Dotrecogin protocol - servicio de farmacia hgua

Dotrecogin protocol - servicio de farmacia hgua

BUSULFAN
Acondicionamiento para TPH
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital General Universitario de
Alicante)
Fecha 08/11/ 07
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Busulfan
Indicación clínica solicitada:.acondicionamiento de trasplante de médula ósea en pacientes
adultos
Autores / Revisores: Amparo Burgos San José
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: La autora del informe declara no tener
ningún conflicto de intereses.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Pascual Fernández Abellán
Servicio: Hematología
Justificación de la solicitud: mejora del cumplimiento y mejora del perfil de seguridad
Fecha recepción de la solicitud: 07/03/07
Petición a título: consenso + jefe de servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Busulfan
Nombre comercial: Busilvex®
Laboratorio: Pierre Fabre
Grupo terapéutico: Agentes citotóxicos (alquilantes)
Código ATC:
L01AB01
Vía de administración: Intravenosa
Tipo de dispensación: Uso hospitalario. Conservación nevera (2-8° C)
Vía de registro: EMEA (centralizado)
Forma farmacéutica y dosis
Envase
Busilvex® 6mg/ml (amp.10 ml)
Exc: PEG 400, dimetilacetamida
C/ 8 unidades
Coste por unidad PVL
con IVA
278,4€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción. Antineoplásico alquilante del grupo de los metanosulfonatos. Es un
agente electrofílico que actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona
con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas formando puentes inter e intracatenarios en la
doble hélice del ADN, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y
replicación del ADN.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas.
- Tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas en pacientes adultos cuando la combinación de busulfan (Bu) y
ciclofosfamida (Cy) (BuCy2) se considera la mejor opción disponible.
1
- Busulfan seguido de ciclofosfamida (BuCy2) o de melfalan (BuMel) como tratamiento de
acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes
pediátricos.
4.3 Posología y forma de administración.
BU: 0,8 mg/kg en perfusión iv de 2h cada 6 h durante 4 días hasta un total de 16 dosis (días 8,-7,-6,-5)
Descanso 24 h (día -4)
Cy: 60 mg/kg cada 24 h x 2d (días -3 y -2)
Descanso 24 h (día -1)
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Forma de preparación: diluir en SG5% o SSF hasta una concentración de 0,5 mg/ml
Administración: a través de vía central en 2h
Estabilidad dilución: 8 h a 20±5°C y 12 h a 2-8°C
• Premedicación:
- Antieméticos: debe administrarse una pauta antiemética antes de la primera
dosis de busulfan que se continuará según los procedimientos locales.
- Anticonvulsivantes: todos los pacientes deben premedicarse con fármacos
anticonvulsivantes para prevenir los ataques convulsivos descritos con la
utilización de altas dosis de busulfan. En todos los estudios con busulfan iv se
administra fenitoína. No se dispone de resultados con otros anticonvulsivantes
como las benzodiacepinas. La fenitoína se debe administrar desde 12h antes
de la primera dosis de busulfan iv hasta 24h después de la última dosis.
•
Ajuste de dosis:
-
-
-
Pacientes obesos: la dosis se calcula según el peso corporal ideal ajustado.
Peso ideal ajustado= Peso ideal+ 0,25 x (Peso real-Peso ideal).
Insuficiencia renal: en los ensayos clínicos no hay experiencia en enfermos
con insuficiencia renal pero debido a que la eliminación urinaria es mínima no
se recomienda modificación de la dosis.
Insuficiencia hepática: en los ensayos clínicos no hay experiencia en
enfermos con insuficiencia hepática. Puesto que se metaboliza principalmente
en el hígado, se debe tener precaución al emplearlo en pacientes con IH grave.
Se recomienda vigilancia regular de transaminasas, fosfatasa alcalina y
bilirrubina sérica los 28 días siguientes al trasplante.
Edad avanzada: se debe emplear la misma dosis en pacientes de edad
avanzada que en adultos menores de 50 años.
4.4 Farmacocinética.
Los datos farmacocinéticos de busulfan iv están basados en el estudio fase I OMC-BUS-2 de
escalada de dosis y en los dos estudios fase II (OMC-BUS-3 y OMC-BUS-4) que se describen
en el apartado 5.
- OMC-BUS-2. TPH autólogo y alogénico. Fase I. Estudio farmacocinético.
Escalada de dosis con 3 pacientes por escalón, excepto la dosis de 0,8 mg/kg en la que se
incluyeron 6 pacientes. Régimen analizado: BuCy en el que la primera dosis se administra por
vía intravenosa y las 15 dosis restantes vía oral. Resultados: se incluyeron 6 pacientes en el
análisis farmacocinético.
Las diferencias entre la farmacocinética de la vía oral y la vía intravenosa son una de las
justificaciones de la solicitud. Del análisis de los datos farmacocinéticos son importantes los
siguientes aspectos:
2
1. Variabilidad de la farmacocinética de la vía iv vs oral
Los datos farmacocinéticos de busulfan iv están basados en los estudios fase I y II. Destaca
una reducida variabilidad inter e intraindividual comparado con busulfan oral tanto en auto
como en alotrasplantes después de la primera dosis y en estado de equilibrio.
2. Relación de niveles plasmáticos con eficacia y toxicidad
Esta relación ha sido estudiada y demostrada en los artículos de Slattery y cols y Grochow y
cols en cuanto a eficacia y Dix y cols y Slattery y cols en cuanto a toxicidad, principalmente
EVO.
3. Necesidad de ajustar la dosis según los niveles plasmáticos
En los estudios fase II OMC-3 y 4 se ha valorado si los niveles se mantenían dentro del
intervalo terapéutico 900-1500 microMol.min. En un 90% de los pacientes el AUC después de
la dosis 1 y 9 era inferior a 1500 microMol.min y el AUC estaba dentro del rango terapéutico
desde la dosis 1 a la 9. Aunque las comparaciones farmacocinéticas se habrían de realizar en
estudios randomizados, parece razonable asumir una menor variabilidad y una mayor
reproducibilidad en la vía iv. En un estudio reciente de Nguyen et al (2006) empleando la dosis
2
de 0,8 mg/kg (peso ideal) o 29 mg/m se obtienen niveles dentro del margen terapéutico en el
80% de los pacientes.
.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
- OMC-BUS-3. A phase 2 study of high-dose iv busulfan and cyclophosphamide
with autologous marrow or peripheral blood progenitor cell transplantation for
hematologic malignancies (n=42). ENSAYO PIVOTAL
Ensayo clínico fase II, multicéntrico (n=5), de un solo grupo, abierto, de combinación
de busulfan y ciclofosfamida.
Pacientes diagnosticados de leucemia aguda (n=7) o linfoma (n= 35) que reciben un
trasplante autólogo. El esquema de BuCy es el descrito en el apartado 4.3.
- Objetivos:
• tiempo hasta el prendimiento del injerto (días hasta ANC>0,5x
109/L) (Objetivo principal)
• índice de recaída
• supervivencia global y libre de enfermedad
• toxicidad
• farmacocinética de Busulfan (ver apartado 4.4)
- OMC-BUS-4. Andersson Bs y cols. Conditioning therapy with IV busulfan and
cyclophosphamide for hematologic malignancies prior to allogenic stem cell
transplantation: a phase II study (n=62). ENSAYO PIVOTAL
Ensayo clínico fase II, multicéntrico (n=7), de un solo grupo, abierto de combinación de
busulfan y ciclofosfamida.
Pacientes diagnosticados de leucemia aguda (n=26), LMC (n=17), síndrome
mielodisplásico (n=9) o linfoma (n=9) que reciben un trasplante alogénico. El esquema
de BuCy es el descrito en el apartado 4.3.
- Objetivos: los mismos que el OMC-BUS-3
Los datos de los dos estudios se muestran de manera comparativa en la siguiente tabla:
3
VARIABLE
OMC-BUS-3
Autólogo
OMC-BUS-4
Alogénico
Tiempo hasta prendimiento
11 (DE 3)
15 (DE 4)
% prendimiento
Duración de la neutropenia
% Recaída*
1/1998
1/2000
Tiempo hasta recaída (1/2000)
% mortalidad (1/2000)
42
6 d (2-13)
60
_
17
69
181 (13-716)
21
10
43
201 (36-701)
33
*1/1998 evaluación días + 28-+100
1/2000 evaluación a largo plazo
Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
La eficacia se ha evaluado en dos estudios pivotales en fase II en el tratamiento de
acondicionamiento del trasplante autólogo y alogénico.
Eficacia a corto plazo: 100% de los pacientes presentan prendimiento y el tiempo hasta
conseguirlo es el esperado. Aunque no se puede afirmar que sea debido exclusivamente al
tratamiento con busulfan iv , se puede considerar como una medida indirecta de su actividad
mielosupresora.
Eficacia a largo plazo: el número de pacientes es bajo para extraer conclusiones acerca de la
supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. No obstante, y debido a que la
eficacia de busulfan oral está bien establecida, se puede considerar que busulfan iv es eficaz
en el tratamiento de acondicionamiento en pacientes sometidos a TPH y que los datos
farmacocinéticos comparativos son suficientes.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos
La información referente a las reacciones adversas procede de los dos estudios pivotales fase
II combinados OMS-BUS-3 y OMS-BUS-4 (n=103).
Alteraciones hematológicas y del sistema linfático: la mielodepresión y la inmunodepresión
constituyen los efectos terapéuticos deseados en el tratamiento de acondicionamiento. Un 96%
de los pacientes experimentaron leucopenia, un 94% trombocitopenia y un 88% anemia.
Trastornos del sistema inmunitario: los datos sobre la incidencia de la enfermedad injerto
contra huésped fueron recopilados en el estudio OMC-BUS-4 (alotrasplante) (n=61). En total
fueron 11 pacientes (18%) los que sufrieron la enfermedad injerto contra huésped aguda. En 3
de estos pacientes fue mortal.
Infecciones: en un 39% de los pacientes se observó uno o más episodios de infección. Hubo un
caso de neumonía fatal y en un 3% de los pacientes la neumonía constituyó una amenaza para
la vida.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: un paciente fue víctima mortal de un
síndrome de distress respiratorio agudo con subsiguiente insuficiencia respiratoria asociada a
una fibrosis intersticial pulmonar. Se produjo fiebre en un 87% de los pacientes que fue grave
en el 3% de ellos.
Trastornos hepatobiliares: el 15% de las reacciones adversas incluyeron toxicidad hepática.
6/103 (6%) de los pacientes experimentaron enfermedad venooclusiva hepática. Apareció en el
8,2% de los alotrasplantes ( 5/61), siendo mortal en 2 pacientes, y en el 2,5% (1/42) de los
autotrasplantes. Se observó un incremento en los niveles de bilirrubina (n=3) así como de la
ASAT (n=1). De los 4 pacientes con hepatotoxicidad sérica grave, 2 de ellos se encontraban
entre los diagnosticados con enfermedad venooclusiva hepática.
4
6.1.1. Enfermedad venooclusiva hepática (EVO). Estudios comparativos
La asociación entre dosis altas de busulfan y EVO es bien conocida. Se ha establecido una
AUC de 1500 microMol.min como el límite a partir del cual el riesgo de sufrir EVO es elevado
(Grochow et al. 1989 y 1993).
Existen varios estudios publicados que evalúan el riesgo de EVO :
o Thall y cols.
Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con LMC que reciben trasplante alogénico
comparando la incidencia de EVO y la mortalidad a los 100 días en pacientes que han recibido
BuCy con busulfan iv (n=47) y una serie histórica de pacientes que han recibido BuCy con
busulfan oral (n=1765).
Resultados: la probabilidad en el análisis bayesiano muestra superioridad del esquema BuCy
con busulfan iv (0,54-0,99). Este estudio permite obtener datos comparativos muy útiles pero
que habría que confirmar en estudios randomizados prospectivos.
o Lee y cols
Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes que reciben trasplante alogénico comparando
la incidencia de EVO en pacientes que han recibido BuCy con busulfan iv (n=55) y una serie
histórica de pacientes que han recibido BuCy con busulfan oral (n=186).
Resultados: la incidencia de EVO en el grupo de busulfan oral es de 41,7% y en el de busulfan
iv es de 18,5%. En el análisis multivariante se observan diferencias significativas en el riesgo
de sufrir EVO (p= 0,006)
o Kashiap y cols
Estudio retrospectivo multicéntrico que evaluó incidencia de EVO y mortalidad a los 100 días
en pacientes que reciben el esquema BuCy con busulfan iv (n=61) u oral (n=30).
Resultados: la incidencia de EVO con busulfan iv es del 8% y del 33% con el oral (p=0,002). La
mortalidad por EVO es del 3,3% con busulfan iv y del 20% con busulfan oral. Existen
diferencias significativas en la supervivencia a los 100 días (p=0,002).
6.2 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a busulfan
dimetilacetamida).
o
a
cualquiera
de
sus
excipientes
(polietilenglicol
y
6.3 Interacciones
Fármacos que modifiquen la actividad del citocromo P450 hepático y de la conjugación a través
de la glutation S-transferasa pueden modificar la exposición a busulfan si se administran de
forma concomitante. Entre ellos se conoce la interacción con:
o Fenitoína: puede incrementar el aclaramiento de busulfan un 10%, pero la importancia
clínica de esta interacción no está bien establecida.
o Itraconazol: puede reducir el aclaramiento de busulfan
o Metronidazol: puede reducir el aclaramiento de busulfan
o Paracetamol: éste fármaco disminuye los niveles de glutation, pero no se ha
demostrado que tenga impacto sobre los niveles de busulfan.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento
Precio unitario (PVL+IVA)
Posología
Coste/tto/completo
Busulfan IV (adulto 70 kg)
278,4€
0,8 mg/kg (16 dosis)
4157,4€
Busulfan Oral (adulto 70 kg)
0,098€
1 mg/kg (16 dosis)
54,88€
El número de pacientes a tratar en el hospital sería de 3 a 5 anuales con lo cual el impacto
económico de la introducción de este fármaco sería de 12472 a 20787 €.
5
8. CONCLUSIONES
-
-
-
Busulfan iv presenta una variabilidad inter e intraindividual más baja que
busulfan oral. Debido a esta baja variabilidad y a que con la administración iv
se evita el efecto de primer paso hepático, existen diferencias estadísticamente
significativas en cuanto a la incidencia de enfermedad venooclusiva hepática
(EVO).
Busulfan tiene un margen terapéutico que se corresponde con unos valores de
AUC comprendidos entre 900 y 1500 microMol.min, elevándose el riesgo de
sufrir EVO por encima de estos niveles. Busulfan iv ha demostrado en estudios
fase II que un 80-90% de los pacientes obtienen niveles incluidos dentro del
rango terapéutico.
Los ensayos clínicos realizados demuestran una eficacia similar a busulfan
oral.
Los efectos adversos observados en los ensayos realizados muestran un perfil
similar a busulfan oral excepto en la incidencia de EVO, directamente
relacionada con los valores de AUC y el efecto de primer paso hepático.
Diferentes estudios comparativos de busulfan iv y oral han obtenido diferencias
significativas en la incidencia de EVO y en la disminución de la toxicidad y la
mortalidad a los 100 días.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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Ficha técnica Busilvex®. Febrero 2005
Andersson BS y cols. Conditioning therapy with iv busulfan and
cyclophosphamide for hematologic malignancies prior to allogenic stem cell
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Dix SP y cols. Association of busulfan area under the curve with veno-occlusive
disease following BMT. Bone Marrow Transplant 1996; 17:225.
Grochow LB y cols. Busulfan disposition: the role of therapeutic monitoring in
bone marrow transplantation induction regimens. Sem Oncol 1993; 20.18.
Grochow LB y cols. Pharmacokinetics of busulfan: correlation with venoocclusive disease in patients undergoing bone marrow transplantation. Cancer
Chemother Pharmacol 1989; 25:55-61.
Kashyap A. y cols. IV versus oral busulfan as part of a BuCy preparative
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incidence hepatic venooclusive disease (HVOD), HVOD-related mortality and
overall 100-day-mortality. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 493-500.
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bone marrow transplantation. Ann Hematol 2005; 84:321-330.
Slattery JT y cols. Graft-rejection and toxicity following bone marrow
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7
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