Revista Gastroenterología Latinoamericana, Volumen 23, Número 2
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Revista Gastroenterología Latinoamericana, Volumen 23, Número 2
ISSN 0716-8594 Gastroenterología Latinoamericana Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología Imagen del Mes Editorial • Divulgación de conocimiento científico en gastroenterología en Chile y el extranjero. Casos Clínicos • Desarrollo de resistencia secundaria a Imatinib y tratamiento quirúrgico de un GIST gástrico maligno. Clasificaciones en Gastroenterología • Sistema OLGA: “Operative Link for Gastritis Assessment”. Artículos Originales • Polimorfismo genético relacionado al metabolismo de la aflatoxina y el riesgo de cáncer vesicular en mujeres chilenas. Guías Clínicas • Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología: Carcinoma hepatocelular (CHC): Una perspectiva global. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología • N-acetilcisteína intravenosa mejora la sobrevida libre de trasplante en estadíos tempranos de falla hepática aguda no-acetaminofeno. • BISAP como predictor de gravedad en pacientes con pancreatitis aguda. Experiencia en el servicio de emergencia del hospital Daniel A. Carrión del Perú. • ¿Son útiles los marcadores serológicos ASCA y p-ANCA en la enfermedad inflamatoria intestinal? • Enfermedad celíaca: evaluación de información para pacientes celíacos en Internet. Editor en Jefe: Arnoldo Riquelme / Gastroenterología y algo más... • ¿Es el momentum del gastroenterólogo-oncólogo? Una nueva sub-especialidad, para el manejo integral del cáncer digestivo. Imágenes en Gastroenterología • Imagen del mes. Co-Editores: Juan • Eficacia a largo plazo de la terapia de biofeedback para la defecación disinérgica: estudio randomizado controlado. Instrucciones para los autores XXXIII Curso de Avances en Gastroenterología • Programa. • Editorial. • Artículos de Revisión. Carlos Weitz, Roque Sáenz, Pablo Cortés, Rodrigo Quera Llorens, Kyoichi Nakamura Editores Honorarios: Pedro Vol 23 - Nº 2 Abril-Junio 2012 pp 49-120 Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología Vo l 23 - Nº 2 - Abril-Junio 2012 pp 49-120 Gastroenterología Latinoamericana ISSN 0716-8594 Publicación oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología La revista Gastroenterología Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología, la Asociación Chilena de Hepatología y de la Asociación Chilena de Endoscopia Digestiva. En ella se publican trabajos originales, revisiones de temas de actualidad, casos clínicos de interés en la práctica de la especialidad, documentos emitidos por la Sociedad Chilena de Gastroenterología así como por sus Asociaciones. Además, constituye el silabus de nuestras dos actividades científicas anuales: el Curso de Avances y nuestro Congreso de la especialidad. La revista Gastroenterología Latinoamericana está incluida en la base de datos de: • LILACS - BIREME Gastroenterología Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en forma trimestral por Editorial Iku Ltda. por mandato de la Sociedad Chilena de Gastroenterología. Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Las Condes, Santiago, Chile. Fono: (2) 342 50 04 Fax: (2) 342 50 05 E-mail: [email protected] Página web: www.sociedadgastro.cl Prohibida su reproducción total o parcial con fines comerciales sin autorización escrita del Editor. 50 Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología Editor Arnoldo Riquelme, MD, MMedEd Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Sandra Hirsch, MD, MSc Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Chile. Clínica Santa María, Santiago, Chile. Álvaro Piazze, MD Unidad Docente Asistencial, Centro Hepato-bilio-pancreático, Hospital Militar. Montevideo, Uruguay. Co-editores Juan Carlos Weitz, MD Instituto de Diagnóstico Gastroenterológico Integramédica, Santiago, Chile. Patricio Ibáñez, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Jorge Rakela, MD, MACP Mayo Clinic College of Medicine Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, EE.UU. Roque Sáenz, MD Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Pablo Cortés, MD Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chile. Rodrigo Quera, MD Clínica Las Condes, Santiago, Chile. Comité Editorial Manuel Álvarez, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Marco Arrese, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Zoltan Berger, MD, PhD Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Santiago, Chile. Alejandro Soza, MD Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Alex Navarro, MD Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chile. Rodrigo Zapata, MD Hospital del Salvador, Universidad de Chile Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile. Eduardo Fassio, MD Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas. Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. Norberto Chávez, MD Clínica de Enfermedades Digestivas y Obesidad. Fundación Clínica Médica Sur, Ciudad de México DF, México. Félix Lluis, MD, PhD Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, España. Santiago Muñoz, MD, FACP, FACG Liver Transplant Program. Temple University School of Medicine, Filadelfia, EE.UU. Miquel Sans, MD, PhD Servicio de Gastroenterología Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, España. Hugo Vargas, MD, FACP, AGAF, FACG Mayo Clinic College of Medicine Mayo Clinic Arizona, Phoenix, EE.UU. Editores Honorarios Pedro Llorens, MD Universidad de Chile. Clínica Tabancura, Santiago, Chile. Kyoichi Nakamura, MD Tokyo Medical and Dental School of Medicine, Tokio, Japón. Centralización de información y correspondencia nacional: Diana Silva Traducción, gestión editorial y correspondencia internacional: Ximena Toro Producción: María Cristina Illanes H. [email protected] SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍA DIRECTORIO (Julio 2010 - Julio 2012) Presidente Vicepresidente Past-presidente Secretaria General Tesorera Directores : : : : : : Ricardo Santander Duch Rodrigo Zapata Larraín Fernando Fluxá García Solange Agar Farné María Ester Bufadel Godoy Raúl Araya Jofré María Isabel Jirón Vargas Jorge Maira Sommer Alex Navarro Reveco Jaime Pinto Devia Arnoldo Riquelme Pérez Guillermo Silva Peralta Freddy Squella Boerr Alejandro Soza Ried María Teresa Vergara Albarracín ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA Presidente Vicepresidente Past-presidente Directores : : : : Raúl Araya Jofré Pablo Cortés González Sergio Rubel Cohen María Ester Bufadel Godoy Germán Errázuriz Fernández Nelly Espinosa Pizarro René Estay Gutiérrez Jacquelina Gobelet Ranzato Patricio Ibáñez Lazo Eduardo Maiza Rodríguez Roberto Nazal Sabaj Freddy Squella Boerr ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA Presidente Vicepresidente Past-presidente Directores : : : : Alejandro Soza Ried Jorge Contreras Basulto Rodrigo Zapata Larraín Marco Arrese Jiménez Francisco Fuster Saldías Catherine González Lagos Danny Oksenberg Reisberg Rosa María Pérez Ayuso Edgar Sanhueza Bravo Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 53-54 Contenido/Contents Editorial 55 Divulgación de conocimiento científico en gastroenterología en Chile y el extranjero Dissemination of scientific knowledge in gastroenterology in Chile and abroad Dr. Arnoldo Riquelme P. Artículos Originales/Original Articles 57 Polimorfismo genético relacionado al metabolismo de la aflatoxina y el riesgo de cáncer vesicular en mujeres chilenas Aflatoxin metabolism-related genetic polymorphisms and the risk of gallbladder cancer in Chilean women Drs. Yasuo Tsuchiya, Sergio Báez, Alfonso Calvo, Martha Pruyas, Kazutoshi Nakamura, Chikako Kiyohara, Kazuo Endoh, Takao Asai y Masaharu Yamamoto. 63 BISAP como predictor de gravedad en pacientes con pancreatitis aguda. Experiencia en el servicio de emergencia del hospital Daniel A. Carrión del Perú BISAP as severity predictor in patients with acute pancreatitis. Experience in the emergency service at Daniel A. Carrión Hospital in Peru Drs. Sandra García F., Edson Guzmán C. y Eduardo Monge S. 69 ¿Son útiles los marcadores serológicos ASCA y p-ANCA en la enfermedad inflamatoria intestinal? Are useful the ASCA and pANCA serologic markers in inflammatory bowel disease? Drs. Rodrigo Quera P., Carmen Hurtado H. y Javier Silva G. 76 Enfermedad celíaca: evaluación de información disponible para pacientes celíacos en Internet Celiac disease: evaluation of information available in Internet for celiac patients Drs. Juan Carlos Weitz V., Carolina Weitz R. y Rebeca Montalva D. Casos Clínicos/Clinical Cases 84 Desarrollo de resistencia secundaria a imatinib y tratamiento quirúrgico de un GIST gástrico maligno Secondary imatinib resistance and surgical treatment of a malignant gastric GIST Drs. Marcelo Beltrán S., Víctor Cortés F., Rodrigo Tapia L., Cristóbal Larraín T., Luis Jaramillo R., Juan Oyarzún S., Vinka Koscina M., María José Cuello C., María Paz Rioseco V., Matías Molina J. y Andrés Vera T. Guías Clínicas/Clinical Guidelines 89 Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología: Carcinoma hepatocelular (CHC): Una perspectiva global WGO Practice Guideline. Hepatocellular carcinoma (HCC): a global perspective Drs. Peter Ferenci, Michael Fried, Douglas Labrecque, J. Bruix, M. Sherman, M. Omata, J. Heathcote, T. Piratsivuth, Mike Kew, Jesse A. Otegbayo, S.S. Zheng, S. Sarin, S. Hamid, Salma Barakat Modawi, Wolfgang Fleig, Suliman Fedai, Alan Thomson, Aamir Khan, Peter Malfertheiner, George Lau, F. J. Carillo, Justus Krabshuis y Anton Le Mair 53 Contenido/Contents Gastroenterología y algo más.../Gastroenterology and more… 98 ¿Es el momentum del gastroenterólogo-oncólogo? Una nueva sub-especialidad, para el manejo integral del cáncer digestivo Is this the time for the gastroenterologist-oncologist? A new sub-specialty for the comprehensive management of digestive cancer Drs. Roque Sáenz F., Ricardo Santander D., Claudio Navarrete G. y Rodrigo Zapata L. Imágenes en Gastroenterología/Images in Gastroenterology 105 Imagen del mes Image of the month Drs. Sebastián Jara F. y Roque Sáenz F. Clasificaciones en Gastroenterología/Classifications in Gastroenterology 107 Sistema OLGA: “Operative Link for Gastritis Assessment” OLGA System (“Operative Link for Gastritis Assessment”) Dr. Antonio Rollán R. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología/ Evidence-based medicine in Gastroenterology Análisis crítico de artículos randomizados: 110 N-acetilcisteína intravenosa mejora la sobrevida libre de trasplante en estadíos tempranos de falla hepática aguda no-acetaminofeno Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure Drs. Juan Pablo Arab V., Juan Marcelo Zapata C., María Isabel Ruiz M., Andrea Bretón I., Soledad Palma R., Valentina Emperiale S., Patricio Astudillo P. y Marco Arrese J. 113 Eficacia a largo plazo de la terapia de biofeedback para la defecación disinérgica: estudio randomizado controlado Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergie defecation. Randomized controlled trial Drs. Blanca Norero M., Juan Ignacio Errázuriz B., Detlef Balde S. y Daniel Cisternas C. 116 Instrucciones para los autores/Instructions to authors Curso de Avances en Gastroenterología Programa Editorial Artículos de Revisión 54 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 55-56 Editorial Divulgación de conocimiento científico en gastroenterología en Chile y el extranjero Dissemination of scientific knowledge in Gastroenterology in Chile and abroad En este número de la revista destacamos la presencia de 4 artículos originales, provenientes de grupos de investigación en ciencias básicas y estudios clínicos de Japón, Perú y Chile. El primer artículo de Yasuo Tsuchiya y colaboradores, trata sobre un estudio de polimorfismo genético relacionado al metabolismo de la aflatoxina y el riesgo de cáncer vesicular en mujeres chilenas, que tiene implicancias en el análisis de factores de riesgo genético asociado a alimentación. El segundo artículo de Sandra García Figueroa, muestra una valiosa experiencia en el servicio de emergencia del hospital Daniel A. Carrión del Perú, utilizando el sistema de puntaje (score) de BISAP como predictor de gravedad en pacientes con pancreatitis aguda. Este estudio es meritorio por el tamaño muestral alcanzado y porque demuestra que un sistema de puntaje simple, es más práctico, fácilmente aplicable en el contexto de urgencias y ofrece una alta especificidad en la identificación de pacientes graves, comparado con otros sistemas de categorización. El tercer trabajo es clínico y explora la utilidad de los marcadores serológicos ASCA y p-ANCA en la enfermedad inflamatoria intestinal. El Dr. Rodrigo Quera y colaboradores, refuerzan la necesidad de evaluar a los pacientes con sospecha de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, en base a las manifestaciones clínicas, hallazgos endoscópicos, imágenes e histología sin sobrevalorar el uso de marcadores serológicos, ya que su presencia o ausencia no confirma ni descarta el diagnóstico. Al cierre de la sección de trabajos originales contamos con un interesante artículo del Dr. Juan Carlos Weitz y colaboradores respecto a la evaluación crítica de información en sitios de la red (web-sites) para pacientes celíacos en Internet. Este tipo de estudios relacionados con investigación secundaria, donde los sitios de la red o los artículos disponibles son evaluados en términos de la calidad de la información médica que ofrecen, nos ponen en alerta respecto del riesgo potencial al que se exponen nuestros pacientes, en caso de obtener información errónea o contraria al manejo clínico propuesto por el médico tratante y sin lugar a dudas, se requiere de más estudios de este tipo para evaluar la información disponible en la red, para pacientes que padecen otras enfermedades gastroenterológicas. En la sección “Casos clínicos” destacamos la colaboración desde el Servicio de Cirugía del Hospital de La Serena, del Dr. Marcelo Beltrán y colaboradores con un caso relacionado con el desarrollo de resistencia secundaria a Imatinib y tratamiento quirúrgico de un GIST gástrico maligno. En nuestra ya tradicional sección de “Guías clínicas” contamos con la Guía Práctica de la Organización Mundial de Gastroenterología: Carcinoma hepatocelular (CHC). Esta guía nos ofrece una perspectiva global del diagnóstico y manejo del CHC, con la participación de líderes mundiales en hepatología y en CHC en particular, entre los que destacan; Peter Ferenci, Michael Fried, Douglas Labrecque y Jordi Bruix entre muchos otros. Este artículo fue publicado en inglés en el Journal of Clinical Gastroenterology (2010; 44: 239-45) y nuestra revista cuenta con la divulgación oficial en español para el mundo hispano-parlante. La sección “Gastroenterología y algo más…”, de este número incluye un visionario artículo de los Drs. Roque Sáenz, Ricardo Santander, Claudio Navarrete y Rodrigo Zapata, titulado:¿Es el momentum del gastroenterólogooncólogo? Una nueva sub-especialidad, para el manejo integral del cáncer digestivo. En este artículo, los autores exploran la necesidad de un enfrentamiento integral y multidisciplinario de los cánceres gastrointestinales. La sección “Clasificaciones en Gastroenterología” incluye una colaboración del Dr. Antonio Rollán del sistema OLGA: “Operative Link for Gastritis Assessment”. Para la evaluación de la gastritis con un enfoque racional, sistemático y reproducible que puede facilitar la evaluación de los pacientes, asegurando la reproducibilidad de los hallazgos para guiar el tratamiento y seguimiento de pacientes con esta enfermedad de alta prevalencia en Chile. Para finalizar, la sección “Medicina basada en la evidencia en Gastroenterología” comprende el análisis crítico de 2 artículos randomizados: 55 DIVULGACIÓN DE CONOCIMIENTO CIENTÍFICO EN GASTROENTEROLOGÍA EN CHILE Y EL EXTRANJERO - A. Riquelme P. Editorial El primero es de N-acetilcisteína intravenosa en estadíos tempranos de falla hepática aguda no-acetaminofeno, del Dr. Juan Pablo Arab y colaboradores. Este artículo demuestra una mejoría en la sobrevida libre de trasplante extendiendo su aplicabilidad más allá de la indicación clásica del uso de N-acetilcisteína en intoxicación por paracetamol. El segundo estudio fue analizado por la Dra. Blanca Norero y colaboradores y trata sobre la eficacia a largo plazo de la terapia de biofeedback para la defecación disinérgica. Esperamos que este número sea del agrado de los lectores y esperamos seguir contando con el aporte de conocimiento científico de parte de investigadores clínicos y de ciencias básicas de Chile y del extranjero. Dr. Arnoldo Riquelme P. Editor Revista Gastroenterología Latinoamericana 56 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 55-56 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 57-62 Artículo Original Polimorfismo genético relacionado al metabolismo de la aflatoxina y el riesgo de cáncer vesicular en mujeres chilenas Yasuo Tsuchiya1, Sergio Báez2, Alfonso Calvo2, Martha Pruyas3, Kazutoshi Nakamura4, Chikako Kiyohara5, Kazuo Endoh1, Takao Asai1 y Masaharu Yamamoto1 Niigata University of Health and Welfare, Niigata, Japan [Universidad de Salud y Bienestar de Niigata, Niigata, Japón]. 2 Departamento de Cirugía, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago, Chile. 3 Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Dr. Sótero del Río, Santiago, Chile. 4 Departamento de Medicina Preventiva y Comunitaria, Postgrado de Ciencias Médicas y Dentales, Universidad de Niigata, Niigata, Japón. 5 Departamento de Medicina Preventiva, Postgrado de Ciencias Médicas, Universidad de Kyushu, Fukuoka, Japón. 1 Aflatoxin metabolism-related genetic polymorphisms and the risk of gallbladder cancer in Chilean women Background/aim: High consumption of red chili pepper has been shown to be a risk factor for gallbladder cancer (GBC) in Chilean women with gallstones (GS). GS are the main cause of GBC, but not all patients with gallstones develop GBC. Since red chili pepper is a widely consumed spice among the Chilean population, the development of GBC in Chilean women cannot be completely explained by the presence of GS and red chili pepper consumption alone. Genetic factors in addition to these and other environmental factors may also be associated with an increased risk of GBC. We aimed to study whether genetic polymorphisms involved in aflatoxin metabolism are associated with the risk of GBC in Chilean women, because we detected aflatoxins B1 and B2 in red chili pepper purchased in Santiago, Chile. Methods: We conducted a hospital-based case-control study whose subjects were 57 patients with GBC, 119 patients with GS, and 70 controls. DNA was extracted from subjects’ blood or paraffin block samples using standard commercial kits. The statuses of the genetic polymorphisms of cytochrome P450 (CYP) 1A2 rs762551 and CYP3A4 rs2740574 were assayed using the TaqMan® SNP Genotyping Assay or the Custom TaqMan® SNP Genotyping Assay, respectively. Results: In the assay for the CYP1A2 polymorphism, of the 57 GBC patients, 23 (40.3%) had at least one minor allele (A/C or C/C). However, there were no significant differences in the genotypic or allelic frequencies among the three subject groups. In the assay for the CYP3A4 polymorphism, the minor G/G genotype was not detected in the three groups, and there were no significant differences in the genotypic or allelic frequencies among the three groups. Conclusion: These genetic polymorphisms were not related to the risk of GBC in Chilean women. Further studies including a greater number of controls and cases are needed to confirm this preliminary exploratory result. Key words: Gallbladder cancer, genetic susceptibility, CYP1A2, CYP3A4, aflatoxin. Recibido: 02 de octubre de 2011 Aceptado: 06 de mayo de 2012 Correspondencia a: Introducción El cáncer vesicular (CV) es poco frecuente en la población caucásica, pero existe una importante variabilidad mundial en su incidencia, tanto geográfica como racial, lo cual se correlaciona con la prevalencia de colelitiasis1. En determinados países y áreas geográficas se observan una alta incidencia de CV, por ejemplo, en las regiones ubicadas al oeste de la Cordillera de los Andes en América del Sur2-7. Específicamente, la mayor tasa estandarizada por edad (TEE) de incidencia de CV por 100.000 habitantes a nivel mundial, se registra en la provincia de Valdivia, Chile (TEE de 27,3 para mujeres y 12,3 para hombres), seguidos por Daegu y Ulsan, ciudades de Corea (TEE en Daegu de 7,5 para mujeres y 10,4 para hombres; TEE en Ulsan de 6,3 para mujeres y 10,1 para hombres)7. Las menores tasas están en Kyadondo, Uganda (TEE de 0,4 para mujeres y 0,5 para hombres) y Harare, Zimbabwe (TEE de 0,7 para ambos sexos)7. Las tasas de incidencia y mortalidad de CV en Chile se ubican dentro de las mayores del mundo. Según datos nacionales, las regiones del sur tienen las más altas tasas de mortalidad del país, especialmente en áreas con una elevada proporción de población Amerindia (Mapuche)8,9. Existe evidencia que sugiere que el desarrollo de CV está asociado con la presencia de factores medioambientales geográficamente característicos y factores hereditarios afectados por el medio ambiente. Un estudio demostró que un alto consumo de ají rojo sería un factor de riesgo para el CV en mujeres chilenas portadoras de colelitiasis10. Sin embargo, el mecanismo por el cual el ají rojo pudiera favorecer el desarrollo de CV no ha sido aún clarificado. Como se ha reportado en varios estudios, el factor de riesgo pri- Yasuo Tsuchiya, Ph.D. Department of Clinical Engineering and Medical Technology Niigata University of Health and Welfare 1398 Shimami-cho, Kita-ku, Niigata 9503198, Japan. Tel.: +81(25)2574455 Fax:+81(25)2574456. E-mail: tsuchiya@ nuhw.ac.jp 57 POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON AFLATOXINA Y CÁNCER VESICULAR - Y. Tsuchiya et al. Artículo Original mario para CV es la colelitiasis11-16, pero no todos los pacientes con colelitiasis desarrollan CV. En Chile, aunque la tasa de mortalidad estandarizada por edad de CV fue de 11,3 por 100.000 (0,0113%) entre 1985 y 200217, sólo 38,8% de las mujeres adultas y 14,9% de los hombres adultos eran portadores de colelitiasis entre 1972 y 199518. Por otro lado, el ají rojo es una especia de alto consumo entre la población chilena, por lo que el desarrollo de CV en mujeres chilenas no podría ser explicado sólo por la presencia de colelitiasis y el consumo de ají rojo. Además, existen factores genéticos y ambientales indeterminados que también pudieran tener relación con un mayor riesgo de CV en la población chilena. Shibuya y cols, reportaron que el ají rojo comprado en un mercado de Santiago de Chile estaba contaminado con aflatoxinas B1 y B219. La correlación entre la ingesta de aflatoxinas y el riesgo de cáncer de hígado es bien conocida20,21. Estudios previos han mostrado una asociación entre exposición a las aflatoxinas y el riesgo de CV22,23. Además, existe la posibilidad de que la exposición a las aflatoxinas pueda estar asociada con un mayor riesgo de colelitiasis y no con el CV, dado que la colelitiasis está considerada como una condición precancerosa. Identificar los factores de riesgo para la colelitiasis puede también conducirnos a la prevención del CV. Por ello, nos propusimos determinar cuáles variantes genéticas relacionadas al metabolismo de las aflatoxinas están asociadas con el riesgo de colelitiasis, como también el riesgo de CV en las mujeres chilenas. En humanos, el efecto carcinogénico de la aflatoxina B1 resulta de su unión con el ADN y de su conversión a 8,9-epóxido por la enzima citocromo P450 (CYP)24. Puesto que CYP1A2 y CYP3A4 llevan a una activación de la aflatoxina B125, las variantes genéticas de estas enzimas pudieran estar relacionadas con un riesgo elevado de CV. Hemos encontrado que variantes genéticas involucradas en la formación de cálculos vesiculares, podrían estar relacionadas con el riesgo de CV en mujeres chilenas26. Sin embargo, la asociación entre polimorfismos genéticos relacionados con el metabolismo de las aflatoxinas y el riesgo de desarrollar un CV no ha sido evaluada. El objetivo del estudio fue determinar si las variantes genéticas relacionadas con el metabolismo de las aflatoxinas estarían involucradas con el riesgo de CV en mujeres chilenas. Material y Métodos Sujetos de estudio Se incluyeron en el estudio 57 mujeres con CV (edad promedio 56,47 ± IC 11,16 años) confirmadas con estudio histológico del Hospital Dr. Sótero del 58 Río, Santiago de Chile, entre enero de 2007 y febrero de 2008. Además, un segundo grupo de 119 mujeres con colelitiasis (edad promedio 42,45 ± IC 8,84 años), confirmadas con estudio ecográfico y sometidas a colecistectomía. Setenta controles (edad promedio 45,77 IC ± 14,06 años) del mismo hospital, portadores de várices o hernia, sin colelitiasis ni cáncer al estudio ecográfico, fueron seleccionados y randomizados en el mismo período. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado y el protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del hospital. Extracción y almacenamiento de ADN El ADN genómico fue extraído de la sangre de los sujetos o de muestras de tejidos incluidas en bloques de parafina, usando equipos comerciales estándar para muestras de sangre (Extractor de ADN WB-rapid, Industrias de Productos químicos de Wako Pure, Osaka, Japón) y para muestras de bloque de parafina (Dexpat, Takara Bio Co. Ltd., Tokio, Japón). Las muestras de ADN fueron almacenadas en un congelador a menos 80 °C hasta la realización de los análisis de polimorfismo genético. Extracción de ADN El estudio del polimorfismo de CYP1A2 rs762551 fue realizado usando el Taqman® SNP Genotyping Assay de Applied Biosystems (Foster City, CA, EE.UU.). El código de identificación del ensayo fue el C_8881221_40. El estado de las variantes genéticas de CYP3A4 rs2740574 se analizó usando el Custom TaqMan® SNP Genotyping Assay de Applied Biosystems. Los componentes de los reactivos para una reacción única de 10 μl, se realizó usando un platillo de 96 hoyos. La muestra incluyó ADN genómico, TaqMan®, mezcla estándar para tipificación genética (Applied Biosystems), mezcla de ensayo SNP para tipificación genética (Applied Biosystems), y agua libre de DNAasa. Las condiciones del termociclador (PE 9700, Biosystems aplicado) fueron: 95°C durante 10 minutos, seguido de 40 ciclos de 92°C para 15 segundos y 60°C para 1 minuto. Después de la reacción PCR, la lectura de plato y la discriminación al azar fueron analizadas usando un multiplexor sistema QPCR de tiempo real (Mx3000P, Stratagene Japón, Tokio). Para el control de calidad, todos los ensayos de tipificación genética fueron realizados dos veces, y la reproducción fue 100% concordante. Evaluación estadística Se usó la prueba del 2 para evaluar la asociación entre los genotipos o alelos y el riesgo de CV. Las odds ratios (ORs) e intervalos de confianza del 95% (95% CI) fueron calculadas por coeficientes de regresión logísticos. Valores de p menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. La Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 57-62 POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON AFLATOXINA Y CÁNCER VESICULAR - Y. Tsuchiya et al. Artículo Original distribución genotípica de los polimorfismos en los controles fue comparada con lo esperado, en base al equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) por la prueba de 2 (Pearson). Cuando los valores de p excedieron 0,05, se estimó que la muestra estaba bajo el HWE. Basado en nuestros resultados de asociaciones entre polimorfismos y CV, designamos el alelo que presumíamos aumentaba el riesgo de CV como “el alelo de riesgo”. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el software SAS (Release 6.12, SAS Institute, Inc, Cary, NC, EE.UU.) y el software STATA (SE 8.0, Stata Corporación, College Station, TX, EE.UU.). Resultados La Tabla 1, muestra características demográficas seleccionadas de los pacientes estudiados. El promedio de edad de los pacientes con CV fue considerable- mente más alto que los pacientes con litiasis vesicular (p < 0,001) y controles (p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en los valores promedios de altura, peso, o índice de masa corporal en los tres grupos. La Tabla 2 muestra la asociación del polimorfismo CYP1A2 rs762551 con riesgo de litiasis vesicular. La distribución de los genotipos en los controles concordó con HWE (p = 0,112). Las frecuencias “alelos de riesgo” entre los controles, los pacientes con litiasis biliar, y los pacientes con CV fueron de 22,9, 22,7, y 23,6%, respectivamente. No hubo diferencias significativas en la frecuencia alélica o genotípica del polimorfismo del CYP1A2 rs762551 entre los tres grupos estudiados. La Tabla 3 muestra la asociación del polimorfismo de CYP3A4 rs2740574 con riesgo de CV. La distribución de genotipo fue consistente con HWE en los Tabla 1. Características demográficas de sujetos de estudio Controles Colelitiasis CV (promedio ± DE) (promedio ± DE) (promedio ± DE) Edad (años) 45,8 ± 14,1 Talla (m) 42,7 ± 9,2 1,56 ± 0,07 1,57 ± 0,07 Valor p Control vs colelitiasis 56,5 ± 11,2 Colelitiasis vs CV Control vs CV ns 1,54 ± 0,06 p < 0,001 p < 0,001 ns ns ns Peso (kg) 72,1 ± 15,5 69,3 ± 12,8 64,1 ± 12,8 ns ns ns IMC (kg/m2) 29,5 ± 6,1 28,2 ± 4,8 27,3 ± 5,6 ns ns ns Colelitiasis: pacientes con litiasis vesicular; CV: pacientes con cáncer vesicular. Los datos de peso y talla fueron recolectados de 70 controles, 119 pacientes con colelitiasis y 26 pacientes con cáncer vesicular. Tabla 2. La asociación del polimorfismo CYP1A2 rs762551 con el riesgo de cáncer vesicular Genotipo Controles n (%) Colelitiasis n (%) CV n (%) A/A 44 (62,9) 69 (58,0) A/C 20 (28,6) C/C PHWE Odds ratio (95% Intervalo de confianza) Colelitiasis vs controles CV vs controles CV vs colelitiasis 34 (59,7) 1,0 1,0 1,0 46 (38,6) 19 (33,3) 1,47 (0,77 - 2,80) 1,23 (0,57 - 2,66) 0,84 (0,43 - 1,65) 6 (8,5) 4 (3,4) 4 (7,0) 0,43 (0,11 - 1,59) 0,86 (0,23 - 3,30) 2,03 (0,48 - 8,61) 0,112 0,267 0,556 Colelitiasis: pacientes con litiasis vesicular; CV: pacientes con cáncer vesicular; PHWE: P para la prueba de equilibrio Hardy-Weinberg. Tabla 3. Asociación del polimorfismo del CYP3A4 rs2740574 con el riesgo de cáncer vesicular Genotipo Controles n (%) Colelitiasis n (%) CV n (%) A/A 63 (90,0) 102 (85,7) A/G 17 (10,0) 17 (14,3) Odds ratio (95% Intervalo de confianza) Colelitiasis vs controles CV vs controles CV vs colelitiasis 53 (93,0) 1,0 1,0 1.0 4 (7,0) 1,50 (0,59-3,82) 0,68 (0,19-2,45) 0,45 (0,15-1,41) G/G 0 0 0 PHWE 0,660 0,401 0,784 Colelitiasis: pacientes con litiasis vesicular; CV: pacientes con cáncer vesicular; PHWE: P para prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 57-62 59 POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON AFLATOXINA Y CÁNCER VESICULAR - Y. Tsuchiya et al. Artículo Original controles (p = 0,660). El genotipo de riesgo G-G’ no fue detectado en los sujetos estudiados. Las frecuencia del “alelo de riesgo” (G) fue de 5,0% en los controles, 7,1% en los pacientes con litiasis vesicular, y 3,5% en los pacientes con CV, no encontrando diferencias significativas entre los tres grupos, lo que indica que no había ninguna diferencia significativa en la frecuencia genotípica entre los tres grupos. Discusión En este estudio hospitalario de casos y controles, los portadores de al menos un “alelo de riesgo” del polimorfismo de CYP1A2 rs762551 o CYP3A4 rs2740574, tuvieron un 40,3% y 7,0% de asociación con pacientes con CV, respectivamente. Sin embargo, no hubo ninguna asociación significativa entre estas variantes genéticas y el riesgo de CV. El alto consumo de ají rojo ha sido identificado como un factor de riesgo de CV en mujeres chilenas portadoras de colelitiasis10. El kimchi, un plato tradicional de la gastronomía coreana, contiene una cantidad significativa de ají rojo. Corea tiene una alta incidencia de CV en algunas regiones del país. Un coreano adulto típico consume un promedio de 50- 200 g de kimchi por día, y su mercado en Corea excedió 130 millones de dólares estadounidenses en 200227. Sin embargo, varios estudios han reportado que la colelitiasis tiene una baja incidencia entre los coreanos (2,0-4,2% de la población)28,29 . Estos hallazgos apoyarían la hipótesis que el ají rojo podría ser un factor de riesgo de CV, pero no de colelitiasis. Aunque la litiasis vesicular es el principal factor de riesgo de CV, la tasa de incidencia de CV es bastante baja comparada con la tasa de colelitiasis. Ya que el ají rojo es ampliamente consumido entre la población chilena, el desarrollo de CV en mujeres chilenas podría estar relacionado con alteraciones genéticas producidas por sustancias contenidas en esta especia. Al menos dos estudios han proporcionado evidencias de una relación entre la exposición a aflatoxina y cáncer del tracto biliar, incluyendo CV y cáncer de vía biliar extrahepática22,23. En estos estudios, se describe un mayor riesgo de cáncer de hígado y cáncer de vía biliar extrahepática por exposición a altos niveles de aflatoxinas, en humanos23 y en primates22. Así, el alto consumo de un alimento contaminado con aflatoxinas aumentaría el riesgo de CV. Basado en estos hallazgos, hemos tratado de detectar aflatoxina en el ají rojo chileno. Aunque los niveles fueran bajos, se descubrió la presencia de aflatoxinas B1 (2,1 ng/g) y B2 (0,5 ng/g) en el ají rojo chileno19, por lo tanto, el CV en mujeres chilenas podría desarrollarse por el consumo de ají rojo contaminado con aflatoxinas. Por estas razones hemos investigado la presencia de variacio60 nes genéticas relacionadas con el metabolismo de las aflatoxinas en pacientes con CV, con litiasis vesicular y controles sin patología biliar. La aflatoxina B1 es transformada en un carcinógeno por las enzimas CYP24, y CYP1A2 y CYP3A4 que desempeñan roles críticos en el metabolismo de la aflatoxina B125. Por lo tanto, estas predisposiciones genéticas pueden estar relacionadas con el mayor riesgo de CV en mujeres chilenas. El CYP1A2 desempeña un papel importante en la bioactivación de la aflatoxina B1 a su metabolito carcinogénico30. Aunque se han reportado varios polimorfismos de nucleótido simple de CYP1A231, Sachse y cols, han demostrado que sólo los polimorfismos CYP1A2 rs762551 y CYP1A2 rs35694136 deben ser analizados en la evaluación rutinaria del genotipo CYP1A232. Puesto que la sustitución de la base A por C del polimorfismo de CYP1A2 rs762551 (A164C), puede influir en la actividad y el grado de inducibilidad de CYP1A2, en el presente trabajo examinamos la frecuencia genotípica y alélica del polimorfismo CYP1A2 rs762551 en los tres grupos estudiados. Además del CYP1A2, el CYP3A4 es también una enzima principal de la familia CYP implicada en el metabolismo humano de las aflatoxinas. Aunque se conoce poco sobre las consecuencias funcionales del polimorfismo CYP3A4 rs2740574 (A392G), éste ha sido relacionado con la susceptibilidad al cáncer de próstata33-35. Debido a esto, examinamos la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de CV. En este estudio, no se encontró ninguna diferencia significativa en la frecuencia genotípica y alélica del polimorfismo de CYP1A2 y CYP3A4 en los tres grupos de estudio. Nuestros hallazgos muestran una asociación estadística simple que no indica una relación causal entre estos dos polimorfismos y el riesgo de CV, aunque estos datos tampoco podrían negar una relación de estas enzimas con el riesgo de CV y el consumo de ají rojo. El polimorfismo CYP3A5 se ha asociado con niveles aumentados de la aflatoxina B1 mutagénicos -exo-8,9-epoxido, en particular en individuos con CYP3A4 bajo36, relación que sugiere que son necesarios estudios adicionales sobre otras enzimas como CYP3A5 u otros polimorfismos de nucleótido simple de CYP1A2 y CYP3A4, para clarificar los factores de riesgo genéticos implicados en el metabolismo de las aflatoxinas. Este trabajo de investigación tuvo las limitaciones siguientes: para nuestro estudio de casos y controles el tamaño de la muestra fue pequeño, especialmente en el número de pacientes con CV; por lo tanto, nuestros resultados pueden haber reducido el poder estadístico para detectar una posible asociación entre variantes genéticas y riesgo de CV, o pueden no haber dejado reflejar con exactitud los factores de riesgo genéticos para el desarrollo de CV. Sin embargo, este es el priGastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 57-62 POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON AFLATOXINA Y CÁNCER VESICULAR - Y. Tsuchiya et al. Artículo Original mer informe que dice relación con frecuencias genotípicas de los polimorfismos del CYP1A2 y CYP3A4 en mujeres chilenas con colelitiasis y CV. También hubo una diferencia estadística significativa en la edad del grupo CV (56,5 vs 45,8 y 42,7) comparado con controles y con pacientes con colelitiasis. Para clarificar la asociación entre estos factores genéticos y el riesgo de CV es necesario un estudio adicional, que incluya un mayor número de casos y controles. En conclusión, los polimorfismos del CYP1A2 rs762551 y CYP3A4 rs2740574, que juegan un rol fundamental en el metabolismo de las aflatoxinas, no se asociaron con un mayor riesgo de CV en las mujeres chilenas estudiadas. Aunque nuestros hallazgos requieren de confirmación adicional, ellos proporcionan datos básicos que muestran que estas variantes genéticas no se asocian con un mayor riesgo de CV en mujeres chilenas, sin embargo, estos resultados preliminares deben ser confirmados en un estudio más amplio. Reconocimientos Este estudio fue apoyado en parte por una Subvención para la Investigación Científica (C) (#19590582) del Ministerio japonés de Educación, Ciencia, Deportes y Cultura. Resumen Introducción/objetivo: El alto consumo de ají rojo ha demostrado ser un factor de riesgo de cáncer vesicular (CV) en mujeres chilenas con cálculos vesiculares. Los cálculos vesiculares son la causa principal de CV, no obstante, no todos los pacientes con cálculos vesiculares desarrollan CV. Debido a que el ají rojo es una especia ampliamente consumida entre la población chilena, el desarrollo de CV en las mujeres chilenas no puede ser explicado en su totalidad sólo por la presencia de cálculos vesiculares y consumo de ají rojo. Factores genéticos además de éstos y otros factores ambientales, también podrían estar relacionados con un aumento del riesgo de CV. Nuestro objetivo es estudiar si los polimorfismos genéticos involucrados en el metabolismo de la aflatoxina están relacionados con el riesgo de CV en mujeres chilenas, porque detectamos aflatoxinas B1 y B2 en ajíes rojos comprados en Santiago de Chile. Métodos: El estudio caso control, incluyó 57 pacientes con CV, 119 pacientes con cálculos vesiculares, y 70 controles. Se extrajo ADN de la sangre de los sujetos o de bloques de parafina, usando kits comerciales estándar. El estado de los polimorfismos genéticos del citocromo P450 (CYP) 1A2 rs762551 y CYP3A4 rs2740574 fueron estudiados usando el ensayo de genotipo SNP TaqMan® o el ensayo de genotipo SNP Custom TaqMan®, respectivamente. Resultados: En el ensayo para el polimorfismo CYP1A2, de los 57 pacientes con CV, 23 (40,3%) tuvieron al menos un alelo menor (A/C o C/C). No obstante, no hubo diferencias significativas en las frecuencias genotípicas o alélicas entre los tres grupos. En el ensayo para el polimorfismo CYP3A4, el genotipo menor G/G no fue detectado en los tres grupos, y no hubo diferencias significativas en las frecuencias genotípicas o alélicas entre los tres grupos. Conclusión: Estos polimorfismos genéticos no estaban relacionados con el riesgo de CV en mujeres chilenas. Es necesario realizar más estudios, incluyendo mayor número de controles y casos para confirmar este resultado exploratorio preliminar. Palabras clave: Cáncer vesicular, susceptibilidad genética, CYP1A2, CYP3A4, aflatoxina. Referencias 1.- Wistuba II, Gazdar AF. Gallbladder cancer: lessons from a rare tumour. Nat Rev Cancer 2004; 4: 695-706. 2.- Ríos-Dalenz1 J, Correa P, Haenszel W. Morbidity from cancer in La Paz, Bolivia. Int J Cancer 1981; 28: 307-14. 3.- Henderson BE. Summary Report of the Sixth Symposium on Cancer Registries and Epidemiology in the Pacific Basin. J Natl Cancer Inst 1990; 82: 1186-90. 4.- Strom BL, Soloway RD, Ríos-Dalenz JL, Rodríguez-Martínez HS, West SL, Kinman JL,et al. Risk Factors for Gallbladder Cancer. An international collaborative case-control study. Cancer 1995; 76: 1747-56. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 57-62 5.- Lazcano-Ponce EC, Miquel JF, Muñoz N, Herrero R, Ferrecio C, Wistuba II, et al. Epidemiology and molecular pathology of gallbladder cancer. 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Experience in the emergency service at Daniel A. Carrión Hospital in Peru Acute pancreatitis is an inflammatory disease resulting from the autodigestion of the pancreas by the pancreatic enzymes secreted by this organ. Many parameters and scores have been developed with the purpose of accurate and early prediction of the severity of this disease in order to reduce its mortality rates. In 2008, the BISAP score was validated. This score has five variables for predicting mortality, which can be easily performed when the patient is admitted to the emergency service. Objective: To determine the sensibility and specificity of BISAP’s score to predict severity in the emergency Department of the Daniel A. Carrion Hospital. Methods: Patients with diagnosis of acute pancreatitis, between June 2009 and May, 2010 were included. Severity scores were assessed in order to predict the progress. Results: 162 patients were evaluated, 123 female (75.9%), and 39 male (24.1%). The average age of presentation was of 47 years. 14.8% (24 patients) were diagnosed with severe pancreatitis. The ROC curve was 0.801; 0.795 and 0.857 for the RANSON, APACHE II and BISAP, respectively. In was not possible to analyze the mortality prediction, because the number of deaths in this study was only 2. Conclusions: BISAP’s score is a simpler method for predicting the severity of the patients with acute pancreatitis in the first 24 hours in the emergency department with an efficacy comparable to traditional scores. In this study it was not possible to assess BISAP’s score as predictor of mortality for the patients with acute pancreatitis. Key words: Pancreatitis, BISAP, predictor. Introducción La pancreatitis aguda (PA) es una enfermedad inflamatoria que resulta de la autodigestión del páncreas por las enzimas que secreta el propio órgano. La mayoría de los pacientes con PA exhibe una evolución clínica autolimitante y relativamente libre de complicaciones mayores. Cuando aparecen complicaciones locales y sistémicas corresponde a una pancreatitis aguda grave (PAG), la cual se presenta en aproximadamente 20% de los casos y cuya tasa de mortalidad puede llegar incluso hasta 30%1. Muchos parámetros y scores han sido creados con la intención de lograr predecir adecuada y precozmente la gravedad de la pancreatitis para así poder disminuir esta mortalidad2,3. Los métodos actuales de estratificación en PA tienen importantes limitaciones; el score de Glasgow modificado5 y el de Ranson contienen datos que no se colectan rutinariamente al momento de la hospitalización. Adicionalmente, ambos requieren 48 horas para completarlos, perdiéndose así una evaluación temprana importante para el manejo terapéutico4,6,7. El score más utilizado para la predicción de PA es el Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE II)7-9. En 2008 se validó el score BISAP (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), el cual consta de cinco variables para la predicción de mortalidad. Un punto es asignado para la presencia de cada uno de los siguientes parámetros durante las primeras 24 horas: nitrógeno ureico en sangre (BUN) > 25 mg/dl; deterioro del estado mental10; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)11,12; edad > 60 años; o la presencia de una efusión pleural13-15. El objetivo del presente estudio es determinar en nuestro medio el valor pronóstico que tiene el score BISAP para predecir la gravedad de la PA. Recibido: 24 de octubre de 2011 Aceptado: 11 de mayo de 2012 Agradecimientos: A los Servicios de Emergencia y Gastroenterología del Hospital Nacional Daniel A. Carrión del Callao. Conflicto de intereses: No existen Correspondencia a: Dr. Edson Guzmán Calderón. Av. Brígida Silva de Ochoa 239 Torre C- Dpto 801. San Miguel, Lima 32, Perú. Tel. celular: (+51) 984767112 E-mail: gerlyedson@ gmail.com Material y Métodos El presente estudio fue realizado en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión, provincia del Callao, departamento de Lima, Perú. Los datos de los pacientes fueron recolectados en el servicio de 63 BISAP COMO PREDICTOR DE GRAVEDAD EN PANCREATITIS AGUDA - S. García F. et al. Artículo Original Tabla 1. Parámetros utilizados para el score BISAP Parámetros del score BISAP 1. BUN > 25 mg/dl 2. Deterioro del estado mental (Escala de coma de Glasgow < 15) 3. SIRS: Definido como 2 o más de los siguientes: a. Temperatura < 36°C ó > 38°C b. Frecuencia respiratoria > 20 x min o PaCO2 < 32 mmHg c. Frecuencia cardíaca > 90 x min d. Leucocitos < 4.000 ó > 12.000 cel/mm3 o abastonados > 10% 4. Edad > 60 años 5. Efusión pleural emergencia de dicho hospital, se trató de un estudio retrospectivo realizado entre enero de 2009 y junio de 2010. La base de datos se realizó a partir de la recolección de parámetros de tipo demográfico, funciones vitales, laboratorio (hemograma completo, estudio de gases arteriales y electrolitos, glucosa, úrea y creatinina, BUN, así como aminotransferasas y lactato deshidrogenasa), comorbilidades, métodos de imagen (ecografía y/o tomografía abdominal) y características del examen físico. El diagnóstico de PA se basó en la presencia de dolor abdominal y confirmado en laboratorio con amilasa o lipasa elevadas más de 3 veces el valor normal y/o hallazgos tomográficos compatibles con PA. Los pacientes fueron catalogados como PAG de acuerdo a los Criterios de Atlanta, es decir, si presentaban durante la evolución algún grado de complicación local (necrosis o absceso) o la persistencia de una complicación sistémica que se prolongara más allá de 48 horas. Las complicaciones sistémicas fueron definidas de la siguiente manera: insuficiencia respiratoria aguda (IRA): presencia de PaO2 ≤ 60 mmHg; falla renal aguda: creatinina ≥ 2 mg/L después de la hidratación; Shock: presencia de presión sistólica < 90 mmHg; o una hemorragia digestiva > 500 cc en 24 horas. Los pacientes en su totalidad debían ser mayores de 18 años. Se excluyeron todos los que tuvieron en la historia clínica algún dato incompleto de los mencionados anteriormente, aquellos pacientes que fueron referidos de otros centros asistenciales con una pancreatitis ya en evolución cuyos datos también pudieron estar incompletos, y aquellos con presencia de una complicación local o sistémica evidente en el momento de aplicar los predictores de gravedad. El método de recolección de datos se realizó de acuerdo a los datos consignados en la historia clínica mediante una ficha elaborada previamente. Para el score BISAP se consignaron 5 parámetros, 64 los cuales en caso de ser positivos, otorgaban al paciente un puntaje de 1 a cada ítem, con un máximo de 5 puntos (Tabla 1). Análisis estadístico Estadística descriptiva: Se determinaron las medias aritméticas y las desviaciones estándar de las diferentes variables mencionadas en el estudio. Estadística inferencial: Para evaluar la diferencia de medias entre los grupos se utilizó la prueba t student; y para datos cualitativos o categóricos se evaluaron las diferencias entre los grupos mediante la prueba 2 o el test exacto de Fisher. Se consideró en cada caso el intervalo de confianza al 95% y el respectivo criterio de significancia (valor de p < 0,05) como estadísticamente significativo. Para la comparación de sensibilidad y especificidad de los predictores de gravedad se utilizó el área bajo la curva (curvas ROC). Se utilizó el paquete estadístico SPSS 15 para Windows. Resultados En el presente estudio se evaluaron un total de 162 pacientes con diagnóstico de PA entre enero de 2009 y junio de 2010. Durante este período se atendió un total de 178 pacientes con diagnóstico de PA. Dieciséis de ellos fueron excluidos, 10 por presentar datos de laboratorio incompletos; 6 fueron referidos de otros centros hospitalarios. La etiología de las 162 pancreatitis fue catalogada como biliar. El diagnóstico de la etiología biliar se basó fundamentalmente en la evidencia ecográfica de litiasis tanto en vesícula como en la vía biliar. En este período de estudio, de la totalidad de casos, sólo 2 fallecieron (1,23%). La mayoría de casos se presentaron en pacientes del sexo femenino 123/162 (75,9%). El promedio de la edad fue de 47,01 ± 19,6 años, (rango de 18 a 88 años). La media de edad de presentación y la desviación estándar en las mujeres fue menor que en los varones (44,93 ± 20,59 vs 53,56 ± 14,78) con un p = 0,005. El tiempo de enfermedad al momento del ingreso a la emergencia fue mayormente antes de las 24 horas; 49 de los 162 pacientes (30,2%) y poco más de la mitad dentro de los 2 primeros días (83/162; 51,2%). (Tabla 2). Veinticuatro de los 162 pacientes (14,8%), fueron diagnosticados con pancreatitis grave ya que presentaron los criterios de Atlanta mencionados previamente. Doce pacientes (7,4%) presentaron algún tipo de complicación local, 9 de ellos (5,6%) desarrollaron sólo necrosis: 2 con una necrosis pancreática < 30%, 3 con una necrosis pancreática entre 30 y 50% y 4 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 63-68 BISAP COMO PREDICTOR DE GRAVEDAD EN PANCREATITIS AGUDA - S. García F. et al. Artículo Original con una necrosis extensa mayor del 50%. Dos (1,2%) tuvieron pseudoquiste pancreático asociado a una complicación sistémica, en este caso, una IRA. Cinco pacientes (3,1%) presentaron necrosis pancreática e IRA, 5 pacientes (3,1%) presentaron sólo IRA, 1 paciente (0,6%) presentó falla renal aguda asociada a una IRA y shock séptico, 1 paciente (0,6%) presentó un episodio de hemorragia digestiva alta (HDA) asociada a IRA y 1 paciente (0,6%) presentó absceso pancreático asociado a shock séptico, IRA, falla renal aguda y HDA. A 157 de los 162 pacientes (96,9%) se les tomó prueba de amilasa al momento del ingreso. De éstos, 148 presentaron amilasas > 3 veces el valor normal, mientras que los 9 restantes que no cumplieron con este criterio tuvieron lipasas > 3 veces el valor normal. La media de los valores encontrada fue de 2.281,05 ± 1.609 mg/dL. (Rango de 49 a 8641 mg/dL). De todos los pacientes evaluados, sólo 36 (22,2%) tuvieron algún valor de lipasa al momento del ingreso. De estos 36 pacientes, 34 tuvieron valores > 3 veces el valor normal. Los 2 restantes que no cumplieron con estos criterios tuvieron valores de amilasa > 3 veces el valor normal, sin embargo, estos pacientes tuvieron confirmación de la pancreatitis en imágenes de tomografía. El valor de la media y la desviación estándar de estos pacientes fue de 1.565,79 ± 1.819 mg/dL (rango de 36 a 6.642 mg/dL). Al analizar el predictor de gravedad BISAP se encontró que 91,4% de los pacientes (148/162 pacientes), tuvo un score BISAP < 3, mientras que los 14 restantes (8,6%) tuvieron un BISAP ≥ 3. Es importante mencionar que de estos 14 pacientes con BISAP ≥ 3, diez evolucionaron a la gravedad, mientras que los 4 restantes evolucionaron como leves. Paralelamente, se hizo un análisis de los scores de Ranson y de APACHE II al ingreso del paciente. Se observó que 123 de los 162 pacientes tuvieron un score de Ranson < 3 al ingreso (75,9%), y 39 pacientes (24,1%) tuvieron Ranson ≥ 3. En cuanto al score de APACHE II, se pudo observar que 136 pacientes (84%) presentaron un score de APACHE II < 8, mientras que los restantes 26 pacientes (16%) presentaron un score de APACHE II ≥ 8. La sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo (VPN) y valor predictivo positivo (VPP) para los 3 sectores se hizo de manera comparativa. BISAP tiene una sensibilidad de 41,7%, semejante a la obtenida con el APACHE II, pero menor que la de Ranson. Sin embargo, la especificidad fue mayor que la hallada en los otros scores (97,1%) al igual que el VPP (71,4%); el VPN es semejante entre los 3 scores (Tabla 3). Cuando se analizan los predictores de gravedad comparados entre sí (RANSON, APACHE y BISAP), en el área bajo la curva se observó que los tres son equivalentes (Figura 1). Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 63-68 Tabla 2. Características demográficas y características clínicas de los pacientes sometidos al estudio Características demográficas Masculino / Femenino 24% / 76% Edad 47,01 años Etiología biliar 162 (100%) Tiempo de enfermedad 1 día 2 días 3 días 4 días 5 días 6 días 7 días Más de 7 días Evolución Leve Grave Complicaciones locales Sólo necrosis Complicaciones sistémicas Sólo IRA Complicaciones locales y sistémicas Necrosis + IRA Pseudoquiste pancreático + IRA IRA + HDA IRA + falla renal aguda + shock Absceso pancreático + IRA + falla renal aguda + HDA + Shock Predictor de gravedad BISAP <3 ≥3 RANSON <3 ≥3 Apache II <8 ≥8 Mortalidad 49 (30,2%) 34 (21,0%) 23 (14,2%) 15 (9,3%) 16 (9,9%) 6 (3,7%) 2 (1,2%) 17 (10,5%) 138 (85,2%) 24 (14,8%) 9 pacientes 9 5 pacientes 5 10 pacientes 5 2 1 1 1 148 (91,4%) 14 (8,6%) 123 (75,9%) 39 (24,1%) 136 (84%) 26 (16%) 2 / 162 (1,2%) IRA: Insuficiencia respiratoria aguda. HDA: Hemorragia digestiva alta. El área bajo la curva para el score de RANSON, APACHE II y BISAP, fue 0,80 (IC 95%: 0,70 a 0,89); 0,795 (IC 95%: 0,70 a 0,88) y 0,857 (IC 95%: 0,77 a 0,94) respectivamente. El análisis estadístico del área bajo la curva de los 3 scores muestra un p = 0,127, indica que no hay diferencias significativas. Cuando se analizó la mortalidad no fue posible hacer un área bajo la curva para estos 3 predictores ya que el número de muertes en el presente estudio fue sólo de 2 pacientes. 65 BISAP COMO PREDICTOR DE GRAVEDAD EN PANCREATITIS AGUDA - S. García F. et al. Artículo Original Tabla 3. Sensibilidad, especificidad, VPN y VPP de los diferentes scores del estudio Score Sensibilidad Especificidad VPP VPN RANSON 66,7% 83,3% 41,0% 93,4% APACHE 41,7% 88,4% 38,4% 89,7% BISAP 41,7% 97,1% 71,4% 90,5% VPP: Valor Predictivo Positivo. VPN: Valor Predictivo Negativo. Figura 1. Área bajo la curva de los tres scores en estudio, BISAP: 0,857 (IC 95%: 0,77 a 0,94); APACHE II: 0,795 (IC 95%: 0,70 a 0,88) y RANSON: 0,801(IC 95%: 0,70 a 0,89). Discusión En el año 2008 se validó el score de BISAP, en base a la información recolectada de 17.992 casos con pancreatitis aguda de 212 hospitales, entre el 20002001. El proceso fue revalidado sobre datos de 18.256 casos de pancreatitis aguda de 177 hospitales, entre el 2004-20057. El BISAP representa una manera simple de identificar pacientes con un riesgo de mortalidad incrementada y el desarrollo de marcadores intermedios de gravedad dentro de las 24 horas de presentación. Podría ser utilizado para mejorar los resultados clínicos de pacientes con pancreatitis15. La exactitud pronóstica de la mayoría de los scores de predicción de gravedad para PA no es la misma. Por ejemplo, el score de RANSON, el APACHE II y el POP score (Pancreatitis Outcome Prediction) pueden predecir bien las complicaciones sistémicas, pero no las complicaciones locales. El POP score16 puede predecir bien la mortalidad y el score topográfico de Balthazar lo hace con todos los resultados, pero tiene baja sensibilidad y especificidad16,17. 66 Los criterios de RANSON identificaron 11 variables cuyo significado pronóstico se evaluaba dentro de las 48 horas. La lista original fue analizada en pacientes que tenían pancreatitis alcohólica y 8 años más tarde fue modificada para pancreatitis biliar4,6. En cuanto a la predicción de mortalidad, se demostró que en la pancreatitis leve (score < 3) la mortalidad era 2,5%, y en los casos de pancreatitis grave (score > 3) la mortalidad era 62%18. La sensibilidad del score de RANSON utilizando un score de 3 como corte para el diagnóstico de PAG era sólo del 40 al 88% y la especificidad del 40 al 90%, el VPP de 50% y el VPN de alrededor de 90% con lo cual se concluye que el mejor uso de los criterios de RANSON es para excluir enfermedad grave19. En nuestro estudio, BISAP tiene una sensibilidad de 41,7%, semejante a la obtenida con el APACHE II, pero menor a la de RANSON. Sin embargo, la especificidad y el VPP fueron mayores que los hallados en los otros scores (91,7 y 71,4%, respectivamente); el VPN fue semejante entre los 3 scores. En 1985, Gorin y cols, demostraron que la mayoría de los pacientes con score de APACHE II menor de 9, sobrevivían en las primeras 48 horas, sin embargo, los pacientes con score mayor de 13 tenían una alta probabilidad de fallecer. En este mismo estudio la sensibilidad del APACHE II es del 34 a 70% y la especificidad de 76 a 98%. A las 48 horas la sensibilidad permanece menor de 50%, pero la especificidad llega incluso hasta 100%20. El score BISAP demostró en estudios previos que la mortalidad con scores de 0; 1 y 2 fue de 0,1, 0,5 y 1,9%, respectivamente, mientras que la mortalidad fue mucho más alta para scores de 3; 4 y 5, donde alcanza 5,3, 12,7 y 22,5%, respectivamente. En este mismo estudio se hizo una comparación con el score de APACHE II para predecir mortalidad encontrándose resultados similares entre ambos scores7. En nuestro estudio no fue posible evaluar la mortalidad con ninguno de los 3 predictores de gravedad, ya que la cantidad de muertes en el presente estudio fue de sólo dos pacientes, lo cual no permite un análisis estadístico adecuado de este indicador. La edad promedio de presentación de la pancreatitis y la desviación estándar de los casos del estudio fue de 47 años; con un rango de edades que oscila entre los 17 y 88 años. Sin embargo, cuando se analizan estas edades de acuerdo al género, se observó que la media de edad de presentación es menor en mujeres que en los varones (44,93 ± 20,59 vs 53,56 ± 14,78, p = 0,005). Estos datos no difieren de la mayoría de estudios y con esto se puede observar que el rango de presentación de la PA es amplio y en nuestro hospital no es la excepción. La mayoría de los estudios indican que la mortalidad en la pancreatitis es de alrededor del 10%21, aunque existen estudios recientes que reportan una Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 63-68 BISAP COMO PREDICTOR DE GRAVEDAD EN PANCREATITIS AGUDA - S. García F. et al. Artículo Original mortalidad menor22. Esto se puede confirmar en nuestro estudio donde se observó una mortalidad de 2 pacientes (1,2%), lo que quizás sea explicable por el tipo de complicación local o sistémica que se presentó en nuestros pacientes. En el presente estudio, de los 162 pacientes con PA 14,8% (24 pacientes) fueron considerados como pancreatitis grave, 12 pacientes (7,4%) presentaron algún tipo de complicación local, 9 (5,6%) tuvieron algún grado de necrosis, 2 (1,2%) tuvieron pseudoquiste pancreático y 1 de ellos (0,6%) absceso pancreático. Dieciséis de los pacientes del estudio (9,9%) tuvieron alguna complicación sistémica. Las fallas renales agudas no se presentaron aisladamente, sólo asociadas a otras complicaciones sistémicas. En los 2 pacientes que fallecieron, las complicaciones fueron: necrosis pancreática e IRA en un paciente y el otro presentó múltiples complicaciones locales y sistémicas (absceso pancreático, IRA, falla renal aguda, hemorragia digestiva alta y shock séptico). Según los resultados de nuestro estudio, el score BISAP constituye un método con una alta especificidad y VPN para poder predecir la gravedad de los pacientes con PA admitidos en una emergencia, siendo esta muy comparable a los actuales métodos que se utilizan para predecir tanto gravedad como mortalidad, como son el score de RANSON y APACHE II. Esto se puede apreciar cuando se analiza el área bajo la curva, y se observa que la sensibilidad y especificidad para el score de RANSON fue de 0,80; para APACHE II 0,79; y para el BISAP 0,85. Esto nos indica que este score es un predictor que puede ser muy útil en los servicios de emergencia para predecir la gravedad y así prevenir tasas altas de mortalidad. En conclusión, el score de BISAP es un método sencillo y rápido que puede ser utilizado para predecir la gravedad de los pacientes con PA al momento del ingreso a un servicio de emergencia. El score de BISAP posee un rendimiento similar a los scores de RANSON y APACHE II para predecir la gravedad de los pacientes con PA pero con una mayor especificidad. No fue posible evaluar el score de BISAP como predictor de mortalidad para los pacientes con PA debido a la baja tasa de mortalidad en el presente estudio. Se requieren más estudios para poder utilizar el score BISAP para predecir mortalidad en nuestro medio. Resumen La pancreatitis aguda es una enfermedad inflamatoria que resulta de la autodigestión del páncreas por las enzimas que secreta el propio órgano. Muchos parámetros y scores han sido creados con la intensión de lograr predecir adecuada y precozmente la gravedad de la pancreatitis para así poder disminuir su mortalidad. En 2008 se validó el score BISAP, el cual consta de cinco variables para la predicción de mortalidad las cuales pueden realizarse fácilmente al momento del ingreso del paciente a la emergencia. Objetivo: Determinar si el BISAP es útil como factor pronóstico para predecir la gravedad de la pancreatitis aguda. Métodos: Estudio donde fueron incluidos pacientes con diagnóstico de pancreatitis aguda entre junio de 2009 y mayo de 2010 y se evaluó scores de gravedad para predecir la evolución de la enfermedad. Resultados: 162 pacientes fueron evaluados con el score BISAP, 123 mujeres (75,9%) y 39 varones (24,1%), edad promedio 47 años; 14,8% (24 pacientes) fueron diagnosticados con pancreatitis grave. El área bajo la curva para el score de RANSON, APACHE II y BISAP fue 0,80; 0,795 y 0,857, respectivamente. No fue posible analizar la predicción de mortalidad porque sólo se presentaron 2 defunciones. Conclusiones: BISAP es un método más sencillo y rápido que puede ser utilizado como predictor de gravedad en los servicios de emergencia y con eficacia comparable a los scores tradicionales. Palabras clave: Pancreatitis, BISAP, predictor. Referencias 1.- Whitcomb DC. Clinical practice. Acute pancreatitis. N Engl J Med 2006; 354: 2142-50. 2.- Beger HG, Rau BM. Severe acute pancreatitis: clinical course and management. World J Gastroenterol 2007; 13: 5043-51. 3.- Duarte A, Sosa LA, Saúl A. Methods for measuring abdominal obesity in the prediction of severe acute pancreatitis, and their correlation with abdominal fat areas assessed by computed tomography. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 244-53. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 63-68 4.- Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, Fink SD, Eng K, Localio SA. Objective early identification of severe acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1974; 61: 443-51. 5.- Blamey SL, Imrie CW, O’Neill J, Gilmour WH, Carter DC. Prognostic factors in acute pancreatitis. Gut 1984; 25: 1340-6. 6.- Ranson JH, Pasternack BS. Statistical methods for quantifying the severity of clinical acute pancreatitis. Journal Sur Res 1977; 22: 79-91. 7.- Wu BU, Johannes RS, Sun X, Tabak Y, Conwell DL, Banks PA. 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Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 63-68 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 69-75 Artículo Original ¿Son útiles los marcadores serológicos ASCA y p-ANCA en la enfermedad inflamatoria intestinal? Rodrigo Quera P.1, Carmen Hurtado H.2 y Javier Silva G.3 Servicio de Gastroenterología Clínica Las Condes. 2 Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina Hospital, Clínico Universidad de Chile. 3 Post-Becado de Gastroenterología, Hospital Clínico Universidad de Chile. 1 Are useful the ASCA and p-ANCA serologic markers in inflammatory bowel disease? Background: Several studies have suggested that Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA) and perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (p-ANCA) are useful serological markers associated with inflammatory bowel disease (IBD). However, neither the indication nor its use in clinical practice have been clearly established. Aim: to assess whether the presence of these markers have a possible diagnostic role and clinical significance. Patients and Methods: Retrospective chart review of 93 patients, average age 42 years, 48 female. ASCA and p-ANCA were determinated by ELISA and IFI. The sensitivity (S), specificity (E), positive and negative predictive values (PPV and NPV), and 2 were determinated. Results: Sixty eight patients with IBD (35 Crohn´s disease (CD), 31 ulcerative colitis (UC), one IBD unclassified and one indeterminate colitis patients) and 25 patients with other gastrointestinal diseases. In the total group of patients the S and E of ASCA and p-ANCA for diagnosis of CD and UC was 48.6%, 74.1% and 77.4%, 82.3% respectively. In patients with IBD, the presence of ASCA(+)/p-ANCA(-) had a S, E, PPV, and NPV for diagnosis of CD 37.1%, 93.5%, 86.7% and 56.9% respectively. On the other hand, the presence of ASCA(-)/p-ANCA(+) had a S, E, PPV, and NPV for diagnosis of UC 64.5%, 85.7%, 80% and 73.1% respectively. The evolution of IBD patients was not associated with the presence of these markers. Conclusions: Our study showed that both p-ANCA and ASCA did not have an important role in the differential diagnosis of CD and UC and in their prognosis. New strategies to differentiate CD and UC and to determinate their prognosis are needed. Key words: Inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn’s disease, anti-neutrophil cytoplasmatic antibody, anti-Saccharomyces cerevisiae antibody. El diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), está establecido de acuerdo a varios criterios que incluyen el cuadro clínico con sus síntomas y signos, sus características endoscópicas, histológicas y radiológicas. A pesar de esta estrategia diagnóstica, aproximadamente en 10-15% de los pacientes con EII el diagnóstico definitivo de CU o EC no puede ser realizado (EII no clasificable y colitis indeterminada (CI))1. Aunque la EC y la CU no son reconocidas como enfermedades autoinmunes, varios anticuerpos contra componentes bacterianos y autoantígenos han sido descritos en estos pacientes. Una variedad de marcadores serológicos han emergido como una posible herramienta en el diagnóstico y pronóstico de la EC y CU2-5. Estas pruebas (test) de laboratorio incluyen el anticuerpo anti-citoplasma de los neutrófilos con tinción perinuclear (p-ANCA); anticuerpo anti-Sacccharomyces cerevisiae (ASCA); anticuerpo porina-C de la membrana (OMpC); anticuerpo I2 (homólogo al factor transcriptor de las bacterias); y anticuerpos Recibido: 02 de enero de 2012 Aceptado: 08 de mayo de 2012 Correspondencia a: Rodrigo Quera Pino. Clínica Las Condes. Lo Fontecilla 441. Las Condes, Santiago, Chile. Teléfono: (56 2) 610 8755 E-mail: [email protected] contra varios epítopes de los carbohidratos de la pared celular de bacterias y hongos5-7. Diversos estudios han demostrado que el marcador p-ANCA puede estar presente en 40 a 80% de los pacientes con CU versus 5 a 42% en EC y 0 a 8% en sujetos sanos5,8-12. Por otra parte, títulos elevados de anticuerpos ASCA IgA e IgG pueden ser encontrados en 29 a 80% de los pacientes con EC, en comparación con 0 a 29% en pacientes con CU y 0-16% de los sujetos sanos5,9-14. Otros autores han sugerido que la combinación de ambos marcadores puede ser de ayuda en pacientes en quienes la distinción entre EC y CU no puede ser objetivada con las técnicas diagnósticas convencionales5,13-16. El objetivo del presente estudio fue determinar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) para ASCA (IgA e IgG) y p-ANCA de manera aislada y combinados en un grupo de pacientes con EII y otras patologías digestivas y evaluar la correlación entre la presencia de alguno de estos marcadores y la evolución de los pacientes con EII. 69 ASCA Y p-ANCA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - R. Quera P. et al. Artículo Original Pacientes y Métodos Se revisaron de manera retrospectiva, los antecedentes clínicos de 93 pacientes enviados al Hospital Clínico de la Universidad de Chile y a Clínica Las Condes para evaluar la presencia de los marcadores serológicos ASCA IgA e IgG y p-ANCA. En todos ellos, se recolectaron los antecedentes clínicos que motivaron su estudio, edad y sexo. El diagnóstico de EII, EC y CU, se fundamentó según criterios clínicos, endoscópicos, histológicos y radiológicos. De las historias clínicas de los pacientes con EII se obtuvieron los datos sobre el tipo de enfermedad (EC, CU, EII-no clasificable, CI), evolución clínica, necesidad de tratamiento con ciclosporina, infliximab o cirugía dentro de un período de seguimiento de 6 años. Se definió como una evolución desfavorable, la necesidad de utilizar alguna de estas últimas tres estrategias terapéuticas. En el grupo de pacientes sin EII se realizó un estudio endoscópico (endoscopia digestiva alta y/o colonoscopia), histológico (biopsias) y de imágenes (TC de abdomen y pelvis) para poder descartar la posibilidad de una EII. Todos los pacientes aceptaron su participación en este estudio el cual fue aprobado por el Comité de Ética de ambas instituciones. El marcador p-ANCA fue evaluado por técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando como sustrato células Hep-2 y leucocitos polimorfonucleares humanos. Para su adecuada caracterización, se emplearon placas de polimorfonucleares fijados con etanol y formalina. Los valores de p-ANCA se expresaron en relación con su dilución (titulación), considerando como positivos aquellos iguales o mayores de 1:2017. La especificidad para el patrón de tinción era confirmada por su patrón de eliminación después del tratamiento de los neutrófilos con DNasa. Los anticuerpos ASCA IgA e IgG se determinaron por técnica de ELISA, INOVA Diagnostics, Inc. San Diego CA, EE.UU. Los valores de ASCA se expresaron en unidades (U). Se consideró como valores de referencia para ASCA IgG e IgA entre 0,0 y 20,0 U/mL como negativo, entre 20,1 y 24,9 U/mL como indeterminado o limítrofe y valores mayores de 25 U/ mL como positivos según instrucciones del fabricante. Para determinar el rol de los marcadores serológicos p-ANCA y ASCA IgA e IgG en el diagnóstico diferencial de la EII los resultados fueron analizados según sensibilidad, especificidad, VPP y valor VPN. Las asociaciones se evaluaron por medio de 2. Se consideró un valor estadísticamente significativo un p < 0,05. Resultados De los noventa y tres pacientes incluidos en este estudio, 68 de ellos tenían el diagnóstico de EII (35 70 con EC, 31 con CU, uno con EII no-clasificable y uno con CI), cuatro pacientes con diarrea crónica, cuatro con síndrome intestino irritable tipo diarreico, cuatro con síndrome disentérico, tres con dolor abdominal, dos con enfermedad celíaca, dos con gastroenteritis eosinofílica. Además de un paciente por cada una de estas patologías: colitis isquémica, enfermedad colestásica en estudio, colitis linfocítica, diverticulitis a repetición, enfermedad de Berger y pelviespondilopatía. La edad promedio fue de 42 años (rango 9 a 73 años), siendo 48 mujeres. Las características clínicas de los pacientes con EII se muestran en la Tabla 1. Con respecto a la serología de los 35 pacientes con EC, ésta fue positiva en 22 pacientes (63%). De éstos, 13 tuvieron un marcador ASCA(+)/p-ANCA(-), cinco pacientes ASCA(-)/p-ANCA(+) y cuatro casos presentaron ambos marcadores (+). La presencia de los marcadores según el área comprometida se aprecia en la Tabla 2. En el grupo de los 31 pacientes con CU, 26 (84%) presentaron algún marcador serológico (+). De éstos, dos tuvieron un marcador ASCA(+)/pANCA(-), 20 pacientes ASCA(-)/p-ANCA(+) y cuatro presentaron ambos marcadores (+). El paciente con EII no-clasificable fue ASCA(-)/p-ANCA(-). El paciente con CI presentó un marcador ASCA(+)/p-ANCA(-). Con respecto a la serología de los 25 pacientes incluidos sin diagnóstico de EII, ocho pacientes (32%) presentaron algún marcador (+) (Tabla 2). De éstos, dos pacientes tenían el diagnóstico de enfermedad celíaca, uno dolor abdominal, uno gastroenteritis eosinofílica, uno enfermedad colestásica, uno enfermedad de Berger, uno colitis linfocítica, y un paciente una pelviespondilopatía. Estos dos últimos pacientes presentaron ambos marcadores ASCA/p-ANCA (+). En los pacientes con el marcador ASCA (+) el rango fue de 25 a 119 U/mL en pacientes con EC, 32 a 128 U/mL en pacientes con CU y entre 26 a 90 U/mL en pacientes con otras patologías (Figura 1). Al momento de evaluar en el grupo total la sensibilidad y especificidad del marcador ASCA para el diagnóstico de EC, está fue sólo de 48,6 y 74,1% respectivamente, con un valor no significativo (p > 0,05). En el caso de la sensibilidad y especificidad para el marcador p-ANCA para el diagnóstico de CU está fue de 77,4 y 82,3% respectivamente, no alcanzando un valor significativo (p > 0,05). En los 65 pacientes con EII definida (EC o CU), la combinación ASCA(+)/p-ANCA(-) tuvo una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para el diagnóstico de EC de 37,1, 93,5, 86,7 y 56,9% respectivamente, no alcanzando un valor estadísticamente significativo (p > 0,05). Por otro lado, la presencia de ASCA(-)/ p-ANCA(+) tuvo una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para el diagnóstico de CU de 64,5, 85,7, 80 y 73,1% respectivamente, sin alcanzar tampoco una significancia estadística (p > 0,05) (Tabla 3). Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 69-75 ASCA Y p-ANCA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - R. Quera P. et al. Artículo Original No observamos correlación significativa (p ≥ 1) entre la presencia (positividad) de alguno de los marcadores serológicos y una evolución clínica desfavorable en los pacientes con EII, definida esta última como la necesidad de tratamiento con ciclosporina, infliximab o cirugía. Sólo 9/49 pacientes con EII y algún marcador serológico (+) necesitó alguna de estas estrategias terapéuticas. Tabla 1. Características clínicas de los pacientes con EII y pacientes con otras enfermedades EC (n: 35) CU (n: 31) EII no clasificable (n: 1) CI (n: 1) Otras enfermedades (n: 25) 17 (49%) 16 (52%) 1 (100%) 1 (100%) 13 (52%) 41,5 (9-67) 44,1 (12-73) 41 45 42,9 (19-58) Localización: Colon Íleon Ileocolónica Colitis izquierda Colitis extensa 18 12 5 - 10 21 1 1 - Fenotipo: Inflamatorio Estenosante Penetrante Perianal 33 1 1 2 - - - - Tratamiento Mesalazina Azatioprina Corticoides Ciclosporina Infliximab Cirugìa 5 24 26 5 2 12 11 18 1 2 5 2 2 - - - Sexo (femenino) Edad años (rango, años) Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Enfermedad de Crohn (EC). Colitis Ulcerosa (CU). Colitis Indeterminada (CI). Tabla 2. Diagnóstico de los pacientes que fueron enviados para estudio de los marcadores serológicos ASCA y p-ANCA Enfermedad ASCA (+) p-ANCA (-) ASCA (-) p-ANCA (+) ASCA (+) p-ANCA (+) ASCA (-) p-ANCA (-) Total (n) - EC: Colon Íleon Ileocolónica 3 7 3 4 1 - 2 2 9 4 - 18 12 5 - CU: CU izquierda CU extensa 2 8 12 1 3 1 4 10 21 EII no clasificable - - - 1 1 CI 1 - - - 1 - Otras Total (n) 8 - 2 15 25 25 24 11 32 93 Anticuerpos citoplasmático anti-neutrófilo perinuclear (p-ANCA) y anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) IgA e IgG. Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Enfermedad de Crohn (EC). Colitis Ulcerosa (CU). Colitis Indeterminada (CI). Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 69-75 71 ASCA Y p-ANCA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - R. Quera P. et al. Artículo Original Figura 1. Rango del marcador ASCA (+) en pacientes con EC, CU, CI y otras patologías. Gráfico de dispersión que representa los valores de ASCA en Enfermedad de Crohn (EC), Colitis ulcerosa (CU), colitis indeterminada (CI) y en otras enfermedades (No EII). Línea punteada en el eje Y representa el valor de corte para ASCA (+) ≥ de 25,0. Las medianas para cada uno de los grupos son: EC: 47; CU: 36-5; CI: 28; otras enfermedades (No EII). 32,5. Tabla 3. Sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de los anticuerpos p-ANCA IgA e IgG y ASCA para el diagnóstico de EC o CU en pacientes con EII Diagnóstico Sensibilidad n (%) Especificidad n (%) VPP n (%) VPN n (%) ASCA (+) p-ANCA (-) EC 13/35 (37,1) 29/31 (93,5) 13/15 (86,7) 29/51 (56,9) ASCA (-) p-ANCA( +) CU 20/31 (64,5) 30/35 (85,7) 20/25 (80) 30/41 (73,1) Valor predictivo positivo: VPP, valor predictivo negativo: VPN; Anticuerpos citoplasmático anti-neutrófilo perinuclear: p-ANCA IgA e IgG; Anti-Saccharomyces cerevisiae: ASCA; enfermedad de Crohn: (EC); colitis ulcerosa: (CU); enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Discusión Este estudio es el segundo a nivel nacional que evalúa el papel de los marcadores ASCA y p-ANCA en la EII. A diferencia del anterior10, nosotros además de determinar estos anticuerpos en pacientes con EC y CU, evaluamos su presencia en otras patologías digestivas. Nuestros resultados confirman que estos marcadores no poseen el suficiente poder estadístico para ser utilizados como única estrategia en el diagnóstico y manejo de los pacientes con EII. Los ANCA son anticuerpos circulantes dirigidos principalmente hacia constituyentes de los gránulos de los neutrófilos. Se han descrito dos patrones diferentes de inmunofluorescencia: patrón citoplasmático (c-ANCA) y el patrón perinuclear (p-ANCA). En 72 las EII, el patrón más frecuente es el perinuclear con difusión hacia el citoplasma, este tipo de patrón es conocido como p-ANCA atípico. Los anticuerpos ASCA utilizan levaduras de Saccharomyces cerevisiae como antígenos para evaluar la presencia de anticuerpos del tipo IgA e IgG. Esta respuesta serológica como está dirigida principalmente hacia secuencias de residuos de manosa expresados en la pared celular del Saccharomyces cerevisiae, ha recibido el nombre de anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae3. Diferencias en la sensibilidad y especificidad de los ensayos para ASCA y p-ANCA utilizado en los diferentes laboratorios son la principal explicación del grado de variación de los resultados positivos observados en pacientes con CU y EC18. Teniendo esto en mente, p-ANCA ha sido detectado en 40 a 80% de los pacientes con CU y 5 a 42% de los pacientes con EC5,8-12. En nuestro estudio, el 77,4% de los pacientes con CU y el 25,7% de los con EC presentaron este marcador. En pacientes con EII, la prevalencia del los ASCA es de 50-80% en pacientes con EC y 0 a 29% en pacientes con CU5,1014,19 . Nuestros resultados muestran que 48,6% de los pacientes con EC y 19,3% de los pacientes con CU presentaron este anticuerpo. Vermeulen y cols, han sugerido que la probabilidad post test para el diagnóstico de EC depende del valor alcanzado por el ASCA, sin embargo, el aumento en la especificidad va en desmedro de una disminución considerable de la sensibilidad20. El valor clínico de evaluar la presencia de los anticuerpos p-ANCA y ASCA en pacientes con diarrea crónica es limitado dada su baja sensibilidad. La presencia de p-ANCA (+) ha sido descrita en otras colitides tales como la colitis colágena y la colitis eosinofílica21. La especificidad de los anticuerpos ASCA parece ser mayor, sin embargo, también han sido observados en pacientes con enfermedad celíaca, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune Tipo 122,23. En nuestro estudio ocho pacientes sin el diagnóstico de EII presentaron marcadores serológicos (+). Por lo tanto, creemos que estos marcadores no deberían ser utilizados como estrategias de pesquisa de EII en pacientes adultos con diarrea crónica. Sin embargo, esta conclusión podría no ser generalizada a pacientes pediátricos, ya que estudios realizados en este grupo de pacientes han demostrado que la combinación de estos dos test puede aumentar la especificidad y VPP (+) a 95% y 96%, respectivamente24,25. Estudios nacionales en una población pediátrica podrían definir la real utilidad de estos marcadores en este grupo de pacientes. La utilidad diagnóstica de los marcadores pANCA, ASCA y su combinación está dada también por la posibilidad de poder ayudar a determinar el diagnóstico definitivo, EC o CU, en aquellos pacientes con EII no clasificable o CI. Un VPP de a lo menos 85% comparado con el diagnóstico clínico ha sido Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 69-75 ASCA Y p-ANCA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - R. Quera P. et al. Artículo Original considerado de manera arbitraria como clínicamente relevante17. Tomados de manera aislada, ni los pANCA ni los ASCA han logrado alcanzar este valor en pacientes con EC o CU. Pese a ello, hay estudios que han mostrado que la combinación de ambos anticuerpos pudiera alcanzarlo, sugiriendo que podrían ser de ayuda a las técnicas diagnósticas convencionales en el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades6-8. Sin embargo, algunos puntos deben ser tomados en consideración. Primero, la mayoría de los estudios han sido retrospectivos y realizados en centros de referencia donde los pacientes presentan una enfermedad más grave que aquellos controlados en la práctica general. Segundo, estos estudios incluyeron pacientes con EC con diferente ubicación (compromiso de íleon, ileocolónica o sólo colon), siendo que el objetivo es poder diferenciar aquellos pacientes que presentan sólo compromiso de colon. Algunos estudios han demostrado que en pacientes con EC, la presencia de ASCA ha sido asociada con la presencia de compromiso de íleon13. Teniendo en consideración este último punto, el papel de estos marcadores parece ser menos relevante en el diagnóstico diferencial de aquellos pacientes que presenten sólo compromiso colónico. Nosotros encontramos el marcador ASCA en 17 de los 35 pacientes con EC (48,6%), más importante aún es que sólo cinco de los 18 pacientes (27,8%) con compromiso de colon presentaron un marcador ASCA (+). Además, seis de los 31 pacientes con CU (19,3%) presentaron este marcador (+). Cuatro pacientes con EC y cuatro con CU presentaron el patrón ASCA(+)/p-ANCA(+). El marcador p-ANCA fue encontrado en nueve de los 35 pacientes con EC (25,7%), siendo positivo en seis de los 18 pacientes (33,3%) con compromiso de colon. Este marcador fue encontrado en 24 de los 31 pacientes con CU (77,4%). En el otro estudio nacional, seis de los 64 pacientes con CU presentaron el marcador ASCA10. Estos resultados confirman que estos marcadores no pueden ser utilizados como única estrategia en el diagnóstico de las EII. Sin embargo, estudios han sugerido que la combinación de un mayor número de marcadores serológicos del tipo laminaribiosido, citobiosido y manobiosido podrían ser útiles en el diagnóstico, evolución y pronóstico de las EII2,5 esto al mejorar el VPP y VPN. Un grupo aparte son aquellos pacientes que después de una colectomía mantienen el diagnóstico de CI. Diversos estudios han demostrado que hasta aproximadamente un 50% de los pacientes con CI podrían no tener anticuerpos ASCA y/o p-ANCA26, limitando el papel que pudiese tener la evaluación de estos marcadores serológicos. Sin embargo, de manera interesante este grupo de pacientes permaneció como CI indeterminada durante su evolución, reflejando tal vez que este grupo de pacientes represente una entidad Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 69-75 clínica de EII completamente diferente a la EC o CU. El único paciente con CI de nuestra serie presentó el marcador serológico ASCA (+), sin embargo, hasta la fecha no ha sido posible determinar si este paciente tiene una EC. La literatura ha sugerido que estos marcadores podrían tener algún papel en determinar la posible evolución y respuesta al tratamiento en pacientes con EII3-5,27. Gologan y cols, han sugerido recientemente, que en pacientes con EC, la presencia de títulos elevados de ASCA (IgA e IgG) está asociada a una menor edad al diagnóstico y a fenotipos más agresivos27. Por otra parte, la presencia de ASCA ha sido asociada con el riesgo de inflamación del reservorio en pacientes con CU28,29. En un estudio realizado en 279 pacientes con EC no se apreció una relación clara entre ASCA o p-ANCA y respuesta a infliximab. Sin embargo, una menor respuesta (aunque no significativa) era observada en pacientes ASCA(-)/p-ANCA(+)30. Nosotros no pudimos demostrar una correlación entre la presencia de estos marcadores y una evolución desfavorable definida como el uso de infliximab, ciclosporina o necesidad de cirugía. El escaso número de pacientes tratados con infliximab, dos con CU y uno con EC, no nos permiten determinar la efectividad de este fármaco en este grupo de pacientes. Sin duda, nuestro estudio tiene limitaciones al ser retrospectivo, incluir un número limitado de pacientes con EII no clasificable o con colitis indeterminada, no haber podido utilizar una combinación de marcadores serológicos que nos permitiera sacar conclusión sobre su rol en pacientes nacionales con EII. En conclusión, ASCA y p-ANCA son los marcadores serológicos que más atención han recibido en pacientes con EII. Aunque la combinación de ambos anticuerpos mejora la especificidad para el diagnóstico diferencial entre EC y CU, su baja sensibilidad los descarta como única herramienta en el diagnóstico de la EII. Además, cualquier opción terapéutica no debería ser determinada de acuerdo a estos marcadores. Sin duda, nuevas técnicas y estrategias son necesarias para mejorar el diagnóstico y manejo de estos pacientes. Resumen Existen estudios que han sugerido que los anticuerpos Anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) y los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos perinuclear (p-ANCA), son marcadores serológicos asociados a las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Sin embargo, su indicación y uso en la práctica clínica no han sido aún clarificados. Objetivos: Evaluar si la presencia de estos marcadores posee algún papel en el diagnóstico y pronóstico. Pacientes y Métodos: Noventa y tres pacientes, edad promedio 42 años, 48 mu73 ASCA Y p-ANCA EN ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - R. Quera P. et al. Artículo Original jeres. Los anticuerpos ASCA fueron determinados por técnica de ELISA y los p-ANCA por IFI. Se calculó la sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) y 2. Resultados: Se incluyen sesenta y siete pacientes con EII (35 enfermedad de Crohn (EC), 31 colitis ulcerosa (CU), uno con EII no clasificable y un paciente con Colitis Indeterminada) y 25 pacientes con otras enfermedades gastrointestinales. En el grupo total de pacientes, la S y E de ASCA y p-ANCA para el diagnóstico de EC y CU fue de 48,6 y 74,1% y 77,4 y 82,3% respectivamente. En pacientes con diagnóstico establecido de EII, la presencia de ASCA(+)/p-ANCA(-) tuvo una S, E, VPP y VPN para el diagnóstico de EC 37,1, 93,5, 86,7 y 56,9%, respectivamente. Por otro lado, la presencia de ASCA(-)/p-ANCA(+) tuvo una S, E, VPP y VPN para el diagnóstico de CU 64,5, 85,7, 80 y 73,1%, respectivamente. La evolución favorable o desfavorable de los pacientes con EII (EC o CU) no se correlacionó con la presencia (positividad) de uno o ambos marcadores (p ≥ 1). Conclusiones: Nuestro estudio demostró que los marcadores serológicos ASCA y ANCA utilizados en conjunto no poseen actualmente un papel importante en la diferenciación de la EC de la CU, como tampoco para establecer un pronóstico de su evolución. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas estrategias para poder diferenciar estos dos cuadros y poder determinar su pronóstico. Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, anticuerpos anti-citoplasmático de los neutrófilos, anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae. Referencias 1.- Álvarez L. Colitis indeterminada. Gastroenterol Latinoam 2007; 18: 228-30. 2.- Papp M, Altorjay I, Dotan N, Palatka K, Foldi I, Tumpek J, et al. New serological markers for inflammatory bowel disease are associated with earlier age at onset, complicated disease behavior, risk for surgery, and NOD2/CARD15 genotype in Hungrian IBD cohort. Am J Gastroenterol 2008; 103: 665-81. 3.- Zisman TL, Rubin D. Novel diagnostic and prognostic modalities in inflammatory bowel diseases. Gastroenterol Clin N Am 2009; 38: 729-52. 4.- Dassopoulos T, Nguyen GC, Talor MV, Datta LW, Isaacs KL, Lewis JD, et al. NOD2 Mutations and AntiSaccharomyces cerevisiae antibodies are risk factors for Crohn`s disease in African Americans. Am J Gastroenterol 2010; 105: 378-86. 5.- Prideaux L, De Cruz P, Ng SC, Kamm MA. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: A systematic review. Inflamm Bowel Dis 2011 Nov 8. [Publicación electrónica en avance]. 6.- Papp M, Norman GL, Altojay I, Lakatos PL. Utility of serological markers in Inflammatory Bowel diseases: Gadget or magic?. World J Gastroenterol 2007; 13: 2028-36. 7.- Li X, Conklin L, Alex P. New serological biomarkers of inflammatory bowel 74 8.- 9.- 10.- 11.- 12.- 13.- disease. World J Gastroenterol 2008; 14: 5115-24. Saxon A, Shanahan F, Landers C, Ganz T, Targan S. 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Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmatic 14.- 15.- 16.- 17.- 18.- autoantibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 1998; 42: 788-91. Peeters M, Joossens S, Vermeire S, Vlietinck R, Bossuyt X, Rutgeers P. Diagnostic value of a anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmatic autoantibodies in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 730-4. Koutroubakis IE; Petinaki E, Mouzas IA, Vlachonikolis IG, Anagnostopoulou E, Castanas E, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodies and antineutrophil cytoplasmatic autoantibodies in Greek patients with Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 449-54. Linskens RK, Mallant-Hent RC, Groothuismink ZM, Bakker-Jonges LE, van de Merwe JP, Hooijkass H, et al. 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Am J Gastroenterol 2002; 97: 1458-62. 75 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 76-83 Artículo Original Enfermedad celíaca: evaluación de información disponible para pacientes celíacos en Internet Juan Carlos Weitz V.1, Carolina Weitz R.2 y Rebeca Montalva D.3 Instituto de Diagnóstico Gastroenterológico e Integramédica, Santiago, Chile. 2 Interna de Medicina, Universidad de Los Andes, Santiago, Chile. 3 Tecnólogo Médico, Departamento de Inmunología Clínica y Reumatología, Pontificia Universidad Católica de Chile. 1 Recibido: 28 de enero de 2012 Aceptado: 29 de mayo de 2012 Correspondencia a: Dr. Juan Carlos Weitz V. Antonio Bellet 77, Oficina 801, Providencia, Santiago, Chile. Tel.: (56 2) 235 00 87 E-mail: jcweitz@ gmail.com Celiac disease: evaluation of information available in Internet for celiac patients The information on health available, is increasing in the Internet and the number of people with access to the web and patients is growing. In general, celiac patients seek information on the web regularly. Objective: To assess the content of the web pages that our celiac patients check, when looking for information. Material and Method: In 3 search engines (Google, Yahoo and Bing) 12 terms were entered that are related to celiac disease, such as “Celiac disease symptoms”, “Celiac disease treatment”, “Gluten free diet”, among others. From the first page of every search engine the first 10 websites are considered, with a total of 360 websites. From these, 56 are repeated and 53 appear only once, resulting in 109 sites eligible for this evaluation. The authors applied a commonly agreed scale assigning 0 to 2 points to the following items: general information on the disease, symptoms, diagnostic, treatment and up-to-date information. The minimum would then be 0 points and the maximum 10. Results: 22 of 109 pages were ruled out because they were videos, research studies, clinical guidelines, Twitter and Facebook. The remaining 87 pages were evaluated: 7 (8%) are not recommendable due to conceptual errors; 44 (50.6%) had less than 8 points or lacked a full item; and 36 (41.3%) got high score, thus were recommendable for celiac patients. Conclusions: This is the first national-level research on the assessment of websites on a specific disease. Results show that only 4 out of 10 websites are recommendable for celiac patients. We consider that the treating doctors must advise their patients, for them to get good quality information. Key words: Celiac disease, Internet, websites. Introducción Internet ha significado un inmenso aporte en múltiples aspectos de la vida diaria, en especial para la difusión del conocimiento y para adquirir información. El público general se ha ido integrando a este medio y a las redes sociales, sumando 2.095.006.005 usuarios de Internet en 20111, 750 millones en Facebook2 y 170 millones en Twitter3. Los pacientes han incorporado estos adelantos para adquirir conocimientos sobre medicina en general y en particular de las afecciones que los aquejan, así como para compartir experiencias con otros enfermos, interiorizarse acerca de su(s) médico(s) tratantes, intercambiar preguntas y enviar exámenes al profesional a cargo, entre otras actividades que se pueden desarrollar por estos medios. Una encuesta reciente en EE.UU. muestra que 78% de los adultos utiliza Internet y que 77% de ellos lo hace diariamente; 10% consulta a diario temas de salud y 7% participa en grupos de discusión o sitios de ayuda a pacientes con problemas de salud4. En Europa, en cambio, el 49% de los usuarios de Internet la han utilizado en alguna oportunidad para consultar sobre salud5. En nuestro medio, en el año 2002, un 76 tercio de los pacientes que tenían acceso a la red había consultado sobre salud6, y una encuesta reciente a la población general muestra una frecuencia de 40%7. En 2002, Fox y Rainie calcularon que en un día en EE.UU son más los pacientes que buscan información en Internet que los que visitan un centro de salud8. El número de sitios de la red crece a diario, llegando a 255 millones a fines del 2010, con un crecimiento anual de 8%3. La cantidad y calidad de la información disponible son muy difíciles de medir o analizar. Múltiples estudios han evaluado los sitios de la red y han demostrado la gran dispersión de información existente, y lo más delicado, la gran cantidad de errores en la información disponible para los usuarios. La población que mayormente consulta en Internet acerca de temas de salud corresponde a individuos sanos a quienes les interesa mantener su condición o prevenir enfermedades; pacientes crónicos; y aquellos que padecen enfermedades poco frecuentes9. El mismo fenómeno se observa en pacientes que padecen afecciones digestivas crónicas como enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de colon irritable, cánceres digestivos, etc.10-12. Los pacientes celíacos, portadores de una entidad EVALUACIÓN DE INFORMACIÓN PARA ENFERMOS CELÍACOS EN INTERNET - J. C. Weitz V. et al. Artículo Original clínica crónica que, además, significa un cambio de estilo de vida y de sus costumbres, son en general individuos informados, que integran grupos de pacientes y que consultan habitualmente en la red por los alimentos libres de gluten, recetas y aspectos médicos de su enfermedad. El objetivo de esta comunicación es evaluar la información médica sobre la enfermedad celíaca disponible en los distintos sitios de la red. Material y Métodos Los usuarios buscan en la red generalmente a través de motores de búsqueda. Por ello elegimos los tres principales: Google (www.google.cl); Yahoo (www. yahoo.com) y Bing (www.bing.com). El día 31 de enero de 2011, en los 3 motores de búsqueda se buscó cada uno de los términos consensuados en idioma inglés y español (detallados en la Tabla 1). Se registró el listado correspondiente a la primera página mater de búsqueda de cada una, es decir 10 direcciones por término, basados en que la gran mayoría de los usuarios consultan sólo la primera página del listado de direcciones13. Finalmente, se obtienen 360 direcciones de sitios web. Entre el 10 de marzo y el 30 de noviembre de 2011, se analizó cada una de las direcciones de los sitios seleccionados. De las 360 direcciones, 53 son mencionadas sólo una vez y 56 sitios se repiten (con una frecuencia de dos veces la mayoría, hasta 21 veces el más nombrado), quedando finalmente 109 direcciones que son las que revisamos. Por cada dirección se completó un formulario en una planilla electrónica que contenía los 11 ítems descritos en la Tabla 2. Posteriormente, al contenido de cada uno de los sitios web se le aplicó una puntuación, previamente acordada y consensuada por los autores del trabajo. Ella consiste en asignar de 0 a 2 puntos por cada uno de los siguientes ítems: generalidades de la enfermedad, sintomatología, diagnóstico, tratamiento y nivel de actualización. Los 2 puntos significan que cuenta con información completa del tema revisado, un punto, que la información es incompleta; y 0 puntos, que no contiene datos o que la información es errónea. Como ejemplo, en diagnóstico, para obtener 2 puntos se solicitaba mencionar la serología en uso actual, la endoscopia y la histología. Cada página web obtiene, por lo tanto, un puntaje desde un mínimo de 0 a un máximo de 10 puntos. Se consideró un sitio “recomendable” aquel que cumplía con tener los aspectos descritos y actualizados (9 ó 10 puntos ) y “no recomendable” aquel sitio al que le faltaba alguno de los temas o estaba desactualizado (8 puntos o menos). No se asignó puntaje a otros ítems como autor, calidad de presentación, citas bibliográGastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 76-83 ficas, etc., pues el interés se centró en la calidad de la información entregada. Resultados Las 109 direcciones se clasificaron en 21 categorías de acuerdo al tipo de sitio. En la Tabla 3 se describe además, la suma de veces que aparecen en los distintos buscadores. Por ejemplo, en el rubro asociación de enfermos, aparecen mencionadas 10 direcciones distintas y en total suman 30 apariciones en los distintos motores de búsqueda. A 22 sitios no se les pudo aplicar el score de evaluación, ya que corresponden a capítulos de libros, Tabla 1. Términos buscados Celiac disease Celiac disease diagnosis Celiac disease symptoms Celiac disease treatment Celiac disease diet Gluten free diet Enfermedad celíaca Enfermedad celíaca diagnóstico Enfermedad celíaca síntomas Enfermedad celíaca tratamiento Enfermedad celíaca dieta Dieta libre de gluten Tabla 2. Ítems por dirección analizada Dirección de la página web Nombre del sitio web Institución a la que pertenece Tipo de sitio (Facebook, Blog, video, etc.) Autor responsable Fecha última actualización Idioma Publicidad Referencias Links Guías 77 EVALUACIÓN DE INFORMACIÓN PARA ENFERMOS CELÍACOS EN INTERNET - J. C. Weitz V. et al. Artículo Original Tabla 3. Tipo de sitio, número de páginas y frecuencia de aparición Tipo de sitio web Número de direcciones Frecuencia aparición Tabla 4. Distribución de 87 sitios web según puntaje Puntaje Número Porcentaje (%) 9 y 10 36 41,3 Videos 1 9* 7y8 8 9,2 Guía clínica para especialista 1 3 5y6 18 20,7 Trabajos investigación 1 16& 4 o menos 18 20,7 Enciclopedia 1 21 No clasificables 7 8,1 Consultas en buscador Yahoo 1 3 Dirección de un paciente celíaco 2 2 Dirección de un(a) nutricionista 2 3 Artículo revista científica 2 6 Revistas promoción salud 2 4 Capítulo libros 3 6 Ministeriales 3 34 Facebook y Twitter 3 3 Medicina alternativa 4 8 Páginas comerciales 5 6 Misceláneas 6 19 Universitarias 8 27 Noticias 8 21 Asociación de enfermos celíacos 10 30 Clínicas o centros de salud 15 50 Portal médico 26 82 5 7 109 360 Direcciones no responden Total *Nueve videos distintos; &seis trabajos distintos. Total 87 100 guías clínicas, trabajos de investigación, artículos de revisión científica, videos, consultas a Yahoo; Twitter; Facebook y a sitios web no existentes (no responden o dirección en venta). Por lo tanto, 87 sitios web fueron evaluados completamente, de los cuales siete (8%) no son recomendables, por contener conceptos erróneos o información confusa y desordenada. En la Figura 1 se detallan los ítems generales de los sitios. Cabe notar que sólo el 55,2% menciona al autor responsable; cifra similar respecto de la mención de la fecha de actualización. En relación con el idioma, casi la mitad de las páginas están en inglés y la otra en español o en ambos idiomas. Un tercio proporciona referencias bibliográficas y 57,4% links de páginas de interés. Sólo el 18,4% posee guías para pacientes. En la Tabla 4 se desglosan los puntajes de sitios evaluados: 44 obtuvieron 8 o menos puntos (40% del total y 50,6% de los sitios evaluables), la mayoría por falta de algún ítem como diagnóstico, tratamiento o porque el contenido no estaba actualizado. Las páginas web que alcanzaron 9 o 10 puntos son 36 (33% del total y 41,3% de las páginas analizadas), considerándolas, por lo tanto, con información recomendable para los pacientes; éstas se desglosan en Tabla 5. Los portales médicos son los más frecuentes, con 12 direcciones (33%), seguidos por 8 asociaciones de celíacos (22%), 5 sitios universitarios (13,9%) y 5 páginas de clínicas u organizaciones de salud. Estos 36 sitios aparecen citados en total 189 veces (sumándolos todos), o sea 52,5% de las 360 direcciones mencionadas por los 3 buscadores. Discusión Figura 1. Aspectos generales de 87 sitios evaluados. 78 El crecimiento de sitios web ha sido exponencial, por ende, lo mismo ha sucedido con la cantidad de información disponible en la red en los últimos años. Esto se ha acompañado por el aumento del acceso a Internet por parte de la población, ejemplo de ello son las cifras del censo nacional del 2002, que muestran que el 10,2% de los chilenos tiene acceso a un comGastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 76-83 EVALUACIÓN DE INFORMACIÓN PARA ENFERMOS CELÍACOS EN INTERNET - J. C. Weitz V. et al. Artículo Original Tabla 5. Listado de sitios web recomendables* Tipo Nombre (idioma) Dirección Enciclopedia Wikipedia (i, e) http://en.wikipedia.org/wiki/Coeliac_disease Asociación de enfermos celíacos Asociación de celíacos de Uruguay (ACELU) (e) www.acelu.org/ Asociación de celíacos de Madrid (e) http://www.celiacosmadrid.org/index.html Coeliac UK (i) www.coeliac.org.uk/ Coacel (Chile ) (e) www.coacel.cl/ Fundación Convivir (Chile) (e ) www.fundacionconvivir.cl Celiac Sprue Association (i) www.csaceliacs.info TCCS Try County Celiac Support Group (i) http://tccsg.com/celiac.html American Celiac Alliance (i,e) http://americanceliac.org/celiac-disease/cd-spanish/ Clínicas y Mayo Clinic (i) organizaciones Gastrokids (NASPGAHN) (i,e) de salud UPCM life changing medicine (i,e) Universidad Portal médico Portal noticias www.mayoclinic.com/health/celiac-disease/DS00319 www.gastrokids.org/content/3/en/Celiac-Disease www.upmc.com/healthatoz/pages/healthlibrary.aspx?chunkiid=11975 Celiac Disease India (i) http://celiacdiseaseindia.com/about_disease.php Fisterra (e) http://www.fisterra.com/guias-clinicas/enfermedad-celiaca/ Celiac Disease Center U. 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Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 76-83 79 EVALUACIÓN DE INFORMACIÓN PARA ENFERMOS CELÍACOS EN INTERNET - J. C. Weitz V. et al. Artículo Original putador6, y que para inicios del 2011, casi diez años después, contábamos con 9.254.000 (54,8%) usuarios de Internet1. Ello implica que muchas personas buscan información de todo tipo en la red, incluyendo los temas médicos. Por ejemplo en España, el 30% de los usuarios de la red, ha buscado temas de salud en 200911, cifras similares a las nuestras y a la de otros estudios6,14,15. En EE.UU. en cambio, la cifra ha tendido a disminuir según algunos autores16. La interrogante que surge es: ¿Cuánto consultan los pacientes en la red? Los pocos trabajos publicados al respecto muestran frecuencias variables según las distintas patologías: 27% de los pacientes con cáncer17; 47% de los casos dermatológicos18; 52,3% los hematológicos19; 25% los casos reumatológicos20; 41,4 a 50% los portadores de dolor crónico21,22; y tan alto como 95%, obtenido en un pequeño grupo de embarazadas23. Según Fox, el 59% de los pacientes recién diagnosticados con alguna patología consulta en la red, en cambio la cifra asciende a 86% cuando padecen afecciones crónicas24. Respecto de los pacientes digestivos, estudios en España y EE.UU. muestran que, en general, consultan entre 42 y 86%11,25,26. En los casos que padecen patologías específicas como cáncer de colon, el espectro es amplio de 24 a 83%27-29; y la cifra más alta se observa en pacientes con síndrome de intestino irritable (92,6%)30. El mayor número de reportes corresponden a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los que consultan entre 44 y 74,2% según distintos autores31-33. Respecto de enfermos celíacos no encontramos estudios específicos de cuánto consultan en Internet. Existe coincidencia en varios trabajos en que los pacientes que consultan son más jóvenes, con mayor nivel cultural, mejor situación socioeconómica, con mayor acceso a Internet y con patologías más graves o más crónicas11,32,33. El grado de satisfacción con la información encontrada en la red varía de 13 al 83%, y la mayoría sigue considerando de mejor calidad lo entregado por su equipo médico11,27,33. Ante el creciente número de pacientes que acceden y consultan en la red, así como la gran disponibilidad de sitios, hace varios años, distintos grupos de investigadores se plantean el problema de cómo evaluar la calidad de los sitios disponibles para este tipo de usuario. Aún no existe el instrumento ideal o el que concite mayor consenso entre los investigadores; prueba de ello es que se han desarrollado decenas de herramientas de evaluación del contenido de sitios de la red34-36. Los más utilizados son, por frecuencia de publicaciones, el de JAMA37; Health on the Net Fundation-HON38; y Discern39. Este último destaca por su mayor uso, pero está destinado fundamentalmente a calificar la información respecto del tratamiento de una afección. 80 En nuestro trabajo, elegimos 12 términos relacionados con la enfermedad celíaca y se aplicaron sólo a tres buscadores (Google, Yahoo y Bing), ya que según algunos autores, contienen el 94% de los términos más buscados en la red40. A su vez, elegimos la primera página por cada término y por buscador, porque corresponden al 98,9% de los sitios a los que habitualmente ingresa un usuario41,42. Posteriormente, y según antecedentes descritos, no aplicamos ninguna de las herramientas publicadas y evaluamos de acuerdo a un puntaje consensuado, basándonos en lo más importante que un paciente debe encontrar en el sitio correspondiente. Así listamos 36 sitios recomendables (41,3% de los sitios analizados), que cumplen con el mínimo de estar actualizados, contener los aspectos importantes tanto generales como de sintomatología, diagnóstico y tratamiento, los que consideramos fundamentales para un paciente que busca información sobre su patología en la red. Este resultado es similar a lo encontrado por van der Marel y cols43, en sitios dedicados a enfermedad inflamatoria intestinal, y algo mayor que la experiencia recién publicada por Yeung y Mortensen, evaluando sitios sobre cirugía en enfermedad diverticular44. Muy superior a lo publicado por investigadores canadienses que recomiendan sólo 15% de los sitios estudiados45,46. Los resultados de otros autores, que han evaluado sitios no gastroenterológicos, son muy amplios y van desde muy mala calidad47-49 a cifras similares a las nuestras50,51. Existe sólo un estudio de calidad de páginas web sobre enfermedad celíaca efectuado en Reino Unido en 200252. Este estudio evalúa 63 sitios, en los que el 34% tiene puntaje aceptable (cifra menor que la nuestra) y 10 portales (15,9%) poseen errores de concepto (el doble de lo encontrado por nosotros). Es importante destacar que estos 36 sitios corresponden a 52,5% de las direcciones de los buscadores, es decir que un paciente, según nuestro análisis, tendrá acceso a sitios de calidad, la mitad de las veces que busque los términos antes expuestos. Pero analizado desde el punto de vista de acceso a páginas incompletas o de dudosa calidad, el porcentaje es similar, cifra que apoya lo publicado respecto de la no existencia de relación entre calidad de los sitios y el ranking en los buscadores (estar situado dentro de las 10 primeras páginas)45,46. Al analizar los aspectos generales de los sitios web evaluados, llama la atención que sólo la mitad menciona los autores responsables de los textos, lo mismo ocurre con el año de ejecución o actualización. Lamentablemente pocos sitios aportan con links de interés o referencias, y sólo en algunos se puede obtener guías para los pacientes, tanto de la enfermedad en general como de los alimentos, las que constituyen un importante apoyo para los celíacos. De acuerdo con nuestra experiencia, los pacientes Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 76-83 EVALUACIÓN DE INFORMACIÓN PARA ENFERMOS CELÍACOS EN INTERNET - J. C. Weitz V. et al. Artículo Original celíacos chilenos consultan frecuentemente en la red en busca de información respecto de su afección53; lamentablemente no contamos con cifras concretas así como tampoco su nivel de participación en las redes sociales. El interés detectado nos motivó a emprender este análisis del contenido de las páginas a las que ellos tienen acceso cuando hacen la búsqueda de información. Como resultado de esta experiencia, al orientar a nuestros pacientes podremos aportarles con una lista de sitios recomendados o a grandes rasgos aconsejarles que se informen en sitios de asociaciones de celíacos, universitarios o portales médicos de prestigio. El alcance y las proyecciones a futuro en el ámbito de la salud que puedan llegar a tener los llamados social media, refiriéndose a Twitter (95 millones de personas “twittean” al día); Facebook (500 millones de usuarios); LinkedIn (80 millones) y Youtube (35 horas de video se bajan por minuto), es incalculable, y recién se están publicando trabajos al respecto54. Sobre la base de los resultados obtenidos se concluye que del total de sitios web analizados, 41,3% de ellos son recomendables para ser consultados por los pacientes celíacos, ello significa que contienen información confiable, completa y actualizada. Consideramos que esta publicación, primera en su género en Chile, es una pequeña contribución para que se dé comienzo a este tipo de iniciativas. Resumen La oferta de información sobre salud se multiplica a diario en Internet y el número de personas con acceso y, por ende, los pacientes, es cada día mayor. Los enfermos celíacos en general consultan con frecuencia en la red. Objetivo: evaluar el contenido de las páginas web a las que consultan nuestros pacientes celíacos. Material y Método: en 3 buscadores (Google, Yahoo y Bing) se usaron 12 términos relacionados con enfermedad celíaca tales como “Celiac disease symptoms”, “Celiac disease treatment”, “Gluten free diet” entre otros. De la primera página de cada buscador se obtienen los 10 primeros sitios web, sumando en total 360 direcciones. De ellas, se repiten 56 y 53 aparecen sólo una vez, quedando finalmente 109 sitios para evaluar. A cada sitio se le aplicó una tabla de evaluación consensuada por los autores que asigna de 0 a 2 puntos a cada ítem: generalidades de la enfermedad, sintomatología, diagnóstico, tratamiento y grado de actualización. El mínimo será por lo tanto de 0 y el máximo de 10 puntos. Resultados: 22 de las 109 páginas se descartaron por ser videos, trabajos de investigación, guías clínicas, Twitter y Facebook. Las 87 páginas web restantes fueron evaluadas: 7 (8%) no son recomendables debido a errores conceptuales; 44 (50,6%) sumaron menos de 8 puntos o les faltaba algún ítem completo y 36 (41,3%) obtuvieron puntaje alto, considerándose recomendables para los pacientes celíacos. Conclusiones: Este es el primer trabajo nacional en abordar el tema de evaluación de sitios web de una patología determinada. Los resultados nos indican que sólo 4 de cada 10 sitios son recomendables para los pacientes celíacos. Consideramos que los médicos tratantes deben orientar a los pacientes, con el fin de que obtengan una buena calidad en la información que buscan. Palabras clave: Enfermedad celíaca, Internet, sitios web. Referencias 1.- Internet World Stats. Disponible en www. internetworldstats.com. [Consultado el 25 de enero de 2012]. 2.- King R. Facebook has 750 million members [CNet News article]. 2011, June 24. 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Disponible en: http://library.ahima.org/xpedio/ groups/public/documents/ ahima/bok1_048693 hcsp?dDoc Name=bok1_048693 [Consultado el 25 de enero de 2012]. 83 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 84-88 Casos Clínicos Desarrollo de resistencia secundaria a imatinib y tratamiento quirúrgico de un GIST gástrico maligno Marcelo A. Beltrán S.1, Víctor J. Cortés F.1, Rodrigo A. Tapia L.1, Cristóbal Larraín T.1, Luis Jaramillo R.1, Juan Oyarzún S.2, Vinka Koscina M.2, María José Cuello C.2, María Paz Rioseco V.2, Matías Molina J.2 y Andrés Vera T.2 1 Servicio de Cirugía, Hospital de La Serena. 2 Escuela de Medicina, Universidad Católica del Norte. Estudio financiado por los autores Los autores no reconocen ningún conflicto de intereses Recibido: 14 de octubre de 2011 Aceptado: 11 de mayo de 2012 Correspondencia a: Dr. Marcelo A. Beltrán S. Casilla 912, La Serena, IV Región-Chile. Email: beltran_01@ yahoo.com Secondary imatinib resistance and surgical treatment of a malignant gastric GIST Introduction. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) constitute a pathological condition whose treatment require the interaction of surgical and pharmacological procedures in primary, recurrent, and metastatic disease. Herein, we discuss the case of a patient operated for malignant primary GIST who suffered recurrence of his disease secondary to the development of imatinib resistance. Case report: A male patient was operated on March 2007 because of a malignant gastric GIST, with wedge resection of the tumor. In June 2008, a computerized abdominal tomography scan (CT) showed the presence of nodules over the porta hepatis, mesocolon, greater omentum and gastric antrum; at this moment imatinib 400 mg/day was initiated. A new CT in June 2010, showed a cystic tumor in the right lower abdominal quadrant besides the previously described peritoneal implants, and surgical treatment was proposed. The surgical findings consisted on a big cystic GIST implanted over the greater omentum, and multiple epiploic nodules over the gallbladder and gastric antrum. All visible tumors were resected including the gallbladder and gastric antrum. A positron emission tomography taken on December 2010, described 2 small hypermetabolic peritoneal nodules. The imatinib dose was increased to 800 mg/day, and at the last control, one year after the last surgery, the CT did not show disease progression. Discussion: This case report illustrates the GIST’s malignant potential. The tumor developed imatinib resistance after an initial period of good response to the drug. To control the disease, a new surgical intervention and an increase in the dose of imatinib was required. Key words: Gastric GIST, recurrent GIST, metastasis, Imatinib. Introducción Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) constituyen la neoplasia mesenquimal más frecuente, con una incidencia reportada de 1 a 2 tumores por 100.000 h/año1. Los GIST son sensibles al mesilato de imatinib que es un inhibidor selectivo de las tirosino-kinasas BCR-ABL, KIT y PDGFRA. Más de 40% de los pacientes con GIST avanzados tratados con imatinib presentan respuesta positiva al fármaco, lográndose control de la enfermedad en 85 a 90%1. Eventualmente y con un promedio de 2 años, la mayor parte de los GIST con buena respuesta inicial al imatinib desarrollan resistencia1,2. Se ha determinado la existencia de 2 patrones de resistencia al imatinib. En el primero, 9 a 15% de todos los pacientes presentan progresión del GIST dentro de los primeros 3 meses desde el inicio del imatinib y se 84 clasifican como resistencia precoz o primaria. En el segundo patrón, aproximadamente 44% de todos los pacientes con un promedio de progresión del GIST de 24 meses, presentan resistencia la que se define como resistencia tardía, adquirida o secundaria1,3,4. Se han identificado factores pronósticos que permiten predecir la respuesta del GIST al imatinib. Uno de los predictores importantes es el estatus mutacional del complejo KIT/PDGFRA; pacientes con mutaciones en los exon 11, 13 y 17 del KIT tienen mejores tasas de respuesta1,4. Otros genes predictores de buena respuesta están localizados en el cromosoma 19p y corresponden al complejo KRAB-ZNF913. En el presente reporte, discutimos el caso de un paciente operado por un GIST gástrico maligno5, quien presentó progresión de su enfermedad 3 años después de la cirugía inicial y 2 años después del inicio de tratamiento con imatinib. GIST GÁSTRICO RECURRENTE - M. A. Beltrán S. et al. Casos Clínicos Caso clínico Paciente masculino que en marzo de 2007 fue operado por un GIST gástrico quístico (Figura 1A), realizándose una resección en cuña del tumor (Figura 1B). Histológicamente el tumor estaba constituido por células fusiformes dispuestas en haces y nidos con 5 mitosis por 50 campos de aumento mayor (CAM). Se observó necrosis y hemorragia en 70% de la masa tumoral. La inmunohistoquímica fue positiva para CD117, CD34 y Actina de Músculo Liso (AML). En el control posterior (junio 2008) 15 meses después de la cirugía, la tomografía abdominal informó la presencia de pequeños nódulos en el hilio porta, tronco celíaco y mesocolon en el borde inferior del estómago y múltiples nódulos peritoneales de hasta 1,7 cm de diámetro; además, algunos nódulos que infiltraban el antro gástrico y la vesícula biliar. Una tomografía por emisión de positrones (PET) confirmó los hallazgos de la tomografía convencional. Con este resultado se inició tratamiento con imatinib 400 mg diarios. En noviembre de 2009, un nuevo PET demostró disminución importante de los implantes abdominales respecto al estudio previo, con este resultado se consideró que la respuesta inicial al imatinib era positiva. En junio de 2010, el paciente presentó aumento de volumen abdominal (Figura 2) y síntomas abdominales inespecíficos, el estudio de diseminación con una tomografía computarizada demostró en el hemiabdomen derecho una gran masa quística de 15x11x12 cm con centro necrótico y pared irregular (Figura 3), además de los implantes previamente descritos, los cuales habían aumentado de tamaño (Figura 4). Con este estudio y los antecedentes del paciente se decidió una nueva cirugía. Los hallazgos consistieron en un gran GIST del epiplón mayor y múltiples lesiones peritoneales, epiploicas, vesiculares y del antro gástrico. Se resecaron todas las lesiones visibles, la vesícula biliar y el antro gástrico. La biopsia de las lesiones resecadas, demostró células fusiformes distribuidas en capas y algunas células epiteloides, la inmunohistoquímica fue positiva para CD117, CD34, Desmina y AML, observándose reacciones negativas para Vimentina y S-100. El índice mitótico fue de 5 a 7 mitosis por 50 CAM. Se aumentó la dosis de imatinib a 800 mg diarios con buena respuesta hasta el presente. El PET de control tomado en diciembre de 2010 describió 2 pequeños nódulos hipermetabólicos peritoneales. En el último control, a 1 año de la última cirugía, el paciente se Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 84-88 A B Figura 1. A) Tomografía abdominal tomada en enero de 2007, que muestra un GIST quístico que medía aproximadamente 25 cm de diámetro. B) GIST gástrico quístico in situ durante la primera cirugía. La cápsula nodular y gruesa se encontraba cubierta de epiplón mayor y gruesos vasos venosos. El quiste contenía material necrótico y hemorrágico, elementos asociados a malignidad. Figura 2. Corte longitudinal lateral de la tomografía abdominal tomada en junio de 2010, en el que se aprecia el aumento de volumen de la cavidad abdominal secundaria a los tumores quísticos presentes en su interior, principalmente a un gran GIST epiploico localizado hacia el flanco y fosa iliaca derecha. 85 GIST GÁSTRICO RECURRENTE - M. A. Beltrán S. et al. Casos Clínicos encontraba asintomático y la tomografía no demostró ninguna tumoración intra-abdominal. Discusión Figura 3. Tomografía abdominal que muestra un GIST quístico con una dimensión aproximada de 15 cm de diámetro. A B Figura 4. A) Corte transversal en el que se puede apreciar un tumor en la pared vesicular casi en contacto con el antro gástrico (círculo blanco). B) Corte transversal en el que aprecian varios tumores en la pared del antro gástrico (círculo blanco). 86 Las localizaciones más frecuentes de los GIST son el estómago (50 a 60%) y el intestino delgado (25 a 35%)6,7. Los GIST gástricos se localizan con mayor frecuencia en el cuerpo y con menor frecuencia en el antro, 20% se encuentran cerca del píloro8, como ocurrió en este caso. La resección del GIST primario fue en cuña, la recurrencia se manejó mediante hemigastrectomía, colecistectomía y resección de todos los nódulos macroscópicos. El comportamiento maligno de los GIST varía entre 20 a 30% de todos los tumores operados; aproximadamente 40 a 60% de los pacientes que presentan GIST sintomáticos tienen tumores malignos avanzados6,8. En otros casos, el hallazgo del GIST es incidental en pacientes asintomáticos durante procedimientos quirúrgicos por otras causas, habitualmente estos tumores son pequeños y benignos7,8. Dependiendo del desarrollo tecnológico de cada región y hospital en particular, los GIST se operan en condiciones de urgencia o en forma electiva. Hasta hace unos pocos años atrás, en la IV Región de Chile, sobre el 50% de los GIST se sospechaban y se diagnosticaban durante procedimientos quirúrgicos de urgencia secundarios a complicaciones9-12. Actualmente, debido a la mayor disponibilidad de tecnología diagnóstica, los GIST se diagnostican y estudian antes de la intervención quirúrgica. El seguimiento continuo y frecuente de estos pacientes permite tomar decisiones oportunas frente a la progresión de la enfermedad. La cirugía es la principal modalidad terapéutica para los GIST, el objetivo debe ser la completa remoción en bloque del tumor, la cual puede incluir la resección de órganos adyacentes, sin embargo, aún después de la resección adecuada del tumor la gran mayoría de los GIST presentan progresión de la enfermedad si no son tratados con imatinib6,13. Los tumores que presentan progresión o recurrencia lo hacen dentro de los primeros 2 años después de la cirugía, pero se han descrito recurrencias hasta 10 años o más después de la cirugía primaria6. Existen criterios para definir un GIST como maligno con potencial para presentar recurrencias y metástasis14 (Tabla 1). El GIST primario de nuestro paciente cumplía los criterios mayores y menores de un tumor maligno con un alto riesgo de presentar recurrencia, la que se presentó a pesar del tratamiento con imatinib. Aún más, los GIST y las metástasis resecadas en la segunda cirugía también cumplen con los criterios mayores y menores de malignad, el riesgo de una nueva recurrencia es elevado, aun cuando el paciente está en tratamiento con una dosis mayor de imatinib. La resistencia al imatinib puede ser primaria o seGastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 84-88 GIST GÁSTRICO RECURRENTE - M. A. Beltrán S. et al. Casos Clínicos cundaria de acuerdo al período de tiempo transcurrido entre la instauración del tratamiento y la aparición de recurrencias tumorales o metástasis1,3,4. Aproximadamente 85 a 90% de todos los GIST tienen mutaciones primarias activas de los genes KIT y PDGFRA, los que generan oncoproteínas cruciales para el diagnóstico y tratamiento1. En aquellos pacientes que desarrollan resistencia primaria o secundaria al imatinib se han identificado mutaciones secundarias en los exones 9, 11, 13, 14 y 17 del gen KIT, siendo las mutaciones de los exones 11 y 13 las que se asocian a resistencia primaria y las mutaciones de los exon 11 y 17 a resistencia secundaria1,2, lo que nos permitiría suponer que nuestro paciente presenta mutaciones de los exon 11 y 17 del gen KIT. Los pacientes con GIST recurrente o metastásico que inicialmente responden al imatinib y posteriormente, desarrollan resistencia y progresan, deben ser operados precozmente debido a que las posibilidades de realizar una resección completa son mayores13. Nuestro paciente fue intervenido precozmente en el momento que se evidenció la progresión del GIST. Esta segunda cirugía y el aumento de la dosis de imatinib permiten pronosticar una supervivencia libre de enfermedad de por lo menos 24 meses para este caso. En la época en la que el imatinib no se encontraba disponible, la supervivencia de los pacientes después de una segunda cirugía llegaba a tan sólo a 12 meses13. No se ha determinado el período de tiempo necesario de tratamiento con imatinib y a pesar del riesgo de desarrollo de resistencia, se ha demostrado el beneficio del tratamiento continuo con imatinib en pacientes con GIST malignos, lo que prolonga significativamente la supervivencia15. Una segunda generación de inhibidores de las tirosino-kinasas esta constituida por el sunitinib, el cual ha demostrado su utilidad en GIST resistentes al imatinib, particularmente en aquellos con mutaciones de los exon 9, 13 y 14, asociados a resistencia primaria16,17. El sunitinib eventualmente también presenta resistencia18,19, en estos casos sólo la cirugía con intención curativa brinda la opción al paciente de superar su enfermedad18. Actualmente, se están investigando otros fármacos con actividad en pacientes con resistencia al imatinib y al sunitinib20,21. Los pacientes operados por GIST malignos deben ser seguidos y estudiados con frecuencia; el uso de tomografía computarizada y PET anuales, además de la clínica, son las bases de este seguimiento. En los pacientes con GIST malignos, debe considerarse el estudio genético de las mutaciones del KIT, con el fin de determinar la posible respuesta al imatinib como factor pronóstico. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 84-88 Tabla 1. Criterios de malignidad para GIST Riesgo Criterios mayores Muy bajo Tumor < 2 cm Mitosis < 5/50 CAM Bajo Tumor 2 - 5 cm Mitosis < 5/50 CAM Intermedio Tumor <5 cm Mitosis 6 - 10/50 CAM Criterios menores Alto Tumor > 5 cm + Mitosis > 5/50 CAM Tumor > 10 cm + Mitosis > 1/50 CAM Tumor >1 cm + Mitosis > 10/50 CAM CAM: Campo de aumento mayor. Hemorragia Necrosis Metástasis Resumen Introducción. Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) constituyen una condición patológica cuyo tratamiento requiere la interacción de procedimientos terapéuticos y farmacológicos en los tumores primarios, recurrencias y metástasis. Reportamos el caso de un paciente operado por un GIST primario que sufrió recurrencia secundaria a desarrollo de resistencia al imatinib. Caso clínico: Paciente que se operó en marzo de 2007 por un GIST gástrico maligno, realizándose resección en cuña del tumor. En junio de 2008, como parte del seguimiento, se tomó una tomografía abdominal que informó la presencia de nódulos en el hilio porta, mesocolon, epiplón mayor y antro gástrico, iniciándose tratamiento con imatinib 400 mg diarios. La tomografía realizada en junio de 2010 demostró en el hemiabdomen derecho un tumor quístico, además de los implantes previamente descritos. Con estos antecedentes se decidió el tratamiento quirúrgico. Los hallazgos consistieron en un GIST del epiplón mayor, múltiples lesiones epiploicas, vesiculares y del antro gástrico. Se decidió resecar todas las lesiones visibles, la vesícula biliar y el antro gástrico. Una tomografía por emisión de positrones de diciembre de 2010 describe 2 pequeños nódulos hipermetabólicos peritoneales. Se aumentó la dosis de imatinib a 800 mg diarios y en el último control a 1 año de la última cirugía, la tomografía no demostró progresión de la enfermedad. Discusión: El presente caso ilustra el potencial maligno de los GIST. El tumor desarrolló resistencia al imatinib después de un período inicial con buena respuesta. Para controlar la enfermedad se requirió una nueva intervención quirúrgica y aumento de la dosis de imatinib. Palabras clave: GIST gástrico, GIST recurrente, metástasis, Imatinib. 87 GIST GÁSTRICO RECURRENTE - M. A. Beltrán S. et al. Casos Clínicos Referencias 1.- Wang CM, Huang K, Zhou Y, Du CY, Ye YW, Fu H, et al. Molecular mechanisms of secondary imatinib resistance in patients with gastrointestinal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136: 1065-71. 2.- Yeh CN, Chen TW, Tseng JH, Liu YY, Wang SY, Tsai CY, et al. Surgical management in metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) patients after imatinib mesilate treatment. J Surg Oncol 2010; 102: 599-603. 3.- Rink L, Skorobogatko Y, Kossenkov AV, Belinsky MG, Pajak T, Heinrich MC, et al. Gene expression signatures and response to imatinib mesilate in gastrointestinal stromal tumor. 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Piratsivuth (Tailandia), Mike Kew (Sudáfrica), Jesse A. Otegbayo (Nigeria), S.S. Zheng (China), S. Sarin (India), S. Hamid (Paquistán), Salma Barakat Modawi (Sudán), Wolfgang Fleig (Alemania), Suliman Fedail (Sudán), Alan Thomson (Canadá), Aamir Khan (Paquistán), Peter Malfertheiner (Alemania), George Lau (Hong Kong), F. J. Carillo (Brasil), Justus Krabshuis (Francia), Anton Le Mair (Países Bajos) WGO Practice Guideline. Hepatocellular carcinoma (HCC): a global perspective [Official Spanish translation of the WGO] Agradecimientos Agradecemos la gentileza de parte de la Organización Mundial de Gastroenterología al facilitar la versión en español para su difusión en Latinoamérica en la revista Gastroenterología Latinoamericana. Este artículo fue originalmente publicado en idioma inglés, en el Journal of Clinical Gastroenterology: (J Clin Gastroenterol 2010;44:239-45.doi: 10.1097/ MCG.0b013e3181d46ef2). Contenido 1. 2. 3. 4. Introducción Recursos mínimos Recursos medios Recursos altos 1. Introducción Cada año fallecen más de 600.000 personas a causa del carcinoma hepatocelular (CHC). Es preciso intensificar la investigación sobre la enfermedad a nivel mundial, tanto en el terreno médico como farmacéu- tico, concentrándose especialmente en brindar ayuda a las áreas donde los recursos son limitados. Los enfoques de tratamiento dependen del estadío de la enfermedad en el momento del diagnóstico y en el acceso a regímenes de tratamiento complejos. Sin embargo, la enfermedad avanzada no es curable, y su manejo no sólo es caro, sino que además su eficacia para aumentar los años de vida ajustados para calidad es meramente marginal. La prestación de servicios de atención del CHC puede mejorar si se desarrollan centros de excelencia. La concentración de la atención médica en esos centros permite capacitar mejor a profesionales especializados en el tema, para que las resecciones sean realizadas por cirujanos familiarizados con la patología hepática y las limitaciones de la resección, así como con otros procedimientos pertinentes. Los agentes recientes más promisorios están fuera del alcance de quienes más se beneficiarían: en los países de bajos recursos, el sorafenib está fuera de toda consideración para el uso general. Así lo ilustran algunos ejemplos puntuales de los costos mensuales de un tratamiento con sorafenib, a precio de farmacia: U$S 7.300 en China, U$S 5.400 en EE.UU., U$S 5.000 en Brasil, € 3.562 en Francia, y U$S 1.400 en Corea (fuente: N Engl J Med 2008; 359: 378-90; PMID 18650519). 89 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas Por lo tanto, desde una perspectiva general, la tarea más urgente es evitar que aparezca el CHC. La única estrategia eficaz es la prevención primaria de la hepatitis viral, y en la mayoría de los países esto ya está siendo atendido mediante la vacunación de los recién nacidos contra hepatitis B. Otras estrategias importantes son la prevención del abuso de alcohol, de la diseminación del virus de hepatitis C (VHC) y del síndrome metabólico. Otra tarea importante es evitar la formación de aflatoxinas, aplicando un correcto manejo de las cosechas y del almacenamiento y acopio de los alimentos. El segundo abordaje es aumentar la conciencia entre la comunidad médica para que promueva la vigilancia de los pacientes en riesgo, lo que permitiría diagnósticos más tempranos, con la consiguiente posibilidad de hacer resecciones o ablaciones de lesiones pequeñas. Prevalencia e incidencia mundial El CHC es la sexta neoplasia en frecuencia a nivel mundial. Se trata de la quinta enfermedad maligna en frecuencia en hombres y la octava en mujeres. Es la tercera causa de muerte por cáncer, siguiendo al cáncer de pulmón y estómago. El CHC es la enfermedad maligna más común en varias regiones de África y Asia. Por lo menos 300.000 de las 600.000 muertes que ocurren a nivel mundial suceden en China, y la mayoría de las 300.000 muertes restantes tienen lugar en países con grandes carencias de recursos en el África subsahariana. Lo más probable es que estas cifras devastadoras sean debidas a: • Que no se reconoce a los sujetos en riesgo (con hepatitis B y/o C). • La alta prevalencia de factores de riesgo en la población. • La falta de buena formación de los profesionales de la salud y de instalaciones que permitan un diagnóstico temprano. • Falta de tratamiento eficaz una vez hecho el diagnóstico. Entre otros factores de importancia se debe considerar la mala adherencia al tratamiento, la no concurrencia (o concurrencia inadecuada) a programas de vigilancia, lo que lleva a la consulta tardía de pacientes que ya vienen con tumores de gran tamaño; la falta de conocimiento sobre los beneficios del tratamiento de CHC y de las maneras de evitar la enfermedad hepática subyacente, además de que algunos médicos son contrarios a la conveniencia del tamizaje. En Japón, Estados Unidos, América Latina, y Europa, la hepatitis C es la principal causa de CHC. La incidencia de CHC es 2-8% por año en pacientes con hepatitis C crónica y cirrosis establecida. En Japón, la mortalidad debida a CHC se ha 90 más que triplicado desde mediados de la década del 70. La infección por el VHC explica 75-80% de los casos y el virus de hepatitis B (VHB) es responsable de 10-15% de los casos. En la década del 50 y 60, el CHC asociado a VHC se vinculaba a transfusiones sanguíneas, uso de drogas intravenosas y reutilización de jeringas y agujas. En muchos países (aunque no todos), la difusión del VHC esta disminuyendo, pero la migración ha hecho que la carga de la enfermedad no haya variado. En Asia, África, y en algunos países del este de Europa la hepatitis B crónica es la principal causa de CHC, superando ampliamente el impacto de la hepatitis C crónica (Figura 1). De los 300 millones de personas infectadas con VHB en el mundo, 120 millones son chinos. En China y África la hepatitis B es la principal causa de CHC; aproximadamente 75% de los pacientes con CHC tienen hepatitis B. Factores de riesgo de CHC El CHC se asocia a enfermedad hepática, independientemente de la causa específica de la enfermedad, pudiendo intervenir factores: • Infecciosos: hepatitis B o C crónicas. • Nutricionales y tóxicos: alcohol, obesidad (hígado graso no alcohólico), aflatoxina (co-factor con VHB), tabaco. • Genéticos: tirosinosis, hemocromatosis (sobrecarga de hierro). Sin embargo, la sobrecarga de hierro como causa en sí y como resultado de una ingesta dietética (debido a cocción en cacerolas de hierro) es un tema discutido. • Deficiencia de α1-antitripsina. • Inmunológicos: hepatitis crónica autoinmune activa, cirrosis biliar primaria. Los principales factores de riesgo para CHC son: Infección crónica con los virus de hepatitis B o C. Cirrosis alcohólica. Esteatohepatitis no alcohólica. Diabetes (el síndrome metabólico es el proceso de riesgo más probable). • La cirrosis de por sí, de cualquier causa. • En Europa, Norte América y Japón, el CHC aparece fundamentalmente en pacientes con cirrosis ya establecida. • • • • El riesgo de presentar CHC en pacientes afectados con VHB aumenta con: • Carga viral. • Sexo masculino. • Mayor edad. • Presencia de cirrosis. • Exposición a aflatoxinas. • Ubicación en el África subsahariana, donde los pacientes presentan CHC a una edad más joven. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas Figura 1. Distribución geográfica de la infección crónica del virus de hepatitis B a nivel mundial (Fuente: Centro para el Control de Enfermedades, 2006) (CDC). El riesgo de presentar CHC en pacientes infectados con VHB y cirrosis aumenta cuando se combina con: • Abuso concomitante de alcohol. • Obesidad/resistencia a la insulina. • Infección previa o concomitante con VHB. Atención primaria Hallazgos físicos: • Si el tumor es pequeño, a menudo no hay síntomas: - Tal vez no se encuentre ningún signo físico en absoluto. - Signos vinculados a la enfermedad hepática crónica y/o cirrosis subyacente. • En casos más avanzados: - Masa palpable en el abdomen superior o superficie hepática dura, irregular. - Dolor exquisito en el cuadrante superior derecho del abdomen. - Esplenomegalia, ascitis, ictericia (también síntomas de cirrosis). - Soplo arterial hepático (audible sobre el tumor). Signos que también deberían sugerir la sospecha de CHC en pacientes con cirrosis previamente compensada que presenten: • Deterioro rápido de la funcionalidad hepática. • Ascitis de reciente instalación (o refractaria). • Sangrado intra abdominal agudo. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 • • • • Aumento de la ictericia. Pérdida de peso y fiebre. Encefalopatía de reciente instalación. Sangrado varicoso. Los pacientes con CHC terminal pueden consultar por: • Dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. • Síntomas y signos de cirrosis subyacente. • Debilidad. • Distensión abdominal. • Síntomas gastrointestinales inespecíficos. • Ictericia. • Pérdida de apetito. • Pérdida de peso. • Anorexia. Hallazgos de laboratorio • Habitualmente inespecíficos • Signos de cirrosis: - Trombocitopenia. - Hipoalbuminemia. - Hiperbilirrubinemia. - Coagulopatía. • Trastornos electrolíticos. • Alteraciones de las enzimas hepáticas, pero inespecíficas. • Alfa fetoproteína elevada (AFP; requiere definiciones de niveles e instalaciones adecuadas). • Fosfatasa alcalina (FA) elevada. 91 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas Seguimiento a realizarse cada 3-6 meses para evaluar al paciente después del tratamiento: • Examen físico. • Exámenes de sangre de laboratorio. • Tomografía computada (TC), resonancia magnética (RM) y/o ecografía. Puede ser útil derivar un paciente a un especialista que lo evalúe para: • Confirmar el diagnóstico (y descartar otras alternativas posibles, por ejemplo, otras enfermedades hepáticas). • Determinar el grado de compromiso del hígado y de su función (remanente). • Descartar enfermedades extrahepáticas. • Elegir la mejor opción terapéutica, incluyendo los cuidados paliativos. Si hay centros especializados al alcance, generalmente se recomienda derivar a los pacientes con CHC a dichos centros, para recibir una óptima atención y las mejores opciones de cuidado de las diferentes áreas de conocimiento con la idoneidad requerida. Diagnóstico Evaluación inicial del paciente: • Historia completa. • Examen físico completo. • Exámenes de laboratorio iniciales: - Hemograma completo. - Glicemia. - Función renal y electrolitos séricos. - Alfa fetoproteína. - Albúmina. - Tiempo de protrombina. - Alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP), bilirrubina. • Antígenos de superficie de hepatitis B (HBsAg) y anti-HVC (si no se conoce su estado todavía). • Radiografía de tórax y/o TC. También se puede considerar citología del líquido de ascitis a pesar de su baja sensibilidad; en África es simple y practicable. Pruebas diagnósticas (Tabla 1). Para establecer el diagnóstico de CHC, alcanza con el hallazgo de los siguientes elementos combinados: aspecto clásico en una de las modalidades imagenológicas –a saber, una masa hepática de gran tamaño y/o masas hepáticas multifocales con hipervascularidad arterial, y aumento de los niveles séricos de AFP, en un paciente portador de una enfermedad hepática crónica (generalmente asintomática), y generalmente en un estadio cirrótico. Imagenología de ultrasonido, TC, o RMN. La radiología y/o la biopsia son herramientas diagnósticas definitivas. La ecografía (ultrasonido) con contraste 92 puede dar falsos positivos, informando como CHC a pacientes portadores de un colangiocarcinoma intrahepático. La AFP es una herramienta diagnóstica auxiliar. Los niveles persistentes de AFP superiores a 400 ng/mL o un aumento rápido del nivel sérico de AFP pueden ser útiles como criterios diagnósticos. En pacientes con niveles de AFP más bajos, y donde no se dispone de radiología, el diagnóstico de CHC sólo se puede hacer en base a un criterio clínico. Aunque no se disponga de opciones de tratamiento de CHC, o aunque sea muy poco lo que se puede hacer, es posible que sí se disponga de la infraestructura necesaria para hacer determinaciones de AFP y ultrasonido. Notas de cautela • Es importante distinguir el uso de la prueba de AFP como herramienta de tamizaje, de su uso como herramienta diagnóstica. Si bien en China se la considera una herramienta de tamizaje útil y factible, hay quienes no están de acuerdo. Funciona mejor como herramienta diagnóstica. Una prueba de AFP positiva (superior a 400 ng/mL, por ejemplo), puede considerarse diagnóstica, pero una AFP negativa o por debajo del punto de corte predeterminado no descarta CHC, dado que hasta 40% de los sujetos con CHC nunca producen AFP. Sin embargo, 90% de los pacientes de raza negra en África tienen niveles elevados de AFP superiores al valor considerado diagnóstico de 500 ng/mL, observable en 70% de los pacientes. Empero, esto a su vez puede reflejar la consulta tardía de estos pacientes. En occidente las pruebas de AFP son de menor utilidad. • El hallazgo de niveles aumentados de AFP junto con una tumoración equivale a diagnóstico de malignidad, pero no es posible distinguir entre CHC y colangiocarcinoma. La incidencia de colangiocarcinoma está aumentando, siendo la cirrosis un factor de riesgo. Por consiguiente, si los hallazgos radiográficos son concluyentes, el diagnóstico es seguro, pero si no lo son, se recomienda hacer una biopsia para confirmar el diagnóstico. Tabla 1. Exámenes utilizados para diagnosticar carcinoma hepatocelular Para establecer el diagnóstico Ultrasonografía Para confirmar el diagnóstico y valorar el estadio de la enfermedad Donde esté disponible la técnica y haya personal idóneo: Serología de AFP (negativa en un tercio de los casos) Biopsia guiada por ultrasonido y/o TC /RMN AFP, alfa fetoproteína; TC, tomografía computada; RMN, resonancia magnética nuclear. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas Cascadas: enfoque según los recursos disponibles Una “cascada” es un conjunto jerárquico de opciones diagnósticas, terapéuticas y de tratamiento, para manejar el riesgo y la enfermedad, teniendo en cuenta la disponibilidad de recursos a nivel local. En regiones y países donde se dispone de trasplante hepático para el tratamiento del CHC, resulta factible aplicar el patrón oro (gold standard) terapéutico. En el resto se puede hacer resección y/o ablación local, pero no trasplante hepático. ¿Qué se puede hacer además en las diferentes situaciones en las que no se dispone de trasplante o resección y/o ablación local? La presente guía pretende responder esa pregunta aplicando cascadas que varían según los recursos disponibles: para áreas con recursos mínimos y medios, la guía plantea la prevención primaria y secundaria, la evaluación de los pacientes y las opciones de tratamiento. Para las regiones y los países de altos recursos, debe consultarse la guía publicada por la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases). 2. Recursos mínimos • Las regiones de recursos mínimos se definen como aquellas en las que prácticamente no se dispone de ninguna opción de tratamiento. Ahí se prioriza la prevención y el tratamiento sintomático. En el mejor de los casos, en algunas áreas se podrán realizar resecciones o ablaciones locales. • • La definición de los criterios de derivación a especialista es un tema complejo. Dado que los pacientes con casos avanzados (que en los países con escasez de recursos constituyen la mayoría) no tienen otras opciones de tratamiento aparte de los cuidados de apoyo, la derivación tiende a ser una medida fútil. Sólo se pueden beneficiar aquellos pacientes identificados tempranamente (para lo cual se requiere tecnología imagenológica), los que sí se deberían derivar a especialistas. Todas las recomendaciones deberían priorizar la prevención primaria y el tratamiento de la hepatitis viral y la cirrosis. Prevención primaria del CHC Particularmente cuando no se dispone de tratamientos potencialmente curativos, la prevención primaria es muy importante para reducir el riesgo de CHC (Tabla 2). • La estrategia de prevención mediante la vacunación contra la hepatitis viral (HVB) ya es aplicada en 152 países, pero debería extenderse a todo el mundo. Es apoyada por organizaciones no gubernamentales (ONGs) como la Fundación Gates y la Alianza Global por la Vacunación y la Inmunización (GAVI, por las siglas en inglés de Global Alliance for Vaccines and Immunization). - La vacunación cuesta menos de un dólar en Nigeria, y la vacuna se administra de forma gratuita a los bebés en los hospitales públicos y centros de vacunación a través del Programa Nacional de Inmunización (NPI, por sus siglas en inglés). Tabla 2. Opciones para prevención primaria de carcinoma hepatocelular Recomendaciones generales • Educación sanitaria sobre hepatitis viral • Educación y prevención del uso de alcohol • Almacenamiento de alimentos para evitar la exposición a aflatoxinas y la contaminación de las cosechas • Cuando correspondiere, considerar educación sobre el síndrome metabólico Prevención de infecciones virales futuras • Mejorar las instalaciones de atención médica para evitar las infecciones- promover el uso de jeringas y agujas descartables y evitar los viales de dosis múltiples • Practicar medidas universales de precaución: evitar infecciones nosocomiales (lesiones por pinchazo de aguja y objetos punzantes) • Vacunación neonatal contra hepatitis B. Además de la vacunación, tratamiento con IGHB para los niños que nazcan de madres positivas para HBeAg • Vacunación contra hepatitis B de personas en riesgo de presentar esa infección • Si hay disponible, profilaxis post exposición contra hepatitis B Infección de hepatitis viral ya existente • Tratamiento de los pacientes con hepatitis C* • Tratamiento de los pacientes con hepatitis B* HBeAg, antígeno e de hepatitis B; IGHB, inmunoglobulina para hepatitis B. *La decisión sobre cuáles individuos con hepatitis B o C requieren tratamiento es un tema complejo que va más allá del alcance de este documento. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 93 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas • • - Paquistán tiene en funcionamiento el “Programa Ampliado de Inmunizaciones” (EPI, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud, por el que se brinda vacunación gratuita a todos los recién nacidos. De ser necesario, debe recomendarse terapia antiviral: - En muchos países, los problemas de la terapia antiviral son su manejo (resistencia a la medicación), la adherencia de los pacientes y la educación. - Los costos pueden también ser un problema, aunque en algunos lugares ciertos medicamentos son relativamente baratos. Un año de terapia con lamivudina cuesta U$S165 en Sudán; adefovir es barato en India y China; y entecavir en China cuesta U$S5/día comparado con U$S22/ día en los países desarrollados. El trabajo de educación sobre la salud en hepatitis viral debería hacer hincapié en los posibles modos de difusión de la enfermedad vinculados a prácticas locales que impliquen contacto sangre-sangre, tales como circuncisión, escarificación, marcas tribales y tatuajes; cuidado de las llagas o heridas abiertas y las marcas, desinfección de equipos de extracción de piezas dentarias de uso múltiple, y reutilización de agujas (o viales de dosis múltiples). Prevención secundaria del CHC: vigilancia En las regiones en las que es posible ofrecer tratamiento curativo para CHC se debería promover la estrategia de tamizaje. No tiene mucho sentido realizar tamizaje en masa de una población si luego no se dispone de recursos para su investigación y tratamiento ulterior. El tamizaje sólo debería emprenderse si se cuenta con por lo menos una de las siguientes opciones de manejo: trasplante hepático, resección hepática, quimioembolización transarterial (TACE) o técnicas de ablación. En algunos lugares se utiliza tratamiento con ácido acético (vinagre). Uno de los puntos de partida del tamizaje es identificar pacientes asintomáticos con CHC. Si los pacientes tienen síntomas de cáncer en el momento del diagnóstico, el resultado no es bueno y es improbable que el tratamiento tenga buena relación costo-eficacia. Opciones de tratamiento Entre las opciones de tratamiento apropiadas que pueden estar o no más allá del alcance de las dependencias médicas locales se incluyen: • Resección hepática parcial. • Inyección percutánea de etanol (PEI, por sus siglas en inglés) o ablación por radiofrecuencia (RFA, por sus siglas en inglés). • Quimioembolización transarterial (TACE, por sus siglas en inglés). 94 La quimioterapia tradicional no tiene cabida en el manejo del CHC. Siempre que sea necesario y posible se debe ofrecer a los pacientes un tratamiento sintomático. 3. Recursos medios • • • Se define a las regiones de recursos medios como aquellas en las que se dispone tanto de resección como de ablación para el tratamiento de CHC, no siendo el trasplante una opción. Además de la prevención primaria de CHC (como se analiza arriba en “Recursos mínimos”), es posible dar recomendaciones detalladas sobre la vigilancia, diagnóstico y tratamiento. La prestación de servicios médicos y sanitarios para CHC puede mejorar desarrollando centros de excelencia- al concentrar la atención médica se puede aumentar el nivel de competencia profesional, permitiendo que las resecciones sean realizadas por cirujanos familiarizados con la enfermedad hepática y conscientes de las limitaciones de cada modalidad de tratamiento. Prevención secundaria de CHC: vigilancia Cuando se dispone de resección y/o ablación local para el tratamiento de CHC, se debería enfatizar la vigilancia. La prevención primaria –a saber– la vacunación de los menores contra hepatitis B, es óptima para reducir el riesgo de CHC. El diagnóstico temprano y el tratamiento son esenciales para mejorar la sobrevida, pero la prevención del CHC recurrente sigue constituyendo un importante desafío. La vigilancia de CHC puede mejorar la detección temprana de la enfermedad. En términos generales, las opciones de tratamiento son más amplias cuando se detecta el CHC a una edad más temprana. • Es indispensable detectar la enfermedad precozmente si se quiere mejorar el pronóstico. • En las regiones en las que es posible ofrecer un tratamiento curativo para el CHC debe alentarse el tamizaje. • Los factores de riesgo para el CHC son bien conocidos, por lo que la vigilancia tiene una buena relación costo/eficacia. El tamizaje para detección temprana del CHC está recomendado para los grupos de pacientes de alto riesgo enumerados en la Tabla 3. La vigilancia incluye fijar pruebas de tamizaje, intervalos de tamizaje, criterios diagnósticos y procedimientos para citar a los pacientes para que acudan (Tabla 4). Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas • • • Dependiendo de la condición clínica y de los recursos disponibles, se recomienda un intervalo de tamizaje ecográfico de 6-12 meses. En casos avanzados y en pacientes con cirrosis, el tamizaje ecográfico debe realizarse cada 4-6 meses. La educación de los pacientes es un prerrequisito esencial. Tabla 3. Criterios para tamizaje del carcinoma hepatocelular Portadores de hepatitis B Hombres africanos de 20 años de edad Hombres asiáticos de 40 años o más Mujeres asiáticas/africanas de 50 años o más Todos los que tienen cirrosis (por ejemplo, con un bajo recuento plaquetario) Antecedentes familiares de CHC Cirrosis no debida a hepatitis B Prevención terciaria de CHC: recurrencia La recurrencia de CHC puede resultar de una carcinogénesis multicéntrica o de un tratamiento inicial inadecuado. La prevención de la recurrencia de CHC exige un diagnóstico temprano y la completa exéresis de las lesiones primarias de CHC. Actualmente, no hay prueba de la eficacia de la prevención terciaria de CHC con ningún agente, incluyendo quimioterapia, terapia del VHB y del VHC, o interferón (IFN). • No se dispone todavía de ningún agente de quimioterapia que sea inocuo y eficaz para evitar la recurrencia de CHC. • Aparentemente, los agentes dirigidos selectivamente a moléculas específicas muestran una actividad clínica promisoria, pero la mediana de sobrevida que proporcionan no es satisfactoria y son muy costosos. • Los pacientes que cursan una hepatitis B activa complicada con un CHC y que se presentan con una clase Child-Pugh A o B requieren análogos de nucleótidos/nucleósidos anti-VHB por vía oral. Evaluación El manejo del CHC está cambiando. Cada vez más, en los países desarrollados los pacientes con CHC están siendo evaluados y manejados en centros especializados, a cargo de equipos multidisciplinarios formados por hepatólogos, oncólogos, radiólogos, cirujanos y patólogos. El sistema de estadificación de la Clínica de Cáncer Hepático de Barcelona (BCLC) tiene en cuenta variables vinculadas al estadio del tumor, la función hepática, el estado físico y los síntomas vinculados al cáncer, y relaciona estas variables con las opciones de tratamiento y las expectativas de vida. De acuerdo a ese sistema de estadificación, los pacientes se pueden clasificar como: • CHC temprano: un único nódulo o tres nódulos ≤ 3 cm. Estos pacientes se pueden beneficiar de las terapias curativas. • CHC intermedio: multinodular. Estos pacientes se pueden beneficiar de la quimioembolización. • CHC avanzado: multinodular con invasión portal. Estos pacientes se pueden beneficiar de tratamientos paliativos; se pueden considerar nuevos agentes. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 Hepatitis C Cirrosis alcohólica Hemocromatosis genética Esteatosis hepática no alcohólica Deficiencia de α1-antitripsina (AAT) Tirosinemia Generales La vigilancia del CHC debe ser continua en los pacientes que previamente calificaron para tamizaje de CHC –aún después de un tratamiento exitoso de una hepatitis viral crónica en pacientes cirróticos Tabla 4. Técnicas de vigilancia Ultrasonografía (ecografía) Los resultados son superiores a las pruebas serológicas, pero dependen del operador Alfa fetoproteína (AFP) Es sabido que la prueba de AFP adolece de un desequilibrio entre la sensibilidad y la especificidad Una elevación de AFP >200 ng/mL es un predictor positivo de CHC en pacientes con cirrosis y una masa hepática Ultrasonografía + AFP Si bien la combinación mejora la sensibilidad, no se recomienda debido al aumento de costos y al número de falsos positivos Ver “Notas de cautela” en “Diagnóstico”. • CHC terminal: muy mala expectativa de vida; tratamiento sintomático. Después de confirmar un diagnóstico de CHC, la función hepática constituye uno de los principales factores en el proceso de selección de tratamiento; debe establecerse el estado de funcionalidad y la presencia de otras patologías concomitantes. Aspectos importantes para evaluar la funcionalidad hepática: • Clasificación de Child–Pugh: - Bilirrubina (total). - Albuminemia. - Razón normalizada internacional de protrombina (INR). - Ascitis. - Encefalopatía hepática. 95 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas • Opcional: gradiente de la presión venosa hepática. Un resultado > 10 mmHg confirmaría una hipertensión portal clínicamente relevante, un dato importante cuando se planifica una resección quirúrgica. Opciones de tratamiento Las opciones de tratamiento dependen en gran medida de la función hepática, del tamaño del tumor y de la presencia o ausencia de lesiones metastáticas o de invasión vascular. En la mayoría de los casos no son factibles los tratamientos curativos como la resección, la ablación por radiofrecuencia o el trasplante hepático, con lo que la intervención se limita al manejo paliativo. Por lo tanto, el tamizaje de las poblaciones en riesgo es la única manera de detectar los tumores en una etapa todavía tratable con fines curativos. La mayoría de las opciones de tratamiento son caras y/o requieren centros especializados. En los países en desarrollo, la resección y la ablación local son las opciones terapéuticas más probables en pacientes en los que se identifica un CHC en la vigilancia. Tanto la resección como la ablación pueden aspirar a ser curativos cuando los tumores son pequeños. • Resección hepática parcial: - Puede ser un abordaje curativo para CHC. - Sólo unos pocos pacientes califican para esta opción, por lo avanzado de su enfermedad y/o por presentar una funcionalidad hepatocítica reducida. - La recaída puede ser en realidad un tumor residual tratado de manera incompleta inicialmente, o ser una verdadera recurrencia, es decir, que surja un segundo tumor independiente en un hígado que es propenso a las neoplasias. • Inyección percutánea de etanol (PEI) o ablación por radiofrecuencia (RFA): - Son seguros y eficaces cuando la resección no es una opción o cuando el paciente está a la espera del trasplante. - Si bien se puede practicar la PEI en cualquier región, para hacerla se requiere disponer por lo menos de ultrasonografía. - PEI y RFA son igualmente eficaces para tumores < 2 cm. Tabla 5. Descripción del panel de expertos de (AASLD) American Association for the Study of Liver Diseases de los tratamientos, beneficios, y niveles de evidencia en el carcinoma hepatocelular Tratamientos evaluados Beneficios Evidencia* Tratamientos quirúrgicos Resección quirúrgica Terapias adyuvantes Trasplante hepático Terapias neoadyuvantes Aumenta la sobrevida Incierto Aumenta la sobrevida Respuesta al tratamiento 3iiA 1iiA 3iiA 2iiDiii Tratamientos locoregionales Tratamientos percutáneos Inyección percutánea de etanol Ablación por radiofrecuencia Quimioembolización Quimioterapia arterial Radiación interna (I131, Y90) Aumenta la sobrevida Mejor control local Aumenta la sobrevida Respuesta al tratamiento Respuesta al tratamiento 3iiA 1iiD 1iiA 3iiDiii 3iiDiii Tratamientos sistémicos† Sorafenib Tamoxifeno Quimioterapia sistémica Interferón Aumenta la sobrevida Sin beneficios Sin beneficios Sin beneficios 1iA 1iA 1iiA 1iiA Fuente: Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 698-711. *Clasificación de la evidencia adaptada al Instituto Nacional de Cáncer: www.cancer. gov. Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorizado, meta análisis = 1 (doble ciego 1i; no ciego 1ii). Ensayos controlados no aleatorizados = 2. Series de casos = 3 (basado en poblaciones 3i; no poblacionales, consecutivo 3ii; no poblacionales, no consecutivos 3iii). Variables evaluables: sobrevida (A), mortalidad específica para causa (B), calidad de vida (C). Sustitutos indirectos de (D): sobrevida libre de enfermedad (Di), sobrevida libre de progresión (Dii), respuesta del tumor (Diii). †Si bien tal vez no se disponga de sorafenib para uso terapéutico en las regiones y países de bajos recursos, o inclusive en los de recursos medios, su impacto ha demostrado ser tan bueno o mejor que muchas opciones oncológicas sistémicas usadas para el tratamiento de otros cánceres. 96 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 GUÍA PRÁCTICA DE LA OMGE: CARCINOMA HEPATOCELULAR - P. Ferenci et al. Guías Clínicas - La RFA es más eficaz que la inyección de alcohol en tumores mayores de 3 cm. - El efecto necrotizante de RFA es más predecible, cualquiera sea el tamaño del tumor. • Quimioembolización transarterial (TACE). Este es el estándar de tratamiento para los pacientes con buena funcionalidad hepática y una enfermedad no suceptible de cirugía o ablación, pero sin diseminación extrahepática, invasión vascular, ni síntomas de cáncer. La Tabla 5 presenta una descripción reciente de los tratamientos, sus beneficios en el CHC, y el esquema de niveles de evidencia desarrollado por un panel de expertos de AASLD. Cuidados paliativos • A los pacientes con cirrosis clase C de Child–Pugh se les debe ofrecer sólo tratamiento sintomático. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 89-97 • En centros especializados se dispone de métodos experimentales más recientes tales como la braquiterapia y la terapia de radiación interna selectiva (SIRT). 4. Altos recursos • • Las regiones de altos recursos se definen como aquellas en las cuales se dispone de trasplante hepático para el tratamiento de CHC. Para una discusión detallada de las opciones diagnósticas y terapéuticas y la interpretación de los resultados de la quimioterapia, debe consultarse la Guía Práctica de AASLD (AASLD Practice Guideline) (Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-36). 97 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 Gastroenterología y algo más… ¿Es el momentum del gastroenterólogo-oncólogo? Una nueva sub-especialidad, para el manejo integral del cáncer digestivo IDCA International Digestive Cancer Alliance; Jefe Unidad de Endoscopia, Clínica Alemana, Santiago, Chile; Vice-Chair, The Latin-American GIE Training Center WGO/WEO; Facultad de Medicina, Clínica Alemana SantiagoUniversidad del Desarrollo, Santiago, Chile. 2 Gastroenterología Clínica Alemana, Santiago, Chile; Facultad de Medicina Clínica Alemana, Santiago-Universidad del Desarrollo. 3 Médico Jefe The Latin American GIE Training Center WGO/WEO, Clínica Alemana de Santiago; Facultad de Medicina, Clínica Alemana Santiago-Universidad del Desarrollo. 4 Jefe Unidad de Gastroenterología, Clínica Alemana Santiago, Chile; Facultad de Medicina Clínica Alemana Santiago-Universidad del Desarrollo y Universidad de Chile. 1 Recibido: 30 de abril de 2012 Aceptado: 18 de mayo de 2012 Correspondencia a: Dr. Roque Sáenz Fuenzalida Clínica Alemana de Santiago. Av. Vitacura 5951, Vitacura, Santiago, Chile. Tel.: (56 2) 210 10 40 E-mail: rsaenz@ alemana.cl 98 Roque Sáenz F.1, Ricardo Santander D.2, Claudio Navarrete G.3 y Rodrigo Zapata L.4 Is this the time for the gastroenterologist-oncologist? A new sub-specialty for the comprehensive management of digestive cancer Situación epidemiológica del cáncer digestivo Cada año fallecen en el mundo alrededor de 58 millones de personas de diferentes causas, según datos estimativos de la Organización Mundial de la Salud1. Las causas más frecuentes de muerte en el mundo el año 2004 fueron: a) Cardiovasculares (31% de las mujeres y 26% de los hombres fallecieron por esta causa); b) Enfermedades infecciosas y parasitarias (15% de las mujeres y 16% de los hombres) y c) Neoplasias malignas (11% de las mujeres y 13,4% de los hombres)1. El año 2008 se diagnosticaron en el mundo unos 12,7 millones de nuevos casos de neoplasias malignas (sin incluir piel) y ese año se estima que fallecieron 7,6 millones de personas a consecuencias de cáncer2. La mitad de las neoplasias malignas que se diagnostican hoy en día corresponden a neoplasias del sistema digestivo y glándulas anexas. Esto es: esófago, estómago, intestino delgado y ampula, hígado y vías biliares (vesícula biliar), páncreas, colon y recto. Los cánceres digestivos causan 5 de las 10 principales etiologías de muerte por neoplasias malignas en el mundo (gástrico, hígado, colorrectal, esófago y páncreas) (Figura 1)2. A nivel mundial, específicamente, el cáncer gástrico ocasiona alrededor de 800.000 muertes y el cáncer colorrectal otras 600.000 muertes anuales, cifras que han ido en aumento en las últimas 2 décadas1-3. La incidencia regional de estas neoplasias es variable, dependiendo de muchos factores incluyendo diferentes prevalencias de infecciones virales, exposición a factores ambientales, edad y género de la población, situación socioeconómica, etc1. La sobrevida global de la población ha aumentado en forma importante en los últimos 20 años, determinando un envejecimiento progresivo de la población. Este último factor es considerado una de las principales causales que explica el aumento de la incidencia de cáncer. La situación es diferente según el país. En Chile existe una tendencia mantenida a disminuir el cáncer gástrico en los últimos años y esperamos resultados a largo plazo de políticas sanitarias, tendientes a disminuir la incidencia desproporcionada de cáncer vesicular. Por otro lado, se aprecia en las últimas décadas un aumento del cáncer de esófago, páncreas, colorrectal y de la vía biliar. Sólo en Estados Unidos en 2004 se diagnosticaron 233.000 nuevos pacientes con cánceres digestivos (tasa incidencia de 81,6 por 100.000 habitantes), lo cual representa el 18% del total de cánceres4. Dos tercios de estos cánceres ocurrieron en mayores de 65 años, y la media de edad al diagnóstico fue de 70 años5. Ese mismo año hubo 135.000 muertes debidas a cánceres digestivos (Tasa de 46 por 100.000 habitantes, correspondientes al 24% del total de muertes por cáncer, es decir, la segunda causa de muerte por cáncer después del cáncer pulmonar. Del total de muertes de origen digestivo (incluye infecciones, diarreas, cirrosis, cánceres, etc.), el 57% fue por cánceres digestivos4. Con los adelantos de la medicina, un diagnóstico más precoz y mejores terapias, se ha logrado mejorar en globo la sobrevida de estos cánceres digestivos de un promedio de 6% a 5 años (1979) a 34,5% a 5 años de seguimiento en la actualidad4. El año 2004 hubo aproximadamente 3,5 millones de consultas ambulatorias por cánceres digestivos (Tasa de 1.185 visitas médicas ambulatorias por 100.000 habitantes). El número de consultas ambulatorias no cambió significativamente en el período 1992-2004, pero la tasa de hospitalizaciones disminuyó en 13% durante ese período, probablemente por un mejor manejo médico. (Tabla 1)4. En Chile, el cáncer es la segunda causa de mortalidad de la población6. El año 1998 hubo 17.472 defunciones ocasionadas por tumores malignos, lo cual corresponde al 21,8% del total de muertes (2ª causa de muerte después de las enfermedades circulatorias que generan el 27,5% del total de muertes). Esto corresponde a una tasa de 118 muertes por cada 100.000 habitantes, siendo el principal factor asociado al volumen de las tasas, el grado de envejecimiento poblacional. Ese mismo año el grupo de cánceres EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… Tabla 1. Impacto de algunas patologías digestivas en Estados Unidos, 20041 Enfermedades digestivas Muertes, según causa Años de vida potencial perdidos a los 75 años Visitas de control ambulatorio, todos los diagnósticos Altas hospitalarias, todos los diagnósticos Todas las enfermedades digestivas 236.164 2.007.500 104.790.000 13.533.000 Todos los cánceres digestivos 135.107 945.200 4.198.000 726.000 53.226 333.000 2.589.000 255.000 Cáncer de páncreas 31.800 206.800 415.000 68.000 Cáncer de esófago 13.667 113.800 372.000 44.000 Cáncer gástrico 11.253 84.200 141.000 31.000 Cáncer primario del hígado 6.323 72.400 63.000 33.000 Cáncer de vías biliares 4.954 32.900 — 17.000 Cáncer vesicular 1.939 10.900 — 6.000 Cáncer del intestino delgado 1.115 9.300 — 9.000 Enfermedades hepáticas 36.090 559.100 2.398.000 759.000 Todas las hepatitis virales 5.393 101.800 3.510.000 475.000 Infecciones gastrointestinales 4.396 12.800 2.365.000 450.000 Cáncer colorrectal Enfermedad ulcerosa péptica 3.692 19.700 1.473.000 489.000 Pancreatitis 3.480 42.800 881.000 454.000 Enfermedad diverticular 3.372 8.600 3.269.000 815.000 Enfermedad de reflujo gastroesofágico 1.150 6.000 18.342.000 3.189.000 Todas las enfermedades inflamatorias intestinales 933 9.100 1.892.000 221.000 Todos los trastornos intestinales funcionales 423 2.500 11.648.000 1.241.000 Fuentes: Vital Statistics of the United States National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS) and National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS). Healthcare Cost and Utilization Project Nationwide Inpatient Sample (HCUP NIS). más frecuente fue el de los tumores digestivos, dando cuenta del 46,2% del total de muertes por cáncer y seguido por los cánceres urogenitales (15%) y por los cánceres respiratorios (11,4%). Las principales localizaciones de cánceres digestivos en Chile en 19986 fueron (Tabla 2): a) Cáncer gástrico (2.891 muertes); b) Cáncer biliar (1.707 muertes); c) Cáncer colorrectal (1.005 muertes); d) Cáncer hepático (749 casos); e) Cáncer de páncreas (663 muertes); y f) Cáncer de esófago (659 muertes). En los hombres los principales cánceres fueron el cáncer gástrico (21% de los cánceres en hombres), seguido del cáncer de pulmon (14,1%) y próstata (13,8%). En las mujeres los principales cánceres fueron el cáncer biliar (14,8% de los cánceres de mujeres), seguido del cáncer gástrico (11,9%) y el cáncer de mama (11,4%) (Tabla 3). En las últimas tres décadas la tasa de mortalidad Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 Figura 1. Las 10 causas de muerte por cáncer (tipo de cáncer) más frecuentes en el mundo, en número de personas muertas estimadas el año 20082. 99 EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… Tabla 2. Principales localizaciones de cáncer en Chile. Mortalidad 19985 Muertes n % Ubicación Digestivos Respiratorios Genital masculino Genital femenino Linfático y hematopoyético Urinario Sistema nervioso Sistema endocrino Otros 8.060 1.990 1.330 1.298 1.265 702 241 104 1482 46,2 11,4 7,6 7,4 7,2 4,0 1,4 0,6 14,2 Por localización anatómica Estómago Pulmón Biliar Próstata Colorrectal Mama Hígado Cuello uterino Páncreas Esófago Total 2.891 1.797 1.707 1.218 1.005 992 749 728 663 659 17.472 16,6 10,3 9,8 7,0 5,8 5,7 4,3 4,2 3,8 3,8 100 Tabla 3. Riesgo y probabilidad de muerte por diversas localizaciones de cáncer. Chile 1998. Resumido de5 Localización Tasas por 100.000 habitantes Total Hombres Mujeres Probabilidad de muerte hasta los 80 años (%) Bucofaríngeo 1,1 1,6 0,6 0,16 Esófago 4,4 5,8 3,1 0,65 Estómago 19,5 25,3 13,8 2,95 Colorrectal 6,8 5,9 5,8 0,91 Hígado 5,1 5,7 4,4 0,81 11,5 5,8 17,1 1,70 Páncreas 4,5 4,3 4,6 0,64 Pulmón 12,1 17,0 7,4 2,03 Mama 6,7 0,1 13,1 1,64 (Mujeres) 9,7 1,22 Biliar Cuello uterino Endometrio 1,2 0,18 Ovario 4,0 0,53 Próstata 16,6 2,30 Testículo 1,2 0,10 Riñón Linfomas Total 100 3,1 3,9 2,3 0,49 3,2 3,3 3,1 0,44 117,8 120,2 115,5 17,7 por cáncer ha aumentado en 20,5%7. En el año 1990, la tasa de mortalidad por cáncer (ambos sexos, todas las edades) era de 107,5/100 mil habitantes. En el año 2007 dicha tasa aumentó a 129,5/100 mil habitantes. Asimismo en las últimas 4 décadas la proporción de defunciones por cáncer (sobre el total de defunciones) ha aumentado en forma progresiva, siendo de 12,1% en 1970, 18,1% en 1990 y de 24,8% en el año 2005, representando en este último año la segunda causa de muerte en Chile, sólo superado por las enfermedades del sistema circulatorio7. Avances en el manejo y prevención del cáncer Las terapias actuales del cáncer y sus combinaciones potenciadoras, o por separado, como la cirugía, radio y quimioterapia más las terapias biológicas y ablativas, han progresado8,9 y hoy se encuentran bastante estandarizadas de acuerdo a guías y protocolos conocidos y en permanente actualización. Los resultados de estas estrategias terapéuticas son realmente asombrosos en algunas de estas neoplasias como por ejemplo el linfoma MALT y la terapia antiHelicobacter pylori, las metastasectomías asociadas a distintos esquemas quimioterápicos en cáncer de colon metastásico, las terapias ablativas o quimioembolización en cánceres hepáticos o la radiación en tumores rectales. La prevención primaria suele ser difícil de dimensionar, cuando se trata de cambios en el estilo de vida, en dieta, actividad física, etc. Evitar posibles carcinógenos ambientales como las radiaciones o medicaciones como los suplementos hormonales o bien enfermar de hepatitis B o C con medidas preventivas y vacunación sigue siendo una estrategia razonable y relevante, pero a veces de difícil implementación. El esfuerzo en el diagnóstico precoz de lesiones pre-malignas o neoplasia en estadíos iniciales, es por ahora un objetivo claro a alcanzar con planes de detección de lesiones precoces o pre-neoplásicas. Estas estrategias han permitido ir mejorando la ecuación incidencia/mortalidad, de varios cánceres digestivos, como detección precoz mediante tamizaje (screening) con imágenes para cáncer hepático en pacientes con hemocromatosis o hepatitis viral crónica, o el diagnóstico precoz de neoplasias mucosas en el tubo digestivo en el caso de Esófago de Barrett y enfermedades inflamatorias intestinales. El uso de marcadores tumorales y los estudios genéticos, también son de ayuda en esta estrategia de detección temprana del cáncer. Sin embargo, este esfuerzo no es igualitario en los diferentes escenarios. Las estrategias de los gobiernos en salud (basadas en parte en una estrategia costo-beneficio) y de las Sociedades Científicas (preocupadas en la salud, prevención y terapia de pacientes), deben Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… orientarse enfocadas en las realidades epidemiológicas y en las facilidades de los medios disponibles en cada país. El gastroenterólogo y la oncología digestiva Es cada vez más frecuente y extendido que en ambientes científicos y asistenciales, como en Europa occidental, y América del Norte, sean los gastroenterólogos los especialistas encargados, de colaborar en la prevención, diagnóstico (ojalá en etapas precoces mediante el “screening”), la etapificación y el tratamiento (también idealmente en etapas precoces curables; que incluyen resecciones endoscópicas mini invasivas), controlar y paliar en etapas avanzadas a los pacientes con cánceres digestivos10-13. Además, deben cuidar de los aspectos nutricionales, de las complicaciones digestivas de las terapias involucradas y de la evolución de la misma enfermedad. Los pacientes oncológicos con frecuencia son derivados a un equipo habitualmente multidisciplinario (oncólogos, cirujanos, anestesistas de dolor, etc.), que deja de lado en parte el cuidado y manejo inicial que puede tener el gastroenterólogo clínico muy conocedor de la historia natural y potenciales complicaciones de estos pacientes. El cuidado del paciente podría mejorar en forma significativa con el gastroenterólogo más involucrado en todo el proceso. Podría aplicar en forma más efectiva su experiencia y destrezas a través de toda la evolución de la enfermedad, asumiendo un rol más relevante dentro de los equipos multidisciplinarios, lo que actualmente ocurre infrecuentemente. El problema, es una necesidad que no ha sido abordada adecuadamente hasta ahora. Esto ha condicionado el nacimiento de la especialidad, sub-especialidad de un Gastroenterólogo/ Oncólogo (la oncología digestiva). Un nuevo escenario: un curriculum para el gastroenterólogo oncólogo Nos encontramos a las puertas de pensar y confeccionar un curriculum adecuado y una formación (beca), que permita certificar a un especialista que conduzca el manejo integral del paciente con una patología oncológica digestiva, de principio a fin. La complejidad de este rol para el gastroenterólogo clínico, requiere sin duda, de mayor y mejor entrenamiento de los especialistas en oncología, en los programas actualmente en progreso y en futuros planes de formación más específicos. Es relevante pensar que este nuevo especialista debiera enfocarse sólo en la oncología general y digestiva, prescindiendo del manejo de los cánceres no digestivos, focalizando claramente su formación oncológica. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 La inclusión de programas de endoscopia oncológica (con técnicas como EMR, ESD, disecciones submucosas, ablación, colocación de endo- prótesis etc) y de oncología médica en la malla curricular, son requisitos indispensables hoy, para abordar a los más de 10 millones de pacientes con cáncer digestivo en el mundo, cada año. La técnica de la disección submucosa endoscópica, (ESD) desarrollada inicialmente en Japón, como una extensión de la resección mucosa endoscópica (EMR), se ha difundido progresivamente a otros países de la región inicialmente y del mundo. Requiere de entrenamiento adecuado, en modelos animales primero y luego en pacientes bajo supervisión directa, más equipamiento adecuado y de última generación. Requiere de destrezas y de manejo endoscópico de complicaciones como perforación, estenosis o hemorragia. Se requieren programas de entrenamiento estructurados y establecer criterios de competencia (Tabla 4). En muchos países, el rol del gastroenterólogo está en la prevención, diagnóstico de lesiones precoces y avanzadas, tratamiento de lesiones precoces y paliación, además del seguimiento. La cirugía está en manos del cirujano oncólogo y la radiación y quimioterapia (incluidos los esquemas con biológicos), en manos de oncólogos. Poco a poco se va cambiando al concepto de gastroenterólogos a cargo de la atención integral del cáncer digestivo. Muchos países aún no cuentan con programas de especialización y curriculum académicos dentro de los planes de formación. Esto ha motivado a varias Sociedades Científicas a poner en el tapete este tema que nos involucra directamente1 y nos invita a meditar sobre este problema, que ya nos era propio desde hace unos años, en el seno de la Sociedad Chilena de Gastroenterología. Hace no muchos años, nuestra visión global de la formación del gastroenterólogo (2007)12 no incorporaba como un tópico significativo la oncología digestiva. Nos parecía, que era necesario agregar un tercer año diferenciado de formación, debido a muchas materias que habían extendido en demasía su influencia como la endoscopia avanzada (EUS, DSE, etc.), trasplante Tabla 4. Indicaciones de disección sub-mucosa endoscópica (ESD) 1 Cáncer gástrico precoz • T1 con invasión mucosa o sub-mucosa, sin compromiso nodal 2 Cáncer precoz de esófago • m1-m2. Carcinoma in situ o tumor hasta lamina propria 3 Cáncer colorrectal • limitado a la mucosa o con escasa invasión bajo la muscularis mucosae (< 1.000 um). SM1 101 EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… hepático y hepatología, biología molecular y genética clínica, además de terapias biológicas y de células madre en enfermedad inflamatoria intestinal. Se agregan las terapias locales de tumores hepáticos seleccionados con radiofrecuencia o alcoholización y las terapias del Barrett con radiofrecuencia y EMR/ ablación. Dentro de esta sub-especialización progresiva la endosonografía ha adquirido un rol relevante en afinar criterios de invasión de la pared luminal, de linfonodos, de metástasis y de obtener muestras bajo visión EUS e incluso la terapia local con agentes virales por ejemplo, o paliación al alcoholizar el plexo celíaco en ocasiones. La cirugía oncológica ya es una especialidad, que permite el manejo adecuado y dirigido de este aspecto de la oncología. Falta hacer análisis de costo eficacia y satisfacción al paciente, con las modalidades existentes, a las cuales se agregaría este nuevo concepto de terapia integral por el gastroenterólogo oncólogo. Los gastroenterólogos suelen ser los que hacen el diagnóstico y lo comunican al paciente y a la familia, haciendo de coordinadores de la terapia que sigue, ya con cirugía, terapia adyuvante o quimioterapia. Los gastroenterólogos cuidan también de los efectos colaterales de las terapias en uso, como lesiones de mucosa, sobre-infecciones, uso de antibióticos y su efecto, efecto de quimoterápicos en el tubo digestivo y en la función hepática; además comprenden la anatomía y fisiopatología de los órganos digestivos. El Board Europeo de Gastroenterología y Hepatología ha definido ya subespecialidades de la gastroenterología como: la endoscopia avanzada terapéutica, la hepatología y el trasplante, la nutrición clínica y más recientemente la oncología digestiva13. Alemania aparece adelantado dentro del concierto Europeo incorporando dos años de formación oncológica digestiva luego del término de la especialización en gastroenterología. Hay esfuerzos crecientes en otros países del Asia-Pacífico y de Europa occidental como también en Norteamérica. Ya tenemos a Charles Moertel MD, como especialista gastroenterólogo/oncólogo en la Clínica Mayo de Rochester. Los tratamientos específicos, están en el dominio de la cirugía, de la oncología médica y de la radiación. Resección radical, o reducción de masa tumoral, quimioterapia y radioterapia respectivamente. No existe un entrenamiento formal para el tratamiento de las lesiones malignas digestivas, salvo tal vez en el caso del carcinoma hepato-celular, donde los gastroenterólogos con especialización en hepatología y trasplante, conducen el manejo de estos pacientes hacía las diferentes modalidades de terapia incluyendo: la cirugía, el trasplante hepático cuando está indicado, diferentes terapias ablativas, la quimoembolización o un manejo paliativo con o sin Sorafenib (inhibidor de varias proteínas tirosina-kinasas). 102 La ausencia de programas de tamizaje, el uso emergente de EMR y ESD y las limitaciones del acceso a equipamiento y accesorios y el número limitado de pacientes con tumores digestivos en estado precoz, que permiten avanzar en la curva de aprendizaje, son aspectos fundamentales de los resultados actuales de la oncología. Se ha contado con la fructífera colaboración científica entre países desarrollados y en desarrollo en oncología digestiva, lo que puede significar estudios cooperativos en el futuro. Rol más activo de los gastroenterólogos en equipos de cáncer multidisciplinarios Los gastroenterólogos tienen el conocimiento farmacológico suficiente para tratar tumores neuroendocrinos y enfermedad inflamatoria intestinal. Pueden ayudar a mejorar la continuidad de tratamiento y aportar sus conocimientos y destrezas gastroenterológicas más efectivamente, en el curso de la enfermedad. En este marco, se requiere de una exposición más completa y estructurada en todos los aspectos de la oncología digestiva, en los programas tradicionales de entrenamiento en gastroenterología. Esto podría implementarse en base a recomendaciones detalladas en los curriculum publicados de gastroenterología. Un seguimiento a 47 países hecho por la WGO, mostró que 30% de los gastroenterólogos que respondieron en algunos países, administran alguna forma de quimioterapia. En esos países aparece más bien como una necesidad que una opción, debido a la falta de oncólogos. Se requerirían dos años adicionales de entrenamiento, además del entrenamiento habitual del gastroenterólogo para asumir el rol de oncólogo digestivo. En África se preocupan de la prevención y tratamiento del cáncer hepático. Los gastroenterólogos se encargan de la paliación y cuidados al fin de la vida, el manejo endoscópico y nutrición. La paliación endoscópica aparece como un aporte de gran ayuda por el gastroenterólogo. En la prevención del cáncer digestivo, el gastroenterólogo tiene un rol de liderazgo. En pacientes con riesgo elevado de cánceres gastrointestinales, pueden sugerirse cambios quimo-preventivos, como fármacos (Aspirina©, antioxidantes, etc.) o suplementos nutricionales, como ácido fólico o ácidos grasos especiales, los que podrían contribuir en la prevención primaria o secundaria. El “Oncólogo Gastroenterólogo”, debe ser un “Oncólogo Clínico”, con conocimiento amplio, no tan sólo en terapia, sino también, en prevención, nutrición, aspectos de genética clínica, test de diagnóstico y estadificación, manejo terapéutico de las complicaciones, cirugía paliativa, paliación y manejo al final Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… de la vida, rol que requiere entrenamiento integral contenido en los programas de estudio. Restringido a cánceres digestivos. Enseñanza y destrezas endoscópicas avanzadas que se aplican a pacientes con cánceres digestivos Se requiere de entrenamiento avanzado de los becarios de endoscopia oncológica, para manejar las numerosas técnicas disponibles para tamizaje, diagnóstico, etapificación y tratamiento. Se debe desarrollar un criterio de aplicación de estas técnicas durante el curso de la enfermedad. Conducir investigación suficiente, para responder preguntas importantes, diseñar protocolos endoscópicos y evaluar resultados. Este tipo de formación ya se ofrece en centros especializados como en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center NYC (Tabla 5). Se requiere mucho trabajo para que la promesa de un enfoque gastroenterológico amplio sea una realidad, lo que requiere de una evaluación rigurosa de las necesidades locales o regionales. Estas destrezas técnicas requeridas y la tecnología en uso deben difundirse a través del mundo. Esto lo hace la WGO a través de los ‘Centros Formadores WGO’, que existen en el mundo, especialmente en países en desarrollo. En Chile, desde el año 2004 como ejemplo, existe “The Latin American Gastrointestinal Endoscopy Training Center” en Clínica Alemana de Santiago-UDD, que es un centro de formación de la WGO/WEO, en donde, más de 500 profesionales han sido formados en las técnicas de endoscopia avanzada, desde el inicio de este centro en el año 1997 antes de ser avalado por las Sociedades Internacionales, en el 2004. Se debe enseñar, estadificación y procedimientos terapéuticos tales como EUS y ERCP, los cuales aparecen como la piedra angular de la endoscopia oncológiTabla 5. Aspectos necesarios a evaluar en oncología gastroenterológica* • Diferencias en el cuidado del cáncer digestivo en las diferentes regiones del mundo. • ¿Qué produce estas diferencias? • Asuntos de las condiciones de la fuerza de trabajo • Falta de centros multidisciplinarios con recursos adecuados • Falta de una red de ensayos clínicos • Falta de recursos en general • Falta de acceso y continuidad de tratamiento • Falta de centros de entrenamiento *Adaptado al español de Winawer y cols10. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 ca moderna. Difundir las técnicas originadas en Japón como la EMR y ESD disponibles actualmente en algunos centros académicos solamente. Estos procesos requieren del esfuerzo académico realizando seminarios de trabajo y la influencia de profesores visitantes, además de la participación de la industria relacionada. Se requiere mayor integración en el cuidado de pacientes que padecen cánceres digestivos, sin importar el contexto geográfico o cultural. Esto ha sido difícil de lograr, aún en países desarrollados. Se debe crear nuevas estructuras departamentales en la organización, integrando horizontal y verticalmente, para obtener los mejores cuidados en pacientes con cáncer digestivo. Otra estrategia interesante para la tarea de integración sería hacer converger en una persona el conjunto de habilidades requeridas. Quizás el camino más fácil sería que endoscopistas terapéuticos avanzados que ya realizan diagnóstico, estadificación, EUS, ERCP, Stenting, EMR, ESD, ablación, terapia endoscópica y paliación, entre otras, adquieran las destrezas faltantes de la oncología clínica, general y digestiva. Esto requiere re-definir los planes de entrenamiento actual en programas integrados. Beca mixta de gastroenterología, endoscopia avanzada y oncología (Figura 2) El curriculum de gastroenterología, por otra parte, debiera contener entrenamiento en muchos aspectos de la oncología digestiva, como prevención, etapificación, diagnóstico, nutrición, cuidados paliativos, imágenes, etc., diseñando un curriculum más integral y completo, suplementado por endoscopia oncológica (1 año) o bien oncología médica (dos años) para los becarios interesados en este proyecto. Curriculum general de gastroenterología y hepatología ampliado con curriculum de oncología digestiva. 1-3 años Graduados para práctica clínica de Gastroenterología y Hepatología Endoscopia oncológica avanzada. 4º año Oncología digestiva con tratamiento directo del cáncer. 4 º y 5º año Figura 2. Esquema tentativo para el entrenamiento en Oncología Digestiva. Adaptado al español de Winawer y cols10. 103 EL GASTROENTERÓLOGO-ONCÓLOGO - R. Sáenz F. et al. Gastroenterología y algo más… El gastroenterólogo del futuro, debe evolucionar a un rol más activo en equipos multidisciplinarios. El desarrollo de este curriculum requiere del liderazgo de las Sociedades Científicas y los Centros Formadores. Se requiere de sistemas que faciliten estudios rigurosos del valor de esta propuesta, en relación a los resultados en los pacientes y en la continuidad de la atención. Construir o facilitar bases de datos y redes de ensayos clínicos, especialmente regionales. Los cambios son difíciles y pueden dificultar el camino si se perciben como entrometerse en el campo de otros especialistas o pedir demasiado a un gastroenterólogo ya sobrecargado. Es necesario resolver varios ítems como el soporte financiero y los recursos para entrenar en esta dirección. Sin embargo, la única razón para este cambio es mejorar la vida de nuestros pacientes y nos corresponde comprobar el valor de la propuesta. Debe promoverse una discusión amplia sobre el tema y obtener la hoja de ruta para estos objetivos difíciles, pero atractivos y derribar barreras. En los próximos años el número de oncólogos que deberán tener a cargo esta creciente cantidad de pacientes con cáncer digestivo y que sobreviven, será claramente insuficiente. Se hará diagnóstico y terapia más precoz y la sobrevida mejorará. Los gastroenterólogos están llamados a asumir un rol más relevante, en esta carga de trabajo en el tratamiento directo de estos pacientes y como parte del equipo multidisciplinario. Las Sociedades Científicas de Gastroenterología y Hepatología han abordado este interesante tema, llegando a algunas opiniones de consenso. Es probablemente el trabajo conjunto de oncólogos y gastroenterólogos, lo que desarrollará de una forma armónica y útil esta disciplina. “Es necesario abrir la mente y abrir las compuertas de una propuesta con presente y futuro.”… “El progreso consiste en el cambio” (Miguel de Unamuno) Referencias 1.- Mathers CD, Boerma T, Fat DM. Global and regional causes of death. Br Med Bull 2009; 92: 7-32. 2.- World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Worldwide Cancer Statistics, September, 2011. En http://info.cancerresearchuk. org/cancerstats/world/cancer-worldwidethe-global-picture [Consultado el 13 de mayo de 2012]. 3.- Murray CJ, López AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global burden of disease Study. Lancet 1997;349:1269–76. 4.- Everhart JE. The burden of digestive diseases in the United States. http:// www3.niddk.nih.gov/Burden_of_ Digestive_Diseases/index.shtml [Consultado el 8 de mayo de 2012]. 5.- SEER Cancer Statistic Review 19752005. 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Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 98-104 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 105-106 Imágenes en Gastroenterología Imagen del mes Sebastián Jara F. 1 y Roque Sáenz F.1 Image of the month Caso clínico Paciente de sexo femenino de 40 años de edad, con antecedentes de enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE), a quien se realizó endoscopia digestiva alta de evaluación y control. El estudio endoscópico demostró, en esófago superior, una pequeña lesión redondeada de 5 mm de diámetro aproximadamente (flecha azul) y frente a ella presenta una erosión de unos 4 mm (flecha roja) (Figura 1 y 2). Durante el procedimiento endoscópico se aplicó tinción electrónica con Narrow Band Imaging (N.B.I.) (Figura 3 y 4). Además, se observó una hernia hiatal pequeña, sin otros hallazgos de interés. 1 The WGO/WEO Latin American Gastrointestinal Endoscopy Training Center. Facultad de Medicina Clínica AlemanaUniversidad del Desarrollo. Recibido: 19 de marzo de 2012 Aceptado: 11 de mayo de 2012 Correspondencia a: Sebastián Jara F. Clínica Alemana, Vitacura 5951, Vitacura, Santiago, Chile. Tel.: (56-2) 586 60 32 Email: sebastian@ jara.com.ar Figura 1. Lesión redondeada con erosión enfrentada. Figura 2. Lesión redondeada con erosión enfrentada. Figura 3. N.B.I. de la lesión. Figura 4. N.B.I. de la lesión. ¿Cuál es su diagnóstico? 105 IMAGEN DEL MES - S. Jara F. et al. Imágenes en Gastroenterología El diagnóstico endoscópico es compatible con mucosa gástrica ectópica (Heterotopic Gastric MucosaH.G.M.). La endoscopia mostró en esófago superior, un pequeño foco de mucosa gástrica ectópica frente a la cual se demuestra una erosión. La presencia de mucosa gástrica ectópica ha sido descrita en varios segmentos del tubo digestivo. (Divertículo de Meckel, esófago de Barrett, bulbo duodenal, esófago distal, etc.)1,2. En el esófago proximal, la presencia de mucosa gástrica ectópica puede observarse en pacientes asintomáticos, asociarse a disfagia alta, odinofagia, globus o a complicaciones como anillos o estenosis y excepcionalmente puede ser asiento de neoplasias. La prevalencia de mucosa gástrica ectópica en esófago proximal, diagnosticada endoscópicamente en diferentes poblaciones, fluctúa entre el 0,1 y 10%3-5. Puede ser única o múltiple, variando desde pocos milímetros a más de 5 cm2. La incidencia de esta alteración observada en Chile es de alrededor de 2%. El aspecto endoscópico es característico, pero la confirmación por biopsias puede presentar algunas dificultades debido a la cercanía de algunas de estas lesiones al esfínter faringo-esofágico, por lo que no está establecido si es necesaria la realización de biopsias en todos los casos. Otros métodos para facilitar el diagnóstico, como el uso de tinciones, no están exentos de problemas. Los instrumentos de última generación aportan visión magnificada y especialmente la tinción electrónica del “Narrow Band Imaging” (NBI), que permite igualmente su demostración y definición endoscópica, pueden ser de utilidad en el estudio de estas lesiones. En las endoscopias de rutina, rara vez se informa la presencia de mucosa gástrica ectópica, tal vez esto se deba a la menor acuciosidad con la que se explora esta zona en los exámenes de rutina del esófago proximal. En algunas series se ha reportado5,6 que 45% de los pacientes son sintomáticos. Se ha especulado que la sintomatología y las complicaciones estarían relacionadas con la producción de ácido clorhídrico (HCl) y se ha sugerido que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pudiera ser beneficioso. Por lo tanto, en enfermos con síntomas esofágicos altos debería investigarse en forma dirigida la presencia de mucosa ectópica en el esófago proximal. Se requiere de estudios de seguimiento de estas lesiones para conocer mejor la historia natural y el riesgo de la presencia de esta anomalía del desarrollo de la mucosa esofágica. En el presente caso nos llamó la atención la relación anatómica entre un foco de mucosa gástrica ectópica en esófago proximal y una erosión contigua, lo que podría ser sugerente de relación causa-efecto. Referencias 1.- Azar C, Jamali F, Tamim H, Abdul-Baki H, Soweid A. Prevalence of endoscopically identified heterotopic gastric mucosa in the proximal esophagus endoscopist depentent? J Clin Gastroenterol 2007;41: 468-71. 2.- Borhan-Manesh F, Farnum JB. Incidence of heterotopic gastric mucosa in the upper oesophagus. Gut 1991; 32: 968-72. 3.- Akbayir NH, Alkin C, Erdem L, Sökmen HM, Sungun A, Basak T, 106 et al. Heterotopic gastric mucosa in the cervical esophagus (Inlet patch): Endoscopic prevalence, histological and clinical characteristics. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 891-6. 4.- Von Rahden BH, Stein HJ, Becker K, Lieberman- Moffert D, Siewert JR. Heterotopic gastric mucosa of the esophagus: Literature-review and proposal of a clinicopathologic classification. Am J Gastroenterol 2004; 99: 543-51. 5.- Poyrazoglu OK, Bahcecjoglu IH, Dagli AF, Ataseven H, Celebi S, Yalniz M. Heterotopic gastric mucosa (inlet patch): endoscopic prevalence, histopathological, demographical and clinical characteristics. Int J Clin Pract 2009; 63: 287-91. 6.- De Souza M, Oliveira F, Gómez F, Sáenz R. Mucosa gástrica heterotópica en esófago proximal. Incidencia en nuestro medio. Gastroenterol latinoam 2008; 19: 28-30. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 105-106 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 107-109 Clasificaciones en Gastroenterología Sistema OLGA: “Operative Link for Gastritis Assessment” Antonio Rollán R. OLGA System (“Operative Link for Gastritis Assessment”) Introducción El diagnóstico histológico de gastritis ha sido objeto de múltiples y sucesivas propuestas y clasificaciones, a medida que ha mejorado el conocimiento de su etiopatogenia. La más aceptada actualmente es la Clasificación de Sydney (Sydney System), propuesta en 19911 y actualizada en 19942 mediante el consenso de un grupo de importantes patólogos con especial interés en este tema. El sistema Sydney estandariza el sitio y número de biopsias (dos antrales, dos corporales y una angular), los criterios morfológicos a evaluar (inflamación crónica, inflamación aguda o actividad, atrofia, metaplasia intestinal y presencia de Helicobacter pylori) y propone una evaluación cuantitativa en 4 grados (desde 0 = nulo a 3 = intensa) para cada uno de ellos. A pesar de ser la más aceptada, dista mucho de haber resuelto todos los problemas. Entre las objeciones planteadas se incluyen la variabilidad inter e intraobservador, especialmente para la atrofia gástrica (AG), y el que la calificación cualitativa y cuantitativa de cada biopsia no define el riesgo de cáncer gástrico (CG) (que es la sospecha que justifica la endoscopia y la biopsia en la mayor parte de los casos), de modo que no determina recomendaciones claras de conducta o seguimiento. Probablemente éstas y otras dificultades inherentes explican que pocos endoscopistas y patólogos utilicen rutinariamente el sistema Sydney en la práctica clínica habitual. El año 2005, un grupo de patólogos y gastroenterólogos, la mayoría involucrados previamente en la generación del sistema Sydney, sugirieron integrar la distribución topográfica y la intensidad de la AG en una etapificación que permitiera definir el riesgo de cáncer gástrico futuro del paciente e incluir esta información en el reporte histológico con la idea de generar así recomendaciones individualizadas de manejo; denominaron su propuesta como “sistema OLGA” (Operative Link of Gastritis Assessment)3. Descripción El sistema OLGA propone combinar los scores de AG, detectados en la mucosa antral y oxíntica (corporal) mediante las escalas visuales análogas propuestas por el sistema Sydney, para etapificar el riesgo futuro de CG, como se resume en la Tabla 1. De acuerdo al sistema OLGA, el riesgo de CG está determinado por la interacción entre extensión e intensidad de la AG. La presencia de AG intensa, aun siendo limitada al antro, se considera de alto riesgo (Etapa III), y lo mismo ocurre para la AG extensa (cuerpo y antro), aun cuando su intensidad sea moderada. Como es esperable, la combinación de ambas (AG extensa e intensa) define el mayor riesgo (Etapa IV). La AG exclusivamente corporal (sin AG antral), aún intensa, se considera asociada a riesgo relativamente bajo (Etapa II), porque esta distribución topográfica es propia de la así llamada gastritis crónica autoinmune, asociada a anemia perniciosa y a un riesgo de CG relativamente bajo. El sistema OLGA propone incluir esta etapificación en el reporte histológico. Las dificultades en la correlación inter-observador en el diagnóstico de AG llevó recientemente a sugerir el reemplazar la AG por metaplasia intestinal (MI), que tiene una mayor correlación inter e intra-observador, sugiriendo la denominación OLGIM (Operative Link of Gastritis and Intestinal Metaplasia)4 manteniendo la misma etapificación. La propuesta se muestra en la Tabla 2. En un estudio de 125 pacientes seleccionados (con diagnóstico previo de MI, displasia o CG), evaluados por 3 patólogos expertos, OLGA y OLGIM clasificaron en Etapa III-IV al 24 y 23% de los pacientes, respectivamente, pero OLGIM tuvo mayor correlación inter-observador en las biopsias antrales y angulares (índice kappa 0,5-0,6 para OLGA y 0,8-0,9 para OLGIM). Unidad de Gastroenterología Departamento de Medicina Interna Facultad de Medicina, Clínica AlemanaUniversidad del Desarrollo. Recibido: 27 de abril de 2012 Aceptado: 18 de mayo de 2012 Correspondencia a: Antonio Rollán R. Manquehue 1410, Piso 3, Vitacura, Santiago, Chile Tel.: (56 2) 586 6032 E-mail: arollan@ alemana.cl Utilidad Puesto que el riesgo de cáncer gástrico se relaciona con la presencia, intensidad y extensión de la AG y/o la MI, la principal utilidad de OLGA/OLGIM es contribuir a la determinación del riesgo futuro de CG, en los pacientes en que una endoscopia digestiva haya descartado la presencia de un CG actual. El precisar el riesgo de CG futuro permitiría generar conductas adecuadas a cada caso y focalizar el seguimiento en 107 SISTEMA OLGA - A. Rollán R. Clasificaciones en Gastroenterología Tabla 1. Etapificación del riesgo de cáncer gástrico según histología: Sistema OLGA3 Cuerpo A N T R O No atrofia (puntaje 0) Atrofia leve (puntaje 1) Atrofia moderada (puntaje 2) Atrofia intensa (puntaje 3) No atrofia (puntaje 0) (incluyendo incisura angularis) Etapa 0 Etapa I Etapa II Etapa II Atrofia leve (puntaje 1) (incluyendo incisura angularis) Etapa I Etapa I Etapa II Etapa III Atrofia moderada (puntaje 2) (incluyendo incisura angularis) Etapa II Etapa II Etapa III Etapa IV Atrofia intensa (puntaje 3) (incluyendo incisura angularis) Etapa III Etapa III Etapa IV Etapa IV Tabla 2. Etapificación del riesgo de cáncer gástrico según histología: Sistema OLGIM4 Cuerpo A N T R O No MI (puntaje 0) MI leve (puntaje 1) MI moderada (puntaje 2) MI intensa (puntaje 3) No MI (puntaje 0) (incluyendo incisura angularis) Etapa 0 Etapa I Etapa II Etapa II MI leve (puntaje 1) (incluyendo incisura angularis) Etapa I Etapa I Etapa II Etapa III MI moderada (puntaje 2) (incluyendo incisura angularis) Etapa II Etapa II Etapa III Etapa IV MI intensa (puntaje 3) (incluyendo incisura angularis) Etapa III Etapa III Etapa IV Etapa IV MI: metaplasia intestinal; OLGIM, operative link on gastric intestinal assessment. los pacientes con Etapas III y IV, aumentado la posibilidad de diagnosticar CG incipiente. Validación No existe todavía confirmación empírica suficiente de la capacidad predictiva de la etapificación propuesta. Un estudio prospectivo de 439 pacientes dispépticos, sometidos a endoscopia digestiva alta y etapificados de acuerdo al sistema OLGA, demostró que las lesiones benignas (úlceras duodenales y gastritis) se agruparon en las Etapas 0-II, mientras las lesiones neoplásicas (sólo 5 casos y tan sólo un CG invasor) lo hicieron en las Etapas III-IV5. Un estudio japonés de 163 pacientes H. pylori (+), incluyendo 18 pacientes con CG incipiente (intestinal), 55 con AG y 90 con úlcera gástrica o duodenal (activa o cicatriza108 das), mostró que 84% de los pacientes con CG fueron clasificados en Etapas III-IV y los autores concluyen que el sistema OLGA permite identificar los pacientes con mayor riesgo de CG6. Un estudio italiano evaluó la capacidad predictiva del sistema OLGA en 93 pacientes seguidos hasta por 12 años. Las Etapas III-IV en la endoscopia inicial se correlacionaron con el riesgo de neoplasia durante el seguimiento (RR = 58,00, 95% CI = 5,67-592,53; P = 0,001; Kaplan-Maier log Rank test)7, aunque el número de casos fue bajo. Un estudio retrospectivo comparativo de OLGA versus OLGIM en 4.552 pacientes, mostró que 14 (5,8%) de los pacientes en Etapas III-IV según OLGA fueron clasificados en Etapa II según OLGIM y 2 de 34 CG de tipo intestinal, todos asociados a OLGA III, estuvieron asociados a OLGIM II8. En este estudio, la correlación inter-observador fue “excelente” para OLGA (kappa = 0,75) y OLGIM (kappa = 0,77). Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 107-109 SISTEMA OLGA - A. Rollán R. Clasificaciones en Gastroenterología Los autores sugieren que la mayor sensibilidad (no significativa) justifica preferir OLGA. Claramente, se necesita más información al respecto. Tabla 3. Propuesta de programa de tamizaje endoscópico de acuerdo a Sistema OLGA Etapas Sistema OLGA Limitantes La aplicación del sistema OLGA involucra a endoscopistas y a patólogos. Los endoscopistas debemos aceptar que, por ahora, la histología es el único método confiable de diagnosticar AG, de modo que es necesario tomar biopsias gástricas de todos los casos que tengan alguna probabilidad de presentarla (en Chile, probablemente todos los mayores de 40 años9) y sistematizar la toma de biopsias de acuerdo al sistema Sydney (al menos 5 biopsias), para poder representar la topografía de las lesiones gástricas. Los patólogos debieran evaluar las biopsias de acuerdo al sistema Sydney e incluir en el reporte la etapificación propuesta por OLGA. Sin embargo, aún cumpliendo los requisitos anteriores, para que la etapificación del riesgo de CG tenga algún efecto clínico, los pacientes con un riesgo significativo (Etapas III y IV) debieran incluirse en programas de tamizaje endoscópico, iniciativa aún pendiente en nuestro país. Una propuesta al respecto, Riesgo futuro CG Intervalo de control endoscópico Etapa 0, H. pylori (-) Muy bajo No justifica control (sale del programa) Etapa 0 H. pylori (+)1 Bajo EDA cada 3 años Moderado EDA cada 2 años Etapa I - II Etapa III - IV Alto EDA anual H. pylori refractario a la erradicación + Pangastritis o actividad intensa (Sydney). Riesgo CG difuso. EDA: endoscopia digestiva alta. 1 incluyendo los intervalos de estudio se resume en la Tabla 3. En resumen, el sistema OLGA /OLGIM permite calificar el riesgo individual de CG futuro en pacientes sometidos a EDA y sentar las bases para la generación de un programa de tamizaje endoscópico selectivo, probablemente efectivo para mejorar la tasa de diagnóstico de CG incipiente y, eventualmente, mejorar el desilusionante pronóstico de esta neoplasia en nuestro país. Referencias 1.- Price AB. The Sydney System: histological division. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: 209-22. 2.- Dixon MF. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol 1996; 20: 1161-81. 3.- Rugge M, Genta RM; OLGA Group. Staging gastritis: an international proposal. Gastroenterology 2005; 129: 1807-8. 4.- Capelle LG, de Vries AC, Haringsma J, Ter Borg F, de Vries RA, Bruno MJ, et al. The staging of gastritis with the OLGA Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 107-109 system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. Gastrointest Endosc 2010; 71: 1150-8. 5.- Rugge M, Meggio A, Pennelli G, Piscioli F, Giacomelli L, De Pretis G, et al. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system. Gut 2007; 56: 631-6. 6.- Satoh K, Osawa H, Yoshizawa M, Nakano H, Hirasawa T, Kihira K, et al. Assessment of atrophic gastritis using the OLGA system. Helicobacter 2008; 13: 225-9. 7.- Rugge M, de Boni M, Pennelli G, de Bona M, Giacomelli L, Fassan M, et al. Gastritis OLGA-staging and gastric cancer risk: a twelve-year clinicopathological follow-up study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1104-11. 8.- Rugge M, Fassan M, Pizzi M, Farinati F, Sturniolo GC, Plebani M, et al. Operative link for gastritis assessment vs operative link on intestinal metaplasia assessment. World J Gastroenterol 2011; 17: 4596601. 9.- Rollán A, Ferreccio C, Gederlini A, Serrano C, Torres J, Harris P. Noninvasive diagnosis of gastric mucosal atrophy in an asymptomatic population with high prevalence of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006; 12: 7172-8. 109 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 110-112 Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología N-acetilcisteína intravenosa mejora la sobrevida libre de trasplante en estadíos tempranos de falla hepática aguda no-acetaminofeno Juan Pablo Arab V.1, Juan Marcelo Zapata C.2, María Isabel Ruiz M.3, Andrea Bretón I.3, Soledad Palma R.3, Valentina Emperiale S.3, Patricio Astudillo P.3 y Marco Arrese J.4 Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure Departamento de Medicina Interna, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. 2 Departamento de Medicina Intensiva, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. 3 Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. 4 Departamento de Gastroenterología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. 1 Recibido: 31 de marzo de 2012 Aceptado: 18 de mayo de 2012 Correspondencia a: Dr. Juan Pablo Arab Verdugo Departamento de Gastroenterología. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta #367. Código Postal: 833-0024 Santiago, Chile. Fono/Fax: 56-2-6397780. E-mail: jparab@med. puc.cl 110 Pregunta ¿En pacientes con falla hepática aguda no relacionada a acetaminofeno, el uso de N-acetilcisteína (NAC), comparado con placebo, mejora la sobrevida global y libre de trasplante? Para responder a la pregunta clínica, se analiza el siguiente artículo de investigación: Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-Acetylcysteine Improves Transplant-Free Survival in Early Stage Non-Acetaminophen Acute Liver Failure. Gastroenterology 2009;137:856–641. Contexto La falla hepática aguda (FHA) consiste en un trastorno de inicio súbito e intenso de la función del hígado que se manifiesta como ictericia y es seguido de encefalopatía hepática y coagulopatía dentro de las 8 semanas del inicio, en ausencia de daño hepático previo. Otros autores han propuesto incluir cuadros de falla hepática que aparecen hasta 12 e incluso 24 semanas desde el inicio del cuadro ictérico. Es un síndrome poco frecuente (2.000 casos por año en EE.UU.)2, con múltiples etiologías y, por tanto, diferente curso clínico, aunque la mayoría de los pacientes tiene un mal pronóstico si no se realiza trasplante oportuno (80% mortalidad)3. La sobrevida sin tratamiento es baja, y tiene mejor pronóstico en aquellos pacientes que cursan con grados menores de encefalopatía4,5. La etiología más importante en EE.UU. y Europa es la sobredosis de acetaminofeno5,6, tanto accidental como voluntaria. En Chile, el virus hepatitis A continúa siendo el principal responsable7, aún cuando las intoxicaciones por paracetamol han aumentado en los últimos años. La relevancia de la FHA por acetaminofeno radica no sólo en su alta incidencia, sino también en la existencia de un tratamiento efectivo capaz de mejorar la sobrevida libre de trasplante8. Desde la década del 70 se utiliza N-acetilcisteína (NAC) como tratamiento de la intoxicación de acetaminofeno, ya que previene o disminuye el daño hepático cuando es administrada precozmente dentro de las primeras 24 h post-intoxicación9, aunque aún se discute su efectividad en indicaciones más tardías10,11. Como mecanismo de acción se plantea su acción antioxidante, actuando sobre la reserva de glutatión y aumentando la entrega y extracción de oxígeno a los tejidos, mejorando de esta manera las anormalidades de la microcirculación12. Recientemente, se ha planteado su uso en FHA no acetaminofeno, como una medida adicional para mejorar la sobrevida de los pacientes. Métodos Características generales Pacientes-criterios de inclusión: Se evaluaron 173 pacientes mayores de 18 años con FHA, definida como cualquier grado de encefalopatía y coagulopatía (International Normalized Ratio (INR) mayor o igual a 1,5) causado por una enfermedad de menos de 24 semanas de duración. Criterios de exclusión: Pacientes con antecedentes o sospecha de sobredosis por acetaminofeno, uso previo de NAC, isquemia hepática, falla hepática causada por embarazo o cáncer, pacientes con hipotensión refractaria, shock séptico, mayores de 70 años y aquellos pacientes que recibirían un trasplante en menos de 8 horas. Grupos analizados similares en cuanto a variables confundentes conocidas: Sí. Intervención: Según randomización en 2 grupos: 1) Infusión de NAC en dextrosa 5% (n = 81) por 72 horas. 2) Placebo consistente en dextrosa 5% (n = 92) por 72 horas. N-ACETILCISTEÍNA Y FALLA HEPÁTICA AGUDA NO-ACETAMINOFENO - J. P. Arab V. et al. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología Se siguió el mismo esquema de administración en ambos grupos: dosis de carga fue de 150 mg/k/h en 1 h, seguido de 12,5 mg/k/h por 4 h, y luego infusión continua de 6,25 mg/k por las restantes 67 h. Resultados (Outcomes) evaluados: El resultado primario fue la sobrevida global a las 3 semanas después de la randomización. Los resultados secundarios fueron sobrevida libre de trasplante, tasa de trasplantes, duración de estadía hospitalaria y número de sistemas en falla, siendo este último compuesto. Placebo: Sí Escenario: Multicéntrico, 22 centros. Tipo de análisis de resultados: Por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes randomizados (n = 182), excepto 9 que violaron el protocolo. Seguimiento: 100% a 3 semanas luego de la admisión al estudio. Visitas a 1 y 2 años, sin descripción de porcentaje de seguimiento. Ausencia de cointervenciones: Desconocido. Interrumpido precozmente por beneficio: No. Evaluación de la validez interna Diseño: Estudio clínico randomizado multicéntrico, 22 centros participantes. Seguimiento de 3 semanas (luego visitas al año y a los 2 años). Randomización: Se realizó de forma central, estratificando según grado de encefalopatía (I-II vs III-IV) y según centro hospitalario con un factor bloqueante de 4. Secuencia de randomización: No se especifica la obtención de la secuencia de randomización. Grupos similares en relación a variables conocidas: Sí, excepto en relación a la duración media entre ictericia y encefalopatía, que fue significativamente mayor en el grupo placebo, así como también la proporción de mujeres. Ciego: Doble ciego. Pacientes y equipo de salud. Sólo los dos estadísticos que analizaron los resultados, no lo fueron. Resultados principales Se analizan los resultados a 3 semanas (Tabla 1), ya que los datos a largo plazo no son reportados en el artículo de investigación. La sobrevida global no mejoró significativamente con el uso de NAC, tanto en el grupo total (NAC 70% (60%-81%) vs placebo 66% (56%-77%), p = 0,283) en los análisis de subgrupos de pacientes con encefalopatía I-II y III-IV. En cambio, la sobrevida libre de trasplante aumentó significativamente en el grupo total (NAC 40% (28%-51%) vs placebo 27% (18%-37%), p = 0,043) y, especialmente, en el subgrupo de pacientes con encefalopatía grado I-II, (NAC 52% (38%-65%) vs placebo 30% (17%-43%), p = 0,010); sin un aumento significativo en los pacientes con encefalopatía III-IV. La tasa global de trasplantes fue menor en el grupo NAC, sin alcanzar la significancia estadística; pero sí en el grupo I-II (NAC 28% Tabla 1 Outcome Grado encefalopatía Tasa de eventos grupo placebo Tasa de eventos grupo NAC Riesgo relativo (RR) Reducción*/ incremento de riesgo relativo (RRR/IRR) Reducción*/ incremento de riesgo absoluto (RRA/IRA) Número necesario para tratar (NNT) Sobrevida global I-II 75% (n = 56) 79% (n = 58) 1,06 (0,87-1,29) 0,06 (0,87-1,29) 0,04 (-0,11-0,2) 23 (NS) III-IV 53% (n = 36) 48% (n = 23) 0,91 (0,54-1,53) 0,09* (0,54-1,53) 0,05* (-0,31-0,21) 20 (NS) Total 66% (n=92) 70% (n = 81) 1,06 (0,87-1,3) 0,06 (0,87-1,3) 0,04 (-0,1-0,18) 25 (NS) I-II 30% (n = 56) 52% (n = 58) 1,7 (1,07-2,72) 0,7 (1,07-2,72) 0,21 (0,04-0,39) 5 (3-27) III-IV 22% (n = 36) 9% (n = 23) 0,39 (0,09-1,68) 0,61* (0,09-1,68) 0,14* (-0,31-0,04) 7 (NS) Total 27% (n = 92) 40% (n = 81) 1,45 (0,95-2,23) 0,45 (0,95-2,23) 0,12 (-0,02-0,26) 8 (NS) Sobrevida libre de trasplante RR: riesgo relativo. RRR/IRR: reducción o incremento del riesgo relativo de presentar el outcome. RRA/IRA: reducción o incremento del riesgo absoluto de presentar el outcome. NNT: número necesario a tratar para obtener un evento favorable. Intervalos de confianza (IC) fueron calculados con un 95% de seguridad. Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 110-112 111 N-ACETILCISTEÍNA Y FALLA HEPÁTICA AGUDA NO-ACETAMINOFENO - J. P. Arab V. et al. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología (15%-40%) vs placebo 46% (32%-60%), p = 0,037). La duración de la estadía hospitalaria y la comparación según número de sistemas orgánicos comprometidos tampoco mostraron diferencias significativas. Comentario Riesgo de sesgo: Riesgo moderado desde el punto de vista metodológico. Fue un estudio randomizado, sin especificar la secuencia de randomización, ni los resultados del seguimiento a largo plazo, con ciego adecuado y por intención de tratar. Una fuente de sesgo posible es la diferencia significativa entre el inicio de la ictericia y la encefalopatía, ya que se ha demostrado que mientras mayor sea este intervalo, peor es la sobrevida espontánea13. Parece importante destacar además, que 2 de los 9 pacientes que fueron randomizados y luego, excluidos del estudio por violación de protocolo recibieron tratamiento, y no fueron considerados en el análisis. Otra fuente de sesgo podría estar dada porque sólo un 60% aproximadamente de los pacientes recibió las 72 h de NAC que se habían previsto inicialmente y el 40% restante recibió tratamiento incompleto. Relevancia de los resultados: Parece muy prometedor el poder extender el uso de un fármaco efectivo en la FHA por acetaminofeno, a otras etiologías, especialmente en Chile, donde la mayoría de los casos corresponden a hepatitis viral. La escasez de donantes de órganos en nuestro país hace necesario buscar medidas adicionales que mejoren la sobrevida en la FHA. Una pregunta importante que se desprende de este estudio es si el uso de NAC se puede extrapolar a estadíos tempranos de FHA con alteración de la coagulación, pero sin encefalopatía. Aplicabilidad externa: El uso de NAC en FHA parece razonable en población adulta (excepto en aquellos grupos que cumplan criterios de exclusión). La determinación de grado de encefalopatía es usual en la clínica, no representa un impedimento. El tamaño estadístico es lo suficientemente grande para que las conclusiones sean válidas (poder estadístico 80%), las variables de seguridad (IC 95% y p < 0,05) son adecuadas, y el outcome significativo, sobrevida libre de trasplante, es ciertamente relevante; el NNT es adecuado para una patología con alta mortalidad. Los efectos adversos registrados fueron mínimos y sin diferencias en incidencia, excepto náuseas y vómitos (NAC 14% vs placebo 4%, p = 0,031). El costo de la implementación de terapia NAC, fármaco disponible en nuestro medio y de fácil uso, para el grupo de pacientes descrito, parece representar un beneficio en relación a los costos. Un punto en contra es la etiología de la FHA en la población estudiada, dado que nuestra principal etiología en Chile (virus hepatitis A), ni siquiera aparece dentro de las causas estudiadas. Conclusiones El uso de N-acetilcisteína en pacientes con falla hepática aguda no acetaminofeno, en estadíos tempranos (con encefalopatía grado I-II), comparado con el uso de placebo, mejora la sobrevida libre de trasplante. Referencias 1.- Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137: 856-64. 2.- Lee WM. Acute liver failure in the United States. 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Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 110-112 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 113-115 Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología Eficacia a largo plazo de la terapia de biofeedback para la defecación disinérgica: estudio randomizado controlado Blanca Norero M.2, Juan Ignacio Errázuriz B.1, Detlef Balde S.1 y Daniel Cisternas C2. Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergic defecation: randomized controlled trial Pregunta ¿El biofeedback aumenta el número de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBMs) comparado con la terapia tradicional en pacientes con constipación secundaria a defecación disinérgica? Para responder esta pregunta clínica se analiza el siguiente artículo de investigación: Long-Term Efficacy of Biofeedback Therapy for Dyssynergic Defecation: Randomized Controlled Trial. Rao SS, Valestin J, Brown CK, Zimmerman B, Schulze K..Am J Gastroenterol 2010; 105:890-61. Contexto La constipación funcional es altamente frecuente, habiendo sido descrita entre 12 y 19% de la población general2-4. De entre los pacientes con constipación que no responden a laxantes, entre 25 y 50% tiene un defecto expulsivo2,5-7. La defecación disinérgica es por mucho la forma más frecuente de defecto expulsivo, y está caracterizada por una falla en la coordinación abdomino-rectoanal, que se traduce en una relajación inadecuada del canal anal al momento de pujar. Por lo tanto, estos pacientes presentan esfuerzo excesivo al pujar, evacuación incompleta y deposiciones duras acompañadas de evacuación infrecuente. Aproximadamente el 40% debe recurrir a maniobras digitales y la mayor parte de ellos son refractarios a las aproximaciones tradicionales del manejo de la constipación8,9. La terapia con biofeedback consiste en reentrenamiento perineal tendiente a mejorar la sensibilidad rectal, optimizar la presión intra-abdominal durante el pujo y, especialmente, permitir una adecuada relajación del canal anal durante la maniobra defecatoria. El paciente recibe retroalimentación de su desempeño mediante información de sonido, electromiografía o manometría del canal anal. Recientemente se han publicado 3 ensayos clínicos controlados que concluyen que el tratamiento con biofeedback es superior a la terapia estándar, los laxantes y el diazepam10-12. Sin embargo, estos estudios han sido de corto plazo (3 meses). El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de la terapia con biofeedback a largo plazo. Metodología Pacientes: 52 pacientes con constipación crónica, en los cuales el manejo rutinario de la constipación ha fracasado (tras más de un año) y cumplen los criterios Roma II para constipación crónica. Además, cumplen los siguientes criterios para disinergia del piso pélvico: patrón disinérgico durante un intento de evacuar y además presentan dificultad prolongada para expulsar un globo con 50 ml de agua (más de un minuto) o un retraso prolongado en un estudio del tránsito colónico (más de 20% de retención de marcadores). Criterios de exclusión: Presencia de anomalías estructurales o enfermedades metabólicas (tras estudio con colonoscopia y pruebas de laboratorio), consumidores de drogas como opioides. Pacientes con enfermedades neurológicas, embarazadas, enfermedad renal o cardíaca grave y ceguera legal. De estos 52 pacientes que completaron la primera fase del estudio (cuyos resultados fueron publicados previamente10), 26 participaron en esta segunda fase: 13 de los 21 pacientes en la rama de biofeedback y 13 de los 23 en la rama de tratamiento estándar. Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile. 2 Departamento de Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile. 1 Recibido: 15 de abril de 2012 Aceptado: 22 de mayo de 2012 Correspondencia a: Dr. Daniel Cisternas Camus Departamento de Gastroenterología Pontificia Universidad Católica de Chile Dirección: Marcoleta 367, Santiago, Chile. Teléfono: (56- 2) 354 3820 E-mail:dcisterc@ gmail.com Intervención: Biofeedback mediado por información de manometría recto-anal. La terapia consta de tres componentes: 1) Coordinación recto-anal: El objetivo era aumentar la presión intra-abdominal/intra-rectal durante el pujo y una sincronización con la relajación del esfínter anal, reflejado en una disminución en la presión del 113 BIOFEEDBACK PARA LA DEFECACIÓN DISINÉRGICA - B. Norero M. et al. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología esfínter al momento de pujar. Todo con sesiones de entrenamiento y entrega de feedback por un terapeuta. 2) Evacuación estimulada: Entrenar a los pacientes a expulsar una deposición artificial llena con silicona (FECOM), con entrenamientos de respiración y postura. 3) Acondicionamiento sensorial para pacientes con sensación rectal alterada, consistiendo en repetidos inflados/desinflados de un balón rectal. Los pacientes reciben visitas cada 3 meses para verificar el avance de la terapia y recibir feedback. Grupo de comparación: Entrenamiento por enfermero y nutricionista, consistente en hábitos defecatorios, laxantes, fibra dietética (al menos 25 g/d) e ingesta de líquido y visitas al baño programadas y cronometradas. Uso de laxantes a demanda. Todo con visitas periódicas por parte de los profesionales. Resultados evaluados: El outcome primario consistió en el número de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBMs) por semana, definido como un movimiento que ocurre naturalmente o sin la necesidad de uso de laxantes, supositorios ni enemas en las últimas 24 horas y sin la sensación de evacuación incompleta. Outcomes secundarios: Satisfacción intestinal global medido por escala visual análoga (VAS), consistencia de las deposiciones, síntomas gastrointestinales, esfuerzo defecatorio, necesidad de maniobras digitales o uso de laxantes. Además, variables fisioTabla 1. Comparación de respuesta de biofeedback versus terapia estándar Outcome Biofeedback Terapia estándar Valor p CSBM/semana Dato no entregado Dato no entregado < 0,0022 CBM/semana 4,85 1,43 0,0053 Satisfacción con función fntestinal1 67,1 56,8 0,614 CSBM: movimientos intestinales espontáneos completos. CBM: movimientos intestinales completos. 1Según escala visual análoga, desde 0 (menos) hasta 100 (más satisfacción). 2,3Valor p calculado por regresión binomial negativa. 4Valor p calculado por ANOVA. lógicas como presencia de disinergia al momento de la defecación. Evaluación de la validez interna - Diseño: Estudio clínico prospectivo randomizado. - Randomización: Impresiona adecuada, randomización 1:1 con números generados previamente al azar y dispuestos en sobre ópaco y sellado para asignación de integrantes en cada grupo. - Grupos similares en relación a variables conocidas: Sí. - Ciego: Los investigadores que analizaron los datos y realizaron las pruebas finales fueron ciegos; pacientes y tratantes no. - Tipo de análisis de los resultados: Por intención de tratar. - Seguimiento: Pacientes que completaron seguimiento a largo plazo en grupo biofeedback: 100% (13/1). Pacientes en terapia estándar: 53% (7/13). - Interrupción precoz: No. Resultados En las Tablas 1 y 2 se presentan los principales resultados. Comentarios Riesgo de sesgo: Presenta bajo riesgo de sesgo, ya que la randomización fue adecuada, se analizó por intención de tratar y los individuos de ambas ramas del estudio presentaban características demográficas similares. Aunque pacientes y tratantes no podían ser ciegos, sí lo fueron los investigadores. Se debe destacar que el outcome primario es objetivo, por lo que la ausencia de ciego en los pacientes influye en menor medida en el riesgo de sesgo. Resultados: El biofeedback aumenta significativamente el número de CSBMs respecto al basal (1,91 vs 4,85 CSBM/sem p = 0,0003) y al tratamiento estándar después de un año (4,85 vs 1,43 CsBM/sem. p = 0,005). Además, el número total de movimientos intestinales (incluyendo aquellos con sensación de evacuación incompleta) también fue mucho mayor Tabla 2. Presencia de defecación disinérgica a un año plazo tras biofeedback versus terapia estándar Outcome Tasa biofeedback Tasa terapia estándar RR RRR RRA NNT Disinergia 7,69% 100% 7,69% (1,2%-50,6%) 92,31% (49,4%-98,8%) 92,31% (58,0%-98,6%) 2 RR: riesgo relativo. RRR: reducción del riesgo relativo. RRA: reducción del riesgo absoluto. NNT: número necesario a tratar. Valores entre paréntesis: intervalo de confianza 95%. 114 Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 113-115 BIOFEEDBACK PARA LA DEFECACIÓN DISINÉRGICA - B. Norero M. et al. Medicina Basada en Evidencia en Gastroenterología con biofeedback vs terapia tradicional (7,7 vs 5,71/ sem. p = 0,023). Hubo mejoría significativa y comparable en ambos grupos en la evaluación global de la satisfacción con los movimientos intestinales y en el uso de maniobras digitales. Sólo en los pacientes sometidos a biofeedback hubo mejoría en el patrón disinérgico en la manometría ano-rectal realizada un año después del enrolamiento inicial (84,6% vs 0%. p < 0,01). Sólo en los pacientes con biofeedback se logró demostrar una mejoría en la sensibilidad rectal. No fueron reportados efectos adversos con el uso de este tratamiento. Aplicabilidad externa: Esta terapia está dirigida a aquellos pacientes que sufren de un desorden de evacuación del tipo defecación disinérgica; es decir, sólo alrededor de un tercio de los pacientes crónicamente constipados podrían verse beneficiados. Sin embargo, dada la muy alta prevalencia de la constipación en la población general, el número de pacientes es muy alto. Los pacientes corresponden a los constipados refractarios a terapia estándar después de un año. El estudio tiene un número muy pequeño de pacientes enrolados, lo que con toda probabilidad disminuye la potencia para detectar diferencias en los outcomes secundarios como la sensación de mejoría global, entre otras. Sin embargo, el biofeedback mostró un aumento estadísticamente significativo en número de movimientos intestinales completos semanales y mejora de 92% del patrón disinérgico, con un bajo número necesario a tratar (NNT = 2). Por tanto, este tratamiento es altamente efectivo en mejorar la disfunción defecatoria que se encuentra en la base de esta patología. Cabe destacar que la demostración de beneficio a largo plazo abre la posibilidad de que la terapia con biofeedback pueda ser considerada curativa de la constipación secundaria a defecación disinérgica. El biofeedback no está disponible en todos los centros de salud, es costoso, requiere personal entrenado y exige disponibilidad por parte del paciente para asistir a las sesiones. Considerando estas limitantes, no es un tratamiento universalmente accesible. Debe destacarse que el tratamiento estándar agresivo como en este caso, tiene también efectos benéficos importantes en estos pacientes. Conclusiones En pacientes crónicamente constipados que presentan defecación disinérgica, el tratamiento con biofeedback versus terapia estándar es más efectivo en aumentar el número de movimientos intestinales espontáneos completos y en mejorar la función intestinal. Son necesarios estudios prolongados con mayor número de pacientes para demostrar beneficio en otras variables clínicamente relevantes. Referencias 1.- Rao SS, Valestin J, Brown CK, Zimmerman B, Schulze K. Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergic defecation: randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: 890-6. 2.- Pare P, Ferrazzi S, Thompson WG, Irvine EJ, Rance L. An epidemiological survey of constipation in Canada: definitions, rates, demographics, and predictors of health care seeking. Am J Gastroenterol 2001; 96: 3130-7. 3.- Higgins PDR, Johanson JF. Epidemiology of Constipation in North America: A Systematic Review. Am J Gastroenterol 2004; 99: 750-9. 4.- Garrigues V, Gálvez C, Ortiz V, Ponce M, Nos P, Ponce J. Prevalence of constipation: agreement among several criteria and evaluation of the diagnostic accuracy of qualifying symptoms and self-reported definition in a population- Gastroenterol. latinoam 2012; Vol 23, Nº 2: 113-115 5.- 6.- 7.- 8.- 9.- based survey in Spain. Am J Epidemiol 2004; 159: 520-6. Tack J, Müller-Lissner S, Stanghellini V, Boeckxstaens G, Kamm MA, Simren M, et al. Diagnosis and treatment of chronic constipation – a European perspective. Neurogastroenterol Motil 2011; 23: 697710. Mertz H, Naliboff B, Mayer E. Physiology of refractory chronic constipation. Am J Gastroenterol 1999; 94: 609-15. Surrenti E RD, Pemberton JH, Camilleri M. Audit of constipation in a tertiary referral gastroenterology practice. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1471-5. Rao SSC, Mudipalli RS, Stessman M, Zimmerman B. Investigation of the utility of colorectal function tests and Rome II criteria in dyssynergic defecation (Anismus). Neurogastroenterol Motil 2004; 16: 589-96. Rao SSC, Tuteja AK, Vellema T, Kempf J, Stessman M. Dyssynergic defecation: demographics, symptoms, stool patterns, and quality of Life. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 680-5. 10.- Rao SSC, Seaton K, Miller M, Brown K, Nygaard I, Stumbo P, et al. Randomized controlled trial of biofeedback, sham feedback, and standard therapy for dyssynergic defecation. Clinl Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 331-8. 11.- Chiarioni G, Whitehead WE, Pezza V, Morelli A, Bassotti G. Biofeedback is superior to laxatives for normal transit constipation due to pelvic floor dyssynergia. Gastroenterol 2006; 130: 657-64. 12.- Heymen S, Scarlett Y, Jones K, Ringel Y, Drossman D, Whitehead W. Randomized, controlled trial shows biofeedback to be superior to alternative treatments for patients with pelvic floor dyssynergiatype constipation. Dis Colon Rectum 2007; 50: 428-41. 115 Instrucciones a los autores Junio 2012 Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterología Latinoamericana deberán ajustarse a las instrucciones recomendadas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). Se aceptarán contribuciones escritas en idioma español o en inglés consistentes en artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos, revisiones de temas gastroenterológicos, cartas al editor u otras contribuciones relacionadas con la gastroenterología. Las contribuciones deberán ser escritas en papel tamaño carta. Todas las páginas deberán ser numeradas en el ángulo superior derecho. Enviar los documentos en archivo Word al correo electrónico de la Sociedad Chilena de Gastroenterología: [email protected] La revista cuenta con un comité editorial bilingüe por lo que las contribuciones que se reciban en idioma inglés serán revisadas por pares en el idioma original. La revista Gastroenterología Latinoamericana cuenta con una versión oficial impresa en español. Además, en la página web de la Sociedad Chilena de Gastroenterología www.sociedadgastro.cl es posible encontrar las versiones en formato PDF en español e inglés de los artículos de investigación, trabajos originales y algunos de los casos clínicos o revisiones de temas gastroenterológicos, dependiendo de la relevancia de los tópicos según lo decida el comité editorial. Los artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos y revisiones de temas gastroenterológicos solicitados por el editor como parte de un tópico de interés o como resumen de una presentación de Curso de Avances o del Congreso Chileno de Gastroenterología deben incluir un resumen en español o inglés de 250 palabras como máximo. Las cartas al editor no requieren resumen. I. Artículos de investigación Los artículos de investigación no deben exceder las 2.500 palabras y deben contar en forma sistemática con las siguientes secciones las que necesariamente deben ordenarse de acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Página del título; 2) Resumen español e inglés; 3) Introducción; 4) Material y métodos; 5) Resultados; 6) Discusión; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras; 11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses. 1) Página del título debe contener la siguiente información: a) El título del trabajo en español e inglés: éste debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la naturaleza del trabajo. b) Título abreviado, utilizado como encabezamiento en las páginas subsiguientes del trabajo. (De no más de 50 caracteres incluidos espacios y letras). c) Nombre completo (dos apellidos) de los autores. No es necesario incluir los títulos profesionales, grados académicos y cargos de los autores. Al término de cada nombre los autores deben identificarse con un número en superíndice. d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo será atribuido utilizando el número respectivo. e) Autor responsable de la correspondencia con el comité editor con la información relativa a dirección postal, Fax, e-mail, teléfono, etc. f) Recuento del número de palabras. g) Número de figuras y tablas que contiene el manuscrito. 2) Resumen: - Se debe enviar el resumen en español y en inglés (la revista publica ambos resúmenes). Si los autores no están en condiciones de preparar un resumen en inglés, éste será traducido por un traductor de la revista sin costo para el autor. Salvo las diferencias propias de cada idioma estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo de resumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y métodos, resultado y conclusiones. La extensión máxima del resumen es de 250 palabras. - Al término de cada resumen (español/inglés) deben presentarse entre 3 y 10 palabras clave en el idioma respectivo. 3) Introducción: - Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propósito, el objetivo de la investigación o la hipótesis del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referencias deben ser sólo las pertinentes y no deben incluirse datos o conclusiones del trabajo. 4) Material y Métodos a) Debe incluir sólo información disponible en el momento que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Información obtenida durante la ejecución del estudio debe ser presentada en la sección resultados. b) La selección de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles, debe establecer claramente los criterios de inclusión y exclusión justificando estos criterios. c) Información técnica. Identifique los métodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y dirección entre paréntesis). Describa los métodos en detalle o mencione las referencias pertinentes. Identifique los fármacos y químicos usados, con sus nombres genéricos, dosis y rutas de administración. d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobación por un comité de ética de la institución patrocinadora. Mencione si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo a estudio realizado. 116 Instrucciones a los autores Los estudios en animales debieran acompañarse de la aprobación del comité de ética respectivo. e) Estadísticas: describa los métodos estadísticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos originales, verificar los resultados. Acompañe cuando sea posible, valores de desviación, error estándar e intervalo de confianza. 5) Resultados a) Presente sus resultados en una secuencia lógica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los hallazgos principales o más importantes. b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras. c) No duplique los datos en tablas y figuras. d) Al entregar resultados incluya información numérica no sólo porcentajes. 6) Discusión a) Ponga énfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No repita en detalle datos o materiales mencionados previamente en las secciones introducción y resultados. b) En los estudios experimentales es útil comenzar la discusión haciendo un breve resumen de los principales hallazgos y luego explorar los posibles mecanismos para estos. c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias para futuras investigaciones o para la práctica clínica. d) Relacione las conclusiones con los propósitos u objetivos del estudio. 7) Referencias - No utilice un número excesivo de referencias (máximo 35 referencias), estas deberán ser preferentemente publicaciones originales, relevantes en el tema. - Revisión de literatura nacional pertinente. - Evite utilizar en lo posible resúmenes de Congresos como referencias, en este caso sólo mencione aquellas publicadas en revistas de circulación común. - Al citar artículos aceptados para su publicación en otras revistas, los autores deben constatar esta situación, mencionar la revista respectiva y agregar [en prensa]. - Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un número entre paréntesis al final de la oración o del párrafo que se alude y en el orden que se mencionan por primera vez en el texto. - Evite el término “comunicación personal”. - El formato debe tener las siguientes características: a) Para artículos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayúscula. Mencione todos los autores con un límite de seis. Si son más de seis, mencione los seis primeros y agregue “et al”. b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuación: Artículo de revista: Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel-stimulating autoantibody in type 1 diabetes. Gastroenterology 2004;126:819-28. Capítulo de un libro: Tygat G, Dixon MF. Overview. En: Northfield TC, Mendalí M, Goggin PM, editors. Helicobacter pylori Infection. Pathophysiology, Epidemiology and Management. London: Kluwer Academic Publishers; 1993. pp.75-87. Documento descargado de página web: Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee, 2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings, June 2007. Disponible en: http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ pdf/guidelines/Isolation2007.pdf [Consultado el 11 de octubre de 2008]. Página web escrita por un autor: Seppa N. Inflammatory bowel disease hikes blood clots. ScienceNews, February, 2010. Disponible en: http://www.sciencenews.org/view/generic/ id/56174/title/Inflammatory_bowel_disease_hikes_blood_clots [Consultado el 25 de julio de 2010]. 8) Tablas - Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en forma consecutiva en el orden en que fueron citadas por primera vez en el texto. Cada una debe presentarse con un breve título que explique su contenido. - Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado. - No use internamente en las tablas líneas horizontales o verticales. - Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no estandarizadas, identificadas con asteriscos u otros símbolos * + ±, etc. 117 Instrucciones a los autores 9) Figuras - Deberá entenderse por figuras cualquier ilustración que no sea tabla (Ej. Gráficos, imágenes radiológicas, de anatomía patológica, fotografías, etc.). Las figuras deberán ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en formato de alta calidad. Se aceptarán también imágenes computacionales. - Las letras, números y símbolos en las figuras deben ser claros y de un tamaño suficiente para que sean legibles al ser reducidos en la publicación. Al presentar fotografías de pacientes, estos no deben ser identificables y las fotos deben ir acompañadas de la autorización por escrito. - Si se desea presentar figuras previamente publicadas será indispensable incluir la autorización escrita de quien posee los derechos de autor y los agradecimientos respectivos. - Las figuras deben estar numeradas en forma consecutiva en el orden en que son citadas por primera vez en el texto. - Los títulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que deben incluirse en la siguiente sección: Leyendas de las figuras. 10) Leyendas de las figuras - Deben estar escritas a doble espacio en una página separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con números arábicos. Explique en la leyenda el significado de símbolos, flechas, números o letras utilizados en las figuras. 11) Agradecimientos - Incluya en esta sección financiamientos relacionados con proyectos de investigación, donación de equipos, fármacos u otros. 12) Conflicto de intereses - El ICMJE define este término como la situación en la cual un autor tiene relaciones de carácter económico o personal que puedan influenciar en forma inapropiada sus acciones. - Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situación, aunque los autores estimen que esta circunstancia no está influenciando su juicio científico. II. Casos clínicos Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 2.000 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El texto debe incluir una breve introducción, la presentación del caso, y la discusión. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente. III. Revisiones de temas específicos Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 2.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 35. (De manera excepcional se aceptarán más referencias en caso de revisiones sistemáticas, consensos o guías clínicas). El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente. IV. Artículos de Congreso y Curso de Avances Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés con las correspondientes palabras clave; no deben exceder las 1.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente. V. Comunicaciones breves Se trata de investigaciones originales, pero con un formato de reporte más breve que un artículo original. Deben incluir un resumen de 250 palabras en español e inglés, palabras clave; no deben exceder las 1.500 palabras de texto y el número máximo de referencias es 20. El formato de referencias y tablas/figuras se rige por lo explicado anteriormente. VI.- Resumen (Abstract) para Congreso El resumen no debe exceder las 250 palabras en español, excluyendo título, autores y filiaciones. No debe incluir referencias, tablas ni figuras. VII. Cartas al editor No incluyen resumen, su extensión máxima es de 500 palabras de texto y pueden incluir hasta 5 referencias. El formato de referencias se rige por lo explicado anteriormente. REIMPRESIONES Pueden ser solicitadas directamente a la empresa editorial. No se permite realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial encargada de la producción de la revista. 118 Instrucciones a los autores TODOS LOS MANUSCRITOS • Incluir copia de aceptación de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar. ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS Considerando que la revista Gastroenterología Latinoamericana está revisando y editando mi manuscrito, los autores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicación a esta Revista, en caso que dicho trabajo sea publicado. Este documento debe ser firmado por los autores del artículo y enviado junto al artículo al momento de ser presentado para revisión. Los documentos deben ser enviados por correo postal a la Sociedad Chilena de Gastroenterología, El Trovador 4280, oficina 909 Las Condes, Santiago-Chile, en formato electrónico (PDF de imagen obtenida por scanner) o enviado vía Fax: (56 2) 342 50 05. Fecha ....................................................................................... NOMBRE DEL ARTÍCULO: ........................................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................................................................................... NOMBRE DEL AUTOR FIRMA DEL AUTOR 1.- ..................................................................................................................................................................................................................... 2.- ..................................................................................................................................................................................................................... 3.- ..................................................................................................................................................................................................................... 4.- ..................................................................................................................................................................................................................... 5.- ..................................................................................................................................................................................................................... 6.- ..................................................................................................................................................................................................................... 119