboradores demostraron, mediante
microarrays de expresión génica, que el cáncer de mama podía ser dividido en
diferentes entidades moleculares conocidas como los subtipos intrínsecos de cáncer
de mama. Tras más de una década, más muestras, mejor tecnología y numerosos
estudios, se ha confirmado la existencia de estos subtipos conocidos ahora como
los tumores Basal-like, HER2-enriched, Luminal A y B y el más recientemente
identificado y caracterizado el subtipo Claudin-low. Al mismo tiempo, estos
estudios han puesto de manifiesto que hay una relación intrínseca entra la biología
del tumor y el pronóstico de la paciente.
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Para intentar implementar estos subtipos a nivel clínico, Chuck Perou y sus
colaboradores presentaron en el 2009 un predictor genómico aplicable cínicamente
que identifica los principales subtipos moleculares excepto el Claudin-low. Este
test, conocido como PAM50, se basa en la expresión de 50 genes específicamente
elegidos por su capacidad de ser analizados desde tejidos tumorales parafinado o
frescos, y mediante dos plataformas, RT-qPCR o microarrays. Ahora bien, aunque
el PAM50 mediante la plataforma RT-qPCR estuvo disponible para su
implementación clínica, nuevas tecnologías y/o plataformas genómicas más
robustas, rápidas y más fácilmente implementables en el ámbito clínico que la RTqPCR han ido apareciendo. Una de estas tecnologías es la plataforma nCounter de
Nanostring. De hecho, el test del PAM50 ha sido recientemente validado mediante
esta plataforma, y el test será distribuido en breve con el nombre comercial de
Prosigna®.
Por otro lado, tenemos que ser conscientes de que los test de expresión génica no
están al alcance de todo el mundo y, hoy en día, lo que tenemos en la consulta son
datos histopatológicos como el receptor del estrógeno, el receptor de la
progesterona, el Ki67 y el HER2. Por lo tanto, una pregunta importante es si
podemos utilizar estos biomarcadores histopatológicos para identificar estas
entidades moleculares y tomar decisiones terapéuticas. En base a las guías de
consenso del 2011 de St. Gallen, la respuesta es sí, ya que por primera vez basaron
sus recomendaciones en base a los subtipos moleculares. Por ejemplo, el subtipo
Luminal A se definió como aquellos tumores ER/PR-positivos, HER2-negativos y
un Ki67 por debajo del 14%, y para estos tumores se recomendó tratamiento
endocrino adyuvante sin necesidad de administrar quimioterapia.
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Aunque este es un primer paso hacia una medicina más personalizada, las actuales
definiciones histopatológicas de los subtipos moleculares son subóptimas. De
hecho, en el estudio fase III del GEICAM9906 y la base de datos de British
Columbia Cancer Agency, comparamos recientemente las definiciones de los
subtipos Luminal A y B mediante el test del PAM50 con las definiciones basada en
immunohistoquímica (IHC). Sorprendentemente, observamos que un 35 a 52% de
tumores PAM50 Luminal B se identifican como IHC-Luminal A, y estos tumores
PAM50-Luminal B identificados como IHC-Luminal A mostraron una peor
supervivencia comparado con los tumores PAM50-Luminal A que son
identificados como IHC-Luminal A. Para intentar mejorar esta definición,
identificamos el receptor de la progesterona como un buen biomarcador para
discriminar los dos subtipos y estimamos que el mejor punto de corte era un 20%
de células positivas. Por lo tanto, proponemos esta nueva definición
histopatológica del subtipo Luminal A que es ER+ y/o PR+, HER2-, Ki67 por
debajo 14% y PR>20%. Ahora bien, aunque esta definición mejora la definición
previa de tumores Luminal A, aún es subóptima cuando la comparamos con datos
de expresión génica.
Otro punto interesante es la relación que existe entre pronóstico y beneficio a la
poliquimioterapia. Estos datos provienen principalmente del test OncotypeDX. Por
ejemplo, la habilidad del OncotypeDX Recurrence Score para predecir beneficio a
la poliquimioterapia se evaluó retrospectivamente en el estudio NSABP-B20,
donde pacientes con enfermedad ER+ y ganglios negativos fueron randomizadas a
tratamiento con tamoxifeno adyuvante, o CMF seguido de tamoxifeno. Los
resultados mostraron que los pacientes con un alto Riesgo de Recurrencia por
OncotypeDX obtenían un amplio beneficio del CMF, mientras que los pacientes
con bajo Riesgo de Recurrencia por OncotypeDX no obtenían beneficio pero su
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supervivencia sin o con quimioterapia fue excelente. La incertidumbre de beneficio
a la poliquimioterapia en el grupo intermedio llevó a la realización del estudio
prospectivo conocido como TAILORx, que ya ha completado reclutamiento y
cuyos resultados se esperan en el 2014. Un estudio similar, llamado RxPONDER,
se está llevando a cabo en pacientes con enfermedad ER+/HER2- y con 1-3
ganglios afectados y un Riesgo de Recurrencia ≤25.
Finalmente, la expresión génica tiene el potencial de predecir beneficio a agentes y
esquemas específicos de quimioterapia. Estos datos han sido publicados
recientemente por el GEICAM, donde se observó, que el índice proliferativo
medido mediante el test de PAM50, predice beneficio a la administración de
paclitaxel semanal versus no administrarlo, tras FEC adyuvante en el estudio
GEICAM/9906. Curiosamente, solo los tumores bajo proliferativos (básicamente
un subgrupo de tumores Luminal A) presentaron el beneficio. En el mismo estudio,
se analizó una cohorte de 222 pacientes proveniente de los estudios en primera y
segunda línea metastática del CALGB, el 9342 (que comparo varias dosis de
paclitaxel trisemanal) y el 9840 (que comparó paclitaxel trisemanal versus
semanal). De forma similar a lo que se observó en el GEICAM/9906, los tumores
con baja proliferación se beneficiaron de paclitaxel semanal versus el trisemanal,
mientras que el resto no.
Por lo tanto, creo que la identificación del subtipo molecular intrínseco en nuestras
pacientes está recomendada para la toma de decisiones terapéuticas, ya sea
mediante
expresión
génica
con
tests
como
el
PAM50,
o
mediante
immunohistoquímica (IHC). Ahora bien, es esencial utilizar tests validados, y ser
conscientes de que si utilizamos IHC estamos utilizando un método subóptimo. Por
otro lado, los test de expresión génica son biomarcadores reproducibles que nos
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proporcionan información muy útil para la identificación de la biología, el
pronóstico y la respuesta a la poliquimioterapia. Además, estos test tienen el
potencial de darnos información valiosa para la predicción de respuesta o beneficio
a agentes anti-tumorales y esquemas específicos. Finalmente, las clasificaciones
moleculares para “predecir” son el futuro, y los datos provenientes del DNA
(mutaciones y/o amplificaciones/deleciones), y proteínas son también métodos
muy prometedores.
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